JP2021506973A - がん治療のための１−（ピペリジノカルボニルメチル）−２−オキソピペラジン誘導体 - Google Patents

がん治療のための１−（ピペリジノカルボニルメチル）−２−オキソピペラジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒトおよび獣医学的な医薬における予防的および治療的な使用に有用な、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の新規の化合物、その医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、または立体異性体、およびこれらの化合物の医薬組成物に関する。

Description

関連出願との相互参照
この出願は、２０１７年１２月１５日出願の米国仮特許出願第６２／５９９，３３６号、および２０１８年２月８日出願のスイス出願第１５２２０１８号の優先権および利益を主張するものであり、それらのそれぞれの全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
配列表の挿入
２０１８年１２月１２日に作成されたサイズ３２ＫＢの「ＮＴＨＲ−００１−００１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ」と命名されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体をここに組み込まれる。
発明の分野
本発明は、ヒトおよび獣医学的な医薬における予防的および治療的な使用に有用な式（Ｉ）または式（Ｉａ）：
Figure 2021506973
の新規の化合物、その医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、または立体異性体、およびこれらの化合物の医薬組成物に関する。
背景
概して、がん療法の数、特にがん併用療法の数は、増加の一途を辿っているものの、がんは依然として、心血管疾患および感染症／寄生虫症に次いで全世界で３番目に多い死因であり、これは絶対数では、どの年においても７６０万人の死亡（全死亡の約１３％）に相当する。世界保健機関（ＷＨＯ）は、がんに起因する死亡が２０３０年までに１３１０万人に増加するものと推計しており、一方で米国がん学会は、米国で２０１６年に１，６８５，２１０例を超える新しいがんの症例が診断され、５９５，６９０例のがんによる死亡があるものと予想している。イギリスのマクミランがんサポートによる２０１２年の調査では、がん患者の生存期間中央値が、全体で、１９７０年代以来、１年から６年に増加していることが明らかになっている。しかし、食道がん、胃がん、肺がん、脳がん、および膵がんを含む多くのがんについては、生存期間中央値は殆ど向上しておらず、１年未満のままである。これらの統計は、がんが依然として決定的に重要な健康状態であり、新しい抗がん薬が差し迫って求められているという事実を説明するものである。
概要
本発明は、式（Ｉａ）新規の化合物に関する。本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2021506973
による新規の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはＣ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに、Ｒ６は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−９シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｏ−Ｃ３−９シクロアルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５、Ｒ６、またはＹの任意の部分と共に環または多環系を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＨＮＣＯＲ８、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され、
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）新規の化合物に関する。本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2021506973
による新規の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体を提供し、式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；またはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；アリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＨＮＣＯＲ８、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
本発明はまた、式（Ｉ）および／または式（Ｉａ）の化合物、ならびにその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、または立体異性体を含む、ヒトおよび獣医学的な医薬における予防的および治療的な使用における予防的および治療的に有用な医薬組成物に関する。本発明は、がんを予防および治療するための方法において有用である。
別段に定義のない限り、本明細書に使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示の属する技術分野の当業者の一般に理解するものと同じ意味を有する。本明細書では、別段に文脈が明確に述べない限り、単数形は複数も含む。本明細書に記載されたものに類似するまたは等しい方法および材料を本開示の実践または試験に使用できるが、適した方法および材料を下記に記載する。本明細書に記述された全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書に引用される参考文献は、特許請求の範囲に記載される発明の先行技術であることを認めるものではない。相反がある場合、定義を含めて本明細書が支配するものとなる。さらに、材料、方法、および例は、例証に過ぎず、限定を意図するものではない。本明細書に開示された化合物の化学構造と名称との間に相反がある場合、化学構造が支配するものとなる。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかになるものとなる。
図１は、頭頸部がんの患者由来異種移植片モデルにおける腫瘍成長の阻害を示すグラフである。ＨＮ１１８７３皮下腫瘍を有するＮＭＲＩヌードマウスに、ｐ．ｏ．ＢＩＤでビヒクル（対照）または３０ｍｇ／ｋｇ試験化合物５７のどちらかにより治療した。 図２Ａ〜２Ｆは、特徴的な５日間細胞増殖阻害曲線を描いたグラフである。図は、表５でリンパ腫細胞株および化合物２５８（淡灰色線）について報告された値についての阻害曲線を示す。濃度をマイクロモル／ｌｔ（μＭ）、Ｔ０＝０日目の読み取り（増殖参照）で示す。シスプラチン（品質管理）阻害曲線を濃灰色で示す。 図３は、標準治療処置（エンザルタミド）に比較した際の様々な濃度の化合物２５８および化合物２８４での前立腺がんの去勢抵抗性患者由来異種移植マウスモデルにおける腫瘍サイズの発達を示すグラフである。矢印は、５１日目での化合物２５８の１０ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇへの濃度の切り替えを示す。 図４は、標準治療処置（エンザルタミド）に比較した際の様々な濃度の化合物２５８および化合物２８４での前立腺がんの去勢抵抗性患者由来異種移植マウスモデルにおけるマウス体重の発達を示すグラフである。矢印は、５１日目での化合物２５８の１０ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇへの濃度の切り替えを示す。 図５は、様々な濃度の化合物２５８、化合物２７９、化合物２５３、および化合物２８４での前立腺がん（ＤＵ１４５細胞）のホルモン抵抗性細胞由来異種移植マウスモデルにおける腫瘍サイズの発達を示すグラフである。 図６は、様々な濃度の化合物２５８、化合物２７９、化合物２５３、および化合物２８４での前立腺がん（ＤＵ１４５細胞）のホルモン抵抗性細胞由来異種移植マウスモデルにおけるマウス体重の発達を示すグラフである。 図７は、標準治療処置（ベバシズマブともよばれるアバスチン）に比較した際の様々な濃度の化合物２５８、化合物２７９、および化合物２８４での結腸直腸がん細胞由来異種移植マウスモデル（ＨＣＴ１１６細胞）における腫瘍サイズの発達を示すグラフである。 図８は、標準治療処置（アバスチン）に比較した際の様々な濃度の化合物２５８、化合物２７９、および化合物２８４での結腸直腸がん細胞由来異種移植マウスモデル（ＨＣＴ１１６細胞）におけるマウス体重の発達を示すグラフである。 図９は、標準治療処置（パクリタキセル）に比較した際の様々な濃度の化合物２５８、化合物２５３、および化合物２８４での胃がん細胞由来異種移植マウスモデル（ＭＫＮ４５細胞）における腫瘍サイズの発達を示すグラフである。 図１０は、標準治療処置（パクリタキセル）に比較した際の様々な濃度の化合物２５８、化合物２５３、および化合物２８４での胃がん細胞由来異種移植マウスモデル（ＭＫＮ４５細胞）におけるマウス体重の発達を示すグラフである。 図１１は、様々な濃度の化合物２４８、化合物２７３、化合物３１８、および化合物２５８でのＨＰＶ陽性子宮頸がん細胞由来異種移植マウスモデル（ＳｉＨａ細胞）における腫瘍サイズの発達を示すグラフである。 図１２は、様々な濃度の化合物２４８、化合物２７３、化合物３１８、および化合物２５８でのＨＰＶ陽性子宮頸がん細胞由来異種移植マウスモデル（ＳｉＨａ細胞）におけるマウス体重の発達を示すグラフである。 図１３Ａおよび１３Ｂは、急性骨髄性白血病腫瘍の拡延について、ＭＯＬＭ１３−Ｌｕｃマウスモデルにおけるルシフェラーゼ活性を示すグラフである。（Ａ）平均インビボルシフェラーゼ活性（光子／秒）プロファイル（全身イメージング）：試験化合物を化合物２５８とし、１、３、および６ｍｇ／ｋｇで投与し、対応のビヒクル対照群に対して表示する。データを平均値＋／−ＳＥＭとして表示する。（Ｂ）１９日目にインビボで測定されたルシフェラーゼ活性（光子／秒）（剖検での全身イメージング）：試験化合物を化合物２５８とし、１、３、および６ｍｇ／ｋｇで投与し、対応のビヒクル対照群に対して表示する。対応の中央値および四分位範囲を併せた個別のデータ点として、データを表示する。ｐ値は、マン・ホイットニー検定および独立ｔ検定（括弧内）、ならびにダネット事後検定による一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、対応のビヒクル対照群と比較して、３ｍｇ／ｋｇ群と６ｍｇ／ｋｇ群との間で計算した。＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１。 図１４は、急性骨髄性白血病腫瘍の拡延について、ＭＯＬＭ１３−Ｌｕｃマウスモデルにおける平均動物重量（ｇ）プロファイルを示すグラフである。試験化合物を化合物２５８とし、１、３、および６ｍｇ／ｋｇで投与し、対応のビヒクル対照群に対して表示する。データを平均値＋／−ＳＥＭとして表示する。 図１５は、急性骨髄性白血病腫瘍の拡延について、ＭＯＬＭ１３−Ｌｕｃマウスモデルにおけるエキソビボでの剖検後の器官／組織のルシフェラーゼ活性（光子／秒／ｍｇ重量またはリンパ節の光子／秒）を示すグラフである。試験化合物を化合物２５８とし、１、３、および６ｍｇ／ｋｇで投与し、大腿骨、腰椎、腹膜癌腫症（脂肪組織）、およびリンパ節（腋窩と鼠径との両方）について、対応のビヒクル対照群に対して表示した。データを平均値＋／−ＳＤとして表示する。ｐ値は、マン・ホイットニー検定を用いて、対応のビヒクル対照群と比較して計算した。 図１６は、化合物２４８および化合物２８２（どちらも３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、経口投与）について、患者由来ＨＰＶ陽性ヒト頭頸部扁平上皮癌異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の発達を示すグラフである。 図１７は、化合物２４８および化合物２８２（どちらも３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、経口投与）について、患者由来ＨＰＶ陽性ヒト頭頸部扁平上皮癌異種移植マウスモデルにおけるマウス体重の発達を示すグラフである。 図１８は、投薬量を変動させた際の（表２３）化合物５７、化合物２４８、化合物２８２、および化合物２７３について、患者由来ＨＰＶ陽性ヒト頭頸部扁平上皮癌異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の発達を示すグラフである。化合物２４８および化合物２７３により治療された全１６匹のマウスは、観察期間の終了時に腫瘍がなかった。 図１９は、投薬量を変動させた際の（表２３）化合物５７、化合物２４８、化合物２８２、および化合物２７３について、患者由来ＨＰＶ陽性ヒト頭頸部扁平上皮癌異種移植マウスモデルにおけるマウス体重の発達を示すグラフである。 図２０は、免疫腫瘍治療（抗−ＰＤ１抗体）を併用した結腸直腸癌（ＣＴ−２６細胞）についての細胞由来同系マウスモデルにおける腫瘍体積の発達を示すグラフである。化合物２５８を単剤としておよび併用として投与した。２１日後のデータを、まだ実験下にあったマウスの平均＋／−ＳＥＭとした。併用療法と抗−ＰＤ１のみが２８日後のデータを有する（表２６）。２匹のマウスが併用群で完全な回帰を提示し、それゆえに大きなＳＥＭ値となった。 図２１は、免疫腫瘍治療（抗−ＰＤ１抗体）を併用した結腸直腸癌（ＣＴ−２６細胞）についての細胞由来同系マウスモデルにおけるマウス体重の発達を示すグラフである。化合物２５８を単剤としておよび併用として投与した。２１日後のデータを、まだ実験下にあったマウスの平均＋／−ＳＥＭとした。併用療法と抗−ＰＤ１のみが２８日後のデータを有する（表２６）。 図２２は、去勢抵抗性前立腺がん細胞株ＬＮＣａＰにおいて、ｐ３００−ＣＨ１／ＴＡＺ１−ＡＲシグナル伝達への化合物２５８媒介性の撹乱によって、特徴の明らかな３つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）標的の遺伝子発現が阻害されたことを示すグラフである。前立腺特異的抗原（ＰＳＡ／ＫＬＫ３）；膜貫通セリンプロテアーゼ２（ＴＭＰＲＳＳ２）；およびプロステイン（ＳＬＣ４５Ａ３）の遺伝子発現を、４時間のジヒドロテストステロン刺激を与えた細胞（ＤＨＴ、１００ｎＭ）にて測定し、非処理細胞と比較した。３００ｎＭの化合物２５８をＤＨＴと同時に添加した。化合物２５８による処理の結果、ＰＳＡの刺激が完全に阻止され、ＴＭＰＲＳＳ２およびＳＬＣ４５Ａ３刺激は８５％、それぞれ８０％阻止された。 図２３は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）患者由来異種移植マウスモデルにおける血清中の前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを示すグラフである。実験終了時に検出可能な腫瘍を依然として有していた５匹のマウスで、血清レベルを決定した（１９日間の治療期間後、最後の用量を適用した３時間後に血液試料を採取、図３、図２３のｘ軸に付番）。２匹のマウスを毎日１０ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの、３匹のマウスを毎日６ｍｇ／ｋｇの化合物２５８により治療した（図３）。ビヒクル治療マウスの最小ＰＳＡ／腫瘍サイズ比に基づき、最小相対予想ＰＳＡレベルを計算した。全５匹のマウスが、予想血清中ＰＳＡレベルの明確な低減を有した。 図２４は、ＨＣＴ−１１６およびＭＫＮ４５結腸直腸／胃がん細胞由来異種移植マウスモデルにおける、３ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇの化合物２５８による治療のそれぞれおよそ４週間後および３週間後の（図７および図９）、腫瘍の血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦ）タンパク質レベルを示すグラフである。提唱された化合物２５８の作用様式に従って、ｐ３００／ＣＢＰ−ＨＩＦ１アルファ転写複合体は妨げられ、結果として化合物２５８治療時のＶＥＧＦタンパク質レベルが大きく低減した。この効果は、ＭＫＮ４５異種移植よりもＨＣＴ−１１６で顕著であり、ＨＣＴ−１１６異種移植の血管新生のＶＥＧＦ依存性がより高いこと（Dang et al. Cancer Res 2008;68(6):1872-80に記載）を反映する。 図２５は、化合物２５８を処理されたＨＰＶ１６陽性子宮頸がんＣａＳｋｉ細胞のウェスタンブロットのペアである。この図は、ｐ３００／ＣＢＰ−ＨＰＶＥ６−ｐ５３タンパク質−タンパク質相互作用への化合物２５８媒介性の阻害の後の、ｐ５３タンパク質の発現およびｐ５３リジン３８２のアセチル化（Ｋ３８２Ａｃ−ｐ５３）の特徴的なレスキューを図示している。細胞を、標示された濃度（ｎＭ）で７２時間処理した。ベースラインを超えるｐ５３タンパク質の誘導は、７ｎＭで既に顕著であり、ｐ５３リジン３８２のアセチル化は、２０ｎＭで検出可能であった。等量のタンパク質をブロットにロードし、Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＣｈｅｍｉＤｏｃ Ｔｏｕｃｈイメージャー上で同じブロットの総タンパク質を検出することによりロード量を評価した。
詳細な説明
本発明は、以下に限定されないが、前立腺がん、結腸、頭頸部がん、および子宮頸がん、ならびに血液学的悪性病変を含む広範な腫瘍タイプに対し強い活性を有する、一連の化合物を対象とする。
本発明は、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容可能な塩、およびプロドラッグを含む、ｐ３００／ＣＢＰ阻害剤として強い活性を有する一連の化合物、ならびにｐ３００／ＣＢＰに関連する状態または疾患、例えばがんなどを治療するためのそのような化合物の使用を対象とする。
開示された化合物により治療できる例示的な状態としては、がんが挙げられる。治療できるがんのタイプとしては、以下に限定されないが、前立腺がん、腎がん、膵がん、肝がん、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、頭頸部がん、食道がん、白血病、リンパ腫、肺がん、脳がん、中枢神経系のがん、および皮膚がんが挙げられる。
本発明は、記載された化合物の医薬組成物を提供し、この組成物は、記載された化合物と医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む。
本発明は、記載された化合物の医薬組成物を提供し、この化合物は、１つまたは複数の抗がん治療または抗がん治療剤との併用で投与される。一態様では、医薬組成物は、本化合物の１つとプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）の免疫チェックポイント阻害剤との組合せからなる。
定義
以下は、本願で使用される用語の定義である。本明細書の群または用語に示される最初の定義は、別段に標示のない限り、記載および特許請求の範囲にわたって、個別にまたは別の群の一部として、群および用語に適用される。
