BR112020011925A2 - derivados da oxopiperazina - Google Patents

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Matinder KAUR
Jean-d'Amour K. TWIBANIRE
Farman Ullah
Ulrich Kessler
Valentino CATTORI
Cyril COOK
Ramkrishna Reddy Vakiti
Kevin R.D. Johnson
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (Ia) (I); ou (Ia); sais farmacêuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou estereoisômeros do mesmo, e composições farmacêuticas desses compostos que são úteis para uso preventivo e terapêutico em medicina humana e veterinária.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERIVADOS DE 1 “(PIPERIDINOCARBONILMETIL)-2- OXOPIPERAZINA PARA TRATAMENTO DE CÂNCER”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade e o benefício do Pedido dos EUA de nº 62/599.336, depositado em 15 de dezembro de 2017 e Pedido Suíço de nº 1522018, depositado em 8 de fevereiro de 2018, cujo conteúdo integral de cada um é incorporado no presente documento por referência.
INCORPORAÇÃO DA LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
[002] O conteúdo do arquivo de texto chamado "NTHR-001- 001WO SeqList", criado em 12 de dezembro de 2018 e com 32 KB de tamanho, é incorporado por referência na íntegra.
CAMPO DA INVENÇÃO
[003] A presente invenção refere-se a novos compostos da Fórmula (1) ou Fórmula (la): Ri 2 1 Da Ro ho o pa N : o A Rº 4 xY 7 Rô R ns R (1); ou R (la);
[004] sais farmacêuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou estereoisômeros do mesmo, e composições farmacêuticas desses compostos que são úteis para uso preventivo e terapêutico em medicina humana e veterinária.
ANTECEDENTES
[005] Apesar do número cada vez maior de terapias de câncer em geral e terapias combinadas de câncer em particular, o câncer ainda é a terceira causa mais comum de morte no mundo, depois de doenças cardiovasculares e doenças infecciosas/parasitárias; em números absolutos, isso corresponde a 7,6 milhões de mortes (cerca de 13% de todas as mortes) em um determinado ano. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que as mortes por câncer aumentem para 13,1 milhões até 2030, enquanto a American Cancer Society espera mais de
1.685.210 novos casos de câncer diagnosticados e 595.690 mortes por câncer nos EUA em 2016. Uma pesquisa realizada em 2012 pelo McMillan Cancer Support no Reino Unido revelou que o tempo médio de sobrevida dos pacientes com câncer em geral aumentou de 1 ano para 6 anos desde a década de 1970. No entanto, para muitos tipos de câncer, incluindo câncer de esôfago, estômago, pulmão, cérebro e pâncreas, a sobrevida média mal melhorou, permanecendo menos de um ano. Essas estatísticas ilustram o fato de que o câncer continua sendo uma condição crítica de saúde e que há uma necessidade urgente de novos fármacos anticâncer.
SUMÁRIO
[006] A presente invenção refere-se a novos compostos da Fórmula (la). A presente invenção fornece novos compostos de acordo com a Fórmula (la): Ri As o
A Rº o R (la),
[007] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que
[008] R' é selecionado a partir de H, C1-, alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, Ca-; cicloalquila, Ca4-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3-5 cicloalquila;
[009] Rº é selecionado a partir de H, C(O)R'4, C(O)NR'SR',
C(O)OR"*, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Car cicloalcenila, C1-5 alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C15 alqui-NHCOR*? ou C13 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR'SR'*, ambos R'** podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR'5 e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R?;
[010] R? e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-;7 alcinila, C3-7 cicloalquila ou Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR*! ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3a.5 cicloalquila;
[011] Rº é selecionado a partir de C17 alquila, Ca.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alqguila ou C3-5 cicloalquila;
[012] Rº é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, Ca-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ORô, C1-3 alquil-OR$ ou SR$; e em que Rº pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[013] R$ é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3a7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRº6R!!; C1.3 alquila substituída por C(OINRºR*!; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e em que Rô pode formar um anel com qualquer parte de X; ou é imidazolidinona;
[014] Rº e R'' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca7 cicloalquila ou Ca 7 Cicloalcenila;
[015] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C27 alcenodi-ila, C2>7 alcinodi-ila, C39 cicloalcanodi-ila Cas cicloalcenodi-ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, -O-C3-9 cicloalcanodi-ila, C1.3 alcanodi-il-O-C1.7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi- ila ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel ou um sistema policíclico com qualquer parte de Rº, Rô, ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[016] Y é selecionado a partir de H, C(O)NR'/ºR!?, C(O)JOR"º, R'ºNC(O)NR!ºR*?, OC(O)R!%, OC(O)NR!ºR*?, S(O))Rº, em que né 0, 1 ou 2, SO2NR!ºR?, NR!ºSO2R"º, NR'"ºR'?, HNCOR?, CN, C37 cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N, em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou arila, heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR'ºR!? ou NR!ºR!?, R1º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$;
[017] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1-5 alquila, Ca-s alcenila, C2.5 alcinila, Cas cicloalquila, C1-5 alquil-ORô, C1-5 alquil-SR3,
C1-5 alquil-NR6R!!, Ci.5 alquil-C(0)ORS, Cr1.5 alquil-C(O)NRR, Ci5 alquil-C(O)R"º, CN, C(O)R8, C(O)NRER"!, C(O0)OR8, NREC(O)NRER'!, OC(O)NRºR!!, SO2NRR!!, NRESO2R?, ORô, NRR*! ou S(O))Rô, em que né O, 1 ou 2;
[018] R'º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORô, ou NRôR'!;
[019] R'? é Cis alqguila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[020] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca.5 cicloalquila; e
[021] cada R'* é independentemente selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR? ou C1-3 alquil-ORº.
[022] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a novos compostos da Fórmula (|). A presente invenção fornece novos compostos de acordo com a Fórmula (1): Ri Ro o RNA ” Rº O
R O
[023] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que
[024] R' é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[025] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'4, C(O)NR'!SR'5, C(O)OR"*, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-r cicloalcenila, C1.5 alquil-ORô, C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-5 alquil-NHCOR'*? ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3.5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR!ºR*5, ambos R** podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'”º*R'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R%;
[026] R? e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NR$R*!; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[027] Rº é selecionado a partir de C1-; alquila, Ca.7 alcenila, Cao.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, C4-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[028] Rº é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, Ca-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca4-7 cicloalcenila, ORº, C1-3 alquil-ORº ou SR?º; e em que Rº pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[029] R$ é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, Ca-7 alcinila, C37 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NR6R!!; ou C1-3 alquila substituída por
C(OINRºR!!; C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[030] Rº e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila ou Ca-7 cicloalcenila;
[031] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C27 alcenodi-ila, C2>7 alcinodi-ila, C36 cicloalcanodi-ila Cas cicloalcenodi-ila, -O-, C1.3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C13 alcanodi-il-0-C1-7 alcanodi-ila, C17 heteroalcanodi-ila ou -S-Ci7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[032] Y é selecionado a partir de H, C(O)NR'/ºR!?, C(O)JOR"º, R'ºNC(O)NR!ºR*?, OC(O)R!%, OC(O)NR!ºR*?, S(O))Rº, em que né 0, 1 ou 2, SO2NR!ºR?, NR!ºSO2R"º, NR'"ºR'?, HNCOR?, CN, C37 cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N, em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'$; arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR'ºR!? ou NR!ºR!?, R1º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$;
[033] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1-5 alquila, Ca-s alcenila, C2.5 alcinila, Cas cicloalquila, C1-5 alquil-ORô, C1-5 alquil-SR3,
C1-5 alquil-NRºR!, Ci.5 alquil-C(O0)ORS, C1.5 alquil-C(O)NRºR, Cris alquil-C(O)R"º, CN, C(O)Rô, C(O)NRºR!, C(0)JOR?, NRºC(O)NRºR!, OC(O)NRºR!!, SONRºR!!, NR$SO2Rº, OR, NRºR*' ou S(O))Rº, em que né O, 1 ou 2;
[034] R'º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, ou NRôR'!;
[035] R*? é Cris alguila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[036] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C>2-7 alcinila, Ca-, cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[037] cada R'* é independentemente selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR? ou C1-3 alquil-OR?.
[038] A presente invenção também refere-se a composições farmacêuticas úteis para uso preventivo e terapêutico em medicina humana e veterinária compreendendo compostos da Fórmula (1) e/ou Fórmula (la) e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou estereoisômeros dos mesmos. A presente invenção é útil em métodos para prevenir e tratar câncer.
[039] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que geralmente é entendido por um técnico no assunto ao qual essa divulgação pertence. No relatório descritivo, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos no presente documento possam ser usados na prática ou no teste da presente divulgação, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionados no presente documento são incorporados por referência. As referências citadas no presente documento não são admitidas como o estado da técnica à invenção reivindicada. No caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitativos. No caso de conflito entre as estruturas químicas e os nomes dos compostos divulgados neste documento, as estruturas químicas prevalecerão.
[040] Outras características e vantagens da divulgação serão evidentes a partir da descrição e modalidades detalhadas a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[041] A Figura 1 é um gráfico que mostra a inibição do crescimento do tumor em um modelo de xenoenxerto derivado de paciente com câncer de cabeça e pescoço. Camundongos NMRI nus portadores de tumores subcutâneos HN11873 foram tratados por administração oral. BID com qualquer veículo (controle) ou 30 mg/kg do Composto 57 de teste.
[042] As Figuras 2A a 2F são gráficos que representam curvas características de inibição da proliferação de células de 5 dias. A Figura mostra as curvas de inibição para os valores relatados para as linhas de células de linfoma e o Composto 258 (linha cinza claro) na Tabela 5. As concentrações são dadas em micromol/It (UM), To = leitura do dia O (referência de proliferação). A curva de inibição da cisplatina (controle de qualidade) é mostrada em cinza escuro.
[043] A Figura 3 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do tamanho do tumor em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de paciente de câncer de próstata resistente à castração em várias concentrações do Composto 258 e do Composto 284, em comparação com o tratamento padrão de atendimento (Enzalutamida). A seta indica uma mudança de concentração de 10 mg/kg do Composto 258 para 3 mg/kg no dia 51.
[044] A Figura 4 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do peso corporal de camundongos em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de paciente de câncer de próstata resistente à castração em várias concentrações do Composto 258 e Composto 284, em comparação com o tratamento padrão de tratamento (Enzalutamida). A seta indica uma mudança de concentração de 10 mg/kg do Composto 258 para 3 mg/kg no dia 51.
[045] A Figura 5 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do tamanho do tumor em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de células resistente a hormônios de câncer de próstata (células DU-145) em várias concentrações do Composto 258, Composto 279, Composto 253 e Composto 284.
[046] A Figura 6 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do peso corporal em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de células resistente a hormônios de câncer de próstata (células DU- 145) em várias concentrações do Composto 258, Composto 279, Composto 253 e Composto 284.
[047] A Figura 7 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do tamanho do tumor em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de células de câncer colorretal (células HCT116) em várias concentrações do Composto 258, Composto 279 e Composto 284, em comparação com o tratamento padrão de atendimento (Avastin, também chamado de bevacizumab) .
[048] A Figura 8 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do peso corporal de camundongos em um modelo de comundongo de xenoenxerto derivado de células de câncer colorretal (células HCT116) em várias concentrações do Composto 258, Composto 279 e Composto 284, em comparação com o tratamento padrão de atendimento (Avastin).
[049] A Figura 9 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do tamanho do tumor em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de células de câncer gástrico (células MKN45) em várias concentrações do Composto 258, Composto 253 e Composto 284, em comparação com o tratamento padrão de atendimento (Paclitaxel).
[050] A Figura 10 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do peso corporal de camundongos em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de células de câncer gástrico (células MKN45) em várias concentrações do Composto 258, Composto 253 e Composto 284, em comparação com o tratamento padrão de atendimento (Paclitaxel).
[051] A Figura 11 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do tamanho do tumor em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de células de câncer cervical positivo para HPV (células SiHa) em várias concentrações do Composto 248, Composto 273, Composto 318 e Composto 258.
[052] A Figura 12 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do peso corporal de camundongos em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de células de câncer cervical positivo para HPV (células SiHa) em várias concentrações do Composto 248, Composto 273, Composto 318 e Composto 258.
[053] A Figura 13A e 13B são gráficos que mostram a atividade da lucifercase em um modelo em camundongos MOLM13-Luc para disseminação do tumor de leucemia mieloide aguda. (A) Perfil médio da atividade da luciferase (fótons/s) in vivolimagem de corpo inteiro): o composto de teste é o Composto 258, administrado a 1, 3 e 6 mg/kg, exibido versus o grupo de controle do veículo correspondente. Os dados são exibidos como valores médios +/- EPM. (B) Atividade da luciferase (fótons/s), medida in vivo no Dia 19 (imagem do corpo inteiro na necropsia): o composto de teste é o Composto 258, administrado a 1,3 e 6 mg/kg, exibido versus o grupo de controle do veículo correspondente. Os dados são exibidos como pontos de dados individuais, juntamente com seus valores medianos correspondentes e intervalos interquartis. Os valores-p foram calculados em comparação com o grupo de controle do veículo correspondente e entre os grupos de 3 mg/kg e 6 mg/kg, usando o teste de Mann Whitney e o teste t não pareado (entre parênteses), bem como a ANOVA unidirecional com o pós-teste de Dunnett. *=p<0,05; **= p<0,01; ***= p<0,001.
[054] A Figura 14 é um gráfico que mostra o perfil médio de peso animal (g) em um modelo em camundongos MOLM13-Luc para disseminação do tumor de leucemia mieloide aguda. O composto de teste é o Composto 258, administrado a 1, 3 e 6 mg/kg, exibido versus o grupo de controle do veículo correspondente. Os dados são exibidos como valores médios +/- EPM.
[055] A Figura 15 é um gráfico que mostra a atividade da luciferase ex vivo, pós-necropsia de órgão/tecido (fótons/s/mg de peso ou fótons/s para linfonodos) em um modelo em camundongos MOLM13-Luc para disseminação do tumor de leucemia mieloide aguda. O composto de teste é o Composto 258, administrado a 1, 3 e 6 mg/kg, exibido versus o grupo de controle do veículo correspondente, para fêmur, coluna lombar, carcinomatose peritoneal (tecido adiposo) e linfonodos (ambos axilares e inguinais). Os dados são exibidos como média +/- SD. Os valores-p foram calculados em comparação com o grupo de controle do veículo correspondente usando o teste de Mann Whitney.
[056] A Figura 16 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do volume do tumor em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de paciente de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço humano positivo para HPV para o Composto 248 e Composto 282 (ambos 30 mg/Kg, duas vezes por dia, administrados oralmente).
[057] A Figura 17 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do peso corporal de camundongos em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de paciente de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço humano positivo para HPV para o Composto 248 e Composto 282 (ambos 30 mg/Kg, duas vezes por dia, administrados oralmente).
[058] A Figura 18 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do volume do tumor em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de paciente de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço humano positivo para HPV para o Composto 57, Composto 248, Composto 282 e Composto 273, em doses variáveis (Tabela 23). Todos os dezesseis camundongos tratados com o Composto 248 e o Composto 273 estavam livres do tumor no final do período de observação.
[059] A Figura 19 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do peso corporal de camundongos em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de paciente de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço humano positivo para HPV para o Composto 57, Composto 248, Composto 282 e Composto 273, em doses variáveis (Tabela 23).
[060] A Figura 20 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do volume do tumor em um modelo singênico de camundongo derivado de células de carcinoma colorretal (células CT-26) combinado com um tratamento imuno-oncológico (anticorpos anti-PD1). O Composto 258 foi administrado como agente único e como uma combinação. Os dados após o dia 21 são uma média +/- EPM de camundongos ainda no experimento. Somente as terapias combinadas e o anti-PD1 têm dados após o dia 28 (Tabela 26). Dois camundongos apresentaram regressão completa nos grupos combinados, por isso os enormes valores do EPM.
[061] A Figura 21 é um gráfico que mostra o desenvolvimento do peso corporal de camundongos em um modelo singênico de camundongo derivado de células de carcinoma colorretal (células CT- 26) combinado com um tratamento imuno-oncológico (anticorpos anti- PD1). O Composto 258 foi administrado como agente único e como uma combinação. Os dados após o dia 21 são uma média +/- EPM de camundongos ainda no experimento. Somente as terapias combinadas e o anti-PD1 têm dados após o dia 28 (Tabela 26).
[062] A Figura 22 é um gráfico que mostra a inibição da expressão genética de três alvos bem caracterizados pelo receptor de andrógeno (RA) através da interrupção mediada pelo Composto 258 da sinalização de p300-CH1/TAZ1I-AR na linha de células LNCaP de câncer de próstata resistente à castração. O antígeno prostático específico (PSA/KLK3), a serina protease transmembrana 2 (TMPRSS?2), e a expressão genética prostein (SLC45A3) foram medidos em células estimuladas por di-hidrotestosterona por 4 horas (DHT, 100nM) e comparados com células não tratadas. 300NM do Composto 258 foi adicionado concomitantemente a DHT. O tratamento com o Composto 258 resultou na repressão completa da estimulação com PSA e 85%, respectivamente, 80% de repressão da estimulação com TMPRSS?2 e SLC45A3.
[063] A Figura 23 é um gráfico que mostra os níveis séricos de antígeno prostático específico (PSA) em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de paciente de câncer de próstata resistente à castração (CRPC). Os níveis séricos foram determinados em cinco camundongos que ainda apresentavam tumores detectáveis no encerramento do experimento (após um período de tratamento de 19 dias, amostras de sangue colhidas 3 h após a aplicação da última dose, Figura 3, numeradas no eixo x da Figura 23). Dois camundongos foram tratados diariamente com 10 e 3 mg/kg e três camundongos tratados diariamente com 6 mg/kg do Composto 258 (Figura 3). Os níveis mínimos esperados de PSA foram calculados com base na proporção mínima de PSA/tamanho do tumor de camundongos tratados com veículo. Todos os cinco camundongos tiveram uma clara redução dos níveis séricos esperados de PSA.
[064] A Figura 24 é um gráfico que mostra os níveis de proteína Fator de Crescimento Endotelial Vascular Tumoral (VEGF) no modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de células de câncer colorretal/gástrico HCT-116 e MKN45 após aproximadamente 4 e 3 semanas, respectivamente, de tratamento com 3mg/Kkg ou 6mg/Kkg do Composto 258 (Figuras 7 e 9). De acordo com o modo de ação proposto do Composto 258, o complexo transcricional de p300/CBP-HIF1alfa foi perturbado, resultando em níveis de proteína VEGF que foram significativamente reduzidos com o tratamento do Composto 258. O efeito é mais evidente nas células HCT-116 do que no xenoenxerto de MKNAS5, refletindo a maior dependência de VEGF da vascularização do xenoenxerto de HCT-116 (descrito em Dang et al., Cancer Res 2008;68(6):1872-80).
[065] A Figura 25 é um par Western blots de células CaSki com câncer cervical positivo para HPV16 tratadas com o Composto 258. À Figura mostra um resgate característico da expressão da proteína p53 e da acetilação de p53 na lisina 382 (K382Ac-p53) após a inibição mediada pelo Composto 258 das interações proteína-proteína de p300/CBP-HPVE6-p53. As células foram tratadas com as concentrações indicadas (nM) por 72 h. A indução da proteína p53 acima da linha de base já é evidente a 7nM, a acetilação da p53 na lisina 382 é detectável a 20nM. Quantidades equivalentes de proteína foram carregadas no blot e a quantidade de carga avaliada pela detecção total de proteína do mesmo blot em um sensor de imagem ChemiDoc Touch da Bio-Rad.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[066] A presente invenção é direcionada a uma série de compostos tendo atividades fortes contra uma ampla variedade de tipos de tumores, incluindo, mas não limitados a, câncer de próstata, cólon, cabeça e pescoço e cervical, bem como neoplasias hematológicas.
[067] A presente invenção é direcionada a uma série de compostos tendo uma atividade forte como inibidores de p300/CBP, incluindo —estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos, e o uso de tais compostos para tratar condições ou doenças relacionadas a p300/CBP, tal como câncer.
[068] Condições exemplares que podem ser tratadas com os compostos divulgados incluem câncer. Os tipos de câncer que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados a, câncer de próstata, câncer renal, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, leucemia, linfoma, câncer de pulmão, câncer cerebral, câncer do sistema nervoso central e câncer de pele.
[069] A invenção fornece composições farmacêuticas dos compostos descritos, compreendendo os compostos descritos e veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[070] A invenção fornece composições farmacêuticas dos compostos descritos, em que os compostos são administrados em combinação com um ou mais tratamentos anticâncer ou agentes terapêuticos anticâncer. Em um aspecto, a composição farmacêutica consiste na combinação de um dos compostos com um inibidor de ponto de verificação imune da proteína de morte celular programada 1 (PD-1).
DEFINIÇÕES
[071] A seguir estão definições dos termos usados no presente pedido. A definição inicial fornecida para um grupo ou termo do presente documento se aplica a esse grupo ou termo ao longo da descrição e das modalidades, individualmente ou como parte de outro grupo, a menos que indicado de outra forma.
[072] O termo "alquila", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo saturado de cadeia linear ou ramificada de átomos de carbono derivado de um alcano pela remoção de um átomo de hidrogênio. A C1-.3 alquila inclui, mas não está limitada a, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila. A Cia alguila compreende, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, I|-butila, terc-butila. A C1.5 alquila compreende, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, n-pentila, C1-; alquila compreende, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, n- pentila, n-hexila ou n-heptila. Os grupos alquila desta invenção podem ser opcionalmente substituídos.
[073] Os termos "C>z.5 alcenila" e "C2.7 alcenila", conforme usados no presente documento, referem-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramíificada tendo 2 a 5 átomos de carbono e 2 a 7 átomos de carbono, respectivamente, e pelo menos uma ligação dupla.
[074] Os termos "C2.5 alquinila" e "C2.7 alquinila", conforme usados no presente documento, referem-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramíificada tendo 2 a 5 átomos de carbono e 2 a 7 átomos de carbono, respectivamente, e pelo menos uma ligação tripla.
[075] Os termos "C3.7 cicloalquila" e “Ca. cicloalquila”, conforme usados no presente documento, referem-se a um grupo hidrocarboneto cíclico ou bicíclico monovalente saturado de 3 a 7 ou 3 a 5 carbonos, respectivamente, derivado de um cicloalcano pela remoção de um único hidrogênio átomo. “C3.s cicloalquila” inclui, mas não está limitada a,
ciclopropila, ciclobutila, e ciclopentila. "C3.7 cicloalquila" inclui, mas não está limitada a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo- heptila. Os termos "C37 cicloalquila" e "C3z5 cicloalquila", conforme usados no presente documento, também incluem grupos cicloalquila que compreendem um radical C1.3-alguia. Exemplos de tais grupos "C37 cicloalguila"' compreendem ciclopropilmetila, 2-ciclopropiletila, ciclobutilmetila, 2-ciclobutiletila, ciclopentilmetila, 2-ciclopentiletila. Exemplos de tais grupos "Cas cicloalguila' compreendem ciclopropilmetila, 2-ciclopropiletila, ciclobutilmetila. Grupos cicloalquila desta invenção podem ser opcionalmente substituídos. Os substituintes podem ser, por exemplo, halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila.
[076] O termo "Ca7 cicloalquenila", como usado no presente documento, refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico ou bicíclico monovalente de 4 a 7 carbonos tendo pelo menos uma ligação dupla, derivado de um cicloalceno pela remoção de um único átomo de hidrogênio. O termo "Ca-; cicloalcenila |", conforme usado no presente documento, também inclui grupos cicloalcenila que compreendem um radical C1.3 alquila.
[077] Os termos "C1.3 alcanodi-ila", "C1.6 alcanodi-ila" e "Ci; alcanodi-ila", conforme usados no presente documento, referem-se a um diradical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 3, 1 a 6 e 1 a 7 átomos de carbono, respectivamente. Exemplos de grupos alcanodi-ila incluem metano-di- ila, etano-1,2-di-ila e similares.
[078] O termo "C2.5 alcenodi-ila" e "C>.7 alcenodi-ila", conforme usado no presente documento, refere-se a um diradical de um grupo hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e 2 a 7 átomos de carbono, respectivamente, e pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de grupos alcenodi-ila incluem eteno-1,2- di-ila e similares.
[079] O termo "C2.6 alcinodi-ila" e "C2>.7 alcinodi-ila", conforme usado no presente documento, refere-se a um diradical de um grupo hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e 2 a 7 átomos de carbono, respectivamente, e pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de grupos alcinodi-ila incluem etina-1,2-di- ila e similares.
[080] O termo "Ca. cicloalcanodi-ila", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico ou bicíclico saturado diradical de 3 a 6 carbonos.
[081] O termo "C3.« cicloalcenodi-ila", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico ou bicíclico diradical de 3 a 6 carbonos tendo pelo menos uma ligação dupla.
[082] O termo "heteroalquila" ou "heteroalcananodi-ila", conforme usado no presente documento, refere-se a um radical alquila ou um radical alcanodi-ila, conforme definido aqui, em que um, dois, três ou quatro átomos de hidrogênio foram substituídos por um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em OH, NH>2 e halogênio. Exemplos representativos incluem, entre outros, 2- hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1- hidroximetiletila, 2-hidróxi-1-metiletila, — 2,3-di-hidroxipropila, 1- hidroximetiletila, — 3-hidroxibutila, — 2,3-di-hidroxibutila, — 1-hidróxi-2- metilpropila, 3-hidróxi-1-(2-hidróxietil)-propila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 1,1, 1-trifluoroetila, 2,2,3,3-tetrafluoropropila.
[083] O termo "arila", conforme usado no presente documento, refere-se a um sistema de anel carbocíclico mono- ou bicíclico tendo um ou dois anéis aromáticos. O grupo arila também pode ser fundido a um anel ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclopentano ou ciclopenteno ou a um anel ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclopentano ou ciclopenteno que compreende um grupo carbonila. Assim, o grupo arila inclui, por exemplo, anéis indano ou indano mono-oxo substituídos. Os grupos arila desta invenção podem ser opcionalmente substituídos como descrito a seguir. Um grupo arila preferido e um grupo arila opcionalmente substituído, respectivamente, desta invenção, é um grupo fenila ou um grupo fenila substituído. Os substituintes podem ser, por exemplo, halogênio, C14 alquila ou C3-5 cicloalquila.
[084] O termo "heteroarila", conforme usado no presente documento, refere-se a grupos monocíclicos aromáticos de 5 ou 6 membros, substituídos e não substituídos, e grupos bicíclicos de 9 ou membros, que têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis. Cada anel do grupo heteroarila contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio, desde que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel tenha pelo menos um átomo de carbono. Os grupos heteroarila devem incluir pelo menos um anel totalmente aromático, mas o outro anel ou anéis fundidos podem ser aromáticos ou não aromáticos. O grupo heteroarila pode ser ligado a qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível de qualquer anel. Os grupos heteroarila desta invenção podem ser opcionalmente substituídos conforme descrito a seguir. Geralmente, um grupo heteroarila e um grupo heteroarila opcionalmente substituído, respectivamente, desta invenção, são selecionados a partir do grupo que consiste em grupos monocíclicos aromáticos de 5 ou 6 membros aromáticos substituídos e/ou não substituídos, que têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N ), preferencialmente, um heteroátomo (O, S ou N), mais preferencialmente, um O ou N no anel, ainda mais preferencialmente, dois N no anel. Um grupo heteroarila preferido e um grupo heteroarila opcionalmente substituído, respectivamente, desta invenção, são selecionados a partir do grupo que consiste em um grupo piridinila, um grupo piridinila substituído, um grupo imidazo|, um grupo imidazol substituído, um grupo pirazol, um grupo pirazol substituído, um grupo triazol, um grupo triazol substituído, um grupo benzimidazo| e um grupo benzimidazol substituído. Mais preferencialmente, um grupo piridinila substituído, um grupo piridinila, um grupo triazol, um grupo triazol substituído, um grupo imidazol e/ou um grupo imidazol substituído são usados como grupo heteroarila na presente invenção.
[085] Mais preferencialmente, um grupo piridinila substituído, um grupo piridinila, um grupo imidazol e/ou um grupo imidazol substituído são usados como grupo heteroarila na presente invenção. Os substituintes podem ser, por exemplo, halogênio, C1.1 alquila ou Cas cicloalquila.
[086] O termo "S-arila", conforme usado no presente documento, refere-se a um radical -SR em que R é uma arila, como definido neste documento.
[087] O termo "O-arila", conforme usado no presente documento, refere-se a um radical -OR em que R é uma arila, como definido neste documento.
[088] O termo "S-heteroarila", conforme usado no presente documento, refere-se a um radical -SR em que R é uma heteroarila, como definido neste documento.
[089] O termo "O-heteroarila", conforme usado no presente documento, refere-se a um radical -OR em que R é uma heteroarila, como definido neste documento.
[090] O termo "C1.3 aquil-arila", conforme usado no presente documento, refere-se a um radical de C1-3 alquila, conforme definido no presente documento, ao qual um grupo arila, conforme definido no presente documento, está ligado a qualquer carbono da alquila.
[091] O termo "C13 alquil-heteroarila"”, conforme usado no presente documento, refere-se a um radical de C1.3 alquila, como definido aqui, ao qual um grupo heteroarila, como definido aqui, está ligado a qualquer carbono da alquila.
[092] Os termos "halo" ou "halogênio", conforme usados no presente documento, referem-se a F, CI, Br, ou | e são, de preferência, F, Cl, ou Br.
COMPOSTOS DA PRESENTE DIVULGAÇÃO
[093] Em alguns aspectos, a presente divulgação refere-se a um composto da Fórmula (la): [3 Ro o
RN E Rº o Rn (la),
[094] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que
[095] R' é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila;
[096] R? é selecionado a partir de H, C(O)R't, C(O)NR'R"S, C(O0)OR**, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-ORê, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-5 alquil-NHCOR*?, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*SR'5, R'* pode formar um anel em que o anel contém o N de NR” R'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº;
[097] Rº e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, ou Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR"!, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3z.5 cicloalquila;
[098] Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[099] R é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, Ca.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-; cicloalcenila, ORô, C1.3 alquil-OR?, ou SR?; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0100] Rº é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, Ca.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3a7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, NRºR*!; C13 alquila substituída por C(O)NRºR!!; ou C13 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3a.5 cicloalquila; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X; ou é imidazolidinona;
[0101] Rº? e R*º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, ou Ca-7 cicloalcenila;
[0102] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C27 alcenodi-ila, C>7 alcinodi-ila, C39 cicloalcanodi-ila, Cas cicloalcenodi-ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C1-; alcanodi-ila, -O-C3-9 cicloalcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi- ila, ou -S-C1.7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel ou um sistema policíclico com qualquer parte de Rº, R$, ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[0103] Y é selecionado a partir de H, C(O)NR!ºR!?, C(O0)OR"º, R!NC(O)NR!ºR!?, OC(O)R!%, OC(O)NR!ºR!?, S(O))Rº em que né 0, 1 ou 2, SOWNR'"R'?, NRºSO-R", NR'"ºR'?, HNCOR?, CN, C37-
cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR!? ou NR!ºR??, Rº e R'? podem formar um anel opcionalmente substituído por Rº ou R'*; em que o anel contém o N de NR!º*R"? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?;
[0104] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1.5 alquila, Cas alcenila, C2.5 alcinila, Ca.5 cicloalquila, C1-5 alquil-ORô, C1.5 alquil-SRº, C1.5 alquil-NRºR!, Ci15 alquil-C(0)JOR?, C1.5 alquil-C(O)NRºR!, C15 alquil-C(O)R"º, CN, C(O)Rº, C(O)NRºR*!, C(0)ORº, NRºC(O)NRºR"!, OC(O)NRºR'*!, SO2NRºR*!, NRºSO2Rº, ORº, NRºR”!, ou S(O),Rº em que né O, 1 ou 2;
[0105] R*º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, Ca; alcenila, C2.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, C1.3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, ou NRºR'';
[0106] R* é Cis alguila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0107] R** é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca.5 cicloalquila; e
[0108] cada R'** é independentemente selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR, ou C1-3 alquil-OR?.
[0109] Em alguns aspectos, a presente divulgação refere-se a um composto da Fórmula (!I): R' Ro o RANA, R Re o R O,
[0110] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que
[0111] R' é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila;
[0112] R? é selecionado a partir de H, C(O)R't, C(O)NR'R"S, C(O0)OR**, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-ORê, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-5 alquil-NHCOR*?, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*SR'5, R'* pode formar um anel em que o anel contém o N de NR” R'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº;
[0113] R? e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, ou Ca- 7 Cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR"!, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3z.5 cicloalquila;
[0114] Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0115] R é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, Ca.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-; cicloalcenila, ORô, C1.3 alquil-OR?, ou SR?; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0116] Rº é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, Co.7 alcinila, C3a7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, NRºR*!; C13 alquila substituída por C(O)NRºR'!!; ou C13 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Cas cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0117] Rº? e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3a-7 cicloalquila, ou Ca 7 Cicloalcenila;
[0118] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C2- 7 alcenodi-ila, C2.7 alcinodi-ila, Ca.6 cicloalcanodi-ila, Ca.6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1.3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-0-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[0119] Y é selecionado a partir de H, C(OINR"R*?, C(O0)OR"º, R*ºNC(O)NR*ºR!?, OC(O)R*º, OC(O)NR!ºR??, S(O),Rº em que n é 0, 1 ou 2, SOXNR'"R'?, NR!ºSO-R", NR'!ºR'? HNCOR?, CN, C37- cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo é N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'$; ou arila, heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R5, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR*R'? ou NR'ºR??, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR*ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$;
[0120] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1-5 alquila, Cas alcenila, C2.5 alcinila, Ca-5s cicloalquila, C1-5 alquil-OR?, C1-5 alquil-SRº, C1- alquil-NRºR!, C1.5 alquil-C(0)OR8, C1.5 alquil-C(O)NRºR!, C15 alquil- C(O)R'", CN, C(O)Rº, C(O)NRºR'!, C(OJOR!, NRºC(O)NRºR"!, OC(O)NRºR!!, SOXNRºR"!, NRSO2Rº, OR, NRºR!, ou S(O),Rº em que né O, 1 ou 2;
[0121] R*º e R!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, ou NRºR'';
[0122] R'* é Cis alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0123] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2- 7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[0124] cada R** é independentemente selecionado a partir de H, C1.
7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR, ou C1.3 alquil-ORº.
[0125] Entende-se que, para um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), R', R?à, R?à, Rº, Ré, Rº, R', Rº, Rº, R'1º, RU, R?º, RB, R", R'”, X, e Y cada um pode ser, quando aplicável, selecionado a partir dos grupos descritos no presente documento, e qualquer grupo descrito no presente documento para qualquer um de R', R?º, R?, Rº, R5, Rº, R', R$, Rº, RYº, RU, RP, RP, R1t, RÉ, X, e Y pode ser combinado, quando aplicável, com qualquer grupo descrito no presente documento para um ou mais de R', R?º, R?, Rº, Rº, Rº, R7, Rº, Rº, R'º, RU, R2, R1º, R'º, R', X ev.
[0126] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de H, C1.- 7 alquila, C27 alcenila, C27 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca; cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca-5 cicloalquila.
[0127] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3- Cicloalquila.
[0128] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-; cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3- 5 Cicloalquila.
[0129] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de C2.7 alquila, C3-7 cicloalguila, ou C1.3 alguila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila.
[0130] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3.7 cicloalguila, ou C1.3 alguila substituída por arila ou heteroarila.
[0131] Em algumas modalidades, R' é H.
[0132] Em algumas modalidades, R' é C3.7 cicloalquila.
[0133] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila.
[0134] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de ciclopropila ou cilco-hexila.
[0135] Em algumas modalidades, R* é ciclopropila.
[0136] Em algumas modalidades, R' é ciclo-hexila.
[0137] Em algumas modalidades, R' é C1-; alquila.
[0138] Em algumas modalidades, R' é C>2.7 alquila.
[0139] Em algumas modalidades, R' é C3.7 alquila.
[0140] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.
[0141] Em algumas modalidades, R' é selecionado a parti de etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.
[0142] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, ou terc-butila,
[0143] Em algumas modalidades, R' é isobutila.
[0144] Em algumas modalidades, R' é C1.3 alquila substituída por cicloalquila.
[0145] Em algumas modalidades, R' é metila, etila ou propila substituída por ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo- heptila.
[0146] Em algumas modalidades, R' é etila ou propila substituída por ciclopropila ou ciclo-hexila.
[0147] Em algumas modalidades, R' é C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila.
[0148] Em algumas modalidades, R' é metila, etila, ou propila substituída por fenila, imidazol, piridina, ou triazol.
[0149] Em algumas modalidades, R' é etila ou propila substituída por fenila ou piridina.
[0150] Em algumas modalidades, R' é etila substituída por fenila.
[0151] Em algumas modalidades, R' det dá
FOOD
[0152] Em algumas modalidades, R' ALLA
TOPO
[0153] Em algumas modalidades, R' é o
[0154] Em algumas modalidades, R? é selecionado a partir de H, C(O)R, C(O)NRR"S, C(O0)OR", C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C37 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-ORº?, C1.3 alcanodi-il-O-C1. 3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-ila, C1.5 alquil-NHCOR"? ou C1.3 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou Ca-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*ºR'*, R** pode formar um anel, em que o anel contém o N de NR'*ºR** e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0155] Em algumas modalidades, R? é selecionado a partir de H, C(O)R, C(O)NRR'S, C(O0) JOR", C1-; alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila,
C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-ORº, C1-3 alcanodi-il-0-C1.- 3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-ila, C1.5 alguil-NHCOR"?, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca.5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR'SR'*5, R'º pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR'** e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$;
[0156] Em algumas modalidades, R? é selecionado a partir de H, C(O)R4, C(O0)OR"?, C1-7 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-ila, C1.5 alquil-ORô, C1.5 alguil-NHCOR'?, ou C1-3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila.
[0157] Em algumas modalidades, R? é selecionado a partir de H, C(O)R'!, C1.7 alquila, Ca.7 cicloalquila, C1.5 alquil-ORô, C1.5 alquil- NHCOR"?, ou C13 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C35 cicloalquila.
[0158] Em algumas modalidades, R? é selecionado a partir de H, C(O)R'!, em que R't é Ci; alquila; C17 alquila, C3.7 cicloalquila, C1-5 alquil-OR$; C1.5 alquil-NHCOR"?, em que R** é pentilamino-5-oxopentil- 7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]Joctan-3-0na; ou C1.3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4a alquila ou C3-5 cicloalquila.
[0159] Em algumas modalidades, R? é selecionado a partir de H, C(O)R'!, em que R't é Ci; alquila; C17 alquila, Ca,7 cicloalquila, C1-5 alquil-OR?, em que Rº é C1-; alquila; C1-5 alquil-NHCOR*?, em que R*? é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]Joctan-3-0na; ou C1.3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila.
[0160] Em algumas modalidades, R? é H.
[0161] Em algumas modalidades, R? é C1-; alquila.
[0162] Em algumas modalidades, R? é selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.
[0163] Em algumas modalidades, R? é selecionado a partir de metila, etila ou propila.
[0164] Em algumas modalidades, R? é C(O)R'º, e Rº é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila,
[0165] Em algumas modalidades, R? é C(O)NR'ºR"*, em que cada R** é independentemente selecionado a partir de H, C1-; alquila, Co-7 alcenila, C2.7 alcinila, C3a.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR? ou C1.3 alquil-OR?.
[0166] Em algumas modalidades, R? é C(O)NR*SR'*, em que cada R** é independentemente selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila,
[0167] Em algumas modalidades, R2 é C(O)NR'!ºR"*, em que cada R** é independentemente selecionado a partir de metila ou etila.
[0168] Em algumas modalidades, Rº é C(O)NR'R**, em que cada R" é metila.
[0169] Em algumas modalidades, R? é C3.7 cicloalquila.
[0170] Em algumas modalidades, R? é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila.
[0171] Em algumas modalidades, R? é ciclopropila.
[0172] Em algumas modalidades, R? é C1.5 alquil-OR?, em que Rº é C1-, alquila.
[0173] Em algumas modalidades, R? é metil-ORº, etil-ORº, propil- OR, ou butil-OR?, em queRº é metila, etila, propila, ou butila.
[0174] Em algumas modalidades, R? é etil-ORº, em que Rº é metila, etila, propila ou butila.
[0175] Em algumas modalidades, R? é etil-OR?, em que R* é metila.
[0176] Em algumas modalidades, R? é C1.3 alquila substituída por cicloalquila.
[0177] Em algumas modalidades, R? é metila, etila ou propila substituída por ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo- heptila.
[0178] Em algumas modalidades, R? é etila ou propila substituída por ciclopropila ou ciclo-hexila.
[0179] Em algumas modalidades, R? é etila substituída por ciclopropila.
[0180] Em algumas modalidades, R? é C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila.
[0181] Em algumas modalidades, R? é metila, etila, ou propila substituída por fenila, imidazol, piridina ou triazol.
[0182] Em algumas modalidades, R? é etila ou propila substituída por fenila ou piridina.
[0183] Em algumas modalidades, R? é etila substituído por fenila.
[0184] Em algumas modalidades, R? é C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca-5 cicloalquila.
[0185] Em algumas modalidades, R? é metila, etila ou propila substituída por fenila, imidazol, piridina ou triazol substituído por flúor, iodo ou bromo.
[0186] Em algumas modalidades, R? é etila ou propila substituída por fenila ou piridina substituída por flúor, iodo ou bromo.
[0187] Em algumas modalidades, o R? é etila substituída por fenila substituída flúor.
oO”
[0188] Em algumas modalidades, o R? é .
[0189] Em algumas modalidades, R? é C1.5s alquil-NHCOR"?, em que R*? é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]Joctan-3-ona.
[0190] Em algumas modalidades, Rº é metil-NHCOR"?, etil-
NHCOR?, propil-NHCOR'*?, butil-NHCOR'? ou pentil-NHCOR*?, em que R*? é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona.
[0191] Em algumas modalidades, R? é pentil-NHCOR'?, em que R'? é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2,4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona.
[0192] Em algumas modalidades, o R? é NA o
AN GINO AA $ H
[0193] Em algumas modalidades, R? é C1-3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila.
[0194] — Em algumas modalidades, R? ex Ou VA o, o o j de sd PT ou LI"
[0195] Em algumas modalidades, R? é selecionado a partir de H, C1.- 7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca; cicloalquila, ou Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR'!, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, Cia alquila ou Cas cicloalquila.
[0196] Em algumas modalidades, R? é selecionado a partir de H, C1.- 7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca; cicloalquila, ou Ca-7 cicloalcenila.
[0197] Em algumas modalidades, Rº é C1-7 alquila.
[0198] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.
[0199] Em algumas modalidades, R? é C2.7 alcenila.
[0200] Em algumas modalidades, o Rº é vinila.
[0201] Em algumas modalidades, R? é C3-7 cicloalquila.
[0202] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila.
[0203] Em algumas modalidades, Rº é H.
[0204] Em algumas modalidades, Rº e R” são cada um independentemente selecionados a partir de H, C17 alquila, Co; alcenila, C2>7 alcinila, C3a7 cicloalquila, ou Ca7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR!!, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3-5 cicloalquila
[0205] Em algumas modalidades, Rº e R” são cada um independentemente selecionados a partir de H, C17 alquila, Co; alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, ou Ca-7 cicloalcenila.
[0206] Em algumas modalidades Rº e R' são cada independentemente C1-; alquila.
[0207] Em algumas modalidades, Rº e R” são cada um selecionados independentemente a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila,
[0208] Em algumas modalidades, Rº e R” são cada um independentemente C2.7 alcenila.
[0209] Em algumas modalidades, Rº e R' são cada um vinila.
[0210] Em algumas modalidades, Rº e R” são cada um independentemente C3-7 cicloalquila.
[0211] Em algumas modalidades, Rº e R' são selecionados independentemente a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila.
[0212] Em algumas modalidades, Rº e R' são cada um H.
[0213] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de H, C1. 7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, ou Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR"!, ou C1-.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, Cia alquila ou C3s cicloalquila.
[0214] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, ou Ca-7 cicloalcenila.
[0215] Em algumas modalidades, R' é C1-; alquila.
[0216] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.
[0217] Em algumas modalidades, R? é C2.7 alcenila.
[0218] Em algumas modalidades, R' é vinila.
[0219] Em algumas modalidades, R' é C3.7 cicloalquila.
[0220] Em algumas modalidades, R' é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila.
[0221] Em algumas modalidades, R' é H.
[0222] Em algumas modalidades, o grupo R' está na posição -5 do anel piperidina.
[0223] Em algumas modalidades, o grupo R' está na posição -6 do anel piperidina.
[0224] Em algumas modalidades, o grupo Rº está na posição -2 do anel piperidina.
[0225] Em algumas modalidades, o grupo R$ está na posição -2 do anel piperidina e/ou o grupo R? está na posição -5 do anel piperidina.
[0226] Em algumas modalidades, o grupo Rº está na posição -2 do anel piperidina e o grupo R' está na posição -5 do anel piperidina.
[0227] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H, C1.- 7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou Cas cicloalquila
[0228] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca; cicloalquila, Ca-; cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou
C3.5 cicloalquila.
[0229] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de C1.7 alquila, C3a.7 cicloalquila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3-5 cicloalquila.
[0230] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de C2.7 alquila, C3a.7 cicloalguila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3.5 cicloalquila.
[0231] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de C3-7 alquila, C3a-7 cicloalguila, ou C1.3 alguila substituída por arila ou heteroarila.
[0232] Em algumas modalidades, Rº é H.
[0233] Em algumas modalidades, Rº é C3.7 cicloalquila.
[0234] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila.
[0235] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de ciclopropila ou cilco-hexila.
[0236] Em algumas modalidades, Rº é ciclopropila.
[0237] Em algumas modalidades, R*? é ciclo-hexila.
[0238] Em algumas modalidades, Rº é C1-; alquila.
[0239] Em algumas modalidades, Rº é C2.7 alquila.
[0240] Em algumas modalidades, Rº é C3.7 alquila.
[0241] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.
[0242] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.
[0243] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, ou terc-butila.
[0244] Em algumas modalidades, R*º é isobutila.
[0245] Em algumas modalidades, Rº é C1.3 alquila substituída por cicloalquila.
[0246] Em algumas modalidades, R* é metila, etila ou propila substituída por ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo- heptyla.
[0247] Em algumas modalidades, Rº é etila ou propila substituída por ciclopropila ou ciclo-hexila.
[0248] Em algumas modalidades, Rº é C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila.
[0249] Em algumas modalidades, R* é metila, etila ou propila substituída por fenila, imidazol, piridina ou triazol.
[0250] Em algumas modalidades, Rº é etila ou propila substituída por fenila ou piridina.
[0251] Em algumas modalidades, R*? é etila substituída por fenila.
[0252] Em algumas modalidades, Rº del LA OL Dé >?
[0253] — Em algumas modalidades, R$ 6º é o ão no,
[0254] Em algumas modalidades, Rº é são
[0255] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Ila), (1lb) ou (llc):
Rº
N R o MARA SAR Rº (Ita); Rº (llbi;ou R' Ro o
ONA E Rº (lo);
[0256] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?, Rº, R$, Ró, Rº, R/, X, e Y são descritos no presente documento.
[0257] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (lla) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?, R?, R$, Rº, Rº, R?, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0258] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Ilb) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?, R?, Rº, Rº, Rº, R?, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0259] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (llc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R, R?, Rº, R$, Ró, Rº, R?, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0260] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Illa), (Illb), (Illc) ou (Illd): R' mo o HN o
LONA QE ONA Rº (llla); RR (bb)
no mn o HN º o
NANA LONA : Cbr : lx Yv é (Wlc); or Dá e (Id);
[0261] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', Rº, Rº, Rº, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0262] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Illa) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', Rº, R5, R$, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0263] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Illb) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', Rº, R5, R$, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0264] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Illc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', Rº, R5, R$, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0265] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Illd) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', Rº, R5, R$, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0266] Em algumas modalidades, o grupo R$ está na posição -2 do anel piperidina.
[0267] Em algumas modalidades, o grupo R$ está na posição -3 do anel piperidina.
[0268] Em algumas modalidades, o grupo R$ está na posição -2 do anel piperidina e/ou o grupo R' está na posição -5 do anel piperidina.
[0269] Em algumas modalidades, o grupo R$ está na posição -2 do anel piperidina e o grupo R' está na posição -5 do anel piperidina.
[0270] Em algumas modalidades, R$ é selecionado a partir de H, C1. 7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR"!; C13 alquila substituída por C(O)NRºR*'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca.5 cicloalquila; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X; ou é imidazolidinona.
[0271] Em algumas modalidades, R$ é selecionado a partir de H, C1.- 7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR"; C1.3 alquila substituída por C(O)NRºR*!; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alguila ou C35 cicloalguila; ou é imidazolidinona.
[0272] Em algumas modalidades, R$ é selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, ou Ca-7 cicloalcenila; ou é imidazolidinona.
[0273] Em algumas modalidades, Rº é H, Ci; alquila, ou imidazolidinona.
[0274] Em algumas modalidades, R$ é H ou C1-; alquila.
[0275] Em algumas modalidades, R$ é H.
[0276] Em algumas modalidades, Rº está na posição -2 do anel piperidina e é H.
[0277] Em algumas modalidades, Rº está na posição -3 do anel piperidina e é H.
[0278] Em algumas modalidades, R$ é imidazolidinona.
e
[0279] Em algumas modalidades, R$ é .
[0280] Em algumas modalidades, R$ é C1-; alquila.
[0281] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.
[0282] Em algumas modalidades, Rº é metila.
[0283] Em algumas modalidades, Rº está na posição -2 do anel de piperidina e é C1-7 alquila.
[0284] Em algumas modalidades, Rº está na posição -2 do anel piperidina e é selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.
[0285] Em algumas modalidades, Rº está na posição -2 do anel piperidina e é metila.
[0286] Em algumas modalidades, R$ é selecionado a partir do grupo que consiste em py ão, e d
[0287] Em algumas modalidades, Rº está na posição -2 do anel piperidina e é selecionado a partir do grupo que consiste em ph o ed.
[0288] Em algumas modalidades, Rº é L
[0289] Em algumas modalidades, Rº está na posição -2 do anel piperidina e é L.
[0290] Em algumas modalidades, Rº é C1.3 alquila substituída por C(O)NRºR"',
[0291] Em algumas modalidades, Rº é C1.3 alquila substituída por C(O)NRºR*!, em que Rº é H.
[0292] Em algumas modalidades, Rº é C1.3 alquila substituída por C(O)NRºR"!, em que RU é H.
[0293] Em algumas modalidades, Rº é C1.3 alquila substituída por C(O)NRºR"!, em que Rº e RU é H.
[0294] Em algumas modalidades, Rº é C1.3 alquila substituída por
C(O)NH,.
[0295] Em algumas modalidades, Rº é metila, etila ou propila substituída por C(O)NH>.
[0296] Em algumas modalidades, Rº é etila substituída por C(O)NH,.
[0297] Em algumas modalidades, Rº é propila substituída por C(O)NH>.
[0298] Em algumas modalidades, R$ é selecionado a partir do grupo o o que consiste em e e NH,
[0299] Em algumas modalidades, Rº está na posição -3 do anel o piperidina e é selecionado a partir do grupo que consiste em e o e qt.
[0300] Em algumas modalidades, Rº forma um anel com qualquer parte de X.
[0301] Em algumas modalidades, Rº está na posição -3 do anel piperidina e forma um anel com qualquer parte de X.
[0302] Em algumas modalidades, Rº está na posição-3 do anel piperidina e forma um anel de 3 membros, 4 membros, 5 membros ou 6 membros com qualquer parte de X.
[0303] Em algumas modalidades, Rº está na posição-3 do anel piperidina e forma um anel de 4 membros ou 6 membros com qualquer parte de X.
[0304] Em algumas modalidades, Rº está na posição-3 do anel piperidina e forma um anel de 4 membros com qualquer parte de X.
[0305] Em algumas modalidades, Rº está na posição -3 do anel piperidina e forma um anel de 6 membros com qualquer parte de X.
[0306] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd): Rº i Ro o nO A XL i lx - Rº (Va); Dá ” (IVb); 1 e hoo OR e Rs Lo i ba - Rº (IVo;ou YvT VA):
[0307] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?º, Rº, Rº, Rº, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0308] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IVa) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?, R$, Rº, Rô, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0309] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IVb) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato Ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?, R$, Rº, Rº, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0310] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IVc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?, Rº, Rº, Rº, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0311] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IVd) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?, R$, Rº, R6, X, e Y são como descritos no presente documento.
[0312] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR, C1-3 alquil-OR?, ou SRº; e em que Rº pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0313] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, ORº, ou SR$; e em que C1.; alquila, ORº ou SRº de Rº podem formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila.
[0314] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H, C1. 7 alquila, ORº, ou SRº; e em que C1.; alquila, OR? ou SRº de Rº podem formar um anel com qualquer parte de X ou, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR'?, C1.; alquila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila.
[0315] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, ou OR?; e em que C1.7; alquila ou OR? pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila.
[0316] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H, C1. 7 alquila, ou ORº; e em que C1.7 alguila ou OR? de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Xou, quando Y for C(O)NR*ºR!? ou NR!ºR*?, C1-7 alquila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila.
[0317] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, OR?, ou SR?; em que C1-; alguila, OR? ou SRº pode formar um anel com qualquer parte de X.
[0318] Em algumas modalidades, Rº é ORº, em que Rº de ORº é C1-7 alquila, e em que ORº pode formar um anel com qualquer parte de X.
[0319] Em algumas modalidades, R é selecionado a partir de H e
C1-7 alquila; e em que C1.7 alguila pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila.
[0320] Em algumas modalidades, R* é selecionado a partir de H e C1-7 alquila; e em que C1.7 alquila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Xou, quando Y for C(ONR!ºR'? ou NR!ºR?, C17 alquila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila.
[0321] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H e C1-7 alquila.
[0322] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H, metila e etila.
[0323] Em algumas modalidades, Rº é H.
[0324] Em algumas modalidades, Rº é metila.
[0325] Em algumas modalidades, Rº é etila.
[0326] Em algumas modalidades, Rº e R'' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C17 alquila, Co; alcenila, C2.7 alcinila, Ca, cicloalquila, ou Ca-; cicloalcenila.
[0327] Em algumas modalidades, Rº e R'' são cada um independentemente selecionados a partir de H, Ci; alquila, Co, alcenila, e C37 cicloalquila.
[0328] Em algumas modalidades, Rº é C1.7 alquila e/ou RU é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2-7 alcenila, e C3-7 cicloalquila.
[0329] Em algumas modalidades, Rº é C1-; alquila e/ou R" é C17 alquila.
[0330] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1-5 alquila, C2.5 alcenila, C2.5 alcinila, Ca.5 cicloalquila, C1-5 alquil-OR?, C1.5 alquil-SRº, C1.5 alquil-NRºR*!, C1.5 alquil-C(0)ORº, C1-5 alquil-C(O)NRºR"!, C1.5 alquil-C(O)R", CN, C(OJRº, C(O)NRºR"', C(O0)ORº, NRºC(O)NRºR"!, OC(O)JNRºR!, SONRºR", NRºSO>-R?,
OR, NRºR"!, ou S(O)).Rº em que né 0, 1 ou 2.
[0331] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H, C1. alquila, halogênio, C1-5 alquil-NRºR*!, C1.5 alquil-C(0)ORº, C1-5 alquil- C(O)NRºR"!, CN, C(O)R?, C(O)NRºR"!, C(0)OR?, e OR*?.
[0332] Em algumas modalidades, R'º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, Ci; alquila, Co; alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il- O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-.3 alquil-arila, ou C1.3 alquil- heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, ou NRºR'!.,
[0333] Em algumas modalidades, R'* e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, Ci; alquila, Co; alcenila, C3a7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio ou ORº.
[0334] Em algumas modalidades, R"* e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, Ci; alquila, Ca; cicloalquila, C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-ila, ou C1- 3 alquil-arila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio.
[0335] Em algumas modalidades, Y é C(ONR"ºR'? ou NR'ºR?, e R*º e R'? podem formar um anel opcionalmente substituído por Rº ou R'*; em que o anel contém o N de NR'ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[0336] Em algumas modalidades, R*? é C1.5 alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbornila.
[0337] Em algumas modalidades, R'* é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-, cicloalcenila,
ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3- Cicloalquila.
[0338] Em algumas modalidades, R'* é selecionado a partir de C1-7 alquila, C3-7 cicloalguila, ou C1.3 alguila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca-5 cicloalquila.
[0339] Em algumas modalidades, R'* é selecionado a partir de C1-7 alquila e C37 cicloalquila.
[0340] Em algumas modalidades, R** é C1.; alquila.
[0341] Em algumas modalidades, cada R'* é independentemente selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2-7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, C4-7 cicloalcenila, ORº, ou C1-3 alquil-OR*.
[0342] Em algumas modalidades, cada R"* é independentemente selecionado a partir de H, C1-; alquila, e Ca; cicloalquila.
[0343] Em algumas modalidades, cada R'º* é independentemente selecionado a partir de H e C1.; alquila.
[0344] Em algumas modalidades, X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C27 alcenodi-ila, C2>7 alcinodi-ila, Ca. cicloalcanodi-ila, Ca.6 cicloalcenodi-ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, -O-C3.9 cicloalcanodi-ila, C1.3 alcanodi-il-0-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-; alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel ou um sistema policíclico com qualquer parte de Rº, Rº, ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbornila.
[0345] Em algumas modalidades, X é selecionado a partir de uma ligação, C17 alcanodi-ila, C2>7 alcenodi-ila, C2>7 alcinodi-ila, C36 cicloalcanodi-ila, Ca.6 cicloalcenodi-ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila.
[0346] Em algumas modalidades, X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, -O-, C1.3 alcanodi-il-O-, -O-C1.7 alcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-0-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila.
[0347] Em algumas modalidades, X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C1-; alcanodi-ila, C1- 3 alcanodi-il-O-C1-; alcanodi-ila, Ci7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1i7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou, quando Y for C(ONR!ºR'!? ou NR!ºR!?, X pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila.
[0348] Em algumas modalidades, X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1-7 alcanodi-ila, -S-C1.7 alcanodi-ila e C1-7 alcanodi-ila; e em que -O-C1.7 alcanodi-ila, S-C1.7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila.
[0349] Em algumas modalidades, X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1.7 alcanodi-ila e C1-;7 alcanodi-ila; e em que -O-C1-7 alcanodi-ila ou C1-; alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou, quando Y for CCO)NR!ºR!? ou NRI/ºR??, C1.7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila.
[0350] Em algumas modalidades, X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1-7 alcanodi-ila, S-C1-7 alcanodi-ila e C1.7 alcanodi-ila, e em que -O-C1.7 alcanodi-ila, S-C1-7 alcanodi-ila ou C1-.7 alcanodi-ila pode formar um anel com qualquer parte de Rº, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila.
[0351] Em algumas modalidades, X é selecionado a partir de uma ligação e C1-7 alcanodi-ila, em que C1-; alcanodi-ila pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y.
[0352] Em algumas modalidades, X é selecionado a partir de uma ligação e C1-7 alcanodi-ila, em que C1-; alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou, quando Y for C(ONR'ºR'? ou NR!ºR!?, C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y.
[0353] Em algumas modalidades, X é selecionado a partir de uma ligação e C1-7 alcanodi-ila, em que C1-7 alcanodi-ila pode formar um anel com qualquer parte de Y.
[0354] Em algumas modalidades, X é selecionado a partir de uma ligação e C1-7 alcanodi-ila, em que C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y quando Y for CCO)NR*ºR'? ou NR!ºR?,
[0355] Em algumas modalidades, o anel que pode ser formado por Rº e qualquer parte de X ou Y, o anel que pode ser formado por X e qualquer parte de Rº ou Y, e/ou o anel que pode ser formado por Y e qualquer parte de X ou Rº são um anel não aromático, de preferência, um anel não aromático contendo entre quatro e seis átomos, por exemplo, entre quatro e seis carbono e heteroátomos, mais preferencialmente, um anel não aromático contendo entre três e cinco carbono e um átomo de nitrogênio ou um anel não aromático contendo entre dois e quatro carbono e um ou dois, preferencialmente, dois, átomos de oxigénio ou enxofre, de preferência, oxigênio.
[0356] Em algumas modalidades, Y é C(ONR!º*R'? ou NR! R? e R*º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº, em que o anel, R'º* e R'? podem formar um anel não aromático, de preferência, um anel não aromático contendo entre quatro e sete átomos, por exemplo, entre três e seis átomos de carbono e o N de NR!ºR*?, ou entre três e cinco átomos de carbono e o N de NR'ºR*?, e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?.
[0357] Em algumas modalides, R? é C(O)NR'SR'** e R'5 pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR'** e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcional substituído por Rº, em que o anel e R** pode formar um anel não aromático, de preferência, um anel não aromático contendo entre quatro e sete átomos, por exemplo, entre três e seis átomos de carbono, e o N de NR'SR'5, ou entre três e cinco átomos de carbono e o N de NR”ºR'** e opcionalmente, um outro heteroátomo selecionado a partir de O e N, em que se o outro heteroátomo for N, ele será opcionalmente substituído por Rº.
[0358] Em algumas modalidades, o número inteiro n de S(O))-Rº é 1ou2.
[0359] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de H, C(O)NR!ºR!?, C(O0)OR"!º, R!NC(O)JNR!ºR!?, OC(O)R!º, OC(O)NR!ºR*?, S(O))Rº em que n é 0, 1 ou 2, SONNR!ºR'?, NR!ºSO2R!º, NR!ºR!?, HNCOR?, CN, Capz-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O- arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila,y O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*$; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for CCO)NR!ºR'!? ou NR!ºR*?, R'º e R? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"º*R*? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?.
[0360] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de NR*ºR'? e Ca.7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R%; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº; com a condição de que, quando Y for NR'ºR??, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR*ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$.
[0361] Em algumas modalidades, R* é selecionado a partir de H e C1-7 alquila; em que C1-7 alquila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y;
[0362] X é selecionado a partir de uma ligação e C1-; alcanodi-ila, e em que C1.7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y;
[0363] Y é selecionado a partir de NR" R'? e Ca7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel, em que o heteroátomo é N e é opcionalmente substituído por Rº em que Rº é C7. 7 alquila; em que Y pode formar um anel com qualquer parte de C1-7 alcanodi-ila de X ou com qualquer parte de C1-7 alqguila de R5; com a condição de que, quando Y for NR!ºR'?, R1º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; e
[0364] R*º e R!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, Ca-; cicloalquila, ou C1-3 alquil-arila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio.
[0365] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de C1.7 alquila, OR?, ou SRº; em que C1-;7 alquila, ORº ou SRº de Rºpode formar um anel com qualquer parte de X;
[0366] X é selecionado a partir de -O-C1-7 alcanodi-ila, -S-C1-7 alcanodi-ila, ou C1-7 alcanodi-ila, e em que -O-C1-7 alcanodi-ila, -S-C17 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de R5; e
[0367] Y é NR!ºR”?, em que R*º e R? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!º*R*? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?.
[0368] Em algumas modalidades, Rº é ORº, em que Rº de ORº é C1-7 alquila, em que ORº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de X;
[0369] X é -O-C1-7 alcanodi-ila e em que -O-C1-; alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Rº; e
[0370] Y é NR!ºR??, em que R*º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR*ºR*? e quatro ou cinco átomos de carbono.
[0371] Em algumas modalidades, Y é arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; ou S-heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'º.
[0372] Em algumas modalidades, Y é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº$; ou S- heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'"*.
[0373] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H e C1-7 alquila;
[0374] X é selecionado a partir de uma ligação e uma C1-7 alcanodi- ila; e
[0375] Y é arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de RºR8; ou S-heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R*.
[0376] Em algumas modalidades, R* é selecionado a partir de H e C1-7 alquila;
[0377] X é selecionado a partir de uma ligação e uma C1-7 alcanodi- ila; e
[0378] Y é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de RºR8; ou S-heteroarila, em que a S- heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R*º*.
[0379] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H e C1-7 alquila;
[0380] X é selecionado a partir de uma ligação e uma C1-; alcanodi- ila; e
[0381] Yé arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por um de Rº, em que Rº? é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2-7 alcenila, ou C3-7 cicloalquila; ou S-heteroarila em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um de R'º em que R'** é selecionado a partir de C1.7 alquila, Ca.7 alcenila,or C3a.7 cicloalquila.
[0382] Em algumas modalidades, R* é selecionado a partir de H e C1-7 alquila;
[0383] X é selecionado a partir de uma ligação e uma C1-7 alcanodi- ila; e
[0384] Y é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um de Rº, em que Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C3a.7 cicloalquila; ou S-heteroarila, em que a S- heteroarila é opcionalmente substituída por um de R'*, em que R"* é selecionado a partir de C1-; alquila, C2-; alcenila, C3-; cicloalquila.
[0385] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Va), (Vb), (Vc) ou (Vd): R' R' Ro o Ro PE BN A, ó o TELA, R AA o R nº Rio Re (Va) Re (VD) Fe O Rs LO O Rs OO. OO F pn Rio ; pn Rio Yv “Rs vo Re (VO)
[0386] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R', Rºà, Rà, R%, Rº, R7, R'º e R!? são como descritos no presente documento.
[0387] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Va) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é O, 1,2,3,4,5,6, ou 7, de preferência, 1,2, ou 3, e R', R?, R?, Rº, Rº, R7, R'º e R!? são como descritos no presente documento.
[0388] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vb) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?à, Rºà, R4, Rº, R7, R'º e R'? são como descritos no presente documento.
[0389] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, Rº, Rà, Rº, Rº, R7, R'º e R!? são como descritos no presente documento.
[0390] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vd) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, Rº, Rà, Rº, Rº, R7, R'º e R!? são como descritos no presente documento. o
[0391] Em algumas modalidades, Rº é H e X-Y é Pv,
[0392] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Vla), (VIb), (Vic) ou (VId): 1 sho o R2 Lo o AA R (Vla); "* (VIby O o R LO O Rs Ses TA, =z N.º Nº 10 vr IO): ou YT R2 (VId);
[0393] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R', R?à, Rà, R$, Rº, R7, R'º e R?? são como descritos no presente documento.
[0394] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vla) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, eR', Rº?, Rºà, Rº, Rº, R7, R!º e R!? são como descritos no presente documento.
[0395] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R', R?à, Rà, R$, Rº, R7, R'º e R?? são como descritos no presente documento.
[0396] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vlc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?à, Rºà, Rº, Rº, R7, R'º e R'? são como descritos no presente documento.
[0397] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vld) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R', R?à, Rà, R$, Rº, R7, R'º e R?? são como descritos no presente documento.
[0398] Em algumas modalidades, Y é C(O)NR!ºR"?, em que R"º e R*? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
O
[0399] Em algumas modalidades, Rº é H e X-Y é .
[0400] Em algumas modalidades, R* é selecionado a partir de H e C1-; alquila;
[0401] X é selecionado a partir de uma ligação e uma C1-7 alcanodi- ila;
[0402] Y é C(O)NR!ºR"?, em que R*º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR*ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R8; e
[0403] R'*º e RI? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, Ca-7 cicloalquila, ou C1-3 alquil-arila.
[0404] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de S- arila, O-arila, S-heteroarila ou O-heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila ou O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*.
[0405] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de O-arila e O-heteroarila, em que a O-arila e O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*.
[0406] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de S- arila, O-arila, S-heteroarila, ou O-heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, ou O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº*; em que Rº é selecionado a partir de H, C1.5 alquila, halogênio, C1s alquil-NRºR, Cris alguilt C(O)JORº, Cris alquil- C(O)NRºR"!, CN, C(O)R?, C(O)NRºR"!, C(0)OR?, e OR*?.
[0407] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H e C1-7 alquila;
[0408] X é selecionado a partir de uma ligação e uma C1-7 alcanodi- ila; e
[0409] Y é selecionado a partir de O-arila e O-heteroarila, em que a O-arila e O-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; em que Rº é selecionado a partir de H, C1.5 alquila, halogênio, C1-5 alquil-NRºR*!, C1.5 alquil-C(O)NRºR*!, C1.5 alquil- C((O0)OR?, CN, C(OJR?, C(O)NRºR!!, C(0)OR?, e OR?.
[0410] Em algumas modalidades, Y é C(O)OR"º.
[0411] Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de H e C1-7 alquila;
[0412] X é selecionado a partir de uma ligação e uma C1-7 alcanodi- ila;
[0413] Y é C(O)JOR'; e
[0414] R*º é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca. 7 Cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1.3 alquil-arila, ou C1.3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por ORº.
[0415] Em algumas modalidades, Y é H.
[0416] Em algumas modalidades, R* é C1-7 alquila; X é uma ligação; eYvéH.
[0417] Em algumas modalidades, Y é CN.
[0418] Em algumas modalidades, Rº é H; X é C17 alcanodi-ila; e Y é CN.
[0419] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de H, C(O)NR!ºR'!?, C(O0)JOR", NR!ºR!?, CN, Csa-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; S- arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; arila, ou heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR!? ou NR!ºR!?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?.
[0420] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0421] R' é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, Co.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0422] R? é selecionado a partir de H, C(O)R', C(O)NR'ºR", C(O0)OR"”, C17 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Cas cicloalcenila, C1-s alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O0-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1.5 alquil-NHCOR*?, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3.5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*ºR'*5, R'* pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'”R'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0423] R? e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR"'; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1 alquila ou C3-5 cicloalquila;
[0424] Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Co.7 alcinila, Ca; cicloalquila, Ca-.7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0425] R* é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, Ca-; cicloalquila, Ca-; cicloalcenila, OR?, C1-3 alquil-OR?, ou SR; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0426] Rº é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2.7 alcenila, C>. 7 alcinila, C3a.7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR!!; C13 alquila substituída por C(O)NRºR!!; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0427] Rº e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3a-7 cicloalquila, ou Ca
7 Cicloalcenila;
[0428] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C2. 7 alcenodi-ila, C2.7 alcinodi-ila, Ca.6 cicloalcanodi-ila, Ca.6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1.3 alcanodi-il-O-, -O-C1.7 alcanodi-ila, C1.3 alcanodi-il-0-C17 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[0429] Y é selecionado a partir de H, C(O)NR!ºR'?, C(O0)OR"", NR*ºR??, CN, C3a-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'$; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR!? ou NR!ºR??, Rº e R'*? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!º*R*? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0430] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1-5 alquila, Cas alcenila, C2.5 alcinila, Ca-5 cicloalquila, halogênio, C1-5 alquil-OR?, C1-5 alquil-SRº, Ci5 alqui-NRºR, Cris alguilt C(O)JORº, Cs alquil- C(O)NRºR"!, C1.5 alquil-C(O)R", CN, C(O)R?, C(O)NRºR*!, C(0)OR?, NRºC(O)NRºR*!, OC(O)NRºR*!, SONRºR*!, NRºSO2Rº?, ORº, NRºR'!, ou S(O))Rº em que né 0, 1 ou 2;
[0431] R*º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, ou NRºR'';
[0432] R* é Cis alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0433] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, Ca.7 alcenila, C2. 7 alcinila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0434] cada R** é independentemente selecionado a partir de H, C1. 7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR”, ou C1.3 alquil-ORº.
