JP7307744B2 - がん治療のための1-(ピペリジノカルボニルメチル)-2-オキソピペラジン誘導体 - Google Patents
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Description
この出願は、2017年12月15日出願の米国仮特許出願第62/599,336号、および2018年2月8日出願のスイス出願第1522018号の優先権および利益を主張するものであり、それらのそれぞれの全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
2018年12月12日に作成されたサイズ32KBの「NTHR-001-001WO_SeqList」と命名されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体をここに組み込まれる。
概して、がん療法の数、特にがん併用療法の数は、増加の一途を辿っているものの、がんは依然として、心血管疾患および感染症/寄生虫症に次いで全世界で3番目に多い死因であり、これは絶対数では、どの年においても760万人の死亡(全死亡の約13%)に相当する。世界保健機関(WHO)は、がんに起因する死亡が2030年までに1310万人に増加するものと推計しており、一方で米国がん学会は、米国で2016年に1,685,210例を超える新しいがんの症例が診断され、595,690例のがんによる死亡があるものと予想している。イギリスのマクミランがんサポートによる2012年の調査では、がん患者の生存期間中央値が、全体で、1970年代以来、1年から6年に増加していることが明らかになっている。しかし、食道がん、胃がん、肺がん、脳がん、および膵がんを含む多くのがんについては、生存期間中央値は殆ど向上しておらず、1年未満のままである。これらの統計は、がんが依然として決定的に重要な健康状態であり、新しい抗がん薬が差し迫って求められているという事実を説明するものである。
本発明は、式(Ia)新規の化合物に関する。本発明は、式(Ia):
による新規の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体を提供し、式中、
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、もしくはC4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに、R6は、Xの任意の部分と共に環を形成することができるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-9シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、-O-C3-9シクロアルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5、R6、またはYの任意の部分と共に環または多環系を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、R10NC(O)NR10R12、OC(O)R10、OC(O)NR10R12、nが0、1、もしくは2であるS(O)nR8、SO2NR10R12、NR10SO2R10、NR10R12、HNCOR8、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され、
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
による新規の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体を提供し、式中:
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;またはC(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;アリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、R10NC(O)NR10R12、OC(O)R10、OC(O)NR10R12、nが0、1、もしくは2であるS(O)nR8、SO2NR10R12、NR10SO2R10、NR10R12、HNCOR8、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
本発明は、以下に限定されないが、前立腺がん、結腸、頭頸部がん、および子宮頸がん、ならびに血液学的悪性病変を含む広範な腫瘍タイプに対し強い活性を有する、一連の化合物を対象とする。
以下は、本願で使用される用語の定義である。本明細書の群または用語に示される最初の定義は、別段に標示のない限り、記載および特許請求の範囲にわたって、個別にまたは別の群の一部として、群および用語に適用される。
一部の態様では、本開示は、式(Ia):
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体に関し、式中:
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、もしくはC4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに、R6は、Xの任意の部分と共に環を形成することができるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-9シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、-O-C3-9シクロアルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5、R6、またはYの任意の部分と共に環または多環系を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、R10NC(O)NR10R12、OC(O)R10、OC(O)NR10R12、nが0、1、もしくは2であるS(O)nR8、SO2NR10R12、NR10SO2R10、NR10R12、HNCOR8、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、R9またはR14によって置換されていてもよい環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され、
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、C1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体に関し、式中:
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、もしくはC4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールがハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、R10NC(O)NR10R12、OC(O)R10、OC(O)NR10R12、nが0、1、もしくは2であるS(O)nR8、SO2NR10R12、NR10SO2R10、NR10R12、HNCOR8、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され、
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
のうちのいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、およびYは、本明細書に記載される通りである。
のうちのいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、R1、R4、R5、R6、X、およびYは、本明細書に記載される通りである。
のうちのいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、R1、R2、R4、R5、R6、X、およびYは、本明細書に記載される通りである。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され、ここで、XのC1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ;
ここで、Yは、NR10R12と、ヘテロ原子を上記環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Nであり、R8によって置換されていてもよく、R8はC1-7アルキルであり;
Yは、XのC1-7アルカンジイルの任意の部分と共に、またはR5のC1-7アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ;但し、YがNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC1-3アルキル-アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよい。
Xは、-O-C1-7アルカンジイル、-S-C1-7アルカンジイル、またはC1-7アルカンジイルから選択され、ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイル、-S-C1-7アルカンジイル、またはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができ;ならびに
Yは、NR10R12であり、ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよい。
Xは、-O-C1-7アルカンジイルであり、ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができ;ならびに
Yは、NR10R12であり、ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと4個または5個の炭素原子とを含有する。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか;または1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリールである。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか;または1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリールである。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、アリールもしくはヘテロアリールであって、1個のR8によって置換されていてもよく、R8がC1-7アルキル、C2-7アルケニル、もしくはC3-7シクロアルキルから選択される、上記アリールもしくはヘテロアリールであるか;またはS-ヘテロアリールであって、1個のR14によって置換されていてもよく、R14がC1-7アルキル、C2-7アルケニル、またはC3-7シクロアルキルから選択される、上記S-ヘテロアリールである。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、ヘテロアリールであって、1個のR8によって置換されていてもよく、R8がC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキルから選択される、上記ヘテロアリールであるか;またはS-ヘテロアリールであって、1個のR14によって置換されていてもよく、R14がC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキルから選択される、上記S-ヘテロアリールである。
のうちのいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、n5は、0、1、2、3、4、5、6、または7であり、好ましくは1、2、または3であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R10、およびR12は、本明細書に記載される通りである。
のうちのいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、n5は、0、1、2、3、4、5、6、または7であり、好ましくは1、2、または3であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R10、およびR12は、本明細書に記載される通りである。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、C(O)NR10R12であり、ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;ならび
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはC1-3アルキル-アリールから選択される。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;ならびに
Yは、O-アリールおよびO-ヘテロアリールから選択され、上記O-アリールおよびO-ヘテロアリールは、1つまたは複数のR9によって置換されていてもよく;ここで、R9は、H、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、およびOR8から選択される。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、C(O)OR10であり;ならびに
