CN111788191A - 用于治疗癌症的1-(哌啶基羰基甲基)-2-氧代哌嗪衍生物 - Google Patents

用于治疗癌症的1-(哌啶基羰基甲基)-2-氧代哌嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

Description

用于治疗癌症的1-(哌啶基羰基甲基)-2-氧代哌嗪衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年12月15日提交的美国申请号62/599,336和2018年2月8日提交的瑞士申请号1522018的优先权和利益，其各自的全部内容通过引用并入本文。
序列表的并入
于2018年12月12日创建的，大小为32KB的名为“NTHR-001-001WO_SeqList”的文本文件的内容通过引用以其整体并入本文。
发明领域
本发明涉及式(I)或式(Ia)的新型化合物：
Figure BDA0002633194250000011
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，以及这些化合物的药物组合物，其可用于人类医学和兽医学中的预防和治疗用途。
背景
尽管总体上癌症疗法的数量不断增加，特别是组合癌症疗法的数量不断增加，但癌症仍然是继心血管疾病和传染性/寄生虫性疾病之后全球第三大最常见的死亡原因；从绝对数字上来说，这相当于任何一年中的760万人死亡(约占所有死亡人数的13％)。世界卫生组织(WHO)估计，到2030年，由于癌症导致的死亡将增加到1310万，而美国癌症协会预计，2016年美国诊断出超过1,685,210例新癌症病例，并有595,690例癌症死亡。英国McMillanCancer Support在2012年进行的一项调查显示，自20世纪70年代以来，癌症患者的总体中位生存时间从1年增加到6年。但是，对于许多癌症，包括食管癌，胃癌，肺癌，脑癌和胰腺癌，中位生存期几乎没有改善，还不到一年。这些统计数据表明，癌症仍然是至关重要的健康状况，并且迫切需要新的抗癌药物的事实。
概述
本发明涉及式(Ia)的新型化合物。本发明提供了根据式(Ia)的新型化合物：
Figure BDA0002633194250000021
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；且其中R6可与X的任何部分形成环；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-9环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,-O-C3-9环烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5,R6,或Y的任何部分形成环或多环系统,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,R10NC(O)NR10R12,OC(O)R10,OC(O)NR10R12,S(O)nR8，其中n是0,1或2,SO2NR10R12,NR10SO2R10,NR10R12,HNCOR8,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在另一方面，本发明涉及式(I)的新型化合物。本发明提供了根据式(I)的新型化合物：
Figure BDA0002633194250000041
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,R10NC(O)NR10R12,OC(O)R10,OC(O)NR10R12,S(O)nR8，其中n是0,1或2,SO2NR10R12,NR10SO2R10,NR10R12,HNCOR8,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；芳基,或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
本发明还涉及可用于人类医学和兽医学中的预防和治疗用途的药物组合物，其包含式(I)和/或式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。本发明可用于预防和治疗癌症的方法。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确指出。尽管类似于或等同于本文所述的那些方法和材料可以用于本公开的实践或测试中，下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物，专利申请，专利和其他参考文献均通过引用并入本文。本文引用的参考文献不被承认为要求保护的发明的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书包括定义为准。另外，材料，方法和实施例仅是说明性的，并不意图是限制性的。在化学结构和本文公开的化合物的名称之间发生冲突的情况下，以化学结构为准。
通过下面的详细描述和权利要求，本公开的其他特征和优点将变得显而易见。
附图简要说明
图1是显示在源自患者的头颈癌异种移植模型中肿瘤生长抑制的图。携带HN11873皮下肿瘤的NMRI裸鼠用媒介物(对照)或30mg/kg的测试化合物57进行p.o.BID处理。
图2A-2F是描述特征性5天细胞增殖抑制曲线的图。该图显示了表5中针对淋巴瘤细胞系和化合物258(浅灰色线)报告的值的抑制曲线。浓度以微摩尔/升(μM)表示，T0＝第0天读数(增殖参考)。顺铂(质量对照)抑制曲线以深灰色显示。
图3是显示与护理标准治疗(恩杂鲁胺)相比，在不同浓度的化合物258和化合物284下，在去势抵抗性源自患者的前列腺癌异种移植小鼠模型中肿瘤尺寸发展的图。箭头表示第51天从化合物25810mg/kg至3mg/kg的浓度转变。
图4是显示与护理标准治疗(恩杂鲁胺)相比，在不同浓度的化合物258和化合物284下，在去势抵抗性源自患者的前列腺癌异种移植小鼠模型中小鼠体重发展的图。箭头表示第51天从化合物25810mg/kg至3mg/kg的浓度转变。
图5是显示在不同浓度的化合物258，化合物279，化合物253和化合物284下，在前列腺癌的激素抵抗性(hormone-resistant)细胞衍生的异种移植小鼠模型(DU-145细胞)中肿瘤尺寸发展的图。
图6是显示在不同浓度的化合物258，化合物279，化合物253和化合物284下，在前列腺癌的激素抵抗性细胞衍生的异种移植小鼠模型(DU-145细胞)中小鼠体重发展的图。
图7是显示与护理标准治疗(Avastin，也称为贝伐珠单抗)相比，在不同浓度的化合物258，化合物279和化合物284下，结肠直肠癌细胞衍生的异种移植小鼠模型(HCT116细胞)中肿瘤尺寸发展的图。
图8是显示与护理标准治疗(Avastin)相比，在不同浓度的化合物258，化合物279和化合物284下，结肠直肠癌细胞衍生的异种移植小鼠模型(HCT116细胞)中小鼠体重发展的图。
图9是显示与护理标准治疗(紫杉醇)相比，在不同浓度的化合物258，化合物253和化合物284下，在胃癌细胞衍生的异种移植小鼠模型(MKN45细胞)中肿瘤尺寸发展的图。
图10是显示与护理标准治疗(紫杉醇)相比，在不同浓度的化合物258，化合物253和化合物284下，在胃癌细胞衍生的异种移植小鼠模型(MKN45细胞)中小鼠体重发展的图。
图11是显示在不同浓度的化合物248，化合物273，化合物318和化合物258下，在HPV阳性宫颈癌细胞衍生的异种移植小鼠模型(SiHa细胞)中肿瘤尺寸发展的图。
图12是显示在不同浓度的化合物248，化合物273，化合物318和化合物258下，在HPV阳性宫颈癌细胞衍生的异种移植小鼠模型(SiHa细胞)中小鼠体重发展的图。
图13A和13B是显示在急性骨髓性白血病肿瘤扩散的MOLM13-Luc小鼠模型中荧光素酶活性的图。(A)平均体内荧光素酶活性(光子/秒)曲线(全身成像)：测试化合物是化合物258，以1、3和6mg/kg给予，相对于相应的媒介物对照组显示。数据显示为平均值+/-SEM。(B)在第19天(尸检时的全身成像)在体内测量的荧光素酶活性(光子/秒)：测试化合物是化合物258，以1、3和6mg/kg给予，相对于相应的媒介物对照组显示。数据显示为单独的数据点以及其相应的中值和四分位距。使用Mann Whitney测试和未配对的t测试(在括号中)以及带有Dunnett后测试的单向ANOVA，与相应的媒介物对照组相比，在3mg/kg和6mg/kg组之间计算P值。*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001。
图14是显示在急性骨髓性白血病肿瘤扩散的MOLM13-Luc小鼠模型中平均动物重量(g)曲线的图。测试化合物是化合物258，以1、3和6mg/kg给予，相对于相应的媒介物对照组显示。数据显示为平均值+/-SEM。
图15是显示在急性骨髓性白血病肿瘤扩散的MOLM13-Luc小鼠模型中离体尸检后器官/组织荧光素酶活性(光子/秒/毫克重量或用于淋巴结的光子/秒)的图。对于股骨，腰脊柱，腹膜癌扩散(脂肪组织)和淋巴结(腋窝和腹股沟两者)，测试化合物是化合物258，以1、3和6mg/kg给予，相对于相应的媒介物对照组显示。数据显示为平均值+/-SD。使用MannWhitney测试，与相应的媒介物对照组比较计算P值。
图16是显示化合物248和化合物282(均为30mg/kg，每天两次，口服给予)在源自患者的HPV阳性人头颈鳞状细胞癌异种移植小鼠模型中肿瘤体积发展的图。
图17是显示化合物248和化合物282(均为30mg/kg，每天两次，口服给予)在源自患者的HPV阳性人头颈鳞状细胞癌异种移植小鼠模型中小鼠体重发展的图。
图18是显示可变剂量的化合物57，化合物248，化合物282和化合物273(表23)在源自患者的HPV阳性人头颈鳞状细胞癌异种移植小鼠模型中肿瘤体积发展的图。用化合物248和化合物273治疗的所有十六只小鼠在观察期结束时均无肿瘤。
图19是显示可变剂量的化合物57，化合物248，化合物282和化合物273(表23)在源自患者的HPV阳性人头颈鳞状细胞癌异种移植小鼠模型中小鼠体重发展的图。
图20是显示与免疫肿瘤学治疗(抗PD1抗体)组合的结肠直肠癌的细胞衍生的同系小鼠模型(CT-26细胞)中肿瘤体积发展的图。化合物258以单一药剂和组合形式给予。第21天后的数据是仍在实验中的小鼠的平均+/-SEM。在第28天后，只有组合疗法和抗PD1具有数据(表26)。两只小鼠在组合组中显示出完全抑制，因此具有巨大的SEM值。
图21是显示与免疫肿瘤学治疗(抗PD1抗体)组合的结肠直肠癌的细胞衍生的同系小鼠模型(CT-26细胞)中小鼠体重发展的图。化合物258以单一药剂和组合形式给予。第21天后的数据是仍在实验中的小鼠的平均+/-SEM。在第28天后，只有组合疗法和抗PD1具有数据(表26)。
图22是显示在去势抵抗性前列腺癌细胞系LNCaP中，通过化合物258介导的p300-CH1/TAZ1–AR信号途径的破坏，三个良好表征的雄激素受体(AR)-靶标的基因表达抑制的图。前列腺特异性抗原(PSA/KLK3)；跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)；和prostein(SLC45A3)基因表达在4小时的二氢睾酮刺激的细胞(DHT,100nM)中测量，并与未处理的细胞比较。将300nM化合物258一同加入到DHT中。用化合物258处理导致PSA刺激的完全抑制，以及TMPRSS2和SLC45A3刺激的分别85％和80％的抑制。
图23是显示在源自去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的异种移植小鼠模型中的血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的图。确定了五只在实验终止时仍具有可检测的肿瘤的小鼠的血清水平(在19天的治疗期后，在最后剂量施用后3h采集血样，图3，在图23的x轴上编号)。每天用10和3mg/kg化合物258治疗两只小鼠，每天用6mg/kg化合物258治疗三只小鼠(图3)。根据媒介物治疗小鼠的最小PSA/肿瘤尺寸比，计算出最小相对预期PSA水平。所有五只小鼠的预期血清PSA水平均明显降低。
图24是显示分别用3mg/kg或6mg/kg化合物258治疗约4周和3周后(图7和9)在HCT-116和MKN45结肠直肠癌/胃癌细胞衍生的异种移植小鼠模型中的肿瘤血管内皮生长因子A(VEGF)蛋白水平的图根据所提出的化合物258的作用方式，p300/CBP-HIF1α转录复合物被破坏，导致在化合物258治疗后显著降低的VEGF蛋白水平。在HCT-116中的作用比在MKN45异种移植物中更明显，反映出HCT-116异种移植血管化更高的VEGF依赖性(描述于Dang等人Cancer Res 2008；68(6):1872–80)。
图25是化合物258处理的HPV16阳性宫颈癌CaSki细胞的一对蛋白印迹。该图描绘了化合物258介导的p300/CBP-HPVE6-p53蛋白-蛋白相互作用的抑制后p53蛋白表达和p53赖氨酸382乙酰化(K382Ac-p53)的特征性挽救。用所示浓度(nM)处理细胞72小时。高于基线的p53蛋白的诱导在7nM时已经是明显的，在20nM时可检测到p53赖氨酸382的乙酰化。将等量的蛋白加载到印迹上，并通过在Bio-Rad ChemiDoc Touch成像仪上对相同印迹进行总蛋白检测来评估加载量。
详细说明
本发明涉及对广泛的多种肿瘤类型具有强活性的一系列化合物，所述肿瘤类型包括但不限于前列腺癌，结肠癌，头颈癌和宫颈癌以及血液学恶性肿瘤。
本发明涉及作为p300/CBP抑制剂具有强活性的一系列化合物，包括其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐和前药，以及此类化合物治疗p300/CBP相关病症或疾病，例如癌症的用途。
可以用所公开的化合物治疗的示例性病症包括癌症。可以治疗的癌症类型包括但不限于前列腺癌，肾癌，胰腺癌，肝癌，乳腺癌，胃癌，结肠直肠癌，宫颈癌，卵巢癌，头颈癌，食管癌，白血病，淋巴瘤，肺癌，脑癌，中枢神经系统癌症和皮肤癌。
本发明提供了所述化合物的药物组合物，其包含所述化合物和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
本发明提供了所述化合物的药物组合物，其中所述化合物与一种或多种抗癌治疗或抗癌治疗剂组合给予。一方面，药物组合物由化合物之一与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的免疫检查点抑制剂的组合组成。
定义
以下是在本申请中使用的术语的定义。除非另有说明，否则本文中为基团或术语提供的初始定义适用于整个说明书和权利要求书中单独或作为另一基团的一部分的该基团或术语。
本文所用的术语“烷基”是指通过除去一个氢原子衍生自烷烃的碳原子的饱和直链或支链基团。C1-3烷基包括但不限于例如甲基，乙基，正丙基，异丙基。C1-4烷基包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。C1-5烷基包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，C1-7烷基包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基或正庚基。本发明的烷基可以任选地被取代。
本文所用的术语“C2-5烯基”和“C2-7烯基”是指分别具有2至5个碳原子和2至7个碳原子并且具有至少一个双键的直链或支链烃基。
本文所用的术语“C2-5炔基”和“C2-7炔基”是指分别具有2至5个碳原子和2至7个碳原子并且具有至少一个三键的直链或支链烃基。
如本文所用，术语“C3-7环烷基”和“C3-5环烷基”是指分别具有3-7或3-5个碳的单价饱和环状或双环烃基，其通过去除单个氢原子而衍生自环烷烃。“C3-5环烷基”包括但不限于环丙基，环丁基和环戊基。“C3-7环烷基”包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。本文所用的术语“C3-7环烷基”和“C3-5环烷基”还包括包含C1-3烷基的环烷基。此类“C3-7环烷基”的实例包括环丙基甲基，2-环丙基乙基，环丁基甲基，2-环丁基乙基，环戊基甲基，2-环戊基乙基。此类“C3-5环烷基”的实例包括环丙基甲基，2-环丙基乙基，环丁基甲基。本发明的环烷基可以任选地被取代。取代基可以是例如卤素，C1-4烷基或C3-5环烷基。
本文所用的术语“C4-7环烯基”是指具有至少一个双键的4-7个碳的单价环状或双环烃基，其通过去除单个氢原子而衍生自环烯烃。本文所用的术语“C4-7环烯基”还包括包含C1-3烷基的环烯基。
如本文所用，术语“C1-3烷二基”，“C1-6烷二基”和“C1-7烷二基”是指分别具有1至3、1至6个碳和1至7个碳原子的饱和直链或支链烃基的二基。烷二基的实例包括甲烷二基，乙烷-1,2-二基等。
如本文所用，术语“C2-6烯二基”和“C2-7烯二基”是指分别具有2至6个碳原子和2至7个碳原子以及至少一个双键的直链或支链烃基的二基。烯二基的实例包括乙烯-1,2-二基等。
如本文所用，术语“C2-6炔二基”和“C2-7炔二基”是指分别具有2至6个碳原子和2至7个碳原子以及至少一个三键的直链或支链烃基的二基。炔二基的实例包括乙炔-1,2-二基等。
本文所用的术语“C3-6环烷二基”是指3-6个碳的二基饱和环状或双环烃基。
本文所用的术语“C3-6环烯二基”是指具有至少一个双键的3-6个碳的二基环状或双环烃基。
本文所用的术语“杂烷基”或“杂烷二基”是指本文所定义的烷基或烷二基，其中一个，两个，三个或四个氢原子已被独立地选自OH，NH2和卤素的取代基替代。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2-羟基-1-甲基乙基，2,3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2,3-二羟基丁基，1-羟基-2-甲基丙基，3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基，2-羟基-1-甲基丙基，1,1,1-三氟乙基，2,2,3,3-四氟丙基。
本文所用的术语“芳基”是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统。芳基也可以与环己烷，环己烯，环戊烷或环戊烯环稠合或与包含羰基的环己烷，环己烯，环戊烷或环戊烯环稠合。因此，芳基包括例如茚满或单氧代取代的茚满环。本发明的芳基可任选地被取代，如下文进一步描述。本发明优选的芳基和任选取代的芳基分别是苯基或取代的苯基。取代基可以是例如卤素，C1-4烷基或C3-5环烷基。
本文所用的术语“杂芳基”是指取代和未取代的芳族5或6元单环基团和9或10元双环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O，S或N)。含杂原子的杂芳基基团的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。杂芳基基团必须包括至少一个完全芳族的环，但另一个或多个稠合环可以是芳族的或非芳族的。杂芳基可在任何环的任何可用氮或碳原子上连接。本发明的杂芳基可任选地被取代，如下文进一步描述。通常，本发明的杂芳基和任选取代的杂芳基分别选自在环中具有至少一个杂原子(O，S或N)，优选一个杂原子(O，S或N)，更优选一个O或N，甚至更优选在环中具有两个N的取代和/或未取代的芳族5或6元单环基团。本发明优选的杂芳基和任选取代的杂芳基分别选自吡啶基，取代的吡啶基，咪唑基，取代的咪唑基，吡唑基，取代的吡唑基，三唑基，取代的三唑基，苯并咪唑基和取代的苯并咪唑基。在本发明中，更优选使用取代的吡啶基，吡啶基，三唑基，取代的三唑基，咪唑基和/或取代的咪唑基作为杂芳基。
最优选在本发明中使用取代的吡啶基，吡啶基，咪唑基和/或取代的咪唑基作为杂芳基。取代基可以是例如卤素，C1-4烷基或C3-5环烷基。
本文所用的术语“S-芳基”是指基团-SR，其中R是本文所定义的芳基。
本文所用的术语“O-芳基”是指基团-OR，其中R是本文所定义的芳基。
本文所用的术语“S-杂芳基”是指基团-SR，其中R是本文所定义的杂芳基。
本文所用的术语“O-杂芳基”是指基团-OR，其中R是本文所定义的杂芳基。
本文所用的术语“C1-3烷基-芳基”是指本文所定义的C1-3烷基的基团，本文所定义的芳基在该烷基的任何碳上与其键合。
本文所用的术语“C1-3烷基-杂芳基”是指本文所定义的C1-3烷基的基团，本文所定义的杂芳基在该烷基的任何碳上与其键合。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指F，Cl，Br或I，并且优选为F，Cl或Br。
本公开的化合物
在一些方面，本公开涉及式(Ia)的化合物：
Figure BDA0002633194250000151
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；且其中R6可与X的任何部分形成环；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-9环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,-O-C3-9环烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5,R6,或Y的任何部分形成环或多环系统,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,R10NC(O)NR10R12,OC(O)R10,OC(O)NR10R12,S(O)nR8，其中n是0,1或2,SO2NR10R12,NR10SO2R10,NR10R12,HNCOR8,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，任选被R9或R14取代；其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在一些方面，本公开涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0002633194250000171
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,R10NC(O)NR10R12,OC(O)R10,OC(O)NR10R12,S(O)nR8，其中n是0,1或2,SO2NR10R12,NR10SO2R10,NR10R12,HNCOR8,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
可以理解，对于式(I)或式(Ia)的化合物，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,X,和Y可以各自在适用的情况下，选自本文所述的组，以及本文对R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,X,和Y任一者所述的任何组可以在适用的情况下，与本文对R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,X,和Y其余一者或多者所述的任何组组合。
在一些实施方案中,R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R1选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R1选自C2-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中,R1是H。
在一些实施方案中,R1是C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R1选自环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基。
在一些实施方案中,R1选自环丙基或环己基。
在一些实施方案中,R1是环丙基。
在一些实施方案中,R1是环己基。
在一些实施方案中,R1是C1-7烷基。
在一些实施方案中,R1是C2-7烷基。
在一些实施方案中,R1是C3-7烷基。
在一些实施方案中,R1选自甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R1选自乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R1选自丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R1是异丁基。
在一些实施方案中,R1是被环烷基取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中,R1是被环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基取代的甲基,乙基,或丙基。
在一些实施方案中,R1是被环丙基或环己基取代的乙基或丙基。
在一些实施方案中,R1是被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中,R1是被苯基,咪唑,吡啶,或三唑取代的甲基,乙基,或丙基。
在一些实施方案中,R1是被苯基或吡啶取代的乙基或丙基。
在一些实施方案中,R1是被苯基取代的乙基。
在一些实施方案中,R1是
Figure BDA0002633194250000211
Figure BDA0002633194250000212
在一些实施方案中,R1是
Figure BDA0002633194250000213
Figure BDA0002633194250000214
在一些实施方案中,R1是
Figure BDA0002633194250000215
在一些实施方案中,R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
在一些实施方案中,R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
在一些实施方案中,R2选自H,C(O)R14,C(O)OR15,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R2选自H,C(O)R14,其中R14是C1-7烷基；C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13,其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R2选自H,C(O)R14,其中R14是C1-7烷基；C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8,其中R8是C1-7烷基；C1-5烷基-NHCOR13,其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R2是H。
在一些实施方案中,R2是C1-7烷基。
在一些实施方案中,R2选自甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R2选自甲基,乙基,或丙基。
在一些实施方案中,R2是C(O)R14,和R14是甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R2是C(O)NR15R15,其中每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在一些实施方案中,R2是C(O)NR15R15,其中每个R15独立地选自甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R2是C(O)NR15R15,其中每个R15独立地选自甲基或乙基。
在一些实施方案中,R2是C(O)NR15R15,其中每个R15是甲基。
在一些实施方案中,R2是C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R2选自环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基。
在一些实施方案中,R2是环丙基。
在一些实施方案中,R2是C1-5烷基-OR8,其中R8是C1-7烷基。
在一些实施方案中,R2是甲基-OR8,乙基-OR8,丙基-OR8,或丁基-OR8，其中R8是甲基,乙基,丙基,或丁基。
在一些实施方案中,R2是乙基-OR8，其中R8是甲基,乙基,丙基,或丁基。
在一些实施方案中,R2是乙基-OR8，其中R8是甲基。
在一些实施方案中,R2是被环烷基取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中,R2是被环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基取代的甲基,乙基,或丙基。
在一些实施方案中,R2是被环丙基或环己基取代的乙基或丙基。
在一些实施方案中,R2是被环丙基取代的乙基。
在一些实施方案中,R2是被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中,R2是被苯基,咪唑,吡啶,或三唑取代的甲基,乙基,或丙基。
在一些实施方案中,R2是被苯基或吡啶取代的乙基或丙基。
在一些实施方案中,R2是被苯基取代的乙基。
在一些实施方案中,R2是被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基，其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R2是甲基,乙基,或丙基，其被以下取代：被氟,碘,或溴取代的苯基,咪唑,吡啶,或三唑。
在一些实施方案中,R2是乙基或丙基，其被以下取代：被氟,碘,或溴取代的苯基或吡啶。
在一些实施方案中,R2是被氟取代的苯基取代的乙基。
在一些实施方案中,R2是
Figure BDA0002633194250000231
在一些实施方案中,R2是C1-5烷基-NHCOR13,其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮。
在一些实施方案中,R2是甲基-NHCOR13,乙基-NHCOR13,丙基-NHCOR13,丁基-NHCOR13,或戊基-NHCOR13,其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮。
在一些实施方案中,R2是戊基-NHCOR13,其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮。
在一些实施方案中,R2是
Figure BDA0002633194250000241
在一些实施方案中,R2是被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R2是
Figure BDA0002633194250000242
Figure BDA0002633194250000243
在一些实施方案中,R3选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R3选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基。
在一些实施方案中,R3是C1-7烷基。
在一些实施方案中,R3选自甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R3是C2-7烯基。
在一些实施方案中,R3是乙烯基。
在一些实施方案中,R3是C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R3选自环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基。
在一些实施方案中,R3是H。
在一些实施方案中,R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基。
在一些实施方案中,R3和R7各自独立为C1-7烷基。
在一些实施方案中,R3和R7各自独立选自甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R3和R7各自独立为C2-7烯基。
在一些实施方案中,R3和R7各自为乙烯基。
在一些实施方案中,R3和R7各自独立为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R3和R7各自独立选自环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基。
在一些实施方案中,R3和R7各自为H。
在一些实施方案中,R7选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R7选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基。
在一些实施方案中,R7是C1-7烷基。
在一些实施方案中,R7选自甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R7是C2-7烯基。
在一些实施方案中,R7是乙烯基。
在一些实施方案中,R7是C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R7选自环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基。
在一些实施方案中,R7是H。
在一些实施方案中,基团R7是在哌啶环的5位。
在一些实施方案中,基团R7是在哌啶环的6位。
在一些实施方案中,基团R6是在哌啶环的2位。
在一些实施方案中,基团R6是在哌啶环的2位和/或基团R7是在哌啶环的5位。
在一些实施方案中,基团R6是在哌啶环的2位和基团R7是在哌啶环的5位。
在一些实施方案中,R4选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R4选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R4选自C1-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R4选自C2-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中,R4是H。
在一些实施方案中,R4是C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R4选自环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基。
在一些实施方案中,R4选自环丙基或环己基。
在一些实施方案中,R4是环丙基。
在一些实施方案中,R4是环己基。
在一些实施方案中,R4是C1-7烷基。
在一些实施方案中,R4是C2-7烷基。
在一些实施方案中,R4是C3-7烷基。
在一些实施方案中,R4选自甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R4选自乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R4选自丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R4是异丁基。
在一些实施方案中,R4是被环烷基取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中,R4是被环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基取代的甲基,乙基,或丙基。
在一些实施方案中,R4是被环丙基或环己基取代的乙基或丙基。
在一些实施方案中,R4是被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中,R4是被苯基,咪唑,吡啶,或三唑取代的甲基,乙基,或丙基。
在一些实施方案中,R4是被苯基或吡啶取代的乙基或丙基。
在一些实施方案中,R4是被苯基取代的乙基。
在一些实施方案中,R4是
Figure BDA0002633194250000271
Figure BDA0002633194250000272
在一些实施方案中,R4是
Figure BDA0002633194250000273
Figure BDA0002633194250000274
在一些实施方案中,R4是
Figure BDA0002633194250000281
在一些实施方案中,化合物是式(IIa),(IIb),或(IIc)中的任一者的化合物:
Figure BDA0002633194250000282
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IIIa),(IIIb),(IIIc),或(IIId)任一者的化合物:
Figure BDA0002633194250000291
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IIId)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,基团R6是在哌啶环的2位。
在一些实施方案中,基团R6是在哌啶环的3位。
在一些实施方案中,基团R6是在哌啶环的2位和/或基团R7是在哌啶环的5位。
在一些实施方案中,基团R6是在哌啶环的2位和基团R7是在哌啶环的5位。
在一些实施方案中,R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；且其中R6可与X的任何部分形成环；或为咪唑烷酮。
在一些实施方案中,R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮。
在一些实施方案中,R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；或为咪唑烷酮。
在一些实施方案中,R6是H,C1-7烷基,或咪唑烷酮。
在一些实施方案中,R6是H或C1-7烷基。
在一些实施方案中,R6是H。
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的2位且为H。
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的3位且为H。
在一些实施方案中,R6是咪唑烷酮。
在一些实施方案中,R6是
Figure BDA0002633194250000301
在一些实施方案中,R6是C1-7烷基。
在一些实施方案中,R6选自甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R6是甲基。
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的2位且为C1-7烷基。
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的2位且选自甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,或叔丁基。
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的2位且为甲基。
在一些实施方案中,R6选自H,
Figure BDA0002633194250000311
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的2位且选自H,
Figure BDA0002633194250000312
Figure BDA0002633194250000313
在一些实施方案中,R6是
Figure BDA0002633194250000314
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的2位且为
Figure BDA0002633194250000315
在一些实施方案中,R6是被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中,R6是被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基,其中R8是H。
在一些实施方案中,R6是被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基,其中R11是H。
在一些实施方案中,R6是被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基,其中R8和R11是H。
在一些实施方案中,R6是被C(O)NH2取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中,R6是被C(O)NH2取代的甲基,乙基,或丙基。
在一些实施方案中,R6是被C(O)NH2取代的乙基。
在一些实施方案中,R6是被C(O)NH2取代的丙基。
在一些实施方案中,R6选自
Figure BDA0002633194250000316
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的3位且选自
Figure BDA0002633194250000317
Figure BDA0002633194250000318
在一些实施方案中,R6与X的任何部分形成环。
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的3位且与X的任何部分形成环。
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的3位且与X的任何部分形成3元,4元,5元,或6元环。
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的3位且与X的任何部分形成4元或6元环。
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的3位且与X的任何部分形成4元环。
在一些实施方案中,R6是在哌啶环的3位且与X的任何部分形成6元环。
在一些实施方案中,化合物是式(IVa),(IVb),(IVc)或(IVd)任一者的化合物:
Figure BDA0002633194250000321
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IVd)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
在一些实施方案中,R5选自H,C1-7烷基,OR8,或SR8；且其中R5的C1-7烷基,OR8或SR8可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,R5选自H,C1-7烷基,OR8,或SR8；且其中R5的C1-7烷基,OR8或SR8可与X的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,R5选自H,C1-7烷基,或OR8；且其中C1-7烷基或OR8可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,R5选自H,C1-7烷基,或OR8；且其中R5的C1-7烷基或OR8可与X的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,R5选自C1-7烷基,OR8,或SR8；其中C1-7烷基,OR8或SR8可与X的任何部分形成环。
在一些实施方案中,R5是OR8,其中OR8的R8是C1-7烷基,且其中OR8可与X的任何部分形成环。
在一些实施方案中,R5选自H和C1-7烷基；且其中C1-7烷基可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,R5选自H和C1-7烷基；且其中R5的C1-7烷基可与X的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,R5选自H和C1-7烷基。
在一些实施方案中,R5选自H,甲基,和乙基。
在一些实施方案中,R5是H。
在一些实施方案中,R5是甲基。
在一些实施方案中,R5是乙基。
在一些实施方案中,R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基。
在一些实施方案中,R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R8是C1-7烷基和/或R11选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R8是C1-7烷基和/或R11是C1-7烷基。
在一些实施方案中,R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2。
在一些实施方案中,R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,和OR8。
在一些实施方案中,R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代。
在一些实施方案中,R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素或OR8取代。
在一些实施方案中,R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,或C1-3烷基-芳基,所有这些基团任选被卤素取代。
在一些实施方案中,Y是C(O)NR10R12或NR10R12,和R10和R12可形成环，任选被R9或R14取代；其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基。
在一些实施方案中,R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R14选自C1-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
在一些实施方案中,R14选自C1-7烷基和C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R14是C1-7烷基。
在一些实施方案中,每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8.