[0435] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de H, C(O)NR*ºR?, C(O0)OR!º, NR!ºR?, CN, Ca-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R?; S- arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*$; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que, quando Y for C(O)NR!ºR*? ou NR!ºR??,Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R”, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR!?, RI e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!º*R"? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?.
[0436] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0437] R' é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0438] R? é selecionado a partir de H, C(O)R', C(O)NR'ºR", C(O0)OR*"*, C1-7 alquila, Ca.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1.5 alquil-NHCOR*?, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3.5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*SR'5, R*º pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0439] R? e R? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, Ca2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR"'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0440] Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0441] R é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca-7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ORô, C1.3 alquil-OR?, ou SR?; e em que Rº pode formar um anel com qualquer parte de Xou, quando Y for C(O)NR!ºR*? ou NR!ºR*?, Ró pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0442] Rº é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2.7 alcenila, C>2. 7 alcinila, C3a.7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR"!; Ci13 alquila substituída por C(O)NRºR'!'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Cas cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0443] Rº e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, ou Ca 7 Cicloalcenila;
[0444] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-; alcanodi-ila, C2- 7 alcenodi-ila, C2.7 alcinodi-ila, Ca.6 cicloalcanodi-ila, Ca.6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-7 alcanodi-ila, C1.7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C17 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR'?, X pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbornila;
[0445] Y é selecionado a partir de H, C(ONR"R?, C(0)OR"º, NR'ºR??, CN, C3.7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que, quando Y for C(O)NR!ºR'!? ou NR!ºR??, Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R5, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR!? ou NR!ºR!?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"º*R*? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R:;
[0446] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1.5 alquila, Cas alcenila, C2.5 alcinila, Ca.5 cicloalquila, C1-5 alquil-OR?, C1.5 alquil-SRº, C1.
alquil-NRºR"!, C1.5 alquil- C((O)ORº, C1-5 alquil-C(O)NRºR"!, C1.6 alquil- C(O)R", CN, C(O)Rº, C(O)NRºR', C(OJOR!, NRºC(O)NRºR"!, OC(O)NRºR'*!, SO2NRºR*!, NRºSO2Rº, ORº, NRºR”!, ou S(O),Rº em que né O, 1 ou 2;
[0447] R*º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, ou NRºR'!;
[0448] R* é Cis alguila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0449] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2- 7 alcinila, C3-; cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0450] cada R** é independentemente selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR, ou C1.3 alquil-ORº.
[0451] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0452] R' é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-; cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0453] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'4, C1-7 alquila, Ca-7 cicloalquila, C1.5 alquil-OR?; Cis alquit-NHCOR"? em que R* é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1.3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-14 alquila ou Ca-5 cicloalquila;
[0454] Rº e R' são H;
[0455] Rº é selecionado a partir de C3,7 alquila, Ca; cicloalquila, ou
C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0456] R* é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, ou OR?; e em que C1-7 alguila ou ORº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Xou, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR"?, C1.; alguila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0457] Rº é H, C1.7 alquila, ou imidazolidinona;
[0458] R? e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, e C37 cicloalquila;
[0459] X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1-; alcanodi-ila e C1-7 alcanodi-ila; e em que -O-C1-7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de R5 ou, quando Y for C(O)NR*ºR*? ou NR!ºR”?, C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbornila;
[0460] Y é selecionado a partir de H, C(O)NR!ºR'?, C(O0)OR"", NR*ºR??, CN, C3a-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila em que a O-arila ou a O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº e em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*$; ou arila, heteroarila em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; e em que, quando Y for C(O)NR*ºR'? ou NR!ºRº?, Y pode formar um anel com qualquer parte de C1.7 alcanodi-ila de X ou qualquer parte de C1-7 alquila de Rº, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR*? ou NR*ºR!?, R'º e R? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR*ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$;
[0461] Rº é selecionado a partir de H, C1.5 alguila, halogênio, C1-5 alquil-NRºR*!, C1.5 alquil-C(O0)OR, C1-5 alquil-C(O)NRºR*!, CN, C(O)Rº, C(O)NRºR"!, C(0)OR!, e OR*?;
[0462] R*º e R!? são cada independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio ou OR?; e
[0463] R'* é C1.7 alquila.
[0464] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de H, C(O)NR"*R?, C(O0)JOR”º, NRͺR?, Ca7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R?; S- arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*$; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR*? ou NR!ºR!?, R'º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"º*R*? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?.
[0465] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de H, C(O)NR!"R'?, C(O)JOR", NR'ºR?, Ca7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Ri; S- arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*$; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que, quando Y for C(O)NR!ºR*? ou NR*/ºR*?, Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R”, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR!?, RI e R'*? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?.
[0466] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0467] R' é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0468] R? é selecionado a partir de H, C(O)R', C(O)NR'ºR", C(O0)OR"*, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-s alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O0-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1.5 alquil-NHCOR*?, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3.5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*R'5, R*º* pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'”ºR'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0469] R? e R7 são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alguila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR!'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1+ alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0470] Rº é selecionado a partir de C1-; alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C37 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0471] R* é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ORô, C1.3 alquil-OR?, ou SR?; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0472] Rº é selecionado a partir de H, C1.; alquila, C2.7 alcenila, C2. 7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR*!; C1.3 alquila substituída por C(O)NRºR"!; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0473] R? e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca; cicloalquila, ou Ca 7 Cicloalcenila;
[0474] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C2. 7 alcenodi-ila, C2.7 alcinodi-ila, C3.6 cicloalcanodi-ila, Ca.s cicloalcenodi- ila, -O-, C1.3 alcanodi-il-O-, -O-C1.7 alcanodi-ila, C1.3 alcanodi-il-0-C17 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[0475] Y é selecionado a partir de H, C(O)NR!ºR'?, C(O0)OR"º, NR*ºRº?, Ca-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R?; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'$; ou arila,
heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR*ºR'? ou NR"ºR??, Rº e R'*? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$;
[0476] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1-5 alquila, Ca-5 alcenila, C2.5 alcinila, Ca.5 cicloalquila, halogênio, C1-5 alquil-ORô, C1.5 alquil-SRº, C15 alqui-NRºR, Cris alguil-C(ONRºR!, Ci5 alquil- C(O)ORº, C1+5 alquil-C(O)R", CN, C(OJ)Rº, C(O)NRºR", C(O)OR?, NRºC(O)NRºR*!, OC(O)NRºR*!, SONRºR*!, NRºSO2Rº?, ORº, NRºR'!, ou S(O),Rº em que né 0, 1 ou 2;
[0477] R*º e R'!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-ila, C1.3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, ou NRºR'';
[0478] R'* é Cis alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0479] R'** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C>2- 7 alcinila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.1 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[0480] cada R** é independentemente selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR, ou C1.3 alquil-OR?.
[0481] Em algumas modalidades, o composto é um composto da
Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0482] R' é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0483] R? é selecionado a partir de H, C(O)R', C1-7 alquila, Ca-7 cicloalquila, C1.5 alquil-OR?; Cris alqguit-NHCOR"? em que R* é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1.3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3a-s cicloalquila;
[0484] Rº e R' são H;
[0485] Rº é selecionado a partir de C3.7 alquila, Ca-7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0486] R* é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, ou OR?; e em que C1-7 alguila ou ORº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Xou, quando Y for C(ONR!ºR'? ou NR!ºR!?, C1.7 alguila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0487] Rº é H, C1.7 alquila, ou imidazolidinona;
[0488] Rº? e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, e C3-7 cicloalquila;
[0489] X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1-7 alcanodi-ila e C1-7 alcanodi-ila; e em que -O-C1-7 alcanodi-ila ou C1-; alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou, quando Y for C(O)NR*ºR'? ou NR!ºR??, C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbornila;
[0490] Y é selecionado a partir de H, C(OINR"R*?, C(O0)OR"º, NR*ºR?, Ca-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a O-arila ou a O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº e em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*$; ou arila, heteroarila em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que, quando Y for C(O)NR*ºR'? ou NR!ºR*?, Y pode formar um anel com qualquer parte de C1-7 alcanodi-ila de X ou qualquer parte de C1-; alquila de R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR*R'? ou NR!ºR!?, R1º e R? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$;
[0491] Rº é selecionado a partir de H, C1.5 alquila, halogênio, C1-s alquil-NRºR*!, C1.5 alquil-C(O)NRºR*!, C1.5 alquil- C((O0)OR?, CN, C(OJR?, C(O)NRºR"!, C(0)OR!, e OR?;
[0492] R*º e R!? são cada independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C3a-7 cicloalquila, Ca4-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-ila, C1.3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio ou ORº; e
[0493] Ré C1.7 alquila.
[0494] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de C(O)NR"*R?, C(O0)JOR"º, NRͺR?, Ca7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R?; S- arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*$; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R%; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que,
quando Y for C(O)NR*ºR!? ou NR!ºR!?, R*º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"º*R*? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?.
[0495] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de C(O)INR'"*R'?, C(0)JOR'", NR!ºR?, Csa,7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R?; S- arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*$; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; e em que, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR*?, Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR!?, RI e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!º*R"? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[0496] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0497] R' é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-; cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0498] R? é selecionado a partir de H, C(O)R't, C(O)NR'R", C(O0)OR"*, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-s alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1.5 alquil-NHCOR*?, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*SR'5, R*º pode formar um anel em que o anel contém o N de NR” R"* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº;
[0499] R? e R? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR'"'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0500] Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0501] R* é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, Co.7 alcinila, Ca-, cicloalquila, Ca-, cicloalcenila, ORº, C1.3 alquil-OR?, ou SRº; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0502] Rº é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2.7 alcenila, C>2. 7 alcinila, Ca7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR*!; C13 alquila substituída por C(O)NRºR'!!; ou C13 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Cas cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0503] Rº? e R*º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, ou Ca 7 Cicloalcenila;
[0504] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C2- 7 alcenodi-ila, C2.7 alcinodi-ila, Ca.6 cicloalcanodi-ila, Ca.s cicloalcenodi-
ila, -O-, C1.3 alcanodi-il-O-, -O-C1-.7 alcanodi-ila, C1.3 alcanodi-il-O0-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[0505] Y é selecionado a partir de C(ONR"R'?, C(0)OR"º, NR!ºR!?, Ca-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R$; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R”, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Yfor C(O)NR!ºR!? ou NR!ºR"?, Ri e R'*? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0506] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1.5 alquila, Cas alcenila, C2.5 alcinila, Ca.5 cicloalquila, C1.5 alquil-OR8, C1.5 alquil-SR$, C1- alquil-NRºR"!, C1.5 alquil- C((O)OR?, C1-5 alguil-C(O)NRºR"!, C1-6 alquil- C(O)R", CN, C(O)Rº, C(O)INRºR, C(OJOR!, NRºC(O)NRºR"!, OC(O)NRºR!!, SONRºR'!, NRºSO2-Rº, OR, NRºR'!, ou S(O),Rº em que né O, 1 ou 2;
[0507] R*º e R1!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alguila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-.3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, ou NRºR'';
[0508] R* é Cis alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0509] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C>2- 7 alcinila, Ca; cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.1 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[0510] cada R** é independentemente selecionado a partir de H, C1. 7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR”, ou C1.3 alquil-OR?.
[0511] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0512] R' é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-; cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0513] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'*, C1.; alquila, Ca-7 cicloalquila, C1.5 alqui-OR?; Cris alquit-NHCOR"? em que R"* é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1-3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0514] R? e R' são H;
[0515] Rº é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-; cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0516] R* é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, ou OR?; e em que C1-7 alguila ou ORº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Xou, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR"?, C1.; alguila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0517] Rº é H ou C1-; alquila;
[0518] Rº e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-; alquila, C2-7 alcenila, e C3-7 cicloalquila;
[0519] X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1-7 alcanodi-ila e C1.7 alcanodi-ila; e em que -O-C1-7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou, quando Y for C(O)NR*ºR*? ou NR!ºR”?, C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[0520] Y é selecionado a partir de C(ONR"R'?, C(0)OR"º, NR*ºR??, Ca7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a O-arila ou a O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº e em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; ou arila, heteroarila em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR'?, Y pode formar um anel com qualquer parte de C1-7 alcanodi-ila de X ou qualquer parte de C1-; alquila de R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(ONR*ºR!? ou NR/ºR?, R1º e R?º podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0521] Rº é selecionado a partir de H, C1.5 alquila, halogênio, C1-s alquil-NRºR*!, C1.5 alquil- C(O)OR, C1.5 alquil-C(O)NRºR'!1, CN, C(O)JRº, C(O)NRºR"!, C(0)OR!, e OR*?;
[0522] R*º e R1!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1.3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio ou OR; e
[0523] Ré C17 alquila.
[0524] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de C(OINR"*R'?, C(O0)JOR", NR!ºR?, Ca,7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; S- arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R”, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for CCO)NR!ºR'? ou NR'ºR??, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[0525] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de C(O)NR"*R?, C(O0)JOR”º, NR!ºR?, Ca7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; S- arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; e em que, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR!?, Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R5, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR'!? ou NR!ºR!?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[0526] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0527] R' é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0528] R? é selecionado a partir de H, C(O)R', C(O)NR'ºR", C(O0)OR*"*, C1-7 alquila, Ca.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1.5 alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-ila, C1-s alquil-NHCOR*?, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*SR'5, R*º pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'”R'"* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R?;
[0529] R? e R? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, NRºR'"'; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3z.5 cicloalquila;
[0530] Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0531] R* é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, Co.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-, cicloalcenila, OR?, C1.3 alquil-OR?, ou SRº; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0532] Rº é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2.7 alcenila, C>2. 7 alcinila, C3a.7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR"!; C13 alquila substituída por C(O)NRºR'!'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Cas cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0533] Rº e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, ou Ca 7 Cicloalcenila;
[0534] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-; alcanodi-ila, C2- 7 alcenodi-ila, C2.7 alcinodi-ila, Ca.6 cicloalcanodi-ila, Ca.6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-7 alcanodi-ila, C1.7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C17 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[0535] Y é selecionado a partir de C(ONR"R'?, C(0)OR"º, NR*ºR!?, Ca.7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R**$; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR!? ou NR!ºR!?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0536] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1-5 alquila, Ca-5 alcenila, C2.5 alcinila, Ca.5 cicloalquila, C1.5 alquil-OR8, C1.5 alquil-SR$, C1- alquil-NRºR!, C1.5 alquil-C(O)NRºR"!, C15 alquil-C(0)OR, C1-5 alquil- C(O)R", CN, C(O)Rº, C(O)INRºR, C(OJOR!, NRºC(O)NRºR"!,
OC(O)NRºR'*!, SO2NRºR*!, NRºSO2Rº, ORº, NRºR”!, ou S(O),Rº em que né O, 1 ou 2;
[0537] em que R*º e R'? são cada independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca 7 Cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1.3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, ou NRºR'';
[0538] R* é Cis alguila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0539] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, Ca2.7 alcenila, C2. 7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[0540] cada R'** é independentemente selecionado a partir de H, C1. 7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR”, ou C1.3 alquil-ORº.
[0541] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0542] R' é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-; cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0543] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'4, C1-7 alquila, Ca-7 cicloalquila, C1.5 alqui-OR?; Cris alqguit-NHCOR"? em que R"* é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1-3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0544] Rº e R' são H;
[0545] Rº é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0546] R* é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, ou OR?; e em que
C1-7 alqguila ou ORº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Xou, quando Y for C(OINR!ºR!? ou NR!ºR"?, C1.7 alguila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0547] Rº é H ou C1; alquila;
[0548] Rº e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, e C3-7 cicloalquila;
[0549] X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1-; alcanodi-ila e C1.7 alcanodi-ila; e em que -O-C1-7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou, quando Y for C(O)NR**R'? ou NR!ºR"?, C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbornila;
[0550] Y é selecionado a partir de C(ONR"R'?, C(0)OR"º, NR*ºR!?, Ca.7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a O-arila ou a O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº e em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; e em que, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR*?, Y pode formar um anel com qualquer parte de C17 alcanodi-ila de X ou qualquer parte de C1.7 alquila de Rº, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR*ºR!? ou NR!ºR??, R'º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R:;
[0551] Rº é selecionado a partir de H, C1.5 alquila, halogênio, C1-5 alquil-NRºR*!, C1.5 alquil-C(O)NRºR*!, C1.5 alquil-C(0)OR?, CN, C(OJR?,
C(O)NRºR"!, C(0)OR!, e OR*?;
[0552] R*º e R!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-; alquila, Ca; alcenila, Ca; cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio ou OR*; e [05533 RºéCi;alquila.
[0554] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de C(O)NR!ºR'?, NR!ºR??, Ca.7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O- arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila,y O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR*ºR*? ou NR*ºR??, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR*ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[0555] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de C(O)NR'ºR'?, NR!ºR!?, Ca.7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O- arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila,y O-arila,y, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R$; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; e em que, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR??, Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R”, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR'!? ou NR!ºR!?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[0556] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0557] R' é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0558] R? é selecionado a partir de H, C(O)R', C(O)NR'ºR", C(0)OR"*, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-5 alquil-NHCOR*?, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3.5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*ºR'5, R** pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0559] R? e R? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR'"'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0560] Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-; cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0561] R* é selecionado a partir de H, C1.; alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR?, C1.3 alquil-OR?, ou SRº; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0562] Rº é selecionado a partir de H, C1.; alquila, C2.7 alcenila, C2 7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR!!; C13 alquila substituída por C(O)NRºR*'!; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Cas cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0563] Rº? e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, Ca; alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila;
[0564] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C2- 7 alcenodi-ila, C2-7 alcinodi-ila, Ca-.6 cicloalcanodi-ila, Ca-6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1.3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C1.3 alcanodi-il-O0-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[0565] Y é selecionado a partir de C(ONR"R'?, NR!ºR??, Ca.7- cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R**$; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR'!? ou NR!ºR*?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0566] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1-5 alquila, Cas alcenila, C2.5 alcinila, Ca.5 cicloalquila, C1.5 alquil-OR8, C1-5 alquil-SR$, C1- alquil-NRºR!!, C1.5 alquil- C(O)ORS, C1-5 alquil-C(O)NRºR!!, C1.5 alquil- C(O)R", CN, C(O)Rº, C(O)INRºR, C(OJOR!, NRºC(O)NRºR"!, OC(O)NRºR*!, SONRºR'!, NRESO2Rº, OR, NRºR", ou S(O))Rº em que né O, 1 ou 2;
[0567] R*º e R!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, ou NRºR'';
[0568] R* é Cis alguila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0569] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2- 7 alcinila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[0570] cada R** é independentemente selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR, C1-.3 alquil-OR?.
[0571] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0572] R' é selecionado a partir de C3-7 alquila, Ca-; cicloalquila, C1- 3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0573] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'%, C1.; alquila, Ca-7 cicloalquila, C1.5 alquil-OR?; Cis alquik-NHCOR*? em que R* é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1.3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0574] Rº eR' são H;
[0575] Rº é selecionado a partir de C3.7 alquila, Ca; cicloalquila, ou C13 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0576] R* é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, ou OR?; e em que C1-7 alguila ou ORº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Xou, quando Y for C(ONR!ºR!? ou NR!ºR”?, C1.7 alguila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0577] Rº é H ou C1-; alquila;
[0578] Rº? e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-; alquila, C2-7 alcenila, e C3-7 cicloalquila;
[0579] X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1-7 alcanodi-ila e C1-7 alcanodi-ila; e em que -O-C1-7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de R5 ou, quando Y for C(O)NR!ºR'? ou NR!ºR?, C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbornila;
[0580] Y é selecionado a partir de C(ONR"R'?, NR!ºR??, Ca.7- cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a O-arila ou a O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº e em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que, quando Y for C(O)NR!ºR!? ou NR!ºR!?, Y pode formar um anel com qualquer parte de C17 alcanodi-ila de X ou qualquer parte de C1.7 alquila de Ró, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR*ºR!? ou NR!ºR??, R'º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº;
[0581] Rº é selecionado a partir de H, C1.5 alguila, halogênio, C1-5 alquil-NRºR*!, C1.5 alquil-C(O)NRºR*!, C1.5 alquil- C((O0)ORº, CN, C(OJR?, C(O)NRºR"!, C(0)OR!, e OR*?;
[0582] R*º e R!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alguila, Ca-7 cicloalquila, C1-3 alquil-arila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio; e
[0583] Ré Ci; alquila.
[0584] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de NR!ºR!?, Ca-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R?; S-heteroarila, em que a S- heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R**; arila, ou heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for NR!ºR*?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*.
[0585] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de NR*ºRº?, Ca-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; S-heteroarila, em que a S- heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*; arila, ou heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que, quando Y for NR!ºR?, Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for NR'ºR??, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR*ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[0586] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0587] R' é selecionado a partir de H, C1.; alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0588] R? é selecionado a partir de H, C(O)R', C(O)NR'ºR"*, C(O0)OR**, C1-7 alquila, Ca.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca; cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1.5 alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C13 alcanodi-ila, C1-5 alquil-NHCOR*?, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*ºR'5, R'* pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'”R'"* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº;
[0589] R? e R? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, NRºR"!; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila;
[0590] Rº é selecionado a partir de C1.7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca.7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0591] R* é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-; cicloalquila, Ca-; cicloalcenila, ORô, C1-3 alquil-OR?, ou SR; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0592] Rº é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3a7 cicloalquila, Ca; cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR!!; C13 alquila substituída por C(O)NRºR'!'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Cas cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0593] Rº e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, ou Ca 7 Cicloalcenila;
[0594] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C2- 7 alcenodi-ila, C2.7 alcinodi-ila, Ca.6 cicloalcanodi-ila, Ca-6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[0595] Y é selecionado a partir de NR!ºR!?, C37-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R%º; S-heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'**; arila, ou heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for NR!ºR*?, R'º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0596] R*º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, ou NRºR'!;
[0597] R* é Cis alguila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0598] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2- 7 alcinila, C3-; cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[0599] R** é independentemente selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR, ou C1.3 alquil-ORº.
[0600] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0601] R' é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-; cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0602] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'4, C1-7 alquila, Ca-7 cicloalquila, C1.5 alquil-OR?; C1s alquit-NHCOR"? em que R* é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1.3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-14 alquila ou Ca-5 cicloalquila;
[0603] Rº e R' são H;
[0604] Rº é selecionado a partir de C3,7 alquila, Ca; cicloalquila, ou
C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0605] R* é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, ou OR?; e em que C1-7 alqguila ou ORº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Xou, quando Y for NR!ºR”?, C1.7, alqguila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y;
[0606] RºéH;
[0607] Rº é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, e C3-7 cicloalquila;
[0608] X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1-7 alcanodi-ila e C1-7 alcanodi-ila; e em que -O-C1-7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou, quando Y for NR*ºR??, C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y;
[0609] Y é selecionado a partir de NR!ºR!?, C37-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rº, em que Rº é C1.7 alquila; S-heteroarila em que a S- heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R**; arila, ou heteroarila em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que, quando Y for NR!ºR!?, Y pode formar um anel com qualquer parte de C1-; alcanodi-ila de X ou qualquer parte de C1-7 alquila de Rº; com a condição de que, quando Y for NR!ºR!?, R'º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR" R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$;
[0610] R*º e R!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, Ca-; cicloalquila, ou C1-3 alquil-arila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio; e
[0611] R'* é C17 alquila.
[0612] Em algumas modalidades, os grupos arila, heteroarila ou S- heteroarila de qualquer um dos compostos da presente divulgação são, de preferência, selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, imidazol, piridina e triazol, mais preferencialmente, selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, imidazol| e piridina.
[0613] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de NR*ºR??, Ca7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R?; S-heteroarila, em que a S- heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for NR!ºR'?, R'1º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[0614] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de NR*ºR!?, Ca-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R?; S-heteroarila, em que a S- heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; e em que, quando Y for NR!ºR"?, Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for NR!ºR!?, R'º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R?.
[0615] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0616] R' é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0617] R? é selecionado a partir de H, C(O)R', C(O)NR'ºR", C(O0)OR*"*, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5s alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O0-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1.5 alquil-NHCOR*?, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*R'5, R*º* pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'”R'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0618] R? e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alguila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR'!'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0619] Rº é selecionado a partir de C1-, alquila, Ca.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-.7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0620] R é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, Ca.7 alcenila, Ca.7 alcinila, Ca-; cicloalquila, Ca-; cicloalcenila, OR?, C1-3 alquil-OR?, ou SR; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0621] Rº é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2-7 alcenila, C>2- 7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR"!; Ci13 alquila substituída por C(O)NRºR!!; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0622] Rº e R*? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, ou Ca 7 Cicloalcenila;
[0623] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C2. 7 alcenodi-ila, C2-7 alcinodi-ila, Ca-6 cicloalcanodi-ila, Ca-6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1.3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-0-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[0624] Y é selecionado a partir de NR"ºR??, Ca7cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-heteroarilay, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for NR!ºR??, R'º e R1? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0625] R*º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, ou NRºR'';
[0626] R* é Cis alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0627] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, Ca.7 alcenila, C2. 7 alcinila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.1 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[0628] cada R** é independentemente selecionado a partir de H, C1. 7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR”, ou C1.3 alquil-ORº.
[0629] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0630] R' é selecionado a partir de C3.7 alquila, Ca-7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0631] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'%, C1.; alquila, Ca-7 cicloalquila, C1.5 alquil-OR?; Ci.5s alqguit-NHCOR*? em que R* é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1-3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0632] R? e R' são H;
[0633] Rº é selecionado a partir de C3.7 alquila, Ca-7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0634] R* é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, ou OR?; e em que C1-7 alqguila ou ORº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Xou, quando Y for NR!ºR”?, C1.7 alquila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y;
[0635] RºéH;
[0636] Rº é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, e
C3-7 cicloalquila;
[0637] X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1-; alcanodi-ila e C1.7 alcanodi-ila; e em que -O-C1-7 alcanodi-ila ou C1-; alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou, quando Y for NR!ºR!?, C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y;
[0638] Y é selecionado a partir de NRººR??, C37cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rº, em que Rº é C1.7 alquila; S-heteroarila em que a S- heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*; ou heteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que, quando Y for NR!ºR"?, Y pode formar um anel com qualquer parte de C1-; alcanodi-ila de X ou qualquer parte de C1-7 alquila de Rº; com a condição de que, quando Y for NR!ºR!?, R'1º e R1? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$; e
[0639] Ré C1.7 alquila.
[0640] Em algumas modalidades, os grupos arila, heteroarila ou S- heteroarila dos compostos da presente divulgação são, de preferência, selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, imidazol, piridina e triazol, mais preferencialmente, selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, imidazol e piridina.
[0641] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de NR*ºR? e Ca.7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R%; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº; com a condição de que, quando Y for
NR*ºR??, R'º e R? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR*ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[0642] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de NR!ºR!? e Ca.7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R%; e em que, quando Y for NR!ºR??, Yy pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº; com a condição de que, quando Y for NR!ºR'!?, R'º e RI? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!'R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?.
[0643] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0644] R' é selecionado a partir de H, C1.7; alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0645] R? é selecionado a partir de H, C(O)R', C(O)NR'R", C(0)OR"*, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-5 alquil-NHCOR*?, ou C13 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1- alquila ou C3-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*ºR'5, R** pode formar um anel em que o anel contém o N de NR” R"* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº;
[0646] R? e R? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alguila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR'"!; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1 alquila ou C3-5 cicloalquila;
[0647] Rº é selecionado a partir de C1-, alquila, Ca.7 alcenila, C2a.7 alcinila, C3a.7 cicloalquila, Ca.7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0648] R* é selecionado a partir de H, C1.; alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR8, C1.3 alquil-OR$, ou SRº; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[0649] Rº é selecionado a partir de H, C1.; alquila, C2.7 alcenila, C2 7 alcinila, C37 cicloalqguila, Ca7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR!!; C13 alquila substituída por C(O)NRºR!!; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-s cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0650] Rº e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca; cicloalquila, ou Ca 7 Cicloalcenila;
[0651] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C2- 7 alcenodi-ila, C2-7 alcinodi-ila, Ca-.6 cicloalcanodi-ila, Ca.6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[0652] Y é selecionado a partir de NR" R'? e Ca7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº; com a condição de que, quando Y for NR!ºR”?, R1º e R? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0653] R*º e R1!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alguila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, ou NRºR'';
[0654] R* é Cis alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbornila;
[0655] R** é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2. 7 alcinila, C3a.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[0656] cada R'** é independentemente selecionado a partir de H, C1. 7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3a.7 cicloalquila, Ca; cicloalcenila, OR, ou C1.3 alquil-ORº.
[0657] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0658] R' é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3.7 cicloalquila, C1- 3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0659] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'4, em que R!º é C17 alquila; C1.7 alquila, Ca.7 cicloalquila, C1.s alquil-OR?; Ci.s alquil- NHCOR”* em que R"º é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4- diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1-3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.- Cicloalquila;
[0660] R?º e R' são H;
[0661] Rº é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-; cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0662] Rº é selecionado a partir de H e C1-7 alquila; e em que C1-7 alquila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y;
[0663] RºéH;
[0664] Rº é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, e C3-7 cicloalquila;
[0665] X é selecionado a partir de uma ligação e C1-7 alcanodi-ila, e em que C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y;
[0666] Y é selecionado a partir de NR!ºR'? ou Ca-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rº, em que Rº é C1.7 alguila; e em que, quando Y for NR*ºR??, Y pode formar um anel com qualquer parte de C1-; alcanodi-ila de X ou qualquer parte de C1.7 alguila de Rº; com a condição de que, quando Y for NR!ºR'?, R'º e R? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'"ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R?; e
[0667] R*º e R1!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alqguila, Ca-7 cicloalquila, C1-3 alquil-arila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio.
[0668] Em algumas modalidades, os grupos arila ou heteroarila dos compostos da presente divulgação são, de preferência, selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, imidazol, piridina e triazol, mais preferencialmente, selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, imidazo!l e piridina.
[0669] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Vlla), (VIIb), (Vilc), (Vild), (Vile), ou (VIIf): 1 Rº sho o R Ryo O R Ra ue Cro Rº ns Rº NO? RR (Vila); "OR (VIIb); No 9 RR Ra re o R vr "R (Vil) vr “R (VI) O O R . O o R TO — O i Vai É | v Re Yr Rs —(Vile) ou YT Ro (VII;
[0670] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n8 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R', R?, Rô, Rº, Rº, R', e R$ são como descritos no presente documento.
[0671] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Villa) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que nô8 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R', R?, R?, Rº, Rº, R', e Rº são como descritos no presente documento.
[0672] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIlIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n8 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R', R?, Rô, Rº, Rº, R', e R$ são como descritos no presente documento.
[0673] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vllc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n8 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?, Rô, Rº, Rº, R', e R$ são como descritos no presente documento.
[0674] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIld) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n8 é O, 1,2,3,4,5,6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?, Rô, Rº, Rº, R', e R$ são como descritos no presente documento.
[0675] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Ville) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n8 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?à, Rô, Rº, Rº, R', e R$ são como descritos no presente documento.
[0676] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIIf) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n8 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?, Rô, Rº, Rº, R', e R$ são como descritos no presente documento.
[0677] Em algumas modalidades, Rº é H e XY é bo N - A 1 ud
W N EX ES A A Rbd ARA a A À RE o al O? RA OD MON A, í EX,
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[0678] Em algumas modalidades, Y é arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; ou S-heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*º.
[0679] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0680] R' é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0681] R? é selecionado a partir de H, C(O)R, C(O)NR'ºR", C(0)OR**, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-5 alquil-NHCOR*?, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*R'5, R'5 pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'R'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº;
[0682] R? e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, NRºR'"'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0683] Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0684] R é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3a.7 cicloalquila, Ca-; cicloalcenila, ORô, C1.3 alquil-OR$, ou SR?;
[0685] Rº é selecionado a partir de H, C1.; alquila, C2.7 alcenila, C2. 7 alcinila, C3a.7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR*!; C13 alquila substituída por C(O)NRºR'!!; ou C13 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Cas cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0686] Rº? e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3a-7 cicloalquila, ou Ca 7 Cicloalcenila;
[0687] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C2- 7 alcenodi-ila, C2.7 alcinodi-ila, Ca.6 cicloalcanodi-ila, Ca.6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1.3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-0-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila;
[0688] Y é arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; ou S-heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*;
[0689] R* é Cis alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0690] R** é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.
7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[0691] cada R** é independentemente selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR, ou C1.3 alquil-OR?º.
[0692] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0693] R' é selecionado a partir de C3-7 alquila, Ca-7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0694] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'4, C17 alquila, Ca, cicloalquila, C1.5 alquil-OR?; Ci.5s alquit-NHCOR*? em que R* é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1-3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0695] R? e R' são H;
[0696] Rº é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-; cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0697] R* é selecionado a partir de H e C1-; alquila;
[0698] RºéH;
[0699] Rº é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-.7 alcenila, e C3-7 cicloalquila;
[0700] X é selecionado a partir de uma ligação e uma C1-7 alcanodi- ila;
[0701] Y é arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; ou S-heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*; e
[0702] Ré C17 alquila.
[0703] Em algumas modalidades, os grupos arila, heteroarila ou S-
heteroarila de qualquer um dos compostos da presente divulgação são, de preferência, selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, imidazol, piridina e triazol, mais preferencialmente, selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, imidazo!| e piridina.
[0704] Em algumas modalidades, Y é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; ou S- heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R'º.,
[0705] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0706] R' é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, Co.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0707] R? é selecionado a partir de H, C(O)R', C(O)NR'R"*, C(O0)OR**, C17 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Cas cicloalcenila, C1-s alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O0-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-5 alquil-NHCOR*?, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*R'5, R*º* pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'”ºR'** e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0708] R? e R? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alguila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, NRºR*'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0709] Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0710] R* é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-; cicloalcenila, ORô, C1-3 alquil-OR?, ou SR;
[0711] Rº é selecionado a partir de H, C1.; alquila, C2.7 alcenila, C2. 7 alcinila, C3a.7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR*!; C1.3 alquila substituída por C(O)NRºR'"'; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0712] Rº? e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-; cicloalquila, ou Ca 7 Cicloalcenila;
[0713] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C2- 7 alcenodi-ila, C2.7 alcinodi-ila, Ca.6 cicloalcanodi-ila, Ca.6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1.3 alcanodi-il-O-, -O-C1-.7 alcanodi-ila, C1.3 alcanodi-il-O0-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1-7 alcanodi-ila;
[0714] Y é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; ou S-heteroarila, em que a S- heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*;
[0715] R'* é Cis alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0716] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2- 7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[0717] cada R** é independentemente selecionado a partir de H,
C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR, ou C1.3 alquil-ORº.
[0718] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0719] R' é selecionado a partir de C3.7 alquila, Ca; cicloalquila, ou C13 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0720] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'4, C17 alquila, Ca, cicloalquila, C1.5 alquil-OR?; C1.5 alqguil-NnNHCOR"? em que R* é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1.3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca-5 cicloalquila;
[0721] R?º e R' são H;
[0722] Rº é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-; cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0723] Rº é selecionado a partir de H e C1-7 alquila;
[0724] RºéH
[0725] Rº é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, e C3-7 cicloalquila;
[0726] X é selecionado a partir de uma ligação e uma C1-7 alcanodi- ila;
[0727] Y é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; ou S-heteroarila, em que a S- heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*; e
[0728] —“Rºé Ci; alquila.
[0729] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0730] R' é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-; cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0731] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'%, C1.; alquila, Ca-7 cicloalquila, C1.5 alquil-OR?; Cis alquik-NHCOR*? em que R* é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1-3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila;
[0732] Rº e R' são H;
[0733] Rº é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3.7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0734] R* é selecionado a partir de H, C1.-7 alqguila, ORº, e O-C1-7 alquila;
[0735] RºéH;
[0736] Rº é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C27 alcenila, e C3-7 cicloalquila;
[0737] X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, - O-, e —-O-C1-7 alcanodi-ila;
[0738] Y é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; ou S-heteroarila, em que a S- heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*; e
[0739] R'* é C1.7 alquila.
[0740] Em algumas modalidades, os grupos arila, heteroarila ou S- heteroarila de qualquer um dos compostos da presente divulgação são, de preferência, selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, imidazol, piridina e triazol, mais preferencialmente, selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, imidazol e piridina.
[0741] Em algumas modalidades, Rº, X e Y formam um composto espirano ou espiro na posição -4 do anel de piperidina.
[0742] Em algumas modalidades, Rº, X e Y formam um composto espirano ou espiro na posição -4 do anel de piperidina e Rºà, Xe Y 0% oo 0 o
AXO Y NO O NÃ os NÓ N formam Ns o, 2 AN,
0 o 0” o e 0 o X XT V x 7 q — O RW O Lo No v ; Dn ; ; ;
AE 0 o va 0 o S o av O o SO o ss Fá Q Sd CAI LIAN A O) PÁ, ss na o o Os. ÇA oO Ny nº E 7 so, O dd NINA TOA ANRÇI Yu ; “A so SH Tas gv NSVAN ANE ARS A O. | O, , ou N, em que “mw indica a posição -4 do anel de piperidina, o átomo comum do espirano
[0743] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Vllla), (VIIIb), (Villc), (VIlld), (Ville), (VIIIP), (Villa), (VIIIh), (VIT), (VIT), (VINK), (VII): Rº Rº Ro o ; Ro EL i AE O, Ré Q: Ré PD " RS Yivilia); Res (VID); Rº Rº Ro o i Ro o ;
AE AAA Rº Q: Rº OQ:
Y wa Y(Vilto); Rn o) (VINd);
R' R' Ino O R mn O Rs
SE TOA Rº OQ: Rº ca (Ville); ex (VII; Ri Rº o o NO O Rs NO O Rs Ex EX Às Q: Rº Q
Y 0” Y(VilIg); >. (VIIIh); LL O Rs O O R
IX TOY ê OQ; ê -s - Yr By (VIII); Yr 23% (VINI); o o LL O Rs LL O Rs NA, Os, i O, ê O
Y Yvr ep (VIIIK); ou Yr 0x) (VII);
[0744] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente O, S, NRº ou CRº, e R', R?à, Rºà, R4, Rº, R(, Re Y são como descritos no presente documento.
[0745] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Villa) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NRô, ou CR8, e RI, R2 Rº R$ R& RN R& e Y são como descritos no presente documento.
[0746] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIllb) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NR?, ou CRº, e R', Rºà, Rº Rº, Rº R, Rº&, e Y são como descritos no presente documento.
[0747] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Villc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q: e Q, são cada um independentemente, O, S, NR?, ou CRº, e R', Rºà, Rº, Rº Rº, R Rº, e Y são como descritos no presente documento.
[0748] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIlld) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NR?, ou CR?, e R', Rºà, Rº, Rº Rº, R, Rà e Y são como descritos no presente documento.
[0749] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Ville) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q: e Q, são cada um independentemente, O, S, NR?, ou CRº, e R', R?à, Rºà, Rº R$, RM Rº&, e Y são como descritos no presente documento.
[0750] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIIIf) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NR?, ou CR?, e R', Rºà, Rº, Rº Rº, R Rà e Y são como descritos no presente documento.
[0751] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vlllg) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NR?, ou CRº, e R', Rº, Rº, Rº Rº, R R&, e Y são como descritos no presente documento.
[0752] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIllh) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NRº, ou CRº, e R', Rºà, Rº, Rº, Rº R, Rº&, e Y são como descritos no presente documento.
[0753] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIIli) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NR?, ou CR?, e R', Rº, Rº, R(, Rº RU, Rº, e Y são como descritos no presente documento.
[0754] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIIlj) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NR?, ou CR?, e R', Rºà, Rº, Rº Rº, R Rà e Y são como descritos no presente documento.
[0755] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIIIk) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato Ou estereoisômero do mesmo, em que Q: e Q, são cada um independentemente, O, S, NR?, ou CRº, e R', Rºà, Rºà, Rº Rº, R R&, e Y são como descritos no presente documento.
[0756] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIII!) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q: e Q, são cada um independentemente, O, S, NR?, ou CRº, e R', Rºà, Rºà Rº, Rº R, Rº&, e Y são como descritos no presente documento.
[0757] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Vllla1), (VIIIb1), (Villc1), (VIlId1), (Ville1), (VIIITI), (VIlIg1), (VINh1), (VINHA), (VIVA), (VINKI1), (VINI):
R' R Ro o sho Ú 6 RN RN, R x Rº a às n8a R ese R os (VIIIb1); Y (Villa1); : R' Rº Ro o : Ro o «
SE E o a Q: R R n8a n8a ) RI) R 0 i * (Ville1); Y (VI1); To Rº HN O Rs o. HN O Rs
N — TT) sn, o” Rº uv z n8a ch Rº % Y (Villei); 07º (VII); Rº ” -: o MNE o Rs No R ONA, ONA, nº X 8a R ee 7 Q | Y (VIII); Y (VIII); o LO O Rs i HN O Rs
XX TOO ; 1 i n8a r QE À " Y (VI) Yr 23º (VI);
C re o R
TA SO i Q z Q, Y A vY Ee Y (VIIlk1); ou Y (VII);
[0758] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente O, S, NRº ou CR?, n8a é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência, 1, 2 ou 3, e R', Rº, Rº, Rº, Rº, R7, Rº e Y são como descritos no presente documento.
[0759] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vllla1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NR, ou CRº, n8a é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, Rº, Rº, Rº, Rº, R', Rô, e Y são como descritos no presente documento.
[0760] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIlIb1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q> são cada um independentemente, O, S, NRº, ou CRº, n8a é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, Rºà, Rº, Rº, Rº, R', Rô, e Y são como descritos no presente documento.
[0761] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vlllc1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NR, ou CRº, n8a é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, Rº, Rº, Rº, Rº, R', Rô, e Y são como descritos no presente documento.
[0762] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIlld1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NRº, ou CRº, n8a é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?, Rºà, Rº, Rº, R7, Rº, e Y são como descritos no presente documento.
[0763] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vllle1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NRº, ou CRº, n8a é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, Rº?, Rºà, Rº, Rº, R7, Rº, e Y são como descritos no presente documento.
[0764] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIIIf1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmoem que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NRô, ou CRº, n8a é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, Rº, Rº, Rº, Rº, R', Rº, e Y são como descritos no presente documento.
[0765] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Vlllg1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q: e Q, são cada um independentemente, O, S, NRº, ou CRº, n8a é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?, Rà, Rº, Rº, R7, Rº, e Y são como descritos no presente documento.
[0766] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIIIh1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q: e Q, são cada um independentemente, O, S, NRº, ou CRº, n8a é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, Rº?, Rºà, Rº, Rº, R7, Rº, e Y são como descritos no presente documento.
[0767] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIIIi1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NRº, ou CRº, n8a é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?, Rºà, Rº, Rº, R7, Rº, e Y são como descritos no presente documento.
[0768] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIIIj1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q: e Q, são cada um independentemente, O, S, NRº, ou CRº, n8a é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, Rº?, Rºà, Rº, Rº, R7, Rº, e Y são como descritos no presente documento.
[0769] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIIIKk1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q> são cada um independentemente, O, S, NRô, ou CRº, n8a é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, Rº, Rºà, Rº, Rº, R', Rº, e Y são como descritos no presente documento.
[0770] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (VIII1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente, O, S, NRº, ou CRº, n8a é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?, Rà, Rº, Rº, R7, Rº, e Y são como descritos no presente documento.
[0771] Em algumas modalidades, Y é NR"ºR"?, em que R'"º e R? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"R'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?.
[0772] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd):
R' wo Ro o R SO, R SO” & O Rio Rº Rio Ro ELA, NA, mo (IXa); Mo (IXb); <& Ro O O R 0 í Re E X0):ou YT NÃ, px
[0773] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência, 1, 2 ou 3, e R1, R? Rºà, Rº, Rº, R7, R'1º, R? e Y são como descritos no presente documento.
[0774] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IXa) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência, 1, 2 ou 3, e R1, R? Rºà, Rº, Rº, R7, R'1º, R? e Y são como descritos no presente documento.
[0775] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IXb) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência, 1, 2 ou 3, e R1, Rºà, Rºà, R%4, Rº, R7, R1º, R/? e Y são como descritos no presente documento.
[0776] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IXc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é O, 1, 2, 3,4, 5,6 ou 7, de preferência, 1, 2 ou 3, e R1, R?, R?, R$, Rº, R', Rº, R'? e Y são como descritos no presente documento.
[0777] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IXd)
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência, 1, 2 ou 3, e R1, Rºà, R?, Rº, Rº, R7, R'!º, R? e Y são como descritos no presente documento.
[0778] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma das Fórmulas (IXa1), (IXb1), (IXc1) ou (IXd1): R2 Ão 2 É R Ro ne RES Ro R NE, NE, mo (IXal); mo “(IXb1);
O O R O O R TX x DESSE” : N. Mo T ho A XC1); ou 7r NAS xao:
[0779] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência, 1, 2 ou 3, R1, R2à, Rºà, R$, Rº, R7, RYº, R'? e Y são como descritos no presente documento, e * indica o isômero Z do composto espiro.
[0780] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IXa1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência, 1, 2 ou 3, R1, Rºà, Rºà, Rº, Rº, R/, RYº, R'? e Y são como descritos no presente documento, e * indica o isômero Z do composto espiro.
[0781] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IXb1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência, 1, 2 ou 3, R1, R2à, Rºà, Rº, Rº, R', R'º, R? e Y são como descritos no presente documento, e * indica o isômero Z do composto espiro.
[0782] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IXc1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência, 1, 2 ou 3, R1, R?à, Rº, Rº, Rº, R/, RY, R? e Y são como descritos no presente documento, e * indica o isômero Z do composto espiro.
[0783] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (IXd1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência, 1, 2 ou 3, R1, Rºà, Rºà, R$, Rº, R7, RU, R'? e Y são como descritos no presente documento, e * indica o isômero Z do composto espiro.
[0784] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0785] R' é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0786] R? é selecionado a partir de H, C(O)R', C(O)NR'ºR", C(O0)OR"*, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-OR?, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-5s alquil-NHCOR*?, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3.5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR*ºR'5, R** pode formar um anel em que o anel contém o N de NR'”ºR'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R*;
[0787] R? e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, NRºR"'; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0788] Rº é selecionado a partir de C1.7 alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[0789] R* é selecionado a partir de C1.; alquila, ORº, ou SR; em que C1-7 alquila, ORº ou SRº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de X;
[0790] Rº é selecionado a partir de H, C1.; alquila, C2.7 alcenila, C2 7 alcinila, C37 cicloalqguila, Ca7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR!!; C13 alquila substituída por C(O)NRºR!!; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-s cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[0791] Rº e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca; cicloalquila, ou Ca 7 Cicloalcenila;
[0792] X é selecionado a partir de -O-C1.7 alcanodi-ila, -S-C1-7 alcanodi-ila, ou C1-7 alcanodi-ila, e em que -O-C1-; alcanodi-ila, -S-C1-7 alcanodi-ila ou C1-; alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de R5;
[0793] Y é NR!ºR”?, em que R*º e R? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'"ºR"? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?;
[0794] R* é Cis alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[0795] R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C>2- 7 alcinila, C3-; cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[0796] cada R'** é independentemente selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR, ou C1.3 alquil-ORº.
[0797] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la), em que:
[0798] R' é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-; cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0799] R? é selecionado a partir de H, C(O)R'*, C1.; alquila, Ca-7 cicloalquila, C1.5 alquil-OR?; Cis alquit-NHCOR"? em que R* é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona; ou C1.3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca-5 cicloalquila;
[0800] Rº eR' são H;
[0801] Rº é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-7 cicloalquila, C1- 3 alquila substituída por arila ou heteroarila;
[0802] R* é ORº, e ORº de Rº podem formar um anel com qualquer parte de X;
[0803] RºéH;
[0804] Rº e RU são C1.; alquila;
[0805] X é -O-C1.7 alcanodi-ila e em que -O-C1-; alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de R*; e
[0806] Y é NR!ºR??, em que R'* e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'º*R*? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº?.
[0807] Algumas modalidades preferidas do presente pedido referem-se aos compostos tendo uma das seguintes estruturas ou sendo um dos seguintes compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou estereoisômeros dos mesmos: R " To C CG Oo mn o mo NA 9 Cid CAÇA Dun Ox TOR Y > Y De P? DUO Ç C Ne O o O Si LL Ph he M So PO SO TO" Oi, Y DU, Y + DU OA,
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[0808] Algumas modalidades preferidas do presente pedido referem-se aos compostos tendo uma das seguintes estruturas ou sendo um dos seguintes compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou estereoisômeros dos mesmos: & ro fo) Er TVA N. DS Rs Ns NA TO, | YPY || "Ss Y a e ie o HN º CÃO TE ns WAL. ; 2 v o Voo | 1 N No N E ss O o re o & o Eh | o TO Y LAN Y N Ur
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[0809] Algumas modalidades do presente pedido referem-se aos compostos tendo uma das seguintes estruturas ou sendo um dos seguintes compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou estereoisômeros dos mesmos:
À O, O, a o as TN VA | Om - NS TM, TU, TA] Y om o QÇ, E E, NA & ao CARA Lo Á O ; RC ao RAÇA ROCA O o O o & O o NÃ o O Y ds N TA | 7X D NO E, S Eh ; W : ; YA É Y O ô Y 4 6 O. O, E, 1 AAA ADO | PA ê O, N Ê o. N Y Í Dá O Yv NO) *
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[0810] Conforme usado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais dos compostos formados pelo processo do presente pedido que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são proporcionais a uma relação benefício/risco razoável. Sais farmacêuticos aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al., descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Os sais podem ser preparados in situ, durante o isolamento e purificação finais dos compostos do pedidos, ou separadamente por reação da base livre ou função ácida com um ácido ou base adequados.
[0811] Exemplos de sais aceitáveis sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de adição de ácido não tóxico: sais formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, cânforato, canforssulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e similares. Os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. — Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando contra-íons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e sulfonato de arila.
[0812] Conforme usado no presente documento, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" refere-se a ésteres dos compostos formados pelo processo do presente pedido que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se decompõem prontamente no corpo humano para deixar o composto parental ou um sal do mesmo. Grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente, ácidos alcanóicos, alcenóicos, cicloalcananóicos e alcanodióicos, nos quais cada porção alquila ou alcenila tem, de maneira vantajosa, não mais que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem, mas não estão limitados a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
[0813] O termo "profármacos farmaceuticamente aceitáveis", conforme usado no presente documento, refere-se aos profármacos dos compostos formados pelo processo do presente pedido que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores com toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, proporcionais a uma relação benefício/risco razoável e eficazes para o uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, sempre que possível, dos compostos do presente pedido. "Profármaco", conforme usado no presente documento, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para proporcionar qualquer composto delineado pelas Fórmulas do presente pedido. Várias formas de profármacos são conhecidas na técnica, por exemplo, como discutido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al., (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et ai., (Ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38 (1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 e seguintes (1988); Higuchi e Stella (orgs.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joachim Mayer, Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley e Sons, Ltd. (2002).
[0814] Este pedido também abrange composições farmacêuticas e métodos de tratar distúrbios através da administração de profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos do pedido. Por exemplo, os compostos do pedido tendo grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílicos livres podem ser convertidos em profármacos. “Os profármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido é covalentemente unida por meio de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre de compostos do pedido. Os resíduos de aminoácidos incluem, mas não limitados a, os 20 aminoácidos que ocorrem naturalmente, comumente designados por três símbolos de letras, e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Tipos adicionais de profármacos também estão incluídos. Por exemplo, grupos carboxila livres podem ser derivatizados como amidas ou ésteres de alquila. Grupos hidróxi livres podem ser derivatizados usando grupos incluindo, mas não limitados a, hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos e carbonilas de fosforiloximetilóxi, conforme descrito em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Os profármacos de carbamato dos grupos amino e hidróxi também estão incluídos, assim como os profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato dos grupos hidróxi. A derivatização de grupos hidróxi como éteres de (acilóxi)metila e (acilóxi)etila, em que o grupo acila pode ser um éster de alquila opcionalmente substituído por grupos que incluem, mas não estão limitados a, funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico, ou em que o grupo acila é um éster de aminoácido — conforme descrito acima, também é abrangida. Profármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. As aminas livres também podem ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas frações de profármacos podem incorporar grupos incluindo, mas não limitados a, funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.
[0815] O pedido também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do pedido, ou um enantiômero, diastereômero, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0816] Em outro aspecto, o pedido fornece um método de sintetizar um composto divulgado no presente documento.
[0817] A síntese dos compostos do pedido pode ser encontrada no presente documento e nos Exemplos abaixo.
[0818] Outras modalidades são um método de produzir um composto de qualquer uma das Fórmulas usados no presente documento, usando qualquer uma ou combinação de reações delineadas aqui O método pode incluir o uso de um ou mais intermediários ou reagentes químicos delineados aqui.
[0819] Outro aspecto é um composto marcado isotopicamente de qualquer uma das Fórmulas delineadas aqui. Tais compostos têm um ou mais átomos de isótopo que podem ou não ser radioativos (por exemplo, 3H, ?H, 14C, 13C, 1F, 3SS, 3º2p, 1251, e 19) introduzidos no composto. Tais compostos são úteis para estudos e diagnósticos do metabolismo de fármacos, bem como para aplicações terapêuticas.
[0820] Um composto do pedido pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável fazendo reagir a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto do pedido pode ser preparado fazendo reagir a forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável.
[0821] Alternativamente, as formas de sal dos compostos do pedido podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários.
[0822] As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos do pedido podem ser preparadas a partir das formas correspondentes de sal de adição de base ou sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto do pedido na forma de sal de adição de ácido pode ser convertido à base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio e similares)). Um composto do pedido na forma de sal de adição de base pode ser convertido ao ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
[0823] Os compostos da presente invenção podem ser usados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Por "sal farmaceuticamente aceitável" entende-se aqueles sais que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com tecidos de humanos e animais inferiores, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e que são proporcionais com uma proporção benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção ou separadamente por reação de uma função de base livre com um ácido adequado.
[0824] Os sais de adição de ácido representativos incluem, mas não estão limitados a, ácido trifluoroacético (TFA), formato, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforado, canforssulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p- toluenossulfonato e undecanoato. Além disso, os grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com tais agentes como halogenetos de alquila inferiores, tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; halogenetos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; halogenetos de arilalquila como brometos de benzila e fenetila e outros. São assim obtidos produtos solúveis em água ou dispersíveis em óleo. Exemplos de ácidos que podem ser usados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem tais ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e tais ácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico.
[0825] Os sais de adição básicos podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos desta invenção fazendo reagir uma fração contendo ácido carboxílico com uma base adequada, tal como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável, ou com amônia ou amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais de adição básica farmaceuticamente aceitável incluem, mas não estão limitados a, cátions à base de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares, e amônia quaternária não atóxica e cátions amina, incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e similares. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e similares.
[0826] Os profármacos dos compostos do pedido podem ser preparados por métodos conhecidos dos técnicos no assunto (por exemplo, para mais detalhes, vide Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, profármacos apropriados podem ser preparados fazendo reagir um composto não derivado do pedido com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para- nitrofenila ou similares).
[0827] Os derivados protegidos dos compostos do pedido podem ser feitos por meios conhecidos dos técnicos no assunto. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção inclui, mas não está limitada a, aquelas ilustradas em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
[0828] Os compostos do presente pedido podem ser convenientemente preparados ou formados durante o processo do pedido, como solvatos (por exemplo, hidratos). Os hidratos dos compostos do presente pedido podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
[0829] Os ácidos e bases úteis nos métodos descritos no presente documento são conhecidos na técnica. Os catalisadores ácidos são qualquer produto químico ácido, que pode ser inorgânico (por exemplo, ácidos clorídrico, sulfúrico, nítrico, tricioreto de alumínio) ou orgânico (por exemplo, ácido canforossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, triflato de itérbio) por natureza. Os ácidos são úteis em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar as reações químicas. As bases são qualquer produto químico básico, que pode ser inorgânico (por exemplo, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio) ou orgânico (por exemplo, trietilamina, piridina) por natureza. As bases são úteis em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar as reações químicas.
[0830] As combinações de substituintes e variáveis previstas por este pedido são somente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", conforme usado no presente documento, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para serem úteis para os fins detalhados aqui (por exemplo, administração terapêutica ou profilática para um paciente).
[0831] Quando qualquer variável (por exemplo, R1) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula de um composto, sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Assim, por exemplo, se um grupo é mostrado a ser substituído por uma ou mais frações de Ru, então Ra em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de Ru. Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas, mas somente se essas combinações resultarem em compostos estáveis dentro da valência normal de um átomo designado.
[0832] Além disso, alguns dos compostos deste pedido possuem uma ou mais ligações duplas ou um ou mais centros assimétricos. Tais compostos podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas, enantiômeros únicos, diastereômeros individuais, misturas diastereoméricas e formas isoméricas duplas cis ou trans ou E- ou Z-, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica ou mesmo isomerismo E ou Z através de várias ligações e/ou anéis, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos E e Z. A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono que aparece no presente documento é selecionada somente por conveniência e não se destina a designar uma configuração específica, a menos que o texto declare; assim, uma ligação dupla carbono-carbono descrita arbitrariamente no presente documento como trans pode ser cis, trans ou uma mistura dos dois em qualquer proporção. Todas essas formas isoméricas de tais compostos estão expressamente incluídas no presente pedido.
[0833] Os isômeros ópticos podem ser preparados a partir de seus respectivos precursores opticamente ativos pelos procedimentos descritos no presente documento ou resolvendo as misturas racêmicas. A resolução pode ser realizada na presença de um agente de resolução, por cromatografia ou por cristalização repetida ou por alguma combinação dessas técnicas que são conhecidas dos técnicos no assunto. Detalhes adicionais sobre resoluções podem ser encontrados em Jacques, et al., Enantiomers, Racemates e Resolutions (John Wiley & Sons, 1981).
[0834] "Isomerismo" significa compostos que possuem fórmula molecular idêntica, mas diferem na sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". — Os estereoisômeros que não são imagens espelhadas de um do outro são denominados "diastereoisômeros" e estereoisômeros que são imagens espelhadas não sobreponíveis de um do outro são denominados "enantiômeros" ou, às vezes, isômeros ópticos. Uma mistura contendo quantidades iguais de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é denominada "mistura racêmica".
[0835] Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado "centro quiral".
[0836] "Isômero quiral" significa um composto com pelo menos um centro quiral. Os compostos com mais de um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, denominada "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser distinto pela configuração absoluta (R ou S) desse centro quiral. Configuração absoluta refere-se à disposição no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os substituintes ligados ao centro quiral em consideração são classificados de acordo com a Regra de Sequência de Cahn, Ingold e Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edição de 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
[0837] "lsômero geométrico" significa os diastereêômeros que devem sua existência à rotação dificultada em torno de ligações duplas e/ou outras estruturas rígidas, tais como um anel ou sistema policíclico. Essas configurações são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos cis e trans, ou Z e E, que indicam que os grupos estão do mesmo lado ou do lado oposto da ligação dupla e/ou outras estruturas rígidas, tais como um anel ou um sistema policíclico na molécula de acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog.
[0838] Além disso, as estruturas e outros compostos discutidos neste pedido incluem todos os isômeros atrópicos dos mesmos. Os "isômeros atróficos" são um tipo de estereoisômero no qual os átomos de dois isômeros são dispostos de maneira diferente no espaço. Os isômeros atrópicos devem sua existência a uma rotação restrita causada pelo impedimento da rotação de grandes grupos em torno de uma ligação central. Tais isômeros atrópicos existem normalmente como uma mistura, no entanto, como um resultado de recentes avanços nas técnicas de cromatografia, foi possível separar misturas de dois isômeros atrópicos em casos selecionados.
[0839] "Tautômero" é um dos dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e é facilmente convertido de uma forma isomérica para outra. Essa conversão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhado por uma troca de ligações duplas conjugadas adjacentes. Os tautômeros existem como uma mistura de um conjunto tautomérico em solução. Na forma sólida, geralmente um tautômero predomina. Em soluções em que a tautomerização é possível, será alcançado um equilíbrio químico dos tautômeros. A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconversíveis por tautomerizações é chamado tautomerismo.
[0840] Dos vários tipos de tautomerismo que são possíveis, dois são comumente observados. No tautomerismo do ceto-enol ocorre uma troca simultânea de elétrons e um átomo de hidrogênio. — O tautomerismo da cadeia anelar surge como resultado do grupo aldeído (-CHO) em uma molécula de cadeia de açúcar que reage com um dos grupos hidróxi -OH) na mesma molécula para obter uma forma cíclica (em forma de anel), conforme exibido por glicose. Os pares tautoméricos comuns são: cetona-enol, amida-nitrila, lactama-lactama, tautomerismo de ácido amida-imídica em anéis heterocíclicos (por exemplo, em nucleobases, tais como guanina, timina e citosina), amina- enamina e enamina-enamina. Os compostos deste pedido também podem ser representados em várias formas tautoméricas, em tais casos, o pedido expressamente inclui todas as formas tautoméricas dos compostos descritos no presente documento (por exemplo, a alquilação de um sistema de anel pode resultar em alquilação em vários locais, o pedido inclui expressamente todos tais produtos de reação).
[0841] No presente pedido, a fórmula estrutural do composto representa um certo isômero por conveniência em alguns casos, mas o presente pedido inclui todos os isômeros, tais como isômeros geométricos, isômeros ópticos baseados em carbono assimétrico, estereoisômeros, tautômeros e similares. No presente relatório descritivo, a fórmula estrutural do composto representa um certo isômero por conveniência em alguns casos, mas o presente pedido inclui todos os isômeros, tais como isômeros geométricos, isômeros ópticos baseados em carbono assimétrico, estereoisômeros, tautômeros e similares.
[0842] Os compostos da presente invenção podem existir como estereoisômeros em que estão presentes centros assimétricos ou quirais. Estes compostos são designados pelos símbolos "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros e misturas de enantiômeros ou diastereômeros. Os estereoisômeros individuais dos compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contêm centros assimétricos ou quirais ou pela preparação de misturas racêmicas seguidas de uma resolução bem conhecida dos técnicos no assunto. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia e liberação do produto opticamente puro do auxiliar, (2) formação de sal empregando um agente de resolução opticamente ativo ou (3) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas de cromatografia quirais.
[0843] Isômeros geométricos também podem existir nos compostos da presente invenção. A presente invenção contempla os vários isômeros geométricos e misturas dos mesmos resultantes da disposição de substituintes em torno de uma ligação dupla carbono- carbono ou disposição de substituintes em torno de um anel carbocíclico ou heterocíclico.
[0844] Os compostos da presente invenção também podem existir como racematos aos quais é dado o descritor "rac". O termo racemato, conforme usado no presente documento, significa uma mistura equimolar de um par de enantiômeros. Um racemato geralmente é formado quando a síntese resulta na geração de um estereocentro. Conforme usado no presente documento, o termo mistura racêmica significa racemato. Os compostos da presente invenção também podem existir como formas meso diastereoméricas que recebem o descritor "rel". O termo forma meso diastereomérica, conforme usado no presente documento, significa formas aquiras com um átomo C pseudostereogênico, ao qual é dado o descritor " ou "s", respectivamente.
[0845] Adicionalmente, os compostos do presente pedido, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir na forma hidratada ou não hidratada (anidra) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitativos de hidratos incluem mono-hidratos, di-hidratos, etc. Exemplos não limitativos de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
[0846] "Solvato" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência a reter uma proporção molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato; e se o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância na qual a água retém seu estado molecular como H2O.
[0847] Deve ser apreciado que os solvatos e hidratos do composto de acordo com a Fórmula (1) ou a Fórmula (la) também estão dentro do escopo do presente pedido. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
[0848] Uma modalidade adicional da presente invenção também pode incluir compostos que são idênticos aos compostos da Fórmula (1) ou Fórmula (la), exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo um número de massa atômica ou massa diferente do número de massa atômica ou massa geralmente encontrada na natureza, por exemplo, compostos enriquecidos em 2H (D), 3H, ºC, 1, etc. Esses análogos isotópicos e seus sais e formulações farmacêuticas são considerados agentes úteis na terapia e/ou diagnóstico, por exemplo, mas não limitados a, onde um ajuste fino do tempo de meia- vida in vivo pode levar a um regime de dosagem otimizado.
[0849] Os compostos sintetizados podem ser separados a partir de uma mistura de reação e posteriormente purificados por um método, tal como coluna de cromatografia, cromatografia líquida de alta pressão ou recristalização.º Como pode ser apreciado pelo técnico no assunto, métodos adicionais de sintetizar os compostos das Fórmulas contidas no presente documento serão evidentes para aqueles técnicos no assunto. Além disso, as várias etapas sintéticos podem ser realizados em uma sequência ou ordem alternativas para se obter os compostos desejados. Além disso, os solventes, temperaturas, durações de reação, etc, delineados no presente documento são somente para fins ilustrativos e um técnico no assunto reconhecerá que a variação das condições de reação pode produzir os produtos macrocíclicos em ponte desejados do presente pedido. As transformações químicas sintéticas e as metodologias de grupos de proteção (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos descritos no presente documento são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas tais como as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.-W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley e Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995) e edições subsequentes dos mesmos.
[0850] Os compostos deste pedido podem ser modificados anexando várias funcionalidades através de qualquer meio sintético delineado no presente documento para aperfeiçoar as propriedades biológicas seletivas. Tais modificações são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um determinado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.
[0851] Os compostos do pedido são definidos no presente documento pelas suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Quando um composto é referido por uma estrutura química e um nome químico, e a estrutura química e o nome químico entram em conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto.
[0852] A recitação de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável do presente documento inclui definições dessa variável como qualquer grupo único ou combinação de grupos listados. A recitação de uma modalidade para uma variável incluída no presente documento inclui essa modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções das mesmas.
MÉTODOS DE SINTETIZAR OS COMPOSTOS
[0853] Os compostos da invenção podem ser preparados pelos processos exemplares descritos nos esquemas de reação a seguir ou pelos processos descritos nos exemplos abaixo. Reagentes e procedimentos exemplares para essas reações aparecem a seguir. Os materiais de partida podem ser adquiridos ou prontamente preparados por um técnico no assunto.
[0854] Os compostos do presente pedido podem ser preparados de várias maneiras usando materials de partida disponíveis comercialmente, compostos conhecidos na literatura ou a partir de intermediários prontamente preparados, empregando métodos e procedimentos sintéticos padrão, conhecidos por aqueles técnicos no assunto ou que serão evidentes para o técnico no assunto à luz dos ensinamentos contidos no presente documento. Métodos e procedimentos sintéticos padrão para a preparação de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupos funcionais podem ser obtidos na literatura científica relevante ou em livros-texto padrão no campo. Embora não limitado a qualquer uma ou várias fontes, textos clássicos tais como Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5º edição, John Wiley & Sons: Nova lorque, 2001; e Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3º edição, John Wiley & Sons: Nova lorque, 1999, incorporados no presente documento por referência, são livros de referência úteis e reconhecidos de síntese orgânica conhecidos pelos técnicos no assunto. As seguintes descrições de métodos sintéticos são projetadas para ilustrar, mas não para limitar, procedimentos gerais para a preparação de compostos do presente pedido. Os processos geralmente fornecem o composto final desejado no ou próximo do final do processo geral, embora possa ser desejável, em certos casos, converter ainda mais o composto em um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fárrimaco do mesmo. As vias sintéticas adequadas são representadas nos esquemas abaixo.
[0855] Os técnicos no assunto reconhecerão se existe um estereocentro nos compostos divulgados no presente documento. Por conseguinte, o presente pedido inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não somente compostos — racêmicos, mas também os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais. Quando um composto é desejado como um enantiómero ou diastereómero únicos, ele pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou um material de partida pode ser afetada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Vide, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds", por E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
[0856] Os compostos do presente pedido podem ser preparados em um número de maneiras bem conhecidas dos técnicos no assunto da síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos do presente pedido podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações dos mesmos conforme apreciado pelos técnicos no assunto. Os métodos preferidos incluem, mas não estão limitados, aos métodos descritos abaixo.
[0857] Os compostos do presente pedido podem ser sintetizados seguindo as etapas descritas no Esquema Geral 1 (Método A), Esquema Geral 2 (Método B1 e Método B2) e Esquema Geral 3 (Método C) que compreendem sequências diferentes de intermediários de montagem. Os materiais de partida estão disponíveis comercialmente ou são produzidos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado. REGIME GERAL 1 (MÉTODO A) Rº P. no o go ou R 1 Método À Ryo o Ro ANA E HNOA R LL /dlxx WU dx RR ETR Rm Rº R
[0858] Método A: usando | em que P é um grupo protetor adequado, tal como tBoc ou nosil, | e |l são acoplados usando um agente desidratante, tal como DCC ou HATU, em um solvente adequado, tal como DMF ou NMP. Os compostos, em que R? é H, são obtidos por desproteção sob condições padrão. Os compostos, em que R? é C(O)R!4, C(O)NR!SR'* ou C(0)OR'5, são obtidos por acilação da amina secundária. Os compostos, em que R2 não é o mencionado, são obtidos por aminação redutiva da amina secundária com o aldeído ou cetona apropriados.
ESQUEMA GERAL 2 (MÉTODO B1 E B2)
R PQ To o Rº RR e Ao Pw Ao o , Re hoo CR ANA AR N Rm ma MétodoB1 3 7 NA Método B2 A NA ma à LU 2 x x NOAX NL m L LA, NA R 1 R Vo À Rm
[0859] Método B1: usando o precursor apropriado Illa e Illb, Il é preparado por acoplamento de amida usando um agente desidratante, tal como DCC ou HATU, em um solvente adequado, tal como DMF ou NMP.