R10は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はOR8によって置換されていてもよい。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールがハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、ハロゲン、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;R5は、Xの任意の部分と共に環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、R5は、Yの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、Xは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され;ここで、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、C(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5は、H、C1-7アルキル、またはOR8から選択され;ここで、R5のC1-7アルキルまたはOR8は、Xの任意の部分と環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、R5のC1-7アルキルは、Yの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、H、C1-7アルキル、またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、およびC3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合、-O-C1-7アルカンジイル、およびC1-7アルカンジイルから選択され;ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイルまたはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、XのC1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;O-アリールまたはO-ヘテロアリールが1つもしくは複数のR9によって置換されていてもよく、およびS-ヘテロアリールが1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよい、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され;ならびに、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、Yは、XのC1-7アルカンジイルまたはR5のC1-7アルキルと共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、およびOR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され選択され、これら全ての基はハロゲンまたはOR8によって置換されていてもよく;
R14はC1-7アルキルである。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、ハロゲン、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、C(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5は、H、C1-7アルキル、またはOR8から選択され;ここで、R5のC1-7アルキルまたはOR8は、Xの任意の部分と環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、R5のC1-7アルキルは、Yの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、H、C1-7アルキル、またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、およびC3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合、-O-C1-7アルカンジイル、およびC1-7アルカンジイルから選択され;ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイルまたはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、XのC1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;O-アリールまたはO-ヘテロアリールが1つもしくは複数のR9によって置換されていてもよく、およびS-ヘテロアリールが1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよい、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され;ここで、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、Yは、XのC1-7アルカンジイルまたはR5のC1-7アルキルと共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、およびOR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され選択され、これら全ての基はハロゲンまたはOR8によって置換されていてもよく;
R14はC1-7アルキルである。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、C(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5は、H、C1-7アルキル、またはOR8から選択され;ここで、R5のC1-7アルキルまたはOR8は、Xの任意の部分と環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、R5のC1-7アルキルは、Yの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、HまたはC1-7アルキルであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、およびC3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合、-O-C1-7アルカンジイル、およびC1-7アルカンジイルから選択され;ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイルまたはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、XのC1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;O-アリールまたはO-ヘテロアリールが1つもしくは複数のR9によって置換されていてもよく、およびS-ヘテロアリールが1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよい、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され;ここで、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、Yは、XのC1-7アルカンジイルまたはR5のC1-7アルキルと共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、およびOR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲンまたはOR8によって置換されていてもよく;
R14はC1-7アルキルである。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され;
ここで、R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、C(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5は、H、C1-7アルキル、またはOR8から選択され;ここで、R5のC1-7アルキルまたはOR8は、Xの任意の部分と環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、R5のC1-7アルキルは、Yの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、HまたはC1-7アルキルであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、およびC3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合、-O-C1-7アルカンジイル、およびC1-7アルカンジイルから選択され;ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイルまたはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、XのC1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;O-アリールまたはO-ヘテロアリールが1つもしくは複数のR9によって置換されていてもよく、およびS-ヘテロアリールが1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよい、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;ここで、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、Yは、XのC1-7アルカンジイルまたはR5のC1-7アルキルと共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、およびOR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲンまたはOR8によって置換されていてもよく;
R14はC1-7アルキルである。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、C(O)NR10R12、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、C(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5は、H、C1-7アルキル、またはOR8から選択され;ここで、R5のC1-7アルキルまたはOR8は、Xの任意の部分と環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、R5のC1-7アルキルは、Yの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、HまたはC1-7アルキルであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、およびC3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合、-O-C1-7アルカンジイル、およびC1-7アルカンジイルから選択され;ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイルまたはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはYがC(O)NR10R12もしくはNR10R12であるとき、XのC1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、C(O)NR10R12、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;O-アリールまたはO-ヘテロアリールが1つもしくは複数のR9によって置換されていてもよく、およびS-ヘテロアリールが1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよい、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;ここで、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、Yは、XのC1-7アルカンジイルまたはR5のC1-7アルキルと共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、およびOR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-3アルキル-アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよく;ならびに
R14はC1-7アルキルである。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくはR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリール;1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに
R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、C(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5は、H、C1-7アルキル、またはOR8から選択され;ここで、R5のC1-7アルキルまたはOR8は、Xの任意の部分と環を形成することができるか、または、YがNR10R12であるとき、R5のC1-7アルキルは、Yの任意の部分と環を形成することができ;
R6はHであり;
R8は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合、-O-C1-7アルカンジイル、およびC1-7アルカンジイルから選択され;ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイルまたはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはYがNR10R12であるとき、XのC1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ;
Yは、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合に、C1-7アルキルであるR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリール;1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され;式中、YがNR10R12であるとき、Yは、XのC1-7アルカンジイルの任意の部分またはR5のC1-7アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ;但し、YがNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC1-3アルキル-アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよく;ならびに
R14はC1-7アルキルである。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくはR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、C(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5は、H、C1-7アルキル、またはOR8から選択され;ここで、R5のC1-7アルキルまたはOR8は、Xの任意の部分と環を形成することができるか、または、YがNR10R12であるとき、R5のC1-7アルキルは、Yの任意の部分と環を形成することができ;
R6はHであり;
R8は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合、-O-C1-7アルカンジイル、およびC1-7アルカンジイルから選択され;ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイルまたはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはYがNR10R12であるとき、XのC1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ;