本明細書に使用される際の用語「アルキル」は、１個の水素原子の除去によりアルカンから誘導される、飽和性の直鎖または分岐鎖の炭素原子の基を指す。Ｃ１−３アルキルとしては、以下に限定されないが、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルが挙げられる。Ｃ１−４アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含む。Ｃ１−５アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルを含み、Ｃ１−７アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルを含む。本発明のアルキル基は、置換されていてもよい基でありうる。
本明細書に使用される際の用語「Ｃ２−５アルケニル」および「Ｃ２−７アルケニル」は、それぞれ２個から５個の炭素原子および２個から７個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合とを有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。
本明細書に使用される際の用語「Ｃ２−５アルキニル」および「Ｃ２−７アルキニル」は、それぞれ２個から５個の炭素原子および２個から７個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合とを有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。
本明細書に使用される際の用語「Ｃ３−７シクロアルキル」および「Ｃ３−５シクロアルキル」は、単一の水素原子の除去によりシクロアルカンから誘導される、それぞれ３〜７個または３〜５個の炭素の一価の飽和性の環式または二環式の炭化水素基を指す。「Ｃ３−５シクロアルキル」としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキル」としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。本明細書に使用される際の用語「Ｃ３−７シクロアルキル」および「Ｃ３−５シクロアルキル」には、Ｃ１−３−アルキルラジカルを含むシクロアルキル基も含まれる。そのような「Ｃ３−７シクロアルキル」基の例には、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチルが含まれる。そのような「Ｃ３−５シクロアルキル」基の例には、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルが含まれる。本発明のシクロアルキル基は、置換されていてもよい基でありうる。置換基は、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルでありうる。
本明細書に使用される際の用語「Ｃ４−７シクロアルケニル」は、単一の水素原子の除去によってシクロアルケンから誘導される、少なくとも１つの二重結合を有する４〜７個の炭素の一価の環式または二環式の炭化水素基を指す。また、本明細書に使用される際の用語「Ｃ４−７シクロアルケニル」には、Ｃ１−３−アルキルラジカルを含むシクロアルケニル基が含まれる。
本明細書に使用される際の用語「Ｃ１−３アルカンジイル」、「Ｃ１−６アルカンジイル」、および「Ｃ１−７アルカンジイル」は、それぞれ１個から３個、１個から６個の炭素、および１個から７個の炭素原子を有する、飽和性の直鎖または分岐鎖の炭化水素基のジラジカルを指す。アルカンジイル基の例としては、メタンジイル、エタン−１，２−ジイルなどが挙げられる。
本明細書に使用される際の用語「Ｃ２−６アルケンジイル」および「Ｃ２−７アルケンジイル」は、それぞれ２個から６個の炭素原子および２個から７個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合とを有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基のジラジカルを指す。アルケンジイル基の例としては、エテン−１，２−ジイルなどが挙げられる。
本明細書に使用される際の用語「Ｃ２−６アルキンジイル」および「Ｃ２−７アルキンジイル」は、それぞれ２個から６個の炭素原子および２個から７個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合とを有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基のジラジカルを指す。アルキンジイル基の例としては、エチン−１，２−ジイルなどが挙げられる。
本明細書に使用される際の用語「Ｃ３−６シクロアルカンジイル」は、３〜６個の炭素の飽和性の環式または二環式の炭化水素基のジラジカルを指す。
本明細書に使用される際の用語「Ｃ３−６シクロアルケンジイル」は、少なくとも１つの二重結合を有する３〜６個の炭素の環式または二環式の炭化水素基のジラジカルを指す。
本明細書に使用される際の用語「ヘテロアルキル」または「ヘテロアルカンジイル」は、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルまたはアルカンジイルラジカルを指し、その場合、１個、２個、３個、または４個の水素原子は、独立して、ＯＨ、ＮＨ２およびハロゲンからなる群から選択され置換基に置き換えられている。代表的な例としては、以下に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、１，１，１−トリフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピルが挙げられる。
本明細書に使用される際の用語「アリール」は、１個または２個の芳香環を有する単環式または二環式の炭素環系である。アリール基はまた、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、もしくはシクロペンテン環に、またはカルボニル基を含むシクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、もしくはシクロペンテン環に、融合されうる。そのため、アリール基としては、例えばインダン環またはモノオキソ置換インダン環が挙げられる。本発明のアリール基は、下記にさらに記載されるように置換されていてもよい基でありうる。本発明の好適なアリール基および置換されていてもよいアリール基はそれぞれ、フェニル基または置換フェニル基である。置換基は、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルでありうる。
本明細書に使用される際の用語「ヘテロアリール」は、置換および非置換の芳香族の５員または６員の単環式の基および９員または１０員の二環式の基であり、それらは少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を少なくとも１つの環に有する。各環のヘテロ原子の総数が４個以下であり、かつ各環が少なくとも１つの炭素原子を有するものとすると、ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１個または２個の酸素原子もしくは硫黄原子および／または１個から４個の窒素原子を含有しうる。ヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含まねばならないが、他の１つまたは複数の融合環は、芳香族でも非芳香族でもよい。このヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素原子または炭素原子に付加されてもよい。本発明のヘテロアリール基は、さらに下記に記載されるように置換されていてもよい基でありうる。通常は、本発明のヘテロアリール基および置換されていてもよいヘテロアリール基はそれぞれ、置換および／または非置換の芳香族の５員または６員の単環式の基からなる群から選択され、それらの基は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）、好ましくは１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）、より好ましくは１個のＯまたはＮを環に有し、よりいっそう好ましくは２個のＮを環に有する。本発明の好適なヘテロアリール基および置換されていてもよいヘテロアリール基はそれぞれ、ピリジニル基、置換ピリジニル基、イミダゾール基、置換イミダゾール基、ピラゾール基、置換ピラゾール基、トリアゾール基、置換トリアゾール基、ベンゾイミダゾール基、および置換されベンゾイミダゾール基からなる群から選択される。より好ましくは、置換ピリジニル基、ピリジニル基、トリアゾール基、置換トリアゾール基、イミダゾール基、および／または置換イミダゾール基が、ヘテロアリール基として本発明に用いられる。
最も好ましくは、置換ピリジニル基、ピリジニル基、イミダゾール基、および／または置換イミダゾール基は、本発明にヘテロアリール基として用いられる。置換基は、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルでありうる。
本明細書に使用される際の用語「Ｓ−アリール」は、ラジカル−ＳＲを指し、Ｒは本明細書に定義されるようなアリールである。
本明細書に使用される際の用語「Ｏ−アリール」は、ラジカル−ＯＲを指し、Ｒは本明細書に定義されるようなアリールである。
本明細書に使用される際の用語「Ｓ−ヘテロアリール」は、ラジカル−ＳＲを指し、Ｒは本明細書に定義されるようなヘテロアリールである。
本明細書に使用される際の用語「Ｏ−ヘテロアリール」は、ラジカル−ＯＲを指し、Ｒは本明細書に定義されるようなヘテロアリールである。
本明細書に使用される際の用語「Ｃ１−３アルキル−アリール」は、アルキルの任意の炭素に本明細書に定義されるようなアリール基が結合された、本明細書に定義されるようなＣ１−３アルキルのラジカルを指す。
本明細書に使用される際の用語「Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリール」は、アルキルの任意の炭素に本明細書に定義されるようなヘテロアリール基が結合された、本明細書に定義されるようなＣ１−３アルキルのラジカルを指す。
本明細書に使用される際の用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指し、好ましくはＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。
本開示の化合物
一部の態様では、本開示は、式（Ｉａ）：
Figure 2021506973
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体に関し、式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはＣ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに、Ｒ６は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−９シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｏ−Ｃ３−９シクロアルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５、Ｒ６、またはＹの任意の部分と共に環または多環系を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＨＮＣＯＲ８、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、Ｒ９またはＲ１４によって置換されていてもよい環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され、
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2021506973
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体に関し、式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはＣ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールがハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＨＮＣＯＲ８、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され、
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、およびＹはそれぞれ、利用可能であれば、本明細書に記載される群から選択することができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、およびＹのいずれかについて本明細書に記載される任意の群は、利用可能であれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、およびＹの残りの１つまたは複数について本明細書に記載される任意の群と組み合わせることができることが理解される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ３−７シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はシクロヘキシルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ２−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ３−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１はイソブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキルによって置換されるＣ１−３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルによって置換されるメチル、エチル、またはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルによって置換されるエチルまたはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、イミダゾール、ピリジン、またはトリアゾールによって置換されるメチル、エチル、またはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジンによって置換されるエチルまたはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルによって置換されるエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールによって置換されたＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールによって置換されたＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１４がＣ１−７アルキルであるＣ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１４がＣ１−７アルキルであるＣ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｒ８がＣ１−７アルキルであるＣ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、またはプロピルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｒ１４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５であり、式中、各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５であり、式中、各Ｒ１５は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｏｒｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５であり、式中、各Ｒ１５は、独立して、メチルまたはエチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５であり、式中、各Ｒ１５はメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２はＣ３−７シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８であり、式中、Ｒ８はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル−ＯＲ８、エチル−ＯＲ８、プロピル−ＯＲ８、またはブチル−ＯＲ８であり、式中、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、エチル−ＯＲ８であり、式中、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、エチル−ＯＲ８であり、式中、Ｒ８はメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロアルキルによって置換されるＣ１−３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルによって置換されるメチル、エチル、またはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルによって置換されるエチルまたはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルによって置換されるエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、イミダゾール、ピリジン、またはトリアゾールによって置換されるメチル、エチル、またはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フェニルまたはピリジンによって置換されるエチルまたはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フェニルによって置換されるエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであり、上記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、ヨード、またはブロモによって置換される、フェニル、イミダゾール、ピリジン、またはトリアゾールによって置換されるメチル、エチル、またはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、ヨード、またはブロモによって置換されるフェニルまたはピリジンによって置換されるエチルまたはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フルオロによって置換されるフェニルによって置換されるエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３であり、式中、Ｒ１３は、ペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル−ＮＨＣＯＲ１３、エチル−ＮＨＣＯＲ１３、プロピル−ＮＨＣＯＲ１３、ブチル−ＮＨＣＯＲ１３、またはペンチル−ＮＨＣＯＲ１３であり、式中、Ｒ１３は、ペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ペンチル−ＮＨＣＯＲ１３であり、式中、Ｒ１３は、ペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、アリールによって置換されるＣ１−３アルキルであり、式中、アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはＣ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３はＣ２−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３はビニルである。