在一些实施方案中,每个R15独立地选自H,C1-7烷基,和C3-7环烷基。
在一些实施方案中,每个R15独立地选自H和C1-7烷基。
在一些实施方案中,X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-9环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,-O-C3-9环烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5,R6,或Y的任何部分形成环或多环系统,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,X选自键,C1-7烷二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,X选自键,C1-7烷二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,X可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,X选自键,-O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基和C1-7烷二基；且其中X的-O-C1-7烷二基,S-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,X选自键,-O-C1-7烷二基和C1-7烷二基；且其中X的-O-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,X选自键,-O-C1-7烷二基,S-C1-7烷二基和C1-7烷二基,且其中-O-C1-7烷二基,S-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
在一些实施方案中,X选自键和C1-7烷二基,其中C1-7烷二基可与R5或Y的任何部分形成环。
在一些实施方案中,X选自键和C1-7烷二基,其中X的C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环.
在一些实施方案中,X选自键和C1-7烷二基,其中C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环。
在一些实施方案中,X选自键和C1-7烷二基,其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12，X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环。
在一些实施方案中,可由R5和X或Y的任何部分形成的环,可由X和R5或Y的任何部分形成的环,和/或可由Y和X或R5的任何部分形成的环是非芳族环，优选是包含4至6个原子，例如4至6个碳和杂原子的非芳族环，更优选地，含有3至5个碳和1个氮原子的非芳族环，或含有2至4个碳和一个或两个，优选两个氧或硫，优选氧原子的非芳族环。
在一些实施方案中,Y是C(O)NR10R12或NR10R12且R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代,其中所述环,R10和R12可形成非芳族环，优选含有4至7个原子，例如3至6个碳原子和NR10R12的N，或3至5个碳原子和NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子的非芳族环，其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,R2是C(O)NR15R15且两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代,其中所述环,两个R15可形成非芳族环，优选含有4至7个原子，例如3至6个碳原子和NR15R15的N，或3至5个碳原子和NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子的非芳族环，其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,S(O)nR8的整数n是1或2。
在一些实施方案中,Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,R10NC(O)NR10R12,OC(O)R10,OC(O)NR10R12,S(O)nR8，其中n是0,1或2,SO2NR10R12,NR10SO2R10,NR10R12,HNCOR8,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,Y选自NR10R12和环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,R5选自H和C1-7烷基；其中R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环；
X选自键和C1-7烷二基,且其中X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环；
Y选自NR10R12和环中任选含有杂原子的C3-7-环烷基，其中杂原子是N且任选被R8取代，其中R8是C1-7烷基；其中Y可与X的C1-7烷二基的任何部分或与R5的C1-7烷基的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；和
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C3-7环烷基,或C1-3烷基-芳基,所有这些基团任选被卤素取代。
在一些实施方案中,R5选自C1-7烷基,OR8,或SR8；其中R5的C1-7烷基,OR8或SR8可与X的任何部分形成环；
X选自-O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基,或C1-7烷二基,且其中X的-O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环；和
Y是NR10R12,其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,R5是OR8,其中OR8的R8是C1-7烷基,其中R5的OR8可与X的任何部分形成环；
X是-O-C1-7烷二基且其中X的-O-C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环；和
Y是NR10R12，其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和四或五个碳原子。
在一些实施方案中,Y是芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代。
在一些实施方案中,Y是杂芳基,其中所述杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代。
在一些实施方案中,R5选自H和C1-7烷基；
X选自键和C1-7烷二基；和
Y是芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基，其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代。
在一些实施方案中,R5选自H和C1-7烷基；
X选自键和C1-7烷二基；和
Y是杂芳基,其中所述杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基，其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代。
在一些实施方案中,R5选自H和C1-7烷基；
X选自键和C1-7烷二基；和
Y是芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个R8取代，其中R8选自C1-7烷基,C2-7烯基,或C3-7环烷基；或S-杂芳基，其中S-杂芳基任选被一个R14取代，其中R14选自C1-7烷基,C2-7烯基,或C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R5选自H和C1-7烷基；
X选自键和C1-7烷二基；和
Y是杂芳基,其中所述杂芳基任选被一个R8取代，其中R8选自C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基；或S-杂芳基，其中S-杂芳基任选被一个R14取代，其中R14选自C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基。
在一些实施方案中,化合物是式(Va),(Vb),(Vc),或(Vd)任一者的化合物:
Figure BDA0002633194250000401
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(Va)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(Vc)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(Vd)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
在一些实施方案中,R5是H且X-Y是
Figure BDA0002633194250000411
在一些实施方案中,化合物是式(VIa),(VIb),(VIc),或(VId)任一者的化合物:
Figure BDA0002633194250000412
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIc)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VId)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
在一些实施方案中,Y是C(O)NR10R12,其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,R5是H且X-Y是
Figure BDA0002633194250000421
在一些实施方案中,R5选自H和C1-7烷基；
X选自键和C1-7烷二基；
Y是C(O)NR10R12,其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；和
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,或C1-3烷基-芳基。
在一些实施方案中,Y选自S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,或O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,或O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代。
在一些实施方案中,Y选自O-芳基和O-杂芳基,其中所述O-芳基和O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代。
在一些实施方案中,Y选自S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,或O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,或O-杂芳基任选被一个或多个R9取代；其中R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,和OR8。
在一些实施方案中,R5选自H和C1-7烷基；
X选自键和C1-7烷二基；和
Y选自O-芳基和O-杂芳基,其中所述O-芳基和O-杂芳基任选被一个或多个R9取代；其中R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,和OR8。
在一些实施方案中,Y是C(O)OR10。
在一些实施方案中,R5选自H和C1-7烷基；
X选自键和C1-7烷二基；
Y是C(O)OR10；和
R10选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被OR8取代。
在一些实施方案中,Y是H。
在一些实施方案中,R5是C1-7烷基；X是键；和Y是H。
在一些实施方案中,Y是CN。
在一些实施方案中,R5是H；X是C1-7烷二基；和Y是CN。
在一些实施方案中,Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；芳基,或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,卤素,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在一些实施方案中,Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R5可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,X可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5选自H,C1-7烷基,或OR8；且其中R5的C1-7烷基或OR8可与X的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6是H,C1-7烷基,或咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基；
X选自键,-O-C1-7烷二基和C1-7烷二基；且其中X的-O-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中O-芳基或O-杂芳基任选被一个或多个R9取代且其中S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X的C1-7烷二基的任何部分或R5的C1-7烷基的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,和OR8；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素或OR8取代；和
R14是C1-7烷基。
在一些实施方案中,Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,卤素,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5选自H,C1-7烷基,或OR8；且其中R5的C1-7烷基或OR8可与X的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6是H,C1-7烷基,或咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基；
X选自键,-O-C1-7烷二基和C1-7烷二基；且其中X的-O-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中O-芳基或O-杂芳基任选被一个或多个R9取代且其中S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X的C1-7烷二基的任何部分或R5的C1-7烷基的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,和OR8；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素或OR8取代；和
R14是C1-7烷基。
在一些实施方案中,Y选自C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,Y选自C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8.
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5选自H,C1-7烷基,或OR8；且其中R5的C1-7烷基或OR8可与X的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6是H或C1-7烷基；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基；
X选自键,-O-C1-7烷二基和C1-7烷二基；且其中X的-O-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中O-芳基或O-杂芳基任选被一个或多个R9取代且其中S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X的C1-7烷二基的任何部分或R5的C1-7烷基的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,和OR8；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素或OR8取代；和
R14是C1-7烷基。
在一些实施方案中,Y选自C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,Y选自C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
其中R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5选自H,C1-7烷基,或OR8；且其中R5的C1-7烷基或OR8可与X的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6是H或C1-7烷基；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基；
X选自键,-O-C1-7烷二基和C1-7烷二基；且其中X的-O-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中O-芳基或O-杂芳基任选被一个或多个R9取代且其中S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X的C1-7烷二基的任何部分或R5的C1-7烷基的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,和OR8；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素或OR8取代；和
R14是C1-7烷基。
在一些实施方案中,Y选自C(O)NR10R12,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,Y选自C(O)NR10R12,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自C(O)NR10R12,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5选自H,C1-7烷基,或OR8；且其中R5的C1-7烷基或OR8可与X的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6是H或C1-7烷基；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基；
X选自键,-O-C1-7烷二基和C1-7烷二基；且其中X的-O-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环或当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自C(O)NR10R12,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中O-芳基或O-杂芳基任选被一个或多个R9取代且其中S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X的C1-7烷二基的任何部分或R5的C1-7烷基的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,和OR8；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-3烷基-芳基,所有这些基团任选被卤素取代；和
R14是C1-7烷基。
在一些实施方案中,Y选自NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；芳基,或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,Y选自NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；芳基,或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是NR10R12,Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个R14取代；芳基,或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5选自H,C1-7烷基,或OR8；且其中R5的C1-7烷基或OR8可与X的任何部分形成环或当Y是NR10R12,R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环；
R6是H；
R8选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基；
X选自键,-O-C1-7烷二基和C1-7烷二基；且其中X的-O-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环或当Y是NR10R12,X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环；
Y选自NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代,其中R8是C1-7烷基；S-杂芳基，其中S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；芳基,或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是NR10R12,Y可与X的C1-7烷二基的任何部分或R5的C1-7烷基的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C3-7环烷基,或C1-3烷基-芳基,所有这些基团任选被卤素取代；和
R14是C1-7烷基。
在一些实施方案中,本公开的任何化合物的芳基、杂芳基或S-杂芳基优选选自苯基,咪唑,吡啶和三唑,更优选选自苯基,咪唑和吡啶。
在一些实施方案中,Y选自NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,Y选自NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是NR10R12,Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5选自H,C1-7烷基,或OR8；且其中R5的C1-7烷基或OR8可与X的任何部分形成环或当Y是NR10R12,R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环；
R6是H；
R8选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基；
X选自键,-O-C1-7烷二基和C1-7烷二基；且其中X的-O-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环或当Y是NR10R12,X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环；
Y选自NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代,其中R8是C1-7烷基；S-杂芳基，其中S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；和其中当Y是NR10R12,Y可与X的C1-7烷二基的任何部分或R5的C1-7烷基的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；和
R14是C1-7烷基。
在一些实施方案中,本公开化合物的芳基、杂芳基或S-杂芳基优选选自苯基,咪唑,吡啶和三唑,更优选选自苯基,咪唑和吡啶。
在一些实施方案中,Y选自NR10R12和环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,Y选自NR10R12和环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；和其中当Y是NR10R12,Y可与X或R5的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自NR10R12和环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8.
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,其中R14是C1-7烷基；C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5选自H和C1-7烷基；且其中R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环；
R6是H；
R8选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基；
X选自键和C1-7烷二基,且其中X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环；
Y选自NR10R12或环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代,其中R8是C1-7烷基；和其中当Y是NR10R12,Y可与X的C1-7烷二基的任何部分或R5的C1-7烷基的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；和
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-3烷基-芳基,所有这些基团任选被卤素取代。
在一些实施方案中,本公开化合物的芳基或杂芳基优选选自苯基,咪唑,吡啶和三唑,更优选选自苯基,咪唑和吡啶。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIa),(VIIb),(VIIc),(VIId),(VIIe),或(VIIf)任一者的化合物:
Figure BDA0002633194250000731
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n8是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,和R8如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n8是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,和R8如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n8是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,和R8如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n8是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,和R8如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIId)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n8是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,和R8如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIe)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n8是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,和R8如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIf)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n8是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,和R8如本文所定义。
在一些实施方案中,R5是H且X-Y是
Figure BDA0002633194250000741
Figure BDA0002633194250000742
Figure BDA0002633194250000751
在一些实施方案中,Y是芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；
Y是芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5选自H和C1-7烷基；
R6是H；
R8选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基；
X选自键和C1-7烷二基；
Y是芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；和
R14是C1-7烷基。
在一些实施方案中,本公开的任何化合物的芳基、杂芳基或S-杂芳基优选选自苯基,咪唑,吡啶和三唑,更优选选自苯基,咪唑和吡啶。
在一些实施方案中,Y是杂芳基,其中所述杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；
Y是杂芳基,其中所述杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5选自H和C1-7烷基；
R6是H；
R8选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基；
X选自键和C1-7烷二基；
Y是杂芳基,其中所述杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；和
R14是C1-7烷基。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5选自H,C1-7烷基,OR8,和O-C1-7烷基；
R6是H；
R8选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,和C3-7环烷基；
X选自键,C1-7烷二基,-O-,和–O-C1-7烷二基；
Y是杂芳基,其中所述杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代；和
R14是C1-7烷基。
在一些实施方案中,本公开的任何化合物的芳基、杂芳基或S-杂芳基优选选自苯基,咪唑,吡啶和三唑,更优选选自苯基,咪唑和吡啶。
在一些实施方案中,R5,X和Y在哌啶环的4位形成螺烷或螺环化合物。
在一些实施方案中,R5,X和Y在哌啶环的4位形成螺烷或螺环化合物且R5,X和Y形成
Figure BDA0002633194250000791
Figure BDA0002633194250000801
Figure BDA0002633194250000802
其中
Figure BDA0002633194250000803
表示哌啶环的4位,螺烷的共有原子。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIa),(VIIIb),(VIIIc),(VIIId),(VIIIe),(VIIIf),(VIIIg),(VIIIh),(VIIIi),(VIIIj),(VIIIk),(VIIIl)任一者的化合物:
Figure BDA0002633194250000804
Figure BDA0002633194250000811
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIId)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIe)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIf)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIg)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIh)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIi)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIj)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIk)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIl)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIa1),(VIIIb1),(VIIIc1),(VIIId1),(VIIIe1),(VIIIf1),(VIIIg1),(VIIIh1),(VIIIi1),(VIIIj1),(VIIIk1),(VIIIl1)任一者的化合物:
Figure BDA0002633194250000831
Figure BDA0002633194250000841
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIa1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIb1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIc1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIId1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIe1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIf1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIg1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIh1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIi1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIj1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIk1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(VIIIl1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,n8a是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,Y是NR10R12,其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
在一些实施方案中,化合物是式(IXa),(IXb),(IXc),或(IXd)任一者的化合物:
Figure BDA0002633194250000861
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IXa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IXb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IXc)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IXd)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义。
在一些实施方案中,化合物是式(IXa1),(IXb1),(IXc1),或(IXd1)任一者的化合物:
Figure BDA0002633194250000871
Figure BDA0002633194250000881
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义,和*表示螺环化合物的Z异构体。
在一些实施方案中,化合物是式(IXa1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义,和*表示螺环化合物的Z异构体。
在一些实施方案中,化合物是式(IXb1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义,和*表示螺环化合物的Z异构体。
在一些实施方案中,化合物是式(IXc1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义,和*表示螺环化合物的Z异构体。
在一些实施方案中,化合物是式(IXd1)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义,和*表示螺环化合物的Z异构体。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自C1-7烷基,OR8,或SR8；其中R5的C1-7烷基,OR8或SR8可与X的任何部分形成环；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自-O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基,或C1-7烷二基,且其中-O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基或X的C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环；
Y是NR10R12,其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
在一些实施方案中,化合物是式(I)或式(Ia)的化合物,其中:
R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R2选自H,C(O)R14,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8；C1-5烷基-NHCOR13，其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R3和R7是H；
R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；
R5是OR8,且R5的OR8可与X的任何部分形成环；
R6是H；
R8和R11是C1-7烷基；
X是-O-C1-7烷二基且其中X的-O-C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环；和
Y是NR10R12,其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
本申请的一些优选的实施方案涉及具有以下结构之一或为以下化合物之一的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002633194250000911
Figure BDA0002633194250000921
Figure BDA0002633194250000931
Figure BDA0002633194250000941
Figure BDA0002633194250000951
Figure BDA0002633194250000961
本申请的一些优选的实施方案涉及具有以下结构之一或为以下化合物之一的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002633194250000962
Figure BDA0002633194250000971
本申请的一些实施方案涉及具有以下结构之一或为以下化合物之一的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002633194250000972
Figure BDA0002633194250000981
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通过本申请的方法形成的化合物的那些盐，其在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性，刺激性，过敏反应等，并且是与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。这些盐可以在本申请化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱或酸官能团与适当的酸或碱反应而单独制备。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒的酸加成盐：与无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或与有机酸如乙酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包括使用抗衡离子例如卤离子，氢氧根，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，具有1-6个碳原子的烷基，磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵，季铵和胺阳离子。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指通过本申请的方法形成的化合物的酯，其在体内水解并且包括在人体中容易分解而留下母体化合物或其盐的那些。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是链烷酸，链烯酸，环链烷酸和链烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括但不限于甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文所用，术语“药学上可接受的前药”是指通过本申请的方法形成的化合物的那些前药，其在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触，具有过度的毒性，刺激性，过敏反应等，与合理的受益/风险比相当，并且对于它们的预期用途有效，以及在可能的情况下，本申请化合物的两性离子形式。如本文所用，“前药”是指通过代谢手段(例如，通过水解)在体内可转化以提供由本申请的通式所描绘的任何化合物的化合物。各种形式的前药在本领域中是已知的，例如，在Bundgaard,(ed.),Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder,等人(ed.),Methods in Enzymology,vol.4,Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen,等人,(ed)."Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,113-191(1991)；Bundgaard,等人,Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundgaard,J.of PharmaceuticalSciences,77:285 et seq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems,American Chemical Society(1975)；和Bernard Testa&JoachimMayer,"Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry AndEnzymology,"John Wiley and Sons,Ltd.(2002)中所讨论的。
本申请还涵盖含有本申请化合物的药学上可接受的前药的药物组合物，以及通过给予本申请化合物的药学上可接受的前药治疗病症的方法。例如，可以将具有游离氨基，酰氨基，羟基或羧基的本申请化合物转化为前药。前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或两个或多个(例如，两个，三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本申请化合物的游离氨基，羟基或羧酸基团共价连接。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸，羟赖氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基组氨酸，norvalin，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括其他类型的前药。例如，游离羧基可以被衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用包括但不限于半琥珀酸酯，磷酸酯，二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团进行衍生化，如Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中所述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药，磺酸酯和硫酸酯。也包括羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选地被包括但不限于醚，胺和羧酸官能度的基团取代，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.1996,39,10。游离胺也可以衍生为酰胺，磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可以结合包括但不限于醚，胺和羧酸官能度的基团。
本申请还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本申请化合物或其对映异构体，非对映异构体，立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一方面，本申请提供了合成本文公开的化合物的方法。
本申请化合物的合成可以在本文和以下实施例中找到。
其他实施方案是使用本文所述的任何一种反应或它们的组合来制备本文任何式的化合物的方法。该方法可以包括使用本文所述的一种或多种中间体或化学试剂。
另一个方面是本文所述的任何式的同位素标记的化合物。此类化合物具有引入化合物中的一个或多个可能具有或没有放射性的同位素原子(例如3H,2H,14C,13C,18F,35S,32P,125I,和131I)。此类化合物可用于药物代谢研究和诊断以及治疗应用。
通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以将本申请化合物制备为药学上可接受的酸加成盐。或者，可以通过使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备本申请化合物的药学上可接受的碱加成盐。
或者，可以使用原料或中间体的盐来制备本申请化合物的盐形式。
本申请化合物的游离酸或游离碱形式可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，可以通过用适当的碱(例如氢氧化铵溶液，氢氧化钠等)处理，将酸加成盐形式的本申请化合物转化为相应的游离碱。通过用适当的酸(例如盐酸等)处理，可以将碱加成盐形式的本申请化合物转化为相应的游离酸。
本发明的化合物可以以衍生自无机或有机酸的药学上可接受的盐形式使用。“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性，刺激性，过敏反应等的那些盐，并且与合理的受益/风险比相当。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与适当的酸反应而单独制备。
代表性的酸加成盐包括但不限于三氟乙酸(TFA)，甲酸盐，乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡萄糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基的氯化物，溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物等试剂季铵化。由此获得可溶或可分散于水或油的产物。可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸，以及有机酸诸如草酸，马来酸，琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中，通过使含羧酸的部分与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯，仲或叔胺反应原位制备。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂，钠，钾，钙，镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵，四甲基铵，四乙基铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌啶，哌嗪等。
可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备本申请化合物的前药(例如，有关更多细节，请参见Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,Vol.4,p.1985)。例如，合适的前药可以通过使本申请的非衍生化化合物与合适的氨基甲酰化剂(例如，1,1-酰氧基烷基碳酰氯，碳酸对硝基苯酯等)反应来制备。
可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备本申请化合物的保护的衍生物。适用于创建保护基和去除保护基的技术的详细描述包括但不限于T.W.Greene,"Protecting Groups in Organic Chemistry",3rd edition,John Wiley and Sons,Inc.,1999中列举的那些。
本申请的化合物可以作为溶剂化物(例如水合物)方便地在本申请的方法中制备或形成。可通过使用有机溶剂如二噁英，四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备本申请化合物的水合物。
可用于本文方法的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂是任何酸性化学物质，其本质上可以是无机的(例如盐酸，硫酸，硝酸，三氯化铝)或有机的(例如樟脑磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，三氟甲磺酸镱)。酸可以催化量或化学计量的量用以促进化学反应。碱是任何碱性化学物质，本质上可以是无机的(例如，碳酸氢钠，氢氧化钾)或有机的(例如，三乙胺，吡啶)。碱可以催化量或化学计量的量用以促进化学反应。
本申请所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性并且在足够长的时间内保持化合物的完整性以用于本文详述的目的(例如，治疗或预防性给予受试者)的化合物。
当任何变量(例如R14)在化合物的任何组成或化学式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被一个或多个R14部分取代，则每次出现时的R14均独立选自R14的定义。另外，取代基和/或变量的组合是允许的，但前提是这样的组合在指定原子的正常价态内产生稳定的化合物。
另外，本申请的一些化合物具有一个或多个双键或一个或多个不对称中心。这类化合物可以外消旋体，外消旋混合物，单一对映异构体，单个非对映异构体，非对映异构体混合物和顺式或反式或E-或Z-双异构体形式，以及可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或(D)-或(L)-(对于氨基酸)的其他立体异构体形式存在。当本文所述的化合物在多个键和/或环上包含烯双键或其他几何不对称中心或甚至E或Z异构时，除非另有说明，否则意指该化合物同时包括E和Z几何异构体。选择本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅是为了方便起见，并不旨在指定特定的构型，除非文中另有说明；因此，在本文中任意描述为反式的碳-碳双键可以是顺式，反式或两者的任何比例的混合物。此类化合物的所有此类异构形式均明确包括在本申请中。
光学异构体可以通过本文所述的程序，或通过拆分外消旋混合物，由它们各自的旋光前体制备。拆分可在拆分剂存在下，通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的一些组合来进行。有关拆分的更多细节，可参见Jacques,等人,Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)。
“异构”是指具有相同分子式但原子键合顺序或原子空间排列不同的化合物。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，互为非重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有时也称为光学异构体。包含等量相反手性的各个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。
与四个不同的取代基键合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以单独的非对映异构体或非对映异构体的混合物(称为“非对映异构混合物”)形式存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指连接于手性中心的取代基在空间上的排列。根据Cahn,Ingold and Prelog.(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn等人,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)的序列规则对连接在所考虑的手性中心上的取代基进行排序。
“几何异构体”是指非对映异构体，其存在是由于绕双键和/或其他刚性结构(例如环或多环系统)的旋转受阻。这些构型在名称上以前缀顺式和反式或Z和E区分，这表示根据Cahn-Ingold-Prelog规则，这些基团位于分子中双键和/或其他刚性结构(例如环或多环系统)的相同或相对侧。
此外，在本申请中讨论的结构和其他化合物包括其所有的阻转(atropic)异构体。“阻转异构体”是一种立体异构体，其中两种异构体的原子在空间上的排列不同。阻转异构体的存在是由于大基团绕中心键旋转的阻碍而导致的旋转受限。这种阻转异构体通常以混合物形式存在，但是由于色谱法的最新发展；在特选情况下，有可能分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是平衡存在的两种或更多种结构异构体之一，并且易于从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体以互变异构体的混合物形式存在于溶液中。在固体形式中，通常一种互变异构体占主导。在可能存在互变异构的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度，溶剂和pH。可通过互变异构现象互相转变的互变异构体的概念称为互变异构。
在可能的各种互变异构类型中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构中，同时发生电子和氢原子的移动。由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应，使其呈环状(环形)形式，如葡萄糖所示，因此出现环链互变异构。常见的互变异构对为：酮-烯醇，酰胺-腈，内酰胺-内酰亚胺，杂环中(例如，在核碱基如鸟嘌呤，胸腺嘧啶和胞嘧啶等中)酰胺-亚胺酸互变异构，胺-烯胺和烯胺-烯胺。本申请的化合物也可以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本申请明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式(例如，环系统的烷基化可能导致多个位点烷基化，本申请明确包括所有此类反应产物)。
在本申请中，在某些情况下为了方便起见，化合物的结构式表示某种异构体，但是本申请包括所有异构体，例如几何异构体，基于不对称碳的光学异构体，立体异构体，互变异构体等。在本说明书中，在某些情况下为了方便起见，化合物的结构式表示某种异构体，但是本申请包括所有异构体，例如几何异构体，基于不对称碳的光学异构体，立体异构体，互变异构体等。
本发明的化合物可以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些化合物用符号“R”或“S”表示。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的各个立体异构体可以由包含不对称或手性中心的市售原料合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员熟知的拆分制备。这些拆分方法的示例如下：(1)将对映异构体混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得混合物，以及从助剂中释放出光学纯的产物，(2)使用旋光拆分剂形成盐，或(3)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体混合物。
几何异构体也可以存在于本发明的化合物中。本发明涉及由碳-碳双键周围的取代基的排列或碳环或杂环周围的取代基的排列产生的各种几何异构体及其混合物。
本发明的化合物也可以外消旋体的形式存在，其被赋予描述符“rac”。本文所用的术语外消旋体是指一对对映异构体的等摩尔混合物。当合成导致生成立体中心时，通常形成外消旋体。如本文所用，术语外消旋混合物是指外消旋体。本发明的化合物也可以非对映异构的内消旋形式存在，其被赋予描述符“rel”。如本文所用，术语非对映异构内消旋体形式是指具有伪立体C原子的非手性形式，其分别被赋予描述符“r”或“s”。
另外，本申请的化合物，例如化合物的盐，可以以水合或非水合(无水)形式或与其他溶剂分子的溶剂化物形式存在。水合物的非限制性实例包括一水合物，二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物，丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”是指包含化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物趋向于以结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物。如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇合物。水合物是由一或多个水分子与一分子该物质的组合形成的，其中水以H2O保持其分子状态。
应当理解，根据式(I)或式(Ia)的化合物的溶剂化物和水合物也在本申请的范围内。溶剂化方法是本领域公知的。
本发明的另一实施方案还可包括与式(I)或式(Ia)的化合物相同的化合物，不同之处在于一个或多个原子被原子质量数或原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量数或原子质量的原子取代，例如富含2H(D),3H,13C,127I等的化合物。这些同位素类似物及其药用盐和制剂被认为在治疗和/或诊断中是有用的药剂，例如但不限于体内半衰期的微调可以导致最佳的剂量方案的情况。
可以从反应混合物中分离合成的化合物，并通过诸如柱色谱法，高压液相色谱法或重结晶的方法进一步纯化。如本领域技术人员可以理解的，合成本文所述式的化合物的其他方法对本领域普通技术人员将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以交替的顺序或次序进行以得到所需的化合物。另外，本文描述的溶剂，温度，反应持续时间等仅出于说明的目的，并且本领域普通技术人员将认识到反应条件的变化可以产生本申请的期望的桥连的大环产物。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)是本领域已知的，包括例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1995),及其后续版本中所述的那些。
可以通过本文所述的任何合成手段通过附加各种官能团来修饰本申请的化合物，以增强选择性生物学特性。这样的修饰在本领域中是已知的，包括增加生物渗透到给定生物系统(例如血液，淋巴系统，中枢神经系统)，增加口服利用率，增加溶解度以允许通过注射给药，改变代谢和改变排泄速率的那些。
本申请的化合物在本文中通过其化学结构和/或化学名称定义。当化合物同时通过化学结构和化学名称被引用，并且化学结构和化学名称冲突时，该化学结构将决定该化合物的特征。
在本文对变量的任何定义中列举化学基团的叙述包括将该变量定义为所列基团的任何单个基团或组合。本文中对变量的实施方案的叙述包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分组合。
化合物的合成方法
本发明的化合物可以通过以下反应方案中所述的示例性方法或以下实施例中所述的方法制备。这些反应的示例性试剂和程序在下文中出现。起始材料可以由本领域普通技术人员购买或容易地制备。
通过使用本领域技术人员已知的或根据本文的教导，对于本领域技术人员而言是显而易见的标准合成方法和程序，可以使用市售的原料，文献中已知的化合物或从容易制备的中间体以多种方式来制备本申请的化合物。可以从相关的科学文献或本领域的标准教科书中获得用于制备有机分子以及官能团转化和操纵的标准合成方法和程序。尽管不限于任何一种或几种来源，但经典文本，例如Smith,M.B.,March,J.,March’s AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley&Sons:New York,2001；和Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,John Wiley&Sons:New York,1999通过引用并入本文，是本领域技术人员已知的有用且公认的有机合成参考教科书。以下对合成方法的描述旨在说明但不限制制备本申请化合物的一般程序。尽管在某些情况下可能需要将化合物进一步转化为其药学上可接受的盐，酯或前药，该方法通常在整个方法结束时或接近结束时提供所需的最终化合物。合适的合成路线在以下方案中描述。
本领域技术人员将认识到本文公开的化合物中是否存在立体中心。因此，本申请包括可能的立体异构体(除非在合成中另有说明)，并且不仅包括外消旋化合物，还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当希望化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，可以通过立体有择合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物，中间体或原料的拆分可通过本领域已知的任何合适方法来影响。参见，例如，"Stereochemistry of Organic Compounds"by E.L.Eliel,S.H.Wilen,and L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)。
本申请的化合物可以以有机合成领域的技术人员众所周知的多种方式制备。举例来说，本申请的化合物可以使用以下描述的方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或者如本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于以下描述的那些方法。
本申请的化合物可以通过遵循通用方案1(方法A)，通用方案2(方法B1和方法B2)和通用方案3(方法C)中概述的步骤来合成，所述方案包含不同的组装中间体的顺序。原料是可商购的或通过报道的文献中已知的程序制备的或如所例举的。
通用方案1(方法A)
Figure BDA0002633194250001091
方法A：使用I，其中P是合适的保护基团例如tBoc或nosyl，I和II在合适的溶剂例如DMF或NMP中使用脱水剂例如DCC或HATU偶联。在标准条件下通过脱保护得到其中R2为H的化合物。通过仲胺的酰化获得其中R2为C(O)R14,C(O)NR15R15或C(O)OR15的化合物。R2不是上述的化合物是通过用适当的醛或酮对仲胺进行还原胺化而获得的。
通用方案2(方法B1和B2)
Figure BDA0002633194250001101
方法B1：使用合适的前体IIIa和IIIb，通过在合适的溶剂例如DMF或NMP中使用脱水剂例如DCC或HATU通过酰胺偶联来制备III。
方法B2：可使用表X中所述的反应顺序将Z修饰成所需的官能团。在本发明化合物具有R2＝H的情况下，方法B的原料将具有P作为保护基，例如t-Boc或Nosyl。然后在标准条件下通过脱保护得到本发明的化合物。此时，通过仲胺的酰化获得其中R2为C(O)R14,C(O)NR15R15或C(O)OR15的化合物。R2不是上述的化合物是通过用适当的醛或酮对仲胺进行还原胺化而获得的。
通用方案3(方法C)
Figure BDA0002633194250001102
方法C：可以按照方法C中所述的顺序制备I。使用合适的带有保护基P的Ia和带有短烷基R的Ib，通过在合适的溶剂例如DMF或NMP中使用脱水剂如DCC或HATU进行偶联。使所得的二肽酯与Ic反应。当P2为Br时，Ic在适当的溶剂(如DMF或DMSO)中在碱(如碳酸钾或碳酸铯)存在下反应，生成I的短链酯衍生物。当P2为受保护的醇(如OTHP或OTBDMS)，通过首先在适当的溶剂(例如DMF或DMSO)中，在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)存在下，使Ic与二肽酯反应，然后进行醇脱保护，接着进行醇活化和使用如Mitsunobu反应的方法偶联，或形成甲磺酸酯和碱催化的环化，获得I的短链酯。通过在合适的溶剂例如水或水-THF混合物中使用碱例如氢氧化钠或碳酸钾水解来最终获得I。
药物组合物
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含根据本发明的式(I)或式(Ia)的化合物和药学上可接受的稀释剂，赋形剂或载体。
在一个实施方案中，药物组合物还包含另一种药物活性剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含根据本发明的式(I)或式(Ia)的化合物和药学上可接受的稀释剂，赋形剂或载体，其中所述式(I)或式(Ia)的化合物以治疗有效量存在。
本文所用的表述“有效量”或“治疗有效量”是指能够在接受本发明的组合的受试者中引起以下一种或多种作用的量：(i)抑制或阻止肿瘤生长，包括降低肿瘤的生长速率或引起完全的生长停滞；(ii)减少肿瘤细胞的数量；(iii)减小肿瘤尺寸；(iv)减少肿瘤数目；(v)抑制(即减少，减慢或完全停止)肿瘤细胞浸润到周围器官的转移；(vi)增强抗肿瘤免疫反应，可能但不一定导致肿瘤消退或消除；(vii)在某种程度上减轻了与癌症有关的一种或多种症状；(viii)增加无进展生存期(PFS)和/或；接受所述组合的受试者的总存活率(OS)。
根据本发明，本发明的化合物可以通过口服，肠胃外，吸入，直肠或局部给药以单剂量或分剂量给予，包括皮肤，眼科，粘膜头皮，舌下，口腔和鼻内给药途径；此外，本发明提供的化合物可以配制成用于体内，离体和体外处理白细胞群体。
当要给予本发明的化合物时，例如通过口服途径，它们可以以药物组合物的形式作为药物给予，所述药物组合物包含它们与药学上可接受的稀释剂，赋形剂或载体材料。因此，本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂，赋形剂或载体。可以以常规方式制备药物组合物，并且最终剂型可以是固体剂型，例如片剂，糖衣丸，胶囊等，或液体剂型，例如溶液剂，混悬剂，乳剂等。药学上可接受的稀释剂，赋形剂或载体包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。用于药物活性物质的这种介质和试剂的用途是本领域已知的。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含根据本发明的式(I)或式(Ia)的化合物和至少一种药学上可接受的稀释剂，赋形剂或载体，其中所述组合物为片剂或胶囊剂，优选为片剂。
待给予的本发明化合物的量将根据诸如具体化合物，疾病状况及其严重性等因素，根据围绕病例的具体情况，包括例如所给予的具体化合物，给药途径，所治疗的病况，所治疗的目标区域以及所治疗的受试者或宿主而变化。
在另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本申请的化合物或其对映异构体，非对映异构体或立体异构体，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。
可以通过任何常规途径将本申请的化合物作为药物组合物给药，所述途径特别是肠内，例如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式，或肠胃外，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式，或局部地，例如，以洗剂，凝胶，软膏或乳膏的形式，或以鼻剂或栓剂的形式。药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本申请化合物与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂，可以通过混合，制粒或包衣方法以常规方式制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露醇，山梨糖醇，纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅，滑石粉，硬脂酸，其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；以及对于片剂的c)粘合剂，例如，硅酸铝镁，淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，d)崩解剂，例如淀粉，琼脂，海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂，着色剂，调味剂和甜味剂。可注射的组合物可以是等渗水溶液或悬浮液，并且栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备。所述组合物可以被灭菌和/或包含佐剂，例如防腐剂，稳定剂，湿润剂或乳化剂，溶液促进剂，用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可能包含其他有治疗价值的物质。用于透皮应用的合适制剂包括有效量的本申请的化合物与载体。载体可包含可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助通过宿主皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬构件，包含化合物且任选地带有载体的贮存器，任选地用以在受控的和预定的速率下将化合物长期递送到宿主的皮肤的速率控制屏障，以及将装置固定在皮肤上的构件。也可以使用基质透皮制剂。用于局部应用到例如皮肤和眼睛的合适的制剂优选是本领域众所周知的水溶液，软膏，乳膏或凝胶。它们可以包含增溶剂，稳定剂，张度增强剂，缓冲剂和防腐剂。
本申请的药物组合物包含治疗有效量的本申请化合物与一种或多种药学上可接受的载体一起配制。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒，惰性固体，半固体或液体填充剂，稀释剂，包囊材料或制剂助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白(例如人血清白蛋白)，缓冲物质(例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸或山梨酸钾)，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物，羊毛脂，糖(例如乳糖，葡萄糖和蔗糖)；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡，油，例如花生油，棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯，琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水，等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，矫味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂根据配方设计者的判断，也可存在于组合物中。
本申请的药物组合物可以经口服，直肠，肠胃外，鞘内，阴道内，腹膜内，局部(如通过散剂，软膏或滴剂)，口腔，或经口或经鼻喷雾给予人和其他动物。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄基醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂，乳化剂和助悬剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液，悬浮液或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水，U.S.P.林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在注射剂的制备中使用脂肪酸例如油酸。
为了延长药物的作用，通常需要减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体尺寸和晶体形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现胃肠外给予的药物形式的延迟吸收。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过将本申请的化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体例如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备，其在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物也可以与一种或多种如上所述的赋形剂呈微囊形式。片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和衣壳例如肠溶衣，控释包衣和药物配制领域众所周知的其他包衣制备。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖，乳糖或淀粉混合。此类剂型还可以按照常规惯例包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊，片剂和丸剂而言，剂型还可包含缓冲剂。
用于本申请化合物的局部或透皮给药的剂型包括软膏剂，糊剂，乳膏，洗剂，凝胶剂，散剂，溶液剂，喷雾剂，吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性成分与药学上可接受的载体和任何可能需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂，滴耳剂，眼药膏，散剂和溶液剂也被认为在本申请的范围内。
除了本申请的活性化合物之外，软膏，糊剂，乳膏和凝胶剂还可包含赋形剂，例如动植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌或其混合物。
除本申请的化合物外，粉末和喷雾剂还可包含赋形剂，例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含常规推进剂，例如氯氟烃。
透皮贴剂具有提供化合物向身体的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可以用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
本申请的化合物和组合物可以以在与一种或多种治疗剂(药物组合)或方式(例如抗增殖，抗癌，免疫调节或抗炎剂)的组合治疗中的治疗有效量给予。当本申请的化合物与其他疗法组合给予时，共同给予的化合物的剂量当然将根据所使用的共同药物的类型，所使用的特定药物，所治疗的病况等而变化。本申请的化合物和组合物可以与一种或多种治疗剂(药物组合)或方式(例如抗增殖，抗癌，免疫调节或抗炎剂和/或非药物疗法等)组合治疗中的治疗有效量给予。例如，可与抗增殖，抗癌，免疫调节或抗炎物质产生协同作用。当本申请的化合物与其他疗法组合给予时，共同给予的化合物的剂量当然将根据所用共同药物的类型，所用特定药物，所治疗的病况等而变化。