Yは、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Nである場合に、C1-7アルキルであるR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;式中、YがNR10R12であるとき、Yは、XのC1-7アルカンジイルの任意の部分またはR5のC1-7アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ;但し、YがNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;ならびに
R14はC1-7アルキルである。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8であり;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、NR10R12と、OおよびNから選択される環内のヘテロ原子を含有していてもよいC3-7-シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ;但しYがNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3ルキル-OR8から選択される。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、R14がC1-7アルキルであるC(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5は、HおよびC1-7アルキルから選択され;ここで、R5のC1-7アルキルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ;
R6はHであり;
R8は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され、ここで、XのC1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ;
Yは、NR10R12と、OおよびNから選択される環内のヘテロ原子を含有していてもよいC3-7-シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Nである場合に、C1-7アルキルであるR8によって置換されていてもよく;式中、YがNR10R12であるとき、Yは、XのC1-7アルカンジイルの任意の部分またはR5のC1-7アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ;但し、YがNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;ならびに
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-3アルキル-アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよい。
のうちのいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、n8は、0、1、2、3、4、5、6、または7であり、好ましくは1、2、または3であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、およびR8は、本明細書に記載される通りである。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8から選択され;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか;または1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリールであり;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、C(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5は、HおよびC1-7アルキルから選択され;
R6はHであり;
R8は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか;または1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリールであり;ならびに
R14はC1-7アルキルである。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8から選択され;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか;または1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリールであり;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、C(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5は、HおよびC1-7アルキルから選択され;
R6はHであり;
R8は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか;または1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリールであり;ならびに
R14はC1-7アルキルである。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、C(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5は、H、C1-7アルキル、OR8、およびO-C1-7アルキルから選択され;
R6はHであり;
R8は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、-O-、および-O-C1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか;または1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリールであり;ならびに
R14はC1-7アルキルである。
を形成し、式中、
は、ピペリジン環の4位を標示し、それは上記スピランの共通の原子である。
のうちのいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Q1およびQ2は、それぞれ独立して、O、S、NR8、またはCR8であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、およびYは、本明細書に記載される通りである。
のうちのいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Q1およびQ2は、それぞれ独立して、O、S、NR8、またはCR8であり、n8aは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり、好ましくは1、2、または3であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、およびYは、本明細書に記載される通りである。
のうちのいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、n10は、0、1、2、3、4、5、6、または7であり、好ましくは1、2、または3であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R10、R12、およびYは、本明細書に記載される通りである。
のうちのいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、n10は、0、1、2、3、4、5、6、または7であり、好ましくは1、2、または3であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R10、R12、およびYは、本明細書に記載される通りであり、*は、スピロ化合物のZ異性体を標示する。
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、C1-7アルキル、OR8、またはSR8から選択され;ここで、R5のC1-7アルキル、OR8、またはSR8は、Xの任意の部分と共に環を形成することができ;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、-O-C1-7アルカンジイル、-S-C1-7アルカンジイル、またはC1-7アルカンジイルから選択され、式中、-O-C1-7アルカンジイル、Xの-S-C1-7アルカンジイル、またはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができ;
Yは、NR10R12であり、ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される。
R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R2は、H、C(O)R14;C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8;R13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13;またはアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R3およびR7はHであり;
R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され;
R5はOR8であり、R5のOR8 は、Xの任意の部分と共に環を形成することができ;
R6はHであり;
R8およびR11は C1-7 アルキルであり;
Xは、-O-C1-7アルカンジイルであり、式中、Xの-O-C1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができ;ならびに
Yは、NR10R12であり、ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよい。
本発明の化合物は、以下の反応スキームに記載される例示的なプロセスによって、または下記の実施例に記載されるプロセスによって調製されうる。これらの反応に用いる例示的な試薬および手順は、のちに本明細書に登場する。出発材料は、購入するか、または当業者により容易に調製することができる。
さらに別の一態様では、本発明は、本発明による式(I)または式(Ia)の化合物と、医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、医薬組成物を提供する。
上記に記載される本発明による化合物は、ヒトおよび獣医学の疾患における予防的および治療的有用性を有する。
細胞の転写機構の調節不全は、がんの根本的な特徴である。E1A結合タンパク質(p300)およびCREB結合タンパク質(CBP)は、がん細胞における発癌性ドライバーの発現に関与する2つの近縁のパラログ転写コアクチベーターである(Attar and Kurdistani in Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 7:a026534 (2017))。
がんは、体内の細胞の非制御の分裂によって引き起こされる疾患である。異常な分裂を呈するがん細胞は、次いで近接組織に侵入しうる原発腫瘍を形成し、血液系およびリンパ系を介して身体中に広がりうる(転移性がん)。がんは、体内の数多くの器官および細胞のタイプから起きうるが、そのようなものとしては、以下に限定されないが、リンパ系の細胞、骨髄、血液、脳および神経系の組織、乳房、子宮頸部、卵巣、結腸直腸細胞、胃細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、食道、膵臓、前立腺、および皮膚が挙げられる。
例示的な治療レジメンは、毎日1回、毎日2回、毎日3回、隔日、週2回、週1回、投与を伴う。本発明の組成物は、通常、複数回で投与される。単回の投薬の間の間隔は、例えば、1日未満、毎日、隔日、週2回、または毎週としうる。本発明の組成物は、継続的に途切れのない治療として与えられることがある。例示的なある治療レジメンでは、本発明による式(I)または式(Ia)の化合物は、1日当たり0.1から1500mgで投与することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、それを必要とする対象にがん単独療法として投与することができる。あるいは、またはさらに、本開示の化合物または医薬組成物は、それを必要とする対象に、少なくとも1つの追加のがん療法との併用で投与することができる。
本発明は、少なくとも1つの化合物を提供すること、その化合物の活性を測定すること、およびその化合物の活性が所定のレベルを上回るかもしくは下回るかを決定することを含む方法を包含する。
本開示は、本開示の化合物および医薬組成物と、それを必要とする対象でがんを治療する際の使用のための指示書とを含む、キットを提供する。
本発明は、以下の列挙された説明的な実施形態を参照することにより定義されうる:
1.式(Ia)
の化合物であって、式中、
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、もしくはC4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8から選択され;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに、R6は、Xの任意の部分と共に環を形成することができるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-9シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、-O-C3-9シクロアルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5、R6、またはYの任意の部分と共に環または多環系を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、R10NC(O)NR10R12、OC(O)R10、OC(O)NR10R12、nが0、1、もしくは2であるS(O)nR8、SO2NR10R12、NR10SO2R10、NR10R12、HNCOR8、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;または1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される、
前記化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体。