一部の実施形態では、Ｒ３はＣ３−７シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはＣ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ２−７アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ７はそれぞれビニルである。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ３−７シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ７はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはＣ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７はＣ２−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ７はビニルである。
一部の実施形態では、Ｒ７はＣ３−７シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ７基は、ピペリジン環の５位にある。
一部の実施形態では、Ｒ７基は、ピペリジン環の６位にある。
一部の実施形態では、Ｒ６基は、ピペリジン環の２位にある。
一部の実施形態では、Ｒ６基は、ピペリジン環の２位にある、および／またはＲ７基は、ピペリジン環の５位にある。
一部の実施形態では、Ｒ６基は、ピペリジン環の２位にあり、Ｒ７基は、ピペリジン環の５位にある。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ４はＣ３−７シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ４はシクロヘキシルである。
一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４はＣ２−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４はＣ３−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４はイソブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロアルキルによって置換されるＣ１−３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルによって置換されるメチル、エチル、またはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルによって置換されるエチルまたはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、イミダゾール、ピリジン、またはトリアゾールによって置換されるメチル、エチル、またはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、フェニルまたはピリジンによって置換されるエチルまたはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、フェニルによって置換されるエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）：
Figure 2021506973
のうちのいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、もしくは（ＩＩＩｄ）：
Figure 2021506973
のうちのいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩｃ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩｄ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ６基は、ピペリジン環の２位にある。
一部の実施形態では、Ｒ６基は、ピペリジン環の３位にある。
一部の実施形態では、Ｒ６基は、ピペリジン環の２位にある、および／またはＲ７基は、ピペリジン環の５位にある。
一部の実施形態では、Ｒ６基は、ピペリジン環の２位にあり、Ｒ７基は、ピペリジン環の５位にある。
一部の実施形態では、Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに、Ｒ６は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができるか；またはイミダゾリジノンである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールがハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択されるか；またはイミダゾリジノンである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはイミダゾリジノンである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の２位にあり、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の３位にあり、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、イミダゾリジノンである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６はメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の２位にあり、Ｃ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の２位にあり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の２位にあり、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、
Figure 2021506973
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の２位にあり、Ｈ、
Figure 2021506973
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の２位にあり、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｒ８はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｒ１１はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｒ８およびＲ１１はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって置換されるＣ１−３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって置換されるメチル、エチル、またはプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって置換されるエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって置換されるプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2021506973
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の３位にあり、
Figure 2021506973
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｘの任意の部分と共に環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の３位にあり、Ｘの任意の部分と共に環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の３位にあり、Ｘの任意の部分と共に３員、４員、５員、または６員の環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の３位にあり、Ｘの任意の部分と共に４員または６員の環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の３位にあり、Ｘの任意の部分と共に４員または環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジン環の３位にあり、Ｘの任意の部分と共に６員環を形成する。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）：
Figure 2021506973
のうちのいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶｃ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶｄ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８は、ＸまたはＹの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８は、Ｘの任意の部分と環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはＯＲ８から選択され；式中、Ｃ１−７アルキルまたはＯＲ８は、ＸまたはＹの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルまたはＯＲ８は、Ｘの任意の部分と環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ここで、Ｃ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができる。
一部の実施形態では、Ｒ５はＯＲ８であり、ここで、ＯＲ８のＲ８はＣ１−７アルキルであり、ＯＲ８は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができる。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；ここで、Ｃ１−７アルキルは、ＸまたはＹの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｘの任意の部分と環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ５はメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ５はエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１−７アルキルである、ならびに／またはＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８はＣ１−７アルキルである、および／またはＲ１１はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、または式中でｎが０、１、または２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲンまたはＯＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、またはＣ１−３アルキル−アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２であり、Ｒ１０およびＲ１２は、Ｒ９またはＲ１４によって置換されていてもよい環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ１５は、独立して、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−９シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｏ−Ｃ３−９シクロアルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５、Ｒ６、またはＹの任意の部分と共に環または多環系を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｘは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルまたはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｓ−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７アルカンジイルから選択され、式中、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい。
一部の実施形態では、Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、Ｃ１−７アルカンジイルは、Ｒ５またはＹの任意の部分と環を形成することができる。
一部の実施形態では、Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができる。
一部の実施形態では、Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、Ｃ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができる。
一部の実施形態では、Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができる。
一部の実施形態では、Ｒ５とＸまたはＹの任意の部分とによって形成することのできる環、ＸとＲ５またはＹの任意の部分とによって形成することのできる環、および／またはＹとＸまたはＲ５の任意の部分とによって形成することのできる環は、非芳香環であり、好ましくは４個から６個の間の原子を、例えば４個から６個の間の炭素原子とヘテロ原子とを含有する非芳香環であり、より好ましくは３個から５個の間の炭素原子と１個の窒素原子とを含有する非芳香環であるか、または２個から４個の間の炭素と１個または２個の、好ましくは２個の酸素原子または硫黄原子、好ましくは酸素原子を含有する非芳香環である。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２であり、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく、ここで、上記環、Ｒ１０およびＲ１２が形成することができるものは非芳香環であり、好ましくは４個から７個の間の原子を、例えば３個から６個の炭素原子とＮＲ１０Ｒ１２のＮとを、または３個から５個の間の炭素原子と、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有する非芳香環であり、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５であり、両方のＲ１５は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく、ここで、上記環、両方のＲ１５が形成することができるものは非芳香環であり、好ましくは４個から７個の間の原子を、例えば３個から６個の炭素原子とＮＲ１５Ｒ１５のＮとを、または３個から５個の間の炭素原子と、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有する非芳香環であり、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８の整数ｎは、１または２である。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＨＮＣＯＲ８、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２と、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ；
ここで、Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２と、ヘテロ原子を上記環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Ｎであり、Ｒ８によって置換されていてもよく、Ｒ８はＣ１−７アルキルであり；
Ｙは、ＸのＣ１−７アルカンジイルの任意の部分と共に、またはＲ５のＣ１−７アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−３アルキル−アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｘは、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができ；ならびに
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５はＯＲ８であり、ここで、ＯＲ８のＲ８はＣ１−７アルキルであり、Ｒ５のＯＲ８は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｘは、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルであり、ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができ；ならびに
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと４個または５個の炭素原子とを含有する。