组合疗法包括将本发明化合物与一种或多种其他生物活性成分进一步组合给予。例如，本申请的化合物可以与其他药物活性化合物，优选能够增强本申请的化合物的作用的化合物组合使用。可以同时(作为单一制剂或单独制剂)，在时间上邻近或与其他药物疗法或治疗方式相继给予本申请的化合物。通常，组合疗法设想在一个周期或疗程中给予两种或更多种药物。
在本申请的另一方面，所述化合物可以与一种或多种单独的药剂例如化学治疗剂，免疫治疗剂或辅助治疗剂组合给予。
治疗方法
如上所述的根据本发明的化合物在人类和兽医疾病中具有预防和治疗用途。
因此，在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物的用途和本文所述的药物组合物用于预防和/或治疗目的的用途。
在本发明的一个实施方案中，如本文所述的根据本发明的化合物或如本文所述的药物组合物可以用作药物，优选用于人用药物和/或兽医用药物。因此，本发明提供了用作药物的如本文所述的根据本发明的化合物或如本文所述的药物组合物。
在另一个实施方案中，如本文所述的根据本发明的化合物或如本文所述的药物组合物可以用于预防或治疗受试者的癌症的方法中。
还提供了本文所述的根据本发明的化合物或本文所述的药物组合物在制备用于预防或治疗受试者的癌症的药物中的用途。
还提供了本文所述的根据本发明的化合物或本文所述的药物组合物在预防或治疗受试者的癌症中的用途。
还提供了用于预防或治疗受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者给予治疗有效量的如本文所述的根据本发明的化合物或如本文所述的药物组合物。
如本文所用，术语“治疗”包括：(1)延迟在可能患有或倾向于患有状态，病症或病况但尚未经历或显示所述状态，病症或病况的临床或亚临床症状的动物，特别是哺乳动物，特别是人中发展的状态，病症或病况的临床症状的出现；(2)抑制状态，病症或病况(例如在其至少一种临床或亚临床症状的维持治疗的情况下阻止，减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(3)缓解病况(即导致状态，病症或病况或其临床或亚临床症状中的至少一种消退)。对要治疗的患者的益处在统计学上是显著的，或者至少对于患者或医师是可察觉的。然而，将理解的是，当将药物给予于患者以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
预防性治疗包括预防治疗。在预防性应用中，将本发明的药物组合物给予怀疑患有癌症或有发展癌症风险的受试者。在治疗应用中，将药物组合以足以治愈或至少部分阻止疾病症状的量给予受试者，例如已患癌症的患者。对于这种用途有效的量将取决于疾病的严重程度和病程，先前的治疗，受试者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在受试者的状况没有改善的情况下，本发明的药物组合可以长期给予，对于延长的时间段，包括在受试者的整个生命周期内，以改善或控制或限制受试者的疾病或病况的症状。
在受试者的状况确实改善的情况下，可以连续给予药物组合；或者，可以暂时减少或暂时中止正在给予的药物剂量一定时间长度(即“药物间歇假期”)。一旦发生患者状况的改善，必要时给予维持剂量的本发明药物组合。随后，视症状而定将剂量或给药频率或两者任选地降低至保留改善的疾病的水平。
当预防性地提供时，则在确定的疾病之前提供化合物。本发明化合物的预防性给药用于预防或减轻疾病的发展。本发明化合物的治疗性给药用于减轻已确定的疾病。因此，根据本发明，本发明的化合物可以在疾病发作之前或在疾病过程中给予。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于预防或治疗受试者的癌症的方法中的如上文所述的根据本发明的化合物或如上文所述的药物组合物。优选地，癌症选自头癌和颈癌。
P300
细胞转录机制的失调是癌症的基本特征。E1A结合蛋白(p300)和CREB结合蛋白(CBP)是两个密切相关的旁系同源转录共激活因子，参与癌细胞中致癌驱动因子的表达(Attar and Kurdistani in Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 7:a026534(2017))。
P300/CBP通过其保守结构域与数百种蛋白相互作用；可以协同或拮抗地起作用；并以高度依赖情境的方式调节下游生物学过程，以促进凋亡或细胞增殖(Bedford and co-workers in Epigenetics 5(1):9(2010)；Goodman and Smolik in Genes&Development14(13):1553(2000)；Dancy and Cole in Chemical Reviews 115(6):2419(2015))。这些结构域包括核受体相互作用结构域(RID)，半胱氨酸/组氨酸区域CH1(TAZ1)和CH3(TAZ2)，CREB和MYB相互作用结构域(KIX)，Bromodomain，植物同源结构域(PHD)，组蛋白乙酰转移酶和/或赖氨酸乙酰转移酶结构域(KAT/HAT)，ZZ型锌指结构域(ZZ)和干扰素反应结合结构域(IBiD(NCBD))。
以下示例(来自Dancy and Cole in Chemical Reviews 115(6):2419(2015))证明了p300/CBP对基因表达调节的情境依赖性。例如，Hottiger及其同事(在EMBO Journal17,3124(1998)中)显示，HIV基因的表达可以通过肿瘤坏死因子α通过NFκB的RelA亚基与p300/CBP-CH1的结合来上调，但通过干扰素-α介导的STAT2与相同基序的结合受到抑制。在其他研究中，p300/CBP分别通过p53与CH1/CH3的结合以及糖皮质激素受体与NRID结构域的结合，经AP-1与C末端区域的结合，介导抗氧化反应基因的诱导和抑制(Avantaggiati及其同事，见Cell 89:1175(1997)；Kamei及其同事，见Cell 85:403(1996))。P53与p300/CBP/CH3结合并随后诱导p53依赖性基因导致细胞周期停滞(例如，由于遗传毒性损伤)，但是当过度表达的E2F-1(也可以通过p53起作用的细胞周期调节中的中心蛋白)与p300/CBP/CH3结合时诱导凋亡(Goodman和Smolik，见Genes&Development 14:1553(2000)；Lee及其同事，见Oncogene 16:2695(1998))。环AMP反应分别通过CREB与KIX结构域结合和S6激酶pp90RSK与CH3结构域结合，通过p300/CBP诱导和抑制(Nakajima及其同事，见Cell 86:465(1996))。
p300/CBP对癌症相关途径的调节包括前列腺癌中激素依赖性雄激素受体信号途径(Culig in Journal of Cell Physiology 231(2):270(2016))；在缺氧依赖性肿瘤生长中的HIF-1α/VEGF途径(Masoud and Li in Acta Pharmacologica Sinica B 5(5):378(2015))；以及在HPV阳性癌中与肿瘤抑制因子p53和HPV-E6癌蛋白的相互作用(Tornesello及其同事，见Cancers(Basel)10(7)pii:E213(2018))。
P300和CBP在造血和控制过程中也起着重要作用，它们的破坏会导致白血病和淋巴瘤的发展(Blobel in Blood 95(3):745(2000)；Dutta及其同事，见Molecular Geneticsand Metabolism 119(1-2):37(2016))。
综上所述，这些研究突显了p300/CBP对许多细胞信号途径是如何必不可少的，以及p300和CBP如何利用它们的蛋白-蛋白相互作用来确定细胞对环境刺激如何反应。这使CBP/p300成为开发新型癌症疗法的理想目标(Di Martile及其同事，见Oncotarget 7(34):55789(2016)；Ali及其同事，见Chemical Reviews 118(3):1216(2018))。
然而，由于蛋白结构固有的高度无序性质，利用CBP/p300蛋白-蛋白相互作用开发药物已证明非常困难(Wright和Dyson，见Nature Reviews in Molecular and CellBiology 16(1):18–29(2015))。然而，已经开发出针对高度保守的，更有序的结构域例如HAT/KAT催化位点，KIX和溴结构域的特异性抑制剂(Breen and Mapp in Current Opinionin Chemical Biology 45:195–203(2018)；Dancy and Cole in Chemical Reviews 115(6):2419-2452(2015))。
不受任何特定理论的束缚，可以作为合适的药物靶标的极其保守的p300/CBP结构域是转录衔接子和锌指1CH1/TAZ1结构域，如一些公开的文献中所强调的，显示例如p300/CBP-CH1/TAZ1与HIFl-α之间的相互作用以及HPV-E6/E7与p300/CBP-CH1/TAZ1的相互作用在HPV阳性宫颈癌和头颈癌中都可能被利用开发抗癌疗法(Wuchano Yuan and Giordanoin Oncogene 21:2253-2260(2002)；Breen and Mapp in Current Opinion in ChemicalBiology 45:195–203(2018)；Lao及其同事，见PNAS 111(21):7531(2014)；Kushal及其同事，见PNAS110(39):15602(2013)；Masoud and Li in Acta Pharmacologica Sinica B 5(5):378(2015)；Burslem及其同事，见Chemical Science 8(6):4188(2017)；Fera及其同事，见Biochemistry 51(47):9524(2012)；Xie及其同事，见Oncogene 33(8):1037(2014)；Patel及其同事，见The EMBO Journal 18(18):5061(1999)；Bernat及其同事，见Oncogene22(39):7871(2003))。
总之，通过调节p300/CBP活性(例如通过靶向CH1/TAZ1结构域)来重新编程癌细胞的转录谱，代表了一种新颖且广泛适用的癌症治疗方法。
不受任何特定理论的束缚，本公开的化合物可以通过抑制或改变任何p300结构域的活性来抑制或改变p300的活性。例如，本公开的化合物可以抑制或改变CH1/TAZ1,CH2/TAZ2,RID,KIX,KAT/HAT,PHD,溴结构域,ZZ或IBiD结构域的活性。本公开的化合物可以通过CH1/TAZ1,CH2/TAZ2,RID,KIX,IBiD或任何其他p300蛋白-蛋白相互作用结构域抑制或改变p300与其任何一种蛋白相互作用伴侣或蛋白相互作用伴侣的组合的相互作用。其与p300的相互作用可受本公开化合物影响的p300相互作用伴侣的非限制性列举包括转录共激活因子BCL3(BCL3)，β-连环蛋白，乳腺癌1，早发(BRCA1)，尾型同源盒2(CDX2)，CCAAT增强子结合蛋白β(CEBPB)和CCAAT增强子结合蛋白ε(CEBPE)，具有富Glu/Asp羧基末端结构域1(CITED1)的Cbp/p300相互作用反式激活剂，具有富Glu/Asp羧基末端结构域2(CITED2)的Cbp/p300相互作用反式激活剂，DEAD-box解旋酶5(DDX5)，deltex E3泛素连接酶1(DTX1)，EP300相互作用的分化抑制剂1(EID1)，ELK1，ETS转录因子(ELK1)，雌激素受体1(ESR1)，皮瓣结构特异性核酸内切酶1(FEN1)，G蛋白途径抑制剂2(GPS2)，缺氧诱导因子1亚基α(HIF1A)，HNF1同源盒A(HNF1A)，异质核的核糖核酸蛋白U(HNRPU)，生长家族成员4的抑制剂(ING4)，生长家族成员5的抑制剂(ING5)，干扰素调节因子2(IRF2)，淋巴增强因子结合因子1(LEF1)，MAF bZIP转录因子(MAF)，策划样转录共激活因子1(MAML1)，心肌细胞增强因子2C(MEF2C)，心肌细胞增强因子2D(MEF2D)，MYB原癌基因样2(MYBL2)，MDM2原癌基因(Mdm2)，成肌分化1(MyoD)，肌细胞增强因子2A(MEF2A)，核受体共激活因子6(NCOA6)，活化T细胞2的核因子(NFATC2)，神经元PAS结构域蛋白2(NPAS2)，肿瘤蛋白p53(P53)，配对框6(PAX6)，增殖细胞核抗原(PCNA)，prospero同源盒1(PROX1)，胸腺素α(PTMA)，过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARA)，过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARG)，RAR相关孤儿受体A(RORA)，RELA原癌基因，NF-kB亚基(RELA)，SMAD家族成员1(SMAD1)，SMAD家族成员2(SMAD2)，MAD家族成员7(SMAD7)，Smad核相互作用蛋白1(SNIP1)，SS18，nBAF染色质重塑复合物亚基(SS18)，信号转导子和转录激活子3(STAT3)，信号转导子和转录激活子6(STAT6)，TAL bHLH转录因子1，红系分化因子(TAL1)，转录因子3(TCF3)，转录因子AP-2α(TFAP2A)，三甲基鸟苷合酶1(TGS1)，转录调节因子1(TRERF1)，肿瘤敏感性101(TSG101)，twist家族bHLH转录因子1(TWIST1)，YY1转录因子(YY1)和早期生长反应1(Zif-268)。
不希望受到任何特定理论的束缚，抑制或改变p300与蛋白-蛋白相互作用伴侣相互作用的能力可以抑制或改变p300或包含p300的蛋白复合物与DNA结合的能力。例如，本公开的化合物可以防止p300或包含p300的蛋白复合物与靶启动子结合，从而防止靶基因的转录。本公开的化合物可以防止p300或包含p300的蛋白复合物与所有p300靶启动子的亚组结合，从而改变细胞例如癌细胞的转录谱。备选地或另外，本公开的化合物可以抑制或改变p300或p300蛋白复合物将一种或多种其他转录因子例如转录共激活子募集到启动子的能力。在不限制可能的受影响途径的情况下，本公开的化合物可以改变参与细胞周期进程的基因的表达，Wnt，Notch和Hedgehog信号传导，DNA损伤反应，细胞凋亡，抗氧化剂反应，环AMP反应，激素依赖性雄激素受体信号传导，缺氧依赖性肿瘤生长，造血作用或其组合，从而降低癌细胞的增殖或降低癌细胞的生存力。例如，本公开的化合物可以抑制p300与CBP-HPVE6-p53的相互作用，从而在宫颈癌细胞中拯救p53蛋白的表达和乙酰化并恢复DNA损伤反应途径。备选地或另外，本公开的化合物可以抑制p300/CBP-HIF1α蛋白复合物的形成，并减少癌细胞中生长因子和促增殖基因例如血管内皮生长因子A(VEGF)的转录。备选地或另外，本公开的化合物可以破坏去势抵抗性前列腺癌中的p300-CH1/TAZ1雄激素受体(AR)，从而抑制AR靶基因的表达。
不希望受任何特定理论的束缚，本公开的化合物可在造成癌症进展的致癌转录因子的其调节中抑制p300的活性。
不希望受任何特定理论的束缚，本公开的化合物可以通过抑制或改变KAT/HAT结构域的乙酰转移酶活性来起作用。
示例性的人p300蛋白序列可以在NCBI NP_001420.2中找到，其内容通过引用整体并入本文。示例性的人p300蛋白包含以下序列：
Figure BDA0002633194250001221
Figure BDA0002633194250001231
Figure BDA0002633194250001241
在一些实施方案中，p300蛋白包含与SEQ ID NO：1具有至少85％同一性，与SEQ IDNO：1具有至少90％同一性，与SEQ ID NO：1具有至少95％同一性，与SEQ ID NO：1具有至少96％同一性，与SEQ ID NO：1具有至少97％同一性，与SEQ ID NO：1具有至少98％同一性，与SEQ ID NO：1具有至少99％同一性，或与SEQ ID NO：1具有至少99.8％同一性的蛋白。在一些实施方案中，p300蛋白与SEQ ID NO：1的蛋白相同。
CH1/TAZ结构域大约对应于SEQ ID NO：1的氨基酸347-414。KIX结构域大约对应于SEQ ID NO：1的氨基酸566-646。溴结构域大约对应于SEQ ID NO：1的氨基酸1051-1158。PHD结构域大约对应于SEQ ID NO：1的氨基酸1243-1277。HAT/KAT结构域大约对应于SEQ IDNO：1的氨基酸1306-1612。ZZ结构域大约对应于SEQ ID NO：1的氨基酸1668-1708。TAZ2结构域大约对应于SEQ ID NO：1的氨基酸1729-1807。
如本文在多肽，核酸和化合物的上下文中使用的，术语“对应于”表示通过与适当的参考化合物或组合物进行比较，化合物或组合物中例如氨基酸残基，核苷酸残基或化学部分的结构元件的位置/同一性。例如，在一些实施方案中，可以将聚合物中的单体残基(例如，多肽中的氨基酸残基或多核苷酸中的核酸残基)识别为“对应于”适当参考聚合物中的残基。例如，本领域普通技术人员将理解，为简单起见，通常使用基于参考相关多肽的规范编号系统来指定多肽中的残基，以便“对应于”190位的残基的氨基酸例如实际上不必是特定氨基酸链中的第190个氨基酸，而是对应于参考多肽中190位的残基；本领域普通技术人员容易理解如何识别“对应的”氨基酸(参见例如，Benson等人Nucl.Acids Res.(1January2013)41(D1):D36-D42；Pearson等人PNAS Vol.85,pp.2444-2448,April 1988)。本领域技术人员将了解各种序列比对策略，包括软件程序，例如BLAST,CS-BLAST,CUSASW++,DIAMOND,FASTA,GGSEARCH/GLSEARCH,Genoogle,HMMER,HHpred/HHsearch,IDF,Infernal,KLAST,USEARCH,parasail,PSI-BLAST,PSI-Search,ScalaBLAST,Sequilab,SAM,SSEARCH,SWAPHI,SWAPHI-LS,SWIMM,或SWIPE，可以用来例如识别根据本公开的多肽和/或核酸中“对应的”残基。
如本文所用，术语“结构域”是指多肽的节段或部分。在一些实施方案中，“结构域”与多肽的特定结构和/或功能特征相关，使得当该结构域与其母体多肽其余部分物理分离时，其基本或完全保留该特定结构和/或功能特征。在一些实施方案中，结构域可以包括多肽的一部分，当与该(母体)多肽分离并与不同的(受体)多肽连接时，该部分显著地在受体多肽上保留和/或赋予一个或多个在母体多肽中表征其的结构和/或功能特征。在一些实施方案中，结构域是多肽的节段。在一些这样的实施方案中，结构域的特征在于特定的结构元件(例如，特定的氨基酸序列或序列基序，oc-螺旋特征，b-片特征，卷曲螺旋特征，无规卷曲特征)和/或特征在于特定的功能特征(例如，结合活性，酶促活性，折叠活性，信号传导活性)。普通技术人员将理解，结构域边界通常是通过实验或通过序列比对确定的，并且可以是近似的。在一些实施方案中，结构域边界可变化至少1，至少2，至少3，至少4，至少5，至少6，至少10，至少15或至少20个氨基酸，而不会影响该结构域的体内功能。
编码p300蛋白的示例性核酸序列包含以下序列：
Figure BDA0002633194250001261
Figure BDA0002633194250001271
Figure BDA0002633194250001281
Figure BDA0002633194250001291
Figure BDA0002633194250001301
在一些实施方案中，编码p300蛋白的核酸序列包含编码与SEQ ID NO：1具有至少85％同一性，与SEQ ID NO：1具有至少90％同一性，与SEQ ID NO：1具有至少95％同一性，与SEQ ID NO：1具有至少96％同一性，与SEQ ID NO：1具有至少97％同一性，与SEQ ID NO：1具有至少98％同一性，与SEQ ID NO：1具有至少99％同一性，或与SEQ ID NO：1具有至少99.8％同一性的蛋白的核酸序列。在一些实施方案中，编码p300蛋白的核酸序列包括编码与SEQ ID NO：1相同的蛋白的核酸序列。在一些实施方案中，编码p300蛋白的核酸序列包含与SEQ ID NO：2具有至少85％同一性，与SEQ ID NO：2具有至少90％同一性，与SEQ ID NO：2具有至少95％同一性，与SEQ ID NO：2具有至少96％同一性，与SEQ ID NO：2具有至少97％同一性，与SEQ ID NO：2具有至少98％同一性，与SEQ ID NO：2具有至少99％同一性，或与SEQ ID NO：2具有至少99.8％同一性的核酸序列。在一些实施方案中，编码p300蛋白的核酸序列包含与SEQ ID NO：2或其部分或亚序列相同的核酸序列。
如本文所用，术语核酸序列的“表达”是指从核酸序列产生任何基因产物。在一些实施方案中，基因产物可以是转录物。在一些实施方案中，基因产物可以是多肽。在一些实施方案中，核酸序列的表达涉及以下一种或多种：(1)从DNA序列产生RNA模板(例如，通过转录)；(2)加工RNA转录物(例如，通过剪接，编辑，5'帽形成和/或3'末端形成)；(3)将RNA翻译成多肽或蛋白；和/或(4)多肽或蛋白的翻译后修饰。
如本文所用，术语“核酸”是指至少三个核苷酸的聚合物。在一些实施方案中，核酸包含DNA。在一些实施方案中，包含RNA。在一些实施方案中，核酸是单链的。在一些实施方案中，核酸是双链的。在一些实施方案中，核酸包含单链和双链部分。在一些实施方案中，核酸包含骨架，该骨架包含一个或多个磷酸二酯键。在一些实施方案中，核酸包含同时包含磷酸二酯键和非磷酸二酯键的主链。在一些实施方案中，核酸包含一种或多种或所有天然残基(例如，腺嘌呤，胞嘧啶，脱氧腺苷，脱氧胞苷，脱氧鸟苷，脱氧胸苷，鸟嘌呤，胸腺嘧啶，尿嘧啶)。在一些实施方案中，核酸包含一种或多种或所有非天然残基。在一些实施方案中，非天然残基包含核苷类似物。在一些实施方案中，核酸具有编码功能基因产物例如RNA或多肽的核苷酸序列。在一些实施方案中，核酸具有包含一个或多个内含子的核苷酸序列。在一些实施方案中，可以通过从天然来源分离，酶促合成(例如，通过基于互补模板的聚合，例如在体内或体外，在重组细胞或系统中复制，或化学合成)来制备核酸。
治疗癌症的方法
癌症是由身体细胞不受控制的分裂引起的疾病。异常分裂的癌细胞可以形成原发性肿瘤，然后可以侵入附近的组织，并通过血液和淋巴系统在全身扩散(转移性癌症)。癌症可能源于体内许多器官和细胞类型，包括但不限于淋巴系统的细胞，骨髓，血液，脑和神经系统组织，乳腺，宫颈，卵巢，结直肠细胞，胃和胃细胞，头和颈，肾，肝，肺，食管，胰腺，前列腺和皮肤。
如本文所用，术语“肿瘤”是指细胞或组织的异常生长。在一些实施方案中，肿瘤可包含癌前(例如，良性)，恶性，转移前，转移和/或非转移的细胞。在一些实施方案中，肿瘤与癌症有关或为癌症的表现。
在一些实施方案中，肿瘤可以是弥散性肿瘤或液体肿瘤。液体肿瘤会影响骨髓，血细胞和淋巴系统。示例性的液体肿瘤包括白血病和淋巴瘤。淋巴瘤的类型包括但不限于霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤。白血病的类型包括但不限于急性骨髓性白血病，T细胞白血病，急性淋巴细胞性白血病和慢性粒细胞性白血病。
在一些实施方案中，肿瘤可以是实体肿瘤。示例性实体肿瘤包括但不限于癌，肉瘤，骨髓瘤，生殖细胞肿瘤，类癌肿瘤，神经内分泌肿瘤和混合型肿瘤(包括多种类型的癌细胞的肿瘤)。癌源自内部或外部的上皮组织，例如胃肠道细胞。示例性癌包括在器官或腺体中发展的腺癌，以及起源于鳞状上皮的鳞状细胞癌。肉瘤是起源于支持性或结缔组织(例如骨骼，肌腱，软骨，肌肉和脂肪)的癌症。示例性肉瘤包括骨肉瘤，软骨肉瘤，平滑肌肉肉瘤，横纹肌肉瘤，间皮肉瘤，纤维肉瘤，血管肉瘤，脂肪肉瘤，神经胶质瘤或星形细胞瘤，粘液肉瘤和间皮或混合的中胚层肿瘤。
肿瘤可从体内大多数器官和组织产生，包括但不限于脑和神经组织，乳房，宫颈，卵巢，子宫，结直肠，胃和胃组织，肾脏，肝脏，肺食管，胰腺，前列腺，皮肤，骨，头颈和肺。示例性的脑和神经系统癌症包括神经胶质瘤和胶质母细胞瘤。示例性乳腺癌包括人乳腺癌，乳腺腺癌和浸润性导管癌。示例性宫颈癌包括表皮样癌，宫颈癌和HPV阳性宫颈癌。示例性的卵巢癌包括卵巢癌。示例性的结直肠癌包括结直肠癌和结肠结直肠腺癌。示例性的胃癌和胃的癌包括胃的腺癌，胃腺癌和胃癌。典型的肾癌包括肾细胞腺癌和肾透明细胞癌。示例性肝癌包括肝细胞癌和肝癌。示例性肺癌包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌，肺癌，肺腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌。示例性食管癌包括食管鳞状细胞癌。示例性胰腺癌包括胰腺癌和胰腺导管腺癌。示例性前列腺癌包括前列腺癌，前列腺腺癌和去势抵抗性前列腺癌。示例性皮肤癌包括黑素瘤，鳞状细胞癌和基底细胞癌。示例性的头颈癌包括鳞状细胞癌。
如本文所用，术语“受试者”是指生物体，例如哺乳动物(例如，人，非人哺乳动物，非人灵长类，灵长类，实验动物，小鼠，大鼠，仓鼠，沙鼠，猫，狗)。在一些实施方案中，人类受试者是成人，青少年或儿童受试者(儿童)。在一些实施方案中，受试者患有疾病，病症或病况，例如如本文提供的可以治疗的疾病，病症或病况，例如本文所列的癌症或肿瘤。在一些实施方案中，受试者显示疾病，病症或病况的一种或多种症状。在一些实施方案中，受试者没有表现出疾病，病症或病况的特定症状(例如疾病的临床表现)或特征。在一些实施方案中，受试者不显示疾病，病症或病况的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者是患者。在一些实施方案中，受试者是对其和/或已经对其给予诊断和/或治疗的个体。
可以根据American Joint Committee on Cancer(AJCC)TNM分类系统将待治疗的癌症分期，其中已将肿瘤(T)分为了TX,T1,T1mic,T1a,Tib,Tic,T2,T3,T4,T4a,T4b,T4c或T4d期；并且其中已将区域淋巴结(N)分为了NX,NO,N1,N2,N2a,N2b,N3,N3a,N3b或N3c期；并且其中可将远处转移(M)分为MX,M0或Ml期。可以根据American Joint Committee onCancer(AJCC)分类将待治疗的癌症分期为I期，IIA期，IIB期，IIIA期，IIIB期，IIIC期或IV期。可以根据AJCC分类将待治疗的癌症分级为等级GX(例如，无法评估的等级)，等级1，等级2，等级3或等级4。可以根据pNX,pNO,PNO(I-),PNO(I+),PNO(mol-),PNO(mol+),PN1,PN1(mi),PN1a,PN1b,PN1c,pN2,pN2a,pN2b,pN3,pN3a,pN3b或pN3c的AJCC病理分类(pN)将待治疗的癌症分期。
可以通过DNA细胞计数，流式细胞计数或图像细胞计数来评估待治疗的癌症。可以将待治疗的癌症分类为具有10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％或90％的细胞在细胞分裂的合成阶段中(例如，在细胞分裂的S期)。可以将待治疗的癌症分类为具有低S期分数或高S期分数。
如本文所用，“正常细胞”是不能归类为“细胞增殖性病症”的一部分的细胞。正常细胞没有可导致不良状况或疾病的发展的不受调节的或异常的生长或两者。优选地，正常细胞具有正常运转的细胞周期检查点控制机制。
如本文所用，“接触细胞”是指化合物或其他物质组合物与细胞直接接触或足够接近以在细胞中诱导所需的生物学作用的情况。
如本文所用，“单一疗法”是指将单一活性或治疗化合物给予有此需要的受试者。优选地，单一疗法将涉及给予治疗有效量的活性化合物。例如，使用本发明化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物，溶剂化物，类似物或衍生物之一的癌症单一疗法，给予需要治疗癌症的受试者。单一疗法可以与组合疗法相反，在组合疗法中，多种活性化合物的组合被给予，优选组合中的每种成分以治疗有效量存在。一方面，用本发明化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物的单一疗法在诱导所需生物学作用方面比组合疗法更有效。
如本文所用，“治疗的”或“治疗”描述了以对抗疾病，病况或病症为目的的患者管理和护理，包括给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病，病况或病症的一种或多种症状或并发症，或消除疾病，病况或病症。术语“治疗”还可包括处理体外细胞或动物模型。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物也可以用于预防疾病，病况或病症，或用于识别为此目的合适的候选物。如本文所用，“预防的”或“预防”描述了减轻或消除疾病，病况或病症的症状或并发症的发作。
如本文所用，术语“缓解”旨在描述降低病症的征兆或症状的严重性的过程。重要的是，征兆或症状可以缓解而不消除。在优选的实施方案中，本发明药物组合物的给予导致征兆或症状的消除，但是，不要求消除。预期有效剂量可减轻征兆或症状的严重程度。例如，如果癌症的严重性在多个位置中的至少一个内降低，则可能发生在多个位置的诸如癌症的病症的征兆或症状减轻。
如本文所用，术语“严重性”用于描述癌症从癌前状态或良性状态转变为恶性状态的潜力。备选地或另外地，严重性用于例如根据TNM系统(International Union AgainstCancer(UICC)和American Joint Committee on Cancer(AJCC)接受的)或其他本领域公认的方法描述癌症的分期。癌症分期是指癌症的程度或严重性，取决于诸如原发肿瘤的位置，肿瘤的大小，肿瘤的数量和淋巴结受累(癌向淋巴结中的扩散)等因素。备选地或另外地，严重性用于通过本领域公认的方法(见National Cancer Institute,www.cancer.gov)描述肿瘤的等级。肿瘤等级是用于根据癌细胞在显微镜下的外观如何异常以及肿瘤可能如何快速地生长和扩散来对癌细胞进行分类的系统。确定肿瘤等级时要考虑许多因素，包括细胞的结构和生长方式。用于确定肿瘤等级的具体因素因每种癌症而异。严重性还描述了组织学等级，也称为分化，这是指肿瘤细胞与相同组织类型的正常细胞相似的程度(见NationalCancer Institute,www.cancer.gov)。此外，严重性描述核等级，指的是肿瘤细胞中核的大小和形状以及正在分裂的肿瘤细胞的百分比(见National Cancer Institute,www.cancer.gov)。
在本发明的另一方面，严重性描述了肿瘤分泌生长因子，降解细胞外基质，变得血管化，对并置的组织失去粘附或转移的程度。此外，严重性描述了原发性肿瘤已转移到的位置数量。最后，严重性包括治疗不同类型和位置的肿瘤的困难。例如，无法手术的肿瘤，那些更容易进入多个身体系统的癌症(血液和免疫肿瘤)以及对传统疗法最有抵抗力的癌症被认为是最严重的。在这些情况下，延长受试者的预期寿命和/或减轻疼痛，减少癌细胞的比例或将细胞限制在一个系统中以及改善癌症的分期/肿瘤等级/组织学等级/核等级被认为缓解癌症的征兆或症状
如本文所用，术语“症状”被定义为疾病、病、伤害或体内某些不适的指示。症状被经历症状的个体感觉到或注意到，但可能不容易被其他人注意到。其他人被定义为非保健专业人员。
如本文所使用的，术语“征兆”也被定义为体内某些不适的指示。但是征兆被定义为医生，护士或其他保健专业人员可以看到的事物。
癌症是可能导致几乎任何征兆或症状的一组疾病。征兆和症状将取决于癌症在哪里，癌症的大小以及它对附近器官或结构的影响程度。如果癌症扩散(转移)，则症状可能出现在身体的不同部位。
治疗癌症可导致肿瘤尺寸减小。肿瘤尺寸的减小也可以称为“肿瘤消退”。优选地，在治疗之后，相对于治疗之前的肿瘤尺寸，肿瘤尺寸减小5％或更多；更优选地，肿瘤尺寸减小10％或更多；更优选减小20％或更多；更优选减小30％或更多；更优选减小40％或更多；甚至更优选减小50％或更多；并且最优选减小大于75％或更多。肿瘤的尺寸可以通过任何可重复的测量手段来测量。肿瘤的尺寸可以测量为肿瘤的直径。
治疗癌症可导致肿瘤体积减小。优选地，在治疗之后，相对于治疗之前的肿瘤尺寸，肿瘤体积减小5％或更多。更优选地，肿瘤体积减小10％或更多；更优选减小20％或更多；更优选减小30％或更多；更优选减小40％或更多；甚至更优选减小50％或更多；并且最优选减小大于75％或更多。肿瘤体积可以通过任何可重复的测量手段来测量。
治疗癌症导致肿瘤数量减少。优选地，在治疗之后，肿瘤数量相对于治疗之前的数量减少5％或更多。更优选地，肿瘤数量减少10％或更多；更优选减少20％或更多；更优选减少30％或更多；更优选减少40％或更多；甚至更优选减少50％或更多；并且最优选减少大于75％。肿瘤的数量可以通过任何可重复的测量手段来测量。肿瘤的数量可以通过计数肉眼可见或指定放大率下可见的肿瘤来测量。优选地，指定的放大率是2x，3x，4x，5x，10x或50x。
治疗癌症可导致远离原发肿瘤部位的其他组织或器官的转移灶数量减少。优选地，在治疗之后，转移灶的数量相对于治疗之前的数量减少5％或更多；更优选转移灶的数量减少10％或更多；更优选减少20％或更多；更优选减少30％或更多；更优选减少40％或更多；甚至更优选减少50％或更多；并且最优选减少大于75％。转移灶的数量可以通过任何可重复的测量手段进行测量。转移灶的数量可以通过计数肉眼可见或指定放大率下可见的转移灶来测量。优选地，指定的放大率是2x，3x，4x，5x，10x或50x。
与仅接受载体的群体相比，治疗癌症可导致被治疗受试者群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选超过60天；更优选超过90天；最优选超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可重复的手段来测量。群体的平均存活时间的增加可以例如通过计算用活性化合物治疗开始后的群体的平均存活时长来测量。群体的平均存活时间的增加也可以例如通过在用活性化合物完成第一轮治疗后计算群体的平均存活时长来测量。
与未治疗的受试者群体相比，治疗癌症可导致治疗的受试者群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选超过60天；更优选超过90天；最优选超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可重复的手段来测量。群体的平均存活时间的增加可以例如通过计算用活性化合物治疗开始后的群体的平均存活时长来测量。群体的平均存活时间的增加也可以例如通过在用活性化合物完成第一轮治疗后计算群体的平均存活时长来测量。
与接受不是本发明化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物，溶剂化物，类似物或衍生物的药物的单一疗法的群体相比，治疗癌症可导致被治疗受试者群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选超过60天；更优选超过90天；最优选超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可重复的手段来测量。群体的平均存活时间的增加可以例如通过计算用活性化合物治疗开始后的群体的平均存活时长来测量。群体的平均存活时间的增加也可以例如通过在用活性化合物完成第一轮治疗后计算群体的平均存活时长来测量。
与仅接受载体的群体相比，治疗癌症可导致被治疗受试者群体的死亡率降低。与未治疗的群体相比，治疗癌症可导致被治疗的受试者群体的死亡率降低。与接受不是本发明化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物，溶剂化物，类似物或衍生物的药物的单一疗法的群体相比，治疗癌症可导致被治疗受试者群体的死亡率降低。优选地，死亡率降低超过2％；更优选地，超过5％；更优选地，超过10％；最优选超过25％。可以通过任何可重复的手段来测量被治疗的受试者群体的死亡率的降低。例如，群体的死亡率的降低可以例如通过计算用活性化合物治疗开始后的群体的每单位时间与疾病相关的死亡的平均数量来测量。群体的死亡率的降低也可以例如通过在用活性化合物完成第一轮治疗后计算群体的每单位时间与疾病相关的死亡的平均数量来测量。
治疗癌症可导致肿瘤生长速率降低。优选地，在治疗之后，相对于治疗之前的数量，肿瘤生长速率降低至少5％；更优选地，肿瘤生长速率降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选降低至少75％。肿瘤生长速率可以通过任何可重复的测量手段来测量。可以根据每单位时间肿瘤直径的变化来测量肿瘤生长速率。
治疗癌症可导致肿瘤再生长减少。优选地，在治疗后，肿瘤的再生长小于5％；更优选地，肿瘤再生长小于10％；更优选小于20％；更优选小于30％；更优选小于40％；更优选小于50％；甚至更优选小于50％；最优选小于75％。肿瘤的再生长可以通过任何可重复的测量手段进行测量。例如，通过测量先前在治疗后的肿瘤缩小之后肿瘤直径的增加来测量肿瘤的再生长。停止治疗后，肿瘤无法复发，表明肿瘤的再生长减少。
治疗癌症可导致细胞增殖速率降低。
优选地，在治疗后，细胞增殖速率降低至少5％；更优选至少10％；更优选至少20％；更优选至少30％；更优选至少40％；更优选至少50％；甚至更优选地，至少50％；最优选至少75％。细胞增殖的速率可以通过任何可重复的测量手段来测量。例如，通过测量每单位时间组织样品中分裂细胞的数量来测量细胞增殖的速率。
治疗癌症可导致增殖细胞比例降低。优选地，在处理之后，增殖细胞的比例降低至少5％；更优选至少10％；更优选至少20％；更优选至少30％；更优选至少40％；更优选至少50％；甚至更优选地，至少50％；最优选至少75％。增殖细胞的比例可以通过任何可重复的测量手段来测量。优选地，例如通过定量组织样品中分裂细胞的数量相对于非分裂细胞的数量来测量增殖细胞的比例。增殖细胞的比例可以等同于有丝分裂指数。
治疗癌症可导致细胞增殖区或区域的大小减少。优选地，在治疗之后，细胞增殖的区或区域的大小相对于其在治疗之前的大小被减少至少5％；更优选地，减少至少10％；更优选地，减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；甚至更优选地，减少至少50％；并且最优选减少至少75％。细胞增殖的区或区域的大小可以通过任何可重复的测量手段来测量。可以将细胞增殖的区或区域的大小测量为细胞增殖的区或区域的直径或宽度。
治疗癌症可导致外观或形态异常的细胞数量或比例减少。优选地，在治疗后，具有异常形态的细胞数量相对于其治疗前的大小减少至少5％；更优选地，减少至少10％；更优选地，减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；甚至更优选地，减少至少50％；并且最优选减少至少75％。异常的细胞外观或形态可以通过任何可重复的测量手段进行测量。异常的细胞形态可以通过显微镜检查来测量，例如使用倒置的组织培养显微镜。异常的细胞形态可以采取核多型性的形式。
治疗癌症可导致细胞死亡，并且优选地，细胞死亡导致群体中细胞数量减少至少10％。更优选地，细胞死亡意味着减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选减少至少40％；更优选地，减少至少50％；最优选地，减少至少75％。群体中的细胞数量可以通过任何可重复的手段来测量。群体中的细胞数量可以通过荧光激活细胞分选(FACS)，免疫荧光显微镜和光学显微镜进行测量。测量细胞死亡的方法如Li等人，Proc Natl Acad Sci U SA.100(5):2674-8,2003中所示。一方面，细胞死亡通过凋亡发生。