の化合物であって、式中、
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、上記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル;またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、またはSR8から選択され;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、全てハロゲン、OR8、NR8R11によって置換されていてもよいH、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアケニル;またはC(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキル;アリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記C1-3アルキルから選択されるか;またはイミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-6シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、または-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、R10NC(O)NR10R12、OC(O)R10、OC(O)NR10R12、nが0、1、もしくは2であるS(O)nR8、SO2NR10R12、NR10SO2R10、NR10R12、HNCOR8、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、上記C3-7-シクロアルキル;1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、O-ヘテロアリール;1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、またはC1-3アルキル-OR8から選択される、
前記化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体。
のいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、およびYは、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
のいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、R1、R4、R5、R6、X、およびYは、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
のいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、R1、R2、R4、R5、R6、X、およびYは、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
のいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、n5は、0、1、2、3、4、5、6、または7であり、好ましくは1、2、または3であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R10、およびR12は、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
のいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、n5は、0、1、2、3、4、5、6、または7であり、好ましくは1、2、または3であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R10、およびR12は、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され、ここで、XのC1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ;
Yは、NR10R12と、ヘテロ原子を上記環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Nであり、R8によって置換されていてもよく、R8はC1-7アルキルであり;
Yは、XのC1-7アルカンジイルの任意の部分と共に、またはR5のC1-7アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ;但し、YがNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-3アルキル-アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよい、
前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
Xは、-O-C1-7アルカンジイル、-S-C1-7アルカンジイル、またはC1-7アルカンジイルから選択され、ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイル、-S-C1-7アルカンジイル、またはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができ;
Yは、NR10R12であり、ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよい、
前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
Xは、-O-C1-7アルカンジイルであり、ここで、Xの-O-C1-77アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができ;
Yは、NR10R12であり、ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと4個または5個の炭素原子とを含有する、
前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
のいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、n8は、0、1、2、3、4、5、6、または7であり、好ましくは1、2、または3であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、およびR8は、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか;または1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリールである、
前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、C(O)NR10R12であり;ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、上記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、上記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合にR8によって置換されていてもよく;R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C1-3アルキル-アリールから選択される、
前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され、
Yは、O-アリールおよびO-ヘテロアリールから選択され、上記O-アリールまたはO-ヘテロアリールは、1つまたは複数のR9によって置換されていてもよく;
R9は、H、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、およびOR8から選択される、
前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
YはC(O)OR10であり;
R10は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、またはC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はOR8によって置換されていてもよい、
前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
Xは結合であり;
YはHである、
前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
XはC1-7アルカンジイルであり;
YはCNである、
前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
のいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Q1およびQ2は、それぞれ独立して、O、S、NR8、またはCR8であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、およびYは、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
のいずれか1つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、n10は、0、1、2、3、4、5、6、または7であり、好ましくは1、2、または3であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R10、R12、およびYは、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMP:デス・マーチンペルヨージナン;1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジヨードオキソl-3(1H)-オン
DMSO:ジメチルスルホキシド
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
MS:マススペクトル
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
NMR:核磁気共鳴法
Nosyl:2-ニトロスルホニル
TBDMS:t-ブチルジメチルシリル
tBOCまたはBOC:t-ブチルオキシカルボニル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP:2-テトラヒドロピラニル
である。
Ia (S)-4-メチル-2-(o-ニトロフェニルスルホニルアミノ)吉草酸の合成:
0℃に冷却したL-ロイシン(1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.2当量)の水/THF溶媒混合物に、o-(クロロスルホニル)ニトロベンゼン(1.3当量)を添加する。溶液を室温に昇温させ、一晩攪拌する。残渣を酸性化し、抽出し、濃縮して、表題化合物を橙色の固体として産生する。
Ia((S)-4-メチル-2-(o-ニトロフェニルスルホニルアミノ)吉草酸)(1当量)、Ib((S)-2-アミノ-4-メチル吉草酸メチル塩酸塩)(1.1当量)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3当量)のDMF溶液に、HATU試薬(1.1当量)を添加する。溶液を室温で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、有機残渣を濃縮し、再結晶化して、表題化合物を無色の固体として産生する。
(S)-2-[(S)-4-メチル-2-(o-ニトロフェニルスルホニルアミノ)バレリルアミノ]-4-メチル吉草酸メチル(1当量)、およびIc(1、2-ジブロモエタン)(4当量)のDMF溶液に、炭酸カリウム(4当量)を添加する。混合物を65℃で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、有機残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色の固体として産生する。
(S)-2-[(S)-3-イソブチル-4-(o-ニトロフェニルスルホニル)-2-オキソ-1-ピペラジニル]-4-メチル吉草酸メチル(1当量)のメタノール溶液に、水酸化リチウム(1.5当量)の水溶液を添加する。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を酸性化し、抽出し、濃縮してガムとし、再結晶化して、表題化合物を無色の固体として産生する。
IIの合成
4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルの合成:
2-(4-ピペリジル)エタノール(1当量)のTHF/水混合物溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.3当量)および重炭酸ナトリウム(2当量)を添加する。混合物を室温で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油として産生する。
4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(1当量)のDCM溶液に、DMP(2当量)を添加する。混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を室温で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油として産生する。
4-(ホルミルメチル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(1当量)およびグリオキサール(1.2当量)のメタノール溶液に、シクロプロピルアミン(2当量)および酢酸アンモニウム(1当量)を添加する。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油として産生する。
4-[(1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルのDCM冷却溶液に、TFAを添加する。溶液を室温で1時間攪拌し、次いで濃縮し、残渣を水酸化ナトリウムで中和して、表題化合物を黄色のガムとして産生する。
I(上記参照)(1当量)およびII(1-シクロプロピル-2-[(4-ピペリジル)メチル]-1H-イミダゾール)(1当量)のDMF冷却溶液に、HATU試薬(2当量)を添加する。溶液を室温で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、有機残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油として産生する。