[0860] Método B2: Z pode ser elaborado no grupo funcional desejado usando as sequências de reação descritas na Tabela X. Nos casos em que o composto da invenção tem R? = H, o material de partida do método B terá P como grupo protetor, tal como t- Boc ou Nosil. Os compostos da invenção são então obtidos por desproteção sob condições padrão. Os compostos, em que R? é C(O)R'4, C(O)NR!ºR'5 ou C(O)JOR'"º”, são obtidos por acilação da amina secundária neste momento. Os compostos, em que R? não é o mencionado, são obtidos por aminação redutiva da amina secundária com o aldeído ou cetona apropriados. REGIME GERAL 3 (MÉTODO C) Ri Py Ah o Ri H. LS ! Br Método C Ph o o la , - | o pn ANA, R3 : OH mah, k po R4 bh
[0861] Método C: | pode ser preparado seguindo a sequência descrita no Método C. Usando o la apropriado que possui um grupo protetor P e lb que possui um grupo alquila curto R, o acoplamento é realizado usando um agente desidratante, tal como DCC ou HATU, em um solvente adequado, tal como DMF ou NMP. O éster dipéptido resultante é reagido com Ic. Quando P2 é Br, lc é reagido em um solvente adequado, tal como DMF ou DMSO, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, para obter um derivado éster de cadeia curta de |. Quando P2 é um álcool protegido, tal como OTHP ou OTBDMS, o éster de cadeia curta de | é obtido primeiro reagindo lc com o éster de dipeptídeo em um solvente adequado, tal como DMF ou DMSO, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, seguido por desproteção de álcool, seguido pela ativação e acoplamento do álcool usando métodos, como a reação de Mitsunobu ou a formação de um mesilato e ciclização catalisada por base. | é finalmente obtido por hidrólise usando uma base, tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, em um solvente adequado, tal como água ou uma mistura de água e THF.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0862] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (!) ou Fórmula (la) de acordo com a invenção e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
[0863] Em uma modalidade a composição farmacêutica compreende ainda outro agente ativo farmacêutico.
[0864] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (|) ou Fórmula (la) de acordo com a invenção e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, em que o referido composto da Fórmula (1) ou Fórmula (la) está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0865] A expressão "quantidade eficaz” ou "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usada neste documento, refere-se a uma quantidade capaz de invocar um ou mais dos seguintes efeitos em um paciente que recebe a combinação da presente invenção: (i) inibição ou interrupção do crescimento do tumor, incluindo, reduzir a taxa de crescimento do tumor ou causar interrupção completa do crescimento; (ii) redução no número de células de tumor; (iii) redução no tamanho do tumor; (iv) redução no número de tumores; (v) inibição de metástases (isto é, redução, desaceleramento ou interrupção completa) da infiltração de células de tumor nos órgãos periféricos; (vi) aperfeiçoamento da resposta imune antitumoral, que pode, mas não precisa, resultar na regressão ou eliminação do tumor; (vii) alívio, até certo ponto, de um ou mais sintomas associados ao câncer; (viii) aumento da sobrevida livre de progressão (SLP) e/ou; sobrevida global (SG) do paciente que recebe a combinação.
[0866] Os compostos da presente invenção podem, de acordo com a invenção, ser administrados em doses únicas ou divididas por administração oral, parentérica, inalatória, retal ou tópica, incluindo vias de administração cutânea, oftálmica, mucosa, sublingual, bucal e intranasal; além disso, os compostos fornecidos pela invenção podem ser formulados para serem usados no tratamento de populações de leucócitos in vivo, ex vivo e in vitro.
[0867] Quando os compostos da presente invenção estão para ser administrados, por exemplo, por via oral, eles podem ser administrados como medicamentos na forma de composições farmacêuticas que os contêm em associação com um diluente, excipiente ou material veículo farmaceuticamente aceitáveis. Assim, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo os compostos de acordo com a invenção conforme descrito acima e um ou mais diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser preparadas de maneira convencional e as formas de dosagem acabadas podem ser formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas e similares, ou formas de dosagem líquidas, por exemplom soluções, suspensões, emulsões e similares. Diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é conhecido na técnica.
[0868] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (|) ou Fórmula (la) de acordo com a invenção e pelo menos um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, em que a composição é um comprimido ou uma cápsula, de preferência, um comprimido.
[0869] A quantidade de compostos da invenção a ser administrada variará dependendo de fatores, tais como o composto específico, a condição da doença e sua gravidade, de acordo com as circunstâncias particulares em torno do caso, incluindo, por exemplo, o composto específico que está sendo administrado, a via de administração, a condição a ser tratada, a região alvo a ser tratada e o paciente ou hospedeiro a ser tratado
[0870] Em outro aspecto, o pedido fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do presente pedido ou um enantiômero, diastereômero ou estereoisômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou profámaco do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0871] Os compostos do pedido podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular, por via entérica, por exemplo, por via oral, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou por de forma parenteral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, ou de forma tópica, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou na forma nasal ou de supositório.
As composições farmacêuticas compreendendo um composto do presente pedido na forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de maneira convencional por métodos de mistura, granulação ou revestimento.
Por exemplo, as composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglico|; para comprimidos também c) ligantes, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou o seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromas e adoçantes.
As composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas aquosas e os supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas.
As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de soluções, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.
Além disso, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
As formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto do presente pedido com um veículo.
Um veículo pode incluir solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos estão na forma de um curativo compreendendo um elemento de suporte, um reservatório que contém o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto à pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período prolongado de tempo e meios para fixar o dispositivo à pele. Também podem ser usadas formulações transdérmicas de matriz" —As formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e aos olhos, são, preferencialmente, soluções aquosas, unguentos, cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Tais podem conter solubilizadores, estabilizadores, agentes de aperfeiçoamento de tonicidade, tampões e conservantes.
[0872] As composições farmacêuticas do presente pedido compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do presente pedido formulado em conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Conforme usado no presente documento, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" significa um material de encapsulação, diluente ou auxiliar de formulação não tóxicos, sólidos inerte, semissólidos ou de carga líquida, de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas parciais de glicéridos de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietilenopolioxi-propileno, gordura de lã,
açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios, óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite; óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila, ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio, solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes liberadores, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumadores, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
[0873] As composições farmacêuticas deste pedido podem ser administradas a humanos e outros animais por via oral, retal, parentérica, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, pomadas ou gotas), bucal ou como um spray oral ou nasal.
[0874] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool de benzila, benzoato “de benzilaa propilenoglicoli —1,3-butileno — glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão,
amendoim, germe, azeitona, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umidificantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumadores.
[0875] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como o ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.
[0876] Para prolongar o efeito de um fármaco, é frequentemente desejável retardar a absorção do fármaco por injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrada por via parentalmente é realizada dissolvendo ou suspendendo o fármaco em um veículo a óleo.
[0877] As composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos deste pedido com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[0878] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina moles e duras, usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[0879] Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como observado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais que não sejam diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares para comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalihna. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponadores.
[0880] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto deste pedido incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com qualquer conservante ou tampão necessário, conforme requerido. Formulações oftálmicas, colírios, pomadas para os olhos, pós e soluções também são contempladas como estando dentro do escopo deste pedido.
[0881] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo deste pedido, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitos, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[0882] Os pós e os sprays podem conter, além dos compostos deste pedido, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó ou misturas dessas substâncias. Os pulverizadores podem adicionalmente conter propulsores habituais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos.
[0883] Os adesivos transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer a liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispensando o composto no meio apropriado. Os aperfeiçoadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[0884] Os compostos e composições do pedido podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em uma terapia combinada com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, um agente antiproliferativo, anticâncer, imunomodulador ou anti-inflamatório. Onde os compostos do pedido são administrados em conjunto com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados variarão, é claro, dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição a ser tratada e assim por diante. Os compostos e composições do pedido podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em uma terapia combinatória com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, agente antiproliferativo, anticâncer, imunomodulador ou anti-inflamatório e/ou terapias sem fármacos, etc. Por exemplo, efeitos sinérgicos podem ocorrer com substâncias antiproliferativas, anticâncer, imunomoduladoras ou anti-inflamatórias. Onde os compostos do pedido são administrados em conjunto com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados variarão, é claro, dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição a ser tratada e assim por diante.
[0885] A terapia combinada inclui a administração dos compostos em questão em combinação adicional com um ou mais outros ingredientes biologicamente ativos. Por exemplo, os compostos do pedido podem ser usados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, preferencialmente compostos que são capazes de aperfeiçoar o efeito dos compostos do pedido. Os compostos do pedido podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada), em proximidade temporal, ou sequencialmente à outra terapia de fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma terapia combinada prevê a administração de dois ou mais fármacos durante um único ciclo ou curso de terapia.
[0886] Em outro aspecto do pedido, os compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos separados, por exemplo, um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico ou um agente terapêutico adjuvante.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0887] Os compostos de acordo com a invenção, conforme descrito acima, têm utilidade preventiva e terapêutica em doenças humanas e veterinárias.
[0888] Assim, em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso dos compostos, conforme descritos no presente documento, e o uso da composição farmacêutica, conforme descrita no presente documento, para fins preventivos e/ou terapêuticos.
[0889] Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de acordo com a invenção, conforme descritos no presente documento, ou a composição farmacêutica, conforme descrita no presente documento, podem ser usados como um medicamento, de preferência, para uso em medicina humana e/ou medicina veterinária. Por conseguinte, a presente invenção fornece os compostos de acordo com a invenção, conforme descritos no presente documento, ou uma composição farmacêutica, conforme descrita no presente documento, para uso como um medicamento.
[0890] Em outra modalidade, os compostos de acordo com a invenção, conforme descritos no presente documento, ou a composição farmacêutica, conforme descrita no presente documento, podem ser usados em um método para prevenir ou tratar o câncer em um paciente.
[0891] Também é fornecida o uso dos compostos de acordo com a invenção, conforme descritos no presente documento, ou a composição farmacêutica, conforme descrita no presente documento, para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de câncer em um paciente.
[0892] Também é fornecida o uso dos compostos de acordo com a invenção, conforme descritos no presente documento, ou a composição farmacêutica, conforme descrita no presente documento, para a prevenção ou tratamento de câncer em um paciente.
[0893] Também é fornecido um método para a prevenção ou tratamento de câncer em um paciente, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de acordo com a invenção conforme descritos no presente documento, ou a composição farmacêutica, conforme descrita no presente documento.
[0894] Os termos "tratamento"/"tratar", conforme usados no presente documento, incluem: (1) retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou condição que se desenvolve em um animal, particularmente, um mamífero e, especialmente, um humano, que podem ser afetados ou predispostos ao estado, distúrbio ou condição, mas que ainda não apresentam ou exibem sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição; (2) inibir o estado, distúrbio ou condição (por exemplo, interromper, reduzir ou retardar o desenvolvimento da doença, ou uma recaída da mesma no caso de tratamento de manutenção, de pelo menos um sintoma clínico ou subclínico); e/ou (3) aliviar a condição (isto é, causar regressão do estado, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos). O benefício para um paciente a ser tratado é estatisticamente significativo ou pelo menos perceptível para o paciente ou para o médico. No entanto, será apreciado que, quando um medicamento é administrado a um paciente para tratar uma doença, o resultado nem sempre pode ser um tratamento eficaz.
[0895] Os tratamentos preventivos compreendem tratamentos profiláticos. Em aplicações preventivas, a combinação farmacêutica da invenção é administrada a um paciente suspeito de ter ou estar em risco de desenvolver câncer. Em aplicações terapêuticas, a combinação farmacêutica é administrada a um paciente, tal como um paciente que já sofre de câncer, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos interromper parcialmente os sintomas da doença. As quantias efetivas para esse uso dependerão da gravidade e do curso da doença, da terapia anterior, do estado de saúde do paciente, da resposta aos medicamentos e do julgamento do médico assistente.
[0896] No caso em que a condição do paciente não melhora, a combinação farmacêutica da invenção pode ser administrada cronicamente, ou seja, por um período prolongado de tempo, incluindo durante a duração da vida do paciente, a fim de melhorar ou controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
[0897] No caso em que a condição do paciente melhora, a combinação farmacêutica pode ser administrada continuamente; alternativamente, a dose de fármacos sendo administrada pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um certo período de tempo (isto é, um “feriado de fármacos”). Após a melhoria da condição do paciente, é administrada uma dose de manutenção da combinação farmacêutica da invenção, se necessário. Posteriormente, a dosagem ou a frequência da administração, ou ambas, é opcionalmente reduzida, em função dos sintomas, a um nível em que a doença melhorada é retida.
[0898] Quando fornecidos preventivamente, os compostos são fornecidos antes da doença estabelecida. A administração preventiva de um composto da presente invenção serve para prevenir ou atenuar a evolução da doença. A administração terapêutica de um composto da presente invenção serve para atenuar a doença estabelecida. Assim, de acordo com a invenção, um composto da presente invenção pode ser administrado antes do início da doença ou durante o curso da doença.
[0899] Em uma modalidade da invenção, são fornecidos os compostos de acordo com a invenção, conforme descritos acima, ou a composição farmacêutica, conforme descrita acima, para uso em um método para a prevenção ou tratamento de câncer em um paciente. De preferência, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de cabeça e pescoço. P300
[0900] A desregulação do mecanismo de transcrição celular é uma característica fundamental do câncer. A proteína de ligação ao EIA
(p300) e a proteína de ligação ao CREB (CBP) são dois coativadores de transcrição paralógena intimamente relacionados, envolvidos na expressão de drivers oncogênicos em células cancerígenas (Attar e Kurdistani em Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 7: a026534 (2017)).
[0901] P300/CBP interagem através de seus domínios conservados com centenas de proteínas; podem agir sinergicamente ou antagonisticamente; e modular processos biológicos a jusante de maneira altamente dependente do contexto para promover apoptose ou proliferação celular (Bedford e colaboradores em Epigenetics 5(1): 9 (2010); Goodman e Smolik em Genes & Development 14(13): 1553 (2000); Dancy e Cole em Chemical Reviews 115(6):2419 (2015)). Esses domínios incluem o domínio de interação do receptor nuclear (RID), as regiões cisteína/histidina CH1 (TAZ1I) e CH3 (TAZ2), o domínio de interação CREB e MYB (KIX), Bromodomínio, o homeodomínio da planta (PHD), o domínio da histona acetiltransferase e/ou acetiltransferase de lisina (KAT/HAT), domínio do dedo de zinco do tipo ZZ (ZZ) e domínio de ligação à resposta ao interferon (IBID (NCBD)).
[0902] Os exemplos a seguir (de Dancy e Cole em Chemical Reviews 115(6):2419 (2015)) demonstram a dependência do contexto da regulação da expressão gênica por p300/CBP. Por exemplo, Hottiger e colaboradores (em EMBO Journal 17, 3124 (1998)) mostraram que a expressão gênica do HIV poderia ser aumentada por fator de necrose tumoral alfa através da ligação da subunidade RelA de NFKB a p300/CBP-CH1, mas foi reprimida através da ligação de STAT2 mediada por interferon alfa ao mesmo motivo. Em outros estudos, a p300/CBP mediou tanto a indução quanto a repressão dos genes de resposta antioxidantes, por meio da ligação de AP-1 à região C-terminal, respectivamente pela ligação de p53 a CH1/CH3 e ligação ao receptor de glicocorticoide ao domínio NRID (Avantaggiati e colaboradores em
Cell 89: 1175 (1997); Kamei e colaboradores em Cell 85:403 (1996)) À ligação de P53 a p300/CBP /CH3 e a consequente indução de genes dependentes de p53 resultam na interrupção do ciclo celular (por exemplo, como uma consequência de insultos genotóxicos), mas a apoptose é induzida quando E2F-1 superexpressada (uma proteína central na regulação do ciclo celular que também pode atuar através da p53) está vinculada à p300/CBP /CH3 (Goodman e Smolik em Genes & Development 14:1553 (2000); Lee e colaboradores em Oncogene 16:2695 (1998)). A resposta do AMP cíclico é induzida e reprimida por p300/CBP por meio da ligação de CREB ao domínio KIX, respectivamente, ligação de S6 cinase pp90RSK ao domínio CH3 (Nakajima e colaboradores em Cell 86:465 (1996)).
[0903] A modulação das vias relevantes de câncer por p300/CBP inclui a sinalização de receptores androgênicos dependentes de hormônios no câncer de próstata (Culig em Journal of Cell Physiology 231 (2):270 (2016)); a via HIF-1 alfa/VEGF no crescimento de tumor dependente de hipóxia (Masoud e Li em Acta Pharmacologica Sinica B 5(5):378 (2015)); e a interação com o supressor de tumor p53 e oncoproteína HPV-E6 em carcinomas positivos para HPV (Tornesello e colaboradores em Cancers (Basel) 10(7)pii: E213 (2018)).
[0904] P300 e CBP também desempenham um papel importante nos processos de hematopoiese e controle, cuja interrupção pode levar ao desenvolvimento de leucemias e linfomas (Blobel in Blood 95(3):745 (2000); Dutta e colaboradores em Molecular Genetics and Metabolism 119(1-2):37 (2016)).
[0905] Tomados em conjunto, esses estudos destacam como a p300/CBP é indispensável para muitas vias de sinalização celular e como a p300 e a CBP usam suas interações proteína-proteína para determinar como a célula responde aos estímulos ambientais. Isso torna a CBP/p300 um alvo ideal para o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer (Di Martile e colaboradores em Oncotarget 7(34):55789 (2016); Ali e colaboradores em Chemical Reviews 118(3):1216 (2018 ))).
[0906] No entanto, a exploração das interações proteina-proteína de CBP/p300 para descoberta de fármacos se mostrou difícil devido à natureza altamente desordenada inerente da estrutura da proteína (Wright e Dyson em Nature Reviews in Molecular and Cell Biology 16(1):18-29 (2015)) No entanto, inibidores específicos foram desenvolvidos contra domínios altamente conservados e mais ordenados, tais como o local catalítico HAT/KAT, KIX e bromodomínio (Breen e Mapp em Current Opinion in Chemical Biology 45:195-203 (2018); Dancy e Cole em Chemical Reviews 115(6):2419-2452 (2015)).
[0907] Sem estar vinculado a nenhuma teoria em particular, um domínio p300/CBP extremamente bem conservado que pode ser um alvo de fármaco adequado é o adaptador transcricional e o domínio CH1/TAZ1 do dedo de zinco 1, conforme destacado por várias publicações mostrando, por exemplo, que a interação entre p300/CBP- CH1/TAZ1 e HIF1-alfa, bem como a interação entre HPV-E6/E7 e p300/CBP-CH1/TAZ1 no câncer do colo do útero e cabeça e pescoço do positivo para HPV pode ser potencialmente explorada para o desenvolvimento de terapias anticâncer (Wuchano Yuan e Giordano em Oncogene 21:2253-2260(2002); Breen e Mapp em Current Opinion in Chemical Biology 45:195-203 (2018); Laos e colaboradores em PNAS 111(21):7531 (2014) ; Kushal e colaboradores em PNAS 110(39):15602 (2013); Masoud e Li em Acta Pharmacologica Sinica B 5(5):378 (2015); Burslem e colaboradores em Chemical Science 8(6):4188 (2017); Fera e colaboradores em Bioquímica 51(47):9524 (2012) Xie e colaboradores em Oncogene 33(8):1037 (2014); Patel e colaboradores em The EMBO Journal 18(18):5061 (1999); Bernat e colaboradores em Oncogene 22(39):7871 (2003)).
[0908] Em suma, reprogramar o perfil transcricional das células cancerígenas por modulação da atividade de p300/CBP - por exemplo, visando o domínio CH1/TAZ1 - representa uma abordagem nova e amplamente aplicável ao tratamento de câncer.
[0909] Sem estar vinculado a nenhuma teoria em particular, os compostos da divulgação podem inibir ou modificar a atividade de p300 inibindo ou modificando a atividade de qualquer domínio p300. Por exemplo, os compostos da divulgação podem inibir ou modificar a atividade dos domínios CH1/TAZ1, CH2/TAZ2, RID, KIX, KAT/HAT, PHD, Bromodomínio, ZZ ou IBiD. Os compostos da divulgação podem inibir ou modificar a interação de p300 com qualquer um de seus parceiros de interação proteica ou combinação de parceiros de interação proteica, através de CH1/TAZ1, CH2/TAZ2, RID, KIX, IBiD ou qualquer outro domínio de interação proteína-proteína p300. Uma lista não limitativa de parceiros de interação de p300 cuja interação com p300 pode ser afetada por compostos da divulgação inclui o coativador de transcrição BCL3 (BCL3), beta-catenina, câncer de mama 1, início precoce (BRCA1), homeobox do tipo caudal 2 (CDX2), proteína beta de ligação ao intensificador CCAAT (CEBPB) e proteína epsilon (CEBPE), proteína de ligação ao intensificador CCAAT (CEBPE), cbp/p300 que interagem com o transativador com domínio 1 de cterminal carbóxi rico em Glu/Asp (CITED1), cbp/p300 que interagem com o transativador com domínio 2 de terminal carbóxi rico em Glu/Asp (CITED2), DEAD- box helicase 5 (DDXS5), deltex E3 ubiquitina ligase 1 (DTX1), Inibidor de interação de EP300 de diferenciação 1 (EID1), ELK1, fator de transcrição ETS (ELK1I), receptor de estrogênio 1 (ESRI1), endonuclease 1 específica da estrutura de retalho (FEN1), supressor da via da proteína G 2 (GPS2), subunidade do fator 1 induzível por hipóxia- a (HIF1A), homeobox A de HNF1 (HNF1A), ribonucleoproteína nuclear heterogênea U (HNRPU), inibidor do membro da família de crescimento 4 (ING4), inibidor do membro da família de crescimento 5 (ING5), fator regulador de interferon 2 (IRF2), fator de ligação ao aperfeiçoador linfoide 1 (LEF1), fator de transcrição MAF bzZIP (MAF), idealizador como coativador transcricional 1 (MAML1), fator estimulador de miócitos 2C (MEF2C), fator estimulador de miócitos 2D (MEF2D), fator estimulador de miócitos 2D (MEF2D), proto-oncogene MYB do tipo 2 (MYBL2), proto-oncogene MDM2 (Mdm2), diferenciação miogênica 1 (MyoD), fator 2A potenciador de miócitos (MEF2A), coativador de receptores nucleares 6 (NCOAS), fator nuclear das células T ativadas 2 (NFATC2), proteína neuronal do domínio PAS 2 (NPAS?2), proteína tumoral p53 (P53), paired box 6 (PAX6), antígeno nuclear de proliferação celular (POCNA), homeobox prospero 1 (PROXJ), protossimosina alfa (PTMA), receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPARA), receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARG), receptor órfão A relacionado com RAR (RORA), proto-oncogene RELA, subunidade NF-kB (RELA), membro da família SMAD 1 (SMAD1), membro da família SMAD 2 (SMAD2), membro da família SMAD 7 (SMAD7), proteína 1 de interação nuclear Smad (SNIP1), SS18, subunidade do complexo de remodelação da cromatina nBAF (SS18), transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3), transdutor de sinal e ativador da transcrição 6 (STATG6), fator da transcrição 1 TAL bHLH, fator de diferenciação eritroide (TAL1), fator da transcrição 3 (TCF3), fator da transcrição AP-2 alfa (TFAP2A), trimetilguanosina sintase 1 (TGS1), fator da regulação transcricional 1 (TRERF1), suscetibilidade a tumores 101 (TSG101), fator da transcrição 1 da família de torção bHLH (TWIST1), fator da transcrição YY1 (YY1) e resposta de crescimento precoce 1 (Zif-268).
[0910] Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria em particular, a inibição ou modificação da capacidade de p300 de interagir com os parceiros de interação proteína-proteína pode inibir ou modificar a capacidade de p300 ou de complexos de proteínas compreendendo a p300 de se ligar ao DNA.
Por exemplo, um composto da divulgação pode impedir que a p300 ou um complexo de proteínas compreendendo a p300 se ligue a um promotor alvo, evitando assim a transcrição de um gene alvo.
Um composto da divulgação pode impedir que a p300 ou um complexo de proteínas compreendendo a p300 se liguem a um subconjunto de todos os promotores alvo de p300, alterando assim o perfil transcricional de uma célula, por exemplo, uma célula cancerígena.
Alternativamente, ou além disso, um composto da divulgação pode inibir ou modificar a capacidade de p300 ou do complexo de proteínas de p300 de recrutar um ou mais fatores de transcrição adicionais, por exemplo, coativadores de transcrição, a um promotor.
Sem limitar as possíveis vias afetadas, um composto da divulgação pode alterar a expressão de genes envolvidos na progressão do ciclo celular, sinalização Wnt, Notch e Hedgehog, resposta a danos no DNA, apoptose, resposta antioxidante, resposta ao AMP cíclico, receptor androgênico dependente de hormônio sinalização, sinalização de receptor de andrógeno dependente de hormônio, crescimento de tumor dependente de hipóxia, hematopoiese ou uma combinação dos mesmos, reduzindo assim a proliferação ou reduzindo a viabilidade das células de câncer.
Por exemplo, os compostos da divulgação podem inibir a interação de p300 com CBP-HPVE6-p53, resgatando assim a expressão e acetilação da proteína p53 e restaurando a via de resposta a danos no DNA em células de câncer cervical.
Alternativamente, ou além disso, os compostos da divulgação podem inibir a formação do complexo proteico p300/CBP-HIF1alfa e reduzir a transcrição de fatores de crescimento e genes pró-proliferação, tais como o Fator de Crescimento Endotelial Vascular Tumoral A (VEGF) em células de câncer.
Alternativamente, ou além disso, os compostos da divulgação podem perturbar o receptor de andrógeno p300-CH1/TAZ1 (AR) em cânceres de próstata resistentes à castração, inibindo a expressão de genes alvo de RA.
[0911] Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria em particular, os compostos da divulgação podem inibir a atividade de p300 na sua regulação de fatores de transcrição oncogênicos que contribuem para a progressão do câncer.
[0912] Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria em particular, os compostos da divulgação podem atuar inibindo ou modificando a atividade da acetiltransferase do domínio KAT/HAT.
[0913] Uma sequência de proteína p300 humana exemplar pode ser encontrada em NCBI NP 001420.2, cujo conteúdo é incorporado no presente documento por referência na sua totalidade. Uma proteína p300 humana exemplar compreende uma sequência de:
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[0953] 2341 spatssphpg Ivaaganpme qghfaspdan smlisglasnp gmanlhgasa tdlglstdns
[0954] 2401 dinsnlisgst Idih (SEQ ID NO: 1).
[0955] Em algumas modalidades, uma proteína p300 compreende uma proteína tendo pelo menos 85% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 90% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 96% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 97% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 98% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 99% de identidade com a SEQ ID NO: 1 ou pelo menos 99,8% de identidade com a SEQ ID NO: 1. Em algumas modalidades, uma proteína p300 é idêntica a uma proteína da SEQ ID NO: 1.
[0956] O domínio CH1I/TAZ corresponde aproximadamente a aminoácidos 347-414 da SEQ ID NO: 1. O domínio KIX corresponde aproximadamente a aminoácidos 566-646 da SEQ ID NO: 1.0 bromodomínio corresponde aproximadamente a aminoácidos 1051- 1158 da SEQ ID NO: 1. O domínio PHD corresponde aproximadamente a aminoácidos 1243-1277 da SEQ ID NO: 1. O domínio HAT/KAT corresponde aproximadamente a aminoácidos 1306-1612 da SEQ |D NO: 1. O domínio ZZ corresponde aproximadamente a aminoácidos 1668-1708 da SEQ ID NO: 1. O domínio TAZ2 corresponde aproximadamente a aminoácidos 1729-1807 da SEQ ID NO: 1.
[0957] Como usado no presente documento no contexto dos polipeptídeos, ácidos nucleicos e compostos químicos, o termo "correspondente a" designa a posição/identidade de um elemento estrutural, por exemplo, de um resíduo de aminoácido, um resíduo de nucleotídeo ou uma fração química, em um composto ou composição por comparação com um composto ou composição de referência apropriados. Por exemplo, em algumas modalidades, um resíduo monomérico em um polímero (por exemplo, um resíduo de aminoácido em um polipeptídeo ou um resíduo de ácido nucleico em um polinucleotídeo) pode ser identificado como "correspondente a" um resíduo em um polímero de referência apropriado. Por exemplo, aqueles técnicos no assunto entenderão que, para fins de simplicidade, os resíduos em um polipeptídeo são frequentemente designados usando um sistema de numeração canônico com base em um polipeptídeo relacionado de referência, de modo que um aminoácido "correspondente a" um resíduo na posição 190, por exemplo, não precisa realmente ser o 190º aminoácido em uma cadeia de aminoácidos específica, mas corresponde ao resíduo encontrado na posição 190 no polipeptídeo de referência; aqueles aqueles técnicos no assunto entenderão prontamente como identificar aminoácidos "correspondentes" (vide, por exemplo, Benson et al., Nucl. Acids (1 de janeiro de 2013) 41 (D1): D36-D42; Pearson et a/,, PNAS Vol.85, P. 2444-2448, abril de 1988). Os técnicos no assunto estarão cientes de várias estratégias de alinhamento de sequência, incluindo programas de software tais como, por exemplo, BLAST, CS-BLAST, CUSASW ++, DIAMOND, FASTA, GGSEARCH/GLSEARCH, Genoogle, HMMER, HHpred/HHsearch, IDF, Infernal, KLAST, USEARCH, parasail, PSI- BLAST, PSl-Search, ScalaBLAST, Sequilabá SAM, SSEARCH, SWAPHI, SWAPHI-LS, SWIMM ou SWIPE, que podem ser usados, por exemplo, para identificar resíduos "correspondentes" em polipeptídeos e/ou ácidos nucleicos de acordo com a presente divulgação.
[0958] Conforme usado no presente documento, o termo "domínio" refere-se a uma seção ou porção de um polipeptídeo. Em algumas modalidades, um "domínio" é associado a uma característica estrutural e/ou funcional específica do polipeptídeo de modo que, quando o domínio é fisicamente separado do restante de seu polipeptídeo parental, ele retém substancial ou inteiramente a característica estrutural e/ou funcional específica. Em algumas modalidades, um domínio pode incluir uma porção de um polipeptídeo que, quando separado desse polipeptídeo (parental) e ligado a um polipeptídeo (receptor) diferente, retém e/ou confere substancialmente ao polipeptídeo receptor uma ou mais características estruturais e/ou funcionais que o distinguem no polipeptídeo parental. Em algumas modalidades, um domínio é uma seção de um polipeptídeo. Em algumas dessas modalidades, um domínio é caracterizado por um elemento estrutural específico (por exemplo, uma sequência de aminoácidos específica ou motivo de sequência, caráter de hélice-oc, caráter de folha-b, caráter de bobina espiralada, caráter de bobina aleatória) e/ou por uma característica funcional específica (por exemplo, atividade de ligação, atividade enzimática, atividade de dobragem, atividade de sinalização). Um técnico no assunto entenderá que os limites do domínio são normalmente determinados experimentalmente, ou por meio de alinhamento de sequência, e podem ser aproximados. Em algumas modalidades, os limites do domínio podem variar por pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 10, pelo menos 15 ou pelo menos 20 aminoácidos sem afetar a função vivo do domínio.
[0959] Uma sequência de ácido nucleico exemplar que codifica uma proteína p300 compreende uma sequência de:
[0960] 1 gagaaggagg aggacagege cgaggaggaa gaggttgatg geggeggegg agetecgaga
[0961] 61 gacctegget gaggcagggge — cggcegtage gggecgggga ctgcgccetet agagecgega
[0962] 121 gttcteggga attegeecgea geggacgceac teggegaatt tatactetta taccectecte
[0963] 181 cagggcttagg cccaggeceg gecectegea cttgeceetta cettttetat cgagtcegea
[0964] 241 tccctetcea gecactacga cecggegaag agaaaaagga acttccceca cecectegagga
[0965] 301 tgccgtegga goecececage ccacecetag gtigeggegeg gggaccceegg gcegaagaag
[0966] 361 agatttcctg aggattctag ttttectego ttgtatetee gaaagaatta aaaatggcceg
[0967] 421 agaatatagt ggaaccgggg cegecttrcag craageggeo taaactctca tetecggece
[0968] 481 tcteggegte cgccagegat ggcacagatt ttggctetet atttgacttg gagcacgact
[0969] 541 taccagatga attaatcaac tetacagaat tagggactaac caatggtggt gatattaatc
[0970] 601 agcttcagac aagtcttggc atggtacaag atgcagcttc taaacataaa cagctgtcag
[0971] 661 aattgctagcg atctggtagt teccctaace teaatataga agttagtage ccaggtcraag
[0972] 721 tcatggccag ccaggcceaa cagagcagtc ctagattagg tttgataaat agcatggtca
[0973] 781 aaagcccaat gacacaggca gocttigactt ctceccaacat ggggatgggc actagtggac
[0974] 841 caaatcaggg tcctacgcag tcoaacaggta tgatgaacag tccagtaaat cagcctgeca
[0975] 901 tgggaatgaa cacagoaggatga aatgcgggca tgaatcctgg aatgttagct gcaggcaatg
[0976] 961 gacaagggat aatgcctaat caagtcatga acggttcaat tggagcaggc cgagggegac
[0977] 1021 agaatataca gtacccaaac ccaggcatag gaagtactgg caacttactg actgagccte
[0978] 1081 ticagcaggg ctetcceccag atgggaggace aaacaggatt gagaggccecc cagcectetta
[0979] 1141 agatgggaat gatgaacaac cccaatceett atggttcace atatactcag aatcctggac
[0980] 1201 agcagattag agccagtgge cttagtetece agattcagac aaaaactgta ctatcaaata
[0981] 1261 acttatctcc atttactatg gacaaaaagg cagttectgg tagaggaatg cccaacatag
[0982] 1321 gitcaacagcc agcceceegeag gtccageage caggcctagt gactccagtt gecceaaggga
[0983] 1381 tgggttictag agcacataca gctgatceag agaagegeaa gctcatccag cagcagcetta
[0984] 1441 ttctcctttt gcatgcteac aagtgccage geegggaaca ggccaatggg gaagigaggc
[0985] 1501 agtgcaacct tccccactat cgcacaatga agaatgtect aaaccacatg acacactgce
[0986] 1561 agtcaggcaa gtcttgcocaa —gtggcacact gtacatette tegacaaatc atttcacact
[0987] 1621 ggaagaattg tacaagacat gattgtccta tatatetecc ccteaaaaat gctggtgata
[0988] 1681 agagaaatca acagccaatt ttigactagag caccegttag acttggaaat cctagctete
[0989] 1741 taggggtagg tcraacagtct gcccccaace taagcactat tagtcagatt gatcccagct
[0990] 1801 ccatagaaag agcctataca gctettagac taccectatea agtaaatcag atgccgacac
[0991] 1861 aaccccaggt gcaagcaaag aaccagcaga atcagcagcc tgggcagtet ccecaaggca
[0992] 1921 tgcggcccat gagcaacatg agtgctagtc ctatgggagt aaatggaggt gtaggagtte
[0993] 1981 aaacgcegag tettetttet gacteaatgt tacattcage cataaattct caaaacccaa
[0994] 2041 tgatgagtga aaatgccagt gtgccctcee tagatectat gccaacagca gceteaaccat
[0995] 2101 ccactactag aattcggaaa cagtggcacg aagatattac tcaggatctt cgaaatcatc
[0996] 2161 ttgttcacaa actegtecaa gecatattte ctacgeegga tectgctact ttaaaagaca
[0997] 2221 gacggataga aaacctagtt gcatatactc ggaaagtiga aggggacatg tatgaatctg
[0998] 2281 caaacaatcgo agcggaatac taccaccttc tagctgagaa aatctataag atccagaaag
[0999] 2341 aactagaaga aaaacgaagg accagactac agaagcagaa catgctacca aatgctgcag
[01000] 2401 gcatagttce agtttceatg aatccaggge ctaacatagg acagccegcaa ccaggaatga
[01001] 2461 cttctaatgg ccecetetacet gacccaagta tgatcegtag cagtgtacca aaccagatga
[01002] 2521 tgcctegaat aactecacaa tetggtttga atcaatttag ccagatgage atggcccage
[01003] 2581 cccctattat accccggeaa —acceceteete ticagcacea tggacagttg gcteaacceta
[01004] 2641 gagctcteaa cecgectata gactatagge ctegtataca acagccttece aaceagggec
[01005] 2701 agttccttce tceagactcag ttcccateac agggaatgaa tataacaaat atcectttag
[01006] 2761 ctccgtecag cagtcaaget ccagtgatete aagcacaaat gtctagttet tectgecegg
[01007] 2821 tgaactctcc tataatagcct ccagggtete aggggageca cattcactgt cececagcette
[01008] 2881 ctcaaccagc tetteateag aatteacect cgectgtace tagtegtace ceccacecete
[01009] 2941 accatactce cccaagcata ggaggctrcage agccaccage aacaacaatt ccagccecceta
[01010] 3001 ttcctacacce tectaccatga —cceacetagge cacagtecea ggctctacat ccecetecaa
[01011] 3061 ggcagacacc tacaccacca acaacacaac ttccccaaca agtgcagcct teacttecta
[01012] 3121 ctgcaccttc tgctgaccag ccccageage agccetegete acagcagagc acagcagcgt
[01013] 3181 ctoticctac cccaacagea cegetactte cteegeagec tgcaactcca cttteccage
[01014] 3241 cagctgtaag cattgaagga caggtatcaa — atectecate tactagtagc acagaagtga
[01015] 3301 aticicaggc cattactgag aagcagecett cccaggaagt gaagatggag gccaaaatgg
[01016] 3361 aagtggatca accagaacca gcagatactc agceggagga tatttcagag tetaaagtgg
[01017] 3421 aagactgtaa aatggaatct accgaaacag aagagagaag cactgagtta aaaactgaaa
[01018] 3481 taaaagagga ggaagaccag ccaagtactt cagctaccca gtcatctecg gectecaggac
[01019] 3541 agtcaaagaa aaagatttttc aaaccagaag aactacgaca gacactgatg ccaactttgg
[01020] 3601 agacacttta ccgteaggat ccagaatecce ttecettteg teaacetata gaccceteage
[01021] 3661 ttttaggaat ccctgattac tttgatattg tgaagagece catggatoctt tcetaccatta
[01022] 3721 agaggaagtt agacactaga cagtatcagg agccctagea gtatategat gatatttage
[01023] 3781 ttatgtticaa taatgccetgg ttatataacc ggaaaacatc acgggtatac aaatactgact
[01024] 3841 ccaagctectc tgagatettt gaacaagaaa tigacccagt gatgcaaagc cttggatact
[01025] 3901 gttatagcag aaagttagag ttetetecac agacactata ttactacgge aaacagttgt
[01026] 3961 gcacaatacc tcgtgatace É acttattaca gttaccagaa caggtatcat ttctatgaga
[01027] 4021 agtogtticaa tgagatccaa ggggagageg tttctttago ggatgaccct teceagecte
[01028] 4081 aaactacaat aaataaagaa caatttticca agagaaaaaa tgacacactg gatcctgaac
[01029] 4141 tatttattga atgtacagag tacggaagaa agatgcatca gatctgtgtc cttcaccatg
[01030] 4201 agatcatcta gcctactaga ttcgtetata atagctattt aaagaaaagt gcacgaacta
[01031] 4261 ggaaagaaaa taagtitict gctaaaagot tgccatctac cagacttggc acctttetag
[01032] 4321 agaatcaotot gaatgacttt ctgaggecgac agaatcaccec tgagtcagga gaggtcacta
[01033] 4381 ttagagtagt tcatacttct gacaaaaccg tggaagtaaa accaggcatg aaagcaaggt
[01034] 4441 ttgtggacag taggagagatga gcagaatcet ticcataceg aaccaaagcc ctetttacet
[01035] 4501 tigaagaaat tgatagtatt gacctgtact tetttagceat gcatattcaa gagtatggct
[01036] 4561 ctgactaccc tcecacccaac cagaggagag tatacatatc ttacctegat agtattcatt
[01037] 4621 tcttcegtoc taaatgcttga aggactacag tctatcatga aatcctaatt ggatatttag
[01038] 4681 aatataotcaa gaaattaggt tacacaacag ggocatattta ggcatgtcca ccaagtgagg
[01039] 4741 gagatgatta tatctteccat taccatecte ctgaccagaa gatacccaag cccaagegac
[01040] 4801 tgcaggaatg gtacaaaaaa atgcttgaca aggctatatc agagcgtatt gtccatgact
[01041] 4861 acaaggatat (ttttaaacaa gctactgaag atagattaac aagtgcaaag gaattgcctt
[01042] 4921 atttcgaggg tgatttetag cccaatattic tggaagaaag cattaaggaa ctggaacagg
[01043] 4981 aggaagaaga gagaaaacga gaggaaaaca ccagcaatga aagcacagat gtgaccaagg
[01044] 5041 gagacagcaa aaatgctaaa aagaagaata ataagaaaac cagcaaaaat aagagcagcc
[01045] 5101 tgagtagggg caacaagaag aaacccggga tgcccaatgat atctaacgac ctctcacaga
[01046] 95161 aactatatac caccatggag aagcatamaag —aggtcttett tatgatcegc cteattgcta
[01047] 5221 gcccetactao caacteceta cetecceattg tigatcetga tecteteate ceccetgegate
[01048] 95281 tgatagatag tcegggatacga tttcticacge tggcaaggga caagcacctg gagttctoett
[01049] 5341 cactccgaag agcecagtag tecaccatat gcatgctagt ggagctgcac acgcagagec
[01050] 5401 aggaccgactt tgtctacacc tgcaatgaat gcaagcacca tatggagaca cgctggcact
[01051] 5461 gtactatctg tgaggattat gacttatata tcacctgcta taacactaaa aaccatgacc
[01052] 5521 acaaaataga gaaactaggc cttagettag atgatgagag caacaaccag caggctgcag
[01053] 5581 ccacccragag cccaggegat tetegecgec tgagtatcea gegctgcatc cagtetetag
[01054] — 5641 tccatgctta ccagtategg aatgccaatt gcteactgcc atectgccag aagatgaagc
[01055] 5701 gggttataca gcataccaag ggottgcaaac ggaaaaccaa tggcgggtac cccatetgca
[01056] 95761 agcagctcat tgccctetac tagctaccatg ccaagcacta ccaggagaac aaatgccegg
[01057] 5821 toaccgttictg cctaaacate aagcagaage tccggcagea acagctgcag caccgactac
[01058] 5881 agcaggccca aatgcttegce aggaggatag ccagcatgca geggactagt gtagttggge
[01059] 5941 agcaacaggg cctecettee cecacteetg ceactecaac gacaccaact ggccaacage
[01060] 6001 caaccacccce gcagacgece cagccecactt ctceagectea gcectacecet cceaatagca
[01061] 6061 tagccacccta cttgcccagg — actraagetg —ctageccetat gtcccagggt aaggcagcag
[01062] 6121 gccagatgac ccoctetraace cctecteaga ctgcteagec accecetteca gggececeac
[01063] 6181 ctagcagcagt ggaaatagca atgcagattc agagagcagc ggagacgcag cgccagatag
[01064] 6241 cccacgtaca aattttttraa —aggccaatce aacaccagat gceccecegatg acteccatgg
[01065] 6301 cccccatagg tatgaacoca cecteecatga ccagaggatec cagtagggcat ttagagccag
[01066] 6361 ggatgggacc gacagggatg cagcaacagc cacccetagag ccaaggagga ttgccteage
[01067] 6421 cccagcaact acagtctagg atgccaagge cagccatgat gtcagtggcc cagcatggte
[01068] 6481 aacctttgaa catggctcea caaccaggat tgggccagat aggtatcagc ccacteaaac
[01069] 6541 caggcactgt dgtctrcaacaa gcecttacamaa — acettttacg gactctcagg teteccaget
[01070] 6601 ctecectgca gcagcaacag gtacttagta tectteacge caacccececag ctattageta
[01071] 6661 caticatcaa gcagcggact gccaagtatga ccaactetaa tccacaaccc atecectagge
[01072] 6721 agcctagcat gececagggg cagccaggge tacagecace taccatgcca ggtcagcagg
[01073] 6781 gggtccacte caatccagec atgcagaaca tgaatccaat gcaggeggge gtteagaggg
[01074] 6841 ctggcctace ccagcagcaa ccacagcage aactecagec acccatggga gggatgagce
[01075] 6901 cccaggctca gcagatgaac atgaaccaca acaccatgcc ttcacaattc cgagacatct
[01076] 6961 tgagacgaca gcaaatgatg caacagcagc agcaacaggg agcagggcca ggaataggcc
[01077] 7021 ctggaatagc caaccataac cagttccage aacccecaagg agttagctac ccaccacage
[01078] 7081 agcagcageg gatgcagcat cacatgcaac agatgcaaca aggaaatatg ggacagatag
[01079] 7141 gccagettece ccaggecettga ggagcagagg caggtgccag tctacaggcc tatecagcage
[01080] 7201 gactcettca gcaacagata gogtccecta ticageccaa ccecatgage ceceageage
[01081] 7261 atatgctcece aaattcaggec cagtcceccac acctacaagg ccagcagatc cetaattete
[01082] 7321 tctccraatea — agtgcgctet ccococcagecta — teccettetee acggccacag teceagecec
[01083] 7381 cccactceag tecttcecca aggatgcage cteagectte tccacaccac gtttececac
[01084] 7441 agacaagttc cccacatcet ggactggtag ctgcccagge caaccccatg gaacaaggge
[01085] 7501 attttgaccag cceggaccag aattcaatgc ttteteaget tactagcaat ccaggcatgg
[01086] 7561 caaacctc>ra tggtgcaage gccacggace tgaggactcag caccgataac tcagacttga
[01087] 7621 attcaaacct ctcacagagt acactagaca tacactagag acaccttgta gtattttagg
[01088] 7681 agcaaaaaaa ttattttetc ttaacaagac tttttgtact gaaaacaatt tttttgaatc
[01089] 7741 tttegtagec taaaagacaa ttttecttgg aacacataag aactagtgcag tagccgttta
[01090] 7801 tggtttamaag caaacatgca agatgaacct gagggatgat agaatacaaa gaatatattt
[01091] 7861 ttgttatage tagttaccac cagcctttet tecectttat gtatatagtt caagtgtgca
[01092] 7921 ctgggaggag gctgagagcet gtgaagccaa acaatatgact cetaccettgc acctecaata
[01093] 7981 ggttttatta tittttttaa attaatgaac atatgtaata ttaatagtta ttatttactg
[01094] 8041 gtacagatag ttgacatttt tecctatttt ccteacttta tagaagagtt aaaacattte
[01095] 8101taaaccagag gacaaaaggg gttaatatta ctttaaaatt acattctata tatatataaa
[01096] 8161 tatatataaa tatatattaa aataccagtt ttttttetct gggtgcaaag atgttcatte
[01097] 8221 ttttaaaaaa tgtttaaaaa aaaaaaaaaa ctoacctttet tececteaag tcaactttta
[01098] 8281 tgctccagaa aattttetat tetataagte tgagegtaaa acttcaagta ttaaaataat
[01099] 8341 tigtacatat agagagaaaa atgacttttt caaaaatata caggggcagc taccaaatto
[01100] 8401 atgtattata tattatagtt tctatttett gaaagaattt ttttogttat ttttacatct
[01101] 8461 aacaaagtaa aaaaattamaa aagagggtaa gaaacgattc cggtaggatg attttaacat
[01102] 8521 gcaaaatgte cctagagatt tettetttao ttgctttett cetecttace ctacceeeca
[01103] 8581 ctcacacaca cacacacaca cacacacaca cCacacacaca cacactttct ataaaactta
[01104] 8641 aaaatagcaa aaaccctoeaa ctottgtaaa tcatgcaatt aaagttgatt acttataaat
[01105] 8701 atgaactttg gatcactata tagactotta aatttgattt cttattacct attgttaaat
[01106] 8761 aaactgtgtga agacagaca (SEQ ID NO: 2).
[01107] Em algumas modalidades, uma sequência de ácido nucleico que codifica uma proteína p300 compreende uma sequência de ácido nucleico que codifica uma proteína tendo pelo menos 85% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 90% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 96% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 97% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 98% de identidade com a SEQ ID NO: 1, pelo menos 99% de identidade com a SEQ ID NO: 1 ou pelo menos 99,8% de identidade com a SEQ ID NO: 1. Em algumas modalidades, a sequência de ácido nucleico que codifica uma proteína p300 compreende uma sequência de ácido nucleico que codifica uma proteína idêntica à SEQ ID NO: 1. Em algumas modalidades, uma sequência de ácido nucleico que codifica uma proteína p300 compreende uma sequência de ácido nucleico tendo pelo menos 85% de identidade com a SEQ ID NO: 2, pelo menos 90% de identidade com a SEQ ID NO: 2, pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2,
pelo menos 96% de identidade com a SEQ ID NO: 2, pelo menos 97% de identidade com a SEQ ID NO: 2, pelo menos 98% de identidade com a SEQ ID NO: 2, pelo menos 99% de identidade com a SEQ ID NO: 2 ou pelo menos 99,8% de identidade com a SEQ ID NO: 2.Em algumas modalidades, uma sequência de ácido nucleico que codifica uma proteína p300 compreende uma sequência de ácido nucleico idêntica à SEQ ID NO: 2 ou uma porção ou subsequência da mesma.
[01108] Conforme usado no presente documento, o termo "expressão" de uma sequência de ácido nucleico refere-se à geração de qualquer produto genético a partir da sequência de ácido nucleico. Em algumas modalidades, um produto genético pode ser uma transcrição. Em algumas modalidades, um produto genético pode ser um polipeptídeo. Em algumas modalidades, a expressão de uma sequência de ácido nucleico envolve um ou mais dos seguintes: (1) produção de um modelo de RNA a partir de uma sequência de DNA (por exemplo, por transcrição); (2) processamento de um transcrito de RNA (por exemplo, por splicing, edição, formação de cap'5 e/ou formação de extremidade 3'); (3) tradução de um RNA em um polipeptídeo ou proteína; e/ou (4) modificação pós-tradução de um polipeptídeo ou proteína.
[01109] “Conforme usado no presente documento, o termo "ácido nucleico" refere-se a um polímero de pelo menos três nucleotídeos. Em algumas modalidades, um ácido nucleico compreende DNA. Em algumas modalidades, compreende RNA. Em algumas modalidades, um ácido nucleico é de cadeia simples. Em algumas modalidades, um ácido nucleico é de cadeia dupla. Em algumas modalidades, um ácido nucleico compreende porções de cadeias simples e dupla. Em algumas modalidades, um ácido nucleico compreende uma cadeia principal que compreende uma ou mais ligações fosfodiéster. Em algumas modalidades, um ácido nucleico compreende uma cadeia principal que compreende ligações fosfodiéster e não fosfodiéster. Em algumas modalidades, um ácido nucleico compreende um ou mais, ou todos, resíduos naturais (por exemplo, adenina, citosina, desoxiadenosina, desoxicitididina, desoxiganosina, desoxitimidina, guanina, timina, uracila). Em algumas modalidades, um ácido nucleico compreende um ou mais, ou todos, resíduos não naturais. Em algumas modalidades, um resíduo não natural compreende um análogo de nucleosídeo. Em algumas modalidades, um ácido nucleico tem uma sequência de nucleotídeos que codifica um produto genético funcional, tal como um RNA ou polipeptídeo. Em algumas modalidades, um ácido nucleico tem uma sequência de nucleotídeos que compreende um ou mais íntrons. Em algumas modalidades, um ácido nucleico pode ser preparado por isolamento a partir de uma fonte natural e síntese enzimática (por exemplo, por polimerização com base em um modelo complementar, por exemplo, in vivo ou in vitro, reprodução em uma célula ou sistema recombinante ou síntese química).
MÉTODOS DE TRATAR CÂNCER
[01110] O câncer é uma doença causada pela divisão descontrolada de células no corpo. Dividir anormalmente as células cancerígenas pode formar um tumor primário, que pode então invadir os tecidos próximos e se espalhar pelo corpo através do sangue e dos sistemas linfáticos (câncer metastático). O câncer pode surgir a partir de muitos órgãos e tipos de células no corpo, incluindo, mas não limitadas a, células do sistema linfático, da medula óssea, do sangue, do tecido cerebral, do sistema nervoso, da mama, do colo do útero, do ovário, células colorretais, do estômago, células gástricas, da cabeça e pescoço, do rim, do fígado, do pulmão, do esôfago, do pâncreas, da próstata e da pele.
[01111] Conforme usado no presente documento, o termo "tumor" refere-se a um crescimento anormal de células ou tecido. Em algumas modalidades, um tumor pode compreender células que são pré- cancerosas (por exemplo, benignas), malignas, pré-metastáticas, metastáticas e/ou não metastáticas. Em algumas modalidades, um tumor está associado ou é uma manifestação de um câncer.
[01112] Em algumas modalidades, um tumor pode ser um tumor disperso ou um tumor líquido. Os tumores líquidos podem afetar a medula óssea, as células sanguíneas e o sistema linfático. Tumores líquidos exemplares incluem leucemias e linfomas. Os tipos de linfomas incluem, mas não estão limitados a, linfomas de Hodgkin, linfomas não Hodgkin, linfomas de células B, linfomas de células T, linfomas de Burkitt, linfomas de células do manto, infoma linfocítico de pequenas células, linfomas histiocíticos e linfomas primários de células B. Os tipos de leucemias incluem, sem limitação, leucemia mieloide aguda, leucemias de células T, leucemias linfoblásticas agudas e leucemias mielógenas crônicas.
[01113] Em algumas modalidades, um tumor pode ser um tumor sólido. Os tumores sólidos exemplares incluem, mas não estão limitados a, carcinomas, sarcomas, mielomas, tumores de células germinativas, tumores carcinoides, tumores neuroendócrinos e tumores de tipo misto (um tumor que compreende vários tipos de células cancerígenas). Os carcinomas surgem a partir de tecidos epiteliais, internos ou externos, tais como células do trato gastrointestinal. Carcinomas exemplares incluem adenocarcinoma, que se desenvolve em um órgão ou glândula, e carcinoma de células escamosas, que se origina no epitélio escamoso. Sarcomas são cânceres que se originam de tecidos conjuntivos ou de suporte, tais como ossos, tendões, cartilagens, músculos e gorduras. Exemplos de sarcomas incluem osteossarcoma, condrossarcoma, leiomiossarcoma, — rabdomiossarcoma, “sarcoma mesotelial, fibrosarcoma, angiossarcoma, lipossarcoma, glioma ou astrocitoma, mixossarcoma e tumores mesenquimais ou mesodérmicos ou mesodérmicos.
[01114] Ostumores podem surgir da maioria dos órgãos e tecidos do corpo, incluindo, mas não limitados a, cérebro e tecido nervoso, mama, colo do útero, ovário, útero, colo-retal, estômago e tecido gástrico, rim, fígado, esôfago pulmonar, pâncreas, próstata, pele, osso, cabeça e pescoço e pulmão. Cânceres exemplares do cérebro e sistema nervoso incluem neurogliomas e glioblastomas. Exemplos de câncer de mama incluem carcinomas da mama humana, adenocarcinomas da mama e carcinomas ductais invasivos. Exemplos de câncer cervical incluem carcinomas epidermoides, carcinomas cervicais e câncer cervical positivo para HPV. Exemplos de câncer de ovário incluem carcinomas ovarianos. Exemplos de câncer colorretal incluem carcinomas colorretais e adenocarcinomas colorretais do cólon. Exemplos de câncer de estômago e gástrico incluem adenocarcinomas gástricos, adenocarcinomas de estômago e carcinomas gástricos. Exemplos de câncer de rim incluem adenocarcinomas de células renais e carcinomas renais de células claras. Exemplos de câncer de fígado incluem carcinomas hepatocelulares e hepatomas. Exemplos de câncer de pulmão incluem câncer de células pequenas, câncer de células não pequenas, carcinomas de pulmão, adenocarcinomas de pulmão, carcinomas de células escamosas e carcinomas de células grandes. Exemplos de câncer de esôfago incluem carcinoma de células escamosas do esôfago. Exemplos de cânceres pancreáticos incluem carcinoma pancreático e adenocarcinoma ductal pancreático. Exemplos de câncer de próstata incluem carcinomas da próstata, adenocarcinomas da próstata e câncer de próstata resistente à castração. Exemplos de câncer de pele incluem melanomas, carcinomas de células escamosas e carcinomas basocelulares. Exemplos de câncer de cabeça e pescoço incluem carcinomas de células escamosas.
[01115] Conforme usado no presente documento, o termo "paciente" refere-se a um organismo, por exemplo, um mamífero (por exemplo, um humano, um mamífero não humano, um primata não humano, um primata, um animal de laboratório, um camundong, um rato, um hamster, um gerbil, um gato ou um cachorro) Em algumas modalidades, um paciente humano é um paciente adulto, adolescente ou pediátrico (uma criança). Em algumas modalidades, um paciente está sofrendo de uma doença, distúrbio ou condição, por exemplo, uma doença, distúrbio ou condição que podem ser tratados como fornecido no presente documento, por exemplo, um câncer ou um tumor listado aqui. Em algumas modalidades, um paciente exibe um ou mais sintomas de uma doença, distúrbio ou condição. Em algumas modalidades, um paciente não exibe um sintoma específico (por exemplo, manifestação clínica da doença) ou característica de uma doença, distúrbio ou condição. Em algumas modalidades, um paciente não exibe nenhum sintoma ou característica de uma doença, distúrbio ou condição. Em algumas modalidades, um paciente é um indivíduo. Em algumas modalidades, um paciente é um indivíduo a quem o diagnóstico e/ou terapia é e/ou foi administrado.
[01116] Um câncer a ser tratado pode ser realizado de acordo com o sistema de classificação TNM do Comitê Conjunto Americano de Estadiamento de Câncer (American Joint Committee on Cancer (AJCC)), onde o tumor (T) foi atribuído a um estágio de TX, T1, Timic, Tia, Tib, Tic, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c ou T4d; e onde os linfonodos regionais (N) foram atribuídos a um estágio de NX, NO, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b ou N3c; e onde metástases distantes (M) podem ser atribuídas a um estágio de MX, MO ou MI. Um câncer a ser tratado pode ser realizado de acordo com uma classificação do Comitê Conjunto Americano de Estadiamento de Câncer (AJCC) como Estágio |, Estágio IIA, Estágio IIB, Estágio IIIA, Estágio IIIA, Estágio IIIB, Estágio IIIC ou
Estágio IV. Um câncer a ser tratado pode ser atribuído a uma classificação de acordo com uma classificação do AJCC como Grau GX (por exemplo, o grau não pode ser avaliado), Grau 1, Grau 2, Grau 3 ou Grau 4. Um câncer a ser tratado pode ser realizado de acordo com uma classificação patológica (pbN) do AJCC de pNX, pNO, PNO (1I-), PNO (I+), PNO (mol-), PNO (mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, ou pN3c.
[01117] Um câncer a ser tratado pode ser avaliado por citometria de DNA, citometria de fluxo ou citometria de imagem. Um câncer a ser tratado pode ser tipificado como tendo 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% de células no estágio de síntese da divisão celular (por exemplo, na fase S da divisão celular). Um câncer a ser tratado pode ser tipificado como tendo uma fração baixa da fase S ou uma fração alta da fase S.
[01118] Conforme usado no presente documento, uma "célula normal" é uma célula que não pode ser classificada como parte de um "distúrbio proliferativo celularm". Uma célula normal não possui crescimento desregulado ou anormal, ou ambos, que podem levar ao desenvolvimento de uma condição ou doença indesejada. De preferência, uma célula normal possui mecanismos de controle do ponto de verificação do ciclo celular funcionando normalmente.
[01119] Conforme usado no presente documento, "colocar uma célula em contato" refere-se a uma condição na qual um composto ou outra composição da matéria está em contato direto com uma célula ou está perto o suficiente para induzir um efeito biológico desejado em uma célula.
[01120] Conforme usado no presente documento, "monoterapia" refere-se à administração de um único composto ativo ou terapêutico a um paciente em necessidade do mesmo. De preferência, a monoterapia envolverá a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativo. Por exemplo, a monoterapia de câncer com um dos compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, solvato, análogo ou derivado dos mesmos, a um paciente em necessidade de tratamento de câncer. A monoterapia pode ser contrastada com a terapia combinada, na qual é administrada uma combinação de múltiplos compostos ativos, preferencialmente com cada componente da combinação presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em um aspecto, a monoterapia com um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, é mais eficaz do que a terapia combinada na indução de um efeito biológico desejado.
[01121] Conforme usado no presente documento, "tratando" ou "tratar" descreve o gerenciamento e ao atendimento de um paciente com o objetivo de combater uma doença, condição ou distúrbio e inclui a administração de um composto da presente invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, para aliviar um ou mais sintomas ou complicações de uma doença, condição ou distúrbio, ou para eliminar a doença, condição ou distúrbio. O termo "tratar" também pode incluir o tratamento de uma célula in vitro ou de um modelo animal.
[01122] Um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, também pode ser usado para prevenir uma doença, condição ou distúrbio, ou usado para identificar candidatos adequados para tais fins. Conforme usado no presente documento, "prevenindo" ou "prevenir" descreve a redução ou eliminação do aparecimento dos sintomas ou complicações da doença, condição ou distúrbio.
[01123] Conforme usado no presente documento, o termo "aliviar" pretende descrever um processo pelo qual a gravidade de um sinal ou sintoma de um distúrbio é diminuída. Sobretudo, um sinal ou sintoma pode ser aliviado sem ser eliminado. Em uma modalidade preferida, a administração de composições farmacêuticas da invenção conduz à eliminação de um sinal ou sintoma, no entanto, a eliminação não é necessária. Espera-se que dosagens eficazes diminuam a gravidade de um sinal ou sintoma. Por exemplo, um sinal ou sintoma de um distúrbio, tal como o câncer, que pode ocorrer em vários locais, é aliviado se a gravidade do câncer é diminuída em pelo menos um dos vários locais.
[01124] Conforme usado no presente documento, o termo "gravidade" pretende descrever o potencial do câncer de se transformar de um estado pré-canceroso ou benigno a um estado maligno. Como alternativa, ou além disso, a gravidade visa descrever um estágio do câncer, por exemplo, de acordo com o sistema TNM (aceito pela União Internacional para o Controle do Câncer (UICC) e pelo Comitê Conjunto Americano de Estadiamento de Câncer (AJCC)) ou por outras métodos reconhecidos. O estágio do câncer refere-se à extensão ou gravidade do câncer, com base em fatores como a localização do tumor primário, tamanho do tumor, número de tumores e envolvimento dos linfonodos (disseminação do câncer para os linfonodos). Alternativamente, ou além disso, a gravidade destina-se a descrever o grau do tumor por métodos reconhecidos na técnica (vide, Instituto Nacional do Câncer, WWW.cancer.gov). O grau do tumor é um sistema usado para classificar as células cancerígenas em termos de quão anormais elas parecem ao microscópio e de quão rápido o tumor provavelmente irá crescer e se espalhar. Muitos fatores são considerados na determinação do grau do tumor, incluindo a estrutura e o padrão de crescimento das células. Os fatores específicos usados para determinar o grau do tumor variam com cada tipo de câncer. A gravidade também descreve um grau histológico, também chamado de diferenciação, que se refere ao quanto as células tumorais se assemelham às células normais do mesmo tipo de tecido (vide, Instituto Nacional do Câncer, www.cancer.gov). Além disso, a gravidade descreve um grau nuclear, que se refere ao tamanho e formato do núcleo nas células tumorais e à porcentagem de células tumorais que estão se dividindo (vide, Instituto Nacional do Câncer, WWW.Cancer.gov).
[01125] Em outro aspecto da invenção, a gravidade descreve o grau em que um tumor secretou fatores de crescimento, degradou a matriz extracelular, tornou-se vascularizado, perdeu a adesão a tecidos justapostos ou foi metastizado. Além disso, a gravidade descreve o número de locais para os quais um tumor primário foi metastizado. Finalmente, a gravidade inclui a dificuldade de tratar tumores de diferentes tipos e locais. Por exemplo, tumores inoperáveis, os cânceres que têm maior acesso a múltiplos sistemas corporais (tumores hematológicos e imunológicos) e os que são os mais resistentes aos tratamentos tradicionais, são considerados mais graves. Nessas situações, prolongar a expectativa de vida do paciente e/ou reduzir a dor, diminuir a proporção de células cancerígenas ou restringir as células a um sistema e melhorar o estágio do câncer/grau do tumor/grau histológico/grau nuclear são considerados para aliviar um sinal ou sintoma do câncer.
[01126] Conforme usado no presente documento, o termo "sintoma" é definido como uma indicação de doença, enfermidade, lesão ou que algo não está certo no corpo. Os sintomas são sentidos ou notados pelo paciente que está apresentando o sintoma, mas podem não ser facilmente percebidos por outros. Outros são definidos como profissionais que não são da saúde.
[01127] Conforme usado no presente documento, o termo "sinal" também é definido como uma indicação de que algo não está certo no corpo. Mas os sinais são definidos como aspectos que podem ser vistos por um médico, enfermeiro ou outro profissional da saúde.
[01128] O câncer é um grupo de doenças que podem causar quase qualquer sinal ou sintoma. Os sinais e sintomas dependerão de onde o câncer está, o tamanho do câncer e o quanto ele afeta os órgãos ou estruturas próximas. Se um câncer se espalhar (metástase), os sintomas podem aparecer em diferentes partes do corpo.
[01129] Tratar o câncer pode resultar em uma redução no tamanho de um tumor. Uma redução no tamanho de um tumor também pode ser referida como "regressão do tumor". De preferência, após o tratamento, o tamanho do tumor é reduzido em 5% ou mais em relação ao seu tamanho antes do tratamento; mais preferencialmente, o tamanho do tumor é reduzido em 10% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 20% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 30% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 40% ou mais; ainda mais preferencialmente, reduzido em 50% ou mais; e ainda mais preferencialmente, reduzido em mais de 75% ou mais. O tamanho de um tumor pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O tamanho de um tumor pode ser medido como um diâmetro do tumor.
[01130] Trataro câncer pode resultar em uma redução no volume do tumor. De preferência, após o tratamento, o volume do tumor é reduzido em 5% ou mais em relação ao seu tamanho antes do tratamento; mais preferencialmente, o volume do tumor é reduzido em 10% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 20% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 30% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 40% ou mais; ainda mais preferencialmente, reduzido em 50% ou mais; e ainda mais preferencialmente, reduzido em mais de 75% ou mais. O volume do tumor pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição.
[01131] Tratar o câncer resulta em uma diminuição no número de tumores. De preferência, após o tratamento, o número de tumores é reduzido em 5% ou mais em relação ao número anterior ao tratamento; mais preferencialmente, o número de tumores é reduzido em 10% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 20% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 30% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 40% ou mais; ainda mais preferencialmente, reduzido em 50% ou mais; e ainda mais preferencialmente, reduzido em mais de 75%. O número de tumores pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O número de tumores pode ser medido pela contagem de tumores visíveis ao olho nu ou por uma ampliação especificada. De preferência, a ampliação especificada é 2x, 3x, 4X, 5X, 10x, ou 50x.
[01132] Trataro câncer pode resultar em uma diminuição no número de lesões metastáticas em outros tecidos ou órgãos distantes do local do tumor primário. De preferência, após o tratamento, o número de lesões metastáticas é reduzido em 5% ou mais em relação ao número anterior ao tratamento; mais preferencialmente, o número de lesões metastáticas é reduzido em 10% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 20% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 30% ou mais; mais preferencialmente, reduzido em 40% ou mais; ainda mais preferencialmente, reduzido em 50% ou mais; e ainda mais preferencialmente, reduzido em mais de 75%. O número de lesões metastáticas pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O número de lesões metastáticas pode ser medido pela contagem de lesões metastáticas visíveis ao olho nu ou por uma ampliação especificada. De preferência, a ampliação especificada é 2x, 3X, 4X, 5X, 10X, ou 50x.
[01133] Tratar o câncer pode resultar em um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população de pacientes tratados em comparação com uma população que recebe somente transportador. De preferência, o tempo médio de sobrevida é aumentado em mais de dias; mais preferencialmente, em mais de 60 dias; mais preferencialmente, em mais de 90 dias; e ainda mais preferencialmente,
em mais de 120 dias. O aumento no tempo de sobrevida médio de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando para uma população o tempo médio de sobrevida após o início do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população também pode ser medido, por exemplo, calculando para uma população o tempo médio de sobrevida após a conclusão de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[01134] Tratar o câncer pode resultar em um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população de pacientes tratados em comparação com uma população de pacientes não tratados. De preferência, o tempo médio de sobrevida é aumentado em mais de 30 dias; mais preferencialmente, em mais de 60 dias; mais preferencialmente, em mais de 90 dias; e ainda mais preferencialmente, em mais de 120 dias. O aumento no tempo de sobrevida médio de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando para uma população o tempo médio de sobrevida após o início do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população também pode ser medido, por exemplo, calculando para uma população o tempo médio de sobrevida após a conclusão de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[01135] Trataro câncer pode resultar em aumento no tempo médio de sobrevida de uma população de pacientes tratados em comparação com uma população que recebe monoterapia com um fármaco que não é um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, solvato, analógico ou derivado do mesmo. De preferência, o tempo médio de sobrevida é aumentado em mais de 30 dias; mais preferencialmente, em mais de 60 dias; mais preferencialmente, em mais de 90 dias; e ainda mais preferencialmente, em mais de 120 dias. O aumento no tempo de sobrevida médio de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando para uma população o tempo médio de sobrevida após o início do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população também pode ser medido, por exemplo, calculando para uma população o tempo médio de sobrevida após a conclusão de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[01136] Trataro câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de pacientes tratados em comparação com uma população que recebe somente transportador. Tratar o câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de pacientes tratados em comparação com uma população de pacientes não tratados. Tratar o câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de pacientes tratados em comparação com uma população que recebe monoterapia com um fármaco que não é um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, solvato, analógico ou derivado do mesmo. De preferência, a taxa de mortalidade diminui em mais de 2%; mais preferencialmente, em mais de 5%; mais preferencialmente, em mais de 10%; e ainda mais preferencialmente, em mais de 25%. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de pacientes tratados pode ser medida por qualquer meio reproduzível. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população pode ser medida, por exemplo, calculando para uma população o número médio de mortes relacionadas à doença por unidade de tempo após o início do tratamento com um composto ativo. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população também pode ser medida, por exemplo, calculando para uma população o número médio de mortes relacionadas à doença por unidade de tempo após a conclusão de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[01137] Trataro câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de crescimento do tumor. De preferência, após o tratamento, a taxa de crescimento do tumor é reduzida em pelo menos 5% em relação ao número anterior ao tratamento; mais preferencialmente, a taxa de crescimento do tumor é reduzida em pelo menos 10%; mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 20%; mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 30%; mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 40%; mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 50%; e ainda mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 75%. A taxa de crescimento do tumor pode ser medida por qualquer meio reprodutível de medição. A taxa de crescimento do tumor pode ser medida de acordo com uma mudança no diâmetro do tumor por unidade de tempo.
[01138] Tratar o câncer pode resultar em uma diminuição no crescimento do tumor. De preferência, após o tratamento, o crescimento do tumor é inferior a 5%; mais preferencialmente, o crescimento do tumor é inferior a 10%; mais preferencialmente, inferior a 20%; mais preferencialmente, inferior a 30%; mais preferencialmente, inferior a 40%; mais preferencialmente, inferior a 50%; e mais preferencialmente, inferior a 75%. O crescimento do tumor pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O crescimento do tumor é medido, por exemplo, por medir um aumento no diâmetro de um tumor após um encolhimento anterior do tumor que se seguiu ao tratamento. Uma diminuição no recrescimento do tumor é indicada pela falha de reincidência dos tumores após a interrupção do tratamento.