如本文所用，术语“选择性地”是指倾向于在一个群体中比在另一群体中以更高的频率发生。比较的群体可以是细胞群体。优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物选择性地作用于癌细胞或癌前细胞，而不作用于正常细胞。优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物选择性地起作用以调节一个分子靶标(例如，p300)，但是不显著地调节另一分子靶标(例如，非靶标蛋白)。本发明还提供了一种选择性抑制蛋白如p300活性的方法。优选地，如果事件在群体A中的发生频率是在群体B中的超过两倍，则事件相对于群体B在群体A中选择性地发生。如果事件在群体A中发生的频率超过五倍，则事件选择性地发生。如果事件在群体A中发生的频率超过十倍；更优选地，超过五十倍；甚至更优选地，超过100倍；最优选地，如果事件在群体A中的发生频率是在群体B中的超过1000倍，则事件选择性地发生。例如，如果细胞死亡在癌细胞中的发生频率是在正常细胞中的超过两倍，则认为细胞死亡在癌细胞中选择性地发生。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物可调节分子靶标(例如p300)的活性。调节是指刺激或抑制分子靶标的活性。优选地，如果本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物刺激或抑制分子靶标的活性相对于在相同条件下但仅缺少所述化合物存在的分子靶标的活性至少2倍，则其调节分子靶标的活性。更优选地，如果本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物刺激或抑制分子靶标的活性相对于在相同条件下但仅缺少所述化合物存在的分子靶标的活性至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少50倍，至少100倍，则其调节分子靶标的活性。分子靶标的活性可以通过任何可重复的手段来测量。分子靶标的活性可以在体外或体内测量。例如，可以通过酶促活性测定或DNA结合测定在体外测量分子靶标的活性，或者可以通过测定报告基因的表达在体内测量分子靶标的活性。
如果本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物的添加不刺激或抑制分子靶标的活性相对于在相同条件下但仅缺少所述化合物存在的分子靶标的活性大于10％，则所述化合物不显著调节分子靶标的活性。
优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物在整个抑制范围内表现出这种差异，并且该差异以对于感兴趣的分子靶标的IC50(即50％抑制)例证。
向需要其的细胞或受试者给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物可导致感兴趣的蛋白活性的调节(即，刺激或抑制)。
向需要其的细胞或受试者给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物导致细胞内靶标(例如，底物)的活性的调节(即，刺激或抑制)。
优选地，有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物对正常细胞没有明显的细胞毒性。如果以治疗有效量的化合物的给予没有引起大于正常细胞的10％的细胞死亡，则治疗有效量的化合物对正常细胞没有明显的细胞毒性。如果以治疗有效量的化合物的给予没有引起大于正常细胞的10％的细胞死亡，则治疗有效量的化合物没有显著影响正常细胞的生存能力。一方面，细胞死亡通过凋亡发生。
使细胞与本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物接触，可以选择性地诱导或激活癌细胞中的细胞死亡。向有此需要的受试者给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物可以选择性地诱导或激活癌细胞中的细胞死亡。使细胞与本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物接触，可以在一个或多个受细胞增殖性病症影响的细胞中选择性诱导细胞死亡。优选地，向有此需要的受试者给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物，可以在一个或多个受细胞增殖性病症影响的细胞中选择性诱导细胞死亡。
本领域的技术人员可以参考通用参考文本以获取本文讨论的已知技术或等效技术的详细描述。这些文本包括Ausubel et al,Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)；Sambrook et al,Molecular Cloning,ALaboratory Manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)；Coligan et al,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,N.Y.；Enna et a1,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley&Sons,N.Y.；Finglet al,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)。当然，在制造或使用本发明的方面时，也可以参考这些文本。
给药方案
示例性的治疗方案需要每天一次，每天两次，每天三次，隔天一次，每周两次，每周一次给予。本发明的组合物通常在多个时刻给予。单个剂量之间的间隔可以是例如少于一天，每天，每隔一天，每周两次或每周一次。本发明的组合物可以作为连续不间断的治疗给予。在示例性治疗方案中，根据本发明的式(I)或式(Ia)化合物可以每天0.1-1500mg给予。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指在将其给予的受试者或群体中产生所需效果(例如，期望的生物学，临床或药理作用)的量。在一些实施方案中，该术语是指当根据特定的给药方案(例如，治疗给药方案)给予受试者时统计学上可能达到所需效果的量。在一些实施方案中，该术语是指足以在至少显著百分比(例如，至少约25％，约30％，约40％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％，约95％或更多)的患有和/或易患疾病，病症和/或病况的群体中产生效果的量。在一些实施方案中，治疗有效量是减少疾病，病症和/或病况的一种或多种症状的发生率和/或严重性和/或延迟其发作的量。本领域普通技术人员将理解，术语“治疗有效量”实际上并不要求在特定个体中实现成功的治疗。而是，治疗有效量可以是当给予需要这种治疗的患者时，在大量受试者中提供特定期望的反应的量，例如至少约25％，约30％，约40％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％，约95％或更多被治疗的患者群体中的患者。在一些实施方案中，提及治疗有效量可以是指足以诱导在一种或多种特定组织(例如，受疾病，病症或病况影响的组织)或液体(例如，血液，唾液，血清，汗水，眼泪，尿液)中测量的所需效果的量。本领域普通技术人员将理解，在一些实施方案中，可以单剂量配制和/或给予治疗有效量的特定药剂或疗法。在一些实施方案中，治疗有效剂可以例如作为给药方案的一部分以多剂量配制和/或给予。
在一些实施方案中，使用与良好医学实践一致且适合于相关药剂和受试者的药物组合物和给药方案，以治疗有效量配制、服用和/或给予根据本公开使用的化合物或药物组合物。原则上，化合物和药物组合物可以通过本领域已知的任何适当方法给予，包括但不限于口服，粘膜，通过吸入，局部，口腔，鼻，直肠或肠胃外(例如静脉内，输注，瘤内，结内，皮下，腹膜内，肌内，皮内，透皮或其他涉及物理破坏受试者组织以及通过组织破坏给予治疗性组合物的给药方式)。在一些实施方案中，将化合物或药物组合物直接给予肿瘤(例如，通过肿瘤内注射)。
在一些实施方案中，用于特定活性剂的给药方案可以涉及间歇性或连续性(例如，通过灌注或其他缓释系统)给药，例如以在接受治疗的受试者中一种或多种感兴趣的组织或液体中获得特定期望的药代动力学特征或其他暴露方式。
在一些实施方案中，组合给予的不同药剂可以通过不同的递送途径和/或根据不同的时间表给予。备选地或另外地，在一些实施方式中，一个或多个剂量的第一活性剂基本上与一种或多种其他活性剂同时，并且在一些实施方案中经由共同途径和/或作为单一组合物的一部分给予。
在优化给定治疗方案的途径和/或给药时间表时要考虑的因素可包括例如正在治疗的特定适应症，受试者的临床状况(例如年龄，总体健康状况，接受的先前治疗和/或对其的反应)药物的递送部位，药物的性质(例如抗体或其他基于多肽的化合物)，药物的给予方式和/或途径，是否存在组合疗法以及医疗从业人员已知的其他因素。例如，在癌症的治疗中，治疗的适应症的相关特征可包括例如癌症类型，分期，位置中的一种或多种。
在一些实施方案中，特定药物组合物和/或使用的给药方案的一个或多个特征可以随着时间而改变(例如，增加或减少任何单独的剂量中活性剂的量，增加或减少剂量之间的时间间隔)，例如，以优化所需的治疗效果或反应(例如，抑制或调节p300基因或基因产物)。
通常，根据本发明的化合物或药物组合物的给药类型，量和频率由向哺乳动物，优选人给予一种或多种相关药剂时适用的安全性和有效性要求来控制。通常，与没有治疗时观察到的相比，选择这种给药特征以提供特定的并且通常是可检测的治疗反应。
在一些实施方案中，“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是本公开的化合物或药物组合物，或本公开的两种或更多种化合物或药物组合物的组合，或本公开的化合物或药物组合物与一种或多种其他治疗剂的组合的量，所述量全部或部分抑制病况的发展或至少部分缓解病况的一种或多种症状。在一些实施方案中，治疗有效量可以是预防有效的量。在一些实施方案中，治疗有效量可以取决于患者的大小和/或性别，待治疗的病况，病况的严重性和/或寻求的结果。在一些实施方案中，治疗有效量是指导致患者中至少一种症状改善的量。在一些实施方案中，对于给定的患者，治疗有效量可以通过本领域技术人员已知的方法确定。
在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物的毒性和/或治疗功效可以通过标准药学程序在细胞培养或实验动物中确定，例如，用于确定最大耐受剂量(MTD)和ED50(50％的最大反应的有效剂量)。通常，毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数；在一些实施方案中，该比率可以表示为MTD与ED50之间的比率。从这样的细胞培养测定法和动物研究中获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。
在一些实施方案中，可以通过监测本公开的化合物或药物组合物对患病或替代组织中p300功能的一种或多种药效学标志物的作用来指导剂量。例如，细胞培养或动物实验可用于确定药效学标志物(例如p300下游靶基因或p53乙酰化)变化所需的剂量之间的关系，治疗功效所需的剂量可在细胞培养或动物实验或早期临床试验中确定。在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物的剂量优选在循环浓度的范围内，该循环浓度包括几乎没有或没有毒性的ED50。在一些实施方案中，剂量可以在该范围内变化，例如取决于所采用的剂型和/或所采用的给药途径。各个医师可以根据患者的病况选择确切的制剂，给药途径和剂量。在治疗危机或严重病况时，可能需要给予接近MTD的剂量以获得快速反应。
在一些实施方案中，剂量和/或间隔可以单独地调节，例如以提供足以在达到治疗效果所需的一段时间内维持例如期望的作用或最小有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。在一些实施方案中，可以例如根据体外数据和/或动物实验来估计本公开的特定化合物或药物组合物的MEC。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。在一些实施方案中，高压液相色谱(HPLC)测定法或生物测定法可用于确定血浆浓度。
在一些实施方案中，可以使用MEC值确定剂量间隔。在某些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物应使用维持血浆水平高于MEC10-90％的时间，优选在30-90％之间，最优选在50-90％之间直至达到所需的症状改善的方案来给予。在其他实施方案中，不同的MEC血浆水平将维持不同的时间量。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
本领域技术人员可以从多种给药方案中选择，并且将理解，本公开的特定化合物或药物组合物的有效量可能取决于所治疗的受试者，受试者的体重，病患严重程度，给药方式和/或处方医师的判断。
组合疗法
在一些实施方案中，可以将本公开的化合物或药物组合物作为癌症单一疗法给予需要其的受试者。备选地或另外地，本公开的化合物或药物组合物可以与至少一种另外的癌症疗法组合地给予有此需要的受试者。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的癌症疗法包括受试者癌症的护理标准。如本文所用，“护理标准”是指对特定癌症的治疗，其被本领域技术人员接受为该适应症的普遍接受的治疗，并且其实践在医学专业人员中是常见的。例如，可以通过手术切除而对受试者没有过度风险的原发肿瘤的护理标准包括手术去除肿瘤。本领域普通技术人员将容易理解什么是特定癌症适应症的“护理标准”。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的癌症疗法包括癌症的手术切除，放射疗法或其组合。
在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可以与另一种治疗剂组合使用，以在组合疗法中治疗受试者的癌症。在一些实施方案中，组合疗法是护理标准疗法，手术切除和/或放射疗法的补充。
在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可任选地包含一种或多种另外的治疗剂和/或与一种或多种另外的治疗剂组合给予，所述另外的治疗剂例如癌症治疗剂，例如化学治疗剂或生物剂。
另外的药剂可以是例如治疗剂，例如抗癌剂，或改善与所治疗的疾病或病况有关的症状的药剂。所述另外的药剂也可以是赋予治疗组合物有益特性的药剂(例如，影响组合物粘度的药剂)。例如，在一些实施方案中，将本公开的化合物或药物组合物给予已经接受，正在接受和/或将接受另一种治疗剂或方式(例如，化学治疗剂，手术，放射，或其组合)疗法的受试者。
本公开提供的组合疗法方式的一些实施方案提供例如在单一药物制剂中给予本公开的化合物或药物组合物和其他癌症治疗剂。
一些实施方案提供在分开的药物制剂中给予本公开的化合物或药物组合物和给予其他癌症治疗剂。在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物和另外的癌症治疗剂是同时给予的。同时给予可以通过相同的方式(例如，都通过口服给予)，或者通过不同的方式(例如，一种口服，一种注射)。在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物和另外的癌症治疗剂在时间上邻近地给予。例如，本公开的化合物或药物组合物和另外的癌症治疗剂在彼此相差1分钟，2分钟，5分钟，10分钟，15分钟，30分钟，1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，12小时或24小时内给予。在一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物和另外的癌症治疗剂按顺序给予。例如，本公开的化合物或药物组合物和另外的癌症治疗剂可以交替的顺序给予。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的癌症治疗剂包括化学治疗剂。
可以与本文所述的化合物或药物组合物组合使用的化学治疗剂的实例包括铂化合物(例如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)及奥沙利铂(oxaliplatin))、烷基化剂(例如环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氮芥(nitrogen mustard)、噻替派(thiotepa)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、丙卡巴肼(procarbazine)、链脲霉素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、达卡巴嗪(dacarbazine)及苯达莫司汀(bendamustine))、抗肿瘤抗生素(例如道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、泛艾霉素(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mytomycinC)、普卡霉素(plicamycin)及放线菌素D(dactinomycin))、紫杉烷(taxane)(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他赛(docetaxel))、抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、培美曲塞(premetrexed)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、氟尿苷(floxuridine)、卡培他滨(capecitabine)及胺甲喋呤(methotrexate))、核苷类似物(例如氟达拉滨(fludarabine)、氯法拉滨(clofarabine)、克拉屈滨(cladribine)、喷司他汀(pentostatin)及奈拉滨(nelarabine))、拓朴异构酶抑制剂(例如托泊替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))、低甲基化剂(例如阿扎胞苷(azacitadine)及地西他滨(decitabine))、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))、表鬼臼毒素(例如依托泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))、DNA合成抑制剂(例如羟基脲)、长春花生物碱(例如长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)及长春碱(vinblastine))、酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、索拉菲尼(sorafenib)及舒尼替尼(sunitinib))、亚硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、福莫司汀(fotemustine)及洛莫司汀(lomustine))、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)、米托坦(mitotane)、血管生成抑制剂(例如沙利窦迈(thalidomide)及雷利窦迈(lenalidomide))、类固醇(例如普赖松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)及普赖苏浓(prednisolone))、激素剂(例如恩杂鲁胺(enzalutamide)、他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、柳培林(leuprolide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、格拉司琼(granisetron)及氟他胺(flutamide))、芳香酶抑制剂(例如来曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole))、三氧化二砷、维A酸、非选择性环氧酶抑制剂(例如非类固醇抗炎剂、柳酸酯、阿斯匹林(aspirin)、吡罗昔康(piroxicam)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naprosyn)、双氯芬酸(diclofenac)、妥美汀(tolmetin)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)及奥沙普秦(oxaprozin))、选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂或其任何组合。
在一些实施方案中，另外的药剂影响(例如抑制)组蛋白修饰，例如组蛋白乙酰化或组蛋白甲基化。在某些实施方案中，另外的抗癌剂选自：化学治疗剂(例如2CdA、5-FU、6-巯嘌呤、6-TG、AbraxaneTM、
Figure BDA0002633194250001491
放线菌素-D、
Figure BDA0002633194250001492
全反式视黄酸、胺甲蝶呤、Ara-C、阿扎胞苷、BCNU、
Figure BDA0002633194250001493
Figure BDA0002633194250001494
Clofarabine、ClolarTM、
Figure BDA0002633194250001495
盐酸道诺霉素(daunorubicin hydrochloride)、
Figure BDA0002633194250001496
Figure BDA0002633194250001497
磷酸依托泊苷、
Figure BDA0002633194250001498
Figure BDA0002633194250001499
六甲基三聚氰胺、
Figure BDA00026331942500014910
Figure BDA00026331942500014911
伊沙匹隆(ixabepilone)、
Figure BDA00026331942500014912
L-天冬酰胺酶、
Figure BDA00026331942500014913
脂质体Ara-C、LPAM、米托坦(Lysodren)、
Figure BDA00026331942500014914
普卡霉素、丝裂霉素-C、
Figure BDA00026331942500014915
尼罗替尼(nilotinib)、
Figure BDA00026331942500014916
氮芥、
Figure BDA00026331942500014917
Figure BDA00026331942500014918
具有卡莫司汀植入物的普利非司泮20(prolifeprospan 20)、
Figure BDA00026331942500014919
Figure BDA00026331942500014920
TESPA、
Figure BDA00026331942500014921
VidazaTM、硫酸长春新碱(vincristine sulfate)、VM26、
Figure BDA0002633194250001501
及
Figure BDA0002633194250001502
)；生物剂(例如α干扰素、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin)、
Figure BDA0002633194250001503
Figure BDA0002633194250001504
厄洛替尼(Erlotinib)、
Figure BDA0002633194250001505
白介素-2、
Figure BDA0002633194250001506
雷利窦迈、
Figure BDA0002633194250001507
Figure BDA0002633194250001508
TarcevaTM、
Figure BDA0002633194250001509
及ZevalinTM)；小分子(例如
Figure BDA00026331942500015010
)；皮质类固醇(例如地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)、
Figure BDA00026331942500015011
及
Figure BDA00026331942500015012
)；激素疗法(例如
Figure BDA00026331942500015013
Figure BDA00026331942500015014
Figure BDA00026331942500015015
PlenaxisTM及
Figure BDA00026331942500015016
)；及放射药剂(例如
Figure BDA00026331942500015017
Figure BDA00026331942500015018
及钐SM-153)。
可以与本文所述的组合物和方法组合使用的生物剂的实例包括单克隆抗体(例如利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)、奥妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、帕尼单抗(panitumumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、阿伦单抗(alemtuzumab)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、地诺单抗(denosumab)、奥妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、兰布鲁珠单抗(lambrolizumab)、匹利珠单抗(pidilizumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、曲美木单抗(tremelimumab)或本领域已知的其他单克隆抗体)、酶(例如L-天冬酰胺酶)、细胞因子(例如干扰素及白介素)、生长因子(例如群落刺激因子及促红血球生成素)或其抑制剂、癌症疫苗、基因疗法载体或其任何组合。在一些实施方案中，生长因子抑制剂包含血管内皮生长因子A(VEGFA)的抑制剂。在一些实施方案中，VEGFA的抑制剂包含
Figure BDA00026331942500015019
(贝伐珠单抗)。
在一些实施方案中，生物剂包括过继细胞疗法。例如，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。在一些实施方案中，过继细胞疗法是自体的。在一些实施方案中，过继细胞疗法是同种异体的。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的癌症治疗剂包含免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂靶向调节免疫系统并且在某些情况下可以防止免疫系统靶向肿瘤的免疫检查点。在一些实施方案中，免疫检查点包括PD-1/PD-L1免疫检查点。在一些实施方案中，免疫检查点包括CLTA-4免疫检查点。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体或小分子。示例的PD-1抑制剂包括但不限于纳武单抗及派姆单抗。示例性的PD-L1抑制剂包括但不限于阿替珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)及德瓦鲁单抗(durvalumab)。示例性的CLTA-4抑制剂包括但不限于伊匹单抗。
可以与如上所述的本公开的组合物和方法组合使用的另外的药剂是用于说明性目的，而不是意图为限制性的。本公开包含的组合包括但不限于本文提供的一种或多种化合物或药物组合物，以及选自以上类别或列表或本文另外提供的至少一种其他药剂。本公开的化合物和药物组合物也可以与一种或多于一种另外的药剂，例如与两种，三种，四种，五种或六种或更多种另外的药剂组合使用。
在一些实施方案中，本文所述的治疗方法在该医学状况的其他治疗已经失败或通过其他方式进行治疗获得较少成功的受试者，例如，患有护理标准治疗难治的癌症的受试者中进行。另外，本文描述的治疗方法可以结合该医学状况的一种或多种其他治疗来进行，例如补充或结合护理标准治疗。例如，该方法可以包括给予癌症方案，例如非清髓性化学疗法，手术，激素疗法和/或放射，其在给予本文所述的化合物或药物组合物之前，基本上同时，与其时间上接近，与其依次或之后进行。
另外的方法
本发明包括以下方法，该方法包括提供至少一种化合物，测量该化合物的活性以及确定该化合物的活性是高于还是低于预定水平。
测量化合物活性的方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。示例性方法包括在细胞增殖测定或集落存活测定中体外测量生长抑制浓度(GI50)。可以使用本领域已知的任何技术来测量细胞增殖。例如，可以通过使用染色剂例如结晶紫/DBPS测量集落形成和测量600nm吸光度来测量细胞增殖。备选地或另外地，可以用染料处理细胞，该染料透化细胞并与某些酶反应以提供代谢活性的量度(例如，MTT或WST-1)。可以使用荧光染料如CyQUANT(ThermoFisher Scientific)测量增殖。备选地或另外地，可以通过检查一种或多种增殖标志物，例如BrdU掺入或增殖细胞核抗原(PCNA)的表达来测量细胞增殖。
备选地或另外地，测量本公开化合物的活性的方法包括测量化合物对动物中肿瘤生长的作用。示例性动物癌症模型包括但不限于患者来源的异种移植(PDX)癌症模型，转基因模型和修饰一种或多种肿瘤抑制物或癌基因和同基因模型的基因敲除或基因敲入模型。在PDX模型中，将源自患者的癌细胞或分离或源自关注癌症的细胞系移植到免疫缺陷动物中。在一些实施方案中，免疫缺陷动物是严重受损的免疫缺陷(SCID)小鼠，NOD-SCID小鼠或重组活性基因2(Rag2)敲除小鼠，其防止移植排斥。在同基因模型中，例如在同基因小鼠模型中，将来自与给定免疫能力的小鼠品系相同的遗传背景的肿瘤组织移植到小鼠中以诱导肿瘤形成。任选地，可以用一种或多种标志物来转化癌细胞以促进分析，例如，荧光素酶基因，以标记通过骨髓移植而移植到免疫缺陷小鼠中的PDX急性髓性白血病细胞。在一些实施方案中，动物模型是已经被遗传修饰以包含导致癌症的突变的动物，例如通过敲除抑制癌症形成的一个或多个基因，或引入(敲入)导致癌症的一种或多种突变，任选地使用组织特异性驱动剂和重组盒(例如Cre-LOX)以组织特异性方式进行。例如，被工程化为p53+/-的小鼠可用于研究癌症，因为这些动物在丢失野生型p53等位基因的细胞克隆中自发产生肿瘤。
备选地或另外地，测量活性的方法包括测量治疗个体的肿瘤来源的细胞培养物，血液，患病组织或患病器官中某些基因的RNA表达的变化。一个或多个基因可以是例如由p300调节的基因。对靶基因的p300调节可以是直接的(例如，通过同源基因启动子的p300活性的转录调节)，或者是间接的(例如，通过靶基因的调节涉及的上游转录因子的p300调节)。示例性的p300靶基因包括但不限于雄激素反应基因，例如激肽释放酶相关肽酶3/前列腺特异性抗原(KLK3/PSA)，跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)和溶质载体家族45成员3(SLC45A3)，VEGF和P53。
备选地或另外地，测量活性的方法包括在细胞培养测定中体外测量p300靶基因的RNA表达的变化。测量p300靶基因的RNA表达的方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。例如，可以使用高通量测序方法，微阵列，逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)，定量RT-PCR(RT-qPCR)和液滴数字PCR(ddPCR)以及任何本领域已知的其他方法来测量RNA表达水平。在一些实施方案中，测量活性的方法包括在细胞培养测定法中体外测量雄激素受体反应基因的RNA表达的变化(例如，KLK3，TMPRSS2和/或SLC45A3)。在一些实施方案中，测量活性的方法包括在细胞培养测定法中体外测量肿瘤特异性蛋白53(p53)的量。
在一些实施方案中，测量活性的方法包括在细胞培养测定法中体外测量乙酰化的p53赖氨酸382(p53K382Ac)的量。乙酰化的p53赖氨酸382的量可以例如通过使用p53K382Ac特异性抗体和Western印迹来测量。
在一些实施方案中，测量活性的方法包括测量所治疗个体的血清中前列腺特异性抗原蛋白的量。可以例如用PSA特异性抗体并通过Western印迹或ELISA来测量PSA的量。
在一些实施方案中，测量活性的方法包括测量被治疗个体的血清，患病组织或患病器官中血管内皮生长因子(VEGF)蛋白的量。VEGF蛋白的量可以例如用VEGF特异性抗体并通过Western印迹或ELISA来测量。备选地或另外地，测量活性的方法包括测量被治疗个体的血清，患病组织或患病器官中VEGF RNA的量。
试剂盒和生产制品
本公开提供了试剂盒，其包含本公开的化合物和药物组合物以及用于治疗有此需要的受试者的癌症的说明。
在一些实施方案中，试剂盒进一步包含至少一种另外的癌症治疗剂。设想本文所述的任何其他癌症治疗剂都在本公开的试剂盒的范围内。在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物和所述至少一种其他癌症治疗剂是不同的组合物。在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物和所述至少一种其他癌症治疗剂配制在相同的组合物中。
在一些实施方案中，所述至少一种其他癌症治疗剂包括化学治疗剂。示例性化学治疗剂包括但不限于铂化合物、烷基化剂、抗肿瘤抗生素、紫杉烷、抗代谢物、核苷类似物、拓朴异构酶抑制剂、低甲基化剂、蛋白酶体抑制剂、表鬼臼毒素、DNA合成抑制剂、长春花生物碱、酪氨酸激酶抑制剂、亚硝基脲、六甲基三聚氰胺、米托坦、血管生成抑制剂、类固醇、激素剂、芳香酶抑制剂、三氧化二砷、维A酸、非选择性环氧酶抑制剂、选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂或其组合。
在一些实施方案中，所述其他癌症治疗剂包括生物剂。示例性的生物剂包括但不限于抗体疗法，过继细胞疗法，酶，细胞因子，生长因子或其抑制剂，基因疗法，癌症疫苗或其组合。
在一些实施方案中，其他的癌症治疗剂包含免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂可以是小分子或抗体。示例性抗体包括但不限于纳武单抗、派姆单抗、阿替珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或伊匹单抗。
包含本公开的化合物和药物组合物的试剂盒用于治疗受试者的癌症。示例性的癌症包括液体肿瘤，例如白血病和淋巴瘤，以及实体肿瘤，例如癌，肉瘤，骨髓瘤，生殖细胞肿瘤，类癌肿瘤，神经内分泌肿瘤或混合型肿瘤。示例性癌症包括但不限于前列腺癌，结肠癌，头颈癌，宫颈癌，脑或神经系统癌，卵巢癌，胃的癌或胃癌，肾癌，肝癌，食管癌，胰腺癌，皮肤癌和肺癌。
生产制品包括但不限于标签，说明手册，小瓶和注射器。
列举的实施方案
可以通过参考以下列举的说明性实施方案来定义本发明：
1.式(Ia)的化合物
Figure BDA0002633194250001551
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；且其中R6可与X的任何部分形成环；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-9环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,-O-C3-9环烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5,R6,或Y的任何部分形成环或多环系统,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,R10NC(O)NR10R12,OC(O)R10,OC(O)NR10R12,S(O)nR8，其中n是0,1或2,SO2NR10R12,NR10SO2R10,NR10R12,HNCOR8,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
2.式(I)的化合物
Figure BDA0002633194250001571
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,R10NC(O)NR10R12,OC(O)R10,OC(O)NR10R12,S(O)nR8，其中n是0,1或2,SO2NR10R12,NR10SO2R10,NR10R12,HNCOR8,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；芳基,或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
3.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R1选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
4.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R1选自C2-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
5.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
6.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R2选自H,C(O)R14,C(O)OR15,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
7.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R2选自H,C(O)R14,其中R14是C1-7烷基；C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-NHCOR13,其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
8.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基。
9.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R3和R7是H。
10.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R4选自C1-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
11.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R4选自C2-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
12.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
13.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中所述化合物具有式(IIa),(IIb),或(IIc)中的任一者:
Figure BDA0002633194250001601
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,X,和Y如本文所定义。