一部の実施形態では、Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、アリールもしくはヘテロアリールであって、１個のＲ８によって置換されていてもよく、Ｒ８がＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、もしくはＣ３−７シクロアルキルから選択される、上記アリールもしくはヘテロアリールであるか；またはＳ−ヘテロアリールであって、１個のＲ１４によって置換されていてもよく、Ｒ１４がＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、またはＣ３−７シクロアルキルから選択される、上記Ｓ−ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、ヘテロアリールであって、１個のＲ８によって置換されていてもよく、Ｒ８がＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルから選択される、上記ヘテロアリールであるか；またはＳ−ヘテロアリールであって、１個のＲ１４によって置換されていてもよく、Ｒ１４がＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルから選択される、上記Ｓ−ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、もしくは（Ｖｄ）：
Figure 2021506973
のうちのいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｖａ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｖｂ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｖｃ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｖｄ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｘ−Ｙは、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、もしくは（ＶＩｄ）：
Figure 2021506973
のうちのいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩａ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩｂ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩｃ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩｄ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｘ−Ｙは、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；ならび
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−３アルキル−アリールから選択される。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、またはＯ−ヘテロアリールから選択され、上記Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、またはＯ−ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９またはＲ１４によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールから選択され、上記Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９またはＲ１４によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、またはＯ−ヘテロアリールから選択され、上記Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、またはＯ−ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９によって置換されていてもよく；ここで、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに
Ｙは、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールから選択され、上記Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９によって置換されていてもよく；ここで、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）ＯＲ１０である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；ならびに
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はＯＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、ＹはＨである。
一部の実施形態では、Ｒ５はＣ１−７アルキルであり；Ｘは結合であり；ＹはＨである。
一部の実施形態では、ＹはＣＮである。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨであり；ＸはＣ１−７アルカンジイルであり；ＹはＣＮである。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールがハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；Ｒ５は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｒ５は、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｘは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルまたはＯＲ８は、Ｘの任意の部分と環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルまたはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールが１つもしくは複数のＲ９によって置換されていてもよく、およびＳ−ヘテロアリールが１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよい、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸのＣ１−７アルカンジイルまたはＲ５のＣ１−７アルキルと共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＯＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され選択され、これら全ての基はハロゲンまたはＯＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ１４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルまたはＯＲ８は、Ｘの任意の部分と環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルまたはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールが１つもしくは複数のＲ９によって置換されていてもよく、およびＳ−ヘテロアリールが１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよい、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸのＣ１−７アルカンジイルまたはＲ５のＣ１−７アルキルと共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＯＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され選択され、これら全ての基はハロゲンまたはＯＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ１４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルまたはＯＲ８は、Ｘの任意の部分と環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルまたはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールが１つもしくは複数のＲ９によって置換されていてもよく、およびＳ−ヘテロアリールが１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよい、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸのＣ１−７アルカンジイルまたはＲ５のＣ１−７アルキルと共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＯＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲンまたはＯＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ１４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され；
ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルまたはＯＲ８は、Ｘの任意の部分と環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルまたはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールが１つもしくは複数のＲ９によって置換されていてもよく、およびＳ−ヘテロアリールが１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよい、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸのＣ１−７アルカンジイルまたはＲ５のＣ１−７アルキルと共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＯＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲンまたはＯＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ１４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルまたはＯＲ８は、Ｘの任意の部分と環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルまたはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２もしくはＮＲ１０Ｒ１２であるとき、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールが１つもしくは複数のＲ９によって置換されていてもよく、およびＳ−ヘテロアリールが１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよい、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸのＣ１−７アルカンジイルまたはＲ５のＣ１−７アルキルと共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＯＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよく；ならびに
Ｒ１４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリール；１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリール；１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され；式中、ＹがＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくはＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリール；１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに
Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルまたはＯＲ８は、Ｘの任意の部分と環を形成することができるか、または、ＹがＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができ；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルまたはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはＹがＮＲ１０Ｒ１２であるとき、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合に、Ｃ１−７アルキルであるＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリール；１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され；式中、ＹがＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｙは、ＸのＣ１−７アルカンジイルの任意の部分またはＲ５のＣ１−７アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−３アルキル−アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよく；ならびに
Ｒ１４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、本開示の任意の化合物のアリール基、ヘテロアリール基、またはＳ−ヘテロアリール基は、好ましくは、フェニル、イミダゾール、ピリジン、およびトリアゾールからなる群から選択され、より好ましくは、フェニル、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくはＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリール；１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；式中、ＹがＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくはＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルまたはＯＲ８は、Ｘの任意の部分と環を形成することができるか、または、ＹがＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と環を形成することができ；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルまたはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができるか、またはＹがＮＲ１０Ｒ１２であるとき、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合に、Ｃ１−７アルキルであるＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；式中、ＹがＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｙは、ＸのＣ１−７アルカンジイルの任意の部分またはＲ５のＣ１−７アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；ならびに
Ｒ１４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、本開示の化合物のアリール基、ヘテロアリール基、またはＳ−ヘテロアリール基は、好ましくは、フェニル、イミダゾール、ピリジン、およびトリアゾールからなる群から選択され、より好ましくは、フェニル、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２と、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２と、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；ならびに、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ；但しＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８であり；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２と、ＯおよびＮから選択される環内のヘテロ原子を含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ；但しＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３ルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１４がＣ１−７アルキルであるＣ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２と、ＯおよびＮから選択される環内のヘテロ原子を含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Ｎである場合に、Ｃ１−７アルキルであるＲ８によって置換されていてもよく；式中、ＹがＮＲ１０Ｒ１２であるとき、Ｙは、ＸのＣ１−７アルカンジイルの任意の部分またはＲ５のＣ１−７アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；ならびに
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、本開示の化合物のアリール基またはヘテロアリール基は、好ましくは、フェニル、イミダゾール、ピリジン、およびトリアゾールからなる群から選択され、より好ましくは、フェニル、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、もしくは（ＶＩＩｆ）：
Figure 2021506973
のうちのいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩａ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩｂ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩｃ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩｄ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩｅ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩｆ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｘ−Ｙは、
Figure 2021506973
である。
一部の実施形態では、Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ１４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、本開示の任意の化合物のアリール基、ヘテロアリール基、またはＳ−ヘテロアリール基は、好ましくは、フェニル、イミダゾール、ピリジン、およびトリアゾールからなる群から選択され、より好ましくは、フェニル、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ１４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＯＲ８、およびＯ−Ｃ１−７アルキルから選択され；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ１４はＣ１−７アルキルである。
一部の実施形態では、本開示の任意の化合物のアリール基、ヘテロアリール基、またはＳ−ヘテロアリール基は、好ましくは、フェニル、イミダゾール、ピリジン、およびトリアゾールからなる群から選択され、より好ましくは、フェニル、イミダゾール、およびピリジンからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５、Ｘ、およびＹは、ピペリジン環の４位でスピランまたはスピロ化合物を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ５、Ｘ、およびＹは、ピペリジン環の４位でスピランまたはスピロ化合物を形成し、Ｒ５、Ｘ、およびＹは、
Figure 2021506973
を形成し、式中、
Figure 2021506973
は、ピペリジン環の４位を標示し、それは上記スピランの共通の原子である。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）、（ＶＩＩＩｆ）、（ＶＩＩＩｇ）、（ＶＩＩＩｈ）、（ＶＩＩＩｉ）、（ＶＩＩＩｊ）、（ＶＩＩＩｋ）、もしくは（ＶＩＩＩｌ）：
Figure 2021506973
のうちのいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩａ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｂ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｃ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｄ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｅ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｆ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｇ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｈ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｉ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｊ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｋ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｌ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩａ１）、（ＶＩＩＩｂ１）、（ＶＩＩＩｃ１）、（ＶＩＩＩｄ１）、（ＶＩＩＩｅ１）、（ＶＩＩＩｆ１）、（ＶＩＩＩｇ１）、（ＶＩＩＩｈ１）、（ＶＩＩＩｉ１）、（ＶＩＩＩｊ１）、（ＶＩＩＩｋ１）、もしくは（ＶＩＩＩｌ１）：
Figure 2021506973
Figure 2021506973
のうちのいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩａ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｂ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｃ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｄ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｅ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｆ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｇ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｈ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｉ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｊ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｋ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩｌ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、ｎ８ａは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、もしくは（ＩＸｄ）：
Figure 2021506973
のうちのいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＸａ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＸｂ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＸｃ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＸｄ）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＸａ１）、（ＩＸｂ１）、（ＩＸｃ１）、もしくは（ＩＸｄ１）：
Figure 2021506973
のうちのいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りであり、＊は、スピロ化合物のＺ異性体を標示する。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＸａ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りであり、＊は、スピロ化合物のＺ異性体を標示する。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＸｂ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りであり、＊は、スピロ化合物のＺ異性体を標示する。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＸｃ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りであり、＊は、スピロ化合物のＺ異性体を標示する。
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＸｄ１）のものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りであり、＊は、スピロ化合物のＺ異性体を標示する。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルから選択され、式中、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｘの−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７はＨであり；
Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５はＯＲ８であり、Ｒ５のＯＲ８ は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８およびＲ１１は Ｃ１−７ アルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルであり、式中、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができ；ならびに
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい。
本願のいくつかの好適な実施形態は、以下の構造のうち１つを有するか、または以下の化合物、その医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体のうち１つである化合物に関する：
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
本願のいくつかの好適な実施形態は、以下の構造のうち１つを有するか、または以下の化合物、その医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体のうち１つである化合物に関する：
Figure 2021506973
本願のいくつかの実施形態は、以下の構造のうち１つを有するか、または以下の化合物、その医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体のうち１つである化合物に関する：
Figure 2021506973
Figure 2021506973
本明細書に使用される際に、用語「医薬的に許容可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答などのないヒトおよびそれ以下の動物の組織との接触における使用に適しており、かつ合理的なベネフィット／リスク比に釣り合う、本願のプロセスによって形成される化合物の塩を指す。医薬的に許容可能な塩は、当技術分野に周知である。例えば、S. M. Bergeらは、医薬的に許容可能な塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)に記載している。この塩は、本願の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで、または遊離の塩基もしくは酸の官能基を適した酸もしくは塩基に反応させることによって別々に、調製されうる。
医薬的に許容可能な塩の例としては、以下に限定されないが、非毒性の酸付加塩：すなわち塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と共に形成される塩が挙げられる。他の医薬的に許容可能な塩としては、以下に限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の医薬的に許容可能な塩としては、適切であれば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、１個から６個までの炭素原子を有するアルキル、スルホネート、およびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンのカチオンが挙げられる。
本明細書に使用される際に、用語「医薬的に許容可能なエステル」とは、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩から離れるものを含む、本願のプロセスによって形成される化合物のエステルを指す。適したエステル基としては、例えば、医薬的に許容可能な脂肪族カルボン酸、具体的にはアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、その場合、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には６個を超える炭素原子を有さない。具体的なエステルの例としては、以下に限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
本明細書に使用される際の用語「医薬的に許容可能なプロドラッグ」とは、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答などのないヒトおよびそれ以下の動物の組織との接触における使用に適しており、かつ合理的なベネフィット／リスク比に釣り合い、かつ意図する目的に有効である、本願のプロセスによって形成される化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合には、本願の化合物の双性イオン体を指す。「プロドラッグ」とは、本明細書に使用される際には、本願の式によって描写された任意の化合物をもたらすために代謝的手段によって（例えば加水分解によって）インビボで変換可能である化合物を意味する。様々なプロドラッグの形態は、当技術分野で公知であり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991)；Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992)；Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. 1988)；Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)；およびBernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)に議論されている通りである。
本願はまた、本願の化合物の医薬的に許容可能なプロドラッグを含有する医薬組成物、および投与することを介した障害を治療する方法を包含する。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基を有する本願の化合物は、プロドラッグに変換されうる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または２つ以上の（例えば２個、３個、または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド結合またはエステル結合を介して本願の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基に共有結合により連結される、化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、以下に限定されないが、一般に３文字の記号により示される天然に発生した２０個のアミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも挙げられる。追加のタイプのプロドラッグも包含される。例として、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離のヒドロキシ基は、以下に限定されないが、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化されてもよく、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に概説される通りである。ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、および硫酸エステルのように、ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化も包含され、それらのエーテルでは、アシル基は、アルキルエステルであることがあり、以下に限定されないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸の官能基を含む基によって置換されていてもよいか、またはアシル基は、上記に記載されるアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分は全て、以下に限定されないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸の官能基を含む基を取り込むことができる。
本願はまた、治療有効量の本願の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本願は、本明細書に開示される化合物を合成する方法を提供する。
本願の化合物の合成は、本明細書におよび下記の実施例に見出すことができる。
他の実施形態は、本明細書に描写される反応のうちのいずれか１つまたは組合せを用いて、本明細書中の任意の式の化合物を作製する方法である。この方法は、本明細書に描写される１つまたは複数の中間体または化学試薬の使用を含むことができる。
別の態様は、本明細書に描写されるいずれかの式の同位体標識された化合物である。そのような化合物は、放射性であることもないこともある１つまたは複数の同位体原子（例えば３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉ、および１３１Ｉ）が化合物内に導入されていてもよい。そのような化合物は、薬物代謝研究および診断、ならびに治療適用に有用である。
本願の化合物は、本化合物の遊離塩基形態を医薬的に許容可能な無機酸または有機酸に反応させることによって、医薬的に許容可能な酸付加塩として調製することができる。あるいは、本願の化合物の医薬的に許容可能な塩基付加塩は、本化合物の遊離酸形態を医薬的に許容可能な無機塩基または有機塩基に反応させることによって、調製することができる。
あるいは、本願の化合物の塩形態は、出発材料または中間体の塩を用いて調製することができる。