[01139] Tratar o câncer pode resultar em uma redução na taxa de proliferação de celular.
[01140] De preferência, após o tratamento, a taxa de proliferação celular é reduzida em pelo menos 5%; mais preferencialmente, em pelo menos 10%; mais preferencialmente, em pelo menos 20%; mais preferencialmente, em pelo menos 30%; mais preferencialmente, em pelo menos 40%; mais preferencialmente, em pelo menos 50%; e ainda mais preferencialmente, em pelo menos 75%. A taxa de proliferação celular pode ser medida por qualquer meio reproduzível de medição. À taxa de proliferação celular é medida, por exemplo, por medir o número de células em divisão em uma amostra de tecido por unidade de tempo.
[01141] Trataro câncer pode resultar em uma redução na proporção de células em proliferação. De preferência, após o tratamento, a proporção de células em proliferação é reduzida em pelo menos 5%; mais preferencialmente, em pelo menos 10%; mais preferencialmente, em pelo menos 20%; mais preferencialmente, em pelo menos 30%; mais preferencialmente, em pelo menos 40%; mais preferencialmente, em pelo menos 50%; e ainda mais preferencialmente, em pelo menos 75%. A proporção de células em proliferação pode ser medida por qualquer meio reprodutível de medição. De preferência, a proporção de células em proliferação é medida, por exemplo, por quantificar o número de células em divisão em relação ao número de células em não divisão em uma amostra de tecido. A proporção de células em proliferação pode ser equivalente ao índice mitótico.
[01142] Tratar o câncer pode resultar em uma diminuição no tamanho de uma área ou zona de proliferação celular. De preferência, após o tratamento, o tamanho de uma área ou zona de proliferação celular é reduzido em pelo menos 5% em relação ao seu tamanho anterior ao tratamento; mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 10%; mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 20%; mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 30%; mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 40%; mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 50%; e ainda mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 75%. O tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido como um diâmetro ou largura de uma área ou zona de proliferação celular.
[01143] Trataro câncer pode resultar em uma diminuição no número ou na proporção de células tendo aparência ou morfologia anormais. De preferência, após o tratamento, o número de células com uma morfologia anormal é reduzido em pelo menos 5% em relação ao seu tamanho anterior ao tratamento; mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 10%; mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 20%; mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 30%; mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 40%; mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 50%; e ainda mais preferencialmente, reduzido em pelo menos 75%. Uma aparência celular anormal ou morfologia pode ser medida por qualquer meio reprodutível de medição. Uma morfologia celular anormal pode ser medida por microscopia, por exemplo, usando um microscópio de cultura de tecidos invertido. Uma morfologia celular anormal pode assumir o formato de pleiomorfismo nuclear.
[01144] Tratar o câncer pode resultar na morte de células, de preferência, a morte de células resulta em uma diminuição de pelo menos 10% no número de células em uma população. Mais preferencialmente, a morte de células significa uma diminuição de pelo menos 20%; mais preferencialmente, uma diminuição de pelo menos 30%; mais preferencialmente, uma diminuição de pelo menos 40%; mais preferencialmente, uma diminuição de pelo menos 50%; ainda mais preferencialmente, uma diminuição de pelo menos 75%. O número de células em uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Un número de células em uma população pode ser medido por Separação de células ativadas por fluorescência (FACS), microscopia de imunofluorescência e microscopia de luz. Os métodos para medir a morte de células são conforme mostrados em Li et al., Proc Natl Acad Sci USA 100(5): 2674-8, 2003. Em um aspecto, a morte de células ocorre por apoptose.
[01145] Conforme usado no presente documento, o termo "seletivamente" significa tende a ocorrer com uma frequência mais alta em uma população do que em outra população. As populações comparadas podem ser populações de células. De preferência, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, atua seletivamente em um câncer ou célula pré-cancerosa, mas não em uma célula normal. De preferência, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, atua seletivamente para modular um alvo molecular (por exemplo, p300), mas não significativamente modula outro alvo molecular (por exemplo, uma proteína não alvo). A invenção também fornece um método para seletivamente inibir a atividade de uma proteína tal como p300. De preferência, um evento ocorre seletivamente na população A em relação à população B se ele ocorrer mais de duas vezes mais frequentemente na população A em comparação com a população B. Um evento ocorre seletivamente se ele ocorrer com mais de cinco vezes mais frequentemente na população A. Um evento ocorre seletivamente se ele ocorrer mais de dez vezes mais frequentemente na população A; mais preferencialmente, mais de cinquenta vezes; ainda mais preferencialmente, mais de 100 vezes; e mais preferencialmente, mais de 1000 vezes mais frequentemente na população A em comparação com a população B. Por exemplo, seria dito que a morte de células ocorria seletivamente em células cancerígenas se o evento ocorresse mais do que o dobro nas células cancerígenas em comparação às células normais.
[01146] Um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, pode modular a atividade de um alvo molecular (por exemplo, p300). Modular refere-se a estimular ou inibir uma atividade de um alvo molecular. De preferência, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, modula a atividade de um alvo molecular se ele estimular ou inibir a atividade do alvo molecular em pelo menos 2 vezes em relação à atividade da alvo molecular sob as mesmas condições, mas faltando somente a presença do referido composto. Mais preferencialmente, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, modula a atividade de um alvo molecular se ele estimular ou inibir a atividade do alvo molecular em pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas faltando somente a presença do referido composto. A atividade de um alvo molecular pode ser medida por qualquer meio reprodutível. A atividade de um alvo molecular pode ser medida in vitro ou in vivo. Por exemplo, a atividade de um alvo molecular pode ser medida in vitro por um ensaio de atividade enzimática ou um ensaio de ligação ao DNA, ou a atividade de um alvo molecular pode ser medida in vivo, analisando a expressão de um gene repórter.
[01147] Um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, não modula significativamente a atividade de um alvo molecular se a adição do composto não estimular ou inibir a atividade do alvo molecular em mais de 10% em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas faltando somente a presença do referido composto.
[01148] De preferência, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, demonstra esse diferencial em toda a faixa de inibição, e o diferencial é exemplificado na ICso, ou seja, uma inibição de 50%, para um alvo molecular de interesse.
[01149] Administrar um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, a uma célula ou um paciente em necessidade do mesmo pode resultar em modulação (isto é, estimulação ou inibição) de uma atividade de uma proteína de interesse.
[01150] — Administrar um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, a uma célula ou um paciente em necessidade do mesmo resulta em modulação (isto é, estimulação ou inibição) de uma atividade de um alvo intracelular (por exemplo, substrato).
[01151] De preferência, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, não é significativamente citotóxica para células normais. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto não é significativamente citotóxica para células normais se a administração do composto em uma quantidade terapeuticamente eficaz não induzir a morte de células em mais de 10% das células normais. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto não afeta significativamente a viabilidade das células normais se a administração do composto em uma quantidade terapeuticamente eficaz não induzir a morte de células em mais de 10% das células normais. Em um aspecto, a morte de células ocorre por apoptose.
[01152] Colocar uma célula em contato com um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, pode induzir ou ativar a morte de células seletivamente em células cancerígenas. Administrar um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo pode induzir ou ativar a morte de células seletivamente em células cancerígenas. Cololcar uma célula em contato com um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, pode induzir a morte de células seletivamente em uma ou mais células afetadas por um distúrbio proliferativo de células. De preferência, administrar um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo induz a morte de células seletivamente em uma ou mais células afetadas por um distúrbio proliferativo de células.
[01153] Um técnico no assunto pode referir-se a textos de referência gerais para descrições detalhadas de técnicas conhecidas discutidas no presente documento ou técnicas equivalentes. Esses textos incluem Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3º edição), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nova lorque (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et aí, Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al, The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975) Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18º edição (1990). É claro que esses textos também podem ser referidos ao se fazer ou usar um aspecto da invenção.
REGIME DE DOSAGEM
[01154] Um regime de tratamento exemplar envolve a administração uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, a cada segundo dia, duas vezes por semana ou uma vez por semana. A composição da invenção é geralmente administrada em várias ocasiões. Os intervalos entre doses únicas podem ser, por exemplo, em menos de um dia, diariamente, a cada segundo dia, duas vezes por semana ou semanalmente. A composição da invenção pode ser dada como um tratamento contínuo e ininterrupto. Em um regime de tratamento exemplar, o composto da Fórmula (1) ou fórmula (la) de acordo com a invenção pode ser administrado a partir de 0,1 a 1500 mg por dia.
[01155] Conforme usado no presente documento, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade que produz um efeito desejado (por exemplo, um efeito desejado biológico, clínico ou farmacológico) em um paciente ou população à qual é administrado. Em algumas modalidades, o termo refere-se a uma quantidade estatisticamente provável de alcançar o efeito desejado quando administrada a um paciente de acordo com um regime de dosagem específico (por exemplo, um regime de dosagem terapêutico). Em algumas modalidades, o termo refere-se a uma quantidade suficiente para produzir o efeito em pelo menos uma porcentagem significativa (por exemplo, pelo menos cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95% ou mais) de uma população que sofre e/ou é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou condição. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é aquela que reduz a incidência e/ou gravidade de e/ou atrasa o início de um ou mais sintomas da doença, distúrbio e/ou condição. Aqueles técnicos no assunto apreciarão que o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" não exige de fato um tratamento bem-sucedido a ser alcançado em um paciente em particular. Em vez disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade que fornece uma resposta desejada específica em um número significativo de pacientes quando administrada a pacientes que necessitam de tal tratamento, por exemplo, em pelo menos cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, aproximadamente 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95% ou mais pacientes dentro de uma população de pacientes tratados. Em algumas modalidades, a referência a uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma referência a uma quantidade suficiente para induzir um efeito desejado conforme medido em um ou mais tecidos específicos (por exemplo, um tecido afetado pela doença, distúrbio ou condição) ou fluidos (por exemplo, sangue, saliva, soro, suor, lágrimas ou urina). Os técnicos no assunto compreenderão que, em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ou terapia em particular pode ser formulada e/ou administrada em uma dose única. Em algumas modalidades, um agente terapeuticamente eficaz pode ser formulado e/ou administrado em uma pluralidade de doses, por exemplo, como parte de um regime de dosagem.
[01156] Em algumas modalidades, um composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a presente divulgação é formulado, dosado e/ou administado em uma quantidade terapeuticamente eficaz usando composições farmacêuticas e regimes de dosagem que são consistentes com as boas práticas médicas e apropriados para o(s) agente(s) e paciente(s) relevante(s). Em princípio, os compostos e as composições farmacêuticas podem ser administrados por qualquer método apropriado conhecido na técnica, incluindo, sem limitação, oral, mucosa, por inalação, tópica, bucal, nasal, retal ou parenteral (por exemplo, intravenosa, infusão, intratumoral, intranodal, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intradérmica, transdérmica ou outros tipos de administração envolvendo violação física de um tecido de um paciente e administração da composição terapêutica através da ruptura no tecido). Em algumas modalidades, o composto ou composição farmacêutica é administrado diretamente ao tumor (por exemplo, por injeção intratumoral).
[01157] Em algumas modalidades, um regime de dosagem para um agente ativo específico pode envolver administração intermitente ou contínua (por exemplo, por perfusão ou outro sistema de liberação lenta), por exemplo, para alcançar um perfil farmacocinético desejado particular ou outro padrão de exposição em um ou mais tecidos ou fluidos de interesse no paciente recebendo terapia.
[01158] Em algumas modalidades, diferentes agentes administrados em combinação podem ser administrados por meio de diferentes vias de liberação e/ou de acordo com diferentes cronogramas. Alternativa ou adicionalmente, em algumas modalidades, uma ou mais doses de um primeiro — agente ativo são administradas substancialmente simultaneamente com, e em algumas modalidades por uma meio de uma via comum e/ou como parte de uma única composição com, um ou mais outros agentes ativos.
[01159] Os fatoresa serem considerados ao otimizar as vias e/ou o esquema de dosagem para um determinado regime terapêutico podem incluir, por exemplo, a indicação específica a ser tratada, a condição clínica de um paciente (por exemplo, idade, saúde geral, terapia anterior recebida e/ou resposta a mesma), local de liberação do agente, a natureza do agente (por exemplo, um anticorpo ou outro composto à base de polipeptídeo), o modo e/ou via de liberação do agente, a presença ou ausência de terapia combinada e outros fatores conhecido pelos praticantes de medicina. Por exemplo, no tratamento de câncer, as características relevantes da indicação sendo tratada podem incluir, por exemplo, um ou mais tipos de câncer, estágio e local.
[01160] Em algumas modalidades, uma ou mais características de uma composição farmacêutica específica e/ou de um regime de dosagem usado podem ser modificadas ao longo do tempo (por exemplo, aumentando ou diminuindo a quantidade de agente ativo em qualquer dose individual, aumentando ou diminuindo os intervalos de tempo entre as doses), por exemplo, a fim de otimizar um efeito ou resposta terapêuticos desejados (por exemplo, inibição ou modulação de um gene p300 ou produto genético).
[01161] Em geral, o tipo, quantidade e frequência de dosagem de compostos ou composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são regidos por requisitos de segurança e eficácia que se aplicam quando um ou mais agentes relevantes são/são administrados a um mamífero, preferencialmente um humano. Em geral, tais características de dosagem são selecionadas para fornecer uma resposta terapêutica específica, e normalmente detectável, em comparação com o que é observado na terapia ausente.
[01162] Em algumas modalidades, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "dose terapeuticamente eficaz" é uma quantidade de um composto ou composição farmacêutica da divulgação, ou uma combinação de dois ou mais compostos ou composições farmacêuticas da divulgação, ou uma combinação de um composto ou composição farmacêutica da divulgação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, que inibem, total ou parcialmente, a progressão da condição ou aliviam, pelo menos parcialmente, um ou mais sintomas da condição. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade que é profilaticamente eficaz. Em algumas modalidades, uma quantidade que é terapeuticamente eficaz pode depender do tamanho e/ou sexo de um paciente, da condição a ser tratada, da gravidade da condição e/ou do resultado procurado. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade que resulta na melhoria de pelo menos um sintoma em um paciente. Em algumas modalidades, para um determinado paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada por métodos conhecidos dos técnicos no assunto.
[01163] Em algumas modalidades, a toxicidade e/ou eficácia terapêutica de um composto ou composição farmacêutica da divulgação podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a ED50 (dose eficaz para resposta máxima de 50%). Normalmente, a proporção da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico; em algumas modalidades, essa proporção pode ser expressa como a proporção entre MTD e ED50. Os dados obtidos a partir de tais ensaios de cultura de células e estudos em animais podem ser usados na formulação de um intervalo de dosagem para uso em humanos.
[01164] Em algumas modalidades, a dosagem pode ser guiada pelo monitoramento do efeito de um composto ou composição farmacêutica da divulgação em um ou mais marcadores farmacodinâmicos da função de p300 em tecido doente ou substituto. Por exemplo, a cultura de células ou experimentos com animais podem ser usados para determinar a relação entre doses necessárias para alterações nos marcadores farmacodinâmicos, tais como genes alvo a jusante p300 ou acetilação de p53, e doses necessárias para eficácia terapêutica podem ser determinadas em culturas de células ou experimentos com animais ou ensaios clínicos em estágio inicial. Em algumas modalidades, a dosagem de um composto ou composição farmacêutica da divulgação está preferencialmente dentro de um intervalo de concentrações circulantes que incluem a ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. Em algumas modalidades, a dosagem pode variar dentro de tal intervalo, por exemplo, dependendo da forma de dosagem empregada e/ou da via de liberação usada. A formulação exata, a via de liberação e a dosagem podem ser escolhidas pelo médico em vista da condição do paciente.
No tratamento de crises ou condições graves, pode ser necessária a administração de uma dosagem próxima ao MTD para obter uma resposta rápida.
[01165] Em algumas modalidades, a quantidade e/ou intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente, por exemplo, para fornecer níveis plasmáticos de uma fração ativa que são suficientes para manter, por exemplo, um efeito desejado ou uma concentração efetiva mínima (CEM) por um período de tempo necessário para alcançar a eficácia terapêutica. Em algumas modalidades, a CEM para um composto específico ou composição farmacêutica da divulgação pode ser estimado, por exemplo, a partir de dados in vitro e/ou experiências com animais. As dosagens necessárias para atingir a CEM dependerão das características individuais e da via de liberação. Em algumas modalidades, ensaios ou bioensaios de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) podem ser usados para determinar as concentrações plasmáticas.
[01166] Em algumas modalidades, os intervalos de dosagem podem ser determinados usando o valor da CEM.
[01167] Em certas modalidades, um composto ou composição farmacêutica da divulgação deve ser administrado usando um regime que mantenha os níveis plasmáticos acima da CEM por 10 a 90% do tempo, preferencialmente, entre 30 a 90% e, mais preferencialmente, entre 50 a 90% até que a melhoria desejada de um sintoma é alcançada. Em outras modalidades, diferentes níveis plasmáticos da CEM serão mantidos por diferentes quantidades de tempo. Nos casos de administração local ou captação seletiva, a concentração local efetiva do fármaco pode não estar relacionada à concentração plasmática.
[01168] Um técnico no assunto pode selecionar a partir de uma variedade de regimes de administração e entenderá que uma quantidade eficaz de um determinado composto ou composição farmacêutica da divulgação pode depender do paciente a ser tratado, do peso do paciente, da gravidade da aflição, do modo de administração e/ou do julgamento do médico prescritor.
TERAPIA COMBINADA
[01169] Em algumas modalidades, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação podem ser administrados a um paciente em necessidade dos mesmos como uma monoterapia de câncer. Alternativamente, ou além disso, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação podem ser administrados a um paciente em necessidade dos mesmos em combinação com pelo menos uma terapia de câncer adicional.
[01170] Em algumas modalidades, a pelo menos uma terapia de câncer adicional compreende um padrão de atendimento para o câncer do paciente. Conforme usado neste documento, "padrão de atendimento" refere-se a um tratamento de um câncer específico que é aceito por técnicos no assunto como o tratamento geralmente aceito para essa indicação e cuja prática é comum entre profissionais médicos. Por exemplo, o padrão de atendimento para tumores primários que podem ser ressecados cirurgicamente sem risco indevido ao paciente compreende a remoção cirúrgica do tumor. A técnico no assunto entenderá prontamente o que é um "padrão de atendimento" para uma indicação específica de câncer.
[01171] Em algumas modalidades, a pelo menos uma terapia de câncer adicional compreende ressecção cirúrgica do câncer, terapia de radiação ou uma combinação das mesmas.
[01172] Em algumas modalidades, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação podem ser usados em combinação com outro agente terapêutico para tratar o câncer no paciente em uma terapia combinatória. Em algumas modalidades, a terapia combinatória é em adição a um padrão de atendimento de terapias, ressecção cirúrgica e/ou terapia de radiação.
[01173] Em algumas modalidades, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação podem opcionalmente conter e/ou ser administrados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tais como um agente terapêutico de câncer, por exemplo, um agente quimioterapêutico ou um agente biológico.
[01174] Um agente adicional pode ser, por exemplo, um agente terapêutico que é, por exemplo, um agente anticâncer ou um agente que melhora um sintoma associado à doença ou condição a ser tratada. O agente adicional também pode ser um agente que confere um atributo benéfico à composição terapêutica (por exemplo, um agente que afeta a viscosidade da composição). Por exemplo, em algumas modalidades, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação são administrados a um paciente que recebeu, está recebendo e/ou receberá terapia com outro agente terapêutico ou modalidade (por exemplo, com um agente quimioterapêutico, cirurgia, radiação, ou uma combinação dos mesmos).
[01175] Algumas modalidades de modalidades de terapia combinada fornecidas pela presente divulgação fornecem, por exemplo, administração de compostos ou composições farmacêuticas da divulgação e agentes terapêuticos de câncer adicionais em uma única formulação farmacêutica.
[01176] Algumas modalidades fornecem administração de compostos ou composições farmacêuticas da divulgação e administração de agentes terapêuticos de câncer adicionais em formulações farmacêuticas separadas. Em algumas modalidades, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação e o agente terapêutico de câncer adicional são administrados simultaneamente. À administração simultânea pode ser pela mesma modalidade (por exemplo, ambas por administração oral) ou por diferentes modalidades
(por exemplo, uma oral, uma injetada). Em algumas modalidades, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação e o agente terapêutico de câncer adicional são administrados na proximidade temporal. Por exemplo, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação e o agente terapêutico de câncer adicional são administrados dentro de 1 minuto, 2 minutos, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas ou 24 horas um do outro. Em algumas modalidades, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação e o agente terapêutico de câncer adicional são administrados em sequência. Por exemplo, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação e o agente terapêutico de câncer adicional podem ser administrados em uma sequência alternada.
[01177] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico “de câncer adicional compreende um agente quimioterapêutico.
[01178] Exemplos de agentes quimioterapêuticos que podem ser usados em combinação com o composto ou a composição farmacêutica descritos no presente documento incluem compostos de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina e oxaliplatina), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, mostarda nitrogenada, tiotepa, melfalano, busulfano, procarbazina, estreptozocina, = temozolomida, dacarbazihna e bendamustina), antibióticos antitumorais (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, idarubicina, epirrubicina, mitoxantrona, bleomicina, mitomicina C, plaquetamina e dactinomicina), taxanos (por exemplo, paclitaxel e docetaxel), antimetabólitos (por exemplo, 5-fluorouracil, citarabina, pemetrexede, tioguanina, floxuridina, capecitabina e metotrexato), análogos de nucleosídeos (por exemplo, fludarabina, clofarabina, cladribina, pentostatina e nelarabina), inibidores da topoisomerase (por exemplo, topotecano e irinotecano), agentes hipometilantes (por exemplo, azacitidina e decitabina), inibidores de proteassoma (por exemplo, bortezomib), epipodofilotoxina (por exemplo, etoposídeo e teniposídeo), inibidores da síntese de DNA (por exemplo, hidroxiureia), alcaloides da vinca (por exemplo, vincristina, vindesina, vinorelbina e vinblastina), inibidores da tirosina quinase (por exemplo, imatinib, dasatinib, nilotinib, sorafenib e sunitinib), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, fotemustina e lomustina), hexametilmelamina, mitotano, inibidores da angiogênese (por exemplo, talidomida e lenalidomida), esteroides (por exemplo, prednisona, dexametasona e prednisolona), agentes hormonais (por exemplo, enzalutamida, tamoxifeno, raloxifeno, leuprolida, bicalutamida, granisetron e flutamida), inibidores da aromatase (por exemplo, letrozol e anastrozol), trióxido de arsênico, tretinoína, inibidores não seletivos da ciclo-oxigenase (por exemplo, agentes — anti-inflamatórios — não-esteroides, = salicilatos, aspirina, piroxicam, ibuprofeno, indometacina, naprosina, diclofenaco, tolmetina, cetoprofeno, nabumetona e oxaprozina), inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2) ou qualquer combinação dos mesmos.
[01179] Em algumas modalidades, o agente adicional afeta (por exemplo, inibe) modificações de histonas, tais como acetilação de histonas ou metilação de histonas. Em certas modalidades, um agente anticâncer adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em quimioterápicos (tais como 2CdA, 5-FU, 6-Mercaptopurine, 6-TG, Abraxane'Y, AccutaneGO, Actinomicina-D, AdriamycinO, AlimtaO, ácido all-trans — retinóico, — ametopterina, Ara-C, Azacitadinaa BCNU, BlenoxaneO, CamptosarO, CeeNUG, Clofarabine, Clolar'Y, CytoxanO, cloridrato de daunorrubicina, DaunoXomeGO, DacogenGO, DIC, DoxilO, Ellence6, ElenceO, Elenceêd O, EmcytO, fosfato de etoposídeo, FludaraO, FUDRO, Gemzar6, GleevecO, hexametilmelamina, HycamtinO, HydreaO, IdamycinO, IfexO, ixabepilona, IXempraO, L-
asparaginase, LeukeranO, Ara-C lipossômico, LPAM, Lisodren, Matulane&, — mitracina, —Mitomicina-C, Mylerano, Navelbine€O, NeutrexinO, nilotinib, Nipent&, Mostarda nitrogenada, NovantroneO, OncasparO, PanretinO, ParaplatinO, PlatinolO, prolifeprospan 20 com implante de carmustinay Sandostatino, Targretino, Tasigna€O, Taxotere&, Temodarê, TESPA, TrisenoxO, Valstarê, VelbanO, Vidaza'"Y, sulfato de vincristina, VM 26, XelodaO e ZanosarO); biologias (tais como Alpha Interferon, Bacillus Calmette-Guerin, BexxarO, CampathO, ErgamisolO, Erlotinib, HerceptinO, Interleucina-2, IressafO, lenalidomida, MylotargO, Ontako, PegasysO, RevlimidO, RituxanO, Tarceva'!Y“, ThalomidO, VelcadeO& e Zevalin'Y); moléculas pequenas (tais como TykerbO); corticosteroides (tais como fosfato de sódio de dexametasona, DeltaSoneA e Delta-Cortef&); terapias hormonais (tais como ArimidexO&, AromasinO, CasodexO, CytadrenO, EligardO, EulexinO, Evista&, FaslodexO, FemaraO, Halotestinêo, MegaceO, NilandronO, NolvadexO, Plenaxis'!" e ZoladexO) ; e radiofármacos (tais como lodotope&, MetastronO&O, PhosphocolO e Samarium SM-153).
[01180] Exemplos de de agentes biológicos que podem ser usados em combinação com composições e métodos descritos no presente documento incluem anticorpos monoclonais (por exemplo, rituximab, cetuximab, obinutuzumab, ofatumumab, ibritumomab, brentuximab, bevacizumab, panitumumab, pembrolizumab, tositumomab, trastuzumab, — alemtuzumab, gemtuzumabumab, — gemtuzumab ozogamicina, bevacizumab, catumaxomab, denosumab, obinutuzumab, ofatumumab, — ramucirumab, pertuzumab, ipilimumab, nivolumab, nimotuzumab, lambrolizumab, pidilizumab, siltuximab, tremelimumab, tremelimumab ou outros conhecidos na técnica), enzimas (por exemplo, L-asparaginase), citocinas (por exemplo, interferons e interleucinas), fatores de crescimento (por exemplo, fatores estimuladores de colônias e eritropoietina) ou inibidores do mesmos, vacinas de câncer, vetores de terapia genética ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor do fator de crescimento compreende um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular A (VEGFA). Em algumas modalidades, o inibidor de VEGFA compreende AvastinO (bevacizumab).
[01181] Em algumas modalidades, os agentes biológicos compreendem terapias de células adotivas. Por exemplo, terapias de células T quiméricas do receptor de antígeno (CAR-T). Em algumas modalidades, a terapia celular adotiva é autóloga. Em algumas modalidades, a terapia celular adotiva é alogênica.
[01182] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um inibidor de ponto de verificação imune. Os inibidores de ponto de verificação imune atingem os pontos de verificação imunes, que regulam o sistema imunológico e, sob certas circunstâncias, podem impedir o sistema imunológico de atingir tumores. Em algumas modalidades, o ponto de verificação imune compreende um ponto de verificação imune PD-1/PD-L1. Em algumas modalidades, o ponto de verificação imune compreende um ponto de verificação imune CLTA-4. Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de verificação imune é um anticorpo ou uma molécula pequena. Inibidores de PD-1 exemplares incluem, mas não estão limitados a, nivolumab e pembrolizumab. Inibidores de PD-L1 exemplares incluem, mas não estão limitados a, atezolizumab, avelumab e durvalumab. Inibidores de CLTA-4 exemplares incluem, mas não estão limitados a, ipilimumab.
[01183] Os agentes adicionais que podem ser usados em combinação com composições e métodos de divulgação, conforme estabelecido acima, são para fins ilustrativos e não pretendem ser limitativos. As combinações adotadas por esta divulgação incluem, sem limitação, um ou mais compostos ou composições farmacêuticas conforme fornecidos no presente documento e pelo menos um agente adicional selecionado das categorias ou listas acima ou fornecidas aqui de outra forma. Os compostos e composições farmacêuticas da divulgação também podem ser usados em combinação com um ou mais de um agente adicional, por exemplo, com dois, três, quatro, cinco ou seis ou mais agentes adicionais.
[01184] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento descritos no presente documento são realizados em pacientes para os quais outros tratamentos da condição médica falharam ou tiveram menos sucesso no tratamento através de outros meios, por exemplo, em pacientes tendo um câncer refratário ao tratamento de padrão de atendimento. Além disso, os métodos de tratamento descritos no presente documento podem ser realizados em conjunto com um ou mais tratamentos adicionais da condição médica, por exemplo, além de ou em combinação com o tratamento padrão de atendimento. Por exemplo, o método pode compreender administrar um regime de câncer, por exemplo, quimioterapia não mieloablativa, cirurgia, terapia hormonal e/ou radiação, antes, substancialmente simultaneamente com, na proximidade temporal de, em sequência com ou após a administração de um composto ou composição farmacêutica descritos no presente documento.
MÉTODOS ADICIONAIS
[01185] A invenção abrange métodos compreendendo fornecer pelo menos um composto, medindo a atividade do composto e determinando se a atividade do composto está acima ou abaixo de um nível predeterminado.
[01186] Os métodos para medir a atividade de um composto serão facilmente aparentes para um técnico no assunto. Métodos exemplares incluem medir a concentração inibidora do crescimento (GI50) in vitro em um ensaio de proliferação de células ou em um ensaio de sobrevida de colônias. A proliferação de células pode ser medida usando qualquer técnica conhecida na técnica. Por exemplo, a proliferação de células pode ser medida medindo-se a formação de colônias usando corantes, tais como Violeta de genciana/BDPS, e medindo a absorvância de 600 nm. Alternativamente, ou em adição, as células podem ser tratadas com um corante que permeabiliza as células e reage com certas enzimas para fornecer uma medida de atividade metabólica (por exemplo, MTT ou WST-1). A proliferação pode ser medida usando corantes fluorescentes, tais como o CyQUANT (ThermoFisher Scientific). Alternativamente, ou além disso, a proliferação de células pode ser medida examinando um ou mais marcadores de proliferação, tais como a incorporação de BrdU ou a expressão do antígeno nuclear de célula proliferativa (PCNA).
[01187] —Alternativamente, ou ainda, o método de medir a atividade de um composto da divulgação compreende medir um efeito do composto no crescimento do tumor em um animal. Exemplos de modelos de câncer em animais incluem, mas não estão limitados a, modelos de xenoenxerto derivado de paciente (PDX) de câncer, modelos transgênicos e nocaute de gene ou nocaute gene em modelos que modificam um ou mais modelos supressores de tumor ou oncogenes e singênicos. Em um modelo de PDX, as células de câncer derivadas de um paciente ou linha de células isolada ou derivada de um câncer de interesse são transplantadas para um animal imunodeficiente. Em algumas modalidades, o animal imunodeficiente é um camundongo com imunodeficiência combinada grave (SCID), um camundongo NOD-SCID ou um camundongo nocaute do gene de ativação de recombinação 2 (Rag2), que impede a rejeição do transplante. Em um modelo singênico, por exemplo, um modelo singênico de camundongo, tecidos de tumores do mesmo histórico genético, como a estirpe de camundongo imunocompetente fornecida,
são transplantados para o camundongo para induzir a formação de tumores. “Opcionalmente, as células de câncer podem ser transformadas com um ou mais marcadores para facilitar a análise, por exemplo, um gene de Luciferase, para marcar as células de leucemia mieloide aguda de PDX transplantadas em um camundongo imunodeficiente por meio de enxerto de medula óssea. Em algumas modalidades, o modelo animal é um animal que foi geneticamente modificado para conter mutações que levam ao câncer, por exemplo, nocauteando um ou mais genes que suprimem a formação de câncer ou introduzindo (modificando) uma ou mais mutações que causam câncer, opcionalmente de uma maneira específica de tecido, usando drivers específicos de tecido e cassetes de recombinação, tais como Cre-LOX. Por exemplo, camundongos que são projetados para serem p53 +/- podem ser usados para estudar cânceres, conforme esses animais espontaneamente dão origem a tumores em clones de células que perderam o alelo p53 do tipo selvagem.
[01188] Alternativamente, ou além disso, o método de medir a atividade compreende medir uma mudança na expressão de RNA de certos genes em culturas de células derivadas de tumor, sangue, tecidos doentes ou órgãos doentes de pacientes tratados. O gene ou genes podem ser, por exemplo, genes que são regulados por p300. À regulação de p300 dos genes alvo pode ser tanto direta (por exemplo, regulação transcricional, através da atividade de p300 no promotor de gene cognato) quanto indireta (por exemplo, através da regulação de p300 de fatores de transcrição a montante envolvidos na regulação de um gene alvo). Exemplos de genes alvo p300 incluem, mas não estão limitados a, genes de resposta ao androgênio, tais como peptidase 3 relacionada à calicreína/antígeno prostático específico (KLK3/PSA), serina protease transmembranar 2 (TMPRSS?2) e família de portadores de soluto 45 membro 3 (SLC45A3), VEGF e P53.
[01189] —Alternativamente, ou além disso, o método medir a atividade compreende medir a alteração na expressão do RNA dos genes alvo p300 in vitro em ensaios de cultura de células. Os métodos de medir a expressão de RNA dos genes alvo p300 serão facilmente aparentes para um técnico no assunto. Por exemplo, os níveis de expressão de RNA podem ser medidos usando métodos de sequenciamento de alto rendimento, microarranjos, transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR), RT-PCR quantitativa (RT-QPCR) e PCR digital em gotas (ddPCR), bem como qualquer outro método conhecido na técnica. Em algumas modalidades, o método de medir a atividade compreende medir a alteração na expressão do RNA de genes responsivos ao receptor de andrógeno in vitro em ensaios de cultura de células (por exemplo, KLK3, TMPRSS2 e/ou SLC45A3). Em algumas modalidades, o método de medir a atividade compreende medir a quantidade de proteína 53 específica de tumor (p53) in vitro em ensaios de cultura de células.
[01190] Em algumas modalidades, o método de medir a atividade compreende medir a quantidade de p53 acetilada na lisina 382 (p53K382Ac) in vitro em ensaios de cultura de células. A quantidade de p53 acetilada na lisina 382 pode ser medida, por exemplo, usando um anticorpo específico para po3K382Ac e Western Blot.
[01191] Em algumas modalidades, o método de medir a atividade compreende medir a quantidade de proteína do antígeno prostático específico em soro dos pacientes tratados. A quantidade de PSA pode ser medida, por exemplo, com um anticorpo específico para PSA e por Western Blot ou ELISA.
[01192] Em algumas modalidades, o método de medir a atividade compreende medir a quantidade da proteína do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) em soro, tecidos doentes ou órgãos doentes de pacientes tratados. A quantidade de proteína VEGF pode ser medida, por exemplo, com um anticorpo específico para VEGF e por Western Blot ou ELISA. Alternativamente, ou além disso, o método de medir a atividade compreende medir a quantidade de RNA de VEGF em soro, tecidos doentes ou órgãos doentes de pacientes tratados.
KITS E ARTIGO DE FABRICAÇÃO
[01193] A divulgação fornece kits compreendendo os compostos e composições farmacêuticas da divulgação e instruções para uso no tratamento de um câncer em um paciente em necessidade dos mesmos.
[01194] Em algumas modalidades, os kits compreendem ainda pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional. Qualquer terapêutico de câncer adicional descrito no presente documento é considerado como estando dentro do escopo de um kit da divulgação. Em algumas modalidades, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação e pelo menos um terapêutico de câncer adicional são composições diferentes. Em algumas modalidades, os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação e pelo menos um terapêutico de câncer adicional estão formulado na mesma composição.
[01195] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicionalll compreende um agente quimioterapêutico. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitados a, um composto de platina, um agente alquilante, um antibiótico antitumoral, um taxano, um antimetabolito, um análogo de nucleosídeo, um inibidor de topoisomerase, um agente de hipometilação, um inibidor de proteassoma, uma epipodofilototoxina, um inibidor de síntese de DNA, um alcaloide da vinca, um inibidor da tirosina quinase, uma nitrosoureia, hexametilmelamina, mitotano, um inibidor da angiogênese, um esteroide, um agente hormonal, um inibidor da aromatase, trióxido de arsênico, tretinoína, um inibidor não seletivo da ciclo-oxigenase, inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2) ou uma combinação dos mesmos.
[01196] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de câncer adicional compreende um agente biológico. Agentes biológicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, uma terapia de anticorpos, uma terapia celular adotiva, uma enzima, uma citocina, um fator de crescimento ou inibidor do mesmo, uma terapia de genes uma vacina de câncer ou uma combinação dos mesmos.
[01197] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de câncer adicional compreende um inibidor de ponto de verificação imune. O inibidor de ponto de verificação imune pode ser uma molécula pequena ou um anticorpo. Anticorpos exemplares incluem, mas não estão limitados a, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab ou ipilimumab.
[01198] Kits compreendendo os compostos e composições farmacêuticas da divulgação são para o uso no tratamento de um câncer em um paciente. Exemplos de câncer incluem tumores líquidos, tais como leucemias e linfomas, e tumores sólidos, tais como carcinomas, sarcomas, mielomas, tumores de células germinativas, tumores carcinoides, tumores neuroendócrinos ou tumores de tipo misto. Exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de cabeça e pescoço, câncer cervical, câncer de cérebro ou sistema nervoso, câncer de ovário, câncer de estômago ou gástrico, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de esôfago, câncer de pâncreas, câncer de pele e câncer de pulmão.
[01199] Os artigos de fabricação incluem, mas não estão limitados a, etiquetas, panfletos de instruções, frascos e seringas.
MODALIDADES ENUMERADAS
[01200] A invenção pode ser definida por referência às seguintes modalidades ilustrativas enumeradas:
1. "Composto da Fórmula (la)
Rº Ro o Ro Rº o R (la),
[01201] ouum sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que
[01202] Ré selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca4-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3- Cicloalquila;
[01203] Rº é selecionado a partir de H, C(O)R'4, C(O)NR'SR', C(O)OR'"*, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-ORô, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-5 alqui-NHCOR*? ou C13 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR'SR'5, ambos R'** podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!SR'5 e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$;
[01204] RiôeR' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila ou Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR*! ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[01205] Rºé selecionado a partir de C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[01206] Rºé selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ORô, C1-3 alquil-OR$ ou SR$; e em que Rº pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[01207] R$ºé selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca-7 alcinila, C3a7 cicloalquila, Ca; cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR!!; C1.3 alquila substituída por C(OINRºR*!; ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e em que Rº pode formar um anel com qualquer parte de X; ou é imidazolidinona;
[01208] RôeR!' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila ou Ca- 7 Cicloalcenila;
[01209] Xé selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, Ca. 7 alcenodi-ila, C2-7 alcinodi-ila, C3-9 cicloalcanodi-ila, Ca-6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C71-7 alcanodi-ila, -O-C3.9 cicloalcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-O0-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel ou um sistema policíclico com qualquer parte de R5, Rº, ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[01210] Y é selecionado a partir de H, C(O)NR!ºR?, C(O0)OR"º, R'ºNC(O)NR!ºR*?, OC(O)R!%, OC(O)NR!ºR*?, S(O))Rô, em que né 0, 1 ou 2, SOWNR!ºR?, NR!ºSO2R"º, NR'”ºR'?? HNCORô, CN, C37 cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N, em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-
heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou arila, heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Ró, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR'ºR'? ou NR!ºR!?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$;
[01211] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1-5 alquila, Ca-5 alcenila, C2.5 alcinila, Ca.5 cicloalquila, C1-5 alquil-OR8, C1-5 alquil-SR3, C1- alquil-NR6R!, C1.5 alquil-C(0)OR8, C1-.6 alquil-C(O)NRºR!!, C16 alquil- C(O)R'"º, CN, C(OJ)JRô3, C(OINRºR", C(OJORº, NRºC(O)NRºR", OC(O)NRºR!!, SONRER!, NRESO2Rº, ORê, NRºR ou S(O))Rô, em que né O, 1 ou 2;
[01212] R'ºeR'"? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alguila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, ou NR6R'!;
[01213] Rº é Ci5s alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[01214] Ré selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2. 7 alcinila, Ca7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[01215] cadaR'* é independentemente selecionado a partir de H, C1- 7 alquila, C2>.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila,
OR ou C1-3 alquil-OR?.
2. Composto da Fórmula (1) Ri Ro o
BO NA Re O R O)
[01216] ouum sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que
[01217] Ré selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila;
[01218] Rº é selecionado a partir de H, C(O)R'4, C(O)NR!SR', C(O)OR"*, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-ORô, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-5 alquil-NHCOR*? ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR'SR'*, ambos R** podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº;
[01219] RôeR' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NR$R"!; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-« alquila ou C3a.5 cicloalquila;
[01220] Rºé selecionado a partir de C1-; alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
[01221] Rºé selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ORô, C1-3 alquil-OR$ ou SR$; e em que Rº pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
[01222] Rºé selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, Ca-7 alcinila, C3a7 cicloalquila, Ca; cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NR6R!!; ou C1-3 alquila substituída por C(OINRºR*!; C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4a alquila ou Cas cicloalquila; ou é imidazolidinona;
[01223] RôeR!' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila ou Ca-7 cicloalcenila;
[01224] Xé selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, Ca 7 alcenodi-ila, C2.7 alcinodi-ila, Ca.6 cicloalcanodi-ila, Ca-6 cicloalcenodi- ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
[01225] Yé selecionado a partir de H, C(ONR/ºR?, C(O0)OR"º, R*NC(O)NR!/ºR!?, OC(O)R!%, OC(O)NR!ºR"?, S(O)JRô, em que né O, 1 ou 2, SOWNR!ºR?, NR!ºSO2R"º, NR'”ºR'?? HNCOR?, CN, C37- cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N, em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R8; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'%$; arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR'ºR!? ou NR!ºR!?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº;
[01226] Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1-5 alquila, Cas alcenila, C2.5 alcinila, Cas cicloalquila, C1-5 alquil-ORô, C1-5 alquil-SRô, C1- alquil-NRºR!, C1.6 alquil-C(0)ORº, C1-.6 alquil-C(O)NRºR!, C1-6 alquil- C(O)R'"º, CN, C(OJ)Rº, C(O)INRºR!, C(O)JOR&, NRºC(O)NRºR'!, OC(O)NRºR!!, SONRºR!!, NR$SO2Rº, OR, NRºR*' ou S(O).Rº, em que né O, 1 ou 2;
[01227] R'ºeR'"? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3.7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-ila, C1.3 alquil-arila ou C1-.3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, ORô, ou NRºR'';
[01228] R*º é Cis alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
[01229] R*ºé selecionado a partir de H, C1-; alquila, Ca.7 alcenila, C2- 7 alcinila, Ca; cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.1 alquila ou C3.5 cicloalquila; e
[01230] cadaR'* é independentemente selecionado a partir de H, C1.- 7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR? ou C1-3 alquil-OR?.
[01231] 3. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R' é selecionado a partir de C1; alquila, C>2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C35 cicloalquila.
[01232] 4 Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R' é selecionado a partir de C2-; alquila, C3-7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca-5 cicloalquila.
[01233] 5. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R' é selecionado a partir de C3-; alquila, C3-7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila.
[01234] 6. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R? é selecionado a partir de H, C(O)R'º, C(O)OR"5, C1-; alquila, Ca-; cicloalquila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi- I-O-C1.3 alcanodi-ila, C1.5 alquil-ORô, C15 alquil-NHCOR"3, ou C13 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila.
[01235] 7. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R? é selecionado a partir de H, C(O)R'º, em que R'** é C1-7 alquila; C1-7 alquila, Ca.7 cicloalquila, C1-5 alquil-OR8, C1-5 alqguil-NHCOR"?3, em que R'? é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4- diazabiciclo[3.3.0]octan-3-0na; ou C1.3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3- Cicloalquila.
[01236] 8 Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Rº e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, Ci; alquila, Co; alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, ou Ca-; cicloalcenila.
[01237] 9 Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R?º e R' são H.
[01238] 10.Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Rº é selecionado a partir de C1-; alquila, C3-7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila.
[01239] 11.Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Rº é selecionado a partir de C2.7 alquila, C3-7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3-5 cicloalquila.
[01240] 12. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Rº é selecionado a partir de C3-; alquila, C3-7 cicloalquila, ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila.
[01241] 13. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (lla), (1Ib), ou (llc): R' OC ” mo o às WU RANA SAR R (Ita); Rº (llbjou
R Ro o OO, Rº (lo);
[01242] ouum sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?, Rô, Rº, Rº, R&, R/, Xe Y são como descritos no presente documento.
[01243] 14. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Illa), (lb), (Illc) ou (Illd): R' mo o HN o
NAN NA Rº (la); Rº (Ib); Rº mo o 6 HN o Ee SO : XY i xY Yr - (Ill); or Yv * (1d);
[01244] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', Rº, Rº, Rà, X e Y são como descritos no presente documento.
[01245] 15. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Rº é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, ORô, ou SRô; e em que C1-7 alquila, OR ou SRº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila.
[01246] 16. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R$ é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, ou Ca-7 cicloalcenila, ou é imidazolidinona.
[01247] 17. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R$ é H, C1-7 alquila ou imidazolidinona.
[01248] 18. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd):
Rº C Ro o O “. XL É Cbr Evo Do vo R' C RN o Re TA Rs Lo í Oba Ms Rº (IVc;ou Dá (IVd);
[01249] ouum sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?, Rº, Ró, R$, Xe Y são como descritos no presente documento.
[01250] 19. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Rôº e R'" são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila ou C3-7 cicloalquila.
[01251] 20. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Rº é selecionado a partir de H, C1-s alquila, halogênio, C1-5 alquil-NR6R"!, C1.5 alquil-C(O0)OR8, C1-5 alquil- C(O)NRºR!!, CN, C(O)Rô, C(O)NRºR!!, C(0)ORº ou ORº.
[01252] 21. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R"º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, Ci; alquila, Co; alcenila, C3a7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio ou ORº.
[01253] 22. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R** é selecionado a partir de C1-7 alquila, C37 cicloalguila ou C1.3 alguila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1- alquila ou C3-5 cicloalquila.
[01254] 23. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R** é selecionado a partir de C1-; alquila ou C3-7 cicloalquila.
[01255] 24. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R** é C1-; alquila.
[01256] 25. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que cada R'º é independentemente selecionado a partir de H, C1-7 alquila ou C3-; cicloalquila.
[01257] 26. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que cada R'º é independentemente selecionado a partir de H ou C1-; alquila.
[01258] 27. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, -O-, C1-3 alcanodi-il-O-, -O-C1-; alcanodi-ila, C71- 3 alcanodi-il-O-C1-; alcanodi-ila, Ci7 heteroalcanodi-ila, ou -S-C1i7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila.
[01259] 28. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que X é selecionado a partir de uma ligação e C1-7 alcanodi-ila, e em que C1-; alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y.
[01260] 29. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1-7 alcanodi-ila, -S-C1-7 alcanodi-ila e C1-7 alcanodi-ila, e em que —O-C1.7 alcanodi-ila, -S-C1.7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Rº, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila.
[01261] 30. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Y é selecionado a partir de H, C(OINR!ºR!?, C(O0)JOR!%, NR!ºR!?, CN, Ca--cicloalquila opcionalmente ccontendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; S- arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'1; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R8; e em que, quando Y for C(O)NR!/ºR!? ou NR!ºR!?, Y podem formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y é C(O)NR!ºR'? ou NR/ºR"?, R*º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[01262] 31. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Y é selecionado a partir de H, C(OINR!ºR!?, C(O0)JOR!%, NR!ºR!?, CN, Ca-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R?; S- arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou arila, heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Rº, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR!? ou NRIºR!?, R'º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR*? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[01263] 32. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Y é selecionado a partir de C(O)INR!ºR!?, NRI/ºR??, Ca-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R8; S-arila, O- arila, S-heteroarila, O-heteroarila em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR!? ou NR!ºR!?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[01264] 33. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Va), (Vb), (Vc) ou (Vd): R' R' Ro o Ro DE
AAA Rô Ad ça Rº < nERo R Re (Va); Ri (Vb); O O Rs re O Rs
TOR OO ; n-Rio ; n-Rio Yr * Re (Vc); ou YT Re (Vd);
[01265] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R2, R3à, R$, Rô, R7, R'º e R'? são como descritos no presente documento.
[01266] 34. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Vla), (VIb), (Vlc) ou (Vld): Rº R Ro o R2 Mo
E AAA R (Vla); (VIb) re o R re O Rs
TOR SO Y Ee va: (Vlc); ou R2 (VId);
[01267] ouum sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e RI, R2à, Rà, R4, Rô, R/, R'º e R!?º são como descritos no presente documento.
[01268] 35. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Y é selecionado a partir de NR!ºR'? e C3a-7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por Rô; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R5; com a condição de que, quando Y for NR!ºR!?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[01269] 36. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Rº é selecionado a partir de H e C1-7 alquila; em que C1-7 alquila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y;
[01270] em que X é selecionado a partir de uma ligação e Ci; alcanodi-ila, e em que C1-; alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y;
[01271] em que Y é selecionado a partir de NRIR'? e Ca7- cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel, em que o heteroátomo é N e é opcionalmente substituído por Rº, em que Rê é C1. 7 alquila;
[01272] em que Y pode formar um anel com qualquer parte de C1-7 alcanodi-ila de X ou com qualquer parte de C1-; alguila de R$; com a condição de que, quando Y for NR!ºR!?, R'º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'"ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; e
[01273] em que Rº e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-3 alquil-arila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio.
[01274] 37. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Rº é selecionado a partir de C1; alquila, OR ou SRº; em que C1.; alquila, ORº ou SRº de R$ pode formar um anel com qualquer parte de X;
[01275] emque X é selecionado a partir de -O-C1-; alcanodi-ila, -S- C1-7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila, e em que -O-C1-; alcanodi-ila, -S- C1-7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de R5; e
[01276] em que Y é NR"ºR”?, em que R*º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[01277] 38. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que
[01278] Rºé OR, em que Rº de ORº é C1-7 alquila, e em que ORº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de X;
[01279] em que X é -O-C1-; alcanodi-ila e em que -O-C1-; alcanodi- ila de X pode formar um anel com qualquer parte de R5; e
[01280] em que R”é OR?, em que Rô de ORº é C*” alquila, e em que OR? de R5 pode formar um anel com qualquer parte de X;
[01281] 39. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Villa), (VIIb), (Vilc), (VIld), (Vile) ou (VIIf): nº R2 Ão Ro o : & N O Rs Rs RR (Vila); “RR (VIb); se. Rs R O, YT “RR (qo É "à (VI): R2 i Lo o Rs Va Sou : ! N Rg N Yvr Rs —(Vile)ou Tr Re (VII;
[01282] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n8 é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R2, Rô, R4, Rô, R/, e R$ são como descritos no presente documento.
[01283] 40. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que
[01284] Yé arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; ou S-heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*.
[01285] 41. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que
[01286] Rºé selecionado a partir de H e C1-; alquila;
[01287] em que X é selecionado a partir de uma ligação e uma c17 alcanodi-ila;
[01288] em que Y é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; ou S-heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*.
[01289] 42. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que
[01290] Yé C(ONR!ºR!?; e em que R'º e R'? podem formar um anel, em que o anel contém o N de NR!ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
[01291] 43. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Rº é selecionado a partir de H e C1-7 alquila;
[01292] em que X é selecionado a partir de uma ligação e uma c1-7 alcanodi-ila;
[01293] emque Y é C(O)NR!ºR'!?; e em que R"* e R'? podem formar um anel, em que o anel contém o N de NR!ºR? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; e em que R'º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C3-7 cicloalquila, C1.3 alquil-arila.
[01294] 44. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Y é selecionado a partir de S-arila, O- arila, S-heteroarila, O-heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S- heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*,
[01295] 45. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que
[01296] Rºé selecionado a partir de H e C1-; alquila;
[01297] em que X é selecionado a partir de uma ligação e uma c17 alcanodi-ila,
[01298] em que Y é seleccionado a partir de o-arila e o-heteroarila, em que a O-arila ou O-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº;
[01299] em que Rº é selecionado a partir de H, C15 alquila, halogênio, C15s alquil-NRºR, Cris alquil-C(O)JORº, Cis alquil- C(OINRºR*!, CN, C(O)Rº, C(O)NRºR!!, C(0)ORº e ORº?.
[01300] 46. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Y é C(O)JOR'º.
[01301] 47. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que
[01302] Rºé selecionado a partir de H e C1-; alquila;
[01303] em que X é selecionado a partir de uma ligação e uma c1-7 alcanodi-ila;
[01304] emqueYé C(0)OR"º; e
[01305] em que R*º é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, Ca.7 alcenila, C37 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por OR.
[01306] 48. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Y é H.
[01307] 49. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que
[01308] RºéCri7alquila;
[01309] em que Xé uma ligação; e
[01310] emqueYéH.
[01311] 50. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Y é CN.
[01312] 51. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que
[01313] RéH
[01314] Xé Ci; alcanodi-ila; e
[01315] YécCN.
[01316] 52. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Villa), (VIIIb), (Villc), (Villd), (Ville), (VIIIP), (Villg), (VIIIh), (VIT), (VII), (VINK), (VII): Rº Rº Ro 5 Ro y FE EL, Ré Q: Ri R Cy villa); RM 5% (VII); Rº Rº Ro v Ro o OL NA o 8 À Q, à e, gar Y(vilto); Rn e) * via); Rº Rº mn o Rs mn o Re SEX "EO Rº O Rº ville): es (VII);
R R o Oo mn O R NO O Rs EO “EX Rº Q, Rº 1
Y 0222 (VIII); >. (VIIIh); o o re O Rs Le O Rs WS! TUCA = Q, H A > Dá > (VIII); r 05º (VI); O O Rs O O Rs NA, NA, i Q, i Q, Yv 227 Y (VINI); ou vr o (VII);
[01317] ouum sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q, são cada um independentemente O, S, NRº ou CR$, e R1, R?à, R3, R4, R$, R/, Re Y são como descritos no presente documento.
[01318] 53. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd): Rº R PTE o R&hoo : SA, A R Rio R > Ro 7 O. N. O. N, R CA Do N HN O Rs Ts o. Nº ; Rio he aXoou LT A (1X):
[01319] ouum sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e RI, R2, Rà, R4, Rº, R/, R'1º, RI? e Y são como descritos no presente documento.
[01320] 54. Composto em que é selecionado a partir do grupo que consiste em: “e CCN NA o q o . a N o VD SA VA) RO
J CS 2,0, HN o VAS x VÃO. INN DOI, YT “O, NÃ SS r ' | le NO a x DA at. TU PU UI, Y O. x O, o
À ao o re Er [UND Ho o NU TX Rg LONA, Ut OT - 7 to TON Yo Es Bo A | OD] O ê o. Yv rf TO % R o k À (> So É TÊ Uh N Da “ Ao Ou. VP Ta Y O da
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[01321] 55. Composto em que é selecionado a partir do grupo que consiste em: i &s SS HN o AA E v OL. Y Do ' "o.
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&C : O, ES Ne UA, TO, TOR O, | TIA | Y N | ? o mo Fo re o AO . CNA, Cn AAA FS Xv o, O, Sr Os, | Ns, ao Y Duo SOS | TOR &
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[01322] 56. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto é selecionado a partir de um composto de qualquer uma das Tabelas 2 ou 3.
[01323] 57. Composição farmacêutica em que compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das modalidades anteriores, e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[01324] 58. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 5/, em que compreende ainda um agente farmaceuticamente ativo adicional.
[01325] 59. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 58, em que o agente farmaceuticamente ativo adicional compreende uma terapia de câncer adicional.
[01326] 60. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 56, ou composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 57 ou 58, em que são para uso como um medicamento.
[01327] 61. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 56, ou composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 57 ou 58, em que são para uso em um método para prevenir ou tratar câncer em um paciente em necessidade do mesmo.
[01328] 62. Composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 56, ou composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 57 ou 58, em que são para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo.
[01329] 63. Método parar tratar câncer em um paciente em necessidade do mesmo em que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo o composto, como definido em qualquer uma das modalidades 1 a 56, ou a composição farmacêutica, como definida na modalidade 57 ou 58.
[01330] 64. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 61 a 63, em que o câncer compreende um tumor sólido ou líquido.
[01331] 65. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 64, em que o tumor sólido é um tumor primário ou um tumor metastático.
[01332] 66. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 64, em que o tumor sólido é um carcinoma, um sarcoma,
um mieloma, um tumor de células germinativas, um tumor carcinoide, um tumor neuroendócrino ou um tumor do tipo misto.
[01333] 67. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 64, em que o câncer compreende um linfoma, uma leucemia, um câncer cerebral, um câncer do sistema nervoso, um câncer de mama, um câncer cervical, um câncer de ovário, um câncer colorretal, um câncer de estômago, um câncer gástrico, um câncer de rim, um câncer de fígado, um câncer de pulmão, um câncer de esôfago, um câncer de pâncreas, um câncer de próstata, um câncer de cólon, um câncer de pele ou um câncer de cabeça e pescoço.
[01334] 68. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 64, em que o tumor líquido é uma leucemia ou um linfoma.
[01335] 69. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 61 a 66, em que o câncer é câncer de estágio |, estágio IIA, estágio IIB, estágio IIIA, estágio IIIB, estágio INIC ou estágio |V.
[01336] 70. Método ou composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 61 a 69, em que o paciente é um camundongo, um rato, um coelho, um primata não humano ou um humano.
[01337] 71. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 70, em que o humano é uma criança, um adolescente ou um adulto.
[01338] 72. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 61 a 71, em que o composto ou composição farmacêutica são adequados para administração oral.
[01339] 73. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 61 a 71, em que o composto ou composição farmacêutica são adequados para administração parentérica.
[01340] 74. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 73, em que a administração parentérica compreende administração subcutânea, injeção intravenosa, infusão intravenosa, injeção intraperitoneal, injeção intramuscular ou injeção intratumoral.
[01341] 75. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 61 a 74, em que o método ou uso da composição compreende ainda pelo menos uma terapia de câncer adicional.
[01342] 76. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 75, em que a pelo menos uma terapia de câncer adicional compreende um padrão de atendimento para o câncer.
[01343] 77. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 75 ou 76, em que a pelo menos uma terapia de câncer adicional compreende ressecção cirúrgica do câncer, terapia de radiação ou uma combinação das mesmas.
[01344] 78. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 75, em que a pelo menos uma terapia de câncer adicional compreende a administração de pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional.
[01345] 79. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 78, em que a administração compreende administração simultânea do composto ou composição farmacêutica e do pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional.
[01346] 80. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 79, em que o composto ou composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional estão na mesma composição.
[01347] 81. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 78, em que a administração compreende administração na proximidade temporal do composto ou composição farmacêutica e do pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional.
[01348] 82. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 78, em que a administração compreende administração sequencial do composto ou composição farmacêutica e do pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional.
[01349] 83. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 78 a 82, em que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um agente quimioterapêutico.
[01350] 84. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 83, em que o agente quimioterapêutico compreende um composto de platina, um agente alquilante, um antibiótico antitumoral, um taxano, um antimetabolito, um análogo de nucleosídeo, um inibidor de topoisomerase, um agente de hipometilação, um inibidor de proteassoma, uma epipodofilotoxina, um inibidor da síntese de DNA, um alcaloide da vinca, um inibidor da tirosina quinase, uma nitrosoureia, hexametilmelamina, mitotano, um inibidor da angiogênese, um esteroide, um agente hormonal, um inibidor da aromatase, trióxido de arsênico, tretinoína, um inibidor não seletivo da ciclo-oxigenase, um inibidor seletivo da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) ou uma combinação dos mesmos.
[01351] 85. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 78 a 82, em que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um agente biológico.
[01352] 86. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 85, em que o agente biológico compreende uma terapia de anticorpos, uma terapia celular adotiva, uma enzima, uma citocina, um fator de crescimento, um inibidor de um fator de crescimento, uma terapia genética, uma vacina do câncer ou uma combinação dos mesmos.
[01353] 87. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 86, em que a terapia de anticorpo compreende ituximab, cetuximab, obinutuzumab, ofatumumab, ibritumomab, brentuximab, bevacizumab, panitumumab, pembrolizumab, tositumomab, trastuzumab, alemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, bevacizumab, catumaxomab, denosumab, obinutuzumab, ofatumumab, ramucirumab, pertuzumab, ipilimumab, nivolumab, nimotuzumab, lambrolizumab, pidilizumab, siltuximab e tremelimumab.
[01354] 88. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 86, em que a terapia celular adotiva compreende uma terapia com células T do receptor quimérico de antígeno (CAR-T).
[01355] 89. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 88, em que a terapia celular adotiva é autóloga ou alogênica.
[01356] 90. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 78 a 82, em que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um inibidor de ponto de verificação imune.
[01357] 91. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 90, em que o inibidor de ponto de verificação imune compreende nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab ou ipilimumab
[01358] 92. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 86, em que a terapia de anticorpo compreende um anticorpo VEGFA.
[01359] 93. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 92, em que o anticorpo VEGFA compreende bevacizumabe (AvastinO).
[01360] 94. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 61 a 93, em que o método ou uso da composição alivia um sinal ou sintoma do câncer.
[01361] 95. Método ou composição para uso, de acordo com a modalidade 94, em que o alívio de um sinal ou sintoma do câncer compreende uma redução no volume do tumor, uma redução no tamanho do tumor, uma redução no número do tumor, uma diminuição na taxa de crescimento de um tumor ou uma combinação dos mesmos.
[01362] 96. Kit em que compreende o composto, como definido em qualquer uma das modalidades 1 a 56, ou a composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 57 ou 58, e instruções para uso no tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo.
[01363] 97. Kit, de acordo com a modalidade 96, em que compreende ainda pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional.
[01364] 98. Kit, de acordo com a modalidade 97, em que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um agente quimioterapêutico.
[01365] 99. Kit, de acordo com a modalidade 98, em que o agente quimioterápico compreende um composto de platina, um agente alquilante, um antibiótico antitumoral, um taxano, um antimetabolito, um análogo de nucleosídeo, um inibidor de topoisomerase, um agente de hipometilação, um inibidor de proteassoma, uma epipodofilototoxina, um inibidor da síntese de DNA, um alcaloide da vinca, um inibidor da tirosina quinase, uma nitrosoureia, hexametilmelamina, mitotano, um inibidor da angiogênese, um esteroide, um agente hormonal, um inibidor da aromatase, trióxido de arsênico, tretinoína, um inibidor não seletivo da ciclo-oxigenase, um inibidor seletivo da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) ou uma combinação dos mesmos.
[01366] 100. Kit, de acordocoma modalidade 97, em que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um agente biológico.
[01367] 101. Kit, de acordo com a modalidade 100, em que o agente biológico compreende uma terapia de anticorpos, uma terapia celular adotiva, uma enzima, uma citocina, um fator de crescimento, um inibidor de um fator de crescimento, uma terapia genética, uma vacina do câncer ou uma combinação dos mesmos.
[01368] 102. Kit, de acordocoma modalidade 97, em que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um inibidor de ponto de verificação imune.
[01369] 103. Kit, de acordo com a modalidade 102, em que o inibidor de ponto de verificação imune compreende nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab ou ipilimumab.
EXEMPLOS
[01370] As abreviações usadas nos exemplos a seguir e em outras partes deste documento são:
[01371] —DCC: diciclo-hexilcarbodi-imida
[01372] DCM: diclorometano
[01373] —DMF: dimetilformamida
[01374] DMP: periodinano de Dess-Martin; 1,1,1-triacetóxi-1,1-di- hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona
[01375] —DMSO: dimetilsulfóxido
[01376] HATU: hexafluorofosfato de 3-óxido de (1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridínio
[01377] MS: espectrode massa
[01378] NMP: N-metil-2-pirrolidona
[01379] —RMN: ressonância magnética nuclear
[01380] —Nosil: 2-nitrosulfonilo
[01381] TBDMS: t-butildimetilsílilo
[01382] tBOC ou BOC: t-butiloxicarbonila
[01383] TFA: ácido trifluoroacético
[01384] THF: tetra-hidrofurano
[01385] —THP: 2-tetra-hidropiranila
[01386] Os compostos foram preparados de acordo com os seguintes esquemas/métodos. No entanto, outros métodos são conhecidos para a síntese. ESQUEMA 1 (MÉTODO A) Rº P Lo N o ANA, Rº Rô 7 OH : 1 Método À Ro o + T Rô ANA QE INOX R ê — às LAY 7 Rº Rº
RT ESQUEMA 2 (MÉTODO B1 E MÉTODO B2)
R Po, R' R go Ns ou Po o . Re To o ma — MétodoB1 a ALI Método B2 ATA o Rº [ ' ê. AXN E EA ma R R . Ré Ft Rm ESQUEMA 3 (MÉTODO C) Ri Py E Ri H é 1a OH Br Método C PT o p2 - o Oo ps AN Aron NA Ie L f.E Ra Ib
SÍNTESE DE | ÁCIDO (S)-2-[([S)-3-ISOBUTIL-4-(O- NITROFENILSULFONIL)-2-0X0-1-PIPERAZINIL-4-METILVALÉRICO DE ACORDO COM O MÉTODO SINTÉTICO C (ESQUEMA 3) SÍNTESE DE IA ÁCIDO (S)-4-METIL-2-(O- NITROFENILSULFONILAMINO)VALÉRICO:
[01387] A uma solução de LHeucina (| eq) e NN-di- isopropiletilamina (3,2 eq.) em uma mistura de água/solvente de THF resfriada a O ºC, é adicionado o- (clorossulfonil)nitrobenzeno (1,3 eq.). A solução é deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O resíduo é acidificado, extraído e concentrado para obter o composto título como um sólido laranja.
[01388] 1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 (ppm): 8,16-8,03 (m, 1H), 7,90-7,73 (m, 3H), 4,07 (dd, 1H), 1,88-1,72 (m, 1H), 1,66-1,51 (m, 2H), 0,94 (d, 3H), 0,88 (d, 3H)
[01389] MS:315(M-H) SÍNTESE DE (S)-2-[(S)-4-METIL-2-(O-NITROFENILSULFONILAMINO) VALERILAMINO]-4-METILVALERATO DE METILA:
[01390] A uma solução de (la (ácido ((S)4-metil-2-(o- nitrofenilsulfonilamino)valérico) (1 eq.), Ib (cloridrato de (S)-2-amino-4- metilvalerato de metila) (1.1 eq.) e N,N-di-isopropiletilamina (3 eq.) em DMF, é adicionado reagente HATU (1,1 eq.). A solução é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após o work-up aquoso, o resíduo orgânico é concentrado e recristalizado para obter o composto título como um sólido incolor.
[01391] HRMN (300 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 8,14-8,09 (m, 1H), 7,94- 7,88 (m, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,80-1,37 (m, 8H), 0,90-0,85 (m, 6H), 0,82-0,78 (m, 6H)
[01392] MS:442(M-H) SÍNTESE DE (S)-2-[(S)-3-ISOBUTIL-4-(O-NITROFENILSULFONIL)-2-
OXO-1-PIPERAZINIL]--4-METILVALERATO DE METILA:
[01393] A uma solução de (S)-2-[(S)-4-metil-2-(0- nitrofenilsulfonilamino)valerilamino]-4-metilvalerato de metila (1 eq.) e lc (1,2-dibromoetano) (4 eq.) em DMF, é adicionado carbonato de potássio (4 eq.). A mistura é agitada a 65 ºC durante a noite. Após o work-up aquoso, o resíduo orgânico é purificado por cromatografia flash para obter o composto título como um sólido laranja.
[01394] HRMN (300 MHz, CDCI3), ô (ppm): 8,06-8,02 (m, 1H), 7,78- 7,66 (m, 3H), 5,09 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,07-3,98 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 1,77-1,61 (m, 5H), 1,41-1,24 (m, 1H), 0,96-0,85 (m, 12H)
[01395] MS*: 470 (M+H) SÍNTESE DE ! ÁCIDO (S)-2-[(S)-3-ISOBUTILA4-(O- NITROFENILSULFONIL)-2-0X0O-1-PIPERAZINIL]-4- METILVALÉRICO:
[01396] Auma solução de (S)-2-[(S)-3-isobutil-4-(o-nitrofenilsulfonil)- 2-0Xx0-1-piperazinil]-4-metilvalerato de metila (1 eq.) em metanol é adicionado uma solução de hidróxido de lítio (1,5 eq.) em água. À mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 h e depois concentrada. O resíduo é acidificado, extraído e concentrado em uma goma que é recristalizada para obter o composto título como um sólido incolor.
[01397] 1H RMN (300 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 8,85-7,85 (br s, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,78-7,63 (m, 3H), 5,09 (dd, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,14- 4,05 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 1H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 1,78-1,61 (m, 5H), 1,45-1,30 (m, 1H), 0,97-0,87 (m, 12H)
[01398] MS:454(M-H) SÍNTESE DE (S)-1-[([S)-1-(f4-[[1-CICLOPROPIL-1H-IMIDAZOL -2- IL)METIL-1-PIPERIDILICARBONIL)-3-METILBUTIL]-3-ISOBUTIL -2- PIPERAZINONA SEGUINDO O MÉTODO SINTÉTICO A (ESQUEMA 1) SÍNTESE DE Il
SÍNTESE DE 4-(2-HIDROXIETIL)-1-PIPERIDINACARBOXILATO DE TERC-BUTILA:
[01399] A uma solução de 2-(4-piperidil)etanol (1 eq.) em uma mistura de água/THF, é adicionado dicarbonato de di-ferc-butila (1,3 eq.) e bicarbonato de sódio (2 eq.). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após o work-up aquoso, o resíduo é purificado por cromatografia flash para obter o composto título como um óleo amarelo claro.
[01400] 1H RMN (300 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 4,08 (br d, 2H), 3,71 (t, 2H), 2,70 (br t, 2H), 1,73-1,47 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,21-1,04 (m, 2H) SÍNTESE DE 4-(FORMILMETIL)-1-PIPERIDINACARBOXILATO DE TERC-BUTILA:
[01401] Auma solução de 4-(2-hidroxietil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (1 eq.) em DCM, é adicionado DMP (2 eq.). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após o work-up aquoso, o resíduo é purificado por cromatografia flash para obter o composto título como um óleo amarelo.