14.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中所述化合物具有式(IIIa),(IIIb),(IIIc),或(IIId)中的任一者:
Figure BDA0002633194250001611
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
15.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R5选自H,C1-7烷基,OR8,或SR8；且其中R5的C1-7烷基,OR8或SR8可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
16.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；或为咪唑烷酮。
17.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R6是H,C1-7烷基,或咪唑烷酮。
18.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中所述化合物具有式(IVa),(IVb),(IVc)或(IVd)中的任一者:
Figure BDA0002633194250001612
Figure BDA0002633194250001621
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
19.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,或C3-7环烷基。
20.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,或OR8。
21.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素或OR8取代。
22.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R14选自C1-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
23.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R14选自C1-7烷基或C3-7环烷基。
24.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R14是C1-7烷基。
25.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中每个R15独立地选自H,C1-7烷基,或C3-7环烷基。
26.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中每个R15独立地选自H,C1-7烷基。
27.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中X选自键,C1-7烷二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
28.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中X选自键和C1-7烷二基,且其中X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环。
29.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中X选自键,-O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基和C1-7烷二基,且其中–O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基或X的C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
30.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
31.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
32.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中Y选自C(O)NR10R12,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
33.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中所述化合物具有式(Va),(Vb),(Vc),或(Vd)中的任一者:
Figure BDA0002633194250001641
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
34.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中所述化合物具有式(VIa),(VIb),(VIc),或(VId)中的任一者:
Figure BDA0002633194250001642
Figure BDA0002633194250001651
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
35.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中Y选自NR10R12和环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
36.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R5选自H和C1-7烷基；其中R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环；
其中X选自键和C1-7烷二基,且其中X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环；
其中Y选自NR10R12和环中任选含有杂原子的C3-7-环烷基，其中杂原子是N且任选被R8取代，其中R8是C1-7烷基；
其中Y可与X的C1-7烷二基的任何部分或与R5的C1-7烷基的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；和
其中R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-3烷基-芳基,所有这些基团任选被卤素取代。
37.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R5选自C1-7烷基,OR8,或SR8；其中R5的C1-7烷基,OR8或SR8可与X的任何部分形成环；
其中X选自–O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基,或C1-7烷二基,且其中X的–O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环；和
其中Y是NR10R12其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
38.根据前述实施方案中任一项的化合物,
其中R5是OR8,其中OR8的R8是C1-7烷基,且其中R5的OR8可与X的任何部分形成环；
其中X是–O-C1-7烷二基且其中X的–O-C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环；和
其中Y是NR10R12其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和四或五个碳原子。
39.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中所述化合物具有式(VIIa),(VIIb),(VIIc),(VIId),(VIIe),或(VIIf)中的任一者:
Figure BDA0002633194250001661
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n8是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,和R8如本文所定义。
40.根据前述实施方案中任一项的化合物,
其中Y是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代。
41.根据前述实施方案中任一项的化合物,
其中R5选自H和C1-7烷基；
其中X选自键和C1-7烷二基；
其中Y是杂芳基,其中所述杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代。
42.根据前述实施方案中任一项的化合物,
其中Y是C(O)NR10R12；且其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
43.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中R5选自H和C1-7烷基；
其中X选自键和C1-7烷二基；
其中Y是C(O)NR10R12；且其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；且其中R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C1-3烷基-芳基。
44.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中Y选自S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代。
45.根据前述实施方案中任一项的化合物,
其中R5选自H和C1-7烷基；
其中X选自键和C1-7烷二基,
其中Y选自O-芳基和O-杂芳基,其中所述O-芳基或O-杂芳基任选被一个或多个R9取代；
其中R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,和OR8。
46.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中Y是C(O)OR10。
47.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中
其中R5选自H和C1-7烷基；
其中X选自键和C1-7烷二基；
其中Y是C(O)OR10；和
其中R10选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被OR8取代。
48.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中Y是H。
49.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中
其中R5是C1-7烷基；
其中X是键；和
其中Y是H。
50.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中Y是CN。
51.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中
R5是H；
X是C1-7烷二基；和
Y是CN。
52.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中所述化合物具有式(VIIIa),(VIIIb),(VIIIc),(VIIId),(VIIIe),(VIIIf),(VIIIg),(VIIIh),(VIIIi),(VIIIj),(VIIIk),(VIIIl)中的任一者:
Figure BDA0002633194250001681
Figure BDA0002633194250001691
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
53.根据前述实施方案中任一项的化合物,其中所述化合物具有式(IXa),(IXb),(IXc),或(IXd)中的任一者:
Figure BDA0002633194250001701
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义。
54.一种化合物，所述化合物选自:
Figure BDA0002633194250001702
Figure BDA0002633194250001711
Figure BDA0002633194250001721
Figure BDA0002633194250001731
Figure BDA0002633194250001741
Figure BDA0002633194250001751
55.一种化合物，所述化合物选自:
Figure BDA0002633194250001752
Figure BDA0002633194250001761
56.根据前述实施方案中任一项的化合物，其中该化合物选自表2或表3中任一项的化合物。
57.药物组合物，其包含根据前述实施方案中任一项的化合物和药学上可接受的稀释剂，赋形剂或载体。
58.根据实施方案57的药物组合物，其还包含另外的药物活性剂。
59.根据实施方案58的药物组合物，其中所述另外的药物活性剂包括另外的癌症疗法。
60.实施方案1-56中任一项的化合物或根据实施方案57或58的药物组合物，用作药物。
61.实施方案1-56中任一项的化合物或根据实施方案57或58的药物组合物，用于在需要其的受试者中预防或治疗癌症的方法。
62.实施方案1-56中任一项的化合物或根据实施方案57或58的药物组合物，用于制造用于治疗需要其的受试者的癌症的药物。
63.一种在需要其的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者给予治疗有效量的包含实施方案1-56中任一项的化合物的组合物或实施方案57或58的药物组合物。
64.根据实施方案61-63中任一项使用的方法或组合物，其中所述癌症包括实体肿瘤或液体肿瘤。
65.根据实施方案64使用的方法或组合物，其中所述实体肿瘤是原发性肿瘤或转移性肿瘤。
66.根据实施方案64使用的方法或组合物，其中所述实体肿瘤是癌，肉瘤，骨髓瘤，生殖细胞肿瘤，类癌肿瘤，神经内分泌肿瘤和混合型肿瘤。
67.根据实施方案64使用的方法或组合物，其中所述癌包括淋巴瘤，白血病，脑癌，神经系统癌，乳腺癌，宫颈癌，卵巢癌，结肠直肠癌，胃癌，胃的癌，肾癌，肝癌，肺癌，食管癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌，皮肤癌或头颈癌。
68.根据实施方案64使用的方法或组合物，其中所述液体肿瘤是白血病或淋巴瘤。
69.根据实施方案61-66中任一项使用的方法或组合物，其中所述癌是I期，IIA期，IIB期，IIIA期，IIIB期，IIIC期或IV期癌。
70.根据实施方案61-69中任一项使用的方法或组合物，其中所述受试者是小鼠，大鼠，兔，非人灵长类动物或人。
71.根据实施方案70使用的方法或组合物，其中所述人是儿童，青少年或成人。
72.根据实施方案61-71中任一项使用的方法或组合物，其中所述化合物或药物组合物适合于口服给药。
73.根据实施方案61-71中任一项使用的方法或组合物，其中所述化合物或药物组合物适合于肠胃外给药。
74.根据实施方案73使用的方法或组合物，其中肠胃外给药包括皮下给药，静脉内注射，静脉内输注，腹膜内注射，肌肉内注射或肿瘤内注射。
75.根据实施方案61-74中任一项使用的方法或组合物，其中所述方法或组合物的用途还包括至少一种另外的癌症疗法。
76.根据实施方案75使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症疗法包括癌症的护理标准。
77.根据实施方案75或76使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症疗法包括癌症的手术切除，放射疗法或其组合。
78.根据实施方案75使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症疗法包括给予至少一种另外的癌症治疗剂。
79.根据实施方案78使用的方法或组合物，其中所述给予包括同时给予所述化合物或药物组合物和所述至少一种另外的癌症治疗剂。
80.根据实施方案79使用的方法或组合物，其中所述化合物或药物组合物和所述至少一种另外的癌症治疗剂在相同的组合物中。
81.根据实施方案78使用的方法或组合物，其中所述给予包括在时间上邻近地给予所述化合物或药物组合物和所述至少一种另外的癌症治疗剂。
82.根据实施方案78使用的方法或组合物，其中所述给予包括依次给予所述化合物或药物组合物和所述至少一种另外的癌症治疗剂。
83.根据实施方案78-82中任一项使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括化学治疗剂。
84.根据实施方案83使用的方法或组合物，其中所述化学治疗剂包括铂化合物、烷基化剂、抗肿瘤抗生素、紫杉烷、抗代谢物、核苷类似物、拓朴异构酶抑制剂、低甲基化剂、蛋白酶体抑制剂、表鬼臼毒素、DNA合成抑制剂、长春花生物碱、酪氨酸激酶抑制剂、亚硝基脲、六甲基三聚氰胺、米托坦、血管生成抑制剂、类固醇、激素剂、芳香酶抑制剂、三氧化二砷、维A酸、非选择性环氧酶抑制剂、选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂或其组合。
85.根据实施方案78-82中任一项使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括生物剂。
86.根据实施方案85使用的方法或组合物，其中所述生物剂包括抗体疗法，过继细胞疗法，酶，细胞因子，生长因子，生长因子抑制剂，基因疗法，癌症疫苗或其组合。
87.根据实施方案86使用的方法或组合物，其中所述抗体疗法包括利妥昔单抗、西妥昔单抗、奥妥珠单抗、奥法木单抗、替伊莫单抗、本妥昔单抗、贝伐珠单抗、帕尼单抗、派姆单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、阿伦单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、贝伐珠单抗、卡妥索单抗、地诺单抗、奥妥珠单抗、奥法木单抗、雷莫芦单抗、帕妥珠单抗、伊匹单抗、纳武单抗、尼妥珠单抗、兰布鲁珠单抗、匹利珠单抗、司妥昔单抗、曲美木单抗。
88.根据实施方案86使用的方法或组合物，其中所述过继细胞疗法包括嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。
89.根据实施方案88使用的方法或组合物，其中所述过继细胞疗法是自体的或同种异体的。
90.根据实施方案78-82中任一项使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括免疫检查点抑制剂。
91.根据实施方案90使用的方法或组合物，其中所述免疫检查点抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、阿替珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或伊匹单抗。
92.根据实施方案86使用的方法或组合物，其中所述抗体疗法包括VEGFA抗体。
93.根据实施方案92使用的方法或组合物，其中所述VEGFA抗体包含贝伐珠单抗
Figure BDA0002633194250001801
94.根据实施方案61-93中任一项使用的方法或组合物，其中所述方法或组合物的用途减轻癌症的征兆或症状。
95.根据实施方案94使用的方法或组合物，其中减轻癌症的征兆或症状包括肿瘤体积的减少，肿瘤尺寸的减少，肿瘤数目的减少，肿瘤的生长速率的减少或其组合。
96.试剂盒，其包含根据实施方案1-56中任一项的化合物或根据实施方案57或58的药物组合物以及用于在需要其的受试者中治疗癌症的说明。
97.根据实施方案96的试剂盒，其进一步包含至少一种另外的癌症治疗剂。
98.根据实施方案97的试剂盒，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括化学治疗剂。
99.根据实施方案98的试剂盒，其中所述化学治疗剂包括铂化合物、烷基化剂、抗肿瘤抗生素、紫杉烷、抗代谢物、核苷类似物、拓朴异构酶抑制剂、低甲基化剂、蛋白酶体抑制剂、表鬼臼毒素、DNA合成抑制剂、长春花生物碱、酪氨酸激酶抑制剂、亚硝基脲、六甲基三聚氰胺、米托坦、血管生成抑制剂、类固醇、激素剂、芳香酶抑制剂、三氧化二砷、维A酸、非选择性环氧酶抑制剂、选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂或其组合。
100.根据实施方案97的试剂盒，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括生物剂。
101.根据实施方案100的试剂盒，其中所述生物剂包括抗体疗法，过继细胞疗法，酶，细胞因子，生长因子，生长因子抑制剂，基因疗法，癌症疫苗或其组合。
102.根据实施方案97的试剂盒，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括免疫检查点抑制剂。
103.根据实施方案102的试剂盒，其中所述免疫检查点抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、阿替珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或伊匹单抗。
实施例
以下实施例和本文其他地方使用的缩写是：
DCC：二环己基碳二亚胺
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
DMP：Dess-Martin高碘烷；1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烯-3(1H)-酮
DMSO：二甲基亚砜
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
MS：质谱
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR：核磁共振
Nosyl：2-硝基磺酰基
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基
tBOC或BOC：叔丁氧基羰基
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
THP：2-四氢吡喃基
该化合物已经根据以下方案/方法制备。但是，其他合成方法是已知的。
方案1(方法A)
Figure BDA0002633194250001821
方案2(方法B1和方法B2)
Figure BDA0002633194250001822
方案3(方法C)
Figure BDA0002633194250001823
根据合成方法C合成I，(S)-2-[(S)-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-4-甲基戊酸(方案3)
Ia(S)-4-甲基-2-(邻硝基苯基磺酰基氨基)戊酸的合成：
向L-亮氨酸(1当量)和N,N-二异丙基乙基胺(3.2当量)在0℃冷却的水/THF溶剂混合物中的溶液中加入邻(氯磺酰基)硝基苯(1.3当量)。使溶液升温至室温并搅拌过夜。将残余物酸化，萃取并浓缩，得到标题化合物，为橙色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):8.16-8.03(m,1H),7.90-7.73(m,3H),4.07(dd,1H),1.88-1.72(m,1H),1.66-1.51(m,2H),0.94(d,3H),0.88(d,3H)
MS-:315(M-H)
(S)-2-[(S)-4-甲基-2-(邻硝基苯基磺酰基氨基)戊酰基氨基]-4-甲基戊酸甲酯的合成：
向Ia((S)-4-甲基-2-(邻硝基苯基磺酰基氨基)戊酸)(1当量),Ib((S)-2-氨基-4-甲基戊酸甲酯盐酸盐)(1.1当量)和N,N-二异丙基乙基胺(3当量)在DMF中的溶液加入HATU试剂(1.1当量)。将该溶液在室温搅拌过夜。在水处理后，将有机残余物浓缩并重结晶，得到标题化合物，为无色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.14-8.09(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.78-7.70(m,2H),6.48(d,1H),6.15(d,1H),4.45-4.35(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.68(s,3H),1.80-1.37(m,8H),0.90-0.85(m,6H),0.82-0.78(m,6H)
MS-:442(M-H)
(S)-2-[(S)-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-4-甲基戊酸甲酯的合成：
向(S)-2-[(S)-4-甲基-2-(邻硝基苯基磺酰基氨基)戊酰基氨基]-4-甲基戊酸甲酯(1当量)和Ic(1,2-二溴乙烷)(4当量)在DMF中的溶液加入碳酸钾(4当量)。将混合物在65℃下搅拌过夜。在水处理后，将有机残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为橙色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.06-8.02(m,1H),7.78-7.66(m,3H),5.09(dd,1H),4.53(dd,1H),4.07-3.98(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.58(s,3H),3.45-3.36(m,1H),3.18-3.10(m,1H),1.77-1.61(m,5H),1.41-1.24(m,1H),0.96-0.85(m,12H)
MS+:470(M+H)
I,(S)-2-[(S)-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-4-甲基戊酸的合成：
向(S)-2-[(S)-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-4-甲基戊酸甲酯(1当量)在甲醇中的溶液中加入氢氧化锂(1.5当量)的水溶液。将混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。将残余物酸化，萃取并浓缩成胶状物，将其重结晶，得到标题化合物，为无色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.85-7.85(br s,1H),8.06-8.01(m,1H),7.78-7.63(m,3H),5.09(dd,1H),4.59(m,1H),4.14-4.05(m,1H),3.65-3.54(m,1H),3.45-3.33(m,1H),3.17-3.09(m,1H),1.78-1.61(m,5H),1.45-1.30(m,1H),0.97-0.87(m,12H)
MS-:454(M-H)
按合成方法A(方案1)合成(S)-1-[(S)-1-({4-[(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-哌啶基}羰基)-3-甲基丁基]-3-异丁基-2-哌嗪酮
II的合成
4-(2-羟基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯的合成：
向2-(4-哌啶基)乙醇(1当量)在THF/水的混合物中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.3当量)和碳酸氢钠(2当量)。将混合物在室温搅拌过夜。在水处理后，残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为浅黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):4.08(br d,2H),3.71(t,2H),2.70(br t,2H),1.73-1.47(m,6H),1.46(s,9H),1.21-1.04(m,2H)
4-(甲酰基甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯的合成：
向4-(2-羟基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(1当量)在DCM中的溶液中添加DMP(2当量)。将混合物在室温搅拌过夜。在水处理后，残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):9.78(br s,1H),4.08(br d,2H),2.74(br t,2H),2.39(d,2H),2.12-1.89(m,1H),1.79-1.64(m,2H),1.45(s,9H),1.26-1.10(m,2H)
4-[(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯的合成：
向4-(甲酰基甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(1当量)和乙二醛(1.2当量)在甲醇中的溶液中加入环丙胺(2当量)和乙酸铵(1当量)。将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):6.89(s,1H),6.75(s,1H),4.12-3.93(m,2H),3.16-3.07(m,1H),2.77-2.58(m,4H),1.72-1.57(m,2H),1.40(s,9H),1.22-0.86(m,7H)
II,1-环丙基-2-[(4-哌啶基)甲基]-1H-咪唑的合成：
向4-[(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在DCM中的冷却的溶液中加入TFA。将该溶液在室温搅拌1小时，然后浓缩，并将残余物用氢氧化钠中和，得到标题化合物，为黄色胶状物。
1H NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):7.06(s,1H),6.91(s,1H),3.27-3.20(m,2H),2.95-2.79(m,4H),2.20-2.05(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.56-1.25(m,3H),1.08-0.99(m,2H),0.94-0.86(m,2H)
(S)-1-[(S)-1-({4-[(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-哌啶基}羰基)-3-甲基丁基]-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-哌嗪酮的合成：
向I(见上)(1当量)和II(1-环丙基-2-[(4-哌啶基)甲基]-1H-咪唑)(1当量)在DMF中的冷却的溶液中添加HATU试剂(2当量)。将该溶液在室温搅拌过夜。在水处理后，将有机残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.12-8.04(m,1H),7.84-7.64(m,3H),7.07-6.90(m,2H),5.62(t,0.55H),5.48(t,0.45H),4.54-4.33(m,2H),4.24-4.14(m,0.5H),4.03-3.84(m,1.5H),3.57-3.43(m,1H),3.40-3.00(m,4H),2.86-2.78(m,1.5H),2.71-2.33(m,1.5H),2.27-2.04(m,1H),1.79-1.30(m,9H),1.21-1.10(m,2H),1.05-0.95(m,2H),0.95-0.83(m,12H),0.83-0.76(m,2H)
MS+:643(M+H)
(S)-1-[(S)-1-({4-[(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-哌啶基}羰基)-3-甲基丁基]-3-异丁基-2-哌嗪酮的合成
将(S)-1-[(S)-1-({4-[(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-哌啶基}羰基)-3-甲基丁基]-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-哌嗪酮(1当量),2-巯基乙醇(2当量)和碳酸铯(3当量)在DMF中的混合物在室温下搅拌2小时。过滤，浓缩和快速色谱纯化后，获得标题化合物，为无色油。
1H NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):6.98(s,1H),6.82(s,1H),5.63-5.52(m,1H),4.58-4.42(m,1H),4.19-3.99(m,1H),3.48-3.40(m,1H),3.38-3.27(m,2H),3.19-3.03(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.80(d,2H),2.77-2.61(m,1H),2.27-2.09(m,1H),1.90-1.43(m,8H),1.30-1.06(m,4H),1.04-0.86(m,15H)
MS+:458(M+H),480(M+Na)
按合成方法B(方案2)合成(S)-1-[(S)-3-甲基-1-({4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1-哌啶基}羰基)丁基]-3-异丁基-2-哌嗪酮
通过方法B1合成III((1-{(S)-2-[(S)-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-4-甲基戊酰基}-4-哌啶基)乙酸甲酯)：
将HATU试剂(1.5当量)加入IIIa((S)-2-[(S)-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-4-甲基戊酸,见上)(1当量)和IIIb((4-哌啶基)乙酸甲酯)(2当量)在DMF中的冷却的溶液中。将该溶液在室温搅拌过夜。在水处理后，将有机残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.13-8.05(m,1H),7.81-7.67(m,3H),5.65-5.57(m,0.5H),5.54-5.46(m,0.5H),4.52-4.39(m,2H),4.21-4.12(m,0.5H),4.00-3.86(m,1.5H),3.69(s,3H),3.57-3.32(m,1.5H),3.30-3.16(m,1.5H),3.01(t,0.5H),2.77(t,0.5H),2.62-2.40(m,1H),2.32-2.18(m,2H),2.08-1.91(m,1H),1.82-1.32(m,8H),1.22-0.97(m,2H),0.97-0.78(m,12H)
(1-{(S)-2-[(S)-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-4-甲基戊酰基}-4-哌啶基)乙酸的合成(方法B2的一部分)：
将氢氧化钠(1.5当量)添加到(1-{(S)-2-[(S)-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-4-甲基戊酰基}-4-哌啶基)乙酸甲酯(1当量)在甲醇/水的混合物中的溶液中。将该溶液在室温搅拌过夜，然后酸化并萃取，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.14-8.07(m,1H),7.81-7.67(m,3H),5.67-5.60(m,0.5H),5.56-5.48(m,0.5H),4.55-4.40(m,2H),4.24-4.14(m,0.5H),4.00-3.88(m,1.5H),3.58-3.34(m,1.5H),3.31-3.16(m,1.5H),3.07-2.96(m,0.5H),2.81-2.69(m,0.5H),2.62-2.41(m,1H),2.36-2.22(m,2H),2.09-1.91(m,1H),1.86-1.32(m,8H),1.25-0.99(m,2H),0.97-0.77(m,12H)
MS-:579(M-H)
(S)-1-[(S)-3-甲基-1-({4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1-哌啶基}羰基)丁基]-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-哌嗪酮的合成(方法B2的一部分)：
将草酰氯(2当量)添加到(1-{(S)-2-[(S)-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-4-甲基戊酰基}-4-哌啶基)乙酸(1当量)和催化DMF在DCM中的冷却的溶液中。溶液在室温下搅拌3小时，然后在0℃下加入1-甲基哌嗪(5当量)并将溶液在室温搅拌过夜。浓缩和快速色谱纯化，得到标题化合物，为浅黄色胶状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.10-8.04(m,1H),7.82-7.67(m,3H),5.67-5.60(m,0.6H),5.53-5.46(m,0.4H),4.55-4.39(m,2H),4.20-4.11(m,0.6H),3.97-3.85(m,1.4H),3.70-3.60(m,2H),3.56-3.32(m,3.6H),3.28-3.15(m,1.4H),3.02(t,0.6H),2.74-2.62(m,0.4H),2.62-2.43(m,1H),2.43-2.34(m,4H),2.34-1.96(m,6H),1.87-1.33(m,8H),1.25-0.97(m,2H),0.96-0.80(m,12H)
(S)-1-[(S)-3-甲基-1-({4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1-哌啶基}羰基)丁基]-3-异丁基-2-哌嗪酮的合成(方法B2的一部分)：
将(S)-1-[(S)-3-甲基-1-({4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1-哌啶基}羰基)丁基]-3-异丁基-4-(邻硝基苯基磺酰基)-2-哌嗪酮(1当量)，聚合物负载的苄基硫醇(2.5-5当量)和碳酸铯(3当量)在DMF中的混合物在室温下振摇过夜。过滤，浓缩和快速色谱纯化(如果必要)后，获得标题化合物，为浅黄色胶状物。
1H NMR(300MHz,CD3OD),δ(ppm):5.62-5.52(m,1H),4.56-4.42(m,1H),4.18-4.01(m,1H),3.67-3.56(m,4H),3.47-3.41(m,1H),3.39-3.29(m,2H),3.19-3.04(m,2H),3.00-2.87(m,1H),2.79-2.63(m,1H),2.50-2.40(m,4H),2.40-2.35(m,2H),2.33(s,3H),2.14-2.00(m,1H),1.90-1.46(m,8H),1.27-1.04(m,2H),1.02-0.92(m,12H)
MS+:478(M+H),500(M+Na).