本願の化合物の遊離酸または遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩からそれぞれ調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本願の化合物を、適した塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）により処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本願の化合物を、適した酸（例えば塩酸など）により処理することによって、対応の遊離酸に変換することができる。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される医薬的に許容可能な塩の形態で使用されてもよい。用語「医薬的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答などのないヒトおよびそれ以下の動物の組織との接触における使用に適しており、かつ合理的なベネフィット／リスク比に釣り合う、塩を意味する。医薬的に許容可能な塩は、当技術分野に周知である。この塩は、本願の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで、または遊離の塩基の官能基を適した酸に反応させることによって別々に、調製することができる。
代表的な酸付加塩としては、以下に限定されないが、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ギ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、タンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性含窒素基は、低級アルキルハライドなどの剤により四級化することができ、そのようなアルキルハライドは、例えば塩化、臭化、ヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジメチルのような硫酸ジアルキル；長鎖ハライド、例えば塩化、臭化、ヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアリールアルキルハライドなどである。それによって、水もしくは油に可溶性または分散性の生成物が得られる。医薬的に許容可能な酸付加塩を形成するのに採用されうる酸の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
塩基付加塩は、医薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの適した塩基に、またはアンモニアもしくは有機一級、二級、もしくは三級アミンに、カルボン酸含有部分を反応させることによって、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで調製することができる。医薬的に許容可能な塩基付加塩としては、以下に限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウムの塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性の四級のアンモニアおよびアミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
本願の化合物のプロドラッグは、当業者に公知の方法（例えばさらに別の詳細についてはSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照）によって調製することができる。例えば、適切なプロドラッグは、本願の非誘導体化化合物を適したカルバミル化剤（例えばカルボノクロリド酸１，１−アシルオキシアルキル、炭酸パラ−ニトロフェニルなど）に反応させることによって調製することができる。
本願の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段によって作製することができる。保護基の作出およびその除去に利用可能な手法の詳細な記載としては、以下に限定されないが、T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に説明されたものが挙げられる。
本願の化合物は、本願のプロセスの間に、溶媒和物（例えば水和物）として簡便に調製または形成することができる。本願の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどの有機溶媒を用いた水系/有機溶媒混合物からの再結晶によって、簡便に調製することができる。
本明細書の方法に有用な酸および塩基は、当技術分野で公知である。酸触媒は、任意の酸性化学物質であり、それは天然で無機物（例えば塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）でも有機物（例えばカンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）でもありうる。酸は、化学反応を推進するための触媒量または化学量論量のどちらかで有用である。塩基は、任意の塩基性化学物質であり、それは天然で無機物（例えば重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機物（例えばトリエチルアミン、ピリジン）でありうる。塩基は、化学反応を推進するための触媒量または化学量論量のどちらかで有用である。
本願により想定される置換基および変形の組合せは、結果として安定な化合物を形成するもののみである。用語「安定な」は、本明細書に使用される際には、製造を可能とするのに十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述された目的（例えば対象への治療的または予防的投与）のために有用となるのに十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する、化合物を指す。
化合物の任意の成分または配合において任意の変形（例えばＲ１４）が１回を超えて発生するとき、各発生でのその定義は、他のあらゆる発生におけるその定義とは独立している。そのため、例えば、ある基が１つまたは複数のＲ１４部分によって置換されることが示されている場合、各発生でのＲ１４は、Ｒ１４の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変形の組合せが許容されるが、指定された原子の通常の結合価の範囲内でそのような組合せが結果として安定な化合物を生じる場合のみである。
さらに、本願の化合物のいくつかは、１つもしくは複数の二重結合、または１つもしくは複数の不斉中心を有する。そのような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個別のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−またはＥ−またはＺ−二重異性体、ならびに絶対立体化学に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義されうる他の立体異性体として、発生しうる。本明細書に記載される化合物が複数の結合および／または環にわたって、オレフィン二重結合、または他の幾何学的不斉中心、またはＥもしくはＺ異性さえ含有するとき、別段に指定のない限り、その化合物はＥとＺとの両方の幾何異性体を含むことが意図される。本明細書に登場するいかなる炭素−炭素二重結合の配置も、便宜上選択されるに過ぎず、別段に文面がそのように述べない限り、ある具体的な配置を指示することを意図されない。それゆえ、本明細書にｔｒａｎｓとして任意に描かれる炭素−炭素二重結合は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、またはそれら２つの任意の割合の混合物であることがある。そのような化合物のそのような異性体は全て、明確に本願に含まれる。
光学異性体は、そのそれぞれの光学活性前駆体から、本明細書に記載される手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって、調製されてもよい。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによって、もしくは結晶化の反復によって、または当業者に公知のこれらの手法のいくつかの組合せによって、行うことができる。分割に関するさらに別の詳細は、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)に見出すことができる。
「異性」とは、同一の分子式を有するがそれらの原子の結合の配列または空間でのそれらの原子の配置が異なる、化合物を意味する。空間での原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」とよばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」とよばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」または時には光学異性体とよばれる。相反するキラリティの等量の個別の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」とよばれる。
４個の同一でない置換基に結合する炭素原子は、「キラル中心」とよばれる。
「キラル異性体」とは、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。１個を超えるキラル中心を有する化合物は、個別のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」とよばれるジアステレオマーの混合物としてのどちらかで、存在しうる。１個のキラル中心が存在するとき、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けられうる。絶対配置は、キラル中心に付加された置換基の空間の配置を指す。想定しているキラル中心に付加された置換基は、Cahn、Ingold、およびPreloの配列則（Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；正誤表511；Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116）に従って順位付けられる。
「幾何異性体」とは、二重結合および／または環や多環系などの他の剛直な構造の周りの束縛回転にその存在を負う、ジアステレオマーを意味する。これらの配置は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、またはＺおよびＥという接頭辞により名称で区別され、これらの接頭辞は、Cahn-Ingold-Prelog則に従い、分子内における二重結合および／または環や多環系などの他の剛直な構造の同じ側または反対側にその基があることを標示する。
さらに、本願で議論される構造および他の化合物としては、その全てのアトロプ異性体が挙げられる。「アトロプ異性体」とは、２つの異性体の原子が空間に異なって配置されている、立体異性体のタイプである。アトロプ異性体は、中心の結合の周りの大きな基の回転の束縛に起因する制限された回転にその存在を負う。そのようなアトロプ異性体は、典型的には、混合物として存在するが、最近のクロマトグラフィー手法の進展の結果として；選択された場合に２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になっている。
「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、１つの異性体から別へと容易に転換する、２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この転換は、結果として、隣接する共役二重結合の切り替えを伴って水素原子の形式的な移動を生じる。互変異性体は、互変異性体セットの混合物として溶液中に存在する。固体では、通常は１つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能である溶液では、互変異性体の化学平衡に到達するものとなる。互変異性体の抽出比は、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の要因に依存する。互変異性化により互いに転換可能であるという互変異性体の概念は、互変異性とよばれる。
可能な様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが発生する。環−鎖互変異性は、グルコースにより示されるように、糖鎖分子内のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子内のヒドロキシ基（−ＯＨ）１つと反応して、環式（環形状）の形態をもたらす結果として起こる。一般的な互変異性体のペアは：ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、ヘテロ環式環での（例えばグアニン、チミン、およびシトシンなどの核酸塩基での）アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミン、およびエナミン−エナミンである。本願の化合物はまた、複数の互変異性体で表されることがあり、そのような場合には、本願は、本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体を明確に含む（例えば、環系のアルキル化は、結果として、複数の部位にアルキル化を生じることがあり、本願はそのような生成物の全てを明確に含む）。
本願では、化合物の構造式は、一部の場合で便宜上、ある特定の異性体を表すが、本願は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含む。本明細書では、化合物の構造式は、一部の場合で便宜上、ある特定の異性体を表すが、本願は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含む。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在しうる。これらの化合物は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」の記号によって指示される。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を想定している。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する商業的に入手可能な出発材料から合成により、またはラセミ混合物の調製の後に当業者に周知の分割を行うことによって、調製することができる。これらの分割の方法は、（１）鏡像異性体の混合物をキラル補助基に付加し、結果として得られるジアステレオマーの混合物を再結晶化もしくはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助基から遊離させること、（２）光学活性分割剤を利用して塩を形成させること、または（３）光学鏡像異性体の混合物をキラルクロマトグラフィーカラム上で直接的に分離することにより、例示される。
幾何異性体もまた、本発明の化合物中に存在しうる。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置、または炭素環式もしくはヘテロ環式の環の周りの置換基の配置に起因する、様々な幾何異性体およびそれらの混合物を想定している。
本発明の化合物はまた、記述子「ｒａｃ」で示されるラセミ体としても存在しうる。ラセミ体という用語は、本明細書に使用される際には、鏡像異性体のペアの等モル混合物を意味する。ラセミ体は、通常、合成の結果として立体中心が生成する際に形成される。本明細書に使用される際に、ラセミ混合物という用語は、ラセミ体を指す。本発明の化合物はまた、記述子「ｒｅｌ」で示されるジアステレオマーのメソ体としても存在しうる。本明細書に使用される際の用語ジアステレオマーのメソ体とは、記述子「ｒ」または「ｓ」でそれぞれ示される偽ステレオジェニックなＣ原子を有する、キラル体を意味する。
さらに、本願の化合物、例えば化合物の塩は、水和または非水和（無水物）の形態で、または他の溶媒分子を含む溶媒和物としてのどちらかで存在しうる。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」とは、化学量論的または非化学量論的どちらかの量の溶媒を含有する、溶媒付加体を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体の状態で、固定されたモル比の溶媒分子を取り込む傾向があり、それゆえ溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、１つまたは複数の水の分子と１分子の物質との組合せによって形成され、その場合、水はその分子状態をＨ２Ｏとして保持する。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）による化合物の溶媒和物および水和物もまた、本願の範囲内にあることを認識するべきである。溶媒和の方法は、一般に当技術分野に公知である。
本発明のさらに別の実施形態はまた、天然に通常見出される原子質量数または質量とは異なる原子質量数または質量を有する原子によって１つまたは複数の原子が置き換えられていることを除いて、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物に一致する化合物、例えば、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１３Ｃ、１２７Ｉなどに富む化合物も含むことがある。これらの同位体の類似体ならびにその医薬的な塩および製剤は、治療および／または診断において、例えば、以下に限定されないが、インビボ半減期の微調整によって最適な投薬レジメンに繋げることができる場合に、有用な剤であるものと考えられる。
合成された化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶化などの方法によってさらに精製することができる。当業者が認識することができるように、本明細書中の式の化合物を合成するさらに別の方法は、当業者に明らかとなる。さらに、様々な合成ステップは、所望の化合物を与えるように、代替的な配列または順番で実施されてもよい。さらに、本明細書に描写される溶媒、温度、反応時間などは、例示的な目的のためにあるに過ぎず、当業者は、反応条件のバリエーションによって、本願の所望の架橋された大環状生成物を生成できることを認識するものとなる。本明細書に記載される化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当技術分野に公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれらの続きの版に記載されるものなどを含む。
本願の化合物は、選択的な生物学的特性を増強するために、本明細書に描写される任意の合成手段を介して様々な官能基を付加することによって修飾されることがある。そのような修飾は、当技術分野に公知であり、所与の生体系（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的浸透を増加し、経口アベイラビリティを増加し、注射による投与を可能にするために溶解性を増加し、代謝を変え、排泄率を変えるものを含む。
本願の化合物は、その化学構造および／または化学名によって本明細書に定義される。化合物が化学構造および化学名の両方により指し示され、その化学構造と化学名とが相反する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。