[01402] 1H RMN (300 MHz, CDCI3), ô (ppm): 9,78 (br s, 1H), 4,08 (br d, 2H), 2,74 (brt, 2H), 2,39 (d, 2H), 2,12-1,89 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,26-1,10 (m, 2H) SÍNTESE DE TERC-BUTIL 4[(1-CICLOPROPIL-1H-IMIDAZOL-2- ILIMETIL]-1-PIPERIDINACARBOXILATO:
[01403] A uma solução de 4-(formilmetil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (1 eq.) e glioxal (1,2 eq.) em metanol, são adicionados ciclopropilamina (2 eq.) e acetato de amônio (1 eq.). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia flash para obter o composto título como um óleo amarelo.
[01404] 1H RMN (300 MHz, CDCIs), 5 (ppm): 6,89 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,12-3,93 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,77-2,58 (m, 4H), 1,72-1,57
(m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,22-0,86 (m, 7H) SÍNTESE DE | 1-CICLOPROPIL-2-[(4-PIPERIDIL)METIL]-1H- IMIDAZOL:
[01405] A uma solução resfriada de terc-butil 4-[(1-ciclopropil-1H- imidazol-2-il)]metil])-1-piperidinacarboxilato em DCM é adicionado TFA. A solução é agitada à temperatura ambiente por 1 h e depois concentrada e o resíduo é neutralizado com hidróxido de sódio para obter o composto título como uma goma amarela.
[01406] 1H RMN (300 MHz, CDz;OD), 3 (ppm): 7,06 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,27-3,20 (m, 2H), 2,95-2,79 (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,86-1,73 (m, 2H), 1,56-1,25 (m, 3H), 1,08-0,99 (m, 2H), 0,94-0,86 (m, 2H) SÍNTESE DE (S)1-I(S)1-((4-I1-CICLOPROPIL-1H-IMIDAZOL-2- ILYMETIL]-1-PIPERIDILYCARBONIL)-3-METILBUTIL]-3-ISOBUTILA4- (O-NITROFENILSULFONIL)-2-PIPERAZINONA:
[01407] A uma solução resfriada de | (vide supra) (1 eq.) e Il (1- ciclopropil-2-[(4-piperidil)]metil]-1H-imidazol) (1 eq) em DMF é adicionado reagente HATU (2 eq.). A solução é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após o work-up aquoso, o resíduo orgânico é purificado por cromatografia flash para obter o composto título como um óleo amarelo.
[01408] 1H RMN (300 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 8,12-8,04 (m, 1H), 7,84- 7,64 (m, 3H), 7,07-6,90 (m, 2H), 5,62 (t, 0,55H), 5,48 (t, 0,45H), 4,54- 4,33 (m, 2H), 4,24-4,14 (m, 0,5H), 4,03-3,84 (m, 1,5H), 3,57-3,43 (m, 1H), 3,40-3,00 (m, 4H), 2,86-2,78 (m, 1,5H), 2,71-2,33 (m, 1,5H), 2,27- 2,04 (m, 1H), 1,79-1,30 (m, 9H), 1,21-1,10 (m, 2H), 1,05-0,95 (m, 2H), 0,95-0,83 (m, 12H), 0,83-0,76 (m, 2H)
[01409] MS*: 643 (M+H) SÍNTESE DE (S)1-[(S)1-((4-[1-CICLOPROPIL-1H-IMIDAZOL-2- IL)METIL]-1-PIPERIDILYCARBONIL)-3-METILBUTIL]-3-ISOBUTIL-2- PIPERAZINONA:
[01410] Uma mistura de (S)-1-[(S)-1-(f4-[(1-ciclopropil-1H-imidazol- 2-il)]Mmetil]-1-piperidil)carbonil)-3-metilbutil]-3-isobutil-4-(0- nitrofenilsulfonil)-2-piperazinona (1 eq.), 2-mercaptoetanol (2 eq.) e carbonato de césio (3 eq.) em DMF é agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após filtração, concentração e purificação por cromatografia flash, o composto título é obtido como um óleo incolor.
[01411] 1H RMN (300 MHz, CD3;OD), 5 (ppm): 6,98 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,63-5,52 (m, 1H), 4,58-4,42 (m, 1H), 4,19-3,99 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,38-3,27 (m, 2H), 3,19-3,03 (m, 2H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,80 (d, 2H), 2,77-2,61 (m, 1H), 2,27-2,09 (m, 1H), 1,90-1,43 (m, 8H), 1,30- 1,06 (m, 4H), 1,04-0,86 (m, 15H)
[01412] MS*: 458 (M+H), 480 (M+Na) SÍNTESE DE (S)-1-[(S)-3-METIL-1-(f4-[2-(4-METIL-1-PIPERAZINIL)-2- OXOETIL]-1-PIPERIDIL|YCARBONIL)BUTIL]-3-ISOBUTIL-2- PIPERAZINONA SEGUINDO O MÉTODO SINTÉTICO B (ESQUEMA 2) SÍNTESE DE mm ((1-1(S)-2-[(S)-3-ISOBUTIL-4-(O- NITROFENILSULFONIL)-2-0X0O-1-PIPERAZINIL]--4-METILVALERIL)- 4-PIPERIDILJACETATO DE METILA) PELO MÉTODO B1:
[01413] Reagente HATU (1.5 eq.) é adicionado a uma solução resfriada de lIlla (ácido (S)-2-[(S)-3-isobutil-4-(o-nitrofenilsulfonil)-2-0x0- 1-piperazinil]-4-metilvalérico, vide supra) (| eq.) e 1llb ((4 piperidil)acetato de metila) (2 eq.) em DMF. A solução é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após um work-up aquoso, o resíduo orgânico é purificado por cromatografia flash para obter o composto título como um sólido amarelo claro.
[01414] 1H RMN (300 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 8,13-8,05 (m, 1H), 7,81- 7,67 (m, 3H), 5,65-5,57 (m, 0,5H), 5,54-5,46 (m, 0,5H), 4,52-4,39 (m, 2H), 4,21-4,12 (m, 0,5H), 4,00-3,86 (m, 1,5H), 3,69 (s, 3H), 3,57-3,32 (m, 1,5H), 3,30-3,16 (m, 1,5H), 3,01 (t, 0,5H), 2,77 (t, 0,5H), 2,62-2,40 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 2H), 2,08-1,91 (m, 1H), 1,82-1,32 (m, 8H), 1,22-
0,97 (m, 2H), 0,97-0,78 (m, 12H) SÍNTESE DE ÁCIDO (1-1(S)-2-[(S)-3-ISOBUTIL-4-(O- NITROFENILSULFONIL)-2-0X0O-1-PIPERAZINIL]--4-METILVALERIL)- 4-PIPERIDIL)ACÉTICO (PARTE DO MÉTODO B2):
[01415] Hidróxido de sódio (1,5 eq.) é adicionado a uma solução de (1(S)-2-[(S)-3-isobutil-4-(o-nitrofenilsulfonil)-2-0x0-1-piperazinil]-4- metilvaleril)-4-piperidil )acetato de metila (1 eq.) em uma mistura de metanol/água. A solução é agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois acidificada e extraída para obter o composto título como um sólido amarelo claro.
[01416] HRMN (300 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 8,14-8,07 (m, 1H), 7,81- 7,67 (m, 3H), 5,67-5,60 (m, 0,5H), 5,56-5,48 (m, 0,5H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,24-4,14 (m, 0,5H), 4,00-3,88 (m, 1,5H), 3,58-3,34 (m, 1,5H), 3,31- 3,16 (m, 1,5H), 3,07-2,96 (m, 0,5H), 2,81-2,69 (m, 0,5H), 2,62-2,41 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 2H), 2,09-1,91 (m, 1H), 1,86-1,32 (m, 8H), 1,25-0,99 (m, 2H), 0,97-0,77 (m, 12H)
[01417] MS:579(M-H) SÍNTESE DE (S)1-I(S)3-METIL-1-(f4-[2-(4-METIL-1-PIPERAZINIL)-2- OXOETIL]-1-PIPERIDILYCARBONIL)BUTIL]-3-ISOBUTIL-4-(O- NITROFENILSULFONIL)-2-PIPERAZINONA (PARTE DO MÉTODO B2):
[01418] Cloreto de oxalilo (2 eq.) é adicionado a uma solução resfriada de ácido (1-((S)-2-[(S)-3-isobutil-4-(o-nitrofenilsulfonil)-2-0x0- 1-piperazinil]-4-metilvaleril)-4-piperidil)ácetico (1 eq.) e DMF catalítica em DCM. A solução é agitada à temperatura ambiente por 3 horas, em seguida, 1-metilpiperazina (5 eq.) é adicionada a O ºC e a solução é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A concentração e a purificação por cromatografia flash obtêm o composto título como uma goma amarela clara.
[01419] HRMN (300 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 8,10-8,04 (m, 1H), 7,82- 7,67 (m, 3H), 5,67-5,60 (m, 0,6H), 5,53-5,46 (m, 0,4H), 4,55-4,39 (m,
2H), 4,20-4,11 (m, 0,6H), 3,97-3,85 (m, 1,4H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,56- 3,32 (m, 3,6H), 3,28-3,15 (m, 1,4H), 3,02 (t, 0,6H), 2,74-2,62 (m, 0,4H), 2,62-2,43 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 4H), 2,34-1,96 (m, 6H), 1,87-1,33 (m, 8H), 1,25-0,97 (m, 2H), 0,96-0,80 (m, 12H) SÍNTESE DE (S)-1-[(S)-3-METIL-1-(f4-[2-(4-METIL-1-PIPERAZINIL )-2- OXOETIL]-1-PIPERIDILICARBONIL)BUTIL]-3-ISOBUTIL -2- PIPERAZINONA (PARTE DO MÉTODO B2):
[01420] Uma mistura de (S)1-[(S)-3-metil-1-((4-[2-(4-metil-1- piperazinil)-2-ox0etil]-1-piperidil)carbonil )butil]-3-isobutil-4-(0- nitrofenilsulfonil)-2-piperazinona (1 eq.), benzil mercaptano suportado por polímeros (2,5-5 eq.) e carbonato de césio (3 eq.) em DMF são agitados à temperatura ambiente durante a noite. Após a filtração, concentração e purificação por cromatografia flash, se necessário, o composto título é obtido como uma goma amarela clara.
[01421] 'H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 (ppm): 5,62-5,52 (m, 1H), 4,56-4,42 (m, 1H), 4,18-4,01 (m, 1H), 3,67-3,56 (m, 4H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,39-3,29 (m, 2H), 3,19-3,04 (m, 2H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,79-2,63 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 4H), 2,40-2,35 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,90-1,46 (m, 8H), 1,27-1,04 (m, 2H), 1,02-0,92 (m, 12H)
[01422] MS*: 478 (M+H), 500 (M+Na). EXEMPLOS 1 A 319
[01423] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com os métodos descritos acima e os compostos foram distintos por seus sinais de RMN. A síntese do precursor | estava de acordo com o Método C. O material de partida para o precursor | usado foi conforme indicado na Tabela 1. A síntese dos precursores Il e Ill foi conforme indicado nas Tabelas 2 e 3 abaixo. TABELA 1: MATERIAL DE PARTIDA PARA O PRECURSOR | 1-7, 9-32, 36-47, N-(2-nosil)-L-leucina Cloridrato de éster metílico de L-leucina | 1,2-dibromoetano ain [TIO e ES
103, 111, 124, 125, 135-138, 141-229 8,33, 34, 109 Ácido (S)-3-ciclopropil- | Cloridrato de (S)-2-amino-3- 1,2-dibromoetano 2-(o- ciclopropilpropionato de metila nitrofenilsulfonilamino)p ropiónico 35, 115, 133, 134 | N-(2-nosil)-L-a- Cloridrato de (S)-2-amino-3- 1,2-dibromoetano [aa [arma 48, 51, 88 N-(2-nosil)-L-leucina Cloridrato de éster metílico de L- 1,2-dibromoetano o we [AS] 61,62, 91 Ácido (S)-3-ciclopropil- | Cloridrato de éster metílico de L-leucina | 1,2-dibromoetano 2-(o- nitrofenilsulfonilamino)p ropiónico 89 N(2-nosil)-L- Cloridrato de éster metílico de L-leucina | 1,2-dibromoetano mem — [SS SO) 92 Ácido (S)-3-ciclopropil- | Cloridrato de (S)-2-aminovalerato de 1,2-dibromoetano 2-o- metila nitrofenilsulfonilamino)p ropiónico 93 Ácido (S)-3-ciclopropil- | Cloridrato de (S)-2-amino-hexanoato de | 1,2-dibromoetano 2-(o- metila nitrofenilsulfonilamino)p ropiónico 94 Ácido (S)-3-ciclopropil- | Cloridrato de (S)-2-amino-4,4- 1,2-dibromoetano 2-(o0- dimetilvalerato de metila nitrofenilsulfonilamino)p ropiónico 104 N-(2-nosil)-L-leucina Cloridrato de (S)-2-amino-hexanoato de | 1,2-dibromoetano o o e "="250/1“m 105 N-(2-nosil)-L-leucina Cloridrato de (S)-2-amino-3- 1,2-dibromoetano o NÇ =emessse — E) 106 N-(2-nosil)-L-norleucina | Cloridrato de (S)-2-amino-3- 1,2-dibromoetano o este — E) metila
108 N-(2-nosil)-L-norleucina | Cloridrato de (S)-2-aminovalerato de 1,2-dibromoetano od DC "2" [y“=""" 112 N-(2-nosil)-L-a- Cloridrato de (S)-2-aminovalerato de 1,2-dibromoetano o eee — [ay “SS SS 113 N-(2-nosil)-L-a- Cloridrato de (S)-2-amino-hexanoato de | 1,2-dibromoetano o eee — [os “SS SS 114 N-(2-nosil)-L-a- Cloridrato de éster metílico de L-leucina | 1,2-dibromoetano Q meas — [ SS SS 116 N-(2-nosil)-L-leucina Cloridrato de (S)-2-amino-4,4- 1,2-dibromoetano oo desse [E 17 N-(2-nosil)-L-norvalina — | Cloridrato de (S)-2-amino-4,4- 1,2-dibromoetano a 118 N-(2-nosil)-L-a- Cloridrato de (S)-2-amino-4,4- 1,2-dibromoetano o ess sean E) 119, 139 N-(2-nosil)-L-leucina Cloridrato de éster metílico de L- 1,2-dibromoetano MA a Pia 120 N-(2-nosil)-L-leucina Cloridrato de (S)-2-amino-3-ciclo- 1,2-dibromoetano a meet “SS 122 Ácido (S)-3-ciclo-hexil- | Cloridrato de éster metílico de L-leucina | 1,2-dibromoetano
2-(o-
nitrofenilsulfonilamino)p ropiónico 123 N-(2-nosil)-L-norleucina | Cloridrato de (S)-2-amino-4,4- 1,2-dibromoetano o eee" [O 126 N-(2-nosil)-L-leucina Cloridrato de éster metílico de L- 1,2-dibromoetano NA a ia 129 N-(2-nosil)-L-norvalina — | Cloridrato de (S)-2-amino-hexanoato de | 1,2-dibromoetano Na Pa 130 N-(2-nosil)-L-norvalina — | Cloridrato de (S)-2-aminovalerato de 1,2-dibromoetano o 2 e "=" “= 131 N-(2-nosil)-L-leucina Cloridrato de (S)-2-aminovalerato de 1,2-dibromoetano NA a Pa 132 N-(2-nosil)-L-norvalina — | Cloridrato de (S)-2-amino-3- 1,2-dibromoetano o Eme
[01424] Todos os materiais de partida do precursor | foram obtidos da Sigma-Aldrich, exceto o ácido (S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropiônico, ácido — (S)-2-amino-3-ciclopropilpropiônico, —cloridrcato de (S)2- aminovalerato de metila, cloridrato de (S)-2-amino-hexanoato de metila e cloridrato de (S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropionato de metila, (todos Combi-Blocks), cloridrato de (S)-2-amino-4,4-dimetilvalerato de metila (Enamina BB ) e cloridrato de (S)-2-amino-3-ciclopropilpropionato de metila (Activate Scientific). TABELA 2: COMPOSTOS FEITOS ATRAVÉS DO MÉTODO A Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de *H de RMN (300 MHz) o (S)-1-1(8)-3- T-metil-2-1((4- — | CDsOD o | +++ A . Mena (eo: prentidmen- 6,98, (s, 1H), "s LD metil-1H- 1H-imidazol 3,64 (br s, 3H), ' ' imidazol-2- (Enamina BB) | 2,17 (m, 3H), inmetil)-1- 0,98 (m, 12H) piperidil)carbonil) butil)-4-acetil-3- isobutil-2- piperazinona à (S)-1-1(8)-3- T-metil2-[(4- — | CDsOD: 56,97 | +++ TON çºo Metil-1-((4-[(1- piperidil)]metil]- | (s, 1H), 3,64 (br VOS metil-1H- 1H-imidazo| s, 3H), 0,95 (m,
TA ' imidazol-2- (Enamina BB) | 14H), 0,45 (m, inmetil)-1- 2H) piperidilkcarbonil) butil]-4- (ciclopropilmetil)- 3isobutil-2- piperazinona 14(8)-2-[(8)-3- - | 4-metil4- CD5OD : 5 5,47 | ++ LO, isobutil-2-0x0-1- | piperidinacarbo | (m, 1H), 2,11- TO, piperazinil)-4- xilato de etila | 1,93 (brm, 2H), Da O metilvaleril--4- — | (Combi-Blocks) | 1,22-112 (m,
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) metil-4- 6H), 0,88 (m, piperidinacarboxi 12H) lato de etila (1-1(8)-21(8)-3-| (4 CDs$OD: 3 5,55 | ++ “E isobutil-2-0x0-1- | piperidi)acetat | (m, 1H), 4,47 (t, NA ; TD melieona | (onsscas) | 39, 200 6 piperidil)acetato 2H), 0,95 (m, de metila 12H) kh (1-((8)-2-[(8)-3- | (4- CDs50D: 3 5,56 | +* se o Isobutil-2-0x0-1- | piperidiljacet- | (m, 1H), 4,47 (t, SO o piperazinil)-4- amida 1H), 2,15 (m, Dá Ne metilvaleril-4- — | (Enamina BB) | 2H), 2,03 (m, piperidil)acetami 1H), 0,95 (m, da 12H) (SFHS) Tímetilamino)- | CD3OD: 5 5,55 | +* O o Metil-1-(4-12- — | 2-(4-piperidil)- | (m, 1H), 4,46 (t, SÃO o (metilamino)-2- | 1-etanona 1H), 271 (s, Tv Ud, :
! H oxoetil)-1- (Enamina BB) | 3H), 1,24-1,03 Piperidil;carbonil) (br m, 3H), 0,95 butil]-3-isobutil- (m, 12H) 2-piperazinona (SEE | CDsOD: 5 5,55 | +++
LL o [2- hidroxietil)-1- (m, 1H), 4,46 (t, ZOO (dimetilamino)etil | piperidinacarbo | 1H), 2,43 (t r AO - xilato de terc- | 2H), 2,29 (s, piperidil)carbonil) | butila; 6H), 0,95 (m, -3-metilbutil-3- | Oxidação — de | 12H) isobutil-2- DMP em piperazinona aldeído, aminação redutora — com dimetilamina,
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) remoção — de
E h (S-11(S)-2-(4- [Ácido (Ttero- | CDIOD:55,55 | + E A (2-IN- Butoxicarbonil- | (m, 1H), 1,27- 7 UA Etilfisopropiljami | 4- 108 (br m, À no]-2-0xoetil)-1- | piperidil)acético | 12H), 0,47 piperidil)-1- (MAH), 0,13 (ciclopropilmetil)- (m, 4H) 2-0x0etil)-3- acoplamento (ciclopropilmeti)-- | de amida com 2-piperazinona N etilfisopropil)a mina, remoção de BOC LL (S)H1(S)-3- Tmetil2-((4 | CDsOD:56,98 | +++ o A 9 Metil-1-((4-[(1- — | piperidilmetil]- | (s, 1H), 6,86 (s, AA, ns + UU metil-1H- 1H-imidazo!l 1H), 5,55 (m, imidazol-2- (Enamina BB) 1H), 3,64, (s, i)metil)-1- 3H), 332 (m, piperidil)carbonil) 3H), 0,95 (m, butil]-3-isobutil- 14H) 4-(2-metoxietil)- 2-piperazinona (8)-14(8)-3- 4 CDs;OD 5 +++ LO, Metil-1-[(4- fenetilpiperidin | 7,29-7,11 (br NO fenetil-1- a (Enamina BB) | m, 5H), 5,57 * Do piperidil)carbonil] (m, 1H), 1,81 butil)-3-isobutil- (m, 4H), 1,57 2-piperazinona (m, 7H), 0,96 (m, 13H)
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) (8)-1-[(8)-3- 3-(piperidin-4- | CD3OD : 58,39 | +++ mn º.
Metil-1-((4-[(3- ilmetilpiridina =| (m, 2H), 7,41 ES N i H- DOLO piridil)]Mmetil]-1. (Enamina BB) | (m, 1H), 7,18 Y 7 piperidilkcarbonil) (m, 1H), 5,53 butil]-3-isobutil- (m, 1H), 4,51 (t 2-piperazinona 1H), 0,89 (m, 14H) (1-(8)-21(8)-3--| (4 CD30D: + o isobutil-2-0x0-1- | piperidil)acetat HN o ; 5,64 (M, 1H), xl, o Piperazinil)-4- o de etila» A), j UA, ) metilvaleri--4- — | (Combi-Blocks) Yr piperidil)acetato 456 ( 1H) de etila 421 (q 2H) 237 (m, 2H), 1,33 (t 3H), 1,04 (m, 12H) (8)-1-[(8)-1-((4-- | 1- CD3OD: à + N º. [2- (dimetilamino)- IO (Dimetilamino)- | 2-(4-piperídi-- | 5.61 (m, 1H), É no 2-0x0etil--1- 1-etanona piperidilcarbonil) | (Enamina BB) 4, 53 (1H) -3-metilbutil)-3- 312 (s 3H) isobutil-2- 299 6 , 2,40 (m, 3H), piperazinona 1,01 (M, 12H) (SHIS) | 4benzil CDóOD: + mn º Benzil-1- piperidina TOO piperidil)carbonil] 7,18 (m, 5H), Y -3-metilbutil)-3- isobutil-2- 5.57 (m 1H), : 4,52 (t 1H), piperazinona 1,67 (m, 10H), 0,93 (m, 12H)
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) (S)-1-((S)-1-[(4- | 4isopentil- CD30D: 3 ++ O o Isopentil-1- piperidina SA, piperidil)carbonil] | (Enamina BB) 5,54 (m, 1H), Y Du, -3.metilbutil-3- isobutil2- 448 (1H) piperazinona 1,58 (m, 12H), 1,14 (m, 4H), 0,93 (m, 12H), 0,81 (m, 6H) (8)-1-[(8)-14(8- | 8 CDCI3: 5, 5,56 | ++ ie Azaespiro[4.5]de | azaespiro[4,5] | (q, 1H), 4,45 (t, HN' o O can-g- 1H), 235 (m i SD oil)carbonit--3- — | decan-T-ona — | 2H), 09,95, (m, YT o metilbutill-3- (Enamina BB) | 12H), isobutil-2- piperazinona (8)-1-[(8)-3- 2-(4- CD;OD: ++ O, Metil-1-((4-1(1- — | piperidi)etanol; | 6,65 (s, 1H), SOS metil-4-metil-1H- | proteção — de | 5,56 (q, 1H), —* a imidazol-2- tBOC, oxidação | 4,57 (t, 1H), iNmetil)--1- ao aldeído, | 3,51 (s, 3H), piperidil)carbonil) | construção de | 2,15 (s, 3H), butil]-3-isobutil- | N-metil 0,95 (m, 12H), 2-piperazinona imidazol (formação — de amida, oxidação, ciclização), remoção — de tBOC
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) (S)-1-[(8)-1-((4-- | 2-(4- CD350D: , 6,95 | ++ O o [(1-Ciclopropil- piperidil)etanol; | (S, 1H), 6,82 (s, VOOS IHimidazol-2- | proteção — de | 1H), 5,50 (q, —r X iNmetil)-1- tBOC, oxidação | 1H), 4,45 (t - piperidil)carbonil) | ao aldeído, | 1H), 0,95, (m, -3-metilbutil-3- — | construção de | 16H), isobutil-2- N- piperazinona ciclopropilamin a de imidazol (com amônia, ciclopropilamin a e gloxal), remoção — de tBOC K (SHIS) 2(4 CDsOD: 5,6,75 | ++ “E Metil-1-((4-[(1- piperidil)etanol; | (s, 1H), 5,55 (q, -”. DIS metir5-meti-1H- proteção é 1H), 445 (t À imidazol-2- tBOC, oxidação | 1H), 3,55 (s, iN)metil)--1- ao aldeído, | 3H), 2,50 (s, piperidilicarbonil) | construção de | 3H), 0,96, (m, butil])-3-isobutil- | N-metil de | 12H), 2-piperazinona imidazol (formação — de amidas, oxidação, ciclização), remoção — de tBOC CHE fx HO RM re o Metil-1-((4-[(1- piperidil)etanol; | (CDxOD) 3 0,89 SOUL mafra 3dimel- proteção — de | (m, 12H), 1,22 Y E 1H-imidazol-2- tBOC, oxidação | (m, 1H), 1,67 iNmetil)--1- de DMP em] (m, 8H), 267
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) piperidilcarbonil) | aldeído, (m, 3H), 3,01 butil)-3-isobuti-- | formação — de | (m, 4H), 2-piperazinona imidazol — com biacetila, 3,42 (m, 2H), NHA0Ac e metilamina, 354 Gs, 2) remoção — de 5,55 (m, 1H). BOC. (S)-1-[(S)-1-((4- | 2-(4- H RMN | +++ e o [(1-Etil-4,5- piperidi)etanol; | (CDsOD) 5 0,96 SO. a dimetil-1H- proteção — de | (m, 12H), 1,17 v í 5 imidazol-2- tBOC, oxidação | (m, 2H), 1,28 iN)metil)-1- de DMP para | (m, 3H), 1,54 piperidilkcarbonil) | aldeído, (m, 3H), 1,74 -3-metilbutill-3- — | formação — de | (m, 6H), 2,04 isobutil-2- imidazol com | (m, 1H), 2,67 piperazinona biacetila, (m, 3H), 3,96 NH40Ac — e| (m,2H) etilamina, remoção — de BOC.
A (SIS) | 24 H RMN | ++ Oo o [(1-Isopropil-4,5- | piperidi)etanol; | (CD;OD) 5 0,96 TO. dimetil-1H- proteção — de | (m, 12H), 1,22 Yv OX imidazol-2- tBOC, oxidação | (m, 2H), 1,56 iNmetil)--1- de DMP ao (m, 9H), 2,66 piperidil)carbonil) | aldeído, (m, 1H), 2,85 -3-metilbutill-3- — | formação — de | (m, 2H), 5,56 isobutil-2- imidazol — com | (m, 1H) piperazinona biacetila, NH40Ac e isopropilamina, remoção — de BOC.
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 1H de RMN (300 MHz) 14(8)-2-[(8)-3-- | 4 CD3OD: 5 5,49 | +* O. isobutil-2-0x0-1- | piperidinacarbo | (m, 1H), 3,61 AO) piperazinil|-4- xilato de metila | (m, 3H), 1,93- YY AO metilvaleril)-4- 1,81 (br m, 2H), piperidinacarboxi 0,88 (m, 12H) lato de metila L HE)2I6)3-- [4 CDs$OD: 8 5,52 | + sã, isobutil-2-0x0-1- | piperidinacarbo | (m, 1H), 1,96- O, piperazinil|-4- xilato de etila 1,84 (br m, 2H), Tr i o metilvaleril)-4- 121 (t 3H), piperidinacarboxi 0,91 (m, 12H) lato de etila S (S)-1-[(S)-1414-- | (4- CDóOD: 5 5,57 | ++ o, (2-Hidróxi-2- piperidi)acetat | (m, 1H), 4,43 SANA oH metilpropil)-1- o de metila; | (m, 1H), 1,23 + NA K piperidillcarbonil) | proteção — de | (s, 6H), 0,97 -3-metilbutil-3- | benzita, — di | (m, 12H) isobutil-2- metilação, piperazinona remoção — de benzila . (8)-1-[(8)-3- 4-(hidroximetil)- | CDsOD: 5 7,26 | +++ NE . Metil-1-([4-metil- | 4-metil-1- (t, 2H), 5,60 (m, OX Ls 7 4-(fenoximetil)-1- | piperidinacarbo | 1H), 1,17 (m, xr O piperidillcarbonil) | xilato de terc- | 3H), 0,97 (m, butil])-3-isobuti-- | butila (Combi- | 12H) 2-piperazinona Blocks); ativação — de álcool, substituição com fenol, remoção — de tBOC
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) (8)-1-[(8)-3- 4(1- CD30OD: 5 7,26 | +++ O o Metil1-([4-(1- — | hidroxietil-1- — | (t 2H), 5,59 (m, NA, fenoxietil)-1- piperidinacarbo | 1H), 1,26 (d, Da No piperidil|carbonil) | xilato de terc- | 3H), 0,96 (m, butil])-3-isobutil- | butila 12H) 2-piperazinona — | (AstaTech); ativação — de álcool, substituição com fenol, remoção — de tBOC (SIS) 1414 | 2-(4-piperidil)- | CDsOD: 5 6,95 | +* CO (1H-Imidazol-2- 1H-imidazo!l (s, 2H), 5,59 AA, i1- (Enamina BB) | (m, 1H), 4,54 j; A piperidil|carbonil) (m, 1H), 201 Dá 5 -3-metilbutil]-3- (d, 2H), 0,95 isobutil-2- (m, 12H) piperazinona (SFHGS)3- Tmetil21(4 | CDxOD: 56,98 | +++ LL o Metro: piperidi)metil- (s, 1H), 6,86 (s, TIS metil-1H- 1H-imidazol 1H), 5,55 (m, + A imidazol-2- (Enamina BB) | 1H), 447 (t inmetil)-1- 1H), 407 (m, piperidil;carbonil) 1H), 364 (s, butil]-3-isobutil- 3H), 342 (m, 2-piperazinona 1H), 333 (m, 1H), 3,19-2,98 (br m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,77- 2,57 (br m, 3H), 204 (m, 1H), 1,92-1,02 (br m, 11H), 0,95 (m, 12H)
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) (S)-1-[(8)-3- isocianeto de p- | CD3OD: 3 5,55 | +++ O. Ç Metil-1-((4-1(1- — | tolueno- (m, 1H), 4,49 (t, SD >) metil-4,5- sutfonimetila; | 1H), 3,58 (s, YvT : x dipropil-1H- alquilação com | 3H), 257 (t imidazol-2- 1-iodopropano | 2H), 2,50 (t iNmetil)-1- na presença de | 2H), 2,03 (m, piperidil)carbonil) | NaOH e NBud4l, | 1H), 0,95 (m, butil)-3-isobuti-- | formação — de | 18H) 2-piperazinona imidazol de Van Leusen usando butiraldeído e metilamina, desprotonação com nBuLi seguida — pela adição de 4 formil-1- piperidinacarbo xilato de terc- butila, mesilação de álcool com cloreto de metanossulfonil a, hidrogenação catalítica usando Pd/C e H2 a 40 psi, remoção — de
BOC (S)-1-[(S)-3- isocianeto de p- | CD3OD: 3 6,66 | +++ E, Metil-1-((4-[(1- toluenossulfonil | (s, 1H), 5,55 SOOUDO metil-5-propil- metila (m, 1H), 447 (t, Dá x 1H-imidazol-2- formação — de | 1H), 3,52 (s,
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) iNmetil)-1- imidazol de Van | 3H), 2,54 (t piperidil)carbonil) | Leusen usando | 2H), 2,02 (m, butil]-3-isobutil- butiraldeído e | 1H), 0,97 (m, 2-piperazinona metilamina, 15H) desprotonação com nBuLi seguida — pela adição de 4 formil-1- piperidinacarbo xilato de terc- butila, mesilação de álcool com cloreto de metanossulfonil a, eliminação de mesilato à 110 “ºC, hidrogenação catalítica usando Pd/C e H2 a 40 psi, remoção — de
BOC (SIS) 1414 | 4(4-piperidil)- | CDsOD: 5 7,68] ++ =“ GS, (H-midazo4- | 1Himidazol — | (s, 1H), 6,87, sd, i)-1- (Enamina BB) | 1H), 5,59 (m, + A, piperidillcarbonil) 1H), 4,54 (m, N=/ -3-metilbutil]-3- 1H), 203 (d, isobutil-2- 2H), 0,95 (m, piperazinona 12H) [na | fem esa nte ço o (2-Aminoetil)-1- | butoxicarbonila | (m, 1H), 2,99 LEA a, 7 DS piperidil)-1- mino)etillpiperi | (m, 2H), 0,76-
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) (ciclopropilmetil)- | dina — (Combi- | 0,43 (br m, 5H), 2-0x0€ti|)-3- Blocks) 0,31-0,33- (ciclopropilmetil)- 0,096 (br m, 2-piperazinona 4H) (2TFA) A (S-TIS)-244 Ácido (T-terc-| CDsOD: 55,57 | + a º (2-IN- Butoxicarbonit- | (m, 1H), 4,50 (t . MA Metilfisopentilja | 4- 1H), 4,09 (t mino]-2-0xoetil)- | piperidi)acético | 1H), 0,96 (m, 1-piperidil)-1- : acoplamento | 6H), 0,47 (m, (ciclopropilmetil)- | de amida com | 4H), 0,14 (m, 2-0x0€ti|)-3- N-metil 4H) (ciclopropilmetil)- | (isopentil)amin 2-piperazinona a, remoção de
BOC de (S8)-14(S)-2-14- 4 [2-(terc- CD30OD: 3 5,52 | ++ E x (2-Aminoetil)-1- | butóxi- (m, 1H), 4,49 Ao, 7 DO piperidil)-1- carbonilamino) | (d, 1H), 1,03 (s, (ciclopropilmetil)- | etilpiperidina 9H), 0,69 (m, 2-0x0€ti|)-3- (Combi-Blocks) | 1H), 0,50 (m, neopentil-2- 2H), 0,16 (m, piperazinona 2H) (2TFA) L (H(S)2168)-3- =] Thoca CDC: 5, 5,70 | ++ aà o Isobutit-2-oxo-1- | piperidona, — | (m, 1H), 5,50(t Ex, o piperazinil)-4- 1H), 2,18 (2s, + Xv. metilvaleri--4- — | Condensação | 2H), 09,95, (m, etil4- ácida de | 15H), piperidilJacetami | Meldrum, da reação de Grignard,
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) formação — de amida, remoção — de tBOC (SIS) 144 | 2( H RMN | +++ LL. [(1-Ciclopropil- piperidi)etanol; | (CDxOD) 3 0,96 Ou 4,5-dimetil-1H- proteção — de | (m, 12H), 1,17 Yr h imidazol-2- tBOC, oxidação | (m, 6H), 1,65 iNmetil)--1- de DMP ao) (m, 8H), 271 piperidilicarbonil) | aldeído, (m, 3H), 5,56 -3-metilbutill-3- — | formação — de | (m, 1H) isobutil-2- imidazol! — com piperazinona biacetila, NH40Ac e ciclopropilamin a, remoção de BOC.
CEE | 2x HO RMT Ls À (1- piperidi)etanol; | (CDxOD) 3 0,38 DOSSULS (Ciclopropilmetil) | proteção — de | (m, 2H), 0,61 Yv ” -4,5-dimetil-1H- | tBOC, oxidação | (m, 2H), 0,95 y imidazol-2- de DMP ao) (m, 12H) 261 ilmetil)-1- aldeído, (m, 3H), 3,82 piperidil)carbonil] | formação — de | (m, 2H), 5,56 -3-metilbutil]-3- imidazol — com | (m, 1H) isobutil-2- biacetila, piperazinona NH40Ac e ciclopropil- metanamina, remoção — de BOC.
L (SFIIS)1HA | Ácido (Ametil- | *H RMN | ++ “O, a (2IN- 1Hero- (CD30D) 50,96 + SU Metilfisopentila | butoxicarbonil- | (m 18H), 1,15 mino]-2-0xoetil)- | 4- (m, 3H), 1,62
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 1H de RMN (300 MHz) 4-metil-1- piperidi)Jacético | (m, 14H), 3,56 piperidil)carbonil] | (AstaTech) e N, | (m, 7H), 5,56 -3-metilbutil]-3- 3-dimetilbutan- | (m, 1H) isobutil-2- 1-amina; piperazinona formação — de amida, remoção — de BOC.
à (SIS) 11 Ácido (4metil- | *H RMN | + ÊS.
A (2-IN- 1-terc- (CD30D) 5 0,96 y 2 de.
Etilisopropiljami | butoxicarbonil- | (m, 12H), 1,19 / no]-2-0xoetil-4- | 4- (m, 12H), 1,63 metil-1- piperidi)acético | (m, 10H), 2,40 piperidil)carbonil] | (AstaTech) e N- | (m, 2H), 5,58 -3-metilbutill-3- — | etil (m, 1H) isobutil-2- (isopropil)amin piperazinona a; formação de amida, remoção — de BOC.
LL (S)-1-[(S)-1-[(4- | Ácido 2-(1-tero- | *H RMN | ++ é À o i (2-[N- butoxicarbonil- | (CD3O0D) 3 0,96 Y DE Metilfisopentija | 4- (m, 18H), 1,10 mino]-1-metil-2- | piperidil)propió | (m, 6H), 2,62 oxoetil)-1- nico (AstaTech) | (m, 2H), 4,52 piperidil)carbonil] | e N,3- | (m, 1H), 5,56 -3-metilbutil)-3- — | dimetilbutan-1- | (m, 1H) isobutil-2- amina: piperazinona formação — de amida, remoção — de BOC.
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) (S)-1-[(S)-1-[(4-- | Ácido 2-(1-tero- | *H RMN | + Lo o (2N- butoxicarbonil- | (CDxOD) 50,96 AO f Etilfisopropiljami | 4- (m, 14H), 1,17 x NO no]-1-metil-2- piperidi)propió | (m, 16H), 1,68 oxoetil)-1- nico (m, 10H), 5,56 piperidil)carbonil] | (AstaTech)E N- | (m, 1H) -3-metilbutil]-3- etil isobutil-2- (isopropil)amin piperazinona a; formação — de amida, remoção — de BOC. (S)-1-1(8)-3- 1-Metil5-[(4- — | CDsOD: 5 7,35 | +++ T , Metil-1-((4-[(2- piperidil)]|metil)- | (s, 1H), 6,09 (s, vê AD metil-2H-pirazol- | 1H-pirazol 1H), 5,55 (m, ! i 3i)metil)-1- (Enamina) 1H), 448 (& piperidil)carbonil) 1H), 3,78 (s, butil)-3-isobutil- 3H), 2,88 (m, 2-piperazinona 1H), 0,95 (m, 12H) (SHUS-HE | 2 CDs5OD: à 5,56 | ++ LO o (2-hidroxietil)-1- | piperidi)etanol | (m, 1H), 4,47 (t, NO piperidil|carboni|) 1H), 362 (t Y Dus, -3-metilbutil]-3- 3H), 267 (q, isobutil-2- 1H), 0,95 (m, piperazinona 12H) (SHIS) HH | (4 CDz0OD: à 5,57 | +* O o (hidroximetil)-1- | piperidil)metan | (m, 1H), 4,51 (t QN A, piperidillcarbonil) | ol 1H), 267 (q, NO or -3-metilbutil)-3- 1H), 113 (m, isobutil-2- 2H), 0,95 (m, piperazinona 12H)
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpst de ?H de RMN (300 MHz) (SIS | 4 CD30D: 5 5,56 | +++ LL o Isobutil-1- isobutilpiperidin | (m, 1H), 4,46 (t, nl, piperidil)carbonil] | a (Enamina BB) | 1H), 2,66 (q, + DU, -3-metilbutil)-3- 1H), 1,87-1,38 isobutil-2- (br m, 10H), piperazinona 1,20-1,02 (br m, 3H), 1,02- 072 (br m, 19H) (S-H(S)-3- ES CDs$OD: 5 5,56 | +++ " [ 2º, Metil-1-[(4-propil- | propilpiperidina | (m, 1H), 4,46 (t, NA, 1 1H), 264 (q,
É piperidil)carbonil] 1H), 1,92-1,44 butil)-3-isobutil- (br m, 9H), 2-piperazinona 1,44-1,19 (br m, 4H), 119- 081 (br m, 17H) (S-TIS)-244 [Ácido (T-terc-| CDsOD: 57,27 | ++ Es (2-|IN- Butoxicarbonil- | (m, 5H), 5,76 O o Etilfisopropiljami | 4- (m, 1H), 4,52 Po DA no]-2-oxoetil)-1- | piperidiNacético | (m, 2H), 4,09 piperidil)-1- (m, 2H), 1,25- benzil-2-0xoetil]- 107 (br m, 3isobutil-2- acoplamento —) 12H), 0,96-0,80 piperazinona de amida com | m gH) Nº etillisopropil)a mina, remoção de BOC . (SIS) 1104 [Ácido (T-terc-| CDsOD: 55,13 | + Es. (2-[N- butoxicarbonil- | (m, 1H), 4,52 (t, A IL Metilfisopentilja | 4-piperidil) 1H), 4,25 (m, ' mino]-2-0xoetil)- | acético; 1H), 1,01-0,84 1 acoplamento (br m, 19H)
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpst de ?H de RMN (300 MHz) piperidil)carbonil] | de amida com -2-metilpropil)-3- | N- isobutil-2- metil(isopentil) piperazinona amina, remoção — de
BOC ' (SIS) 1104 [Ácido (T-tero-| CDsOD: 55,13] + Ee (2-[N- Butoxicarbonil- | (m, 1H), 4,55 A, UU Etilfisopropiljami | 4- (m, 2H), 4,22 2 no]-2-0xoetil)-1- | piperidil)acético | (m, 2H), 1,26- piperidil)carbonil] | : 107 (br m, -2-metilpropil]-3- 12H), 1,03-0,81 isobutil-2- acoplamento — | (pr m, 14H) piperazinona de amida com Nº etilfisopropil)Ja mina, remoção de BOC ( (2-(1-((8)-2-(S)- | Ácido (1-tero- | CDsOD: 5 7,25 | ++ TX x º 3-isobutil-2- butoxicarbonil- | (m, 5H), 5,77 Y x oxopiperazin-1- | 4-piperidil) (m, 1H), 447 (t, i-3- acético; 1H),4,01 (t fenilpropanoil)pip | acoplamento 1H), 1,01-0,81 eridin-4-il)-N- de amida com | (m, 14H) isopentil-N- N- metilacetamida metil(isopentil) amina, remoção — de
BOC Cod, ESTG | NNdimetil2- | CDsOD: 5 5,55 | ++ " DO + 4-[(S)-1-((4-[2- (4-piperidiNetil| | (m, 1H), 4,49 (Dimetilamino)eti (m, 2H), 3,19 H- amina (m, 6H), 2,28 piperidilicarbonit) | (Enamina BB) | (5, 6H), 1,97- -3-metilbutil]-2- 127 (br m,
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) isobutil-3-0x0-1- 25H), 1,0-0,87 piperazinil|pentil (br m, 13H) amino)-5- oxopentil)-7-tia- 24- diazabiciclo[3.3. Oloctan-3-ona EFE 4(2- CD30D: ++ LO. Metil-1-((4-[2-(1- | hidroxietil)-1- WILL pirolidini)etil-1- | piperidinacarbo | 5.56 (m, 1H), Dá O piperidilcarbonil) | xilato de terc- butil]-3-isobutil- | butila, oxidação 448 (, 1H) 2-piperazinona ao aldeído, 269 (m, 6H), aminação 1,71 (m, 16H), redutiva — com 0,96 (m, 12H) pirrolidina, desproteção de
BOC 6 CHE) HE- | 4 CD;OD:d — |+nm mo (2-(N-metill(p- hidroxietil)-1- OL, 2 fluorofenil)metilla | piperidinacarbo | 7,35 (m, 2H), vr O, minojetil)-1- xilato de terc- piperidillcarbonil) | butila, oxidação 707 (m, 2H), -3-metilbutil]-3- ao aldeído, 5,58 (m, 1H) isobutil-2- aminação 446 ( 1H) piperazinona redutora — com 3,53 (s, 2H), Nemetillo-- | > 23065 am, fluorofeni|)Mmetil lamina, 0,97 (m, 12H) remoção — de
BOC
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) (S)-1-[(8)-3- 3-metil-3,9- CD:3OD: ô ++ o Metil-1-((9-metil- | diazaespiro[5.5 HN o liaza-3- 5,56 (m, 1H), sl, 3,9-diaza-3 Jundecano ( ), : SD espiro[5.5]Jundeci | (Enamina BB) r No Icarboninbutil- 250 (m, 4H) -isobutil-2- 223 6 : 1,62 (m, 14H), piperazinona 0,95 (m, 12H) (SFHS)S- E CD5OD: + Nu º Metil-1-([4- (fenoximetil)pip WO (fenoximetil)-1- | eridina 7,28 (t, 2H), Y "O piperidillcarbonil) | (Enamina BB) butil)-3-isobutil- 693 (m, *H), ; 5,62 (M, 1H), 2-piperazinona 457 (t 1H), 3,87 (d, 2h) 0,99 (m, 12H) (EIS [218 CD3OD: + " º [(1H-Imidazol-2- | Piperidil)]Mmetil]- Cs, N inmetil)-1- 1H-imidazol 6,86 (s, 2H), É y É DUS piperidilcarbonil) | (Enamina BB)
H -3-metilbutil)-3- 545 (m, 1H), isobutil-2- 437 & 1H) ; 2,57 (d, 2h), piperazinona 0,85 (m, 12H) (S)1-[(S) 1((4- | 4(2- CDsOD: à mm mm º. [(4,5-Dimetil-1H- | hidroxietil)-1- SOU imidazol-2- piperidinacarbo 5,87 (m, 1H), Dá N inmMetil)-1- xilato de terc- | 4,29 (t 1H), piperidilicarbonil) | butila, oxidação | 2,36 (d, 2H), -3-metilbutil]-3- ao aldeído, isobutil-2- formação — de 1,90 (s, 6H), piperazinona imidazol 0,77 (m, 12H) usando acetato de amônio e
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) 2,3- butanodiona, desproteção de
BOC EHEHE | HE CDoDd + LO o [1,3- Piperidil)metil]- ONO Benzimidazol-2- | 1,3- 7,45 (dd, 2H), i iDmetil-1- benzimidazol piperidil)carbonil) | (Enamina BB) 7,14 (dd, 2H), -3-metilbutil)-3- 549 (m, 1H) isobutil-2- 443 ( 1H) piperazinona 2,79 (d, 2H), 0,89 (m, 12H) (SHIS) 2 CD3OD: + “er Ú Metil-1-((4-1(1- — | hidroxieti)-1- em Ds / metil-1,3-diaza- | piperidinacarbo | 5,54 (m, 1H), T : 4,5,6,7-tetra- — | xilato de terc hidro-1H-inden- | butila, oxidação 446 (, 1H) 2) metil]-1- ao aldeído, 3,43 (s, 3H) piperidilcarbonil) | formação — de 247 (2H), butil])-3-isobutil- | imidazol 0,94 (m, 12H) 2-piperazinona usando acetato de amônio, metilamina = e 1,2-ciclo- hexanodiona, desproteção de
BOC (S-1-[(8)-14(4- | Ácido (1terc- | *H RMN | ++ (2-IN- butoxicarbonil- | (CD3O0D) 50,16 Metilfisopentilja | 4- (m, 2H), 0,49
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) A mino]-2-0xoetil)- | piperidil)acético | (m, 2H), 0,96 ES o 1 e n,3- | (m, 12H), 1,15 + Ui piperidil)carbonil] | dimetilbutan-1- | (m, 2H), 1,60 -3-metilbutil]-3- amina: (m, 11H), 2,33 (ciclopropilmetil)- | formação — de | (m, 2H), 4,08 2-piperazinona amida, (m, 1H), 5,56 remoção — de | (m, 1H) BOC.
A (SFIIS)HA Ácido (THero- | 'H RMN | ++ Er e (2-|IN- | butoxicarbonil- | (CD;OD) 30,15 ; Ag Etillisopropiljami | 4- (m, 2H), 047 v 0 no]-2-0xoetil)-1- | piperidi)Jacético | (m, 2H), 0,96 piperidil)carbonil] | e 2- | (m, 6H), 1,18 -3-metilbutil]-3- (isopropilamino | (m, 10H), 1,66 (ciclopropilmetil)- | )etan-1-ilio; (m, 7H), 2,34 2-piperazinona — | formação — de | (m, 2H), 5,57 amida, (m, 1H) remoção — de BOC.
LTL (SFIIS)14 | N, Noimeti3- | *H RMN | +++ A o [3- (piperidin4- — | (CDsOD) 50,99 x Ut (Dimetilamino)pr | il)propan-1- (m, 14H), 1,29 f opil]-1- amina (m, 2H), 1,67 piperidilkcarbonil) | (Enamina BB) | (m, 11H), 242 -3-metilbutil]-3- (S, 6H), 2,52 isobutil-2- (m, 2H), 4,47 piperazinona (m, 1H), 5,57 (m, 1H) (STS) 1H | Netita-metir | 'H RMN | +++ . Enfesntant | ensinpenas | qm 28 161 AS ON tillisobutil)amin il)etil)propan- | (m, , 1, Dá Ir oJetil-1- 1-amina (m, 14H), 2,25 piperidil)carbonil] | (Enamina BB) | (m, 2H), 2,57 -3-metilbutil]-3- (m, 5H), 4,08 isobutil-2- (m, 1H), 5,56
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) EL Ea RR (S)H(S)3- Dicloridrato de | *H RMN | +++ O o Metil-1-[(1'-metil: | 1-metil-4,4"- (CD30D) 5 0,97 On Ad, 4,4'-bipiperidil-1- | biperidina (m, 12H), 1,14 + DA il)carbonillbutil- | (Matrix (m, 4H), 1,56 > 3-isobutil-2- Scientific) (m, 14H), 2,39 piperazinona (s, 3H), 5,56 (m, 1H) (S)-1-[(S)-3- Dicloridrato de | *H RMN | +++ RN CL o Metil-1-((2-metil- | 2-metil-2,9- (CD30D) 50,97 Cr, 2,9-diaza-9- | diazaespiro[5.5 | (m, 12H), 1,56 i espiro[5.5]Jundeci | Jundecano (m, 12H), 3,12 Yr -s I)carbonil!butill- | (Enamina BB) | (m, 1H), 5,56 | 3isobutil-2- (m, 1H) piperazinona (S-TIS)-3- Dicloridrato de | *H RMN | ++ CL Metil-1-((2-metil- | 2-metil-2,7- (CD30D) 5 0,96 TA 2,7-diaza-7- diazaespiro[3.5 | (m, 12H), 1,68, z Va espiro[3.5)nonil)c | Jnonano (m, 10H), 2,68 Y No arboniljbutill-3- — | (AstaTech) (s, 3H), 3,64 isobutil-2- (m, 6H), 5,54 piperazinona (m, 1H) (SHHUS-HE | He CD30D: 5 5,56 | +* LO o (Acetilaminometil | Piperidil)metilla | (m, 1H), 4,48 (t, XIO: )- mino)-1- 1H), 266 (q, + E piperidil|carbonil) | etanona 1H), 1,94 (s,
o -3-metilbutil]-3- (Enamina BB) 3H), 1,26-0,80 isobutil-2- (br m, 15H) piperazinona [28,4R)-14(S)- | (S)2-metil4- — | CDsOD:55,60- | +++
“e J 2-[(S)-3-Isobutil- xo tr 4,43 (br m, 1H), a.
Y A ox piperidinacarbo | 2,10 (m, 2H), Dá ON piperazinil)-4- xilato de terc- | 1,92-142 (br metilvaleril)-2- butila m, 8H), 1,42- metil-4- (AstaTech); 1,05 (br m, 5H),
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) piperidillacetami | reação de | 0,95 (m, 12H) da Wittig com acetato de metila (trifenilfosforani lideno), hidrogenação catalítica usando Pd/C e H2, conversão de éster em amida usando NH40H, remoção — de BOC, resolução diastereoméric a por coluna de cromatografia [(28,48)-14(S)- | (S)-2-metil4- — | CD3OD: 5 5,49 | ++ a, 2-[(S)-3-Isobutil- | oxo-1- (t 1H), 2,09- Ras! 2-0Xx0-1- piperidinacarbo | 1,69 (br m, 5H), * Nãz piperazinil|-4- xilato de terc- | 1,69-1,42 (br metilvaleril)-2- butila m, 4H), 1,42- metil-4- (AstaTech); 1,09 (br m, 6H), piperidiJlacetami | reação de | 0,95 (m, 12H) da Wittig com acetato de metila (trifenilfosforani lideno), hidrogenação catalítica usando Pd/C e H2, conversão de éster em
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) amida usando NH40H, remoção — de BOC, resolução diastereoméric a por coluna de cromatografia (S)-1(S)-3- 2,8-diaza-d- CDz0D: à 5,59 | +* C Metil-1-((3-0x0- | espiro[4.5)deca | (t, 1H), 2,30 (d, AA, 2,8-diaza-B- nona (Combi- | 2H), 1,82 (m, : espiro[4.5]decil)c | Blocks) 2H), 1,74-1,40 Dá -s arbonilYbutil)-3- (br m, 8H), 0,97 9 isobutil-2- (m, 12H) piperazinona | (R)-5-(1-(S)-2- | S-metil5-(4- — | CDsOD: 5 5,56 | +* nl o [(S)-3-Isobutil-2- | piperidil)-2,4- (m, 1H), 4,57 (t, VOA 0x0-1- imidazolidinadi | 1H), 2,60 (m, Y NH piperazinil)-4- ona (Enamina | 1H), 1,39 (s, “os metilvaleril-4- — | BB); resolução | 3H), 0,95 (m, piperidil)-5-metil- | diastereoméric | 12H) 24- a por coluna de imidazolidinadio | cromatografia na L (S)5-(1((S)-2- | S-metil5(4 — | CDsOD:55,67-| + sho o [(S)-3-Isobutil-2- | piperidil)-2,4- 5,47 (br m, 1H), ANTA " oxo-1- imidazolidinadi | 4,58 (t 1H) x e piperazinil)-4- ona (Enamina | 2,61 (m, 1H), % metilvaleril)-4- BB); resolução | 1,388 (s, 3H), piperidil)-5-metil- | diastereoméric | 0,95 (m, 12H) 24- a por coluna de imidazolidinadio | cromatografia na
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) (1-(8)-2-1(8)-3- | Ácido (4-metil- | CD;OD: 5 5,56 | ++ O, Isobutil-2-0x0-1- | 1-terc- (m, 1H), 219 Cn, piperazinil|-4- butoxicarbonil- | (d, 2H), 1,14 : e metilvaleril)-4- 4 (m, 3H), 0,95 Dá NH2 metil-4- piperidil)acético | (m, 12H) piperidil)acetami | (AstaTech); da acoplamento de amida com NH40H, remoção — de
BOC (8)-1-[(8)-3- 4-(2- CD3OD: à +++ LL o Metil-1-((4-[(4- hidroxietil)-1- Os, < metil-1H- piperidinacarbo | 6,59 (s, 1H), O US imidazol-2- xilato de terc- ! º iNmetil)--1- butila, oxidação 552 (m, 1H) piperidil)carbonil) | ao aldeido, 445 (, 1H) butil)-3-isobutil-- | formação — de 2,57 (d, 2H), 2-piperazinona imidazol 0,93 (m, 12H) usando acetato de amônio e piruvaldeído, desproteção de
BOC (S) IS) 1((4- | 4(2- CD30D: 3 mm Fe o [(1H-Imidazol-2- | hidroxietil)-4- LON A, v iNmetil-4-metil- | metil-1- 6,89 (s, 2H) F O 1 piperidinacarbo Tr ' piperidil)carbonil) | xilato de terc- 544 (m, 1H), -3-metilbutil]-3- butila (Combi- 445 ( 1H) isobutil-2- Blocks), 1,46 (m, 10H), piperazinona oxidação — ao 0,94 (s,3H), aldeído, formação — de | 9.84 (m, 12H) imidazol
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) usando acetato de amônio e glioxal, desproteção de
BOC EFIG 4 CDC: ô ++ LL o Metil-1-((4-metil- | hidroxietil)-4- TOU 4l(meti1H- | metilt- 7,01 (8, 1H), É x imidazol-2- piperidinacarbo iNmetil)--1- xilato de terc- 690 (Gs, 1H) piperidilcarbonil) | butila (Combi- 556 (m, 1H) butill-3-isobutil- | Blocks), 366 (s, 3H), 2-piperazinona oxidação — ao 1,09 (8, 3H), aláeiao, 0,96 (m, 12H) formação — de imidazol usando acetato de — amônio, metilamina = e glioxal), desproteção de
BOC (SIS) | (2 CD30D: +" Fe o [(4,5-Dietil-1H- hidroxietil)-1- Ah o imidazol-2- piperidinacarbo 5,53 (m, 1H), —r n iNmetill-1- xilato de terc- piperidil)carbonil) | butila, oxidação 266 (q 4H), -3-metilbutill-3- - | ao aldeido, 1,25 (4 6H), isobutil-2- formação — de 1,01 (m, 12H) piperazinona imidazol usando acetato de amônio, e 3,4- hexanodiona, desproteção de
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) lee (SIS | 42 CD30D: ++ Es [(4,5-Dietil-1- hidroxietil)-1- " "N DO metil-1H- piperidinacarbo 5,54 (m, 1H), rr h imidazol-2- xilato de terc- inmMetil)-1- butila, oxidação 3,73 (8, 3H), piperidil)carbonil) | ao aldeído, 2,69 (m, 4H), -3-metilbutill-3- | formação — de isobutil-2- imidazol 1,22 (m, 6H), piperazinona usando acetato de amônio, | 0,99 (m, 12H) metilamina = e 3,4- hexanodiona, desproteção de
BOC (S)-1-[(S)-1-((4- | isocianeto de p- | CD;OD: 3 ++ E& [(5-Etil-1-metil- | toluenossulfonil » N Nq/ 1H-imidazol-2- | metila 6,62 (s, 1H), Dá Os. iDmetil-1- formação — de piperidilcarbonil) | imidazol de Van 555 (m, 1H) -3-metilbutil|-3- — | Leusen usando 448 (1H) isobutil-2- propionaldeído 3,51(S, 3H) piperazinona e metilamina, 2.57 (a,2H), desprotonação com nBuLi 1,25 (1 3H), seguida — pela adição de 4- | 0,95 (m, 12H) formil-1- piperidinacarbo xilato de terc- butila, mesilação - de
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) álcool, eliminação de mesilato — por calor, hidrogenação, desproteção de
BOC (S)-1-[(8)-1-((4- | 2,3a-diaza- CD3OD: à +++ nu CS o [(2,3a-Diaza- 4,5,6,7-tetra- VOUS 4,5,6,7-tetra- hidroindeno 6,64 (s, 1H), x O hidroinden-3- (Enamina BB), iNmetil)--1- desprotonação 556 (m, 1H), piperidil)carbonil) | com nBuLi 4,48 (4 1H), -3-metilbutil]-3- seguida — pela 3,92 (1, 2H) isobutil-2- adição de 4- piperazinona formil-1- 2,76 (t 2H), piperidinacarbo xilato de terc- | 2,64 (d, 2H), butila, mesilação - de | 0,96 (m, 12H) álcool, eliminação de mesilato — por calor, hidrogenação, desproteção de
BOC (8)-1-[(8)-3- 2-14- CD3OD: à ++ Fe o Metil-1-((4-[(2- Piperidil)metil]p CNA, os piridimetil-1- - | iridina 8,47 (s, 1H), DA DUO piperidil)carbonil) | (Enamina BB) 778 (6) butil]-3-isobutil- ' ' ' 2-piperazinona 7,30 (m, 2H), 5,57 (m, 1H),
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) 4,48 (t 1H), 2,76 (d, 2H), 0,97 (m, 12H) (14(8)-21(8)-3--| (4 CD3OD: 3 + Cc Isobutil-2-0x0-1- | piperidil)aceton HN' o On, piperazinil)-4- itrla (Enamina | 5.63 (m, 1H), Ê UU metilvaleri)-t1- — | BB) YrT piperidil)acetonitr 459 (4 1H) ia 255 (d, 2H), 1,01 (M, 12H) (1-((8)-2-[(8)-3- | (4- CD3OD: à +r O o Isobutil-2-0x0-1- | piperidil)metan XI piperazinil|-4- ossulfonamida | 5,66 (M, 1H), Y SN metilvaleri-4- — | (AstaTech) piperidil)metanos 4,55 (m, 1H) sulfonamida 209 (d 2H) 1,04 (m, 12H) (1-1(8)-24(8)-3-- | (4- CDCI3: 3 5,53 | ++ O, Isobutil-4-metil- | piperidiljacet- | (m, 1H), 4,17 SIX) o 2-0x0-1- amida (d, 1H), 3,10- Y LO An piperazinil|-4- (Enamina BB) | 2,87 (brm, 2H), metilvaleril)-4- 2,33 (m, 3H), piperidil)acetami 1,00-0,76 (br da m, 12H) k (S)-11(8)-3- Tmetil2-((4 — | CD30D: 5 6,97 | +++ vo o Metil-1-((4-[(1- piperidil)metil]- | (s, 1H), 6,85 (s, O a metil-1H- 1H-imidazol 1H), 552 (m, Pr O A imidazol-2- (Enamina BB) | 1H), 447 (t i)metil-1- 1H), 364 (s, Piperidil;carbonil) 3H), 2,36 (m, butil]-3-isobutil- 3H), 1,03-0,81 4-metil-2- (br m, 12H) piperazinona
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) (8)-1-[(8)-3- 1-metil-2-[(4- — | CD3OD: 5 6,96 | +++ a > o Metil-1-(f4-[(1- piperidil)]|metil]|- | (s, 1H), 6,84 (s, VOS metil-1H- 1H-imidazo!l 1H), 5,58 (m, vv N imidazol-2- (Enamina BB) | 1H), 447 (m, iN)metil)-1- 1H), 363 (s, piperidil)carbonil) 3H), 0,938 (m, butil)-4- 12H), 0,66-0,33 ciclopropil-3- (br m, 4H) isobutil-2- piperazinona J (HC)216) | & CD3OD: 5 7,35- | ++ lo o Isobutil-2-0x0-1- | piperidiljacet- | 7,15 (brm, 5H), nr, o piperazinil)-3- amida 5,86-5,67 (br Í OU, fenilpropionil4- | (Enamina BB) | m, 1H), 4,46 (t É piperidil)acetami 1H), 263 (t da 1H), 0,93-0,81 (br m, 6H) E (1-1(8)-2-1(8)-3-- | (4- CD30D: 5 7,39- | +* o Benzil-2-0x0-1- | piperidijacet- | 7,16 (brm, 5H), AA, o piperazinil|-4- amida 5,58 (m, 1H), É UU, metilvaleril)-4- (Enamina BB) |446 (t 1H), piperidil)Jacetami 2,68 (q, 1H), da 0,94 (m, 6H) (HE)216)3- | & CD3OD: 5,12 O o Isobutil-2-0x0-1- | piperidil)acet- (m, 1H), 4,52 (t, End, o piperazinil]-3- amida 1H), 269 (q, Ar.
Ui. metilbutiri-4- (Enamina BB) | 1H), 233 (m, piperidil)acetami 1H), 1,00-0,78 da (br m, 12H) AN (HE)216)3 | & CD2OD: 5 5,57 | +* il o (Ciclopropilmetil) | piperidil)acet- (m, 1H), 4,47 (t, RN, o -2-0x0-1- amida 1H), 269 (q, Y OU, piperazinil)-4- (Enamina BB) | 1H), 0,96 (m, metilvaleril)-4- 6H), 0,85 (m, piperidil)acetami 1H), 0,58-0,41
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) (br m, 2H), 0,26-0,06 (br m, 2H) (1-1(8)-21(8)-3-| (4 CDs$OD: 3 5,46 | +* LL o (Ciclopropilmetil) | piperidil)acet- (m, 1H), 4,48 (t, nd, o -2-0x0-1- amida 1H), 269 (g, É O, piperazinillvaleril | (Enamina BB) | 1H), 1,43-1,01 HH (br m, 5H), 0,95 piperidil)acetami (m, 3H), 0,85 da (m, 1H), 0,59- 0,39 (br m, 2H), 0,26-0,06 (br m, 2H) (HE218S)3 Tae CD30D: 5 5,45 | +* Lo o (Ciclopropilmetil) | piperidil)Jacet- (m, 1H), 4,48 (t, ENA o -2-0x0-1- amida 1H), 269 (q, SÍ NH piperazinillhexan | (Enamina BB) | 1H), 1,53-1,00 oil-4- (br m, 7H), piperidil)acetami 1,00-0,75 (br da m, 4H), 0,59- 0,39 (br m, 2H), 0,25-0,04 (br m, 2H) (MHE)21S)-3- TE CD30D: à 5,65 LO o (Ciclopropilmetil) | piperidil)Jacet- (m, 1H), 4,47 (t, x, o -2-0x0-1- amida 1H), 269 (q, x OU, piperazinill-4,4- | (Enamina BB) | 1H), 0,99-0,75 dimetilvaleril)-4- (br m, 10H), piperidil)acetami 1,00-0,75 (br da m, 4H), 0,57- 0,40 (br m, 2H), 0,24-0,06 = (br m, 2H)
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) (8)-11(8)-3- 1-(4- CD3OD: à + Fe o Metil-1-[(4- piperidilamino)- SO. o propionilamino- | 1-propanona 5,61 (m, 1H), Y A 1 (Enamina BB) piperidil)carbonil] 223 (q, 2H) butil)-3-isobutil- 1,161 3H), 2-piperazinona 1,01 (m, 12H) (S)-1-[(S)-3- 4-(4-piperidil)- | CD;OD: 5 + Fe o Metil-1-([4-(5- 2-pirrolidinona AAA 0x0-3- (Enamina BB) | 5,59 (m, 1H), Ds - pirrolidinil)-1- piperidillcarbonil) 454 ( 1H) buti)-3-isobutil- 237 (m, 2H), 2-piperazinona 1,70 (m, 9H), 1,04 (m, 12H) (S-H(S)-1- 29diaza-1- =— | CDsOD:d +" RN CS o 122 espiro[5.S]Jun- CNA, Diazaespiro[5.5] | decanona 5,67 (m, 1H), j undecan-9- (Combi-Blocks)
YT DP. oil)carbonil)-3- 3,18 (m 2H), metilbutil|-3- 1,82 (m, 16H) isobutil-2- piperazinona 1,03 (m, 12H) ESA | 12 CD;OD: r e o (2 piperidilJetil- A o Acetilaminoetil)- | amino]-1- 5,64 (M, 1H), Dá ID 1 etanona (Matrix piperidillcarbonil) | Scientific) 4,55 (1 1H) -3-metilbutil]-3- 2.01 (s,3H), isobutil-2- piperazinona 1,04 (m, 12H)
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) 8-((S)-2-[(S)-3- | 1,3,8-triaza-2- | CD;OD: +" Isobutil-2-0x0-1- | espiro[4.5] mn o ; 1H sd, piperazinil|-4- 5,58 (m, 1H), i O metilvaleril)- decanona Dá EN 1,38-triaza-2- — | (AstaTech) 2,71 (d, 2H), o espiro[4.5]decan pirof4 5) 1,68 (m, 10H), ona 0,94 (m, 12H) Õ (S-T(S)-3- Tmetil2-1(4 — | CD3OD:ô nem LIAÊR Metil-1-((4-[(1- piperidil)]metil]- Ls A, P ' Y UI meti-1H- IH-imidazo — | 7,34 (m, 2H) imidazol-2- (Enamina BB) iD)metil-1- 7,05 (m, 2H), piperidificabon) 555 (m, 1H) busto 448 (& 1H) fluorofenil)metil]- 3,62 (s, 3H), 3-isobutil-2- piperazinona 0,93 (m, 12H) 3-(14(S)-2-1(S)- | 3-(4- CD3OD: à ++ mn º 3-Isobutil-2-0x0- | piperidil)propio Ou 1-piperazinill-4- | namida 5,63 (m, 1H), Y e metilvaleril)-4- (Enamina BB) o , 4,53 (t 1H), piperidil)propion amida 4,14 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 1,75 (m, 11H), 1,01 (m, 12H) (HE)A6)E CD;óOD: Fr o Isobutil-2-0x0-1- | piperidil)acet- AU, o piperazinil)-4- amida 5,61 (m, 1H), i TÉ metilvaleril)-3- (Enamina BB) Y piperidil)acetami
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) 2,20 (m, 2H), 1,70 (m, 11H), 0,99 (m, 12H) TIS)211S)-3- | dpiperíidina- — | CDsOD: Fr O o Isobutil-2-0x0-1- | carboxamida A, piperazinil)-4- 5,64 (M, 1H), i O e metilvaleril)-4- YT o piperidinacarbox 2,59 (m, 1H), amida 2,10 (m, 1H), 1,74 (m, 10H) 1,01 (m, 12H) L (HS)2168)3-- T (& CD3OD: 3 5,43 | +* o o Isobutil-2-0x0-1- | piperidijacet- | (m, 1H), 4,47 (t, End o piperazinillhexan | amida 1H), 269 (q, É A, oil-4- (Enamina BB) | 1H), 1,01-0,82 piperidil)acetami (br m, 9H) da (1-1(8)-21(8)-3- | (4 CD30D: 3 5,55 | +* eo o Isobutil-2-0x0-1- | piperidijacet- | (m, 1H), 4,48 (t, LONA, o piperazinil)-3- amida 1H), 269 (q, VÊ UU, ciclopropilpropio | (Enamina BB) | 1H), 0,95 (m, ni4- 6H), 0,66 (m, piperidil)acetami 1H), 0,53-0,35 da (br m, 2H), 0,22-0,04 (br m, 2H) (HEAHC)E CD5OD: à 5,56 í Butil-2-0x0-1- piperidiljacet- =| (m, 1H), 4,48 (t, TU o piperazintrd-- amida 1H), 269 (q, - LA, ciclopropilpropio | (Enamina BB) | 1H), 1,50-1,01 ni (br m, 6H), 0,93
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de 'H de RMN (300 MHz) piperidil)acetami (m, 3H), 0,66 da (m, 1H), 0,56- 0,36 (br m, 2H), 0,22-0,02 (br m, 2H) Sf (1-1(8)-2-1(8)-3-- | (4- CD30D: 3 5,45 | +* io o Butil-2-0x0-1- piperidiJacet- = | (m, 1H), 4,47 (t, AA piperazinillhexan | amida 1H), 269 (q, S Nº oil-4- (Enamina BB) | 1H), 1,53-1,01 piperidil)Jacetami (br m, 10H), da 0,93 (m, 6H) i (1-((8)-2-[(8)-3- | (4- CDs50D: 3 5,46 | +* a Butil-2-0x0-1- piperidil)acet- (m, 1H), 4,47 (t, OO o piperazinillvaleril | amida 1H), 269 (q, É UA, 4 (Enamina BB) | 1H), 1,61-1,01 piperidil)acetami (br m, 8H), 0,95 da (m, 6H) (1-1(8)-2-1(8)-3-- | (4- CDs0D: 3 5,56 | +* Lo o (Ciclopropilmetil) | piperidi)acet- | (m, 1H), 4,49 (t, CNA, o -2-0x0-1- amida 1H), 269 (q, SÊ DU, piperazinil)-3- (Enamina BB) | 1H), 0,85 (m, ciclopropilpropio 1H), 0,66 (m, nil4- 1H), 0,57-0,34 piperidil)acetami (br m, 4H), da 0,23-0,01 (br m, 4H) f (HS)-2168)-3-- | & CD5OD: 5 5,57 | +* lo o Butil-2-0x0-1- piperidiJacet- = | (m, 1H), 4,47 (t, VOA piperazinil)-4- amida 1H), 268 (q, Y NÃo metilvaleril)-4- (Enamina BB) | 1H), 1,25-1,05 piperidil)Jacetami (br m, 2H), 0,95
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) (1-((8)-2-[(S)-3- | (4-piperidil- CD3OD: à +r o Isobutil-2-0x0-1- | óxi)acetamida TUA piperazinil|-4- (AstaTech) 5,65 (m, 1H), H O.