(S)-1-[(S)-1-({4-[(1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1-ピペリジル}カルボニル)-3-メチルブチル]-3-イソブチル-4-(o-ニトロフェニルスルホニル)-2-ピペラジノン(1当量)、2-メルカプトエタノール(2当量)、および炭酸セシウム(3当量)のDMF混合物を室温で2時間攪拌する。濾過、濃縮、およびフラッシュクロマトグラフィー精製の後、表題化合物を無色の油として得る。
方法B1によるIII((1-{(S)-2-[(S)-3-イソブチル-4-(o-ニトロフェニルスルホニル)-2-オキソ-1-ピペラジニル]-4-メチルバレリル}-4-ピペリジル)酢酸メチル)の合成:
HATU試薬(1.5当量)を、IIIa((S)-2-[(S)-3-イソブチル-4-(o-ニトロフェニルスルホニル)-2-オキソ-1-ピペラジニル]-4-メチル吉草酸、上記参照)(1当量)およびIIIb((4-ピペリジル)酢酸メチル)(2当量)のDMF冷却溶液に添加する。溶液を室温で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、有機残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油として産生する。
水酸化ナトリウム(1.5当量)を、(1-{(S)-2-[(S)-3-イソブチル-4-(o-ニトロフェニルスルホニル)-2-オキソ-1-ピペラジニル]-4-メチルバレリル}-4-ピペリジル)酢酸メチル(1当量)メタノール/水混合物溶液に添加する。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで酸性化し、抽出して、表題化合物を淡黄色の固体として産生する。
塩化オキサリル(2当量)を、(1-{(S)-2-[(S)-3-イソブチル-4-(o-ニトロフェニルスルホニル)-2-オキソ-1-ピペラジニル]-4-メチルバレリル}-4-ピペリジル)酢酸(1当量)および触媒DMFのDCM冷却溶液に添加する。溶液を室温で3時間攪拌し、次いで、1-メチルピペラジン(5当量)を0℃で添加し、溶液を室温で一晩攪拌する。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー精製により表題化合物を淡黄色のガムとして産生する。
(S)-1-[(S)-3-メチル-1-({4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-オキソエチル]-1-ピペリジル}カルボニル)ブチル]-3-イソブチル-4-(o-ニトロフェニルスルホニル)-2-ピペラジノン(1当量)、ポリマー支持ベンジルメルカプタン(2.5~5当量)、および炭酸セシウム(3当量)のDMF中混合物を、室温で一晩する。濾過、濃縮、および必要に応じてフラッシュクロマトグラフィー精製の後、表題化合物を淡黄色のガムとして得る。
以下の化合物を、上記に概説された方法に従って合成しており、化合物をそのnmrシグナルにより特性解析している。前駆体Iの合成は方法Cに従った。使用した前駆体Iの出発材料を表1に示した。前駆体IIおよびIIIの合成を下記の表2および表3に標示された通りとした。
細胞培養:CaSki細胞をCLS GmbH、エッペルハイム、ドイツ(カタログ番号300145)から入手し、「抗生物抗真菌溶液」(シグマアルドリッチ、セントルイス、米国、カタログ番号A5955)を1:100希釈で添加した後の使用準備済みRPMI1640培地(CLS GmbHカタログ番号820700)中で継代培養した。CaSki細胞を拡大培養し、製造業者の指示書に従ってアリコートを液体窒素中で凍結保存した。解凍して、アリコートを2日または3日毎に20,000細胞個/cm2の播種密度で継代し;最大20継代で使用した。
++++ 濃度6μMで90%超のコロニー形成の阻害
+++ 濃度50μMで90%超のコロニー形成の阻害
++ 濃度50μMで50%超のコロニー形成の阻害
+* 濃度50μMで0%超だが50%以下のコロニー形成の阻害
*+ 濃度0.7μMで0%超だが50%以下のコロニー形成の阻害
ND このアッセイでは0.7μMで活性を検出可能ではなかった
HN11873皮下腫瘍(Experimental Pharmacology and Oncology Berlin Buch GmbH、ベルリン、ドイツ)を担持したNMRIヌードマウスを、ビヒクル(対照)または30mg/kgの試験化合物(S)-1-[(S)-1-({4-[(1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1-ピペリジル}カルボニル)-3-メチルブチル]-3-イソブチル-2-ピペラジノンのどちらかを用いて、p.o.BIDで処置した。試験化合物をtween80含有0.5%メチルセルロースに溶解した。試験17日目に平均腫瘍体積100mm3で処置を開始した。A群に大きな腫瘍がありアウトカムが変わらないことから、実験を試験58日目に終了した。腫瘍直径を毎週2回決定した。統計解析は、ソフトウェアGraph Pad Prism Vers.5.02により、ボンフェローニ事後検定を含む二元配置ANOVAを用いて実施した。図1は、ビヒクルおよび試験化合物についての腫瘍成長の阻害を示す。
細胞培養:CaSki細胞(子宮頸がん)をCLS GmbH、エッペルハイム、ドイツ(カタログ番号300145)から入手し、「抗生物抗真菌溶液」(シグマアルドリッチ、セントルイス、米国)を1:100希釈で添加した後の使用準備済みRPMI1640培地(CLS番号820700)中で継代培養した。細胞を拡大培養し、製造業者の指示書に従ってアリコートを液体窒素中で凍結保存し;マイコプラズマ汚染について試験し、ジェノタイピングした(Microsynth AG、バルガッハ、スイス)。解凍して、アリコートを2日または3日毎に20,000細胞個/cm2の播種密度で継代し;最大20継代で使用した。継代のために、細胞培養フラスコを、Ca++/Mg++不含リン酸緩衝生理食塩水(DPBS、CLS番号860015)により2回リンスし、アクターゼ(CLS番号830100)と共に37℃で15分間インキュベートした。細胞を4倍体積の使用準備済みRPMI中に再懸濁し、300gで10分間遠心分離し、上清を廃棄し、細胞を使用準備済みRPMI1640中、血清学用ピペットで上下に5回ピペッティングすることによって再懸濁した。細胞密度は、Via-1 Cassette(ケモメテック、アレロッド、デンマーク)を用いてNucleocounter NC3000(ケモメテック)にて決定した。記述のない場合、消耗品および化学物質は、周知の供給業者から購入したものである。
増殖アッセイを用いたスクリーニングのために、使用する細胞は、L-15培地(37℃および100%空気、表7)により培養するものを除いて、37℃で5%CO2により培養した。化合物ストック溶液(10mM)を滅菌水中に作製し、アリコートに分けて室温で保管した。シスプラチンを参照対照として使用した。プラスチック消耗品、培養培地、および補充物は、周知の供給業者から購入した(表8)。
15種の異なる組織/器官に由来する67種のがん細胞株の5日間細胞増殖アッセイにおける化合物258についてのGI50(50%成長阻害)濃度(nM=nmol/lt)を示す。値「>10,000」を有する細胞は、GI50が最高試験濃度(10μM)よりも高いことを意味する。
6種の異なる組織/器官に由来する12種のがん細胞株の5日間細胞増殖アッセイにおける化合物258;化合物279;および化合物284についてのGI50(50%成長阻害)濃度(nM=nmol/lt)を示す。値「>10,000」を有する細胞は、GI50が最高試験濃度(10μM)よりも高いことを意味する。
NSG NOD.Cg-PrkdcscidIj2rgtm1Wjl/SzJマウス(6~8週齢)に、患者由来去勢抵抗性前立腺腫瘍細胞(モデル番号PR6511、クラウン・バイオサイエンスUK社ヒルクレスト、オズガソープ・レスターシャー、イギリス)を注射した。細胞を40匹の雄のNSGマウスの左側腹部内に皮下接種した。腫瘍がおよそ100mm3の平均体積(すなわち100mm3+/-54mm3、図3)に達した際に、マウスを、各8匹のマウスの5つの治療群に無作為に割り当てた(表9)。体重は、用量投与の開始前に毎週3回、その後は毎日測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週3回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際(体重低下>10%)に適用した。スケジュールされた用量投与の期間が57日目に完了すると、第3群、第4群、および第5群については試験77日目まで、腫瘍の成長をモニタリングした。第1群および第2群は、試験57日目に終了した。実験の結果を表10および表11;ならびに図3および図4に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社試験施設(クラウン・バイオサイエンスUK社ヒルクレスト、ドッジフォード・レーン、オズガソープ・レスターシャー、LE12 9TE、イギリス)にて実施された。
PR(部分的回帰)=少なくとも3回の連続した測定の間に最初の腫瘍サイズよりも少ない腫瘍サイズ≦50%と、これらの3回の測定のうち1つまたは複数回で≧13.5mm3とを呈示したマウスの数;CR(完全な回帰)=少なくとも3回の連続した測定の間に≦13.5mm3の腫瘍サイズを呈示したマウスの数;TFS(腫瘍不在で生存)=群の日数の終了までに記録された完全な回帰の数。動物には、PRまたはCRの事象について試験の間に1回だけスコア付けし、PRおよびCRの両方の基準が満たされた場合はCRのみとした。
雄のBALB/cヌードマウス(7~9週齢)に、ホルモン不応性DU-145ヒト前立腺がん細胞を注射した。細胞を48匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。腫瘍がおよそ105mm3の平均体積に達した際に、マウスを、各6匹のマウスの8つの治療群に無作為に割り当てた(表12)。体重は、用量投与の開始前に毎週3回、その後は毎日測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週3回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際(体重低下>10%)に適用した。試験を最初の用量投与の4週間後に終了した。実験の結果を表13、図5および図6に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社(北京)試験施設(1階、Light Muller Building、中関村科技園区昌平園、火炬街21号、昌平区、北京、中国)で実施された。
a.平均±SEM;b.vs.ビヒクル対照(T検定);T/C=腫瘍対対照比(体積/体積)
雌のBALB/cヌードマウス(8~9週齢)にHCT116ヒト結腸がん細胞を注射した。細胞を48匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。腫瘍がおよそ100mm3の平均体積に達した際に、マウスを、各6匹のマウスの8つの治療群に無作為に割り当てた(表14)。体重は、用量投与の開始前に毎週3回、その後は毎日測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週2回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際(体重低下>10%)に適用した。試験を最初の用量投与の4週間後に終了した。実験の結果を表15、図7および図8に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社(北京)試験施設(1階、Light Muller Building、中関村科技園区昌平園、火炬街21号、昌平区、北京、中国)で実施された。
a.平均±SEM;b.vs.ビヒクル対照(T検定);T/C=腫瘍対対照比(体積/体積)
第2群vs.第3群、p=0.865;第2群vs.第4群、p=0.001;第2群vs.第5群、p=0.028;第2群vs.第6群、p=0.070;第2群vs.第7群、p=0.165;第2群vs.第8群、p=0.509;
雌のBALB/cヌードマウス(8~9週齢)にMKN45ヒト胃腺癌細胞を注射した。細胞を48匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。腫瘍がおよそ103mm3の平均体積に達した際に、マウスを、各6匹のマウスの8つの治療群に無作為に割り当てた(表16)。体重は、用量投与の開始前に毎週3回、その後は毎日測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週2回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際(体重低下>10%)に適用した。試験を最初の用量投与の4週間後に終了した。実験の結果を表17、図9および図10に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社(北京)試験施設(1階、Light Muller Building、中関村科技園区昌平園、火炬街21号、昌平区、北京、中国)で実施された。
a.平均±SEM;b.vs.ビヒクル対照(T検定);T/C=腫瘍対対照比(体積/体積)
第2群vs.第3群、p=0.063;第2群vs.第4群、p<0.001;第2群vs.第5群、p=0.119;第2群vs.第6群、p=0.596;第2群vs.第7群、p=0.764;第2群vs.第8群、p=0.072
雌のBALB/cヌードマウス(7~9週齢)に、SiHaヒトHPV16陽性(ヒトパピローマウイルス16型)子宮頸がん細胞を注射した。細胞を48匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。腫瘍がおよそ111mm3の平均体積に達した際に、マウスを、各6匹のマウスの8つの治療群に無作為に割り当てた(表18)。体重は、用量投与の開始前に毎週3回、その後は毎日測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週2回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際(体重低下>10%)に適用した。試験を最初の用量投与の4週間後に終了した。実験の結果を表19、図11および図12に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社(北京)試験施設(1階、Light Muller Building、中関村科技園区昌平園、火炬街21号、昌平区、北京、中国)で実施された。
a.平均±SEM;b.vs.ビヒクル対照(T検定);T/C=腫瘍対対照比(体積/体積)