本明細書中の変形の任意の定義における化学基の一覧の記載は、その変形の定義を任意の単一の基または列挙された基の組合せとして含む。本明細書中の変形についての実施形態の記載は、その実施形態を任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部との組合せで含む。
本化合物を合成する方法
本発明の化合物は、以下の反応スキームに記載される例示的なプロセスによって、または下記の実施例に記載されるプロセスによって調製されうる。これらの反応に用いる例示的な試薬および手順は、のちに本明細書に登場する。出発材料は、購入するか、または当業者により容易に調製することができる。
本願の化合物は、商業的に入手可能な出発材料、文献で公知の化合物を用いて、または容易に調製された中間体から、当業者に公知であるかもしくは本明細書中の教示を踏まえて当業者に明らかとなる標準的な合成の方法および手順を利用することによって、種々の方法で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成の方法および手順は、関連の科学文献から、またはその分野の標準的な教科書から、得ることができる。いずれか１つまたは複数の情報源に限定されないが、古典的な教科書、例えば、本明細書に参照により組み込まれるSmith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001；およびGreene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999は、有用かつ認識された、当業者に公知の有機合成の参考文献となる教科書である。以下の合成方法の記載は、以下に限定されないが、本願の化合物の調製のための一般的な手順を例証するために設計されている。このプロセスは、一般に、プロセス全体の終了時またはその近くで、所望の最終化合物をもたらすが、尤も、ある特定の場合では、化合物をその医薬的に許容可能な塩、エステル、またはプロドラッグにさらに変換することが望ましいことがある。適した合成ルートは、下記のスキームに図示されている。
当業者は、本明細書に開示された化合物に立体中心が存在するか否かを認識するものとなる。したがって、本願は、可能性のある両方の立体異性体を（合成で特定されなければ）含み、ラセミ化合物のみでなく個別の鏡像異性体および／またはジアステレオマーも同様に含む。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして望ましいとき、それは立体特異的な合成によって、または最終生成物もしくは任意の使い易い中間体の分割によって、得られることがある。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当技術分野に公知の任意の適した方法によって影響を及ぼされることがある。例えば、"Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)を参照されたい。
本願の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知されている数多くの方法で調製することができる。例として、本願の化合物は、下記に記載される方法を用いて、合成有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者によって認識されるそのバリエーションと合わせて、合成することができる。好適な方法としては、以下に限定されないが、下記に記載される方法が挙げられる。
本願の化合物は、異なる順序の中間体の組み上げを含む一般スキーム１（方法Ａ）、一般スキーム２（方法Ｂ１および方法Ｂ２）、ならびに一般スキーム３（方法Ｃ）に概説される以下のステップによって、合成することができる。出発材料は、商業的に入手可能であるか、または報告された文献にあるかもしくは例示されるような公知の手順によって作成されるかのどちらかである。
一般スキーム１（方法Ａ）
Figure 2021506973
方法Ａ：ｔＢｏｃやノシルなどの適した保護基Ｐを含むＩを使用し、ＤＭＦやＮＭＰなどの適切な溶媒中、ＤＣＣやＨＡＴＵなどの脱水剤を用いて、ＩおよびＩＩをカップリングする。式中でＲ２がＨである化合物を、標準的な条件下での脱保護によって得る。式中でＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＣ（Ｏ）ＯＲ１５である化合物を、二級アミンのアシル化によって得る。式中でＲ２が上記ではない化合物を、適切なアルデヒドまたはケトンによる二級アミンの還元的アミノ化によって得る。
一般スキーム２（方法Ｂ１およびＢ２）
Figure 2021506973
方法Ｂ１：適切な前駆体ＩＩＩａおよびＩＩＩｂを使用し、ＤＭＦやＮＭＰなどの適した溶媒中、ＤＣＣやＨＡＴＵなどの脱水剤を用いたアミドカップリングによってＩＩＩを調製する。
方法Ｂ２：表Ｘに記載された反応の順序を用いて、Ｚを、所望の官能基に構成することができる。本発明の化合物がＲ２＝Ｈである場合、方法Ｂの出発材料は、ｔ−ＢｏｃやノシルなどのＰを保護基として有するものとなる。本発明の化合物を、次いで、標準的な条件下での脱保護によって得る。式中でＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＣ（Ｏ）ＯＲ１５である化合物を、この時点で二級アミンのアシル化によって得る。式中でＲ２が上記ではない化合物を、適切なアルデヒドまたはケトンによる二級アミンの還元的アミノ化によって得る。
一般スキーム３（方法Ｃ）
Figure 2021506973
方法Ｃ：Ｉは、方法Ｃに記載された順序に続いて調製されうる。保護基Ｐを担持する適切なＩａと短いアルキル基Ｒを担持するＩｂとを使用して、ＤＭＦやＮＭＰなどの適した溶媒中、ＤＣＣやＨＡＴＵなどの脱水剤を用いることによって、カップリングを実施する。結果として得られるジペプチドエステルを、Ｉｃに反応させる。Ｐ２がＢｒであるとき、ＩｃをＤＭＦやＤＭＳＯなどの適した溶媒中、炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの塩基の存在下で反応させて、Ｉの短鎖エステル誘導体を産生する。Ｐ２がＯＴＨＰやＯＴＢＤＭＳなどの保護アルコールであるとき、最初にＩｃをＤＭＦやＤＭＳＯなどの適した溶媒中、炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの塩基の存在下でジペプチドエステルに反応させることによって、Ｉの短鎖エステルを得た後、アルコール脱保護を行い、その後、光延反応のような方法を用いたアルコール活性化およびカップリングか、またはメシレートの形成および塩基触媒による環化を行う。水や水−ＴＨＦ混合物などの適した溶媒中、水酸化ナトリウムや炭酸カリウムなどの塩基を用いて、Ｉを最終的に加水分解によって得る。
医薬組成物
さらに別の一態様では、本発明は、本発明による式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物と、医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本医薬組成物は、別の医薬活性剤をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、本発明による式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物と、医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、医薬組成物を提供し、そこでは、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、治療有効量で存在する。
本明細書に使用される際の発現の「有効量」または「治療有効量」とは、本発明の組合せを受けている対象に１つまたは複数の以下の作用を惹起することのできる量を指す：（ｉ）腫瘍成長の速度を低減することまたは完全な成長阻止を引き起こすことを含めた腫瘍成長の阻害または阻止；（ｉｉ）腫瘍細胞の数の低減；（ｉｉｉ）腫瘍サイズの低減；（ｉｖ）腫瘍数の低減；（ｖ）周辺器官内への腫瘍細胞浸潤の転移の阻害（すなわち、低減、遅延、または完全な停止）；（ｖｉ）腫瘍の回帰また排除を生じうるが必ずしも必要ではない、抗腫瘍免疫応答の増強；（ｖｉｉ）がんに関連する１つまたは複数の症状のある程度の緩和；（ｖｉｉｉ）上記組合せを受けている対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加および／または；全生存期間（ＯＳ）。
本発明の化合物は、本発明に従って、単回または分割用量で、皮膚、眼、粘膜頭皮、舌下、バッカル、および鼻腔内の投与経路を含めた経口、非経口、吸入、直腸、または局所の投与によって投与されてもよく；さらに、本発明によって提供される本化合物は、インビボ、エキソビボおよびインビトロでの白血球集団の治療に使用するために製剤化されてもよい。
本発明の化合物が、例えば経口経路によって投与されるとき、それらは、医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体材と併せてそれを含有する医薬組成物の形態の医薬として、投与されてもよい。そのため、本発明はまた、上記に記載されたような本発明による化合物と、１つまたは複数の医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、従来の様式で調製することができ、完成した剤形は、固体剤形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤など、または液体剤形、例えば溶液、懸濁液、エマルションなどとすることができる。医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体としては、滅菌された水溶液または分散液、および滅菌された注射用の溶液または分散液の即時調製のための滅菌された粉末が挙げられる。医薬的活性物質のためのそのような媒体および剤の使用は、当技術分野に公知である。
一実施形態では、本発明は、本発明による式（Ｉ）または式（Ｉａ）化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、医薬組成物を提供し、その場合、本組成物は、錠剤またはカプセル剤であり、好ましくは錠剤である。
投与される本発明の化合物の量は、例えば投与されている特定の化合物、投与経路、治療されている状態、治療されている標的範囲、および治療されている対象または宿主を含めた、その症例を取り巻く具体的な環境による要因、例えば具体的な化合物、疾患状態、およびその重篤度などに応じて変わるものとなる。
別の態様では、本願は、治療有効量の本願の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
本願の化合物は、任意の従来の経路によって、具体的には腸内に、例えば経口で、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射用の溶液もしくは懸濁液の形態で、または局所に、例えばローション、ゲル、軟膏、もしくはクリームの形態で、または点鼻剤もしくは座剤の形態で、医薬組成物として投与することができる。少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または希釈剤と併せて遊離の形態または医薬的に許容可能な塩の形態で本願の化合物を含む医薬組成物は、混合方法、顆粒化方法、または被覆方法によって、従来の様式で製造することができる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／もしくはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／もしくはポリエチレングリコール；錠剤についてはｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびもしくはポリビニルピロリドン；所望に応じてｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物；ならびに／またはｅ）吸収剤、着色剤、香料、および甘味料も併せて含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤とすることができる。注射組成物は、水系の等張の溶液または懸濁液とすることができ、坐剤は、脂肪質のエマルションまたは懸濁液から調製することができる。本組成物は、滅菌されうるおよび／またはアジュバントを含有しうるが、そのようなアジュバントは、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などである。また、それらは、他の医薬的に価値ある物質も含有することがある。経皮適用のための適した製剤としては、担体を含む有効量の本願の化合物が挙げられる。担体は、宿主の皮膚での通過を支援するための、吸収性の薬理学的に許容可能な溶媒を含みうる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材と、任意選択的に担体を含む化合物を含有するリザーバと、任意選択的に、制御された所定の速度で長期にわたって宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含む絆創膏の形態である。マトリクス型経皮製剤も使用されることがある。局所適用に、例えば皮膚および眼に適した製材は、好ましくは、当技術分野に公知の水溶液、軟膏、クリーム、またはゲルである。それらは、可溶化剤、安定化剤、浸透圧増強剤、緩衝剤、および保存剤を含有することがある。
本願の医薬組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体と共に製剤化された治療有効量の本願の化合物を含む。本明細書に使用される際に、用語「医薬的に許容可能な担体」とは、非毒性かつ不活性の固体、準固体、または液体のフィラー、希釈剤、被包材、または任意のタイプの補助的な配合剤を意味する。医薬的に許容可能な担体としての役割を果たす材料のいくつかの例としては、以下に限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど；トラガカントゴム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、油、例えばピーナツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油など；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェン不含水、等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液が挙げられ、ならびに他の非毒性かつ適合性の潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、配合者の判断によって、組成物中に存在しうる。
本願の医薬組成物は、経口で、直腸で、非経口で、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所で（粉末、軟膏、もしくは液滴によるものとして）、バッカルで、または経口もしくは点鼻のスプレーとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
経口投与のための液体剤形としては、医薬的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性の希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、落花生油、コム油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することがある。不活性の希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香料、ならびに芳香剤を含みうる。
注射用調製物、例えば、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁液は、適した分散剤または潤滑剤および懸濁剤を用いて、公知の技術によって製剤化されてもよい。滅菌された注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射用の溶液、懸濁液、またはエマルションであってもよく、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液とされてもよい。採用されうる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌された固定油が、従来、溶媒または懸濁媒として利用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、任意のブランドの固定油を採用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に用いられる。
薬物の効果を延長するために、多くの場合、皮下または筋肉内の注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質の材料の液体懸濁液を使用することによって達成されうる。そして、薬物の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口で投与された薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
直腸または膣内の投与のための組成物は、好ましくは、適した非刺激性の賦形剤または担体に本願の化合物を混合することによって調製することのできる坐剤であり、そのような賦形剤または担体は、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、それゆえに直腸または膣内の腔で融解し、活性化合物を放出するものであり、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどである。
類似のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いて、軟ゼラチンまたは硬ゼラチンのカプセル剤中のフィラーとして採用されることがある。
本活性化合物はまた、上記の１つまたは複数の賦形剤と共に、マイクロカプセル化された形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどを用いて、調製することができる。そのような固体剤形では、本活性化合物は、少なくとも１つの不活性の希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどと共に、混和されることがある。そのような剤形はまた、通常の実践にあるように、不活性の希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化用潤滑剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含むことがある。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことがある。
本願の化合物の局所的または経皮の投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。本活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に許容可能な担体と、必要とされる際に任意の必要な保存剤または緩衝剤と混和される。眼科用の製剤、点眼剤、眼軟膏、粉末、および溶液もまた、本願の範囲内にあるものとして想定される。