实施例1-319
根据上文概述的方法合成了以下化合物，并且这些化合物已通过其nmr信号进行了表征。根据方法C合成前体I。所用的前体I的原料如表1所示。前体II和III的合成如下表2和3所示。
表1：前体I的原料
Figure BDA0002633194250001881
Figure BDA0002633194250001891
除了(S)-2-氨基-3-环己基丙酸、(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸、(S)-2-氨基戊酸甲酯盐酸盐、(S)-2-氨基己酸甲酯盐酸盐和(S)-2-氨基-3-环己基丙酸甲酯盐酸盐(均为Combi-Blocks)、(S)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸甲酯盐酸盐(Enamine BB)和(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸甲酯盐酸盐(Activate Scientific)，所有前体I的原料均从Sigma-Aldrich获得。
表2：通过方法A制得的化合物
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表3：通过方法B1和B2制成的化合物
Figure BDA0002633194250002412
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Figure BDA0002633194250002691
除非在上面的表2和3中另有说明，否则前体II和III的所有原料均已从Sigma-Aldrich获得。
通过以下所述实验方案研究了化合物的生物学特性：
集落形成分析(CFA)
细胞培养：CaSki细胞获自CLS GmbH,Eppelheim,Germany(cat.300145)并在以1：100稀释率添加“抗生素抗真菌溶液”(Sigma-Aldrich,St Louis,USA,cat.A5955)后在即用型RPMI1640培养基(CLS GmbH cat.820700)中继代培养。根据制造商的说明，将CaSki细胞扩增，将等分试样在液氮中保持冷冻。解冻后，每隔二天或三天以20000细胞/cm2的接种密度传代等分试样；最多用于二十代。
用于CFA的细胞的制备：将细胞培养瓶用不含Ca++/Mg++的磷酸盐缓冲盐水(DPBS,CLS GmbH cat.860015)漂洗两次，并用Accutase(CLS GmbH cat.830100)在37℃培养15分钟。将细胞重悬于四倍体积的即用型RPMI中，以300g离心10分钟，弃去上清液，然后用血清移液管上下吸移10次，将细胞重悬于即用型RPMI1640中。用Via-1盒(Chemometec,Allerod,Denmark)在Nucleocounter NC 3000(Chemometec)上测定细胞密度。首先将所需量的细胞在即用型RPMI中以1:10稀释；用血清移液管上下吸移细胞五次；将1:10溶液添加到整个测定设置所需的最终体积。用血清移液管上下吸移二十次，再次混合细胞。最终细胞密度为70细胞/ml。
接种：将细胞按列接种在6孔板中，同时一式三份按行处理。每孔加入3ml细胞悬浮液(210个细胞)。
处理：在50％DMSO/50％水中以30mM的浓度制备化合物原液；并在相同溶液中稀释，以使加入孔的体积为5μl，最终DMSO孔浓度为0.08％。未经处理的细胞(阴性对照)仅在a)培养基和b)0.08％DMSO中培养。通过用导致～80-90％的集落形成抑制的固定浓度的参考化合物(10μM化合物57)进行标准处理来监测测试性能。重复显示低于75％或高于95％抑制的测试。加入化合物后，将板轻轻涡旋，并将细胞在37℃培养14天。一星期后更换培养液。
染色：将集落用冰冷的DPBS洗涤两次，并用1ml冰冷的10％甲醇溶液在冰上固定30分钟。除去甲醇溶液，并将集落与0.1％结晶紫/DBPS在室温下培养20分钟。在室温下用水冲洗孔，使其干燥并计数集落。化合物，例如表2和3的化合物分类如下：
++++在6μM浓度下超过90％集落形成抑制
+++在50μM浓度下超过9 0％集落形成抑制
++在50μM浓度下超过50％集落形成抑制
+*在50μM浓度下大于0％但小于或等于50％集落形成抑制
*+在0.7μM浓度下大于0％但小于或等于50％集落形成抑制
ND在此测定中，在0.7μM下无法检测到活性
头颈癌的源自患者异种移植模型中的肿瘤生长抑制
携带HN11873皮下肿瘤的NMRI裸鼠(Experimental Pharmacology and OncologyBerlin Buch GmbH,Berlin,Germany)用媒介物(对照)或30mg/kg测试化合物(S)-1-[(S)-1-({4-[(1H-咪唑-2-基)甲基]-1-哌啶基}羰基)-3-甲基丁基]-3-异丁基-2-哌嗪酮p.o.BID处理。将测试化合物溶解在具有吐温80的0.5％甲基纤维素中。在研究第17天以平均肿瘤体积为100mm3开始治疗。由于A组肿瘤较大且结果未改变，实验在研究的第58天结束。每周两次确定肿瘤直径。使用软件Graph Pad Prism,Vers.5.02通过使用具有Bonferroni后检验的2-Way-ANOVA进行统计分析。图1显示了媒介物和测试化合物的肿瘤生长抑制。
实施例320：具有宫颈癌细胞系的集落形成分析(CFA)。
细胞培养。CaSki细胞(宫颈癌)得自CLS GmbH,Eppelheim,Germany(cat#300145)，并在以1：100稀释率添加“抗生素抗真菌溶液”(Sigma-Aldrich,St Louis,USA)后在即用型RPMI1640培养基(CLS#820700)中继代培养。根据制造商的说明，将细胞扩增，将等分试样在液氮中保持冷冻；进行支原体污染测试并进行基因分型(Microsynth AG,Balgach,Switzerland)。解冻后，每隔二天或三天以20000细胞/cm2的接种密度传代等分试样；最多用于二十代。为了进行传代，将细胞培养瓶用不含Ca++/Mg++的磷酸盐缓冲盐水(DPBS，CLS#860015)冲洗两次，并在37℃下与Accutase(CLS#830100)培养15分钟。将细胞重悬于四倍体积的即用型RPMI中，以300g离心十分钟，弃去上清液，并通过血清移液管上下吸移五次将细胞重悬于即用型RPMI1640中。用Via-1盒(Chemometec,Allerod,Denmark)在NucleocounterNC 3000(Chemometec)上测定细胞密度。除非另有说明，否则消耗品和化学品均购自公知的供应商。
准备用于CFA的细胞。用DPBS冲洗细胞培养瓶两次，并在37℃下与Accutase一起培养15分钟。将细胞重悬于四倍体积的即用型RPMI中，以300g离心十分钟，弃去上清液，并用血清移液管上下吸移十次，将细胞重悬于即用型RPMI1640中。用Via-1盒在NucleocounterNC 3000上测定细胞密度。首先将所需量的细胞在即用型RPMI中以1:10稀释；用血清移液管上下吸移细胞五次；将1:10溶液添加到整个测定设置所需的最终体积。用血清移液管上下吸移二十次，再次混合细胞。用于实验的细胞密度为140细胞/ml。
接种。将细胞按行接种在12孔板中，同时一式三份地按列处理(即，首先接种所有第一行，然后接种第二行，最后接种第三行)。每孔加入1.5毫升细胞悬浮液(总共210个细胞)。
处理。在50％DMSO/50％水中以30mM的浓度制备化合物原液；并在相同溶液中稀释，以使加入孔的体积为2.5μl，最终DMSO孔浓度为0.08％。未经处理的细胞(阴性对照)仅在a)培养基和b)0.08％DMSO中培养。通过用导致～80-90％的集落形成抑制的固定浓度的参考化合物进行标准处理来监测测试性能。加入化合物后，将板轻轻涡旋，并将细胞在37℃培养9天。5天后更换培养液。
染色：将集落用冰冷的DPBS洗涤两次，并用1ml冰冷的10％甲醇溶液在冰上固定30分钟。除去甲醇溶液，并将集落与0.1％结晶紫/DBPS在室温下培养20分钟。在室温下用1.5、1和0.5ml水连续冲洗孔，并使其干燥。
脱色和数据评估。将集落结合的结晶紫溶解在500μl的10％乙酸中。将板振摇30秒，并将乙酸溶液转移至96深孔板中的2ml孔中。将500微升10％的乙酸再次添加到12孔板的每个孔中，将板振摇30秒，然后将乙酸转移到96深孔板的相同孔中，混合均匀，将100μl转移到底部透明的96孔板。用SpectraMax M2e读数器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)测量600nm的吸光度。减去空白值后，与未处理的DMSO对照相比，从一式三份孔的平均值计算集落形成的百分比。从仅用即用型RPMI1640培养9天并与含集落的孔以相同的方式进行处理的孔获得空白。表4显示了四种细胞系和四种不同化合物的典型结果。
表4：显示了在源自前列腺(PC3)；肺(A549)；宫颈(CaSki)；和结肠(HCT116)的癌细胞系的9天集落存活试验中化合物258；化合物287；化合物279；化合物253；和化合物284的GI50(50％生长抑制)浓度(nM＝nmol/lf)。
Figure BDA0002633194250002721
Figure BDA0002633194250002731
实施例321：用67个癌细胞系小组进行的细胞增殖筛选。
为了使用增殖测定进行筛选，将所用细胞在37℃，5％CO2下培养，除了那些用L-15培养基(37℃和100％空气，表7)培养的细胞。在无菌水中制备化合物原液(10mM)，等分并在室温下储存。顺铂用作参考对照。塑料消耗品，培养基和补充剂购自公知的供应商(表8)。
细胞接种(第1天)。必要时，使用标准方法对细胞进行胰蛋白酶消化(参见例如实施例01)。收集细胞并重悬于5-6mL的适当培养基中，计数并稀释至所需密度。在384孔板中每孔接种五十四μl(微升)细胞。将每个细胞系另外的的四个孔接种到另一个板上，以供第0天读数(基线细胞密度)。将细胞在37℃下培养过夜。
化合物处理和第0天读数(第0天)。在细胞培养基(工作稀释液)中制备了十倍最终浓度的测试化合物和顺铂。将六微升工作稀释溶液分配到384孔板的相应孔中，使总体积达到60微升。一式三份测试条件。然后将板在37℃下培养五天。对于第0天的读数，将30μl的CTG和6μl的细胞培养基添加至第0天的板，将内容物在板振摇器上混合2分钟，并将板在黑暗中于室温培养10分钟。在EnVision Multi Label Reader(2104-0010A,PerkinElmer,USA)上记录发光。
终点CTG读数(第5天)。通过终点CTG试验确定板中的细胞数量。将30μl的CTG添加至每孔60μl细胞培养物中，将内容物在板振摇器上混合2分钟，并将板在黑暗中于室温培养10分钟。在EnVision Multi Label Reader上记录发光。
数据分析。基于来自每个细胞系的对照数据(未处理的细胞)的百分比计算百分之五十的生长抑制浓度(GI50)(表5(本实施例)和表6)。使用具有Σ形剂量响应的非线性回归模型拟合曲线。在图2A-2F中描绘了获得的曲线的示例。
表5.用于六十七个测试细胞系的化合物258GI50。在源自15种不同组织/器官的67个癌细胞系的5天细胞增殖试验中，显示了化合物258的GI50(50％生长抑制)浓度(nM＝nmol/lt)。值>10000的细胞表示GI50高于最高测试浓度(10μM)。
Figure BDA0002633194250002741
Figure BDA0002633194250002751
表6.化合物279、化合物258和化合物284的细胞增殖GI50(nM)。显示源自六种不同组织/器官的十二个癌细胞系的5天的细胞增殖试验中化合物258、化合物279和化合物284的GI50(50％生长抑制)浓度(nM＝nmol/lt)。值>10000的细胞表示GI50高于最高测试浓度(10μM)。
Figure BDA0002633194250002761
表7.用于增殖测定中的人类癌细胞系的示例细胞培养基。
Figure BDA0002633194250002762
Figure BDA0002633194250002771
表8.试剂供应商。
Figure BDA0002633194250002772
实施例322：去势抵抗性前列腺癌患者来源的异种移植物。
NSG NOD.Cg-PrkdcscidIj2rgtm1Wjl/SzJ小鼠(6-8周龄)注射源自患者的去势抵抗性前列腺肿瘤细胞(型号#PR6511,Crown Bioscience UK Ltd Hillcrest,OsgathorpeLeicestershire,UK)。将细胞皮下接种到40只雄性NSG小鼠的左胁腹中。当肿瘤达到约100mm3的平均体积(即100mm3+/-54mm3，图3)时，将小鼠随机分配到各八只小鼠的五个治疗组中(表9)。在开始给药之前每周三次测量体重，此后每天测量体重。每周三次通过测径仪测量来评估肿瘤负担。当出现耐受性问题(体重减轻>10％)时采用给药中断。在第57天完成预定的给药阶段后，监测第3、4和5组的肿瘤生长，直至研究第77天。第1组和第2组在研究第57天终止。实验结果示于表10和11以及图3和图4中。实验是在Crown Bioscience Ltd.测试设施(Crown Bioscience UK Ltd Hillcrest,Dodgeford Lane,OsgathorpeLeicestershire LE12 9TE,UK)中进行的。
表9：CRPC PDX小鼠治疗组分配。p.o.＝口服给药(管饲)。QD＝每天一次。v/v＝体积/体积
Figure BDA0002633194250002781
表10：CRPC PDX反应概述。PR(部分回归)＝在至少3次连续测量中表现出肿瘤尺寸比初始肿瘤尺寸低≤50％和在这3次测量中的一次或多次中≥13.5mm3的小鼠数量；CR(完全回归)＝在至少3次连续测量中表现出≤13.5mm3肿瘤尺寸的小鼠数量；TFS(无肿瘤生存期)＝截至小组日结束为止记录的完全消退的数量。在研究期间仅对动物的PR或CR事件评分一次，并且如果同时满足PR和CR标准，则仅作为CR评分。
Figure BDA0002633194250002782
Figure BDA0002633194250002791
表11：CRPC PDX双向方差分析(研究结束时的肿瘤尺寸)。n.s.＝不显著
Figure BDA0002633194250002792
实施例323：前列腺癌的细胞来源的异种移植小鼠模型。
给雄性BALB/c裸鼠(7-9周龄)注射激素抵抗性DU-145人前列腺癌细胞。将细胞皮下接种到48只小鼠的左侧腹。当肿瘤达到约105mm3的平均体积时，将小鼠随机分配到各六只小鼠的八个治疗组中(表12)。在开始给药之前每周三次测量体重，此后每天测量体重。每周三次通过测径仪测量来评估肿瘤负担。当出现耐受性问题(体重减轻>10％)时采用给药中断。首次给药后4周终止研究。实验结果示于表13，图5和图6。实验在Crown BioscienceLtd.(Bejing)测试设施(Ground Floor,Light Muller Building,Changping Sector ofZhongguancun Scientific Park,No.21Huoju Road,Changping District,Bejing,CHN)中进行。
表12.DU-145CDX小鼠治疗组分配。p.o.＝口服给药(管饲)。QD＝每天一次。
组 化合物 制剂 治疗计划
1 媒介物 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD
2 化合物258 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,10mg/kg
3 化合物258 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,6mg/kg
4 化合物258 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,3mg/kg
5 化合物258 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,1mg/kg
6 化合物279 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,3mg/kg
7 化合物253 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,3mg/kg
8 化合物284 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,3mg/kg
表13.测试化合物对雄性BALB/c裸鼠的皮下DU-145前列腺癌CDX模型的抗肿瘤活性。
Figure BDA0002633194250002801
Figure BDA0002633194250002811
a.平均值±SEM；b.vs.媒介物对照(T-检验)；T/C＝肿瘤与对照比(体积/体积)
实施例324：用于结肠直肠癌的细胞来源的异种移植小鼠模型。
给雌性BALB/c裸鼠(8-9周龄)注射HCT116人结肠癌细胞。将细胞皮下接种到48只小鼠的左侧腹。当肿瘤达到约100mm3的平均体积时，将小鼠随机分配到各六只小鼠的八个治疗组中(表14)。在开始给药之前，每周三次测量体重，此后每天测量体重。每周两次通过测径仪测量评估肿瘤负担。当出现耐受性问题(体重减轻>10％)时采用给药中断。首次给药后四周终止研究。实验结果示于表15，图7和图8。实验在Crown Bioscience Ltd.(Bejing)测试设施(Ground Floor,Light Muller Building,Changping Sector of ZhongguancunScientific Park,No.21Huoju Road,Changping District,Bejing,CHN)中进行。
表14.HCT116 CDX小鼠治疗组分配。p.o.＝口服给药(管饲)。i.v.＝静脉内给药。QD＝每天一次。BIW＝每周两次。
组 化合物 制剂 治疗计划
1 媒介物 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD
2 Avastin PBS i.v.BIW,10mg/kg
3 化合物258 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.BIW,20mg/kg
4 化合物258 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,6mg/kg
5 化合物258 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,3mg/kg
6 化合物279 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,6mg/kg
7 化合物284 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,6mg/kg
8 化合物284 0.5％甲基纤维素+0.1％吐温-80 p.o.QD,3mg/kg
表15.在雌性BALB/c裸鼠中，测试化合物对皮下HCT116结肠直肠癌CDX模型的抗肿瘤活性。
Figure BDA0002633194250002821
a.平均值±SEM；b.vs.媒介物对照(T-检验)；T/C＝肿瘤与对照比(体积/体积)
组-2vs.组-3,p＝0.865；组-2vs.组-4,p＝0.001；组-2vs.组-5,p＝0.028；组-2vs.组-6,p＝0.070；组-2vs.组-7,p＝0.165；组-2vs.组-8,p＝0.509；
实施例325：胃癌的细胞来源的异种移植小鼠模型。
给雌性BALB/c裸鼠(8-9周龄)注射MKN45人胃腺癌细胞。将细胞皮下接种到48只小鼠的左侧腹。当肿瘤达到约103mm3的平均体积时，将小鼠随机分配到各六只小鼠的八个治疗组中(表16)。在开始给药之前，每周三次测量体重，此后每天测量体重。每周两次通过测径仪测量评估肿瘤负担。当出现耐受性问题(体重减轻>10％)时采用给药中断。首次给药后四周终止研究。实验结果示于表17，图9和图10。实验在Crown Bioscience Ltd.(Bejing)测试设施(Ground Floor,Light Muller Building,Changping Sector of ZhongguancunScientific Park,No.21Huoju Road,Changping District,Bejing,CHN)中进行。
表16.MKN45 CDX小鼠治疗组分配。p.o.＝口服给药(管饲)。i.v.＝静脉内给药。QD＝每天一次。QW＝每周一次。
Figure BDA0002633194250002822
Figure BDA0002633194250002831
表17.在雌性BALB/c裸鼠中，测试化合物对皮下MKN45胃癌CDX模型的抗肿瘤活性。
Figure BDA0002633194250002832
a.平均值±SEM；b.vs.媒介物对照(T-检验)；T/C＝肿瘤与对照比(体积/体积)
组-2vs.组-3,p＝0.063；组-2vs.组-4,p<0.001；组-2vs.组-5,p＝0.119；组-2vs.组-6,p＝0.596；组-2vs.组-7,p＝0.764；组-2vs.组-8,p＝0.072
实施例326：宫颈癌的细胞来源异种移植小鼠模型。
给雌性BALB/c裸鼠(7-9周龄)注射SiHa人HPV16阳性(人乳头瘤病毒16型)宫颈癌细胞。将细胞皮下接种到48只小鼠的左侧腹。当肿瘤达到约111mm3的平均体积时，将小鼠随机分配到各六只小鼠的八个治疗组中(表18)。在开始给药之前，每周三次测量体重，此后每天测量体重。每周两次通过测径仪测量评估肿瘤负担。当出现耐受性问题(体重减轻>10％)时采用给药中断。首次给药后四周终止研究。实验结果示于表19，图11和图12。实验在CrownBioscience Ltd.(Bejing)测试设施(Ground Floor,Light Muller Building,ChangpingSector of Zhongguancun Scientific Park,No.21Huoju Road,Changping District,Bejing,CHN)中进行。
表18.SiHa CDX小鼠治疗组分配。p.o.＝口服给药(管饲)。QD＝每天一次。BID＝每天两次。
Figure BDA0002633194250002841
表19.在雌性BALB/c裸鼠中，测试化合物对皮下HPV16阳性SiHa宫颈癌CDX模型的抗肿瘤活性。
Figure BDA0002633194250002842
Figure BDA0002633194250002851
a.平均值±SEM；b.vs.媒介物对照(T-检验)；T/C＝肿瘤与对照比(体积/体积)
实施例327：急性骨髓性白血病肿瘤扩散(骨髓移植)的细胞来源异种移植小鼠模型。
将二十四只雌性NOD-SCID小鼠(NOD.CB17-Prkdcscid/J，4-5周龄)每天一次i.p.给予100mg/kg的环磷酰胺预处理两天以减少内源性骨髓群并促进MOLM13-Luc细胞(使用编码荧光素酶-新霉素融合蛋白的质粒转导的急性髓样白血病细胞系(细胞系编号#200,Proqinase GmbH,Freiburg,Germany))骨髓移植。在最后一次环磷酰胺处理后的48小时，将100μl 0.9％NaCl中的100万个MOLM13-Luc细胞静脉内植入动物体内。在接下来的研究期内，在第4,8,11,15和19天使用体内生物发光成像监测MOLM13-Luc细胞的生长。在第8天，将动物随机分为三个治疗组，每组六只小鼠(表20)，并在同一天对所有组开始治疗。首次给药后19天终止研究。称重动物并通过颈脱位安乐死。收集，称重，适当处理选定的器官(股骨，腰脊柱，淋巴结(腹股沟和腋窝)和来自脂肪组织的腹膜癌扩散样品)，并使用离体荧光素酶测定法(#E1501,Promega,Madison,WI,USA)按照制造商的说明测量匀浆的荧光素酶活性。用Enspire阅读器(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)读取荧光素酶活性。除淋巴结外，在尸检中确定器官重量以使荧光素酶活性标准化。实验结果如图13-15所示。该实验是在Proqinase动物试验设施(Proqinase GmbH,D-79106Freiburg,Germany)中进行的。
表20.MOLM13-Luc CDX小鼠治疗组分配。p.o.＝口服给药(管饲)。QD＝每天一次。
Figure BDA0002633194250002861
实施例328：头颈部鳞状细胞癌的患者来源的异种移植小鼠模型。
给雌性NMRI nu/nu小鼠注射源自人头颈癌的细胞(型号#HN10309，HPV阳性头颈部鳞状细胞癌，EPO-GmbH,Berlin,Germany)。将细胞皮下接种到24只小鼠的左侧腹。33天后肿瘤达到约116mm3的平均体积，将小鼠随机分配到各八只小鼠的三个治疗组中(表21)。每周两次测量体重。每周两次通过测径仪测量评估肿瘤负担。当出现耐受性问题(体重减轻>10％)时采用给药中断。首次给药后四周终止研究。实验结果示于表22，图16和图17。实验在EPO动物测试设施(Experimental Pharmacology and Oncology GmbH,13125Berlin-Buch,Germany)中进行。
表21.HNSCC PDX小鼠治疗组分配。p.o.＝口服给药(管饲)。BID＝每天两次。
Figure BDA0002633194250002862
Figure BDA0002633194250002871
表22.在雌性NMRI nu/nu小鼠中，测试化合物对皮下HPV阳性HNSCC模型的抗肿瘤活性。对于媒介物组(平均TV值，cm3)的Bonferroni后检验。ns不显著；*＝p<0,05；**＝p<0,01；***＝p<0,001。
Figure BDA0002633194250002872
实施例329：头颈部鳞状细胞癌的患者来源异种移植小鼠模型。
向雌性NMRI nu/nu小鼠注射源自人头颈癌的细胞(型号#HN11303,HPV-阳性头颈鳞状细胞癌,EPO-GmbH,Berlin,Germany)。将细胞皮下接种到40只小鼠的左侧腹。13天后肿瘤达到约107mm3的平均体积，将小鼠随机分配到各八只小鼠的五个治疗组中(表23)。每周两次测量体重。每周两次通过测径仪测量评估肿瘤负担。当出现耐受性问题(体重减轻>10％)时采用给药中断。首次给药后五周终止研究。实验结果示于表24，图18和图19。实验在EPO动物测试设施(Experimental Pharmacology and Oncology GmbH,13125Berlin-Buch,Germany)中进行。
表23.HNSCC PDX小鼠治疗组分配。i.p.＝腹膜内注射。BID＝每天两次。QD＝每天一次。
Figure BDA0002633194250002881
表24.在雌性NMRI nu/nu小鼠中，测试化合物对皮下HPV阳性HNSCC模型的抗肿瘤活性。对于媒介物组(平均TV值，cm3)的Bonferroni后检验。ns不显著；*＝p<0,05；**＝p<0,01；***＝p<0,001。根据RECIST指南(实体肿瘤反应评估标准；Eisenhauer等人,Eur.J.Cancer 45(2009)228–247)，将C组(化合物248)和E组(化合物273)中所有小鼠的治疗结果归类为完全消退。
Figure BDA0002633194250002882
Figure BDA0002633194250002891
实施例330：与免疫肿瘤学治疗相结合的结肠直肠癌的细胞来源的同系小鼠模型。
给雌性BALB/c小鼠(6-8周龄)注射源自同系化学诱导结肠癌的细胞(CT-26细胞)。将细胞皮下接种到60只小鼠的左侧腹。7天后肿瘤达到约100mm3的平均体积，将小鼠随机分配到各十只小鼠的六个治疗组中(表25)。每天测量体重直至治疗开始，然后每周测量两次。每周两次通过测径仪测量评估肿瘤负担。首次给药后四周终止研究。实验结果示于表26，图20和图21。实验在Crown Bioscience Inc.(Beijing)动物测试设施(Ground Floor,LightMuller Building,Changping Sector of Zhongguancun Scientific Park,No.21HuojuStreet,Changping District,Beijing,China,102200)中进行。
表25.CT26肿瘤模型小鼠治疗组分配。p.o.＝口服给药(管饲)。BIW＝每周两次。QD＝每天一次。*＝RMP1-14抗体。
Figure BDA0002633194250002892
Figure BDA0002633194250002901
表26.与抗-PD1抗体组合的雌性BALB/c小鼠中测试化合物对皮下同系结肠癌模型抗肿瘤活性的存活数据(在实验的第21天至第36天之间存活的小鼠)。(*)第5组的一只小鼠(化合物258 1mg/kg与抗PD1抗体的组合)和第6组的一只小鼠(化合物258 3mg/kg与抗PD1抗体的组合)具有完全的肿瘤消退(肿瘤体积不可测量)。
Figure BDA0002633194250002902
实施例331：P300/CBP-前列腺癌细胞中雄激素受体靶基因表达调节。
将LNCaP前列腺癌细胞(CLS GmbH)以15000细胞/cm2的密度接种在48孔细胞培养物处理的板中，并在补充有Glutamax I(ThermoFisher-Gibco)，“抗生素和抗真菌溶液”(Sigma-Aldrich)和1％的胎牛血清(Sigma-Aldrich)的RPMI1640培养基(Sigma-Aldrich)中培养72小时。通过将雄激素信号激动剂二氢睾酮(Selleck Chemicals,Houston,TX,USA)添加至100nanomol/Lt的浓度4小时来诱导AR驱动的基因表达反应。在二氢睾酮诱导期间用化合物258处理细胞。小心地除去培养基，用磷酸盐缓冲盐水(Sigma-Aldrich)洗涤细胞1次，并使用SingleShot细胞裂解试剂盒(Bio-Rad,Hercules,CA,USA)进行裂解。众所周知的AR反应基因前列腺特异性抗原(KLK3，ThermoFisher)，跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2,ThermoFisher)和prostein(SLC45A3,ThermoFisher)的基因表达在使用AppliedBiosystem高容量cDNA逆转录试剂盒(ThermoFisher)逆转录LNCaP RNA后，通过定量PCR评估。针对四种参考基因(RPLP0，GUSB，GAPDH和ACTB，所有探针检测系统均来自Bio-Rad)将基因表达标准化。实验结果如图22所示。
实施例332：P300/CBP-在去势抵抗性前列腺癌患者来源的异种移植小鼠模型中的雄激素受体依赖性蛋白表达调节。
在实验结束时，将来自CPRC前列腺患者来源的异种移植模型的1、3和4组的小鼠(表9，实施例322)用于分析血清PSA。在第3和第4组中，仅分析了具有可检测肿瘤的小鼠的血清。根据制造商的说明，通过ELISA(人类激肽释放酶3/PSA Quantikine ELISA试剂盒，R&D Systems，Minneapolis,MN,USA)检测PSA。根据媒介物治疗小鼠的最小PSA/肿瘤尺寸比，计算出最小相对预期PSA水平。分析结果如图22所示。
实施例333：P300/CBP-在两个胃/结肠直肠癌细胞来源的异种移植小鼠模型中缺氧诱导因子α依赖性蛋白表达调节。
在实验结束时，将来自HCT-116结肠直肠癌模型(表12,实施例324)和MKN45胃癌模型(表14，实施例325)的第1、2、4和5组的小鼠用于分析肿瘤血管内皮生长因子A(VEGF)蛋白表达。使用2x裂解缓冲液(RayBiotech Life,Norcross,GA,USA)根据制造商的说明制备肿瘤匀浆。根据制造商的说明通过ELISA(人类VEGF Quantikine ELISA试剂盒，R&D Systems)定量50微克肿瘤中的VEGF。分析结果如图24所示。
实施例334：HPV16阳性宫颈癌肿瘤细胞系中的P53蛋白再活化。
如实施例1中所述，将HPV16阳性宫颈癌细胞CaSki继代培养，以20000细胞/cm2的密度接种；并容易地用化合物258处理72小时。对于western印迹分析，通过胰蛋白酶化将细胞从细胞培养容器中移出，用PBS(Sigma-Aldrich)洗涤两次，用RIPA缓冲液/蛋白酶抑制剂混合物(Sigma-Aldrich)在冰上振摇30分钟裂解，然后在冰上声处理，在4℃下以16’000xg离心20分钟。将裂解液与4x
Figure BDA0002633194250002921
缓冲液(Bio-Rad)以1：1混合，然后加载到Mini-PROTEAN TGX预浇制的4-20％PAGE凝胶(Bio-Rad)上。凝胶在110V下运行1小时。根据制造商的说明，使用Bio-Rad Trans-Blot Turbo系统将凝胶转移到Trans-Blot Turbo Mini PVDF膜(Bio-Rad)。使用等量的细胞，并在与初级抗体培养之前在Bio-Rad ChemiDoc TouchImager上显现总转移蛋白。用含0.1％吐温-20(Bio-Rad)的1xTBS中的5％脱脂奶粉(用于p53检测)或5％BSA(用于检测p53-乙酰赖氨酸-382)封闭1小时后，将印迹与p53或p53-乙酰基赖氨酸-382-特异性抗体(分别为小鼠单克隆抗体(SC-47698，来自Santa CruzBiotechnologies,Dallas,TX,USA)，兔多克隆抗体(#2525S，来自Cell SignalingTechnologies,Boston,MA,USA),均以1:1’000稀释)，随后与相应的二级HRP缀合抗体(CellSignaling Technologies,均以1:1’000稀释)按照制造商的说明在4℃培养过夜。用SuperSignal West Femto最大灵敏度底物(ThermoFisher)检测特异性抗体结合，并使用Bio-Rad ChemiDoc Touch Imager显现。实验结果如图25所示。