24匹の雌のNOD-SCIDマウス(NOD.CB17-Prkdcscid/J、4-5週齢)を、内在性の骨髄集団を低減してMOLM13-Luc細胞の骨髄生着を促進するために、2日間、100mg/kgシクロホスファミドによる1日1回のi.p.で前処置した。上記MOLM13-Luc細胞は、ルシフェラーゼ-ネオマイシン融合タンパク質をコードするプラスミドを用いて形質移入された急性骨髄性白血病細胞株である(細胞株識別子番号200、プロキナーゼGmbH、フライブルク、ドイツ)。最後のシクロホスファミド処置の48時間後、100μLの0.9%NaCl中の100万個のMOLM13-Luc細胞を、動物内に静脈内移植した。以下の試験期間中、インビボ生体発光イメージングを用いて、MOLM13-Luc細胞の成長を、4日目、8日目、11日目、15日目、および19日目にモニタリングした。8日目に、動物をそれぞれ6匹のマウスの3つの治療群に無作為に割り当て(表20)、全ての群について同じ日に治療を開始した。試験を最初の用量投与の19日後に終了した。動物を秤量し、頸椎脱臼によって安楽死させた。選択した器官(大腿骨、腰椎、リンパ節(鼠径部および腋窩)、および脂肪組織由来の腹膜癌腫試料)を採集し、秤量し、適切に加工処理して、製造業者からの指示書に従ってex vivoルシフェラーゼアッセイ(番号E1501、プロメガ、マディソン、ウィスコンシン州、米国)を用いてホモジネートのルシフェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ活性を、Enspire Reader(パーキンエルマー、ウォルサム、マサチューセッツ州、米国)により読み取った。ルシフェラーゼ活性を正規化するために、リンパ節を除いて器官の重量を剖検の間に決定した。実験の結果を図13~図15に示す。この実験は、プロキナーゼ動物試験施設(プロキナーゼGmbH、D-79106 フライブルク、ドイツ)で実施された。
雌のNMRI nu/nuマウスに、ヒト頭頸部がん由来の細胞(モデル番号HN10309、HPV陽性頭頸部扁平上皮癌、EPO-GmbH、ベルリン、ドイツ)を注射した。細胞を24匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。33日後、腫瘍はおよそ116mm3の平均体積に達し、マウスを、各8匹のマウスの3つの治療群に無作為に割り当てた(表21)。体重は、毎週2回測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週2回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際(体重低下>10%)に適用した。試験を最初の用量投与の4週間後に終了した。実験の結果を表22、図16および図17に示す。この実験は、EPO動物試験施設(Experimental Pharmacology and Oncology GmbH、13125 ベルリン-ブーフ、ドイツ)で実施された。
ビヒクル群に対するボンフェローニ事後検定(cm3での平均TV)。ns 有意ではない;*=p<0.05;**=p<0.01;***=p<0.001。
雌のNMRI nu/nuマウスに、ヒト頭頸部がん由来の細胞(モデル番号HN11303、HPV陽性頭頸部扁平上皮癌、EPO-GmbH、ベルリン、ドイツ)を注射した。細胞を40匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。13日後、腫瘍はおよそ107mm3の平均体積に達し、マウスを、各8匹のマウスの5つの治療群に無作為に割り当てた(表23)。体重は、毎週2回測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週2回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際(体重低下>10%)に適用した。試験を最初の用量投与の5週間後に終了した。実験の結果を表24、図18および図19に示す。この実験は、EPO動物試験施設(Experimental Pharmacology and Oncology GmbH、13125 ベルリン-ブーフ、ドイツ)で実施された。
ビヒクル群に対するボンフェローニ事後検定(cm3での平均TV)。ns 有意ではない;*=p<0.05;**=p<0.01;***=p<0.001。RECISTガイドライン(固形腫瘍における応答評価基準;Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer 45 (2009) 228-247)に従って、C群(化合物248)およびE群(化合物273)の全てのマウスの治療アウトカムを完全な寛解として分類した。
雌のBALB/cマウス(6~8週齢)に、同系の化学的に誘導された結腸がん(CT-26細胞)に由来する細胞を注射した。細胞を60匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。7日後、腫瘍はおよそ100mm3の平均体積に達し、マウスを、各10匹のマウスの6つの治療群に無作為に割り当てた(表25)。体重は、治療開始まで毎日、次いで週に2回、測定した。腫瘍負荷は、毎週2回、ノギス測定によって評価した。試験を最初の用量投与の4週間後に終了した。実験の結果を表26、図20および図21に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社(北京)動物試験施設(1階、Light Muller Building、中関村科技園区昌平園、火炬街21号、昌平区、北京、中国、102200)で実施された。
(マウスは実験の21日目から36日目の間は生存した)。(*)第5群(1mg/kgの化合物258と抗-PD1抗体との併用)のマウス1匹および第6群(3mg/kgの化合物258と抗-PD1抗体との併用)のマウス1匹は、完全な腫瘍回帰を示した(腫瘍体積は測定不能)。
LNCaP前立腺がん細胞(CLSGmbH)を密度15,000細胞個/cm2で48ウェル細胞培養処理プレートに播種し、Glutamax I(サーモフィッシャー-ギブコ)、「抗生物抗真菌溶液」(シグマアルドリッチ)および1%ウシ胎仔血清(シグマアルドリッチ)を補充されたRPMI1640培地(シグマアルドリッチ)中で72時間培養した。アンドロゲンシグナル伝達アゴニストであるジヒドロテストステロン(セレックケミカルズ、ヒューストン、テキサス州、米国)を濃度100ナノモル/Ltで4時間にわたって添加することによって、AR駆動遺伝子発現応答を誘導した。ジヒドロテストステロン誘導の間、細胞を化合物258により処理した。培養培地を注意深く除去し、細胞を1×リン酸緩衝生理食塩水(シグマアルドリッチ)で洗浄し、SingleShot細胞溶解キット(バイオラッド、ハーキュリーズ、カリフォルニア州、米国)を用いて溶解した。周知のAR応答性遺伝子である前立腺特異的抗原(KLK3、サーモフィッシャー)、膜貫通セリンプロテアーゼ2(TMPRSS2、サーモフィッシャー)、およびプロステイン(SLC45A3、サーモフィッシャー)の遺伝子発現を、アプライドバイオシステムHigh-Capacity cDNA逆転写キット(サーモフィッシャー)によるLNCaP RNAの逆転写の後に、定量的PCRによって評価した。遺伝子発現を4つの参照遺伝子に対し正規化した(RPLP0、GUSB、GAPDH、およびACTB、全てのプローブ検出システムはバイオラッドから入手)。実験の結果を図22に示す。
CPRC前立腺患者由来異種移植モデルの第1群、第3群、および第4群由来のマウス(表9、実施例322)を用いて、実験終了時の血清PSAを分析した。第3群および第4群では、検出可能な腫瘍を有するマウスに由来する血清のみを分析した。製造業者の指示書に従って、PSAをELISA(ヒトカリクレイン3/PSA Quantikine ELISAキット、R&Dシステムズ、ミネアポリス、ミネソタ州、米国)によって検出した。ビヒクル治療マウスの最小PSA/腫瘍サイズ比に基づき、最小相対予想PSAレベルを計算した。分析の結果を図22に提示する。
HCT-116結腸直腸がんモデル(表12、実施例324)およびMKN45胃がんモデル(表14、実施例325)の第1群、第2群、第4群、および第5群に由来するマウスを用いて、実験終了時の腫瘍血管内皮成長因子A(VEGF)タンパク質の発現を分析した。製造業者の指示書に従って2×溶解緩衝液(レイバイオテックライフ、ノークロス、ジョージア州、米国)を用いて、腫瘍のホモジネートを調製した。製造業者の指示書に従ってELISA(ヒトVEGF Quantikine ELISAキット、R&Dシステムズ)によって、50マイクログラムの腫瘍において、VEGFを定量した。分析の結果を図24に提示する。
HPV16陽性子宮頸がん細胞CaSkiを、実施例1に記載されたように継代培養し、密度20,000細胞個/cm2で播種し;すぐに化合物258により72時間処理した。ウェスタンブロット分析のために、細胞を細胞培養ベッセルからトリプシン処理により取り出し、PBS(シグマアルドリッチ)により2回洗浄し、RIPA緩衝液/プロテアーゼ阻害剤カクテル(シグマアルドリッチ)と共に氷上で30分間攪拌した後に氷上で超音波処理することによって溶解し、4℃、16,000×gで20分間遠心分離した。溶解物を1:1で4×レムリーバッファー(バイオラッド)と混合した後、Mini-PROTEAN TGXプレキャスト4-20%PAGEゲル(バイオラッド)上にロードした。ゲルを110Vで1時間泳動した。製造業者の指示書に従ってバイオラッドTrans-Blot Turbo Systemを用いて、ゲルをTrans-Blot Turbo Mini PVDF膜(バイオラッド)に転写した。等量の細胞を使用し、転写された総タンパク質を、一次抗体とのインキュベーションの前に、バイオラッドChemiDoc Touch Imager上で可視化した。0.1%Tween-20含有1×TBS(バイオラッド)中の5%脱脂乾燥乳(p53検出用)または5%BSA(p53-アセチルリジン-382の検出用)を用いて1時間ブロッキングした後、p53特異的抗体またはp53-アセチル-リジン-382特異的抗体(マウスモノクローナル抗体(サンタクルーズバイオテクノロジー、ダラス、テキサス、米国よりSC-47698)と、それぞれウサギポリクローナル抗体(セルシグナリングテクノロジー、ボストン、マサチューセッツ州、米国より番号2525S)、どちらも1:1,000希釈)とを用いて、続いて対応の二次HRPコンジュゲート抗体(セルシグナリングテクノロジー、どちらも1:1,000希釈)を用いて、製造業者の指示書に従って、ブロットを4℃で一晩インキュベートした。特異的な抗体の結合を、Super Signal West Femto Maximum Sensitivity Substrate(サーモフィッシャー)により検出し、バイオラッドChrmiDoc Touch Imagerを用いて可視化した。実験から得た結果を図25に示す。
当業者は、定型の実験作業を超えないものを用いて、本明細書に記載される具体的な実施形態および方法の数多くの等価物を確かめることを、認識するものとなるかまたは可能である。そのような等価物は、本願の範囲によって包含されることが意図されている。
Claims (49)
- 式(Ia)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体:
式中、
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、およびシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R2は、H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-5アルキル-OR8、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-NHCOR13、およびシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;但し、R2がC(O)NR15R15である場合、両方のR15は環を形成することができ、前記環は、NR15R15のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、前記もう1つのヘテロ原子がNである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、およびC4-7シクロアルケニルから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルは、ハロゲン、OR8、もしくはNR8R11によって置換されていてもよく、またはR3およびR7は、それぞれ独立して、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、およびシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
R5は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、C1-3アルキル-OR8、およびSR8から選択され;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、およびC4-7シクロアルケニルから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルは、ハロゲン、OR8、もしくはNR8R11によって置換されていてもよく;またはR6は、C(O)NR8R11によって置換されるC1-3アルキルであるか;またはR6は、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;ならびに、R6は、Xの任意の部分と共に環を形成することができるか;またはR6は、イミダゾリジノンであり;
R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、およびC4-7シクロアルケニルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、C2-7アルケンジイル、C2-7アルキンジイル、C3-9シクロアルカンジイル、C4-6シクロアルケンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、-O-C3-9シクロアルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、および-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5、R6、またはYの任意の部分と共に環または多環系を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、R10NC(O)NR10R12、OC(O)R10、OC(O)NR10R12、nが0、1、もしくは2であるS(O)nR8、SO2NR10R12、NR10SO2R10、NR10R12、HNCOR8、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Nである場合に前記環はR8によって置換されていてもよい、前記C3-7-シクロアルキル、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、およびO-ヘテロアリールから選択され、前記S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、またはO-ヘテロアリールは、1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよく;またはYは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよい、アリール、またはヘテロアリールであり;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、前記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、前記もう1つのヘテロ原子がNである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよく;