À metilvaleril)-4- rf XV piperidilóxi)aceta 4.07 68, 2H), mida 3,51 (m, 1H), 1,77 (m, 10H), 1,03 (m, 12H) ” (HE)216) | & CD30D: Y who Neopentil-2-0x0- | piperidil)acet- AO + amida 5,49 (m, 1H), É No piperazinillvaleril | (Enamina BB) " 4,51 (t 1H) idil)acet: piperidil)acetami 219 (d,2H), da 2,06 (m, 2H), 1,08 (m, 12H) (HE)216)E | & CD3OD: F mn º Neopentil-2-0x0- | piperidil)acet- SA + amida 5,46 (m, 1H), SS NºA2 piperazinillhexan | (Enamina BB) oia 4,51 (t 1H), iperidil)acetami piperidil) 2,19 (d, 2H), da 2,06 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,95 (t, 3H)
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) (1-((8)-2-[(8)-3- | (4- CD3OD: à o Neopentil-2-0x0- | piperidil)acet- nN o NO o 1-piperazinill-4- | amida 5,60 (m, 1H), Y Ul, metilvaleril)-4- (Enamina BB) piperidil)acetami 4,51 (4 1H), da 2,19 (d, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,99 (m, 6H) (HE)216)3- | & CD3OD: +" " º Neopentil-2-0x0- | piperidil)acet- SS 1-piperazinil)-3- | amida 5,58 (m, 1H), V NH ciclopropilpropio | (Enamina BB) 4,52 (t 1H), nil-4- piperidil)acetami 2.20 (d, 2H), da 1,03 (s, 9H), 0,69 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,16 (m, 2H) (1-168)-241(8)-3-- | (4- CD:0D: r o Isobutil-2-0x0-1- | piperidil)acet- No o ONA, o piperazinill-4,4- | amida 5,68 (m, 1H), o.
UU, dimetilvaleril-4- | (Enamina BB) 4510 1H piperidil)acetami 514 1H) da 2,08 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 0,97 (m, 15H)
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) (HS)218)-2-- | (& CD;ó0OD: r mn o Oxo-3-propil-1- | piperidil)acet- NAN i 5,70 (m, 1H) : piperazinil-4,4- | amida h , 15) Ds UU, o dimetilvaleril4- | (Enamina BB) piperidil)acetami 4,52 (4 1H), da 1,85 (m, 3H), 1,69 (m, 1H), 0,98 (m, 12H) E (HE)216) | & CD3OD: r AE: Neopentil-2-0x0- | piperidil)Jacet- ESA, x DU, 1-piperazinil) — | amida 5,68 (m, 1H), 44 (Enamina BB) dimetilvaleril4- 4,50 (T, 1H) idil)acet: piperidil)acetami 218 (d,2H), da 2,05 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,96 (d, 9H) (1-((8)-2-[(8)-3- | (4- CD3OD: à +Y 0 º Isobutil-2-0x0-1- | piperidil)acet- ONA, o piperazinillpropio | amida 5,51 (m, 1H), : OU, nilj-4- (Enamina BB) piperidil)acetami 4,52 (4 1H), da 2,20 (d, 2H), 1,34 (d, 3H), 0,99 (t, 6H)
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cempstt de 'H de RMN (300 MHz) (4(8)-2168)-3-- | (& CDzOD: +" um º Isobutil-2-0x0-1- | piperidil)acet- LA piperazinil)-3- amida 5,64 (M, 1H), o No ciclo- (Enamina BB) | 4,52 (t 1H) hexilpropionil)-4- piperidil)acetami 3,48 (dd, 1H), & 2,19 (d, 2H), 1,80 (m, 10H), 1,00 (s, 6H) ml (HE)AH6)3- | & CDsOD: 5 F On, o Metil-2-0x0-1- piperidil)acet-
+ OU, piperazinil)-4- amida 5,63 (m, 1H), metilvaleril-4- — | (Enamina BB) | 4,53 (t 1H), piperidil)acetami da 3,56 (q, 1H),
2,21 (d, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,02 (m, 6H) (14(8)-21(8)-3- | (4 CD:O0D: +" o (Ciclo- piperidil)acet- x à il-2- i 5,59 (m, 1H), OU hexilmetil)-2. amida
Y Nº oxo-1- (Enamina BB) | 4,50 (t 1H), piperazinil)-4- metilvaleril)-4- 3,50 (dd, 1H), piperidil)acetami 218(d,2H) da O
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) 1,77 (m, 10H), | =|| 7 (HE)S)E Te CDs$OD: 3 5,65 | +* alo o Butil-2-0x0-1- piperidil)acet- (m, 1H), 4,47 (t, ASAS: piperazinil-4,4- | amida 1H), 269 (q, A AN dimetilvaleril-4- | (Enamina BB) | 1H), 1,22-1,00 piperidil)acetami (br m, 2H), 0,93 da (m, 12H) LL 3(HHS)2S) | 3(3- CD3OD: 5 5,56 | +* mt, o 3-Isobutil-2-0x0- | piperidil)propio | (m, 1H), 4,43- AO O a 1-piperazinill-4- | namida 4,04 (br m, 1H), + NM metilvaleril)-3- (Enamina BB) |2,34-2,16 (br piperidil)propion m, 2H), 0,95 amida (m, 12H) LL 2-(4S)21S- | Ácido 2-(T-tero- | CDsOD: ô 5,55 | +* we. 3-Isobutil-2-0x0- | butoxicarbonil- | (m, 1H), 4,52 SO o T-piperazinill4- | 4- (m, 1H), 213 —* Nr metilvaleri-4- — | piperidil)propió | (m, 1H), 1,12 piperidil)propion | nico (d, 3H), 0,95 amida (AstaTech); (m, 12H) acoplamento de amida com NH40H, remoção — de
BOC (mesas) Te CDóOD: F LL o [(S)-3-Isobutil-2- | piperidil)acet- CON A, o ox0-1- amida 5,25 (dd, 1H), TOM. piperazinill-3- (Enamina BB) | 4,56 (t 1H), metilvaleril)-4- piperidil)acetami 219 (0, 2H), da
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) 1,84 (m, 4H), 0,97 (m, 12H) . (TIS2H68)3- | & CD3OD: 5 Fr o I(S)-1- piperidil)acet- H o ONA, o Metilpropil]-2- amida 5,57 (m, 1H), Y* UU, 0x0-3,4,5,6- (Enamina BB) | 4.47 (t 1H), tetra-hidro-1H- pirazin-1-i1)-4- 214 (d, 2H), metilvaleril)-4- 1,78 (m, 3H), piperidilacetami da 1,51 (m, 2H), 0,96 (m, 12H) (1-1(8)-2-1(8)-2-- | (4- CD3OD: à +Y mn o Oxo-3-propil-1- | piperidil)acet- VOA piperazinil)-4- amida 5,60 (m, 1H), Dá NÃo metilvaleri)-4- — | (Enamina BB) | 4,50 (t 1H), piperidil)Jacetami da 3,14 (m, 2H), 2,17 (d, 2H) 0,99 (m, 9H) (1-((S)-2-[(S)-2- | (4- CD3OD: à + mw º Oxo-3-propil-1- | piperidil)acet- ND o piperazinillhexan | amida 5,48 (m, 1H), Í UU, oil-4- (Enamina BB) | 4,50 (t 1H), piperidil)acetami da 3,44 (dd, 2H),
Estrutura Ex.
Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) 217 (d,2H), 1,45 (m, 4H), 0,97 (m, 9H) (1-8)-241(8)-2-- | (4- CD30D: r o Oxo-3-propil-1- piperidil)acet- HN' o CON, o piperazinillvaleril | amida 5,50 (m, 1H), É DU, + (Enamina BB) | 4,51 (t 1H), piperidil)acetami da 3,12 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 1,78 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 0,99 (t, 6H) (1-68)-24(8)-3--| (4- CD:0D: r " º Isobutil-2-0x0-1- | piperidil)acet- SS piperazinillvaleril | amida 5,49 (m, 1H), É Nº + (Enamina BB) | 4,51 (t 1H), piperidil)acetami da 3,13 (m, 2H), 2,18 (d, 2H) 1,79 (m, 6H), 0,98 (m, 9H) (HEHE) | CD;óOD: Fr mn º o Oxo-3-propil-1- piperidil)acet- TOA piperazinil)-3- amida 5,59 (m, 1H), ST NH? ciclopropilpropio | (Enamina BB) nilj-4-
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) piperidil)Jacetami 4,54 (t 1H), da 2,19 (d, 2H), 0,99 (t, 3H), 0,69 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,16 (m, 2H) (S)-1-1(S)-1- 4 CD30D: 3 ++ o (Ciclopropilmetil) | isobutilpiperidin AA, -2-(4isobutil-1- | a (Enamina BB) | 5.58 (q, 1H), F DU piperidil)-2- V oxoetil]-3- 4,54 (t 1H), neopentil-2- 0,96 (m, 9H), piperazinona 0,85 (d, 6H), 0,63 (m, 1H), 0,42 (m, 2H), 0,08 (m, 2H) (S)-1-[(S)-1- 214 CD3OD: à +r mm º. (Ciclopropilmetil) | Piperidil)]metil]- NO W“ -241(1H- 1Himidazol 6,91 (s, 2H), DU imidazol-2- (Enamina BB) | 5.51 (m, 1H),
H iNmetil)-1- piperidil-2- 4,45 (t 1H), til-3- oxoetil 0,96 (m, 9H), neopentil-2- piperazinona 0,62 (m, 1H), 0,41 (m, 2H),
Estrutura Ex. Nome Síntese do | Sinais Ativid Precursor || característicos | ade Cmpstt de ?H de RMN (300 MHz) FE ama | 1-(14(S)-2-[(S)- | 1-(3-piperídil)- | | CD3OD: 5 + mn º o F 3-Isobutil-2-0x0- | 2- SIS 1-piperazinill-4- | imidazolidinona 5,59 (m, 1H), Y o metilvaleril)-3- (Enamina BB) 4,53 (t 1H), piperidil)-2- 2,99 (m, 1H), imidazolidinona 1,71 (m, 10H), de 0,99 (m, 12H) (S-TKWS)-1T- [4oxo-t- CD;OD: b|| + ((2- piperidinacar | 5,59, — (dd, | + Ho o [(Dimetilamin | boxilato de | 1H), 4,37 LONA, o)metil]|-1,4- benzila, (m, 1H), 7 N o dioxa-8-aza- cetalização 2,39 (s, 6H), F 8- com glicerol, | 0,97 (m, Dá o / espiro[4.5]de | mesilação 12H) N cilkcarbonil)- |de álcool, * 3-metilbutil]l- | substituição 3-isobutil-2- de mesilato piperazinona | usando dimetilamina , remoção do Cbz (S)-1-[6S)1- [1 CD;OD: [++ (1- (hidroximetil) | 5,63-5,55, nO o [(Dimetilamin | -6-aza-6- (m, 1H), nd, o)metil]-6- espiro[2.5]oc | 2,30 (s, 6H), F Dz aza-b- tanocarboxil | 1,00-0,93 Dá ! espiro[2.5]octi | ato de terc- | (m, 12H), IXcarbonil)-3- | butila (| 0,28 (m, 1H) metilbutil]-3- Enamina isobutil-2- BB), piperazinona | mesilação de álcool, substituição de mesilato usando dimetilamina , remoção de
BOC
(S)-1-[(S)-1- | (2,2-dimetil- | CDSOD: +++ Cc (13- 1,3-dioxan- |5,58 (dd + No o [(Dimetilamin | S-imetanol | 1H), 2,82 ONA o)metil]-1- (Combi- 2,72 (m, DÁ XY oxa-5-tia-9- Blocks), 1H), 2,53- S Ns aza-9- mesilação 2,43 (m, espiro[5.5Jun | de álcool, | 1H), 0,97 decil)carbonil) | substituição | (m, 12H) -3-metilbutil)- | com 3-isobutil-2- tioacetato de piperazinona | potássio, redução de tioacetato para tiol, cetalização com 4-0x0- 1- iperidinocarb oxilato — de benzila, mesilação de álcool, substituição de mesilato usando dimetilamina , remoção de Cbz À (SHIS [4 CD;OD: ++ > [[442- (formilmetil)-) | 555 =— (m,|+ ÁS [BR48)-3,4- | 1- 1H), 4,50 TO Dimetil-1- piperidinacar | (m, 1H), —r TAN pirrolidinilJetily | boxilato de | 2,75 (2s, À 1- terc-butila, 6H), 0,96 piperidil)carb | aminação (m, 12H) onil-3- redutiva com metilbutil)-3- | (3R,48)-3,4- isobutil-2- dimetilpirroli piperazinona | dina (ChemBridg e BB), remoção de
BOC (S)1-[(S)1- |2-0x0-7-aza- | CDsOD: B|*+ ((2- 7- 5,56 (m, HN º o [(Dimetilamin | espiro[3.5)n/ | 1H), 2,96 sd, o)metil]-7- onanocarbo | (m, 1H), ; a aza-T- xilato de | 2,24 (s, 6H), Dá n. espiro[3.5]no | terc-butila 0,95 (m, nilicarbonil)- | (AstaTech), | 12H) 3-metilbutil)- | reação de 3-isobutil-2- Wittig com piperazinona | brometo de metiltrifenilfo sfônio, hidroboraçã o, oxidação ao aldeído, aminação redutora com dimetilamina , remoção de
BOC (S)-1-[(S)-3- | 4-0x0-1- CDCI3: DB] ++ O Metil-1-((3- piperidinacar | 5,56 (t, 1H), | + ÃO. (morfolinomet | boxilato de | 2,34 (br s, "x o o il)-1,5-dioxa- | benzila, 4H), 2,26 (t, Y ALAS 9-aza-9- cetalização | 2H), 0,90 espiro[5.5Jun jcom (2,2-|(m, 12H) decil)carbonil) | dimetil-1,3- butil]-3- dioxan-5- isobutil-2- i)metano| piperazinona | (Combi- Blocks), tosilação de álcool, substituição de tosilato usando morfolina, remoção de Cbz LL (S)-1-[(S)-1- 4 CD3OD: d|+++ f ((4-[2-(1- (formilmetil)- | 556 — (m,|+ mn o AzetidiniN)Detil)- | 1- 1H), 447 LONA 1- piperidinacar | (m,1H), 4,08 e Ou, piperidil)carb | boxilato de | (m, 1H), | LU onil)-3- terc-butila, 2,63 (m, metilbutil]-3- aminação 3H), 2,16 isobutil-2- redutiva com | (m, 2H), piperazinona | azetidina, 1,66 (m, remoção de | 10H), 1,32 BOC (m, 2H), 1038 (m, 15H hd (S)-1-[(S)-1- 2-0x0-7-aza- | CDGOD: 5 |*+ ((2- 7 5,586 (m, who o (Dimetilamino | espiro[3.5)n/ | 1H), 2,91 NO )-7-aza-7- onanocarbo | (m, 1H), j Da espiro[3.5)no | xilato de | 2,72 (m, Y NO niljcarbonil)- | terc-butila 1H), 212 ' 3-metilbutil]- (AstaTech), | (m, 8H), 3-isobutil-2- aminação 1,65 (m, piperazinona | redutiva com | 13H), 0,96 dimetilamina | (m, 12H) , remoção de
BOC (SWII(S)1- | 2-0x0-8- CDs;OD: 5 [++ ((2- azaespiro[4. | 5,56 (m, | + HN O o (Dimetilamino | 5Jdecano-8- | 1H), 3,67 nl )-8-aza-8- carboxilato (m,2H), 2,91 : UA espiro[4.5]de | de terc-butila | (m, 1H), Dá TN cilkcarbonil)- | ( AstaTech), | 2,71 (m, 3-metilbutill- | aminação 1H), 2,31 (s, 3-isobutil-2- redutiva com | 6H), 1,63 piperazinona | dimetilamina | (m, 17H), , remoção de | 0,97 m,
E DC BO BR À (S)-1-[(S)-1- | 4 CD3OD: à|++ mn ((4-[2-(4-Etil- | (formilmetil)- | 5,555 (m,|+ NANA 1- 1- 1H), 4,47 + Ur piperidil)etil]- | piperidinacar | (m,1H), 4,06 A 1 boxilato de | (m, 1H), piperidil;)carb | terc-butila, 2,92 (m, onil)-3- aminação 7H), 1,98 metilbutil]-3- | redutiva com | (m, 2H), isobutil-2- 4 1,65 (m, piperazinona | etilpiperidina | 14H), 1,12 (AstaTech), | (m, 24H) remoção de
BOC (S)-1-[(S)-1- | 4 CD3OD: à|++ " O, ((4-[2-(44- — | (formilmetil)- | 556 (m,|+ AA, Difluaro-1-== [1-5 1H), 447 Cê De piperidil)etil]- | piperidinacar | (m, 1H), Tr TO 1- boxilato de 4,08 —(m, F piperidil;)carb | terc-butila, 2H), 2,57 onil)-3- aminação (m, 6H), metilbutil]-3- redutiva com | 1,75 (m, isobutil-2- 4,4- 15H), 1,05 piperazinona | difluoropiperi | (m, 15H) dina (AstaTech), remoção de
BOC Ja o (S)-1-[(S)-1- | 4-0x0-1- CD3OD: à|++ TI. nº on ((2-[2- piperidinacar | 5,56 (m, | + MÁ. (Dimetilamino | boxilato de | 1H), 2,89 (s, —r td Jetill-1,4- benzila, 6H), 212 Pr De dioxa-8-aza- | cetalização 1,35 (br m, x 8- com 1,24-| 12H), 1,07- H or " espiro[4.5]Jde | butanotriol 0,85 (br m, cilkcarbonil)- | (Combi- 12H) 3-metilbutil]- Blocks), 3-isobutil-2- tosilação de piperazinona, | álcool, sal de ácido | substituição bis fórmico de tosilato usando dimetilamina , remoção de Cbz, tratamento com ácido fórmico JL (S)-1-[(S)-1- 1-0x0-7-aza- | CDSOD: 5 | +++ f mo 7- 5,57 (m, | + HWNOEÃ o [(Dimetilamin | espiro[3.5)n/ | 1H), 3,14 ONA, N o)metil]-7- onanocarbo | (m, 2H), e: DA aza-7- xilato — de |3,02-2,64 (br | - espiro[3.5]no | terc-butila m, 2H), 2,48 nilicarbonil)- | (AstaTech), | (m, 1H), 3-metilbutil]- Reação de | 0,96 (m, 3-isobutil-2- Witig com| 12H) piperazinona | brometo de metiltrifenilfo sfônio, hidroboraçã o, oxidação ao aldeído, aminação redutora com dimetilamina , remoção de
BOC (S)-1-[(S)-1- - | (S)-1-[(S)-1- | CD5OD: õ| +++ CO 4U(S)-3- feniletil|-2- — | 5,54 (m, | + no 9 [(Dimetilamin | metil-4- 1H), 3,68 O o)metil]-8- piperidinona | (m, 2H), + TA metil-1,5- (AstaTech), 3,11 (m, > dioxa-9-aza- cetalização 1H), 2,52- [a com (2,2- | 2,16 (br m, espiro[5.5Jun | Dimetil-1,3- | 9H), 0,95 decil)carbonil) | dioxan-5- (m, 12H) -3-metilbutil]- | il)metano! 3-isobutil-2- (Combi- piperazinona | Blocks), tosilação de álcool, substituição de tosilato por dimetilamina hidrogenaçã o catalítica k (S)-1-[(S)-1- | (R)1-[(S)1- [CDCI3: a + x Ç (1(R)-8-Metil- | feniletil-2- — |5,56 (m/f |+ CU 3I(- metil-4- 1H), 307 x o — pirrolidinil)]met | piperidinona | 2,76 (br m, Y AO ill-1,5-dioxa- | (AstaTech), | 2H), 2,33 (s, 9-aza-9- cetalização 3H), 1,09 espiro[5.5Jun | com (2,2- | 0,76 (br m, decil)carbonil) | Dimetil-1,3- | 12H) -3-metilbutil]- | dioxan-5- 3-isobutil-4- il)metano| metil-2- (Combi- piperazinona | Blocks), tosilação de álcool, substituição de tosilato por pirrolidina, hidrogenaçã o catalítica Ah (S)-1-[(S)-3- | 4 CD3OD: | ++ A Lo Metil-1-((4-[2- | (formilmeti)- | 558 — (m,|+ TÁ, (1- 1 1H), 447 “ 5 Du pirrolidinil)etil] | piperidinacar | (m, 1H), Y O 1- boxilato de|358 (m, piperidil)carb | terc-butila, 1H), 0,94 onil)butil]-4- aminação (m, 12H), ciclopropil-3- | redutiva com | 0,62-0,38 (br isobutil-2- pirrolidina, m, 4H) piperazinona | remoção de
BOC LL (SW T-[(S)1- |(S)1I-[(S)-T- [CDsOD: [++ LC (1(S)-B-Metil- | feniletil-2- [5,54 (m,|+ ÃO 3-I(1- metil-4- 1H), 413 do pirrolidinil)]met | piperidinona | 3,90 (m, Y AUD il-1,5-dioxa- | (AstaTech), | 2H), 3,78 9-aza-9- cetalização 3,61 (m, espiro[5.5Jun jcom (2,2-/2H), 2,74 decil)carbonil) | Dimetil-1,3- | 2,55 (m, -3-metilbutil]- | dioxan-5- 5H), 0,95 3-isobutil-2- iNmetano! (m, 12H) piperazinona | (Combi- Blocks), tosilação de álcool, substituição de tosilato por pirrolidina, hidrogenaçã o catalítica (S)-1-[(S)-3- | 4 CD3;OD: õ|+++ Metil-1-(f4-[2- | (formilmetil)- | 5,51 (m, | + OS (1- 1- 1H, 1,52 IO pirrolidinil)etil] | piperidinacar | (m, 4H), TX NO -- boxilato de | 2,28 (s, 3H), piperidil;kcarb | terc-butila, 0,88 (m, onil)butil]|-4- aminação 12H) acetil-3- redutiva com isobutil-2- pirrolidina, piperazinona | remoção de
BOC (S)-1-[(S)-3- 4-0x0-1- CD3OD: | +++ Cc Metil-1-((3- piperidinacar | 5,61 (t, 1H), | + NÓ o (piperidinome | boxilato de | 3,16 (m, NA, ti)-1,5-dioxa- | benzila, 1H), 2,238 (& Y Mn. Õ 9-aza-9- cetalização | 2H), 1,59 FAO espiro[5.5Jun | com (2,2- | 1,35 (m, decil)carbonil) | dimetil-1,3- 10H), 0,97 butil]-3- dioxan-5- (m, 12H) isobutil-2- i)metano| piperazinona | (Combi- Blocks), tosilação de álcool, substituição de tosilato usando Piperidina, remoção de Cbz
(S)-1-[(S)-1- | Ácido 3- | CDOD: 3 | +++ CS (13- bromo-2- 5,58 (t, 1H), | + " í o [(Dimetilamin | (bromometil) | 2,62 (m, De SO o)metil]-1,5- propiônico 2H), 2,21 (s, Y DO ditia-9-aza-9- | (AstaTech), | 6H) 1,72- ” espiro[5.5Jun | substituição | 1,36 (m, 6H) decil)carbonil) | com 0,97 (m, -3-metilbutil]- | ticacetato de | 12H) 3-isobutil-2- potássio, piperazinona | esterificação de ácido carboxílico, redução com LAH, tio- cetalização com 4-0x0- 1- piperidinacar boxilato — de benzila, mesilação de álcool, substituição de mesilato usando dimetilamina , remoção de Cbz Ven, (1R,58,6S)-6- | (S) 1-I(S)1- [CD;OD: õ | + AOS Dão (545-1(S)-4- | fenitletil)-2- 5,54 (m, | + ” [(S)-1-((S)-8- | metil-4- 1H), 451 Metil-3-[(1- piperidinona | (m, 1H), pirrolidinil)]met | (AstaTech), | 4,32 (m, ill-1,5-dioxa- cetalização 1H), 412 9-aza-9- com (2,2- | 3,36 (br m, espiro[5.5Jun | Dimetil-1,3- | 4H), 1,89 decil)carbonil) | dioxan-5- 1,15 (br m, -3-metilbutil]- | il)]metano! 25H), 0,97 2-isobutil-3- (Combi- (m, 12H) ox0-1- Blocks), piperazinillpe | tosilação de ntilamino)-5- álcool, oxopentil)-7- | substituição tia-2.4- de tosilato diazabiciclo[3 | por .3.0Joctan-3- | pirrolidina, ona hidrogenaçã o catalítica (38S)-1-[(28)- | (S)-1-[(S)-1- | CDSOD: [+++ o 4-metil-1-0x0- | feniletil]-2- 5,54 (m, | + UA 1-[(3s,68,8S)- | metil-4- 1H), 3,92 j ho 8-metil-3-[(4- | piperidinona | (m, 2H), D E metilpiperidin- | (AstaTech), | 3,69 (m, N 1-il)metil)-1,5- | cetalização | 2H), 2,27 (d, Q dioxa-9- com (22-|2H, 097 azaespiro[5.5 | Dimetil-1,3- | (m, 15H) Jundecan-9- dioxan-5- illpentan-2-il)- | il)]netano| 3-(2- Combi-
metilpropil)pip | Blocks), erazin-2-ona | tosilação de (2), isômero Z | álcool, separação dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por 4- metilpiperidi na, hidrogenaçã o catalítica LL (3S)-1-I(28)- | (S)1-[(S)-1- [CDIOD: d +++ To 4-metil-1-0x0- | feniletil]-2- 5,54 (m, | + HN o 1-[(3r,6r,8S)- | metil-4- 1H), 3,99 ONA, 8-metil-3-[(4- | piperidinona | (m, 2H), Ã O. metilpiperidin- | (AstaTech), 3,69 (m, Y E 1-il)metil]-1,5- | cetalização 2H), 2,35 (d, N. dioxa-9- com (2,2- | 2H), 0,97 O azaespiro[5.5 | Dimetil-1,3- | (m, 15H) Jundecan-9- dioxan-5- illpentan-2-il]- | iNmetano! 3-(2- (Combi- metilpropil)pip | Blocks), erazin-2-o0na | tosilação de (2), isômero E | álcool, separação dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por 4- metilpiperidi na, hidrogenaçã o catalítica (S)-1-[(S)-1- |9-0xo-3-aza- | CDsOD: | ++ (19- 3- 555 (m m º (Dimetilamino | espiro[5.5Ju | 1H), 2,30 (s, Ls )-3-aza-3- ndecanocar | 6H), 2,22 Y N espiro[5.5Jun | boxilato de | (m, 1H), ; XX decil)carbonil) | terc-butila 0,96 (m, Dá NO -3-metilbutil]- | (AstaTech), 12H) | 3-isobutil-2- aminação piperazinona | redutiva com dimetilamina , remoção de
BOC (S)-1-[(S)-1- 9-0x0-3-aza- | CDGOD: õ| +++ (9 3 558 (m]]+ NE o [(Dimetilamin | espiro[5.5Ju | 1H), 3,15 Os, o)metil]-3- ndecanocar | (td, 1H), + ND aza-3- boxilato de | 2,92 (td, No espiro[5.5Jun | terc-butila 1H), 2,25 (s, decil)carbonil) | (AstaTech), | 6H), 0,98 -3-metilbutil]- | reação — de | (m, 12H
3-isobutil-2- Wittig com piperazinona | brometo de metiltrifenilfo sfônio, hidroboraçã o, oxidação ao aldeído, aminação redutora com dimetilamina , remoção de
BOC (3S)-1-I28)- | (S)1-[(S)-1- [CDsOD: B| ++ 4-metil-1-0x0- | feniletil]-2- 5,53 (m, | + IN o 1-[(3r,67,88)- | metil-4- 1H, 4/45 RUN, 8-metil-3- piperidinona | (m, 1H), x O. (pirrolidin-1- (AstaTech), | 4,10 (m, Y É Es ilmetil)-1,5- cetalização | 2H), 3,75 dioxa-9- com (2,2- | (m, 2H), N. azaespiro[5.5 | dimetil-1,3- 2,33 (m, O Jundecan-9- dioxan-5- 1H), 1,92 illpentan-2-il]- | iNmetano! (m, 4H), 3-(2- (Combi- 0% (m, metilpropil)pip | Blocks), 12H) erazin-2-ona | tosilação de (2), isômero E | álcool, separação dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por pirrolidina, hidrogenaçã o catalítica (38)-1-[(28)- | (S)-1-[(S)-1- | CDSOD: 5 | +++ indo, 4-metil-1-0x0- | feniletil)-2- 5,57 (m, | + 1-[(3s,6s,8S)- | metil-4- 1H), 4,49 o B-metil-3- piperidinona | (m, — 1H), Y Ds (pirrolidin-1- (AstaTech), | 4,02 (m, À ilmetil)-1,5- cetalização 2H), 3,76 O dioxa-9- com (2,2- | (m, 2H), azaespiro[5.5 | dimetil-1,3- 2,70 (m, Jundecan-9- dioxan-5- 4H), 2,45 ilpentan-2-il]- | il)metano!l (m, 1H), 3-(2- (Combi- 189 — (m, metilpropil)pip | Blocks), 4H), 1,00 erazin-2-ona | tosilação de | (m, 12H) (2), isômero Z | álcool, separação dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por pirrolidina, hidrogenaçã o catalítica (S)-1-[(S)-1- | 6-hidróxi- CD3;OD: | *+ (I[(4aS,8aR)- | deca- 5,40 (m, INE o 6 hidroisoquin | 1H), — 2,78 sn (Dimetilamino | olina-2- (m, 2H), ê O, )per- carboxilato | 2,28 e 2,11 —r | hidroisoquinol | de terc-butila | (s, 6H), 0,75 -2-il|carbonil)- | (Enamina (m, 12H) 3-metilbutil]- | BB), 3-isobutil-2- oxidação à piperazinona | cetona, aminação redutiva com dimetilamina , remoção de
BOC LL (S)-1-[(S)-1- - | (S)-1-[(S)-1- | CDdOD: 3|ND £& > (1(S)-B-Metil- | feniletil--2- — | 7,02 (d, 1H), WE o 3-(1-metil-1H- | metil-4- 6,91 (d, 1H), LS o imidazol-2-))- | piperidinona | 5,55 = (m, + Mo 1,5-dioxa-9- | (AstaTech), | 1H), 3,71 (s, CC? aza-o- cetalização 3H), 1,08 CA espiro[5.5Jun | com (2,2- | 0,86 (br m, decil)carbonil) | Dimetil-1,3- | 12H) -3-metilbutil]- | dioxan-5- 3-isobutil-2- i)metano| piperazinona | (Combi- Blocks), oxidação de álcool em aldeído, formação de imidazol (com glioxal, metilamina e acetato — de amônio), hidrogenaçã o catalítica L (S)-1-[(S)-1- 4-0x0-1-0xa- | CDsOD: 5 | +++ SG (4 9-aza-9- 5,60-5,52 mo Tt . (Dimetilamino | espiro[5.5Ju | (m, 1H), =" OP AN )-1-0xa-9- ndecanocar |4,29-4,10 Y o aza-9- boxilato de | (m, 1H), " espiro[5.5Jun | terc-butila 2,68 (s, 6H), decil)carbonil) | (Enamina 0,97 (m, -3-metilbutil)- | BB), 12H) 3-isobutil-2- aminação piperazinona | redutiva com dimetilamina , remoção de
BOC
(S)-1-[(S)-1- | 2-Amino- CDs;OD: | +++ (13- 1,3- 5,58 (dd |+ LO, (Dimetilamino | propanodiol, | 1H), 2,48 ONA, )-1,5-dioxa-9- | proteção de | (m, 1H), j; Oo aza-9- Fmoc de | 2,34 (s, 6H), Dá dy espiro[5.5Jun | amina, 0,96 (m, | decil)carbonil) | cetalização 12H) -3-metilbutil)- | com 4-o0xo- 3-isobutil-2- 1- piperazinona piperidinaçã" oxilato — de benzila, remoção de Fmoc, aminação redutora com formaldeído, remoção de Cbz (S)-1-[(S)-1- 2-0x0-7-aza- | CDCI3: õ +++ ((2- 7- 552 (m]]+ O, [(Dimetilamin | espiro[3.5)]n/ | 1H), 2,32 (s, ONA, o)metil]-7- onanocarbo | 3H), 2,19 (s, a a aza-7- xilato — de|/6H), 0,93 [ " ” espiro[3.5]no | terc-butila (m, 15H) nil)carbonil)- (AstaTech), 3-metilbutil]- reação — de 3-isobutil-4- Witig com metil-2- brometo de piperazinona | metiltrifenilfo sfônio, hidroboraçã o, oxidação ao aldeído, aminação redutora com dimetilamina , remoção de
BOC (S)-1-[(S)-3- |2-metil-2,8- [CDs;OD: B|+m Metil-1f(2- diazaespiro[ | 5,56 (m, o metil-2,8- 4.5]decano 1H), 3,13 nv 9 diaza-8- (sal citrato, | (m,1H), 2,91 SA, espiro[4.5)]de | Combi- (m, 1H), ; * cil)carbonil)bu | Blocks) 2,78 (m, rf N til|--3-isobutil- 2H), 2,45 (s, Y 2- 3H), 1,66 piperazinona (m, 13H), 09 (m 12H (S)-1-[(S)-1- | 4 CD3OD: | ++ O, a goritmet- 3 dos + etil-1- - h À O A pirrolidinilJetil) | piperidinacar | (m, 1H), MOON -1- boxilato de | 2,66 (m, r DA piperidil)carb | terc-butila, 1H), 2,47 onil]-3- aminação m,1H), 2,22 metilbutil]-3- | redutiva com | (m, 2H), isobutil-2- (R)-2- 202 (m piperazinona | metilpirrolidi | 1H), 1,67 na, remoção | (m, 14H), de BOC 1,13 (m, 5H), 0,96 m, 12H (S)-1-[(S)-1- 1-0x0-7-aza- | CD5OD: | *+ - 7 556 (m HN o (Dimetilamino | espiro[3.5)n/ | 1H), 3,13 CN x )-7-aza-7- onanocarbo | (m,1H), 2,91 7 N N— espiro[3.5)no | xilato de | (m, 1H), ; A nilicarbonil)- |terc-butla 278 (m, Y 3-metilbutil]- (AstaTech), 2H), 245 (s, 3-isobutil-2- aminação 3H), 1,66 piperazinona | redutiva com | (m, 13H), dimetilamina | 0,96 (m, , remoção de | 12H)
BOC (SWTI(S)1- 4 CD;OD: B| ++ [(442-1(S)-3- | (formilmetil)) | 5565 = (m,|+ INE o Metil-1- 1 1H), 447 CONS A, piperidilJetil)- | piperidinacar | (m,1H), 4,08 ; Du, 1- boxilato de | (m, 1H), Y O piperidil)carb | terc-butila, 2,67 (m, H onil)-3- aminação 1H), 2,39 metilbutil]-3- redutiva com | (m, 2H), isobutil-2- (S)-3- 168 (m piperazinona | Metilpiperidi | 18H), 1,02 na (m, 19H) (AstaTech), remoção de
BOC (SXT-I(S)3- 4 CD;OD: B| ++ Ô Metil-1-(f4-[2- | (formilmetil)- | 5,585 (m,|+ Wo o (4-metil-1- 1 1H, 4,46 QONA, piperidil)etil]- | piperidinacar | (m,1H), 4,08 i OO 1- boxilato de | (m, 1H), — Ol piperidil)carb | terc-butila, 2,62 (m, onil)butil]-3- aminação 2H), 2,39 (s, isobutil-4- redutiva com | 5H), 1,61 metil-2- 4 (m, 23H), piperazinona | metilpiperidi | 0,93 (m, na, remoção | 15H) de BOC (SIS) [4 CD;OD: | + s ie o. ((4-[2-(44- — | (formilmetil)- | 558 — (m, Difluoro-1- 1- 1H), 4,47 WO na piperidil)etil)- | piperidinacar | (m, 1H), NY Ter 1- boxilato de | 4,09 (m, F piperidil;kcarb | terc-butila, 1H), 3,05 onil)-3- aminação (m, 2H), metilbutil]-3- | redutiva com | 2,37 (s, 3H), isobutil-4- 4,4- 1,75 (m, metil-2- difluoropiperi | 15H), 1,00 piperazinona | dina (m, 15H) (AstaTech), remoção de
BOC
(S)-1-[(S8)-3- | 4-(2- CD;OD: | +++ O Metil-1-((4- — | hidroxieti)- |5,55 (m, mo x metil-4-[2-(1- | 4-metil-1- 1H), 3,19 Das O pirrolidinil)etil] | piperidinacar | 3,06 (br m, TA - boxilato de |1H) 2,00 S piperidilicarb | terc-butila 1,26 (br m, onil)butill-3- - | (Combi- 16H), 1,04 isobutil-2- Blocks), (d, 3H), 0,95 piperazinona | oxidação ao | (m, 12H) aldeído, aminação redutiva com pirrolidina, remoção de
BOC (S)-1-[(S)-1- 3-0x0-1-0xa- | CDGOD: õ | +++ 6 (3- 8- 5,55 (m, | + ss O (Dimetilamino | azaespiro[4. | 1H), 2,24 (s, x O , )-1-0xa-8- S]decano-8- | 6H), 2,18- Dá EDNA aza-8- carboxilato 1,98 (br m, espiro[4.5]de | de terc-butila | 1H), — 1,92- cilkcarbonil)- | (AstaTech), | 1,40 (br m, 3-metilbutil]- aminação 11H), 0,95 3-isobutil-2- redutiva com | (m, 12H) piperazinona | dimetilamina , remoção de
BOC L (S)-1-[(S)-1- | (S)1-[S)1- [CDsOD: d+ E (1(S)-8-Metil- | fenietil-2- 5,54 (m,|+ TO 3-[(4-metil-1- | metil-4- 1H), 368 Tr ENA piperidil)]metil] | piperidinona | (m, 2H), -1,5-dioxa-9- | (AstaTech), 3,11 (m, aza-9- cetalização 1H), 2,55- espiro[5.5Jun | com (2,2- | 1,90 (br m, decil)carbonil) | Dimetil-1,3- | 7H), 0,95 -3-metilbutil]- | dioxan-5- (m, 15H) 3-isobutil-2- i)metano| piperazinona | (Combi- Blocks), tosilação de álcool, substituição de tosilato por 4 metilpiperidi na, hidrogenaçã o catalítica L (S-TKS)1- [(S)1KS)1- [CDCI3 d+ vs (1(S)-8-Metil- | feniletil-2- — | 5,50 (t 1H), | + CL 30 metil-4- 3,00-2,35 (br ê o. Fr pirrolidinil)]met | piperidinona | m, 10H), | NNO il-1,5-dioxa- | (AstaTech), | 2,31 (s, 3H), 9-aza-9- cetalização 1,00-0,80 (br espiro[5.5Jun | com (2,2- | m, 12H) decil)carbonil) | Dimetil-1,3- -3-metilbutil]- | dioxan-5- 3-isobutil-4- il)metano| metil-2- Combi-
piperazinona | Blocks), tosilação de álcool, substituição de tosilato por pirrolidina, hidrogenaçã o catalítica (38S)-1-I2S)- | (S)1-[(S)-1- [CD;OD: 6 + me o J 4-metil-1-0x0- fonietia- " em + M NR 1-[(3s,6s,8S)- | metil-4- , 2; O 8º, B-metil-3- piperidinona | (m, 3H), TAS [(2Hs)pirrolidin | (AstaTech), [207 —(m, oo -1-ilmetil)--1,5- | cetalização 2H), 0,96 dioxa-9- com —(2,2-| (m, 12H) azaespiro[5.5 | Dimetil-1,3- Jundecan-9- | dioxan-S- ilpentan-2-il]- | iNMetanol 3-(2- (Combi- metilpropil)pip | Blocks), erazin-2-one | tosilação de (2), isômero Z | álcool separação dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por pirrolidina- dê, hidrogenaçã o catalítica LT (S)T[(S)3- 14 CD;OD: | + Art, Metil-1-((4-[2- | (formilmetil))) |7,24/— (m,|+ A LA, (1- 1- 2H), 697 + Dn pirrolidinil)etil] | piperidinacar | (m, 2H), 7 -1- boxilato de | 5,56 (m, piperidil)carb | terc-butila, 1H), 4,14 (t, onil)butil]-4- aminação 1H), 0,89 l(p- redutiva com | (m, 12H) fluorofenil)]me | pirrolidina, til--3-isobutil- | remoção de 2- BOC piperazinona Ô Metil — (S)-4- | 4- CD3OD: | +++ o o I(S)-3-metil-1- | (formilmetil)- | 5,55 (m, | + NÃ ((4-[2-(1- 1 1H), 3,74 (d, NA, SN a j Du — pirrolidinil)etil] | piperidinacar | 3H), 3,05 V XX -1- boxilato de|(m, 1H) piperidil)carb | terc-butila, 1,46 (m, onil)butil]-2- aminação 4H), 0,97 isobutil-3- redutiva com | (m, 12H) ox0-1- pirrolidina, piperazinacar | remoção de boxilato BOC o (S)-1-[(S)-3- | 4 CD3;OD: d3|*+ A, Metil-1-((4-[2- | (formilmetil)- | 555 = (m, PIA, (1- 1 1H), 4,48 (d, Y Dum pirrolidinil)etil] | piperidinacar | 2H), 4,00 —/ -1- boxilato de | (m, 1H), piperidil)carb | terc-butila, 2,81 (d, 6H), onil)butil]-4- aminação 0,97 (m, (dimetilamino | redutiva com | 12H) )carbonil-3- pirrolidina, isobutil-2- remoção de piperazinona | BOC (S)-1-[(S)-3- | 4-0x0-1- CD3OD: à|++ o Metil-1-((3- piperidinacar | 5,59 (t, 1H), | + O: 2 [(4-metil-1- boxilato de 3,91 (br m, í O DP piperidil)|metil] | benzila, 1H), 2,23 (t, —Y AÁLIS -1,5-dioxa-9- | cetalização 2H), 1,69 aza-9- com (2,2- | 1,41 (m, espiro[5.5Jun | dimetil-1,3- 8H), — 1,39 decil)carbonil) | dioxan-5- 1,25 (m, 1H) butil]-3- i)metano| 0,97 (m, isobutil-2- (Combi- 15H) piperazinona | Blocks), tosilação de álcool, substituição de tosilato usando —4- metilpiperidi na, remoção de Cbz (3S)1-I2S) |(S)1KS)1- [CDCB: d+ " o 4-metil-1-0x0- | feniletil]-2- 5,45 (t, 1H), | + 1-[(3s,6s,8S)- | metil-4- 4,63 (m, o 3-(6- piperidinona | 1H), 1,89 Y o.
J azaespiro[2.5 | (AstaTech), | (m, 1H), MY Joctan-6- cetalização | 0,83 (m, N ilmetil)-8- com (2,2-|12H), 016 2 metil-1,5- Dimetil-1,3- (s, 4H) dioxa-9- dioxan-5- azaespiro[5.5 | il)]metano| Jundecan-9- (Combi- ilpentan-2-il]- | Blocks), 3-(2- tosilação de metilpropil)pip | álcool, erazin-2-0na | separação (2), isômero Z | dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por 6- Azaespiro[(2. S]Joctano (AstaTech), hidrogenaçã o catalítica
(38)-1-[(28)- | (S)-1-[(S)-1- | CDSOD: õ| +++ O, 4-metil-1-0x0- | feniletil]-2- 5,54 (m, | + CA, 1-IG3r,61,88)- | metil-4- 1H), 401 — o PA 3-(6- piperidinona | (m, 2H), À OQIANN azaespiro[2.5 | (AstaTech), | 3,71 (m, Joctan-6- cetalização | 2H), 0,97 ilmetil)-8- com (22- | (1, 12 H), metil-1,5- Dimetil-1,3- | 0,30 (s, 4 H) dioxa-9- dioxan-5- azaespiro[5.5 | il)]metano! Jundecan-9- (Combi- illpentan-2-il]- | Blocks), 3-(2- tosilação de metilpropil)pip | álcool, erazin-2-ona | separação (2), isômero E | dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por 6- Azaespiro[2. 5]Joctano (AstaTech), hidrogenaçã o catalítica (SX-[(S)1- [4 CDs;OD: 5 + e [(4-2-[(R)-3- | (formilmetil)- | 5,59 (m,|+ AAA Metil-1- 1 1H), 4,51 (t, ji Du piperidilJetil)- | piperidinacar | 1H), 2,04 Yvr O 1- boxilato del(m, 1H), T piperidil)carb | terc-butila, 0,99 (m, onil-3- aminação 12H), 0,94 metilbutil]-3- | redutiva com | (d, 3H) isobutil-2- (R)-3- piperazinona | metilpiperidi na (AstaTech), remoção de
BOC L (S)-1-I(S)-1- [4 CD;OD: 5 |+m ml o [(4-42-(6-Aza- | (formilmetil)- | 5,58 (m, | + Lido 6 1 1H), 4,48 (t, sê LU espiro[2.5]octi | piperidinacar | 1H), 3,35 ! Nav Netil)-1- boxilato de | (m, 2H), piperidil)carb | terc-butila, 3,11 (m, onil-3- aminação 2H), 0,97 metilbutil]-3- redutiva com | (m, 12H), isobutil-2- 6-azaespiro | 0,36 (s, 4H) piperazinona | [2.5Joctano (AstaTech), remoção de
BOC
(38)-1-[(28)- | (S)-1-[(S)-1- | CD5OD: õ| +++ 4-metil-1-0x0- | feniletil]-2- 5,54 (m, | + IN 1-[G3r,67,88)- | metil-4- 1H, 3,96 ao) 3-(azetidin-1- | piperidinona | (m, 2H), i O. ilmetil)-8- (AstaTech), | 3,67 (m, YA metil-1,5- — | cetalização | 2H), 2,51 (d, n dioxa-9- com (2,2- | 2H), — 1,89- O azaespiro[5.5 | Dimetil-1,3- | 1,42 (m, Jundecan-9- dioxan-5- 5H), 0,97 illpentan-2-il]- | iNmetano! (m, 12H) 3-(2- (Combi- metilpropil)pip | Blocks), erazin-2-ona | tosilação de (2), isômero E | álcool, separação dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por Azetidina, hidrogenaçã o catalítica (38)-1-[(28)- | (S)-1-[(S)-1- | CDSOD: 5 | +++ 4-metil-1-0x0- | feniletil]-2- 5,54 (m, | + IN o 1-[(3s,6s,8S)- | metil-4- 1H), 39 CON ú 3-(azetidin-1- | piperidinona |(m, — 2H), i O. ilmetil)-8- (AstaTech), | 3,69 (m, É EL metil-1,5- cetalização | 2H), 2,52 (d, dioxa-9- com (2,2- | 2H), 1,7- O azaespiro[5.5 | Dimetil-1,3- 1,44 (m, Jundecan-9- dioxan-5- 5H), 0,97 ilpentan-2-il)- | il)metano!l (m, 12H) 3-(2- (Combi- metilpropil)pip | Blocks), erazin-2-ona | tosilação de (É), isômero Z | álcool, separação dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por Azetidina, hidrogenaçã o catalítica (S)1-[(S)-1- | 2-(2-Piridil) [| CD;OD: > ((S)-8-Metil- | 1,3- 8,51 (s, 1H), me, 3-(2-piridil)- propanediol | 7,80 (t, 1H), CAÇA 1,5-dioxa-9- | (Combi- 751 (dd, " Lo aza-9- Blocks), 1H), 7,31 (t T o espiro[5.5]Jun | cetalização 1H), 5,56 É decilkcarbonil) | com — (S)-1- | (m, 1H), à -3-metilbutil]- | [(S)-1- 097 (m 3-isobutil-2- feniletil]-2- 12H) piperazinona | metil-4- piperidinona
(AstaTech), hidrogenaçã o catalítica (S)1-[(S)-1- | 4Amino- CD;OD: B| ++ U(2'S)-5- 1,2-ciclo- 555 (m]]+ nO o (Dimetilamino | hexanediol | 1H), 3,12 NO )-2'-metil- (Enamina (m, 1H), ; La 3a,4,5,6,7,7a- | BB), 299 (m rf ANA hexa- aminação 1H), 2,28 y hidroespiro[in | redutora (br, 3, 6H), deno-2,4"- com 1,94-1,44 piperidin)-1'- | formaldeído, | (m, 13H), ilcarbonil)-3- | cetalização | 0,96 (m, metilbutill-3- | com (S)-1-| 12H) isobutil-2- [(S)-1- piperazinona | feniletil]-2- metil-4- piperidinona (AstaTech), hidrogenaçã o catalítica (38) 4-metil: |(S)1-[(S)-1- [CDCI3: d+ 1-[(28)-4- feniletil-2- — | 5,43 (t 1H), | + “WN 9 metil-1-0x0-1- | metil-4- 4,66 (m, LON [(3s,6s,8S)-8- | piperidinona | 1H), 3,57 DN metil-3- (AstaTech), | (m, 2H), Y x (pirrolidin-1- cetalização | 2,23 (s, 3H), o. ilmetil)-1,5- com (2,2- | 2,03 (m, N. dioxa-9- dimetil-1,3- 1H), 0,83 (O azaespiro[5.5 | dioxan-5- (m, 12H) Jundecan-9- i)metano| ilpentan-2-il-- | (Combi- 3-(2- Blocks), metilpropil)pip | tosilação de erazin-2-ona álcool, (2), isômero Z | separação dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por pirrolidina, hidrogenaçã o catalítica (3S)4-metil: |(S)1-[S)1- [CDCB: + 1-[(28)-4- feniletil-2- — | 5,45 (t 1H), | + “N o o metil-1-0x0-1- | metil-4- 4,67 (m, Dao) [(3r,6r,8S)-8- | piperidinona | 1H), 3,92 YN o. metil-3- (AstaTech), | (m, 2H), Y (pirrolidin-1- cetalização | 3,63 (m, Ot ilmeti)-1,5- com (2,2-|2H) 2,26(s, N. dioxa-9- dimetil-1,3- 3H), 1,92 O azaespiro[5.5 | dioxan-5- (m, 1H), Jundecan-9- il)metano| 0,86 (m, ilpentan-2-il)- | (Combi- 12H) 3-(2- Blocks), metilpropil)pip | tosilação de erazin-2-ona álcool,
(É), isômero E | separação dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por pirrolidina, hidrogenaçã o catalítica À (S)-1-[(S)-1- | 4 CD3OD: ô|++ ho [(442-(6-aza- | (formilmetil)- | 5,55 (m, | + Y CO 6 1 1H), 4,48 (t, “j Ou, A espiro[2.5]octi | piperidinacar | 1H), 2,38 (s, Yr o Netil)-1- boxilato de | 3H), 0,33 (s, * piperidil)carb | terc-butila, 4H) onil-3- aminação metilbutil]-3- redutiva com isobutil-4- 6-azaespiro metil-2- [2.5]octano piperazinona | (AstaTech), remoção de
BOC (38)-3-(2- (S)-1-[(S)-1- | CDCI3: d| +++ metilpropil)-1- | feniletil]-2- 5,45 (t, 1H), | + HN o o [(28)-1-0x0-1- | metil-4- 4,63 (m, [(3s,6s,8S)-8- | piperidinona | 1H), 1,89 do metil-3- (AstaTech), (m, 1H), 7 x (pirrolidin-1- cetalização 0,83 (m, o ilmetil)-1,5- com (2,2-|12H), 0,16 N. dimetil-1,3- (s, 4H) O dioxa-9- dioxan-S- azaespiro iNmetano! [5.5]Jundecan- | (Combi- 9-ilpropan-2- | Blocks), ilpiperazina- | tosilação de 2-ona (2), | álcool, . isômero Z separação dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por pirrolidina, hidrogenaçã o catalítica (S)-1[S)1- |1-benzita2- |CDCIB: d+ es (18,8-dimetil- | dimetil-4- 541. (m, K 9 3-[(1- piperidinona | 1H), 3,85 ST Ã%o pirrolidinil)]met | (AstaTech), | (m, 2H), rf AO ill-1,5-dioxa- | cetalização | 3,55 (m, 9-aza-9- com (2,2-| 2H) 1,38(s, espiro[5.5Jun | dimetil-1,3- 6H 0,84 (m, decil)carbonil) | dioxan-5- 12H) -3-metilbutil]- | il)]metano| 3-isobutil-2- (Combi- piperazinona | Blocks), tosilação de álcool, substituição de tosilato com pirrolidina, hidrogenaçã o catalítica | (S-T-[(S)-1- |[(IR2S4R) |CD;OD: 3|ND os (UIR,58,2'S)- | 4-amino-1,2- | 5,53 (m, mt, 7- ciclopentane | 1H), — 2,63 Sos (dimetilamino | diol (sal de (my, — 1H), PLS )-2”- HCl, 2,40-2,17 (br Dá Sem metilespiro[2. | Enamina m, 8H), 0,96 " 4- BB), (m, 12H) dioxabiciclo[3 | aminação .3.0]Joctano- redutora 3,4- com piperidin]-1'- | formaldeído, ilkcarbonil)-3- | cetalização metilbutil]-3- | com (S)-1- isobutil-2- [(S)-1- piperazinona | feniletil]-2- metil-4- piperidinona (AstaTech), hidrogenaçã o catalítica k (S)-1-[(S)-1- | 6-hidróxi- CcDCIB: d+ O ((6- deca- 5,48 (t, 1H), HWNOEÃ o [(dimetilamino | hidroisoquin | 3,05 (m, SO | )metil|per- olina-2- 2H), 2,86 vv L AA hidroisoquinol | carboxilato (m, 2H), -2-ilkcarbonil)- | de terc-butila | 2,22 (s, 6H), 3-metilbutil]- (Enamina 0,84 (m, 3-isobutil-2- BB), 12H) piperazinona | oxidação à cetona, reação — de Wittig “com brometo de metiltrifenilfo sfônio, hidroboraçã o, oxidação ao aldeído, aminação redutora com dimetilamina , remoção de
BOC " (S)1-I6S)1- [2 CDCIB: d+ ff (1(28)-2-metil- | (hidroximetil) | 5,37 (t, 1H), NÉ 4-[(1-metil-2- | -1- 4,21 (m, TO piperidil)|metil] | piperidinacar | 1H), 3,84 Y N -- boxilato de | (m, 1H), | piperidil)carb | terc-butila 2,41 (s, 3H), onil)-3- (Combi- 0,84 (m, metilbutil]-3- Blocks), 12H isobutil-2- reação — de piperazinona | Mitsunobu com 1,3- benzotiazol- 2-tiol (Combi- Blocks), oxidação em sulfona, olefinação Julia- Kocienski com (S)-1- [(S)-1- feniletil]-2- metil-4- piperidinona (AstaTech), remoção de BOC, aminação redutora com formaldeído, hidrogenaçã o catalítica k (S)-1-[(S)-1- [2 CDCIB: d+ [ (1(28)-2-Metil- | (hidroximetil) | 5,37 (t, 1H), INE o 4-[(1-metil-2- | -1- 416 (m, LONA, A pirrolidinil)]met | pirrolidinacar | 1H), 2,78 j A ime1- boxilato de | (m, 2H), vr À piperidilkcarb | terc-butila 2,24 (s, 3H), onil)-3- (TC 080 (m, metilbutil]-3- | America), 12H) isobutil-2- reação — de piperazinona | Mitsunobu com 1,3- benzotiazol- 2-tiol (Combi- Blocks), oxidação em sulfona, olefinação Julia- Kocienski com (S)1- [(8)-1- feniletil)-2- metil-4- piperidinona (AstaTech), remoção de BOC, aminação redutora com formaldeído, hidrogenaçã
FEEL aaa TIA (S)1-[(S)-1- | (3SA4R)-34- | CDCI8: É õ|ND CS (1(3aS,7aR,2' | Piperidinadi | 5,54 (m, No o S)-5-Metil-2- | ol (sal de|1H), 4,14 Ls Ah metil- Hcl, (m, 5H), + Ss 3a,4,5,6,7,7a- | AstaTech), | 2,25 (s, 3H), o: CA hexa- aminação 0,92 (m, hidroespiro[in | redutiva com | 15H) deno-2,4"- formaldeído, piperidin)-1'- | cetalização ilcarbonil)-3- | com (S)-1- metilbutil]-3- | [(S)-1- isobutil-2- feniletil)-2- piperazinona | metil-4- piperidinona (AstaTech), hidrogenaçã o catalítica (38S)-1-I(28)- | (S)1-I(S)1- [CDC d+ 6 4-metil-1-0x0- | feniletil]-2- 7,46 (s, 1H), TU 1 1-[(3s,6s,8S)- | metil-4- 7,36 (s, 1H), i Oo nº 8-metil-3-(1H- | piperidinona | 6,20 (s, 1H), Y AO pirazol-1- (AstaTech), | 5,50 (t 1H), ilmetil)-1,5- cetalização 0,92 (m, dioxa-9- com (2,2- | 15H) azaespiro[5.5 | Dimetil-1,3- Jundecan-9- | dioxan-5- illpentan-2-il]- | iNMetanol 3-(2- (Combi- metilpropil)pip | Blocks), erazin-2-ona | tosilação de álcool, (É ), isômero separação Z dos isômeros E e Z, substituição de tosilato por 1H- pirazol, hidrogenaçã o catalítica ps (SX-IS)-1- | 2(1- CDs;OD: [+++ & (1(S)-B-Metil- | Metilpiperidi | 5,58-5,49 + NMÁRA 3-(1-metil-2- | n-2- (m, 1H), TX te piperidil)-1,5- | iNpropane- — | 3,17-3,07 Dá OU dioxa-9-aza- | 1,3-diol (mM, 1H) 2) 9 (Oakwood 2,38 (s, 3H), espiro[5.5Jun | Chemical), 1,00-0,92 decil)carbonil) | cetalização | (m, 12H) -3-metilbutil]- | com (S)-1- 3-isobutil-2- - | [(S)-1- piperazinona | feniletil)-2- metil-4- piperidinona (AstaTech), hidrogenaçã o catalítica eo (S)-1-[(S)-1- | 2- CD3OD: d|*+ Som (((10S)-1- Oxociclopen | 5,60-5,48 O, (Dimetilamino | tanocarboxil | (m, 1H), ONA, x )-10-metil- ato de | 4,16-4,05 j O Nº 7,14-dioxa- metila, (m, 2H), Dá ho 11-aza-11- alquilação 3,01-2,88 diespiro[4.2.5 | com cloreto | (m, 6H), .2]pentadecil) | de 1,06-0,94 carbonil)-3- benziloximet | (m, 12H) metilbutil)-3- | ila, redução isobutil-2- com LAH, piperazinona, | hidrogenaçã sal de ácido | o catalítica, metanossulfô | cetalização nico com (S)-1- [(8)-1- feniletil]-2- metil-4- piperidinona (AstaTech), mesilação de álcool, substituição de mesilato por dimetilamina hidrogenaçã o catalítica K (SWII(S)1- [cis CDs;OD: * U(2'S)-7- Pirrolidina- 5,56 (m, HN o Metil-2'- 3,4-diol (HCI | 1H), 4,76 LS AA metilespiro[2. | salt, Combi- | (m, 1H), Y MES 4-dioxa-7- Blocks), 468 (m, TAUNÇ azabiciclo[3.3 | aminação 1H), 2,37 (s, .OJoctano- redutora 3H), 0,96 3,4- com (m, 12H) piperidin)-1'- | formaldeído, ilicarbonil)-3- | cetalização metilbutil]-3- | com (S)-1- isobutil-2- [(S)-1- piperazinona | feniletil)-2- metil-4- piperidinona (AstaTech), hidrogenaçã o catalítica (S)-1-[I(S)-1- Glicerol, CDCI3: õ/*+ S (1(S)-8-Metil- | proteção de [7,52 (bs, " fo J 3-(1H-pirazol- | álcoois 1H), 745 (b NÃo Do 1-i1)-1,5- primários s, 1H), 6,26 x . d nv dioxa-9-a7a- | com cloreto | (b s, 1H), De o 9 de terc- | 5,55 (m, espiro[5.5]Jun | butildimetilsil | 1H), 0,92 decil)carbonil) | il, mesilação | (m, 15H) -3-metilbutil]- | de álcool 3-isobutil-2- secundário, piperazinona | substituição de mesilato por 1H- pirazol, remoção de éter TBDMS, cetalização com (S)-1- [(S)-1- feniletil]-2- metil-4- piperidinona (AstaTech), hidrogenaçã o catalítica (SWTI(S)1- [2 CDs;OD: [++ CO (1(S)-3- (hidroximeti) | 554º — (m,|+ o o [(Dimetilamin | -2-metil-1,3- | 1H), 4,58 o o)metil]-3,8- propanediol | (m, 2H), Y Adr dimetil-1,5- — | (Combi- 234 (m, | dioxa-9-aza- Blocks), 6H), 1,52 9 cetalização (m, 10H), espiro[5.5Jun | com (S)-1-| 0,95 (m, decil)carbonil) | [(S)-1- 15H) -3-metilbutil]- | feniletil)-2- 3-isobutil-2- metil-4- piperazinona | piperidinona (AstaTech), oxidação de álcool no aldeído, aminação redutora com dimetilamina hidrogenaçã o catalítica TABELA 3: COMPOSTOS FEITOS ATRAVES DOS METODOS B1 E B2 Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN — (300 MHz (S)-1-[(S)-1- |(B1) Nlb-Z= | CD;OD: õ|++ & ((4-[2-(1,2- - | CHCH2C(O) | 5,57 (m, 1H), ÃO dimetilpropil | OCH3 4,48 (t, 1H), Y DAI amino)-2- (Combi- 4,09 (m, 1H), rf rr oxoetil]-1- Blocks), 0,96 (m, piperidil)carb | (B2) 18H) onil)-3- hidrólise, metilbutil]-3- | acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz ácido (1T4(S) | (B1) llb-zZ=|[CD;OD:6 [+ 2-1S)-3- CHCH2C(O0) | 5,48 (m, 1H), mn o Isobutil-2- O CH2CH3 4,39 (t 1H), ONA, o oxo-1- (Combi- 2,61 (m, 2H), j A piperazinil]- | Blocks), 1,62 (m, —r on 4- (B2) hidrólise | 11H), — 0,88 metilvaleril)- (m, 12H) 4 piperidil)acét ico (S)1-[(S)-1- [(B1) Mb-zZ=[CD;OD:3 [++ (14-(2- CHCH2 5,53 (m, 1H), AN º o Aminoetil)-1- ) CHONHBOC | 4,46 (t, 1H), N. piperidil|carb | (Combi- 2,99 (m, 2H), Z So onil-3- Blocks), 1688 (m Y NÃo metilbutil]-3- | (B2) 10H), 0,97 isobutil-2- desproteção | (m, 12H) piperazinona | de boc (S)-14(S)-2- [(B1) Mbz=[CD;oD:3 [+ [4- cHCH2 4,80 (m, 1H), NO o (2aminoetil)- | CHPONHBOC | 3,84 (D, 1H), N 1-piperidil-1- | (Combi- 2,36 (m, 2h), VM SO metil-2- Blocks), 0,75 (d, 3H), NÃo oxoetil)-3- (B2) 0,36 (m, 6H) isobutil-2- desproteção piperazinona | de boc To (SX1-I(S)1- [(B1) Mbz=[ CD;OD:3 [+ o o (14-(2- CHCH2 4,77 (m, 1H), NA, aminoetil)-1- | CHANHBOC | 3,76 (D, 1H), F Du, piperidil|carb | (Combi- 2,27 (m, 2H), v ? onil)-3- Blocks), 0,88 (m, 3H), metilbutil]-3- | (B2) 0,24 (m, 6H) metil-2- desproteção piperazinona > de boc (S)-1-[(S)-3- | Z =| CD;OD: d|+++ Lo metil-4([4- | CHCH2COO | 5,55 (m, 1H), o o ((4-metil-24- | H — (Combi- | 4,47 (t, 1H), XI. o diazabiciclo[ | Blocks), 3,55 (s, 3H), Y AN 3.3.0Jocta- acoplamento | 2,65 (m, 6H), À 1(5),2-dien- de amida | 2,49 (m, 2H), 3ilmetil)-1- | com 2-| 0,95 (m, piperidil|carb | aminociclo- 12H) onilXbutill-3- | pentanol, isobutil-2- oxidação de piperazinona | DMP — para cetona, formação de imina — com metilamina usando Ti(OiPr)A, ciclização para imidazol por
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz tratamento com PCI5 À (S)-1-[(S)-3- | Z = CHOH, | CD5SOD: 3|+- ( metil-1-f[4- reação — de | 7,25 (s, 1H), HOP o (1-metil--AH- — Mitsunobu 7,06 (s, 1H), ONA, v imidazol-2- com 1-metil- | 5,53 (m, 1H), í O Rs iltio)-1- IH-imidazol- | 3,75 (s, 3H), Y Ss) piperidilJcarb | 2-tiol 0,95 (m, onil)butil]-3- 12H) isobutil-2- piperazinona (S)-14(S)-3- |Z = CHOH, [CD;OD: õ|+ metil-1-[(4- reação 7,27 (t, 2H), HN O o fenóxi-1- Mitsunobu 7,01-6,88 (br LONA piperidil)carb | com fenol m, 3H), 5,59 Y | O onilbutil)-3- (m, 1H), 4,63 NÃ o isobutil-2- (m, 1H), 2,93 piperazinona (m, 1H), 0,95 m, 12H 14(S)-2-[(S) | Z = CHOH, | CD;OD: | + 3-isobutil-2- — acilação com | 5,57 (m, 1H), EN º o ox0-1- cloreto de | 4,99 (m, 1H), Cn piperazinil]- acila 2,91 (m, 1H), r NO o 4- 2,05 (d, 3H), + À metilvaleril)- 095 —(m 4-piperidil 12H) acetato L 11(S)-2-[(S) |Z = CHOH, [CD;OD: d+ Ç 3-isobutil-2- | acilação com | 7,40-7,21 (br NO o oxo-1- cloreto de | m, 5H), 5,55 “O LO piperazinil]l- | fenilacetila (m, 1H), 5,00 é AMZ 4- (m, 1H), | metilvaleril)- 3,65 (d, 2H), 4-piperidil 2,90 (m, 1H), fenilacetato 0,95 (m, 12H 1 (S)-1KS)3- |zZ = CD;OD: d+ > metil-1-((4- | CHCH20H, |8,23 (d, 1H), INE o [3- reação —de|8,12 (dd, WILL piridilóxi)|Nneti | Mitsunobu 1H), 7,43 (d, * ADA 11-1- com 3- | 1H), 7,35 O piperidil;kcarb | piridino! (dd, 1H), onil)butil]-3- 5,59 (m, 1H), isobutil-2- 3,95 (d, 2H), piperazinona 0,95 (m, 12H (S)1-[(S)-3- [(B1) Mb-zZ=|CD;OD: õ|+ metil-1-((4- | CHCH2C(O) | 5,57 (m, 1H), nO o [2-0x0-2-(1- | ocH3 3,51 (t, 2H), Os, o pirrolidinil)Jetil | (Combi- 2,31 (m, 2H), j UA, -- Blocks), 0,97 (m, Dá OS piperidil)carb | (B2) 12H) onil)butill-3- | hidrólise,
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz isobutil-2- acoplamento piperazinona | de amida (S)-1-[(S)-3- | (B1) lIllb-Z= | CDSOD: 3|ND Metil-1([4- | CHCH2C(O) | 5,57 (m, 1H), HN O o (2-0x0-2- ocH3 3,54 (m, 4H),
SS piperidinoetil | (Combi- 2,36 (m, 2H),
; n )1- Blocks), 0,97 (m,
Dá O piperidil|carb | (B2) 12H) onilkbutil]-3- hidrólise, isobutil-2- acoplamento piperazinona | de amida (S)-1-I(S)-3- [(B1) MbzZ=[CD;OD: d+ fe Metil-1([4- | CHCH2C(O) | 5,57 (m, 1H),
MA (2-morfolino- | OCH3 3,66 (m, 4H), << Di, 2-0xoetil)-1- | (Combi- 2,37 (m, 2H),
Y O piperidilJcarb | Blocks), 0,97 (m, oniljbutill-3- | (B2) 12H) isobutil-2- hidrólise, piperazinona | acoplamento de amida (S)-1-I(S)-3- [(B1) Mlbz=[CD;OD: d|+ o Metil-1-((4- | CHCH2C(O) | 5,57 (m, 1H), TUA, [2-(4-metil-1- | OCH3 3,61 (m, 4H), ; UA, - piperazinil)- | (Combi- 2,33 (s, 3H),
— O 2-0x0e€til]-1- Blocks), 0,97 (m, piperidilkcarb | (B2) 12H) onil)butil]-3- hidrólise, isobutil-2- acoplamento piperazinona | de amida (S)-1-[(S)-1- [(B1) MbzZ=[CD;oD: d+
> ((4-[2- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), A, (Dietilamino) | OCH3 3,41 (m, 6H), Y A -2-0xoetil)-1- | (Combi- 2,33 (m, 2H),
rf e piperidil)carb | Blocks), 0,97 (m, onil)-3- (B2) 12H) metilbutil]-3- | hidrólise, isobutil-2- acoplamento piperazinona | de amida (S)-1-I(S)-1- [(B1) Mb-Z=|CD;OD: | + ale, ((4-[2- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), Qdo (Dibutilamino | OCH3 2,33 (m, 2H), Y Dio )-2-0x0etil]- (Combi- 1,36 (m, 6H), Ls 1- Blocks), 0,98 (m, piperidil)carb | (B2) 12H) onil)-3- hidrólise, metilbutil]-3- | acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz : (S)-1-[(S)-1- [(B1) MbzZ=[CD;OD: d+ ne, [(412-[N- CHCH2C(O) | 7,34-7,18 (m, sh, o A Metil(fenetil) | OCH3 5H), 5,55 (m, Y DIO aminol-2- — | (Combi- 1H), 3,63 (m, ' oxoetil)-1- Blocks), 2H), 0,97 (m, piperidil)carb | (B2) 12H) onil)-3- hidrólise, metilbutil]-3- — acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona (S)1-[(S)-1- [(BI) Mb [CD;OD: | + [4411- Z=CHCH2(1 | 6,77 (d, 2H), no o Y (Ciclopropilm | H-imidazol) 5,56 (q, 1H), OA, “ eti)-1H- (Enamina — | 4,57 (t 1H), ; ODUD imidazol-2- | BB) 0,9 (m, 12H), rr ilmetil)-1- (B2) n- | 0,67 (m 2H), piperidil)carb | alquilação 0,33 (m, 2H), onil)-3- metilbutil]-3- isobutil-2- piperazinona (S)-1-[(S)-1- / (B1) Illb- | CD5OD: ô, | +++ ((4-[(1-Etil- | Z=CHCH2(1 | 6,95 (S, 1H), Fe o 1H-imidazol- | H-imidazol) 6,85 (s, 1H), N 2-il)metill-1- | (Enamina 5,56 (q, 1H), Z TO piperidilicarb | BB) 4,50 (t, 1H), Y N onil)-3- (B2) n-/ 095, —(m, 7 metilbutil]-3- alquilação 15H), isobutil-2- piperazinona | (S-1-[S)-1- [(BI) Mb-|CDsOD: 5 +m LC ((4-10- Z=CHCH2(1 | 7,70 (s, 1H), CO imidazol2- | (Enamina | 666 (a 1H) N -2- "' À h - TOS inmetil-1- — | BB) 4,50 (t, 1H), É N piperidil)carb | (B2) n- | 1,5 (d, 6H), = onil)-3- alquilação 0,95 (m, metilbutil]-3- 12H), isobutil-2- piperazinona (S)1-I(S)3- [(BI) Mb CD;OD õ| ++ Metil-1-(f4- | Z=CHCH2(1 | 6,96 (S, 1H), Ho º [(1-propil- H-imidazol) 6,86 (s, 1H), Cn 1H-imidazol- | (Enamina 5,55 (q, 1H), r USO 2i)metill-1- | BB) 4,52 (t, 1H), Y N piperidil)carb | (B2) n- | 0,95, (m, onil)butil]-3- | alqguilação 15H), ( isobutil-2- piperazinona
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz (S-1-[S)-1- [(BI]) Mb-|CD;OD: & + U4-I0- z=CHCH2(1 | 7,08 (S, 1H), mn o Isobutil-1H- | H-imidazol) | 6,86 (s, 1H), ONA, Ns imidazol-2- (Enamina 5,60 (q, 1H), ; DUO iDmetil)-1- BB) 4,50 (t, 1H), v ; piperidilicarb | (B2) n- oo, (m, “A onil)-3- alquilação — | 18H), metilbutil]-3- isobutil-2- piperazinona " (S)1-[(S)-1- [(BI) Mb-[CD;OD: ++ ( [44][1-(3- Z=CHCH2(1 | 6,80 (m (1H), WE Butenil)-(H- — H-imidazol) 6,75 (s, 1H), NA, NA imidazol-2- (Enamina 5,56 (q, 1H) OU inmetin)-1- BB) 4,45 (t, 1H), 1 À piperidil)carb | (B2) n- | 0,94, (m, D onil)-3- alquilação 12H), metilbutil]-3- isobutil-2- piperazinona (S)-1-[(S)-3- | (B1) Illb- | CDCI3: ô, | +++ ae, Metil-1-(f4- | Z=CHCH2C | 6,90 (S, 1H), [2-(1-meti- | H20H, (B2) | 6,78 (s, 1H), SO. r 1H-imidazol- | oxidação ao | 5,60 (q, 1H), — TOA 2-i)etill-1- aldeído, 4,50 (t, 1H), , piperidilkcarb | construção 3,55 (s, 3H), onil)butil]-3- de N-metila | 0,95, (m, isobutil-2- de imidazol | 13H), piperazinona | (com amônia, metilamina e glioxal), remoção de tBOC À (S)-1-[(S)1- | Z =|/'H RMN | +++ > (14-[2-(N- CHCH2CH2 |(CD;OD) õ|+ Ino o Metil-N- OH, 0,98 (m, Ox, etilamino)etil | oxidação ao |12H), 1,23 F Ou, -1t- aldeído, (m, 5H), 1,71 Dá ? piperidil)carb | aminação (m, 10H), onil)-3- redutiva 2,86 (m, 4H), metilbutil]-3- 4,48 (m, 1H), isobutil-2- 5,55 (m, 1H) piperazinona (S-TIS-1- TZ =| 'H RMN | +++ ([4-[2-(N- CcHCH2CH2 |(CD;OD) õ|+ INE o Metil-N- OH, 0,48 (m, 2H), ONA, ciclopropilam | oxidação ao | 0,97 (m, o OO 7 ino)etil)-1- aldeído, 12H), 1,09 rf N piperidil)carb | aminação (m, 2H), 1,64 h onil)-3- redutiva (m, 12H), metilbutil]-3- 2,36 (s, 3H), isobutil-2- 2,62 (m, 3H), piperazinona 5,57 (m, 1H
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz L (S)-(S)1- |z =| 'H RMN | ++ Ú Z [(412-[N- CHCH2CH2 | (CD;OD) à NO o Metillisoprop | OH, 0,96 (m, VIA, iNaminoJetil)- | oxidação ao | 12H), 1,15 Da ON 1 aldeído, (m, 5H), 2,34 À) - piperidil)carb — aminação (m, 2H), 4,08 onil)-3- redutiva (m, 1H), 4,49 metilbutil]-3- (m, 1H), 5,56 isobutil-2- (m, 1H) piperazinona (S-1-[(S)-3- |Z = [CD;oD: d+ Metil-1-((4- | CHCH20H, | 8,33 (d, 2H), HN º o I4- reação de | 6,99 (d, 2H), xd, piridilóxi)|Nneti | Mitsunobu 5,58 (m, 1H), ; A > I-1- com 4- | 3,98 (d, 2H), r Oq piperidil)carb | piridinol 0,95 (m, onil)butil]-3- 12H) isobutil-2- piperazinona (S)-1-[(S)-3- | Z = |/CD;OD: | + C Metil-1-(f4- | CHCH2O0H, |8,55 (d, 2H), AN o I(2- reação — de | 7,09 (t 1H), ONA, pirimidinilóxi) | Mitsunobu 5,58 (m, 1H), Y Que, metil]-1- com 2- | 4,28 (d, 2H), NO piperidilkcarb | hidroxipirimid | 0,95 (m, onil)butil)-3- | ina de metila | 12H) isobutil-2- piperazinona (S)1-[(S)-3- |Z = [CD;OD: Bd + Ô Metil-1-(f4- CHCH2O0H, |7,17-7,03 (br HN DZ o I(o- reação — de |m,2H),6,90- Lx, tolilóxi)metil]- | Mitsunobu 6,74 (br m, : Due 1- com o-cresol | 2H), 5,59 (m, Y O piperidilicarb 1H), 3,85 (d, onil)butil]-3- 2H), 2,18 (s, isobutil-2- 3H), 0,95 (m, piperazinona 12H (S)-1-1S)3- |Z =| CcD;oD: | +++ C Metil-1-((4- | CHCH20H, |7,11 (t 1H), HAN o Im- reação — de | 6,77-6,60 (br ONA tolilóxi)]metil]- | Mitsunobu m, 3H), 5,58 Y QUlo A 1- com m- | (m, 1H), 3,82 WWW piperidil;kcarb | cresol (d, 2H), 2,29 onil)butil]-3- (s, 3H), 0,95 isobutil-2- (m, 12H) piperazinona (S)1-[(S)-3- |Z = | CD;OD: d+ Metil-1-((4- | CHCH20H, | 7,05 (d, 2H), m" º o l(p- reação — de | 6,78 (d, 2H), NA tolilóxi)]metil]- | Mitsunobu 5,58 (m, 1H), Y o 1- com p-cresol | 3,80 (d, 2H), O piperidil)carb 2,24 (s, 3H), onil)butil]-3- 0,95 (m, isobutil-2- 12H)
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz o pe | (S)-1-[((S)-1- | Z = |/CD;OD: 3d|+++ Cc (f4-l(0- CcHCH20H, | 7,34 (d, 1H), o o clorofenóxi)| | reação — de | 7,24 (t, 1H), OL a metil|-1- Mitsunobu — | 7,04 (d, 1H), É O piperidil)kcarb | com 0- | 6,90 (t, 1H), o onil)-3- clorofenol 5,60 (m, 1H), metilbutil]-3- 4,00-3,87 (m, isobutil-2- 2H), 0,96 (m, piperazinona 12H L (SWT-I(S)1- [Z = [CD;OD: d+ O ((4-I(p- CHCH20H, |7,23 (d, 2H), HmNOPÃO clorofenóxi) reação — de | 6,89 (d, 2H), Sa, metil-1- Mitsunobu — | 5,59 (m, 1H), Y O. piperidilkcarb | com p- | 3,84 (d, 2H), SA onil)-3- clorofenol 0,95 (m, metilbutil)-3- 12H) isobutil-2- piperazinona oIIH(S)2- [Z = [CD;oD: db ++ [(S)-3- CcHCH20H, | 7,66-7,50 (br mn o Isobutil-2- reação de | m, 2H), 7,15 SO. oxo-1- Mitsunobu — | (d, 1H), 7,05 No Oo. piperazinil]- com (t, 1H), 5,59 T É O 4 salicilonitrla | (m, 1H), 4,02 Nº metilvaleril)- (d, 2H), 0,94 4 (m, 12H) piperidil)]met óxilbenzonitr ila mMI(A(S)-2- | Z = [CD;OD: Bd += Õ [(S)-3- cHCH20H, | 7,44 (t 1H), mo “ f Isobutil-2- reação — de | 7,33-7,19 (br ei O o0x0-1- Mitsunobu m, 3H), 5,59 Dá “O piperazinill- | com m- | (m, 1H), 3,91 so 4 hidroxibenzo | (d, 2H), 0,95 en metilvaleril)- > -nitrila (m, 12H) 4- piperidil)]met óxilbenzonitr ila (SHIS) [zZ =| CD;OD: d+ ms S, elo.