等同物
仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的具体实施方案和方法的许多等同物。这样的等同物旨在被本申请的范围所涵盖。
本文引用的所有专利，专利申请和文献参考通过引用明确地并入本文。
Figure IDA0002633194290000011
Figure IDA0002633194290000021
Figure IDA0002633194290000031
Figure IDA0002633194290000041
Figure IDA0002633194290000051
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Figure IDA0002633194290000161
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Figure IDA0002633194290000181
Figure IDA0002633194290000191

Claims (103)

1.式(Ia)的化合物
Figure FDA0002633194240000011
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被环烷基,芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；且其中R6可与X的任何部分形成环；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-9环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,-O-C3-9环烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5,R6,或Y的任何部分形成环或多环系统,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,R10NC(O)NR10R12,OC(O)R10,OC(O)NR10R12,S(O)nR8，其中n是0,1或2,SO2NR10R12,NR10SO2R10,NR10R12,HNCOR8,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
2.式(I)的化合物
Figure FDA0002633194240000031
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中:
R1选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R2选自H,C(O)R14,C(O)NR15R15,C(O)OR15,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-5烷基-OR8,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；前提是当R2是C(O)NR15R15,两个R15可形成环，其中所述环含有NR15R15的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R4选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；
R5选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,C1-3烷基-OR8,或SR8；且其中R5可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,都任选地被以下取代：卤素,OR8,NR8R11；或被C(O)NR8R11取代的C1-3烷基；被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；或为咪唑烷酮；
R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；
X选自键,C1-7烷二基,C2-7烯二基,C2-7炔二基,C3-6环烷二基,C4-6环烯二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；
Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,R10NC(O)NR10R12,OC(O)R10,OC(O)NR10R12,S(O)nR8，其中n是0,1或2,SO2NR10R12,NR10SO2R10,NR10R12,HNCOR8,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；芳基,或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；
R9选自H,卤素,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,C3-5环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-SR8,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,C1-5烷基-C(O)R10,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,NR8C(O)NR8R11,OC(O)NR8R11,SO2NR8R11,NR8SO2R8,OR8,NR8R11,或S(O)nR8，其中n是0,1或2；
R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素,OR8,或NR8R11取代；
R13是被任选含有至少一个杂原子和羰基的双环取代的C1-5烷基；
R14选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代；和
每个R15独立地选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,OR8,或C1-3烷基-OR8。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R1选自C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R1选自C2-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R1选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R2选自H,C(O)R14,C(O)OR15,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-NHCOR13,或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R2选自H,C(O)R14,其中R14是C1-7烷基；C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-5烷基-OR8,C1-5烷基-NHCOR13,其中R13是戊基氨基-5-氧代戊基-7-硫杂-2.4-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-酮；或被芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R3和R7各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R3和R7是H。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R4选自C1-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R4选自C2-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R4选自C3-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(IIa),(IIb),或(IIc)中的任一者:
Figure FDA0002633194240000061
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,X,和Y如本文所定义。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(IIIa),(IIIb),(IIIc),或(IIId)中的任一者:
Figure FDA0002633194240000071
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R5选自H,C1-7烷基,OR8,或SR8；且其中R5的C1-7烷基,OR8或SR8可与X或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R6选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C2-7炔基,C3-7环烷基,或C4-7环烯基；或为咪唑烷酮。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R6是H,C1-7烷基,或咪唑烷酮。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(IVa),(IVb),(IVc)或(IVd)中的任一者:
Figure FDA0002633194240000072
Figure FDA0002633194240000081
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中R1,R2,R4,R5,R6,X,和Y如本文所定义。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R8和R11各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,或C3-7环烷基。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,或OR8。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被卤素或OR8取代。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R14选自C1-7烷基,C3-7环烷基,或被芳基或杂芳基取代的C1-3烷基,其中所述芳基或杂芳基任选被卤素,C1-4烷基或C3-5环烷基取代。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R14选自C1-7烷基或C3-7环烷基。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R14是C1-7烷基。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中每个R15独立地选自H,C1-7烷基,或C3-7环烷基。
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中每个R15独立地选自H,C1-7烷基。
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中X选自键,C1-7烷二基,-O-,C1-3烷二基-O-,-O-C1-7烷二基,C1-3烷二基-O-C1-7烷二基,C1-7杂烷二基,或-S-C1-7烷二基；且其中X可与R5或Y的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中X选自键和C1-7烷二基,且其中X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环。
29.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中X选自键,-O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基和C1-7烷二基,且其中–O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基或X的C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y选自H,C(O)NR10R12,C(O)OR10,NR10R12,CN,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或芳基,杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
32.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y选自C(O)NR10R12,NR10R12,环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被以下取代：R8；S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代；或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环,其中所述环任选含有羰基；前提是当Y是C(O)NR10R12或NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
33.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(Va),(Vb),(Vc),或(Vd)中的任一者:
Figure FDA0002633194240000101
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
34.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(VIa),(VIb),(VIc),或(VId)中的任一者:
Figure FDA0002633194240000102
Figure FDA0002633194240000111
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n5是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10和R12如本文所定义。
35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y选自NR10R12和环中任选含有选自O和N的杂原子的C3-7-环烷基，其中如果杂原子是N，其任选被R8取代；且其中Y可与X或R5的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
36.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R5选自H和C1-7烷基；其中R5的C1-7烷基可与Y的任何部分形成环；
其中X选自键和C1-7烷二基,且其中X的C1-7烷二基可与Y的任何部分形成环；
其中Y选自NR10R12和环中任选含有杂原子的C3-7-环烷基，其中杂原子是N且任选被R8取代，其中R8是C1-7烷基；
其中Y可与X的C1-7烷二基的任何部分或与R5的C1-7烷基的任何部分形成环；前提是当Y是NR10R12,R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；和
其中R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C3-7环烷基,C1-3烷基-芳基,所有这些基团任选被卤素取代。
37.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R5选自C1-7烷基,OR8,或SR8；其中R5的C1-7烷基,OR8或SR8可与X的任何部分形成环；
其中X选自–O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基,或C1-7烷二基,且其中X的–O-C1-7烷二基,-S-C1-7烷二基或C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环；和
其中Y是NR10R12其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
38.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,
其中R5是OR8,其中OR8的R8是C1-7烷基,且其中R5的OR8可与X的任何部分形成环；
其中X是–O-C1-7烷二基且其中X的–O-C1-7烷二基可与R5的任何部分形成环；和
其中Y是NR10R12其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和四或五个碳原子。
39.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(VIIa),(VIIb),(VIIc),(VIId),(VIIe),或(VIIf)中的任一者:
Figure FDA0002633194240000121
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n8是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,和R8如本文所定义。
40.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,
其中Y是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代。
41.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,
其中R5选自H和C1-7烷基；
其中X选自键和C1-7烷二基；
其中Y是杂芳基,其中所述杂芳基任选被以下取代：一个或多个R8；或S-杂芳基,其中所述S-杂芳基任选被一个或多个R14取代。
42.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,
其中Y是C(O)NR10R12；且其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代。
43.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R5选自H和C1-7烷基；
其中X选自键和C1-7烷二基；
其中Y是C(O)NR10R12；且其中R10和R12可形成环，其中所述环含有NR10R12的N和任选地选自O和N的一个另外的杂原子,其中如果所述一个另外的杂原子是N,其任选被R8取代；且其中R10和R12各自独立选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C1-3烷基-芳基。
44.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y选自S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基，其中S-芳基,O-芳基,S-杂芳基,O-杂芳基任选被一个或多个R9或R14取代。
45.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,
其中R5选自H和C1-7烷基；
其中X选自键和C1-7烷二基,
其中Y选自O-芳基和O-杂芳基,其中所述O-芳基或O-杂芳基任选被一个或多个R9取代；
其中R9选自H,C1-5烷基,卤素,C1-5烷基-NR8R11,C1-5烷基-C(O)OR8,C1-5烷基-C(O)NR8R11,CN,C(O)R8,C(O)NR8R11,C(O)OR8,和OR8。
46.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y是C(O)OR10。
47.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中
其中R5选自H和C1-7烷基；
其中X选自键和C1-7烷二基；
其中Y是C(O)OR10；和
其中R10选自H,C1-7烷基,C2-7烯基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基,C1-3烷基-芳基,或C1-3烷基-杂芳基,所有这些基团任选被OR8取代。
48.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y是H。
49.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中
其中R5是C1-7烷基；
其中X是键；和
其中Y是H。
50.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y是CN。
51.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中
R5是H；
X是C1-7烷二基；和
Y是CN。
52.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(VIIIa),(VIIIb),(VIIIc),(VIIId),(VIIIe),(VIIIf),(VIIIg),(VIIIh),(VIIIi),(VIIIj),(VIIIk),(VIIIl)中的任一者:
Figure FDA0002633194240000141
Figure FDA0002633194240000151
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中Q1和Q2各自独立为O,S,NR8,或CR8,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8,和Y如本文所定义。
53.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(IXa),(IXb),(IXc),或(IXd)中的任一者:
Figure FDA0002633194240000161
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中n10是0,1,2,3,4,5,6,或7,优选1,2,或3,和R1,R2,R3,R4,R6,R7,R10,R12和Y如本文所定义。
54.一种化合物，所述化合物选自:
Figure FDA0002633194240000162
Figure FDA0002633194240000171
Figure FDA0002633194240000181
Figure FDA0002633194240000191
Figure FDA0002633194240000201
Figure FDA0002633194240000211
55.一种化合物，所述化合物选自:
Figure FDA0002633194240000212
Figure FDA0002633194240000221
56.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表2或表3中任一项的化合物。
57.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的稀释剂，赋形剂或载体。
58.根据权利要求57所述的药物组合物，其还包含另外的药物活性剂。
59.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述另外的药物活性剂包括另外的癌症疗法。
60.权利要求1-56中任一项所述的化合物或根据权利要求57或58所述的药物组合物，用作药物。
61.权利要求1-56中任一项所述的化合物或根据权利要求57或58所述的药物组合物，用于在需要其的受试者中预防或治疗癌症的方法。
62.权利要求1-56中任一项所述的化合物或根据权利要求57或58所述的药物组合物，用于制造用于治疗需要其的受试者的癌症的药物。
63.一种在需要其的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者给予治疗有效量的包含权利要求1-56中任一项所述的化合物的组合物或权利要求57或58所述的药物组合物。
64.根据权利要求61-63中任一项使用的方法或组合物，其中所述癌症包括实体肿瘤或液体肿瘤。
65.根据权利要求64使用的方法或组合物，其中所述实体肿瘤是原发性肿瘤或转移性肿瘤。
66.根据权利要求64使用的方法或组合物，其中所述实体肿瘤是癌，肉瘤，骨髓瘤，生殖细胞肿瘤，类癌肿瘤，神经内分泌肿瘤和混合型肿瘤。
67.根据权利要求64使用的方法或组合物，其中所述癌包括淋巴瘤，白血病，脑癌，神经系统癌，乳腺癌，宫颈癌，卵巢癌，结肠直肠癌，胃癌，胃的癌，肾癌，肝癌，肺癌，食管癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌，皮肤癌或头颈癌。
68.根据权利要求64使用的方法或组合物，其中所述液体肿瘤是白血病或淋巴瘤。
69.根据权利要求61-66中任一项使用的方法或组合物，其中所述癌症是I期，IIA期，IIB期，IIIA期，IIIB期，IIIC期或IV期癌症。
70.根据权利要求61-69中任一项使用的方法或组合物，其中所述受试者是小鼠，大鼠，兔，非人灵长类动物或人。
71.根据权利要求70使用的方法或组合物，其中所述人是儿童，青少年或成人。
72.根据权利要求61-71中任一项使用的方法或组合物，其中所述化合物或药物组合物适合于口服给药。
73.根据权利要求61-71中任一项使用的方法或组合物，其中所述化合物或药物组合物适合于肠胃外给药。
74.根据权利要求73使用的方法或组合物，其中肠胃外给药包括皮下给药，静脉内注射，静脉内输注，腹膜内注射，肌肉内注射或肿瘤内注射。
75.根据权利要求61-74中任一项使用的方法或组合物，其中所述方法或组合物的用途还包括至少一种另外的癌症疗法。
76.根据权利要求75使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症疗法包括癌症的护理标准。
77.根据权利要求75或76使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症疗法包括癌症的手术切除，放射疗法或其组合。
78.根据权利要求75使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症疗法包括给予至少一种另外的癌症治疗剂。
79.根据权利要求78使用的方法或组合物，其中所述给予包括同时给予所述化合物或药物组合物和所述至少一种另外的癌症治疗剂。
80.根据权利要求79使用的方法或组合物，其中所述化合物或药物组合物和所述至少一种另外的癌症治疗剂在相同的组合物中。
81.根据权利要求78使用的方法或组合物，其中所述给予包括在时间上邻近地给予所述化合物或药物组合物和所述至少一种另外的癌症治疗剂。
82.根据权利要求78使用的方法或组合物，其中所述给予包括依次给予所述化合物或药物组合物和所述至少一种另外的癌症治疗剂。
83.根据权利要求78-82中任一项使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括化学治疗剂。
84.根据权利要求83使用的方法或组合物，其中所述化学治疗剂包括铂化合物、烷基化剂、抗肿瘤抗生素、紫杉烷、抗代谢物、核苷类似物、拓朴异构酶抑制剂、低甲基化剂、蛋白酶体抑制剂、表鬼臼毒素、DNA合成抑制剂、长春花生物碱、酪氨酸激酶抑制剂、亚硝基脲、六甲基三聚氰胺、米托坦、血管生成抑制剂、类固醇、激素剂、芳香酶抑制剂、三氧化二砷、维A酸、非选择性环氧酶抑制剂、选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂或其组合。
85.根据权利要求78-82中任一项使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括生物剂。
86.根据权利要求85使用的方法或组合物，其中所述生物剂包括抗体疗法，过继细胞疗法，酶，细胞因子，生长因子，生长因子抑制剂，基因疗法，癌症疫苗或其组合。
87.根据权利要求86使用的方法或组合物，其中所述抗体疗法包括利妥昔单抗、西妥昔单抗、奥妥珠单抗、奥法木单抗、替伊莫单抗、本妥昔单抗、贝伐珠单抗、帕尼单抗、派姆单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、阿伦单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、贝伐珠单抗、卡妥索单抗、地诺单抗、奥妥珠单抗、奥法木单抗、雷莫芦单抗、帕妥珠单抗、伊匹单抗、纳武单抗、尼妥珠单抗、兰布鲁珠单抗、匹利珠单抗、司妥昔单抗、曲美木单抗。
88.根据权利要求86使用的方法或组合物，其中所述过继细胞疗法包括嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。
89.根据权利要求88使用的方法或组合物，其中所述过继细胞疗法是自体的或同种异体的。
90.根据权利要求78-82中任一项使用的方法或组合物，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括免疫检查点抑制剂。
91.根据权利要求90使用的方法或组合物，其中所述免疫检查点抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、阿替珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或伊匹单抗。
92.根据权利要求86使用的方法或组合物，其中所述抗体疗法包括VEGFA抗体。
93.根据权利要求92使用的方法或组合物，其中所述VEGFA抗体包含贝伐珠单抗
Figure FDA0002633194240000261
94.根据权利要求61-93中任一项使用的方法或组合物，其中所述方法或组合物的用途减轻癌症的征兆或症状。
95.根据权利要求94使用的方法或组合物，其中减轻癌症的征兆或症状包括肿瘤体积的减少，肿瘤尺寸的减少，肿瘤数目的减少，肿瘤的生长速率的减少或其组合。
96.试剂盒，其包含根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或根据权利要求57或58所述的药物组合物以及用于在需要其的受试者中治疗癌症的说明。
97.根据权利要求96所述的试剂盒，其进一步包含至少一种另外的癌症治疗剂。
98.根据权利要求97所述的试剂盒，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括化学治疗剂。
99.根据权利要求98所述的试剂盒，其中所述化学治疗剂包括铂化合物、烷基化剂、抗肿瘤抗生素、紫杉烷、抗代谢物、核苷类似物、拓朴异构酶抑制剂、低甲基化剂、蛋白酶体抑制剂、表鬼臼毒素、DNA合成抑制剂、长春花生物碱、酪氨酸激酶抑制剂、亚硝基脲、六甲基三聚氰胺、米托坦、血管生成抑制剂、类固醇、激素剂、芳香酶抑制剂、三氧化二砷、维A酸、非选择性环氧酶抑制剂、选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂或其组合。
100.根据权利要求97所述的试剂盒，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括生物剂。
101.根据权利要求100所述的试剂盒，其中所述生物剂包括抗体疗法，过继细胞疗法，酶，细胞因子，生长因子，生长因子抑制剂，基因疗法，癌症疫苗或其组合。
102.根据权利要求97所述的试剂盒，其中所述至少一种另外的癌症治疗剂包括免疫检查点抑制剂。
103.根据权利要求102所述的试剂盒，其中所述免疫检查点抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、阿替珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或伊匹单抗。
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