R9は、H、ハロゲン、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-5シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-SR8、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、C1-5アルキル-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11、またはnが0、1、もしくは2であるS(O)nR8から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、およびC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルカンジイル、アリール、またはヘテロアリールはハロゲン、OR8、またはNR8R11によって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい、二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、およびアリールまたはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよく;
各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、OR8、およびC1-3アルキル-OR8から選択される。 - 式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体である、請求項1に記載の化合物:
式中、
R1は、C1-7アルキルであり;
R2は、H、C(O)R14、C(O)OR15、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-NHCOR13、およびアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、前記アリールは、ハロゲンによって置換されていてもよく;
R3およびR7は、それぞれHであり;
R4は、C1-7アルキルであり;
R5は、H、C1-7アルキル、OR8、およびSR8から選択され;ならびに、R5は、XまたはYの任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく;
R6は、HおよびC1-7アルキルから選択され;
R8 は、H、C1-7アルキル、およびC3-7シクロアルキルから選択され;
Xは、結合、C1-7アルカンジイル、-O-C1-7アルカンジイル、および-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ;
Yは、H、NR10R12、並びにOおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルから選択され、前記ヘテロ原子が、Nである場合に前記環はR8によって置換されていてもよく;または、Yは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールであり;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、前記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、前記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよく;
R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、およびC1-3アルキル-アリールから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、およびアリールはハロゲンによって置換されていてもよく;
R13は、少なくとも1つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるC1-5アルキルであり;
R14は、H、およびC1-7アルキルから選択され;
各R15は、独立して、H、およびC1-7アルキルから選択される。 - (1) R1は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、およびアリールまたはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい;
(2) R2は、H、C(O)R14、C(O)OR15、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-5アルキル-OR8、C1-5アルキル-NHCOR13、およびアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、前記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい;
(3) R3およびR7は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、およびC4-7シクロアルケニルから選択される;および/または
(4) R4は、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、およびアリールまたはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - (1) R1は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、およびアリールまたはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択される;
(2) R2は、H、およびR14がC1-7アルキルであるC(O)R14から選択されるか;またはR2は、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル-OR8、またはR13がペンチルアミノ-5-オキソペンチル-7-チア-2.4-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-オンであるC1-5アルキル-NHCOR13であるか;またはR2は、アリールによって置換されるC1-3アルキルであり、前記アリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい;
(3) R3およびR7はHである;および/または
(4) R4は、C3-7アルキル、C3-7シクロアルキル、およびアリールまたはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - (1) R5は、H、C1-7アルキル、OR8、およびSR8から選択され;ここで、R5のC1-7アルキル、OR8、またはSR8は、XまたはYの任意の部分と環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよい;および/または
(2) R6は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、およびC4-7シクロアルケニルから選択されるか;または R6はイミダゾリジノンである、
請求項1に記載の化合物。 - (1) R8およびR11は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、およびC3-7シクロアルキルから選択される;
(2) R9は、H、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、およびOR8から選択される;
(3) R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、およびC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルカンジイル、アリール、またはヘテロアリールはハロゲンまたはOR8によって置換されていてもよい;
(4) R14は、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、およびアリールまたはヘテロアリールによって置換されるC1-3アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC3-5シクロアルキルによって置換されていてもよい;および/または
(5) 各R15は、独立して、H、C1-7アルキル、およびC3-7シクロアルキルから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - (1) R14はC1-7アルキルである;および/または
(2) 各R15は、独立して、H、およびC1-7アルキルから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - (1) Xは、結合、C1-7アルカンジイル、-O-、C1-3アルカンジイル-O-、-O-C1-7アルカンジイル、C1-3アルカンジイル-O-C1-7アルカンジイル、C1-7ヘテロアルカンジイル、および-S-C1-7アルカンジイルから選択され;ならびに、Xは、R5またはYの任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよい;
(2) Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され、ここで、Xの前記C1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができる;または
(3) Xは、結合、-O-C1-7アルカンジイル、-S-C1-7アルカンジイル、およびC1-7アルカンジイルから選択され、ここで、Xの前記-O-C1-7アルカンジイル、-S-C1-7アルカンジイル、またはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - (1) Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Nである場合に前記環はR8によって置換されていてもよい、前記C3-7-シクロアルキル、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、およびO-ヘテロアリールから選択され、前記S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、またはO-ヘテロアリールは1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよい;またはYは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールであり;ここで、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、前記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、前記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよい;
(2) Yは、H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、CN、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Nである場合に前記環はR8によって置換されていてもよい、前記C3-7-シクロアルキル、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、およびO-ヘテロアリールから選択され、前記S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、またはO-ヘテロアリールは1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよく;またはYは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、前記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、前記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよい;
(3) Yは、C(O)NR10R12、NR10R12、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Nである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよい、前記C3-7-シクロアルキル、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、およびO-ヘテロアリールから選択され、前記S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、またはO-ヘテロアリールは、1つもしくは複数のR9もしくはR14によって置換されていてもよく;またはYは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールであり;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく;但し、YがC(O)NR10R12またはNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、前記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、前記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよい;または
(4) Yは、NR10R12と、OおよびNから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいC3-7-シクロアルキルとから選択され、前記ヘテロ原子は、Nである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよく;ならびに、Yは、XまたはR5の任意の部分と共に環を形成することができ;但し、YがNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、前記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、前記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - (1a) R5は、HおよびC1-7アルキルから選択され、ここで、R5のC1-7アルキルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ;
(1b) R5は、C1-7アルキル、OR8、およびSR8から選択され;ここで、R5のC1-7アルキル、OR8、またはSR8は、Xの任意の部分と環を形成することができ;