CHCH20H, EA (br Lx.
Metoxifenóxi | reação — de | m, 4H), 5,58 DL )metil-1- Mitsunobu — | (m, 1H), Y O piperidilkcarb | com guaiaco! | 3,94-3,83 (br q onil)-3- m, 2H), 3,81 metilbutil]-3- (s, 3H), 0,95 isobutil-2- (m, 12H) piperazinona
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz GC (S)-1-[((S)-1- | Z = |/CD;OD: d|+++ O (4 [(m- CHCH2OH, |7,14 (t 1H), AU Metoxifenóxi | reação — de | 6,54-6,42 (br O. o )metil]-1- Mitsunobu — | m, 3H), 5,59 Dá “O piperidilicarb | com m- | (m, 1H), 3,82 Sd onil)-3- metoxifenol (d, 2H), 3,75 Í metilbutil]-3- (s, 3H), 0,95 isobutil-2- (m, 12H) piperazinona L (SWT-I(S)1- [Z = [CD;OD: d+ Lo ((4-I(p- CHCH20H, |6,91-6,77 (br “ x Metoxifenóxi | reação de | m, 4H), 5,58 JO, Imetil-1- — | Mitsunobu — | (m, 1H), 3,78 Y O. > piperidilkcarb | com p- | (d, 2H), 3,73 o onil)-3- metoxifenol (s, 3H), 0,95 metilbutil)-3- (m, 12H) isobutil-2- piperazinona (S)-1-I(S)-1- [(B1) Mb-Z=| CD;OD: d+ . [[412- CHCH2C(0) | 7,41-7,18 (m, NO o [(Benzi)(1- | OCH3 5H), 5,57 (m, VOA L etilpropil)ami | (Combi- 1H), 0,97 (m, DA N no]-2- Blocks), 12H), 0,90 oxoeti--1- — | (B2) 0,78 (m, 6H) O piperidil)carb | hidrólise, onil)-3- acoplamento metilbutil]-3- | de amida isobutil-2- piperazinona (S)-1-[(S)-1- [(B1) NMbz= | CD;OD: | + re 114-(2- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), IA Benzilamino- , OCH3 4,38 (s, 2H), Y A 2-0x0etil)-1- | (Combi- 2,20 (m, 2H), r O piperidil|carb | Blocks), 0,96 (m, * onill-3- (B2) 12H) metilbutil]-3- | hidrólise, isobutil-2- acoplamento piperazinona | de amida (S)-1-[(S)-1- [(B1) Mb-z=|CD;OD: B|++ 6 [(442-[N- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), TU Metil(benzil) | OCH3 4,64 (m, 2H), Y OD, amino]-2- (Combi- 2,42 (m, 2H), Y ro oxoetil)-1- Blocks), 0,96 (m, piperidil)carb | (B2) 12H) onil)-3- hidrólise, metilbutil]-3- | acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz (S)-1-[(S)-1- [(B1) MbzZ=[CD;OD: d+ . ((4-[2- CHCH2C(O) | 5,93-5,72 (m, nN o (Diallilamino) | OCH3 2H), 5,57 (m, VOA -2-0xoetil]l-1- — (Combi- 1H), 2,35 (m, Y NnOZÊ piperidilkcarb | Blocks), 2H), 0,97 (m, (> onil)-3- (B2) 12H) metilbutil]-3- — hidrólise, isobutil-2- acoplamento piperazinona | de amida " (S)1-[(S)-1- [(B1) NMb-Z=|CD;OD: õ| + US ((4-[2-(1- CHCH2C(O) | 5,58 (m, 1H), CÁ Etilpropilami | OCH3 3,67 (m, 1H), Y MAL no)-2- (Combi- 2,17 (m, 2H), —A x oxoetil]-1- Blocks), 1,01-0,87 (m, piperidilicarb | (B2) 18H) onil)-3- hidrólise, metilbutil)-3- | acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona (S)-1-[(S)-1- | (B1) lllb-Z= | CD;OD: 3|+- ul, ((4-[2-(N-Etil- | CHCH2C(O) | 5,56 (m, 1H), CX N-ciclo- OCcH3 2,35 (m, 2H), ú TOA O hexilamino)- | (Combi- 1,23-1,10 (m, Tr Tt 2-0x0€til]-1- Blocks), 5H), 0,96 (m, , piperidilkcarb | (B2) 12H) onil)-3- hidrólise, metilbutil]-3- | acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona (S)-1-I(S)-1- [(B1) MbzZ=[CD;OD: d+ . [(4(2-[N- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), NO o Metil(1- ocH3 2,39-2,26 (m, XIOU, ciclopropiletil | (Combi- 2H), 0,96 (m, Y q )amino]-2- Blocks), 12H), 0,24- Í oxoetil)-1- (B2) 0,12 (m, 1H) piperidil)carb | hidrólise, onil-3- acoplamento metilbutil]-3- | de amida isobutil-2- piperazinona (S)1-[(S)-1- [(B1) Mlb-Z=|CD;OD: B|+ CS [(412-[N- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), mn o Metil(sec- OCcH3 2,36 (m, 2H), OA butil)>amino]- | (Combi- 0,97 (m, DA DO 2-0xoetil)-1- | Blocks), 12H), 0,92 Í piperidil)carb | (B2) 0,81 (m, 3H) onil-3- hidrólise, metilbutil]-3- | acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz (S)-1-[(S)-1- [(B1) MbzZ=[CD;OD: d+ o ((4-[2-(1,3- - | CHCH2C(O) | 5,56 (m, 1H), VA . Dimetilbutla | OCH3 4,01 (m, 1H), i mino)-2- (Combi- 2,11 (m, 2H), TV Y A oxoetil-1- — | Blocks), 095 (m, piperidil)kcarb | (B2) 18H) onil)-3- hidrólise, metilbutil]-3- — acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona (S)1-[(S)-1- [(B1) NMb-Z=|CD;OD: õ| + alo, ((4-[2- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), x. (Isopentilami | OCH3 3,21 (t, 2H), > OA Ah no)-2- (Combi- 2,13 (m, 2H), Dá Y oxoetil-1- — | Blocks), 0% (m, piperidilicarb | (B2) 18H) onil)-3- hidrólise, metilbutil)-3- | acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona (S)-1-[(S)-1- | (B1) lllb-Z= | CD;OD: d|++- o [(4412-[N- CHCH2C(O) | 5,58 (m, 1H), AU Metillisopent | OCH3 3,40 (m, 4H), POUR, inaminol-2- | (Combi- 2,34 (m, 2H), Dá Y oxoetil)-1- — | Blocks), 07 (m, piperidil)carb | (B2) 18H) onil-3- hidrólise, metilbutil]-3- | acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona (S)-1-I(S)-1- [(B1) MbzZ=[CD;OD: d+ [442- CHCH2C(O) | 5,57 (m, 1H), AN º 9 [Bis(isopropil | OCH3 2,31 (m, 2H), N J)amino]-2- (Combi- 1,39 (d, 6H), - TOA dh oxoeti--1- — | Blocks), 0% mm Dá N piperidil)carb | (B2) 12H) A onil)-3- hidrólise, metilbutil]-3- — acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona (SXI-I(S)1- [z = [CD;OD: à +++ Çç ((4-I(p- CHCH20H, | 7,96 (d, 2H), Ú o Acetilfenóxi) | reação de | 7,00 (d, 2H), A metil]-1- Mitsunobu 5,59 (m, 1H), Y Ne piperidilkcarb | com p- | 3,95 (d, 2H), A onil)-3- metoxifenol 2,54 (s, 3H), õ metilbutil)-3- | 4º- 0,95 (m, isobutil-2- hidroxiacetof | 12H) piperazinona | enona
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz LL PIIA(S)-2- [Z =| CD;OD: d | ++ alo, [(S)-3- CHCH2OH, |7,95 (d, 2H), SE isobutil-2- reação — de | 6,98 (d, 2H), A 0 A ox0-1- Mitsunobu 5,59 (m, 1H), r O. piperazinill- | com p- | 3,94 (d, 2H), o 4 hidroxibenzo | 3,86 (s, 3H), metilvaleril)- | ato de metila | 0,95 (m, 4 12H) piperidil)]met óxilbenzoato de metila fp-I4(S)-2- | Z = [CD;OD: d|+ O, [(S)-3- CHCH20H, | 7,20 (d, 2H), SO Isobutil-2- reação de | 6,86 (d, 2H), Ds Y “O ox0-1- Mitsunobu 5,58 (m, 1H), 2 piperazinil]- com 4- | 3,84 (d, 2H), Tm 4- hidroxifenilac | 3,43 (s, 2H), metilvaleril)- — etamida 0,95 (m, 4- 12H) piperidil)]met óxilfeniljacet amida (PIAS)2 TZ = CD;oD: db ++ Ar [(S)-3- CHCH20H, |7,15 (d, 2H), — ” O. o isobutil-2- reação de | 6,84 (d, 2H), Y nes oxo-1- Mitsunobu 5,58 (m, 1H), piperazinil]- com 4- | 3,81 (d, 2H), 4 hidroxifenil- 3,64 (s, 3H), metilvaleril)- — acetato — de | 3,54 (s, 2H), 4 metila 0,94 (m, piperidil)]met 12H) óxilfeniljacet ato de metila " & fp-[(4(S)-2- | Z =/cpcis: a ++ Arho, [(S)-4-aceti- | CHCH20H, |7,18 (d, 2H), O 3-isobutil-2- / reação — de | 6,83 (d, 2H), Da CÊ). x ox0-1- Mitsunobu 3,80 (d, 2H), o piperazinill- | com 4- | 3,68 (s, 3H), 4- hidroxifenil- 3,56 (s, 3H), metilvaleril)- | acetato — de | 0,97 (m, 4 metila 12H) piperidil)]met óxilfeniljacet ato de metila ácido pi(t-|z =| CD;OD: + O, 1(S)-2-[1(S)-3- | CHCH20H, | 7,89 (d, 2H), Ls A Isobutil-2- reação — de | 6,86 (d, 2H), Pl 0x0-1- Mitsunobu — | 5,59 (m, 1H), r OA piperazinil- | com p- | 3,90 (d, 2H), 4- hidroxibenzo | 0,95 (m, metilvaleril)- | ato de metila, | 12H) 4- hidrólise de piperidil)]met | éster óxilbenzóico
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz (S)-1-I(S)-1- [(B1) MbzZ=[CD;OD: d+ [(412-[N- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), INE o etillisopropil) | OCH3 2,35 (m, 2H), Ex A, o amino]-2- (Combi- 1,26-1,11 (m, : DI À oxoetil)-1- Blocks), 11H), 0,97 Y N piperidil)carb | (B2) (m, 12H) V onill-3- hidrólise, metilbutil]-3- — acoplamento isobutil-2- de amida piperazinona (1-1(S)-2- (B1) Ib-Z=|CD;OD: õ|+ [(S)-3- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), mn o isobutil-2- OCcH3 2,27 (m, 2H), CNA, o oxo-1- (Combi- 1,24 (d, 6H), H LU, piperazinil]- Blocks), 0,96 (m, —r o 4 (B2) 12H) metilvaleril)- | hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de isopropila (14(S)-2- (B1) Illb-Z= | CDsOD: | + [(S)-3- CHCH2C(O) | 6,03-5,88 (m, HN º o isobutil-2- OCcH3 1H), 5,57 (m, VIDA ox0-1- (Combi- 1H), 2,35 (m, i piperazinil]- Blocks), 2H), 0,96 (m, Y o 4- (B2) 12H) metilvaleril)- — hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de alila (14(8)-2- (B1) IMb-Z=|CD;OD: õ|+ o [(S)-3- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), AAA isobutil-2- ocH3 4,98 (m, 1H), TOR Da 0x0-1- (Combi- 4,48 (t, 1H), É o piperazinil]- Blocks), 0,96 (m, 4- (B2) 12H) metilvaleril)- | hidrólise, 4- acoplamento piperidil)acet | de éster ato de ciclobutila Õ (14(S)-2- (B1) IMb-Z= | CD;OD: [+ C [(S)-3- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), TÃO isobutil-2- OCcH3 3,88 (d, 2H), " Di oxo-1- (Combi- 2,32 (m, 2H), Y AT piperazinill- | Blocks), 0,97 (m, 4- (B2) 18H) metilvaleril)- | hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de isobutila
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz (14(S)-2- (B1) Mb-Z=|CD;OD: ++ IND o [(S)-3- CHCH2C(0) | 5,57 (m, 1H), dh 6, isobutil-2- OocH3 4,48 (t, 1H), UU oxo-1- (Combi- 2,31 (m, 2H, — piperazinil]- | Blocks), 1,01-0,87 (m, 4- (B2) 18H) metilvaleril)- — hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de 1- etilbutila L (14(S)-2- (B1) Mb-Z=[CD;OD: d+ GS [(S)-3- CHCH2C(O) | 5,58 (m, 1H), “ÃO isobutil-2- OCcH3 2,29 (m, 2H), Ts DI de oxo-1- (Combi- 1,22 (d, 3H), —“ o piperazinil]- Blocks), 1,00-0,89 (m, 4- (B2) 15H) metilvaleril)- | hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de sec- butila É (14(S)2- (B1) MbzZ=|/CD;OD: B ++ mo [(S)-3- CHCH2C(O) | 5,58 (m, 1H), LON. isobutil-2- OCcH3 4,74 (m, 1H), < MOLA oxo-1- (Combi- 2,30 (m, 2H), T piperazinil]- Blocks), 0,96 (m, 4- (B2) 18H) metilvalerily- — hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de 1,2 dimetilpropil a (14(S)-2- (B1) Ib-Z=|CD;OD: 6 + re [(S)-3- CHCH2C(O) | 5,58 (m, 1H), O isobutil-2- OcH3 5,09 (m, 1H), Y OU, ho oxo-1- (Combi- 3,36 (s, 3H), —“ o piperazinil]- Blocks), 0,97 (m, 4- (B2) 12H) metilvaleril)- | hidrólise, 4- acoplamento piperidil)acet | de éster ato de 2 metóxi-1- metiletila (1-1(S)-2- (B1) Illb-Z= | CDsOD: | ++ É [(S)-3- CHCH2C(O0) | 5,58 (m, 1H), TA x isobutil-2- ocH3 4,35 (t, 2H), SO. don ox0-1- (Combi- 2,37 (m, 2H), —Y oO piperazinil]- | Blocks), 0,97 (m, 4- (B2) 12H) metilvaleril)- | hidrólise, 4- acoplamento
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz piperidil)acet | de éster ato de 2- hidroxietila (14(S)-2- (B1) lllb-Z= | CD;3OD: d|+- T. [(S)-3- CHCH2C(O0) | 5,58 (m, 1H), TER isobutil-2- ocH3 3,93 (d, 2H), = SW A oxo-1- (Combi- 0,97 (m, Y To piperazinil]- | Blocks), 12H), 0,29 4 (B2) (m, 2H) metilvaleril)- — hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de ciclopropilme tila e (14(S)-2- (B1) IMb-Z=|CD;OD: õ|+ > [(S)-3- CHCH2C(0O) | 5,58 (m, 1H), MA isobutil-2- — | OCH3 4,07 (d, 2H), É TU. j oxo-1- (Combi- 2,31 (m, 2H), Y TOA piperazinil])- | Blocks), 0,97 (m, 4- (B2) 12H) metilvaleril)- — hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de ciclobutilmeti la L (14(S)-2- (B1) MbzZ=|CDs;OD: | + alo, [(S)-3- CHCH2C(O) | 5,58 (m, 1H), A o, isobutil-2- — | OCH3 5,16 (m, 1H), Y UASO oxo-1- (Combi- 2,27 (m, 2H), piperazinil]- Blocks), 0,97 (m, 4- (B2) 12H) metilvaleril)- | hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de ciclopentila L (14(S)-2- (B1) Ib-Z=[CDs;OD: õ|+ seo, [(S)-3- CHCH2C(O) | 5,57 (m, 1H), hd isobutil-2- OCH3 5,13 (s, 2H), TU, ox0-1- (Combi- 2,36 (m, 2H), T O piperazinil]- Blocks), 0,96 (m, 4- (B2) 12H) metilvaleril;- — hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de benzila (141(S)-2- (B1) Ilb-Z=| CD;OD: õ|+ > [(S)-3- CHCH2C(O) | 5,58 (m, 1H), TA À isobutil-2- OcH3 3,94 (s, 2H), + DI oxo-1- (Combi- 2,37 (m, 2H), Y o ou piperazinil]- | Blocks), 0,96 (m,
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz 4 (B2) 12H) metilvaleril)- | hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de 2- hidróxi-2- metilpropila Õ (1-1(S)-2- (B1) lllb-Z= | CD3OD: 3|++- NA o I(S)-3- CHCH2C(O) | 8,55-8,47 (m, LA isobutil-2- OCcH3 2H), 7,43 (m, DOS ox0-1- (Combi- 2H), 5,56 (m, Y O piperazinil]- Blocks), 1H), 0,96 (m, 4- (B2) 12H) metilvaleril)- — hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de (4 piridi)metila (14(8)-2- (B1) Mb-Z=[CD;OD: d+ GS [(S)-3- CHCH2C(O0) | 5,58 (m, 1H), qo o isobutil-2- ocH3 4,77 (m, 1H), SS: O o0x0-1- (Combi- 2,29 (m, 2H), vv oo” piperazinil]- Blocks), 0,97 (m, 4- (B2) 12H) metilvalerily- — hidrólise, 4 acoplamento piperidil)acet | de éster ato de ciclo- hexila ] ácido 14(S)- | (B1) IMbzZ=e | CD;OD: d+ - 2-1(S)-3- CHC(O)OCH | 5,53 (m, 1H), HNOSEº o Isobutil-2- 3, 4,46-4,22 (br ONA, oxo-1- (B2) hidrólise | m, 1H), 2,31 ; A on piperazinil]- (m, 1H), 0,89 Dá 5 4- (m, 12H) metilvaleril)- 4 piperidinacar boxílico LL 1-((S)-2-[(S) | (B1) Mb-Z=[CD;OD: d+ Lo 3-isobutil-2- | CHC(O)OCH | 5,59 (m, 1H), CÃO ox0-1- 3, 4,16 (m, 2H), oe O piperazinil]- | (B2) 2,68 (m, 1H), + TA 4- hidrólise, 0,97 (m, o metilvaleril)- — acoplamento | 18H) 4- de éster piperidinacar boxilato — de isopentila (S)-1-S)-1- |Z = /CD;oD: d +++ NO ([4-(m- cHCcH20H, | 7,27 (t 1H), WO [(Dimetilamin | reação — de | 7,00-6,86 (br DA h Or o)metillfenóx | Mitsunobu m, 3H), 5,58 > ixmetil)-1- com m- | (m, 1H), 3,88
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz piperidil|carb | hidroxibenzal | (d, 2H), 3,68 onil)-3- deído, (s, 2H), 2,41 metilbutil]-3- — aminação (s, 6H), 0,95 isobutil-2- redutora com | (m, 12H) piperazinona | dimetilamina A (S)-1-[((S)-1- |Z = |/CD;OD: 3à|+++ mãe 1[4-((p- CHCH2O0H, |7,21 (d, 2H), TU o [(Dimetilamin | reação — de | 6,88 (d, 2H), TOO o)metillfenóx | Mitsunobu 5,59 (m, 1H),
' imetil)-1- com p- | 3,85 (d, 2H), piperidil|carb | hidroxibenzal | 3,40 (s, 2H), onil)-3- deído, 2,21 (s, 6H), metilbutill-3- | aminação 0,95 (m, isobutil-2- redutora com | 12H) piperazinona | dimetilamina
T Ácido (pi(1-| Z =| CD;oD: d+ E 1(S)-2-[(S)-3- | CHCH2OH, | 7,20 (d, 2H), Tee Isobutil-2- reação — de | 6,81 (d, 2H), T O, ox0-1- Mitsunobu 5,58 (m, 1H), piperazinill- | com 4- | 3,83 (d, 2H), 4 hidroxifenilac | 3,39 (s, 2H), metilvaleril)- | etato de | 0,95 (m, 4 metila, 12H) piperidil)]met — hidrólise de óxilfeniljacéti | éster co o Ad Ácido fp-I(1- | Z = | CD5OD: d+ Aves 1(S)-2-I(S)- | CHCH2OH, | 7,20 (d, 2H), SO 4acetil-3- reação —de |6,81(d, 2H), T X*O, isobutil-2- — | Mitsunobu — | 5,58 (m, 1H), 0x0-1- com 4- | 5,04 (m, 1H), piperazinill- | hidroxifenilac | 3,39 (s, 2H), 4 etato de | 2,13 (s, 3H), metilvaleril)- — metila, 0,97 (m, 4- hidrólise de | 12H) piperidil)]met éster óxilfenil)acéti co " (SFT-I(S)1- [zZ =| [CD;OD: õ| +++ CC ([4-(fo- CHCH20H, | 7,42-7,30 (br " É L d [(Dimetilamin | tosilação m, 2H), 7,06 Dá TO. o o)metillfenóx | com cloreto | (d, 1H), 6,99 Yr Ô imetil)-1- de — tosila,| (t 1H), 5,58 piperidil|carb | reação — de | (m, 1H), 3,95 onil)-3- substituição (m, 4H), 2,60 metilbutil]-3- | com (s, 6H), 0,95 isobutil-2- saliciladeído | (m, 12H) piperazinona |, aminação redutora com dimetilamina
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz 14(S)-2-I(S) | (B1) NMb-Z=|CD;OD: õ|+ 3-isobutil-2- | CHC(O)OCH | 5,74 (s, 2H), HN º o ox0-1- 3, 5,58 (m, 1H), N piperazinill- ) (B2) 2,64 (m, 1H), NM O 4 hidrólise, 0,98 (m, Dá O metilvaleril)- | acoplamento | 12H) o 4- de éster piperidinacar boxilato de 3- ciclopenten- 1-ila 14(S)-2-I(S) |(B1) Mbz=[CD;OD: d+ 3-isobutil-2- | CHC(O)OCH | 5,60 (m, 1H), N º oxo-1- 3, 2,70 (m, 1H), N piperazinill- — (B2) 0,98 (m, DA A 4- hidrólise, 12H, 0,31 Y o metilvaleril)- | acoplamento | (m, 2H) o 4- de éster piperidinacar boxilato — de ciclopropilme tila 14(S)-2-I(S) | (81) NMbz=|[CD;OD: 6 + 3-isobutil-2- | CHC(O0)OCH | 5,58 (m, 1H), NO o oxo-1- 3, 4,13 (m, 2H), DO, piperazinill- — (B2) 2,67 (m, 1H), F o. 4 hidrólise, 0,97 (m, Dá o O metilvalerily- | acoplamento | 12H) 4- de éster piperidinacar boxilato de 2- ciclopentiletil a : 14(S)-2-ISY [ (81) NMb-z=|/CD;OD: S|ND no, 3-isobutil-2- | CHC(O)OCH | 5,58 (m, 1H), sd ox0-1- 3, 3,37 (s, 3H), Y Mana piperazinil]- (B2) 2,71 (m, 1H), o 4- hidrólise, 0,97 (m, metilvaleril)- | acoplamento | 12H) 4 de éster piperidinacar boxilato de 2- (2 metoxietóxi) etila L (S)1-I(S)3- [(B1) Ilb-Z=/ CDsOD: 5,60 | ++ fo metil-1-((4- | CHCH20H, | (m, 1H), 3,87 TE o o. [(3-0x0-4- (B2) reação | (d, 2H), 2,63 TO.
Y indanilóxim | de (d, 2H), 0,97 + th & eti-1- Mitsunobu — | (m, 12H) & piperidil)carb onil)butil]-3- isobutil-2- piperazinona
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz J (S)-1-[(S)-1- [(B1) MlbZ=/CD;OD: 6 | + Lo (f4-L(m- CHCH20H, | 6,95 (s, 1H), MA clorofenóxi) | (B2) reação | 5,60 (m, 1H), “vz x Lo co metil)-1- de 3,87 (d, 2H), Y O OT piperidilkcarb | Mitsunobu 0,97 (m, onil)-3- 12H) metilbutil]-3- isobutil-2- piperazinona : mM-I(14(S)-2- | (B1) IMlb-Z=|CD;OD: 3 ++ Se, IS)-3- CHCH2O0H, |7,54 (s, 1H), xd o isobutil-2- (B2) reação | 5,60 (m, 1H), SS Moço 0x0-1- de 3,92 (m, 5H), T ss piperazinil]- Mitsunobu 0,97 (m, 4- 12H) metilvaleril)- 4 piperidil)]met óxilbenzoato de metila k p-[(14(S)-2- | (B1) lllb-Z= | CD;OD: 3|+- il, [(8S)-3- CHCH20H, | 7,85 (d, 2H), LINA isobutil-2- (B2) reação | 5,60 (m, 1H), P tus > oxo-1- de 3,94 (d, 2H), Cor piperazinil]- Mitsunobu 0,97 (m, o 4 12H) metilvaleril)- 4- piperidil)]met óxilbenzami da T (SX1-[(S)-1- [(B1) NMlbzZ=|CD;OD: 6 ++ ml, (4-L(m- CHCH2OH, | 5,60 (m, 1H), [O o acetilfenóxi) | (B2) reação | 3,94 (d, 2H), SI Us metil)-1- de 2,60 (s, 3H), | e piperidil)carb | Mitsunobu 0,97 (m, onil)-3- 12H) metilbutil]-3- isobutil-2- piperazinona IL Ácido m-[(1- | (B1) llbz=[CD;OD: d+ mn Lo o 1(S)-2-[1(S)-3- | CHCH2O0H, | 7,53 (m, 2H), Ls, o isobutil-2- (B2) reação | 5,60 (m, 1H), TD ou oxo-1- de 3,91 (d, 2H), Y Is piperazinil]- Mitsunobu 0,96 (m, 4- 12H) metilvaleril)- 4 piperidil)]met óxilbenzóico R mMI(14(S)-2- [(B1) NMbZ=|/CDCB: BS +m A fo [(S)-4-aceti- | CHCH20H, | 5,71-5,51 (m, POr 7 a 3-isobutil-2- | (B2) reação | 1H), 3,92 (s, AOS oxo-1- de 3H), 2,11 (m,
Estrutura Ex.
Nome Síntese = do | Sinais Ativi Cmpst Precursor Ill | característic | dad H os de IH de | e RMN (300 MHz piperazinil]- | Mitsunobu 3H), 0,98 (m, 4- 12H) metilvaleril)- 4 piperidil)]|met óxilbenzoato de metila o Ácido m(1- | (B1) Illb-Z= | CD;OD: Ah, 1(S)-2-[(S)-4- | CHCH2OH, | 7,53 (m, 2H), AROS o Acetil-3- (B2) reação | 5,59 (m, 1H), É Museo isobutil-2- de 2,14 (m, 3H), = oxo0-1- Mitsunobu 0,98 (m, piperazinil]- 12H) 4 metilvaleril)- 4 piperidil)]met óxilbenzóico : (S)-T-I(S)-1- [(B1) Mb-zZ=|CD;OD: d+ ml, (13- C=O, 5,57 (m, 1H), | + LENA [(Dimetilamin | (B2) 3,98 (d, 2H), "s Us | o)metill-1,5- | cetalização | 2,88 (m, 1H), Tr QAN dioxa-9-aza- | usando (2,2- | 2,36 (d, 2H), 9 dimetil-1,3- 2,26 (s, 6H), espiro[5.5Jun | dioxan-5- 0,95 (m, decil)carboni | il)metanol 12H) 1)-3- (Combi- metilbutil]-3- — Blocks), isobutil-2- tosilação de piperazinona | álcool, substituição de tosilato usando HNMe2 (S)-1-[(S)-3- 1(B1) IMlbZ=|CD;OD: B|+m metil-1-((3- | C=O, 5,57 (m, 1H), | + NO o I1- (B2) 3,42 (d, 2H), Or A, pirrolidinil)m | cetalização | 1,65 (m, 4H), ; De FE etill-1,5- usando (2,2- | 1,00 (m, Yv ANO dioxa-9-aza- | dimetil-1,3- 12H) EM dioxan-5- espiro[5.5]Jun | iNmetanol decil)carboni | (Combi- Dbutil]-3- Blocks), isobutil-2- tosilação de piperazinona | álcool, substituição de tosilato usando pirrolidina
Ácido fm-[(1- | (B1) Illb-Z = [| CD;OD: ô|+ 6 1(S)-2-[(S)-4- | CHCH20H — | 7,14 (t 1H), UA, acetil-3- (B2) reação | 5,58 (m, 1H), j Que. , o isobutil-2- de Mitsunobu | 2,13 (m, 3H), 7 OS ox0-1- com acetato | 0,98 (m, 12H) piperazinil]- de metila (m- 4 hidroxifenil), metilvaleril)- | hidrólise de 4- éster piperidil)]met óxilfenilyacéti co (S1T-[(S)-1- [(B1) Mb-Z = [CD;OD: | + O ([3-[(4-Etil-1- | C=O (Combi- | 5,59 (dd, 1H), | + qo 9 piperidil)]metil | Blocks) 3,98 (br d, É Oo T-1,5-dioxa-9- | (82) 2H), 2,33 (d, Y SOUSA aza-9- cetalização 2H), 1,01- espiro[5.5Jun | com (2,2- | 0,89 (m, 15H) decil)carbonil | dimetil-1,3- )3- dioxan-5- metilbutil]-3- | iNmetano! isobutil-2- (Combi- piperazinona | Blocks), mesilação de álcool, substituição de mesilato usando — 4- etilpiperidina AstaTech (SX1-I(S)1- [(B1) Mlb-Z = [CD;OD: d+ [B4IR)-3- — | C=O (Combi- | 5,59 (m, 1H), | + NE o Metil-1- Blocks) 4,03-3,93 (m, O z piperidil|metil | (B2) 2H), 2,95- : o.
à -1,5-dioxa- cetalização 2,80 Y DUO 9-aza-9- com (22-|9m 3H), espiro[5.5Jun | dimetil-1,3- 2,40-2,33 (m, decil)carbonil | dioxan-5- 2H) 1-3- illmetano| metilbutil]-3- | (Combi- isobutil-2- Blocks), piperazinona | mesilação de álcool, substituição de mesilato usando (R)- 3- metilpiperidin a (AstaTech (S)1-[(S)-1- [(B1) Illb-Z = [CDsOD: d+ ([3-1(3,5- C=O (Combi- | 5,58 (dd, 1H), | + mn o Dimetil-1- Blocks) 2,34 (d, 2H), LONA, piperidil)|metil | (B2) 0,97 (m, j o ]-1,5-dioxa-9- | cetalização 12H), 0,89 (d, Yr EA aza-9- com (2,2- | 6H) espiro[5.5Jun | dimetil-1,3- decil)carbonil | dioxan-5- )3- illmetano| metilbutil]-3- Combi-
isobutil-2- Blocks), piperazinona | mesilação de álcool, substituição de mesilato usando 3,5- cis- dimetilpiperid ina AstaTech (S)-1-[(S)-1- [(B1) Mb-Zz = [CDCIB: d+ (13-[(3,5- C=O (Combi- | 5,57 (m, 1H), | + NO o Dimetil-1- Blocks) 2,49 (m, 1H), QN, piperidil)]metil | (B2) 2,33 (s, 3H), ; DA 1]-1,5-dioxa-9- | cetalização 0,97-0,79 (m, Dá [DS N aza-9- com (2,2- | 18H) espiro[5.5Jun | dimetil-1,3- decil)carbonil | dioxan-5- )3- ilmetano| metilbutil]-3- | (Combi- isobutil-4- Blocks), metil-2- mesilação de piperazinona | álcool, substituição de mesilato usando cis- 3,5- dimetilpiperid ina (AstaTech) (S)-1-[(S)-1- [(B1) Mlb-Z = [CDsOD: d+ [B4(3- C=O (Combi- | 5,61-5,55 (m, | + HN º o azabiciclo[3. | Blocks) 1H), 2,66 (m, Ao. sis. Cleação | 124 ode xr“ AD dioxa-9-aza- |com — (2,2-|0,31(m,1H) 2 dimetil-1,3- espiro[5.5Jun | dioxan-5- decil)carbonil | ilmetano| 13- (Combi- metilbutil]-3- | Blocks), isobutil-2- mesilação de piperazinona | álcool, substituição de mesilato usando — 3- azabiciclo(3.
1.0Jhexano (AstaTech) L (S)-1-[(S)-1- |(B1) Mb-Z = [CDCB: D+ C [34(3- C=O (Combi- | 5,62-5,54 (m, | + >)N o azabiciclo[3. | Blocks) 1H), 2,34 (s, On, 1.0])hex-3- (B2) 3H), 0,98 A OE rx iNmetil)-1,5- cetalização 0,87 (m, T UNA dioxa-9-aza- | com (2,2- | 12H), 0,38- 2 dimetil-1,3- 0,26 (m, 1H) espiro[5.5]un | dioxan-5-
decil)carbonil | ilmetano| 13- (Combi- metilbutil]-3- | Blocks), isobutil-4- mesilação de metil-2- álcool, piperazinona | substituição de mesilato usando — 3- azabiciclo(3.
1.0]hexano (AstaTech) | (S1-[(S)-1- [(B1) Mb-Z = [CD;OD: | + 6” [(3-1(6-aza-6- | C=O (Combi- | 5,62-5,56 (m, | + HAN + o espiro[2.5Joc | Blocks) 1H), 2,43- ARO o A timetil)-1,5- | (B2) 2,37 (m, 2H), nn tr dioxa-9-aza- | cetalização 0,97 (m, [ ALI 2 com — (2,2-| 12H) 0,31(s, espiro[5.5Jun | dimetil-1,3- 4H) decil)carbonil | dioxan-5- 1-3- ilmetano| metilbutil]-3- | (Combi- isobutil-2- Blocks), piperazinona | mesilação de álcool, substituição de mesilato usando — 6- azaespiro(2. S]Joctano AstaTech (S)-1-[(S)-1- | (B1) Ilb-Z = | CD5OD: ô|*+ (B-[04,4- C=O (Combi- | 5,62-5,55 (m, HN º 9 difluoro-1- Blocks) 1H), 2,96- SO r piperidil)metil | (B2) 2,76 (m, 3H), ; LF 1]-1,5-dioxa-9- | cetalização 2,43 (d, 2H), Yv ILS aza-9- com (2,2- | 0,97 (m, 12H) espiro[5.5]Jun | dimetil-1,3- decil)carbonil | dioxan-5- )3- illmetano| metilbutil]-3- | (Combi- isobutil-2- Blocks), piperazinona | mesilação de álcool, substituição de mesilato usando 4,4- difluoropiperi dina (AstaTech) (S)-1-[(S)-1- |(B1) Mb-Z = [CDCB: D+ Õ [(34(6-aza-6- | C=O (Combi- | 5,62-5,55 (m, | + DN AE espiro[2.5]oc | Blocks) 1H), 2,34 (s, O. til)metil)-1,5- | (B2) 3H), 0,98 NO à dioxa-9-aza- | cetalização 0,87 (m, [ OO) 2 com — (2,2-|12H),0,26(s, espiro[5.5]Jun | dimetil-1,3- 4H) decil)carbonil | dioxan-5-
1-3- ilmetano| metilbutil]-3- | (Combi- isobutil-4- Blocks), metil-2- mesilação de piperazinona | álcool, substituição de mesilato usando — 6- azaespiro(2. S]Joctano (AstaTech) (S)-1-[(S)-1- [(B1) Mb-z = [CDCB: (B-[04,4- C=O (Combi- | 5,62-5,55 (m, >)N o difluoro-1- Blocks) 1H), 2,86- sA, r piperidil)metil | (B2) 2,80 (m, 1H), Y Vs 1]-1,5-dioxa-9- | cetalização 2,35 (s, 3H), O.
No aza-9- com (2,2- | 0,98-0,87 (m, espiro[5.5Jun | dimetil-1,3- 12H) decil)carbonil | dioxan-5- )3- ilmetano| metilbutil]-3- | (Combi- isobutil-4- Blocks), metil-2- mesilação de piperazinona | álcool, substituição de mesilato usando 4,4- difluoropiperi dina AstaTech (S)1-[(S)-1- [(B1) Mlb-Z = [CDsOD: | + (1(S)-8-metil- | C=O (sal de | 5,54 (m, 1H), | + IN o 3- HCl, 3,68 (m, 6H), ao) (morfolinome | AstaTech) 2,55-1,87 (br í o tiI)-1,5-dioxa- | (B2) m, 9H), 0,95 Dá AL 9-aza-9- cetalização (m, 12H) espiro[5.5Jun | com (2,2- decil)carbonil | dimetil-1,3- ) 3 dioxan-5- metilbutil]-3- | il)metano! isobutil-2- (Combi- piperazinona | Blocks), mesilação de álcool, substituição de mesilato usando Morfolina (S)-1-[(S)-1- | (B1) Illb-Z = | CD5OD: ô| +++ Ô (1(S)-3-[(4,4- | C=O (sal de | 5,54 (m, 1H), | + Ho fo difluoro-1- HC), 4,11-3,59 (br SO o. e piperidil)]metil | AstaTech) m, 5H), 3,05- E A J-8-metil-1,5- | (B2) 2,79 (br m, | OS dioxa-9-aza- | cetalização 2H), 0,95 (m, 9 com — (2,2-|12H) espiro[5.5]Jun | dimetil-1,3- decil)carbonil | dioxan-5-
)3- ilmetano| metilbutil]-3- | (Combi- isobutil-2- Blocks), piperazinona | mesilação de álcool, substituição de mesilato usando 4,4- difluoropiperi dina (AstaTech) (S)-1-[(S)-1- | (B1) Illb-Z = | CD5OD: ô|+++ (IS)-31(6- — | C=O (sal de | 5,55 (m, 1H), | + HN o Aza-6- HCI, 4,09-3,83 (br EN, espiro[2.5Joc | AstaTech) m, 2H), 2,61- j o N timetil)-8- — | (B2) 1,88 (br m, Y SO! metil-1,5- cetalização 9H), 0,95 (m, dioxa-9-aza- | com (2,2- | 12H), 0,29 (s, 9- dimetil-1,3- 4H) espiro[5.5Jun | dioxan-5- deciljcarbonil | iNmetano! -3- (Combi- metilbutil)-3- | Blocks), isobutil-2- mesilação de piperazinona | álcool, substituição de mesilato usando — 6- azaespiro(2. S]Joctano (AstaTech) (S)1-[(S)-1- [(B1) Mb-Z = [CD;OD: | +m ((S)-3-[(2,5- | C=O (sal de | 5,81 (s, 2H), | + IN o di-hidro-1H- | HC, 5,52 (m, 1H), SO pirrol-1- AstaTech) 4,12-3,89 (br í o. i)Dmetil)-8- (B2) m, 2H), 0,95 É h AO metil-1,5- cetalização — | (m, 12H) dioxa-9-aza- | com (2,2- 9 dimetil-1,3- espiro[5.5Jun | dioxan-5- decil)carbonil | ilmetano| 3 (Combi- metilbutil]-3- | Blocks), isobutil-2- mesilação de piperazinona | álcool, substituição de mesilato usando 2,5- di-hidro-1H- pirrol AstaTech
(S)-1-[(S)-1- 1 (B1) Mb-Z = | CD;OD: d+ ((S)-3-[((1- | C=O (sal de | 5,52 (m, 1H), | + AN o o azetidinil)met | HCI, 2,59-1,97 (br il)-8-metil- AstaTech) m, 6H), 1,91- o 1,5-dioxa-9- | (B2) 142 (br m, (a aza-9- cetalização 9H), 0,95 (m, YrT ENA espiro[5.5jun |com — (2,2- | 12H) decil)carbonil | dimetil-1,3- )3- dioxan-5- metilbutil)-3- | il)metano! isobutil-2- (Combi- piperazinona | Blocks), mesilação de álcool, substituição de mesilato usando azetidina (S)-1-[(S)-1- | (B1) Ib-Z = [CD;OD: b|| + (1(S)-3-[(3,3- | C=O (sal de | 5,53 (m, 1H), | + NO o difluoro-1- HCl, 4,10-3,88 (br SO FE pirrolidinil)]me | AstaTech) m, 2H), 3,87- j o A til--8-metil- (B2) 3,60 (br m, N 1,5-dioxa-9- | cetalização 5H), 0,95 (m, vT DUO aza-o com — (2,2-|12H) espiro[5.5Jun | dimetil-1,3- decil)carbonil | dioxan-5- )3 il)metano! metilbutil]-3- | (Combi- isobutil-2- Blocks), piperazinona | mesilação de álcool, substituição de mesilato usando 3,3- difluoropirroli dina (AstaTech)
[01425] Todos os materiais de partida dos precursores || e Ill foram obtidos da Sigma-Aldrich, a menos que indicado de outra forma nas Tabelas 2 e 3 acima.
[01426] As propriedades biológicas dos compostos foram investigadas por meio dos protocolos experimentais descritos abaixo: ENSAIO DE FORMAÇÃO DE COLÔNIA (CFA)
[01427] Cultura de células: células CaSki foram obtidas da CLS GmbH, Eppelheim, Alemanha (cat. 300145) e subcultivadas em meios RPMI/1640 prontos para uso (CLS GmbH cat. 820700) após a adição de “Solução Antimicótica Antibiótica" (Sigma-Aldrich, St Louis, EUA, cat.
A5955) a diluição de 1:100. Células CaSki foram expandidas e as alíquotas mantidas congeladas em nitrogênio líquido, de acordo com as instruções do fabricante. Depois de descongeladas, as alíquotas foram passadas a cada segundo ou terceiro dia a uma densidade de semeadura de 20.000 células/cm?; e usadas para um máximo de vinte passagens.
[01428] Preparação de células para CFA: frascos de cultura de células foram enxaguados duas vezes com solução salina tamponada com fosfato livre de Ca ++/Mg ++ (DPBS, CLS GmbH, cat. 860015) e incubados com Accutase (CLS GmbH, cat. 830100) por 15 minutos a 37 ºC. Células foram ressuspensas em um volume de quatro vezes de RPMI pronto para uso, centrifugadas a 300 g por 10 minutos, o sobrenadante descartado e as células ressuspensas em RPMI1640 pronto para uso, pipetando para cima e para baixo dez vezes com uma pipeta sorológica. A densidade de células foi determinada com um cassete Via-1 (Chemometec, Allerod, Dinamarca) em um Nucleocounter NC 3000 (Chemometec). A quantidade necessária de células foi primeiro diluída 1:10 em RPMI pronto para uso; as células pipetadas cinco vezes para cima com uma pipeta sorológica; e a solução 1:10 adicionada ao volume final necessário para toda a preparação do ensaio. Células foram novamente misturadas pipetando para cima e para baixo vinte vezes com uma pipeta sorológica. A densidade de células final foi de 70 células/ml.
[01429] Semeadura: células foram semeadas em coluna em placas de 6 poços, enquanto as triplicatas foram tratadas em fileira. Foram adicionados três ml de solução de suspensão de células (210 células) por poço.
[01430] Tratamento: soluções padrão de composto foram preparadas a uma concentração de 30 mM em 50% de DMSO/50% de água; e diluídas na mesma solução para que o volume adicionado aos poços fosse de 5 ul e a concentração final de DMSO fosse de 0,08%. Células não tratadas (controles negativos) foram incubadas em a) somente meio; e b) 0,08% de DMSO. O desempenho do teste foi monitorado por um tratamento padrão com uma concentração fixa de um composto de referência (10 uM de Composto 57) que resultou em —80-90% de inibição da formação de colônias. Testes mostrando menos que 75% ou mais que 95% de inibição foram repetidos. As placas foram agitadas suavemente após adição dos compostos e as células foram incubadas por 14 dias a 37 ºC. As soluções da incubação da cultura foram substituídas após uma semana.
[01431] Coloração: colônias foram lavadas duas vezes com DPBS gelado e fixadas em gelo com 1 ml de solução gelada de metanol a 10% por 30 min. A solução de metanol foi removida e as colônias foram incubadas com 0,1% de Violeta Crista/DBPS por 20 minutos à temperatura ambiente. Os poços foram enxaguados com água à temperatura ambiente, deixados secar e as colônias foram contadas. Compostos, por exemplo, os compostos da Tabela 2 e 3 foram classificados conforme o seguinte:
[01432] ++++ maisque 90% de inibição da formação de colônias a uma concentração de 6 uM
[01433] +++ maisque 90% de inibição da formação de colônias a uma concentração de 50 uM
[01434] ++ mais que 50% de inibição da formação de colônias a uma concentração de 50 uM
[01435] + mais que 0%, mas menos ou igual a 50% de inibição da formação de colônias a uma concentração de 50 uM
[01436] *+ mais que 0%, mas menos ou igual a 50% de inibição da formação de colônias a uma concentração de 0,7 uM
[01437] ND atividade não detectável a 0,7 uM neste ensaio
INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO TUMORAL EM UM MODELO DE XENOENXERTO DERIVADO DE PACIENTE DE CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO
[01438] Camundongos NMRI nus portadores de tumores subcutâneos HN11873 foram tratados (Experimental Pharmacology e Oncology Berlin Buch GmbH, Berlim, Alemanha) por p.o. BID com qualquer veículo (controle) ou 30 mg/kg do composto de teste (S)-1-[(S)- 1-(f4-[(1H-Imidazol-2-il)metil]-1-piperidil)carboni!)-3-metilbutil]-3- isobutil-2-piperazinona. O composto de teste foi dissolvido em 0,5% de metilcelulose com Tween 80. O tratamento começou com um volume de tumor médio de 100 mm3 no dia 17 do estudo. O experimento foi concluído no dia 58 do estudo devido a grandes tumores no grupo A e resultado inalterado. Os diâmetros do tumor foram determinados duas vezes por semana. A análise estatística foi realizada com o software Graph Pad Prism, Vers. 5.02 usando ANOVA de 2 vias com pós-teste de Bonferroni. A Figura 1 mostra a inibição do crescimento do tumor para o veículo e o composto de teste. EXEMPLO 320: ENSAIO DE FORMAÇÃO DE COLÔNIAS (CFA) COM UMA LINHA DE CÉLULAS DE CÂNCER CERVICAL.
[01439] Cultura de células. Células CaSki (câncer cervical) foram obtidas da CLS GmbH, Eppelheim, Alemanha (cat ft 300145) e subcultivadas em meio RPM/1640 pronto para uso (CLS * 820700) após a adição da “Solução Antimicótica Antibiótica” (Sigma-Aldrich, St. Louis, EUA) na diluição de 1:100. As células foram expandidas e as alíquotas mantidas congeladas em nitrogênio líquido de acordo com as instruções do fabricante; testadas para contaminação por micoplasma e genotipado (Microsynth AG, Balgach, Suíça). Depois de descongeladas, as alíquotas foram passadas a cada segundo ou terceiro dia a uma densidade de semeadura de 20.000 células/cm?; e usadas para um máximo de vinte passagens. Para passagem, os frascos de cultura de células foram enxaguados duas vezes com solução salina tamponada com fosfato livre de Ca ++/Mg ++ (DPBS, CLS *%860015) e incubados com Accutase (CLS %4 830100) por 15 minutos a 37 ºC. Células foram ressuspensas em um volume de quatro vezes de RPMI pronto para uso, centrifugadas a 300g por dez minutos, o sobrenadante descartado e as células ressuspensas em RPMI1640 pronto para uso, pipetando para cima e para baixo cinco vezes com uma pipeta sorológica. A densidade de células foi determinada com um cassete Via-1 (Chemometec, Allerod, Dinamarca) em um Nucleocounter NC 3000 (Chemometec). Onde não declarado, consumíveis e produtos químicos foram adquiridos de fornecedores conhecidos.
[01440] Preparação das células para CFA. Frascos de cultura de células foram enxaguados duas vezes com DPBS e incubados com Accutase por 15 minutos a 37 ºC. As células foram ressuspensas em um volume de quatro vezes de RPMI pronto para uso, centrifugadas a 300g por dez minutos, o sobrenadante descartado e as células ressuspensas em RPM/1640 pronto por uso, pipetando para cima e para baixo dez vezes com uma pipeta sorológica. A densidade de células foi determinada com um cassete Via-1 em um Nucleocounter NC 3000. À quantidade necessária de células foi primeiro diluída 1:10 em RPMI pronto para uso; as células pipetadas cinco vezes para cima com uma pipeta sorológica; e a solução 1:10 adicionada ao volume final necessário para toda a preparação do ensaio. Células foram novamente misturadas pipetando para cima e para baixo vinte vezes com uma pipeta sorológica. A densidade de células usada na experiência foi de 140 células/ml.
[01441] —Semeadura. As células foram semeadas em fileira em placas de 12 poços, enquanto as triplicatas foram tratadas em coluna (isto é, todas as primeiras fileiras foram semeadas primeiro, depois as segundas e finalmente as terceiras). Um ml e meio de solução de suspensão de células (um total de 210 células) foi adicionado por poço.
[01442] Tratamento. Soluções padrão de composto foram preparadas a uma concentração de 30 mM em 50% de DMSO/50% de água; e diluídas na mesma solução para que o volume adicionado aos poços fosse de 2,5 ul e a concentração final do poço de DMSO fosse de 0,08%. Células não tratadas (controles negativos) foram incubadas em a) somente meio; e b) 0,08% de DMSO. O desempenho do teste foi monitorizado por um tratamento padrão com uma concentração fixa de um composto de referência que resultou em uma inibição de -80-90% da formação de colônias. As placas foram agitadas suavemente após adição dos compostos e as células foram incubadas por nove dias a 37ºC. As soluções da incubação da cultura foram substituídas após cinco dias.
[01443] Coloração. As colônias foram lavadas duas vezes com DPBS gelado e fixadas em gelo com 1 ml de solução gelada de metanol a 10% por 30 min. A solução de metanol foi removida e as colônias foram incubadas com 0,1% de Violeta Cristal/DBPS por 20 minutos à temperatura ambiente. Os poços foram enxaguados consecutivamente com 1,5, 1 e 0,5 ml de água à temperatura ambiente e deixados secar.
[01444] —Descoloração e avaliação dos dados. Violeta de cristal ligado à colônias foi solubilizado em 500 uL de ácido acético a 10%. Placas foram agitadas por 30 segundos e a solução de ácido acético foi transferida para um poço de 2 ml! em uma placa de 96 poços profundos. Quinhentos microlitros de ácido acético a 10% foram adicionados novamente a cada poço das placas de 12 poços, as placas foram agitadas por 30 segundos e o ácido acético transferido para o mesmo poço da placa de 96 poços profundos, bem misturado e 100 ul transferidos para uma placa de 96 poços de fundo transparente. À absorvância foi medida a 600 nm com um leitor SpectraMax M2e (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EUA). A porcentagem da formação de colônias foi calculada a partir da média das triplicatas do poço em comparação com os controles de DMSO não tratados após a subtração dos valores em branco. As soluções foram obtidas de poços incubados por nove dias somente com RPMI1640 pronto para uso e processadas da mesma maneira que os poços contendo colônia. Um resultado típico é mostrado na Tabela 4 para quatro linhas de células e quatro compostos diferentes. TABELA 4: MOSTRA AS CONCENTRAÇÕES GilI50 (50% DE INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO) (NM = NMOL/LT) PARA O COMPOSTO 258; COMPOSTO 287; COMPOSTO 279; COMPOSTO 253; E COMPOSTO 284, EM UM ENSAIO DE SOBREVIDA DE COLÔNIAS DE 9 DIAS DE
LINHAS DE CÉLULAS DE CÂNCER DERIVADAS DA PRÓSTATA (PC3); PULMÃO (A549); COLO DO ÚTERO (CASKI); E CÓLON (HCT116). |Composto 2795 | EXEMPLO 321: TRIAGEM DA PROLIFERAÇÃO DE CELULA COM UM
PAINEL DE LINHA DE CÉLULAS DE SESSENTA E SETE CÉLULAS DE CÂNCER.
[01445] Para triagem usando um ensaio de proliferação, as células usadas foram cultivadas a 37 ºC com 5% de CO?2, exceto as que foram cultivadas com meio L-15 (37 ºC e 100% de ar, Tabela 7). As soluções padrão de composto (10 mM) foram feitas em água estéril, divididas em alíquotas e armazenadas à temperatura ambiente. A cisplatina foi usada como controle de referência. Consumíveis de plástico, meios de cultura e suplementos foram adquiridos de fornecedores conhecidos (Tabela 8).
[01446] Semeadura de células (dia-1). Quando necessário, as células foram tripsinizadas usando métodos padrão (vide, por exemplo, Exemplo 01). As células foram coletadas e ressuspensas em 5-6 mL de meio de cultura apropriado, contadas e diluídas até a densidade necessária. Cinquenta e quatro células (microlitros) foram semeadas por poço em uma placa de 384 poços. Quatro poços extras por linha de células foram semeados em uma placa adicional para a leitura do dia O (densidade celular da linha de base). As células foram incubadas a 37ºC durante a noite.
[01447] Tratamento do composto e leitura do dia O (dia 0). À concentração final de dez vezes dos compostos de teste e a cisplatina foram preparadas em meio de cultura de células (diluições de trabalho). Seis ul de soluções de diluição de trabalho foram dispensados nos poços correspondentes em placas de 384 poços para elevar o volume total até 60 ul. As condições foram testadas em triplicado. As placas foram então incubadas a 37 ºC por cinco dias. Para a leitura do dia O, 30ul de CTG e 6ul de meio de cultura de células foram adicionados às placas do dia O, os teores foram misturados por 2 min em um agitador de placas e as placas incubadas por 10 min à temperatura ambiente no escuro. A luminescência foi registrada em um leitor Multi Label da EnvVision (2104-0010A, PerkinElmer, EUA).
[01448] Leitura de CTG de desfecho (dia 5). As quantidades de células nas placas foram determinadas pelo teste de desfecho de CTG. Trinta mL de CTG foram adicionados aos 60 mL de cultura de células por poço, o teores foram misturados por 2 min em um agitador de placas e as placas incubadas por 10 min à temperatura ambiente no escuro. À luminescência foi registrada em um leitor Multi Label da EnVision.
[01449] Análise de dados. As concentrações de inibição de crescimento de cinquenta por cento (GI50) foram calculadas com base na porcentagem de dados de controle (células não tratadas) de cada linha de células (Tabela 5 (este exemplo) e Tabela 6). As curvas foram ajustadas usando um modelo de regressão não linear com uma resposta dose sigmoidal. Exemplos de curvas obtidas estão representados nas Figuras 2A-2F.
TABELA 5. COMPOSTO 258 GI50 PARA 67 LINHAS DE CÉLULAS TESTADAS.
[01450] A concentração GI5S0 é mostrada (50% de inibição do crescimento) (nM=nmol/It) para o Composto 258 em um ensaio de proliferação de células de 5 dias de 67 linhas de células de câncer derivadas a partir de 15 tecidos/órgãos diferentes. As células com um valor "> 10 ' 000 " significam que a GI50 é superior à concentração mais elevada testada (10UM). Granta-519 KARPAS-422
E E [= Kasumi-1 Leucemia [Me meme se SF268 [ MOF
ET Mama BT474 SICBR3 Coto do útero sm Estômago/Gástrico HS 746.T EX Fígado Hep G2 je asas
EE E KYSE-270 LNCaP-FGC ; Bm Pele SK-MEL28
TABELA 6. PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS GI50 (NM) DO COMPOSTO 279, COMPOSTO 258 E COMPOSTO 284.
[01451] A concentração GISO é mostrada (50% de inibição de crescimento) (nM=nmol/It) para o Composto 258; Composto 279; e Composto 284 em um ensaio de proliferação de células de cinco dias de doze linhas de células de câncer derivadas a partir de seis tecidos/órgãos diferentes. Células com um valor ">10.000" significam que a GI50 é maior que a maior concentração testada (10UM).
4 Composto Cotorreta! Estômago sm Rs E TABELA 7. EXEMPLO DE MEIO DE CULTURA DE CÉLULAS PARA
LINHAS DE CÉLULAS DE CÂNCER HUMANO USADAS NO ENSAIO DE PROLIFERAÇÃO. mca aramen o SER Linha de Células Meio de cultura de crescimento de crescimento ug/mL de Insulina RPMIN640+20%FBS+10 upgml de TABELA 8. FORNECEDORES DE REAGENTE.
MEM Hyclone SH30024.01 Kit de viabilidade de células luminescente EXEMPLO 322: XENOENXERTO DERIVADO DO PACIENTE DE CÂNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE À CASTRAÇÃO.
[01452] — Camundongos NSG NOD .Cg-Prkdcsciali2ratm1 WillSzJ (6 a 8 semanas de idade) foram injetados com células de tumor da próstata resistente à castração derivadas do paciente (modelo tPR6511, Crown Bioscience UK Ltd Hillcrest, Osgathorpe Leicestershire, Reino Unido). As células foram inoculadas subcutaneamente no flanco esquerdo de 40 camundongos NSG machos. Quando os tumores atingiram um volume médio de aproximadamente 100 mm? (isto é, 100 mm? +/- 54 mm?, Figura 3), os camundongos foram aleatoriamente designados para cinco grupos de tratamento de cada oito camundongos (Tabela 9). Os pesos corporais foram medidos três vezes por semana antes do início da dosagem e diariamente depois. A carga tumoral foi avaliada por compasso de medição três vezes por semana. Quebras de dose foram aplicadas quando problemas de tolerabilidade surgiram (perda de peso corporal >10%). Após a conclusão da fase de dosagem programada no dia 57, o crescimento tumoral foi monitorado para grupos 3, 4 e 5 até o dia 77 do estudo. Os grupos 1 e 2 foram encerrados no dia 57 do estudo. Os resultados dos experimentos são apresentados nas Tabelas 10 e 11 e nas Figuras 3 e 4. O experimento foi realizado nas instalações de teste da Crown Bioscience Ltd. (Crown Bioscience UK Ltd, Hillcrest, Dodgeford Lane, Osgathorpe Leicestershire LE12 9TE, Reino Unido). TABELA 9: ATRIBUIÇÃO DO GRUPO DE TRATAMENTO COM CAMUNDONGOS CRPC DE PDX.
[01453] p.o.= administração oral (gavagem oral). QD = uma vez por dia. v/v = volume/volume Tratamento baixa viscosidade); 0,1% v/v de Tween- 80; 5% v/v de DMSO 3mg/kg a partir do
Grupo | Composto Formulação Esquema de Tratamento Saes TABELA 10: RESUMO DE RESPOSTA DO CRPC PDX.
[01454] RP (regressão parcial) = número de camundongos apresentando um tamanho de tumor <50% menor que o tamanho inicial de tumor durante pelo menos três medições consecutivas e 213,5 mm? para uma ou mais dessas três medições; RC (regressão completa) = número de camundongos com tamanho de tumor <13,5 mm? durante pelo menos três medições consecutivas; SLT (Sobrevida Livre de Tumor) = número de regressões completas registradas até o final do dia do grupo. Animais foram pontuados apenas uma vez durante o estudo para um evento de RP ou RC e somente como RC se ambos os critérios de RP e RC foram satisfeitos. pese Tm Ta ms ee [ma o TABELA 11: ANOVA BIDIRECIONAL DE CRPC PDX (TAMANHO DO TUMOR NO FINAL DO ESTUDO). N.8. = NÃO SIGNIFICATIVO.
vs. Enzalutamida Composto 258 | Composto 258 | Composto 284 10mg/kg 6mg/kg 6mg/kg eso ns ea rena pa [gue O rot po sea Composto 258 ns. n.s.
10mg/kg Composto 258 |- - - ns.
6mg/kg Composto 284 6mg/kg EXEMPLO 323: MODELO DE CAMUNDONGO DE XENOENXERTO
DERIVADO DE CÉLULAS DE CÂNCER DE PRÓSTATA.
[01455] —Camundongos machos BALB/c nus (7-9 semanas de idade) foram injetados com células humanas de câncer de próstata DU-145 refratárias a hormônios. As células foram inoculadas subcutaneamente no flanco esquerdo de 48 camundongos. Quando os tumores atingiram um volume médio de aproximadamente 105 mm?, os camundongos foram aleatoriamente designados para oito grupos de tratamento de cada seis camundongos (Tabela 12). Os pesos corporais foram medidos três vezes por semana antes do início da dosagem e diariamente depois. A carga tumoral foi avaliada por compasso de medição três vezes por semana. Quebras de dose foram aplicadas quando problemas de tolerabilidade surgiram (perda de peso corporal >10%). O estudo foi encerrado 4 semanas após a primeira dosagem. Os resultados dos experimentos são apresentados na Tabela 13, na Figura e na Figura 6. O experimento foi realizado nas instalações de teste da Crown Bioscience Ltd. (Bejing) (térreo, edifício Light Muller, setor de Changping do parque científico de Zhongguancun, nº 21 Huoju Road, distrito de Changping, Bejing, CHN). TABELA 12. ATRIBUIÇÃO DO GRUPO DE TRATAMENTO COM CAMUNDONGOS DU-145 DE CDX.