(1c) R5はOR8であり、ここで、OR8のR8はC1-7アルキルであり、R5のOR8は、Xの任意の部分と共に環を形成することができ;
(2a) Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され、ここで、XのC1-7アルカンジイルは、Yの任意の部分と共に環を形成することができ;
(2b) Xは、-O-C1-7アルカンジイル、-S-C1-7アルカンジイル、およびC1-7アルカンジイルから選択され、ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイル、-S-C1-7アルカンジイル、またはC1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができ;または
(2c) Xは、-O-C1-7アルカンジイルであり、ここで、Xの-O-C1-7アルカンジイルは、R5の任意の部分と共に環を形成することができ;ここで、
(3a) Yは、NR10R12、およびNヘテロ原子を含有していてもよいC3-7-シクロアルキルから選択され、R 8によって置換されていてもよく;ならびにYは、XのC1-7アルカンジイルの任意の部分と共に、またはR5のC1-7アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ;但し、YがNR10R12である場合、R10およびR12は、環を形成することができ、前記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、前記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよく;R 8 はC 1-7 アルキルであり;
(3b) Yは、NR10R12であり、ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、前記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、前記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよい;または
(3c) Yは、NR10R12であり、ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、前記環は、NR10R12のNと4個または5個の炭素原子とを含有する;
ここで、R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、およびC1-3アルキル-アリールから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはアリールは、ハロゲンによって置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - (1) Yは、1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか;またはYは、1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリールである;
(2) Yは、C(O)NR10R12であり、ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、前記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、前記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合に、前記環はR8によって置換されていてもよい;
(3) Yは、S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、およびO-ヘテロアリールから選択され、前記S-アリール、O-アリール、S-ヘテロアリール、またはO-ヘテロアリールは、1つまたは複数のR9またはR14によって置換されていてもよい;
(4) YはC(O)OR10である;
(5) YはHである;または
(6) YはCNである、
請求項1に記載の化合物。 - R5は、HおよびC1-7アルキルから選択され;
Xは、結合およびC1-7アルカンジイルから選択され;
Yは、
(1)1つもしくは複数のR8によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか;またはYは、1つもしくは複数のR14によって置換されていてもよいS-ヘテロアリールである;
(2) C(O)NR10R12であり;ここで、R10およびR12は、環を形成することができ、前記環は、NR10R12のNと、任意選択的に、OおよびNから選択されるもう1つのヘテロ原子とを含有し、前記もう1つのヘテロ原子は、Nである場合に前記環はR8によって置換されていてもよく;R10およびR12は、それぞれ独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、およびC1-3アルキル-アリールから選択される;
(3) O-アリールおよびO-ヘテロアリールから選択され、前記O-アリールまたはO-ヘテロアリールは、1つまたは複数のR9によって置換されていてもよく;R9は、H、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5アルキル-NR8R11、C1-5アルキル-C(O)OR8、C1-5アルキル-C(O)NR8R11、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、およびOR8から選択される;または
(4) C(O)OR10であり、R10は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル-O-C1-3アルカンジイル、C1-3アルキル-アリール、およびC1-3アルキル-ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルカンジイル、アリール、またはヘテロアリールはOR8によって置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - R5はC1-7アルキルまたはHであり;
Xは結合またはC1-7アルカンジイルであり;
YはHまたはCNである、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物と、医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加のがん療法をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物を含む、対象におけるがんを治療するための医薬組成物。
- 前記がんは、固形腫瘍または液性腫瘍を含み、前記固形腫瘍は、原発性腫瘍または転移性腫瘍である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記固形腫瘍は、癌、肉腫、骨髄腫、胚細胞腫瘍、カルチノイド腫瘍、神経内分泌腫瘍、または混合型の腫瘍である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、リンパ腫、白血病、脳がん、神経系がん、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、結腸直腸がん、胃がん(stomach cancer)、胃がん(gastric cancer)、腎がん、肝がん、肺がん、食道がん、膵がん、前立腺がん、結腸がん、皮膚がん、または頭頸部がんを含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記液性腫瘍は、白血病またはリンパ腫である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、またはヒトである、請求項26~30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 経口投与または非経口投与に適しており、前記非経口投与は、皮下投与、静脈内注射、静脈内注入、腹腔内注射、筋肉内注射、または腫瘍内注射を含む、請求項26~31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加のがん療法と組み合わせて投与され、前記少なくとも1つの追加のがん療法は、前記がんの外科的切除、放射線照射療法、少なくとも1つの追加のがん治療剤の投与、またはそれらの組合せを含む、請求項26~32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物と前記少なくとも1つの追加のがん治療剤とが同時投与される、または前記医薬組成物と前記少なくとも1つの追加のがん治療剤とが連続的に投与される、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの追加のがん治療剤は、白金化合物、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、タキサン、抗代謝剤、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、低メチル化剤、プロテアソーム阻害剤、エピポドフィロトキシン、DNA合成阻害剤、ビンカアルカロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ニトロソウレア、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管新生阻害剤、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤、および選択的なシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、またはそれらの組合せから選択される、化学療法剤を含む、請求項33または34に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの追加のがん治療剤は、抗体療法、養子細胞療法、酵素、サイトカイン、成長因子、成長因子の阻害剤、遺伝子療法、およびがんワクチン、またはそれらの組合せから選択される、生物学的薬剤を含む、請求項33または34に記載の医薬組成物。
- 前記抗体療法は、イツキシマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、ブレンツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、カツマキソマブ、デノスマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ラムシルマブ、ペルツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ニモツズマブ、ラムブロリズマブ、ピディリズマブ、シルツキシマブ、トレメリムマブ、またはVEGFA抗体を含む、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記養子細胞療法は、キメラ抗原受容体T細胞(CAR-T)療法を含み、前記養子細胞療法は、自家または同種間である、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの追加のがん治療剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびイピリムマブから選択される、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項33または34に記載の医薬組成物。
- 前記VEGFA抗体は、ベバシズマブを含む、請求項37に記載の医薬組成物。
- 請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物または請求項24~25に記載の医薬組成物と、それを必要とする対象でがんを治療する際の使用のための指示書とを含むキット。
- 少なくとも1つの追加のがん治療剤をさらに含む、請求項41に記載のキット。
- 前記化合物または医薬組成物と前記少なくとも1つの追加のがん治療剤とが同時投与される、または前記化合物または医薬組成物と前記少なくとも1つの追加のがん治療剤とが連続的に投与される、請求項42に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの追加のがん治療剤は、白金化合物、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、タキサン、抗代謝剤、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、低メチル化剤、プロテアソーム阻害剤、エピポドフィロトキシン、DNA合成阻害剤、ビンカアルカロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ニトロソウレア、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管新生阻害剤、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤、および選択的なシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、またはそれらの組合せから選択される、化学療法剤を含む、請求項42または43に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの追加のがん治療剤は、抗体療法、養子細胞療法、酵素、サイトカイン、成長因子、成長因子の阻害剤、遺伝子療法、およびがんワクチン、またはそれらの組合せから選択される生物学的薬剤を含む、請求項42または43に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの追加のがん治療剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびイピリムマブから選択される、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項42または43に記載のキット。
- 前記抗体療法は、イツキシマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、ブレンツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、カツマキソマブ、デノスマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ラムシルマブ、ペルツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ニモツズマブ、ラムブロリズマブ、ピディリズマブ、シルツキシマブ、トレメリムマブ、またはVEGFA抗体を含む、請求項45に記載のキット。
- 前記養子細胞療法は、キメラ抗原受容体T細胞(CAR-T)療法を含み、前記養子細胞療法は、自家または同種間である、請求項45に記載のキット。
- 前記VEGFA抗体は、ベバシズマブを含む、請求項47に記載のキット。
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