[01456] p.o.= administração oral (gavagem oral). QD = uma vez por dia. Grupo | Composto Formulação Esquema de Tratamento [E [erra aa fome TT TA [noob aneis | [5 Tcomsosio 264 | osn Meicaiiose OT Tesão pa cb âmslia | TABELA 13. ATIVIDADE ANTITUMORAL DO COMPOSTO DE TESTE
NO MODELO CDX SUBCUTÂNEO DE CÂNCER DE PRÓSTATA DU- 145 EM CAMUNDONGOS MACHOS BALB/C NUS. Grupo | Descrição do Tratamento Tamanho do Tumor | T/C(%)| valor-pb (mm3)por dia 35 RR ge 2 Composto 258, 10mg/kg, QD x | 47+4 6,8 0,003 4 semanas 3 Composto 258, 6mg/kg, QD x 4 | 32+2 4,6 0,002 semanas Composto 258, 3mg/kg, QD x 4 | 105+25 15,2 0,003 semanas Composto 258, 1mg/kg, QD x 4 | 378+27 54,5 0,4 semanas Composto 279, 3mg/kg, QD x 4 | 516+59 74,5 0,204 semanas 7 Composto 253, 3mg/kg, QD x 4 | 480+49 69,3 0,120 semanas Composto 284, 3mg/kg, QD x 4 | 347+48 50,1 0,02 semanas a. Média + EPM; B. vs. controle de veículo (teste T); T/C = proporção tumor/controle (volume/volume) EXEMPLO 324: MODELO DE CAMUNGONDO DE XENOENXERTO DERIVADO DE CÉLULAS DE CÂNCER COLORRETAL.
[01457] —Camundongos fêmeas BALB/c nus (8-9 semanas de idade) foram injetados com células humanas de câncer de cólon HCT116. As células foram inoculadas subcutaneamente no flanco esquerdo de 48 camundongos. Quando os tumores atingiram um volume médio de aproximadamente 100 mmº?, os camundongos foram aleatoriamente designados para oito grupos de tratamento de cada seis camundongos (Tabela 14). Os pesos corporais foram medidos três vezes por semana antes do início da dosagem e diariamente depois. A carga tumoral foi avaliada por compasso de medição duas vezes por semana. Quebras de dose foram aplicadas quando problemas de tolerabilidade surgiram (perda de peso corporal >10%). O estudo foi encerrado 4 semanas após a primeira dosagem. Os resultados dos experimentos são apresentados na Tabela 15, na Figura 7 e na Figura 8. O experimento foi realizado nas instalações de teste da Crown Bioscience Ltd. (Bejing) (térreo, edifício Light Muller, setor de Changping do parque científico de Zhongguancun, nº 21 Huoju Road, distrito de Changping, Bejing, CHN). TABELA 14. ATRIBUIÇÃO DO GRUPO DE TRATAMENTO COM CAMUNDONGOS HCT116 DE CDX.
[01458] p.o.= administração oral (gavagem oral). i.v. = administração intravenosa. QD = uma vez por dia. BIW = duas vezes por semana. | JOR ar Rr [sm mm TATA — ss [E amoo [stc TT podia TABELA 15. ATIVIDADE ANTITUMORAL DO COMPOSTO DE TESTE NO MODELO CDX DE CÂNCER COLORRETAL HCT116 SUBCUTÂNEO EM CAMUNDONGOS FÊMEAS BALB/C NUS. Grupo Descrição do Tratamento Tamanho do Tumor TIC(%) | valorpb (mm3)a dia 37 o rg EE ess as Tam 3 | Composto 258, 20 mg/kg, duas vezes | | | 696,8:+93,7 58,7 0,022 por semana [E mm men ae os emo mes ar om a. MédiatEPM;B.vs. controle de veículo (teste T); T/C = proporção tumor/controle (volume/volume) Grupo 2 vs. Grupo 3, p=0,865; Grupo 2 vs. Grupo 4, p=0,001; Grupo 2 vs. Grupo 5, p=0,028; Grupo 2 vs. Grupo
6, p=0,070; Grupo 2 vs. Grupo 7, p=0,165; Grupo 2 vs. Grupo 8, p=0,509; EXEMPLO 325: MODELO DE CAMUNDONGO DE XENOENXERTO DERIVADO DE CÉLULAS DE CÂNCER GÁSTRICO.
[01459] Camundongos fêmeas BALB/c nus (8-9 semanas de idade) foram injetados com células humanas de adenocarcinoma gástrico MKNA45. As células foram inoculadas subcutaneamente no flanco esquerdo de 48 camundongos. Quando os tumores atingiram um volume médio de aproximadamente 103 mm3?, os camundongos foram aleatoriamente designados para oito grupos de tratamento de cada seis camundongos (Tabela 16). Os pesos corporais foram medidos três vezes por semana antes do início da dosagem e diariamente depois. À carga tumoral foi avaliada por compasso de medição duas vezes por semana. Quebras de dose foram aplicadas quando problemas de tolerabilidade surgiram (perda de peso corporal >10%). O estudo foi encerrado 4 semanas após a primeira dosagem. Os resultados dos experimentos são apresentados na Tabela 17, na Figura 9 e na Figura
10. O experimento foi realizado nas instalações de teste da Crown Bioscience Ltd. (Bejing) (térreo, edifício Light Muller, setor de Changping do parque científico de Zhongguancun, nº 21 Huoju Road, distrito de Changping, Bejing, CHN). TABELA 16. ATRIBUIÇÃO DO GRUPO DE TRATAMENTO COM CAMUNDONGOS MKN45 DE CDX.
[01460] p.o.= administração oral (gavagem oral). i.v. = administração intravenosa. QD = uma vez por dia. QW = uma vez por semana.
Tratamento
Grupo | Composto Formulação Esquema de Tratamento [6 [composio 255 | 05% Metceidose 01% Teen — | po 00 amais | [5 [ea [aC TATA 1a 05 rats | TABELA 17. ATIVIDADE ANTITUMORAL DO COMPOSTO DE TESTE NO MODELO CDX DE CÂNCER GÁSTRICO MKN45 SUBCUTÂNEO EM CAMUNDONGOS FÊMEAS BALB/C NUS.
Grupo Descrição do Tratamento Tamanho do Tumor | T/C valor-p b (m3)a dia 29 (%) o Trees e o eres o és do om | 763,4+84,5 642 |0,026 Vezes por semana | Composto 258, 3mg/kg, QD | 428,0+52,5 | 36,0 | <0,001 [9 | eonseso 26 ama oo 7096655 1596 Toro a. Média + EPM; B. vs. controle de veículo (teste T); T/C = proporção tumor/controle (volume/volume) Grupo 2 vs. Grupo 3, p=0,063; Grupo 2 vs. Grupo 4, p <0,001; Grupo 2 vs. Grupo 5, p=0,119; Grupo 2 vs. Grupo 6, p=0,596; Grupo 2 vs. Grupo 7, p=0,764; Grupo 2 vs. Grupo 8, p=0,072 EXEMPLO 326: MODELO DE CAMUNGONDO DE XENOENXERTO DERIVADO DE CÉLULAS DE CÂNCER CERVICAL.
[01461] Camundongos fêmeas BALB/c nus (7-9 semanas de idade) foram injetados com células humanas de câncer cervical SiHa positivo para HPV16 (Papilomavírus Humano tipo 16). As células foram inoculadas subcutaneamente no flanco esquerdo de 48 camundongos. Quando os tumores atingiram um volume médio de aproximadamente 111 mm?, os camundongos foram aleatoriamente designados para oito grupos de tratamento de cada seis camundongos (Tabela 18). Os pesos corporais foram medidos três vezes por semana antes do início da dosagem e diariamente depois. A carga tumoral foi avaliada por compasso de medição duas vezes por semana. Quebras de dose foram aplicadas quando problemas de tolerabilidade surgiram (perda de peso corporal >10%). O estudo foi encerrado 4 semanas após a primeira dosagem. Os resultados dos experimentos são apresentados na Tabela 19, na Figura 11 e na Figura 12. O experimento foi realizado nas instalações de teste da Crown Bioscience Ltd. (Bejing) (térreo, edifício Light Muller, setor de Changping do parque científico de Zhongguancun, nº 21 Huoju Road, distrito de Changping, Bejing, CHN). TABELA 18. ATRIBUIÇÃO DO GRUPO DE TRATAMENTO COM CAMUNDONGOS SIHA DE CDX.
[01462] p.o.= administração oral (gavagem oral). QD = uma vez por dia. BID = duas vezes por dia. rs Veículo Tween-80 o BN Composto 248 Tween-80 o BN Composto 248 Tween-80 o BN Composto 248 Tween-80 a BN Composto 258 Tween-80 0,5% Metilcelulose + 0,1% | p.o. BID, 3mg/kg, Composto 258 Tween-80 p.o. QD a partir do dia 7 de tratamento a va Composto 273 Tween-80 mes o o Composto 318 Tween-80
[01463] TABELA 19 A ATIVIDADE ANTITUMORAL DO
COMPOSTO TESTE NO MODELO CDX DE CÂNCER CERVICAL SIHA SUBCUTÂNEO POSITIVO PARA HPV16 EM CAMUNDONGOS FÊMEAS BALB/C NUS.
Grupo Descrição do Tratamento Tamanho do Tumor|T/C valor-p b (mm3)a dia 37 (%) E efe eee Composto 258, 3mg/kg, BID/QD 104+30 111 < 0,001 [E [eres TE a RO EE as Tema | a. MédiatEPM;B.vs. controle de veículo (teste T); T/C = proporção tumor/controle (volume/volume) EXEMPLO 327: MODELO DE CAMUNDONGO DE XENOENXERTO
DERIVADO DE CÉLULAS PARA DISSEMINAÇÃO DE TUMOR DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (ENXERTO DE MEDULA ÓSSEA).
[01464] Vinte e quatro camundongos fêmeas NOD-SCID (NOD.CB17-Prkdc*“*/J, 4-5 semanas de idade) foram pré-tratados por dois dias, uma vez ao dia, i.p. com 100 mg/kg de ciclofosfamida, a fim de reduzir a população endógena de medula óssea e facilitar o enxerto de medula óssea de células MOLM13-Luc, uma linha de células de leucemia mieloide aguda transduzida usando um plasmídeo que codifica uma proteína de fusão luciferase-neomicina (identificador da linha de células 200, Proginase GmbH, Freiburg, Alemanha). Quarenta e oito horas após o último tratamento com ciclofosfamida, um milhão de células MOLM13-Luc em 100 uL de NaCl a 0,9% foram implantadas por via intravenosa nos animais. No período de estudo seguinte, o crescimento das células MOLM13-Luc foi monitorado nos dias 4, 8, 11, e 19 usando imagens de bioluminescência in vivo. No dia 8, os animais foram aleatoriamente designados para três grupos de tratamento de seis camundongos cada (Tabela 20) e o tratamento foi iniciado para todos os grupos no mesmo dia. O estudo foi encerrado 19 dias após a primeira dosagem. Os animais foram pesados e eutanasiados por luxação cervical. Os órgãos selecionados (fêmur, coluna lombar, linfonodos (inguinais e axilares) e amostras de carcinomatose peritoneal de tecidos adiposos) foram coletados, pesados, processados adequadamente e a atividade da luciferase dos homogeneizados foi mensurada por meio de um ensaio ex vivo de luciferase (% E1501, Promega, Madison, WI, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. A atividade da luciferase foi lida com um leitor Enspire (Perkin Elmer, Waltham, MA, EUA). Exceto para os linfonodos, os pesos dos órgãos foram determinados durante a necropsia, a fim de normalizar as atividades da luciferase. Os resultados dos experimentos são apresentados nas Figuras 13 a 15. O experimento foi realizado na instalação de teste em animais Proginase (Proginase GmbH, D-79106, Freiburg, Alemanha). TABELA 20. ATRIBUIÇÃO DO GRUPO DE TRATAMENTO COM RATOS MOLM13-LUC DE CDX.
[01465] —p.o.= administração oral (gavagem oral). QD = uma vez por dia. Grupo | Composto Formulação Esquema de Tratamento Veículo Tween-80 a ta a Composto 258 Tween-80 [7 Jenna Io eee Composto 258 Tween-80 e pt Composto 258 Tween-80 EXEMPLO 328: MODELO DE CAMUNDONGO DE XENOENXERTO
DERIVADO DO PACIENTE DE CARCINOMA ESPINOCELULAR DE CABEÇA E PESCOÇO.
[01466] Camundongos fêmeas NMRI nus foram injetados com células derivadas de um câncer de cabeça e pescoço humano (modelo tHHN10309, um carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço positivo para HPV, EPO-GmbH, Berlim, Alemanha). As células foram inoculadas subcutaneamente no flanco esquerdo de 24 camundongos. Trinta e três dias depois, os tumores atingiram um volume médio de aproximadamente 116 mm?, e os camundongos foram aleatoriamente designados para três grupos de tratamento de cada oito camundongos (Tabela 21). Os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana. A carga tumoral foi avaliada por compasso de medição duas vezes por semana. Quebras de dose foram aplicadas quando problemas de tolerabilidade surgiram (perda de peso corporal >10%). O estudo foi encerrado 4 semanas após a primeira dosagem. Os resultados dos experimentos são apresentados na Tabela 22, na Figura 16 e na Figura 17. O experimento foi realizado na instalação de testes em animais EPO (Experimental Pharmacology and Oncology GmbH, 13125 Berlin-Buch, Alemanha). TABELA 21. ATRIBUIÇÃO DO GRUPO DE TRATAMENTO COM CAMUNDONGOS HNSCC DE PDX.
[01467] p.o.= administração oral (gavagem oral). BID = duas vezes por dia. [ee fã o Re Veículo Tween-80 as sc Composto 282 Tween-80 eme mi E Composto 248 Tween-80 TABELA 22. ATIVIDADE ANTITUMORAL DO COMPOSTO DE TESTE
NO MODELO HNSCC POSITIVO PARA HPV SUBCUTÂNEO EM CAMUNDONGOS FÊMEAS NMRI NUS/NUS.
[01468] Pós-teste de Bonferroni ao grupo de veículo (valores médios de TV em cm?). ns=não significativo; *=p<0,05; **=p<0,01; ***=p<0,001.
os aço mm o 282 248 [33 ore Jomar dns eme ns [56 asas Tosse Tr og — = EXEMPLO 329: MODELO DE CAMUNDONGO DE XENOENXERTO
DERIVADO DO PACIENTE PARA CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE CABEÇA E PESCOÇO.
[01469] Os camundongos fêmeas NMRI nus/nus foram injetados com células derivadas de um câncer de cabeça e pescoço humano (modelo tHN11303, um carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço positivo para HPV, EPO-GmbH, Berlim, Alemanha). As células foram inoculadas subcutaneamente no flanco esquerdo de 40 camundongos. Treze dias depois, os tumores atingiram um volume médio de aproximadamente 107 mm? e os camundongos foram aleatoriamente designados para cinco grupos de tratamento de cada oito camundongos (Tabela 23). Os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana. A carga tumoral foi avaliada por compasso de medição duas vezes por semana. Quebras de dose foram aplicadas quando problemas de tolerabilidade surgiram (perda de peso corporal >10%). O estudo foi encerrado 5 semanas após a primeira dosagem. Os resultados dos experimentos são apresentados na Tabela 24, na Figura 18 e na Figura 19. O experimento foi realizado na instalação de testes em animais EPO (Experimental Pharmacology and Oncology GmbH, 13125 Berlin-Buch, Alemanha). TABELA 23. ATRIBUIÇÃO DO GRUPO DE TRATAMENTO COM CAMUNDONGOS HNSCC DE PDX.
[01470] ip .=injeção intraperitoneal. BID = duas vezes por dia. QD = uma vez por dia. 0,5% Metilcelulose + 0,1% |ip.BID A Veículo Tween-80 0,5% Metilcelulose + 0,1% | ip. BID, 30mg/kg Composto 57 Tween-80 i.p. BID, 30mg/kg dia 13-17 intervalo da dosagem dias 18-19 0,5% Metilcelulose + 0,1% ) Cc Composto 248 i.p. QD, 10 mg/kg dia 20 Tween-8O i.p. QD, 3mg/kg dias 21-31 i.p. QD, 10mg/kg dias 32-47 0,5% Metilcelulose + 0,1% | ip. BID, 30mg/kg Composto 282 Tween-80 i.p. BID, 30mg/kg dia 13-27 0,5% Metilceluliose + 0,1% E Composto 273 intervalo da dosagem dias 28-31 Tween-80 i.p. QD, 10mg/kg dias 32-47 TABELA 24. ATIVIDADE ANTITUMORAL DO COMPOSTO DE TESTE
NO MODELO HNSCC POSITIVO PARA HPV SUBCUTÂNEO EM CAMUNDONGOS FÊMEAS NMRI NUS/NUS.
[01471] Pós-teste de Bonferroni ao grupo de veículo (valores médios de TV em cm?). ns=não significativo; *=p<0,05; **=p<0,01; ***=p<0,001. De acordo com as diretrizes do RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer 45 (2009) 228 - 247), o resultado do tratamento de todos os camundongos no grupo C (Composto 248) e E (Composto 273) foi classificado como remissão completa. Veículo | Composto Sinal | Composto | Sinal | Composto | Sinal | Composto | Sinal 57 248 282 273 0,1060 | 0,1073 ns | 01064 0,1073 0,1063 0,1286 | 0,1106 ns | 0,0958 0,1061 [ns | 0,1073 0,1363 | 0,1166 ns | 0,0916 0,1040 ns 00948 ns 0,1566 | 0,1081 ns | 00511 "A 0,0971 * | 0,0875 | ” 0,1650 | 0,1233 ns | 00499 "A 0,1111 [ns | 0,0451 0,1805 | 0,1421 ns | 0,0288 "A 0,1030 0,0194 0,2081 0,2009 ns 0,0068 "A 0,1273 0,0056
EXEMPLO 330: MODELO DE CAMUNDONGO SINGÊNICO
DERIVADO DE CÉLULAS PARA CARCINOMA COLORRETAL COMBINADO COM UM TRATAMENTO IMUNO-ONCOLÓGICO.
[01472] Camundongos fêmeas BALB/c (6-8 semanas de idade) foram injetados com células derivadas de um câncer de cólon singênico induzido quimicamente (células CT-26). As células foram inoculadas subcutaneamente no flanco esquerdo de 60 camundongos. Após sete dias, os tumores atingiram um volume médio de aproximadamente 100 mm?, e os camundongos foram aleatoriamente designados para seis grupos de tratamento de cada dez camundongos (Tabela 25). Os pesos corporais foram medidos diariamente até o início do tratamento, depois duas vezes por semana. A carga tumoral foi avaliada por compasso de medição duas vezes por semana. O estudo foi encerrado 4 semanas após a primeira dosagem. Os resultados dos experimentos são apresentados na Tabela 26, na Figura 20 e na Figura 21. O experimento foi realizado nas instalações de testes em animais da Crown Bioscience Ltd. (Bejing) (térreo, edifício Light Muller, setor de Changping do parque científico de Zhongguancun, nº 21 Huoju Road, distrito de Changping, Bejing, CHN). TABELA 25. ATRIBUIÇÃO DO GRUPO DE TRATAMENTO COM CAMUNDONGOS DE MODELO DE TUMOR CT26.
[01473] p.o.= administração oral (gavagem oral). BIW = duas vezes por semana. QD = uma vez por dia. * = Anticorpo RMP1-14. Tratamento Veículo Tween-80 i.p BIW Anti-PD-1* Tween-80 i.p BIW, 10mg/kg Veículo Tween-80 i.p BIW
Grupo | Composto Formulação Esquema de Tratamento
JRR RR Composto 258 0,5% Metilcetulose + 0,1% |p.o QD, 1mg/kg Anti-PD-1* Tween-80 i.p BIW, 10mg/kg Composto 258 0,5% Metilcelulose + 0,1% |p.o QD, 3mg/kg Anti-PD-1* Tween-80 i.p BIW, 10mg/kg TABELA 26. DADOS DE SOBREVIDA PARA A ATIVIDADE
ANTITUMORAL DO COMPOSTO DE TESTE NO MODELO DE
CÂNCER DE CÓLON SINGÊNICO SUBCUTÂNEO EM CAMUNDONGOS FÊMEAS BALB/C EM COMBINAÇÃO COM ANTICORPOS ANTI-PD1
[01474] (Camundongos vivos entre o dia 21 e o dia 36 do experimento). (*) Um camundongo no grupo 5 (combinação de 1 mg/kg do Composto 258 e anticorpos anti-PD1) e um camundongo no grupo 6 (combinação de 3 mg/kg do Composto 258 e anticorpos anti-PD1) tiveram uma regressão completa do tumor (volume do tumor não mensurável). Veículo Anti-PD1 | Composto Composto Composto Composto 258 258 258 258 1mg/kg 3mg/kg 1Img/kg 3mg/kg + AnticPD1 | + Anti-PD1 EE Re e e 1 Er Ee BEE EE ee Er E Fr e e aa a [6 oa ea EXEMPLO 331: P300/CBP - REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO
GENÉTICA ALVO DO RECEPTOR DE ANDRÓGENO EM CÉLULAS DE CÂNCER DE PRÓSTATA.
[01475] As células de câncer de próstata LNCaP (CLS GmbHv) foram semeadas a uma densidade de 15.000 células/cm? em placas tratadas com cultura de 48 poços e cultivadas por 72 horas em meio
RPMII640 (Sigma-Aldrich) suplementado com Glutamax | (ThermoFisher-Gibco ), “Solução Antimicótica Antibiótica” (Sigma- Aldrich) e 1% de soro fetal de bezerro (Sigma-Aldrich). A resposta de expressão genética controlada pelo RA foi induzida pela adição do agonista de sinalização androgênico di-hidrotestosterona (Selleck Chemicals, Houston, TX, EUA) a uma concentração de 100 nanomol/Lt por 4 horas. As células foram tratadas com o Composto 258 durante a indução de di-hidrotestosterona. O meio de cultura foi cuidadosamente removido, as células foram lavadas 1x com solução salina tamponada com fosfato (Sigma-Aldrich) e lisadas usando o Kit de Lise Celular SingleShot (Bio-Rad, Hercules, CA, EUA). A expressão genética dos genes responsivos ao RA bem conhecidos para antígeno prostático específico (KLK3, ThermoFisher), serina protease transmembranar 2 (TMPRSS2, ThermoFisher) e prostein (SLC45A3, ThermoFisher) foi avaliada por PCR quantitativo após a transcrição reversa do RNA de LNCaP com o Kit de Transcrição Reversa de cDNA de Alta Capacidade da Biosystem Applied (ThermoFisher). A expressão genética foi normalizada contra quatro genes de referência (RPLPO, GUSB, GAPDH e ACTB, todos os sistemas de detecção de sonda eram da Bio-Rad). Os resultados dos experimentos são apresentados na Figura 22. EXEMPLO 332: P300/CBP - REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO
PROTEICA DEPENDENTE DO RECEPTOR DE ANDRÓGENO EM UM MODELO DE CAMUNDONGO DE XENOENXERTO DERIVADO DE PACIENTE DE CÂNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A CASTRAÇÃO.
[01476] Camundongos dos grupos 1, 3 e 4 do modelo de xenoenxerto derivado de paciente de câncer de próstata resistente a castração (Tabela 9, Exemplo 322) foram usados para analisar o PSA sérico no final do experimento. Nos grupos 3 e 4, somente o soro de camundongos que tinham tumor detectável foi analisado. O PSA foi detectado por ELISA (Human Kallikrein 3/PSA Quantikine ELISA Kit, R&D Systems, Minneapolis, MN, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. Os níveis mínimos esperados de PSA foram calculados com base na proporção mínima de PSA/tamanho do tumor de camundongos tratados com veículo. Os resultados da análise são apresentados na Figura 22. EXEMPLO 333: P300/CBP - REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO
PROTEICA DEPENDENTE DO FATOR INDUTOR DE HIPÓXIA ALFA EM DOIS MODELOS DE CAMUNDONGO DE XENOENXERTO DERIVADO DE CÉLULAS DE CÂNCER GÁSTRICO/COLORRETAL.
[01477] —“Camundongos dos grupos 1, 2, 4 e 5 do modelo de câncer colorretal HCT-116 (Tabela 12, Exemplo 324) e modelo de câncer gástrico MKN45 (Tabela 14, Exemplo 325) foram usados para analisar o tumor da expressão proteica do Fator de Crescimento Endotelial Vascular A (VEGF) no final do experimento. Os homogenatos de tumores foram preparados usando um tampão de lise 2x (RayBiotech Life, Norcross, GA, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. VEGF foi quantificado em 50 microgramas de tumor por ELISA (Kit Human VEGF Quantikine ELISA, R&D Systems) de acordo com as instruções do fabricante. Os resultados da análise são apresentados na Figura 24. EXEMPLO 334: REATIVAÇÃO DA PROTEÍNA P53 EM UMA LINHA DE
CÉLULAS DE TUMOR DE CÂNCER CERVICAL POSITIVO PARA HPV16.
[01478] As células de tumor de câncer cervical positivo para HPV16 CaSki foram subcultivadas conforme descrito no Exemplo 1, semeadas a uma densidade de 20.000 células/cm?; e prontamente tratadas com o Composto 258 por 72 horas. Para análise por Western Blot, as células foram removidas dos recipientes de cultura de células por tripsinização, lavadas duas vezes com PBS (Sigma-Aldrich), lisadas com um coquetel
RIPA-tampão/inibidor de Protease (Sigma-Aldrich), agitando em gelo por 30 minutos, seguido por sonicação em gelo, 20 minutos de centrifugação a 16.000 xg, 4 “ºC. Os lisados foram misturados 1:1 com Tampão Lâmmli 4x (Bio-Rad) antes de serem carregados em um gel PAGE de 4-20% pré-moldado Mini-PROTEAN TGX (Bio-Rad). Os géis foram operados por 1 hora a 110V. O gel foi transferido para uma membrana Trans-Blot Turbo Mini PVDF (Bio-Rad) usando um sistema Bio-Rad Trans-Blot Turbo de acordo com as instruções do fabricante. Foram usadas quantidades iguais de células, e a proteína total transferida foi visualizada em um sensor de imagem ChemiDoc Touch da Bio-Rad antes da incubação com o anticorpo primário. Após bloqueio por 1 hora com 5% de leite em pó sem gordura (para detecção de p53) ou 5% de BSA (para detecção de p53-acetillysina-382) em TBS 1x com 0,1% de Tween-20 (Bio-Rad), os blots foram incubados durante a noite a 4 ºC com anticorpos específicos para p53 ou p53-acetil-lisina-382 (anticorpos monoclonais de camundongo (SC-47698 da Santa Cruz Biotechnologies, Dallas, TX, EUA), respectivamente, anticorpos policlonais de coelho (*%25258S da Cell Signaling Technologies, Boston, MA, EUA), ambos na diluição de 1:1000) e subsequentemente com os correspondentes anticorpos secundários conjugados com HRP (Cell Signaling Technologies, ambos com diluição de 1:1000) de acordo com as instruções do fabricante. A ligação específica do anticorpo foi detectada com o Substrato de Sensibilidade Máxima SuperSignal West Femto (ThermoFisher) e visualizada usando um sensor de imagem ChemiDoc Touch da Bio-Rad. Os resultados do experimento são apresentados na Figura 25.
EQUIVALENTES
[01479] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades e métodos específicos descritos no presente documento. Tais equivalentes devem ser abrangidos pelo escopo do presente pedido.
[01480] Todas as patentes, pedidos de patente e referências de literatura citadas no presente documento são expressamente incorporados por referência.

Claims (103)

  1. REIVINDICAÇÕES 1, Composto da Fórmula (la) R' Ro o
    NE Rº o R (la), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado a partir de H, C1-, alquila, C2.7 alcenila, Ca.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3a- Cicloalquila; R?º é selecionado a partir de H, C(O)R'4, C(O)NR!SR', C(O)OR"*, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-ORô, C1.3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1.5 alqui-NHCOR'? ou C13 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3- 5 Cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR!SR', ambos R'º podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR'5 e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$; R? e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila ou Ca- 7 Cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR*! ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-« alquila ou C3.5 cicloalquila;
    Rº é selecionado a partir de C1.; alguila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C14 alquila ou C3. Cicloalquila;
    R$ é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ORô, C1-3 alquil-ORº ou SRº; e em que Rº pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
    R$ é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, C3a7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NRºR!!; C1.3 alquila substituída por C(O)NRºR!!; ou C13 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e em que R$ pode formar um anel com qualquer parte de X; ou é imidazolidinona;
    Rô e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C27 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila ou Ca- 7 Cicloalcenila;
    X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C2>7 alcenodi-ila, C>7 alcinodiila, C39 cicloalcanodi-ila, Cas cicloalcenodi-ila, -O-, C1.3 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, -O-C3.9 cicloalcanodi-ila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-7 alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi- ila ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel ou um sistema policíclico com qualquer parte de Rº, Rô, ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
    Y é selecionado a partir de H, C(ONR!ºR'?, C(O0)JOR"º, R'ºNC(O)NR!ºR*?, OC(O)R!%, OC(O)NR!ºR*!?, S(O))Rº, em que né 0, 1 ou 2, SO2NR!ºR?, NR!ºSO2R"º, NR'ºR'?, HNCOR?, CN, C37 cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N, em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R$; ou arila, heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR'ºR!? ou NR!ºR!2, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº;
    Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1.5 alquila, Ca. alcenila, C2-5 alcinila, Ca-s cicloalquila, C1-5 alquil-OR8, C1-5 alquil-SRô, C1- alquil-NR6R!!, C1.5 alquil-C(O0)OR?, C1-5 alquil-C(O)NRºR!, C1.6 alquil- C(O)R'"º, CN, C(OJ)JRô, C(O)INRºR", C(O0)JOR, NRºC(O)NRºR", OC(O)NRºR!!, SOANRºR!!, NRESO2Rô, ORô, NRºR*! ou S(O).Rº, em que né O, 1 ou 2;
    R'º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, ou NRºR'';
    R'? é Cis alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
    R'** é selecionado a partir de H, C1-; alquila, C2.7 alcenila, C2. 7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7, cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e cada R'º é independentemente selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, OR? ou C1-3 alquil-ORº.
  2. 2. Composto da Fórmula (1)
    R Ro o ONA, ” Rº rs R O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado a partir de H, C1-, alquila, C2.7 alcenila, Ca-7 alcinila, Ca-; cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca-5 cicloalquila; R? é selecionado a partir de H, C(O)R'4, C(O)NR!SR'*, C(O)OR"*, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-5 alquil-ORô, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-5 alquil-NHCOR'*? ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-1 alquila ou C3-5 cicloalquila; com a condição de que, quando R? for C(O)NR!SR', ambos R*º podem formar um anel em que o anel contém o N de NR'ºR'* e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R?; R? e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, OR, NR$R!!; ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-« alquila ou C3.5 cicloalquila;
    Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, C4-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila;
    R$ é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, ORô, C1-3 alquil-ORº ou SRº; e em que Rº pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila;
    R$ é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2-7 alcinila, C3a7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, todos opcionalmente substituídos por halogênio, ORº, NRºR!!; ou C1-3 alquila substituída por C(O)INRºR!!; C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; ou é imidazolidinona;
    Rº e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca7 cicloalquila ou Ca- 7 Cicloalcenila;
    X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, C27 alcenodiiila, C>7 alcinodiila, C36 cicloalcanodi-ila, Cas cicloalcenodi-ila, -O-, C13 alcanodi-il-O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C13 alcanodi-il-O-C1.; alcanodi-ila, C1i7 heteroalcanodi-ila ou -S-Ci7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila;
    Y é selecionado a partir de H, C(ONR!ºR!?, C(O0)OR"º, R'ºNC(O)NR!ºR*?, OC(O)R!%, OC(O)NR!ºR*?, S(O))Rô, em que né 0, 1 ou 2, SOWNR!ºR?, NR!ºSO2R"º, NR'”ºR'?? HNCORô, CN, C37 cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N, em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-
    heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'$; arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou Ró, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR'ºR'? ou NR!ºR!?, R'º e R!? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR!ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$;
    Rº é selecionado a partir de H, halogênio, C1-5 alquila, Ca-5 alcenila, C2.5 alcinila, Ca.5 cicloalquila, C1-5 alquil-OR8, C1-5 alquil-SR3, C1- alquil-NR6R!, C1.5 alquil-C(0)OR8, C1-.6 alquil-C(O)NRºR!!, C16 alquil- C(O)R'"º, CN, C(OJ)Rô3, C(OINRºR", C(OJORº, NRºC(O)NRºR", OC(O)NRºR!!, SONRER!, NRESO2Rº, ORê, NRºR ou S(O))Rô, em que né O, 1 ou 2;
    R'º e R!? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alguila, C2.7 alcenila, C2.7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila ou C1-3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio, OR?, ou NR6R'!;
    R'? é Ci5s alquila substituída por um anel bicíclico opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo e um grupo carbonila;
    R** é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-7 alcenila, C2- 7 alcinila, Ca7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3.5 cicloalquila; e cada R'* é independentemente selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2-.7 alcenila, C2-7 alcinila, C3-7 cicloalquila, Ca-, cicloalcenila,
    OR? ou C1-3 alquil-OR?.
  3. 3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado a partir de Ci; alquila, C>.7 alcenila, C2.7 alcinila, Ca.7 cicloalquila, C4-7 cicloalcenila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca-5 cicloalquila.
  4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado a partir de C27 alquila, Ca7 cicloalquila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca-5 cicloalquila.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado a partir de C37 alquila, Ca7 cicloalquila ou C1.3 alquila substituída por arila ou heteroarila.
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir de H, C(O)R'!, C(O)JOR'S, C1-;7 alquila, Ca; cicloalquila, C1-3 alcanodi-il-O0-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-+5 alquil-OR?, C1-.5 alquil-NHCOR'? ou C1.3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C3- Cicloalquila.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de H, C(O)R'4, em que R"* é C1.7 alquila, C17 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-5 alquil-ORô, C1-5 alqguil-NHCOR'3, em que R'? é pentilamino-5-oxopentil-7-tia-2.4-diazabiciclo[3.3.0]octan-3-ona, ou C1-.3 alquila substituída por arila, em que a arila é opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C3.5 cicloalquila.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R?º e R' são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2- 7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila ou Ca-7 cicloalcenila.
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº e R? são H.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de C1-7 alquila, Ca-7 cicloalquila ou C1-.3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Cz-5 cicloalquila.
  11. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de C2.7 alquila, C3-7 cicloalqguila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Cz-5 cicloalquila.
  12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de C3.7 alquila, C3-7 cicloalqguila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (lla), (1Ib), ou (llc): Rº 2 R' às o Ay R (Ia); RR (lb);
    Rº Ro B sn A ou Rº (lo); ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?, Rô, R%º, Rº, R$, R/, Xe Y são como descritos no presente documento.
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (lIlla), (Illb), (lllc), ou (Illd): : S mo o HN o
    NANA NANA Rº (llla); Rº (1llb); : & no o HN o Ee SO j XY i xY Yv dido Yv NT ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', Rº, Rº, Rà, X e Y são como descritos no presente documento.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, ORº ou SR3; e em que C1-; alquila, OR? ou SRº de R5 pode formar um anel com qualquer parte de X ou Y, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbornila.
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de H, C1-7 alquila, C2.7 alcenila, C2-7 alcinila, Ca-7 cicloalquila ou Ca-7 cicloalcenila; ou é imidazolidinona.
  17. 17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rô é H, C1-7 alquila ou imidazolidinona.
  18. 18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd): Ro o "O “. MO í Der Seo Do vo 1 sho o R e R6 DANS aro i CL R Rº (IVc;ou Dá ” (IVd); ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que R', R?, Rº, Rà5, R$, Xe Y são como descritos no presente documento.
  19. 19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº e R'º são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C2- 7 alcenila ou C3-; cicloalquila.
  20. 20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de H, C1.5 alquila, halogênio, C1-5 alquil-NR6R!, C1. alquil-C(0)OR?, C1-.5 alquil-C(O)NRºR!, CN, C(O)Rô, C(O)NRºR!, C(O0)OR ou OR.
  21. 21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R'º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C17 alquila, C2-7 alcenila, C3-7 cicloalquila, Ca-7 cicloalcenila, C1.3 alcanodi-il- O-C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-ila, C1-3 alquil-arila, ou C1-3 alquil- heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio ou ORº.
  22. 22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R'* é selecionado a partir de C1-7 alquila, Ca7 cicloalquila ou C1-3 alquila substituída por arila ou heteroarila, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou Ca-5 cicloalquila.
  23. 23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R"º é selecionado a partir de C1; alquila ou C3-; cicloalquila.
  24. 24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R'º é C1.7 alquila.
  25. 25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que cada R"º é independentemente selecionado a partir de H, C17 alquila ou C37 cicloalquila.
  26. 26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que cada R"* é independentemente selecionado a partir de H ou C1-; alquila.
  27. 27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de uma ligação, C1-7 alcanodi-ila, -O-, C1-3 alcanodi- i|--O-, -O-C1-7 alcanodi-ila, C1-.3 alcanodi-il-O-C1-; alcanodi-ila, C1-7 heteroalcanodi-ila ou -S-C1-7 alcanodi-ila; e em que X pode formar um anel com qualquer parte de Rº ou Y, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila.
  28. 28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de uma ligação e C1-; alcanodi-ila, e em que C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y.
  29. 29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de uma ligação, -O-C1-; alcanodi-ila, -S-C17 alcanodi-ila e C1-7 alcanodi-ila, e em que -O-C1-7 alcanodi-ila, -S-C1-7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de R5, em que o anel contém opcionalmente um grupo carbonila.
  30. 30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado a partir de H, C(O)NR!ºR!?, C(O)OR"!º, NR!/ºR”?, CN, Ca7- cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N, em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R?; e em que quando Y for C(O)NR"ºR'!? ou NR!/ºR!?, Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R5, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR!? ou NR!ºR!?, R'º e R'? podem formar um anel, em que o anel contém o N de NR!ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
  31. 31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado a partir de H, C(O)NR!ºR!?, C(O)OR"!º, NR!ºR!?, CN, Ca.7- cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N, em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O- heteroarila em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou arila, heteroarila em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(ONR!ºR!? ou NR!ºR!?, Rº e R'? podem formar um anel, em que o anel contém o N de NR'ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
  32. 32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado a partir de C(ONR'ºR'?, NR!ºR?, Ca7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N, em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R$; S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R'*; ou heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$, em que o anel opcionalmente contém um grupo carbonila; com a condição de que, quando Y for C(O)NR!ºR!? ou NR!ºR!?, R'º e R'? podem formar um anel, em que o anel contém o N de NR!ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
  33. 33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Va), (Vb), (Vc), ou (Vd): R' R' 2 2 Ro o ; RO rs
    LA SEO Rº ó Ss neo Rº S nERO R Re (Va); Re (Vb); O O Rs LL O Rs
    TOR TOU F -Rio ; -Rio Dá sd Yv 2 R2 (Vc); or R2 (Vd) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R2, R3à, R$, Rô, R7, R'º e R'? são como descritos no presente documento.
  34. 34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Vla), (VIb), (Vlc), ou (Vld): R' Rº 2 Ro o : Ro E R 6 RANA Ro Cn, N z H 10 Rº NR Rº N R ás : Ri2 . (Vla); ns“ (VIb); o o Le O R Fe O R
    TO E TIO E 1 z : N ; -Ri1o "Ri y YT ” (Vlc); ou YT R2 (VId); ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n5 é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?à, Rºà, R$, Rº, R1, R!º e R'? são como descritos no presente documento.
  35. 35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado a partir de NR'ºR'? e Ca7-cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de O e N, em que, se o heteroátomo for N, ele é opcionalmente substituído por R8; e em que Y pode formar um anel com qualquer parte de X ou R$; com a condição de que, quando Y for NR!ºR!?, R'º e R'? podem formar um anel, em que o anel contém o N de NR'ºR*? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
  36. 36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de H e C1-7 alquila; em que C1-7 alquila de Rº pode formar um anel com qualquer parte de Y; em que X é selecionado a partir de uma ligação e C17 alcanodi-ila, e em que C1-; alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de Y; em que Y é selecionado a partir de NRYºR"? e Car cicloalquila opcionalmente contendo um heteroátomo no anel, em que o heteroátomo é N e é opcionalmente substituído por Rº, em que Rº é C1- 7 alquila; em que Y pode formar um anel com qualquer parte de C1-;7 alcanodi-ila de X ou com qualquer parte de C1.; alguila de Rº; com a condição de que, quando Y for NR!ºR!?, R'º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR"ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº; e em que R"*º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-7 alquila, C3-; cicloalquila, C1-3 alquil-arila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por halogênio.
  37. 37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de C17 alquila, ORº ou SRº; em que C1-; alquila, OR: ou SRº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de X; em que X é selecionado a partir de -O-C1-7 alcanodi-ila, -S- C1-7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila, e em que -O-C1-7 alcanodi-ila, -S- C1-7 alcanodi-ila ou C1-7 alcanodi-ila de X pode formar um anel com qualquer parte de R*; e em que Y é NR'!ºR!?, em que R'º e R'? podem formar um anel em que o anel contém o N de NR”ºR'? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
  38. 38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é ORô, em que Rº de ORº é C1-7 alquila, e em que ORº de Rº pode formar um anel com qualquer parte de X; em que X é -O-C11.7 alcanodi-ila e em que -O-C1.7 alcanodi- ila de X pode formar um anel com qualquer parte de R5; e em que Rº é OR?, em que Rº de ORº é C*” alquila, e em que OR de R5 pode formar um anel com qualquer parte de X;
  39. 39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Villa), (VIlb), (Villc), (Vild), (Vile), ou (VIIf):
    Ri R2 To o Ro o R R ot OE RR (Vila) “OR (VIlb); R2 o LO o es o TUR Dá "º R, (VIlc); Yr "Rg R? C re o Ft Sou: $ Rg ij N 8 (VIld); Yr & (Vile);ou YT Re (VII); ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou estereoisômero do mesmo, em que n8 é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e R1, R?, Rºà, R4, R6º, R/, e R$ são como descritos no presente documento.
  40. 40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; ou S-heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*.
  41. 41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R$ é selecionado a partir de H e C1-; alquila; em que X é selecionado a partir de uma ligação e uma c1-7 alcanodi-ila; em que Y é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R$; ou S-heteroarila, em que a S-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de R'*.
  42. 42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é C(O)NR!ºR!?; e em que R'º e R'? podem formar um anel, em que o anel contém o N de NR!ºR*? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por Rº.
  43. 43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de H e C1-; alquila; em que X é selecionado a partir de uma ligação e uma c1-7 alcanodi-ila; em que Y é C(O)NR!ºR!?; e em que R*º e R'? podem formar um anel, em que o anel contém o N de NR'ºR!? e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e N, em que, se o um heteroátomo adicional for N, ele é opcionalmente substituído por R$; e em que R'º e R'? são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1.7 alquila, C2.7 alcenila, C3-7 cicloalquila, C1-3 alquil-arila.
  44. 44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado a partir de S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila, em que a S-arila, O-arila, S-heteroarila, O-heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de Rº ou R1º.
  45. 45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R$ é selecionado a partir de H e C1.; alquila; em que X é selecionado a partir de uma ligação e uma c1-7 alcanodi-ila, em que Y é seleccionado a partir de o-arila e o-heteroarila, em que a O-arila ou O-heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais de Rº; em que Rº é selecionado a partir de H, Cs alquila, halogênio, C1s alquil-NRºR, Cris alquil-C(O)JORº, Cis alquil- C(O)NRºR!, CN, C(O)Rô, C(O)NRºR!!, C(0)OR? e ORº.
  46. 46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é C(O)JOR "º.
  47. 47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R$ é selecionado a partir de H e C1., alquila; em que X é selecionado a partir de uma ligação e uma c1-7 alcanodi-ila; em que Y é C(O0)JOR'º; e em que R'*º é selecionado a partir de H, C1.7 alquila, Co7 alcenila, C3-7 cicloalquila, Ca7 cicloalcenila, C1-3 alcanodi-il-O-C1-3 alcanodi-il-O-C1.3 alcanodi-ila, C1.3 alquil-arila ou C1.3 alquil-heteroarila, todos esses grupos opcionalmente substituídos por OR.
  48. 48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é H.
  49. 49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é C1-7 alquila; em que X é uma ligação; e em que Y é H.
  50. 50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é CN.
  51. 51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que RéH; X é C1.7 alcanodi-ila; e YéCN.
  52. 52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (Villa), (VIllb), (Villc), (Villd), (Ville), (VIP), (Villg), (VIITh), (VINTD, (VIN), (VINK), (VIII: Rº Rº Ro . ; Ro LD ;
    AE EL Re O, R ss » RE SY(villa); Rº 5 (VIIb); Rº Rº RIO I Ro o ;
    E E Rº Q: Rº O:
    Y R PY villa): Rn e) (VII); R' Rº o o mn O Rs NO O Rs SEO. SEO Rº O, Rº (ville); 25% (VII; R Rº o o mn O Rs NO O Rs
    OL SEO nº O, Rº Q: Pv (VIII); o (VIII); rs O Rs re O Rs IX TO, H OQ; z Yr Cy (VII); YT ox (VII);
    C re o R boas) SO i Q, z OQ Dá 227 Y (VIII); ou Yr od (VI; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Q; e Q> são cada um independentemente O, S, NRº ou CRº, e R1, R?, R3, R4, R$, R/, Re Y' são como descritos no presente documento.
  53. 53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de qualquer uma das Fórmulas (IXa), (IXb), (IXc), ou (IXd): Rº Rº Ro o Ro o R RN > EX Rº Vos. Rº Ds RO Ng o NR mo —(IXa); no O O Rs Tx N í Ro (IXb); T º o e (XO): ou vT XI, x ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que n10 é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, de preferência, 1, 2, ou 3, e RI, R2à, Rà, Rº, Rô, R/, R'1º, RI? e Y são como descritos no presente documento.
  54. 54. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    fe & Ç Was) Ao, bosstio Tr Ag x A É CG o "O o Vão 1 Os TO CA Y OA Dá º De
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  55. 55. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    SG S CO "O, CO, AU, Y SS Y Da, + Do NA, Á SO Y OU VU | TA ?
    . SN. DO, TRI VORA O, re Es o VÃO | SAR] TP Y No Y À E TUA, o Lx À, TO | TA A
    SN e E, XX. re o TWO | Wa
    VT AISO
  56. 56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de um composto de qualquer uma das Tabelas 2 ou3.
  57. 57. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  58. 58. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente farmaceuticamente ativo adicional.
  59. 59. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 58, caracterizada pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo adicional compreende uma terapia de câncer adicional.
  60. 60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, ou composição farmacêutica, como definida na reivindicação 57 ou 58, caracterizados pelo fato de que são para uso como um medicamento.
  61. 61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, ou composição farmacêutica, como definida na reivindicação 57 ou 58, caracterizados pelo fato de que são para uso em um método para prevenir ou tratar câncer em um paciente em necessidade do mesmo.
  62. 62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, ou composição farmacêutica, como definida na reivindicação 57 ou 58, caracterizados pelo fato de que são para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo.
  63. 63. Método parar tratar câncer em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 56, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 57 ou 58.
  64. 64. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 63, caracterizado pelo fato de que o câncer compreende um tumor sólido ou líquido.
  65. 65. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é um tumor primário ou um tumor metastático.
  66. 66. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é um carcinoma, um sarcoma, um mieloma, um tumor de células germinativas, um tumor carcinóide, um tumor neuroendócrino ou um tumor do tipo misto.
  67. 67. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o câncer compreende um linfoma, uma leucemia, um câncer cerebral, um câncer do sistema nervoso, um câncer de mama, um câncer cervical, um câncer de ovário, um câncer colorretal, um câncer de estômago, um câncer gástrico, um câncer de rim, um câncer de fígado, um câncer de pulmão, um câncer de esôfago, um câncer de pâncreas, um câncer de próstata, um câncer de cólon, um câncer de pele ou um câncer de cabeça e pescoço.
  68. 68. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o tumor líquido é uma leucemia ou um linfoma.
  69. 69. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 66, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de estágio |, estágio IIA, estágio IIB, estágio IIIA, estágio IIIB, estágio IIIC ou estágio IV.
  70. 70. Método ou composição para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 69, caracterizado pelo fato de que o paciente é um camundongo, um rato, um coelho, um primata não humano ou um humano.
  71. 71. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que o humano é uma criança, um adolescente ou um adulto.
  72. 72. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 71, caracterizado pelo fato de que o composto ou composição farmacêutica são adequados para administração oral.
  73. 73. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 71, caracterizado pelo fato de que o composto ou composição farmacêutica são adequados para administração parentérica.
  74. 74. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que a administração parentérica — compreende — administração — subcutânea, — injeção intravenosa, infusão intravenosa, injeção intraperitoneal, injeção intramuscular ou injeção intratumoral.
  75. 75. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 74, caracterizado pelo fato de que o método ou uso da composição compreende ainda pelo menos uma terapia de câncer adicional.
  76. 76. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma terapia de câncer adicional compreende um padrão de atendimento para o câncer.
  77. 77. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 75 ou 76, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma terapia de câncer adicional compreende ressecção cirúrgica do câncer, terapia de radiação ou uma combinação das mesmas.
  78. 78. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma terapia de câncer adicional compreende a administração de pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional.
  79. 79. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a administração compreende administração simultânea do composto ou composição farmacêutica e do pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional.
  80. 80. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o composto ou composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional estão na mesma composição.
  81. 81. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a administração compreende administração na proximidade temporal do composto ou composição farmacêutica e do pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional.
  82. 82. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a administração compreende administração sequencial do composto ou composição farmacêutica e do pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional.
  83. 83. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 78 a 82, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um agente quimioterapêutico.
  84. 84. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterapêutico compreende um composto de platina, um agente alquilante, um antibiótico antitumoral, um taxano, um antimetabolito, um análogo de nucleosídeo, um inibidor de topoisomerase, um agente de hipometilação, um inibidor de proteassoma, uma epipodofilotoxina, um inibidor da síntese de DNA, um alcalóide da vinca, um inibidor da tirosina quinase, uma nitrosoureia, hexametilmelamina, mitotano, um inibidor da angiogênese, um esteróide, um agente hormonal, um inibidor da aromatase, trióxido de arsênico, tretinoína, um inibidor não seletivo da ciclo-oxigenase, um inibidor seletivo da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) ou uma combinação dos mesmos.
  85. 85. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 78 a 82, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um agente biológico.
  86. 86. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o agente biológico compreende uma terapia de anticorpos, uma terapia celular adotiva, uma enzima, uma citocina, um fator de crescimento, um inibidor de um fator de crescimento, uma terapia genética, uma vacina do câncer ou uma combinação dos mesmos.
  87. 87. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a terapia de anticorpo compreende ituximab, cetuximab, obinutuzumab, ofatumumab, ibritumomab, brentuximab, bevacizumab, panitumumab, pembrolizumab, tositumomab, trastuzumab, alemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, bevacizumab, catumaxomab, denosumab, obinutuzumab, ofatumumab, ramucirumab, pertuzumab, ipilimumab, nivolumab, nimotuzumab, lambrolizumab, pidilizumab, siltuximab e tremelimumab.
  88. 88. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a terapia celular adotiva compreende uma terapia com células T do receptor quimérico de antígeno (CAR-T).
  89. 89. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que a terapia celular adotiva é autóloga ou alogênica.
  90. 90. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 78 a 82, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um inibidor de ponto de verificação imune.
  91. 91. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ponto de verificação — imune — compreende — nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab ou ipilimumab.
  92. 92. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a terapia de anticorpo compreende um anticorpo VEGFA.
  93. 93. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que o anticorpo VEGFA compreende bevacizumabe (AvastinO).
  94. 94. Método ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 93, caracterizado pelo fato de que o método ou uso da composição alivia um sinal ou sintoma do câncer.
  95. 95. Método ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de que o alívio de um sinal ou sintoma do câncer compreende uma redução no volume do tumor, uma redução no tamanho do tumor, uma redução no número do tumor, uma diminuição na taxa de crescimento de um tumor ou uma combinação dos mesmos.
  96. 96. Kit caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 56, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 57 ou 58, e instruções para uso no tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo.
  97. 97. Kit, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional.
  98. 98. Kit, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um agente quimioterapêutico.
  99. 99. Kit, de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterápico compreende um composto de platina, um agente alquilante, um antibiótico antitumoral, um taxano, um antimetabolito, um análogo de nucleosídeo, um inibidor de topoisomerase, um agente de hipometilação, um inibidor de proteassoma, uma epipodofilototoxina, um inibidor da síntese de DNA, um alcalóide da vinca, um inibidor da tirosina quinase, uma nitrosoureia, hexametilmelamina, mitotano, um inibidor da angiogênese, um esteróide, um agente hormonal, um inibidor da aromatase, trióxido de arsênico, tretinoína, um inibidor não seletivo da ciclo-oxigenase, um inibidor seletivo da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) ou uma combinação dos mesmos.
  100. 100. Kit, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um agente biológico.
  101. 101. Kit, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que o agente biológico compreende uma terapia de anticorpos, uma terapia celular adotiva, uma enzima, uma citocina, um fator de crescimento, um inibidor de um fator de crescimento, uma terapia genética, uma vacina do câncer ou uma combinação dos mesmos.
  102. 102. Kit, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico de câncer adicional compreende um inibidor de ponto de verificação imune.
  103. 103. Kit, de acordo com a reivindicação 102, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ponto de verificação imune compreende nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab ou ipilimumab.
    Estudo de eficácia com composto experimental em
    HNSCC PDX = 1,0 ff 0,9 —e— Veículo + —*— Composto 57 E 0,8 == 07 2 0,6 >= 3 0,5 * o 04 3 0,3 o 0,2 ão S 00 40 45 50 55 60 Dias após o transplante do tumor FIGURA 1
    CURVAS DE PROLIFERAÇÃO PARA LINHAS DE CÉLULAS DE LINFOMA o o 125 ——e— Composto 258 2 125 —e— Composto 258 ã nlat À do —m— Cisplatina E joo —e— Cisplatina $$) ô o 8 | : 75 $ 75 ao ão E 2 82 FE o TO 8 É ESTIANO É mer rr ARA n” 0001 001 O1 1 10 10 0001 001 01 1 10 10 Conc. uM Conc. um a) KARPAS-299 b) KARPAS-422 2 125 — e Composto 258 — & 125 2 e— Composto258 Es o E Cisplatina E uol À —m— Cisplatina o S 87 3 7 £ E EE S so 2 Ss = Z Ss 25 & 25 S e naEtTETA TmanEn= TO É paneneenaeennA ao W e, ao Ss. 0001 001 01 1 10 10 0001 001 01 1 10 10 Conc. uM Conc. um c) RAMOS d) DAUDI bo —e— Composto258 L 125 ? mo Cisplatina ê —e— Composto 258 Ev S 10 . —u— Cisplatina 8 o SS 100 8 7 Em 5 E E) DP 50 2 É : rrenan estraar TO E BE o) AO FNE :$ o ê o a o & 0001 001 01 1 10 10 0001 001 01 1 10 10 Conc. im Conc.
    Mm e) RAJI f) GRANTA-S19 FIGURA 2A a 2F
    TAMANHO DO TUMOR EM UM MODELO DE CAMUNDONGO CRPC-PDX O Veículo p.o. 00 + Enzalutamida p.o. QD, 30mg/kg a Composto258 p.o. QD, 10mg/kg, 3mg/kg a partir do dia 51 we Composto258 p.o. QD, 6mg/kg e Composto284 — p.o QD 6me/ke 600 à 3
    E E 2 OS 7 = À E 400 à E o! ã f : À E 2 3 200 fe. y 3: Bis q ã o ARO LIL IATA ne SUR ARA o é 1 40 so so 100 Dia de estudo FIGURA 3 PESO DO CORPO DE CAMUNDONGOS EM UM MODELO DE CAMUNDONGO CRPC-PDX O Veículo p.0.0D + Enzalutamida p.o. QD, 30mg/kg a — Composto258 p.o. QD, 10mg/kg, 3mg/Kg a partir do dia 51 —w Composto258 p.o. QD, 6mg/kg — — Composto284 p.o. QD, 6mg/kg
    É 8 110 3 e a 8 2 100 DEDO 3 go o, AAA z RICA A = Pa ALR E go /19%BWL: Nível de quebra. LL RR o ê de dose & 8 9 3
    S & so 4 20 40 6o E) 100 Dia de estudo
    TAMANHO DO TUMOR EM UM MODELO DE CAMUNDONGO COM CÂNCER DE PRÓSTATA DU-145 CDX sds == Veícul .0. QD Volume médio do tumor + EPM Sieuo P — Composto 258 —p.o.QD,10mg/kg 900 8 LILLE —— Composto 256 — p'o,0D,6me/ke o EA 600 =. Composto 258 — p.o.
    QD, 3mg/kg RO Pp , 0 . [OO aà = — —s— Composto258 p.o.QD,1mg/kg o FLAD, — Composto 279 — p.o.
    QD, 3mg/kg o - —=- Composto253 p.o.QD,3mg/kg o 10 20 30 40 Dias de estudo —x*- Composto284 p.o.QD,3mg/kg FIGURA 5 PESO DE CORPO DE CAMUNDONGOS EM UM MODELO DE CAMUNDONGO COM CÂNCER DE PRÓSTATA DU-145 CDX —— í .0. QD Peso corporal médio + EPM Veículo pn.
    O — Composto258 p.o.QD,10mg/kg 29,0 27,0 —s— Composto258 p.o.QD,6mg/kg = . , E FR Composto 258 p.o.
    QD, 3mg/Kkg ao LA ASS 21,0 —— Composto258 p.o.
    QD, mg/kg 60 ZON — + Composto279 p.o.QD,3mg/kg 17,0 15,0 —= Composto 253 D, 3 ki o 10 20 30 ao p p.o.
    QD, 3mg/Kkg Dias de estudo —- Composto 284 p.o,QD,3mg/kg FIGURA 6
    TAMANHO DO TUMOR EM UM MODELO DE CAMUNDONGO COM CÂNCER COLORRETAL HTC116 CDX 1400 — Veículo E 1200 —— Avastin, 10mg/Kkg, BIW do 1 ã 1000 — Composto 258 20mg/Kkg, BIW nl AO, ã a & = A eg 60 TA ÃO TI —s— Composto 258 3mg/kg, QD 8 cf AP e 2 oo o E DA Composto 279 6mg/kg, QD Ê Z — é o] AE É 200 A po ————e—: Cs gra) —m=— Composto 284 6mg/kg, QD > o 9 u 19 24 29 34 39 —— Composto 284 3mg/kg, QD Dias de estudo FIGURA 7 PESO DE CORPO DE CAMUNDONGOS EM UM MODELO DE CAMUNDONGO COM CÂNCER COLORRETAL HTC116 CDX — Veículo 26,0 —— Avastin, 10mg/kg, BIW = 20 Efe, À 22,0 & , . — composto258 20mg/kg, BIW g 200 — É 180 + Composto 258 6mg/kg, QD
    É a 16,0 —e- Composto258 3Mg/kg, QD S 140 3 12,0 —- — Composto279 6mg/kg, QD o & 10,0 — 6mg/kg, QD o 10 20 30 4o Composto 284 Dias de estudo “**- — Composto 284 3mg/kg, QD FIGURA 8
    TAMANHO DO TUMOR EM UM MODELO DE CAMUNDONGO COM CÂNCER GÁSTRICO MKN45 CDX 1400 — Veículo E 1200 E —— Paclitaxel, 12mg/Kkg, OW ã Z 1000! 1 — Composto258 — 20mg/Kkg, BIW É 800 , Composto 258 — 6Mme/ke, QD e 3 SP 600 ——— 3 > . É um Ha — 2 r—4— — Composto 253 — 6mg/kg, QD 3 BZ 200 O ———— > — Composto 284 — 6Mmg/kg, QD o 7 12 17 22 27 —- Composto284 3mg/kg,QD Dias de estudo FIGURA 9 PESO DE CORPO DE CAMUNDONGOS EM UM MODELO DE CAMUNDONGO COM CÂNCER GÁSTRICO MKN45 CDX —a if 24,0 Veículo = ; fo 22,0 E. — Paclitaxel, 12mg/kg, QW Es E Ss 20,0 T = —- Composto 258 20Mmg/Kkge, BI É 180 —— Ss Composto 258 6Mg/ke, QD 5 16,0 2 2 3mg/kg, QD $ uno —e- Composto 258 3Mg/Kg, o & 120 — Composto 253 6mg/kg, QD o 10:0 —m== Composto 284 6mg/kg, QD o 10 20 30 Dias de estudo —- Composto 284 3mg/kg, QD FIGURA 10
    TAMANHO DO TUMOR (MÉDIA +/- EPM) EM UM MODELO DE CAMUNDONGO COM CÂNCER CERVICAL SIHA CDX —— Veículo —%- Composto 248 — 1mg/kg, BID 1200 —- Composto 248 —3mg/kg, BID — Composto 248 — 6mg/kg, QD Composto 258 — I1mg/Kkg, BID —. Composto 258 3mg/kg,BID/QD E 900 Composto 273 — 3mg/kg, BID E Composto 318 — 3mg/kg, BID
    Ê ã Em À 3 A— 8 A E — S DD t F E 2 s- Ec———s o 8 Fx 28 33 38 s 4s Dias após inoculação tumoral FIGURA 11 PESO DE CORPO DE CAMUNDONGOS (MÉDIA +/- EPM) EM UM MODELO DE CAMUNDONGO COM CÂNCER CERVICAL SIHA CDX 2s —— Veículo —- Composto 248 1mg/kg, BID —- Composto 248 3mg/kg, BID — Composto 248 — 6mg/kg, QD 26 »- Composto 258 mg/kg, BID —e Composto258 3mg/kg,BID/QD Composto 273 —3mg/kg, BID Ss Composto 318 — 3mg/Kkg, BID o 24 es
    S o F s << 21, o o + T — — > 18 18 23 28 3 38 4s 48 Dias após inoculação tumoral FIGURA 12
    ATIVIDADE DE LUCIFERASE DE CORPO INTEIRO EM UM MODELO DE CAMUNDONGO MOLM13-LUC
    PARA DISSEMINAÇÃO DE TUMOR DE LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA = a ui +H . e A anans): vamo] BAGA AAA AH AF S 2 400º : me Veículo ' sê |: e Ime/kg : SE : 1 3o : e Bme/kg : , o 8 : : g5 300: o mens : CE : : i EE ; : : SE 2000: : F : ss : 3 encerramênto Ss : randomização e início : . de estudo: DE : do tratamento (Dia 8) | V niata) * 2 100º: : sã : Implantação : Í se : / (Dia 0) : ã Ss : : + t k) o : É o 2 4 6 8 10 12 14 16 18 dia FIGURA 13A ATIVIDADE DE LUCIFERASE DE CORPO INTEIRO EM UM MODELO DE CAMUNDONGO MOLM13-LUC
    PARA DISSEMINAÇÃO DE TUMOR DE LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA E 6.040 õ -- Veículo 2 | *P=0.0260 1mg/kg 2 3 E 5.0:140º 1 [) (*P=0.0197) -s 3mg/kg SEs | — 6mg/kg E£+ 4040 é oO Çç | T **P=0.0043 STE + ("*P=0.0002) SSE 309140 ANOVA: ** S se | . e *p=0.0043 Ê | o (""P<0.0001) 2 S 2.0,40* | o ANOVA: ** ô FS | e Be 1040) Sw o —- Tx” FIGURA 13B
    LUCIFERASE DE PESO DE CORPO DE CAMUNDONGOS EM UM MODELO DE CAMUNDONGO MOLM13-LUC PARA DISSEMINAÇÃO DE TUMOR DE LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA 2— 7 7 = H pré-tratamentos com ciclofosfamida! (Dias -3 and -2) : = 21 : : anão e inír, : | —e Veículo = : : —randomização e início : & Es imp - : /dotratamento (Dia 8) : 1mg/kg 4 20 : DSO : [| se mg/kg S 1971 : Í A— j 6mg/kg E $ :| AP EC àd DA Ss E io DA % o 18 + t o * à 1 : Í : : Ss : : : 8 : : encerramento de : < ; : estudo (Dia 19) : 2 15 : À À : tratamentos: A FA 4 A 4 444444 14 T 2 o 2 4 6 8 10 12 14 16 18 dia FIGURA 14 ATIVIDADE DE LUCIFERASE DE ÓRGÃO/TECIDO PÓS-NECRÓPSIA, EX VIVO, EM UM MODELO DE CAMUNDONGO MOLM13-LUC PARA DISSEMINAÇÃO DE TUMOR DE LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA 1 Veículo Img/ke 3mg/kg 6mg/kg **=p<0.01
    1.0E+07 T | ..
    1.0E+06 . ! 7 À .. I T
    1.0E+05 T “” -. e ..
    1.0E+04 I l 1
    1.0E+03 fêmur (fótis/mg) — espinha lombar (fót's/mg) — carcinomatose linfonodos (fót/s/mg) peritoneal (tecido adiposo) (fótis/mg) FIGURA 15
    TAMANHO DO TUMOR EM UM MODELO DE CAMUNDONGO PDX COM CARCINOMA ESPINOCELULAR DE CABEÇA E
    PESCOÇO = 1,0 & ' —— Veículo + 0.8] = Composto 282 s , Composto 248 E > —2 É 0,6 a ÚA 8 o 0,4 ÚÊ Ss o 7
    E & 0,2 == E — 3 S 0,0 42 49 56 Dias após o transplante do tumor FIGURA 16
    PESO DE CORPO DE CAMUNDONGOS EM UM MODELO PDX COM CARCINOMA ESPINOCELULAR DE CABEÇA E PESCOÇO = o —— Veículo z = Composto 282 32 Composto 248 T 2 Í 2 | Ss o 3 30 T T — É +. —.—. — tz — —— E 28 2 o L à 2 & 3 1 o 26 o o a 24 35 42 49 56 Dias após o transplante do tumor FIGURA 17
    VOLUME DO TUMOR EM UM MODELO DE CAMUNDONGO PDX COM
    CARCINOMA ESPINOCELULAR DE CABEÇA E PESCOÇO az os5 wu T + h —— Veículo E 04 / À / —=— Composto 57 E 1 Composto 248 2 0,3 —*- Composto 282 2 + Composto 273 8 Í o FITA S + / L t E o FA + E >.
    $ 00 ÇÃO 7 14 21 28 35 42 49 Dias após o transplante do tumor FIGURA 18
    PESO DE CORPO DE CAMUNDONGOS EM UM MODELO PDX COM CARCINOMA ESPINOCELULAR DE CABEÇA E PESCOÇO 35 = a
    À AO E AA — Veículo º 30 JA —* Composto 57 3 = , A Composto 248 E SF AE á Composto 282 s > = ——— Pº g 7 A —.— Composto 273 g 2 PA o "NNW : H o o a 7 14 21 28 35 42 49 Dias após o transplante do tumor FIGURA 19
    VOLUME MÉDIO DO TUMOR +/- EPM (mm*) MODELO SINGÊNICO DE CAMUNDONGO COM CARCINOMA COLORRETAL PARA IMUNO-ONCOLOGIA 5000 D 4000 — t Veículo ip BIW É Anti-PD-1 i.p BIW, 10mg/kg 3000 — AE Composto 258 p.o. QD, Img/kg - Veículo ip BIW " é Composto 258 p.o. QD, 3mg/kg 7 r Veículo i.p BIW 2000 Pd ——— —s— Composto 258 p.o. QD, mg/kg g | AntiPD-1 — ipBNW,10mg/kg T — Composto 258 p.0. QD, 3mg/Kkg $ A ] Anti-PD-1 i.p BIW, 10mg/kg 1000 = £) Êo + o o 5 10 15 20 25 30 35 40 Dias de estudo FIGURA 20 PESO MÉDIO DE CORPO DE CAMUNDONGOS +/- EPM (g) MODELO SINGÊNICO DE CAMUNDONGO COM CARCINOMA COLORRETAL PARA IMUNO-ONCOLOGIA
    30.0 e - Veículo p.o. QD, S 1 bo Veiculo i.p BIW Veículo p.o. OD,
    20.0 Anti-PD-1 i.p BIW, 10mg/kg a&— Composto 258 p.o. QD, mg/kg Veículo i.p BIW Composto 258 p.o. QD, 3mg/kg
    10.0 Veículo i.p BIW ' —e— Composto258 p.o. QD, 1mg/kg Anti-PD-1 i.p BIW, 10mg/kg “= Composto 258 p.o. QD, 3mg/kg Anti-PD-1 i.p BIW, 10mg/kg
    0.0 o 10 20 30 40 Dias de estudo FIGURA 21
    Expressão de receptor de andrógeno - genes responsivos em um modelo CRCP in vitro (células LNCaP) oe 70 = ê8 o 60
    S
    TB SS 50 Êo 85 + go 40 8 9 E o o 30 —
    FE a E 38 20 o be 8 - . 8 10 F.
    E
    0.0 KIK3 TMPRSS2 SLC45A3 Controle mm 100nM DHT — me 100nM DHT+300nM Composto 258 FIGURA 22 PSA sérico em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de paciente de câncer de próstata resistente à castração 100
    VV od Ss ” = so FA 8 ” Ss 70 A = S ” Em 7 ss som 2 Z 8º sd x E Fr 5 d so 4o d % À Á Ss À End 7 3 “à o Á-Amd À dm E xá o LIGO) 8 rd x Al compostónsa || — composto 258 o — [ess] PSA mínimo esperado com base no peso do tumor EN PSA medido FIGURA 23
    Tumor VEGF em dois modelos de camundongo de xenoenxerto derivado de célula de câncer gástrico/colorretal concentração de VEGF (pg/ml) em 50ug de proteína tumoral! total MKNA45 HCT-116 2000 2000 1500 . 15007 ** . mw.
    Ode EMF - . *% 500 : 500 s". o o Veículo 6mg/kg 3mg/Kkg Veículo 6mg/kg 3mg/kg Composto — Composto Composto — Composto 258 258 258 258 * valor-p vs veículo (Mann-Whitney) < 0.05 ** valor-p vs veículo (Mann-Whitney) < 0.01 FIGURA 24 Indução da acetilação total de p53 na lisina 382 e p53 em uma linha de célula de câncer cervical positivo para HPV16 (CaSki) p53 (total) K382Ac-p53 7020 7 2 Cc 7020 7 2 C 5S0kDa io em e S0kDa m— FIGURA 25
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