上記軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本願の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛など、またはそれらの混合物を含有することがある。
粉末およびスプレーは、本願の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含有しうる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤を、追加的に含有しうる。
経皮パッチは、体内への化合物の送達の制御をもたらす追加の利点を有する。そのような剤形は、適正な媒体に化合物を溶解または分配することによって作製することができる。また、吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物の流れを増加させることができる。速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分配することによって、制御することができる。
本願の化合物および組成物は、治療有効量で、１つまたは複数の治療剤（医薬的組合せ）またはモダリティ、例えば抗増殖剤、抗がん剤、免疫調節剤、または抗炎症剤との併用療法にて投与することができる。本願の化合物が他の療法と併せて投与される場合、共投与される化合物の投薬量は、もちろん、採用されたコドラッグのタイプに応じて、採用された特定の薬物に応じて、治療されている条件に応じて、およびその他で変わるものとなる。本願の化合物および組成物は、治療有効量で１つまたは複数の治療剤（医薬的組合せ）またはモダリティ、例えば抗増殖剤、抗がん剤、免疫調節剤、または抗炎症剤、および／または非薬物療法などとの併用療法で投与することができる。例えば、相乗効果は、抗増殖物質、抗がん物質、免疫調節物質、または抗炎症物質と併せて発生しうる。本願の化合物が他の療法と併せて投与される場合、共投与される化合物の投薬量は、もちろん、採用されたコドラッグのタイプに応じて、採用された特定の薬物に応じて、治療されている条件に応じて、およびその他で変わるものとなる。
併用療法には、１つまたは複数の他の生物学的活性成分とのさらに別の併用での本主題化合物の投与が含まれる。例えば、本願の化合物は、他の医薬活性化合物、好ましくは本願の化合物の効果を増強することの可能な化合物との併用で、使用することができる。本願の化合物は、他の薬物療法または治療モダリティに対し、同時に（単一の調製物または別々の調製物として）、時間的に近接して、または連続的に、投与することができる。概して、併用療法は、療法の単一のサイクルまたはコースの間での２つ以上の薬物の投与を想定している。
本願の別の態様では、本化合物は、１つまたは複数の別々の医薬剤、例えば化学療法剤、免疫治療剤、または補助治療剤との併用で投与されてもよい。
治療の方法
上記に記載される本発明による化合物は、ヒトおよび獣医学の疾患における予防的および治療的有用性を有する。
そのため、さらに別の態様では、本発明は、予防的および／または治療的目的のための、本明細書に記載されるような化合物の使用、および本明細書に記載されるような医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載されるような本発明による化合物、または本明細書に記載されるような医薬組成物は、医薬として、好ましくは、ヒトの医薬および／または獣医の医薬での使用のために、使用されてもよい。したがって、本発明は、本明細書に記載されるような本発明による化合物、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、医薬としての使用のために提供する。
別の実施形態では、本明細書に記載されるような本発明による化合物、または本明細書に記載されるような医薬組成物は、対象でがんを予防または治療するための方法で使用されてもよい。
また提供されるのは、対象でのがんの予防または治療のための医薬を製造するための、本明細書に記載されるような本発明による化合物、または本明細書に記載されるような医薬組成物の使用である。
また提供されるのは、対象でのがんの予防または治療のための、本明細書に記載されるような本発明による化合物、または本明細書に記載されるような医薬組成物の使用である。
また提供されるのは、治療有効量の本明細書に記載されるような本発明による化合物、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、対象でのがんの予防または治療のための方法である。
本明細書に使用される際の用語「治療」／「治療すること」は：（１）状況、障害、または状態を患いうるかもしくは罹り易い可能性があるがその状況、障害、もしくは状態の臨床症状もしくは不顕性症状をまだ経験していないかもしくは呈示していない、動物、具体的には哺乳動物、特にヒトで発達する状況、障害、もしくは状態の臨床症状の外観を遅延させること；（２）状況、障害、または状態を阻害すること（例えば、疾患、その少なくとも１つの臨床症状もしくは不顕性症状の発達もしくは維持治療の場合のその再発を抑止、低減、または遅延すること）；および／または（３）状態を緩和すること（すなわち、状況、障害、もしくは状態、または少なくとも１つのその臨床症状または不顕性症状の回帰を引き起こすこと）を含む。治療される患者のベネフィットは、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師に知覚できるかのどちらかである。しかし、疾患を治療するために医薬が患者に投与されるとき、アウトカムが常に有効な治療となりうるとは限らないことが認識されよう。
予防的な治療は、予防的（prophylactic）治療を含む。予防的な適用では、本発明の医薬的組合せは、がんであることが疑われるかまたはがんが発達するリスクがある対象に投与される。治療適用では、医薬的組合せは、対象、例えばすでにがんに罹っている患者などに、疾患の症状を治癒させるかまたは少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与される。この使用のために有効な量は、疾患の重症度および経過、過去の療法、対象の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存するものとなる。
対象の状態が改善しない場合、本発明の医薬的組合せは、対象の疾患または状態の症状を寛解させるかまたはその他制御もしくは制限するために、慢性的に投与されることがあり、それは、対象の生涯の期間を通じることを含めて、延長された期間にわたる。
対象の状況が改善している場合、本医薬的組合せが継続的に投与されてもよい；あるいは、投与されている薬物の用量が、一時的に低減されるか、またはある特定の長さの期間（すなわち「休薬日」）にわたって一時的に中止されうる。ひとたび患者の状態の改善が起これば、維持用量の本発明の医薬的組合せが、必要に応じて投与される。続いて、投与の投薬量もしくは頻度または両方が、任意選択的に、症状に応じて、疾患の改善が保持されるレベルに低減される。
予防的に提供されるとき、化合物は、疾患の確立に先立って提供される。本発明の化合物の予防的投与は、疾患の発展を予防するかまたは減弱させるのに役立つ。本発明の化合物の治療的投与は、確立した疾患を減弱させるのに役立つ。そのため、本発明によれば、本発明の化合物は、疾患の開始の前または疾患の経過の間のどちらかで投与することができる。
本発明の一実施形態では、対象でのがんの予防または治療のための方法で使用するための、上記に記載されるような本発明による化合物または上記に記載されるような医薬組成物が提供される。好ましくは、がんは、頭部がんおよび頸部がんからなる群から選択される。
Ｐ３００
細胞の転写機構の調節不全は、がんの根本的な特徴である。Ｅ１Ａ結合タンパク質（ｐ３００）およびＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）は、がん細胞における発癌性ドライバーの発現に関与する２つの近縁のパラログ転写コアクチベーターである（Attar and Kurdistani in Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 7:a026534 (2017)）。
Ｐ３００／ＣＢＰは、その保存されたドメインを介して何百個ものタンパク質と相互作用し；相乗的にまたは拮抗して作用することができ；下流の生物学的プロセスを高いコンテクスト依存的な様式で調節して、アポトーシスまたは細胞増殖のどちらかを促進する（Bedford and co-workers in Epigenetics 5(1): 9 (2010); Goodman and Smolik in Genes & Development 14(13):1553 (2000); Dancy and Cole in Chemical Reviews 115(6):2419 (2015)）。これらのドメインには、核受容体相互作用ドメイン（ＲＩＤ）、システイン／ヒスチジン領域ＣＨ１（ＴＡＺ１）およびＣＨ３（ＴＡＺ２）、ＣＲＥＢおよびＭＹＢ相互作用ドメイン（ＫＩＸ）、ブロモドメイン、植物ホメオドメイン（ＰＨＤ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼおよび／またはリジンアセチルトランスフェラーゼドメイン（ＫＡＴ／ＨＡＴ）、ＺＺタイプジンクフィンガードメイン（ＺＺ）、およびインターフェロン応答結合ドメイン（ＩＢｉＤ（ＮＣＢＤ））が含まれる。
以下の例（DancyおよびCole、Chemical Reviews 115(6):2419 (2015)より）は、ｐ３００／ＣＢＰによる遺伝子発現調節のコンテクスト依存性を実証している。例えば、Hottigerおよび同僚ら（EMBO Journal 17, 3124 (1998)）は、ＨＩＶ遺伝子発現が、腫瘍壊死因子アルファにより、ｐ３００／ＣＢＰ−ＣＨ１とのＮＦκＢのＲｅｌＡサブユニットの結合を介して上方制御されることが可能であったが、同じモチーフとのＳＴＡＴ２のインターフェロン−アルファ媒介性結合を介して抑制されたことを示した。他の研究では、ｐ３００／ＣＢＰは、抗酸化応答遺伝子の誘導および抑制の両方を、Ｃ末端領域とのＡＰ−１結合を介して、それぞれＣＨ１／ＣＨ３とのｐ５３結合およびＮＲＩＤドメインとのグルココルチコイド受容体結合により媒介した（Avantaggiatiおよび同僚ら、Cell 89:1175 (1997); Kameiおよび同僚ら、Cell 85:403 (1996)）。ｐ３００／ＣＢＰ／ＣＨ３とのｐ５３結合および結果として生じるｐ５３依存性遺伝子の誘導は、（例えば遺伝毒性の傷害の結果として）細胞周期の停止を生じるが、アポトーシスは、過剰発現されたＥ２Ｆ−１（同様にｐ５３を介して作用することのできる細胞周期調節における中心タンパク質）がｐ３００／ＣＢＰ／ＣＨ３に結合しているときに誘導される（GoodmanおよびSmolikin、Genes & Development 14:1553 (2000)；Leeおよび同僚ら、Oncogene 16:2695 (1998)）。環状ＡＭＰ応答は、ｐ３００／ＣＢＰによって、ＫＩＸドメインとのＣＲＥＢ結合、ＣＨ３ドメインとのＳ６キナーゼｐｐ９０ＲＳＫ結合をそれぞれ介して、誘導および抑制される（Nakajimaおよび同僚ら、Cell 86:465 (1996)）。
ｐ３００／ＣＢＰによるがん関連経路の調節としては、前立腺がんにおけるホルモン依存性アンドロゲン受容体シグナル伝達（Culig in Journal of Cell Physiology 231(2):270 (2016)）；低酸素依存性腫瘍成長におけるＨＩＦ−１アルファ／ＶＥＧＦ経路（Masoud and Li in Acta Pharmacologica Sinica B 5(5):378 (2015)）；およびＨＰＶ陽性癌における腫瘍抑制因子ｐ５３とＨＰＶ−Ｅ６腫瘍性タンパク質との相互作用（Tornesello and co-workers in Cancers (Basel) 10(7)pii:E213 (2018)）が挙げられる。
また、Ｐ３００およびＣＢＰは、造血に重要な役割を果たし、崩壊により白血病およびリンパ腫の発達を生じうるプロセスを制御する（Blobel in Blood 95(3):745 (2000); Dutta and co-workers in Molecular Genetics and Metabolism 119(1-2):37 (2016)）。
以上をまとめると、これらの研究は、いかにｐ３００／ＣＢＰが数多くの細胞のシグナル伝達経路にとって不可欠であるか、ならびにいかにｐ３００およびＣＢＰがそれらのタンパク質-タンパク質相互作用を利用して環境刺激への細胞の応答の仕方を決定するかを、強調するものである。このことにより、ＣＢＰ／ｐ３００は新規のがん療法の開発のための理想的な標的となっている（Di Martile and co-workers in Oncotarget 7(34):55789 (2016); Ali and co-workers in Chemical Reviews 118(3):1216 (2018)）。
とはいえ、創薬のためのＣＢＰ／ｐ３００タンパク質−タンパク質相互作用の開拓は、そのタンパク質構造の固有の高度に無秩序な性質から困難であることが明らかになっている（Wright and Dyson in Nature Reviews in Molecular and Cell Biology 16(1): 18-29 (2015)）。しかし、特異的な阻害剤が、高度に保存されたさらに無秩序なドメイン、例えばＨＡＴ／ＫＡＴ触媒部位、ＫＩＸおよびブロモドメインに対し開発されている（Breen and Mapp in Current Opinion in Chemical Biology 45:195-203 (2018)；Dancy and Cole in Chemical Reviews 115(6):2419-2452 (2015)）。
いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、適した薬物標的となりうる極めて高度に保存されたｐ３００／ＣＢＰドメインは、複数の刊行物により強調されるような転写アダプターかつジンクフィンガー１であるＣＨ１／ＴＡＺ１ドメインであり、上記刊行物は、例えば、ＨＰＶ陽性子宮頸がんおよび頭頸部がんにおけるｐ３００／ＣＢＰ−ＣＨ１／ＴＡＺ１とＨＩＦ１−アルファとの間の相互作用ならびにＨＰＶ−Ｅ６／Ｅ７とｐ３００／ＣＢＰ−ＣＨ１／ＴＡＺ１との間の相互作用を、抗がん療法の開発のために活用できる可能性があることを示している（Wuchano Yuan and Giordano in Oncogene 21:2253-2260(2002)；Breen and Mapp in Current Opinion in Chemical Biology 45:195-203 (2018)；Lao and co-workers in PNAS 111(21):7531 (2014)；Kushal and co-workers in PNAS 110(39):15602 (2013)；Masoud and Li in Acta Pharmacologica Sinica B 5(5):378 (2015)；Burslem and co-workers in Chemical Science 8(6):4188 (2017)；Fera and co-workers in Biochemistry 51 (47):9524 (2012)；Xie and co-workers in Oncogene 33(8):1037 (2014)；Patel and co-workers in The EMBO Journal 18(18):5061 (1999)；Bernat and co-workers in Oncogene 22(39):7871 (2003)）。
まとめると、ｐ３００／ＣＢＰ活性の調節による−例えばＣＨ１／ＴＡＺ１ドメインを標的とすることによる−がん細胞の転写プロファイルの再プログラム化は、がんの治療のための新規かつ広範に利用可能なアプローチを代表するものである。
いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、本開示の化合物は、任意のｐ３００ドメインの活性を阻害または改変することによって、ｐ３００の活性を阻害または改変することができる。例えば、本開示の化合物は、ＣＨ１／ＴＡＺ１、ＣＨ２／ＴＡＺ２、ＲＩＤ、ＫＩＸ、ＫＡＴ／ＨＡＴ、ＰＨＤ、ブロモドメイン、ＺＺまたはＩＢｉＤドメインの活性を阻害または改変することができる。本開示の化合物は、ｐ３００とそのタンパク質相互作用パートナーのうちの任意の１つまたはタンパク質相互作用パートナーの組合せとの相互作用を、ＣＨ１／ＴＡＺ１、ＣＨ２／ＴＡＺ２、ＲＩＤ、ＫＩＸ、ＩＢｉＤ、または任意の他のｐ３００タンパク質−タンパク質相互作用ドメインを介して、阻害または改変することができる。本開示の化合物によってｐ３００との相互作用が影響を及ぼされうるｐ３００相互作用パートナーの非限定的なリストには、転写コアクチベーターＢＣＬ３（ＢＣＬ３）、ベータ−カテニン、乳がん１、早発性（ＢＲＣＡ１）、尾側型ホメオボックス２（ＣＤＸ２）、ＣＣＡＡＴエンハンサー結合タンパク質ベータ（ＣＥＢＰＢ）およびＣＣＡＡＴエンハンサー結合タンパク質イプシロン（ＣＥＢＰＥ）、Ｇｌｕ／Ａｓｐリッチカルボキシ末端ドメイン１（ＣＩＴＥＤ１）を有するＣｂｐ／ｐ３００相互作用トランス活性化因子、Ｇｌｕ／Ａｓｐリッチカルボキシ末端ドメイン２（ＣＩＴＥＤ２）を有するＣｂｐ／ｐ３００相互作用トランス活性化因子、ＤＥＡＤボックスヘリカーゼ５（ＤＤＸ５）、ｄｅｌｔｅｘ Ｅ３ユビキチンリガーゼ１（ＤＴＸ１）、分化１のＥＰ３００相互作用阻害物質（ＥＩＤ１）、ＥＬＫ１、ＥＴＳ転写因子（ＥＬＫ１）、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）、ｆｌａｐ構造特異的エンドヌクレアーゼ１（ＦＥＮ１）、Ｇタンパク質経路サプレッサー２（ＧＰＳ２）、低酸素症誘導因子１サブユニットアルファ（ＨＩＦ１Ａ）、ＨＮＦ１ホメオボックスＡ（ＨＮＦ１Ａ）、ヘテロ核内リボ核タンパク質Ｕ（ＨＮＲＰＵ）、成長ファミリーメンバー４の阻害物質（ＩＮＧ４）、成長ファミリーメンバー５の阻害物質（ＩＮＧ５）、インターフェロン調節因子２（ＩＲＦ２）、リンパ球エンハンサー結合因子１（ＬＥＦ１）、ＭＡＦ ｂＺＩＰ転写因子（ＭＡＦ）、ｍａｓｔｅｒｍｉｎｄ様転写コアクチベーター１（ＭＡＭＬ１）、筋細胞エンハンサー因子２Ｃ（ＭＥＦ２Ｃ）、筋細胞エンハンサー因子２Ｄ（ＭＥＦ２Ｄ）、ＭＹＢ癌原遺伝子様２（ＭＹＢＬ２）、ＭＤＭ２癌原遺伝子（Ｍｄｍ２）、筋分化１（ＭｙｏＤ）、筋細胞エンハンサー因子２Ａ（ＭＥＦ２Ａ）、核内受容体コアクチベーター６（ＮＣＯＡ６）、活性化Ｔ細胞の核内因子２（ＮＦＡＴＣ２）、神経細胞ＰＡＳドメインタンパク質２（ＮＰＡＳ２）、腫瘍タンパク質ｐ５３（Ｐ５３）、ペアードボックス６（ＰＡＸ６）、増殖性細胞核内抗原（ＰＣＮＡ）、ｐｒｏｓｐｅｒｏホメオボックス１（ＰＲＯＸ１）、プロサイモシンアルファ（ＰＴＭＡ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲＡ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲＧ）、ＲＡＲ関連オーファン受容体Ａ（ＲＯＲＡ）、ＲＥＬＡ癌原遺伝子、ＮＦ−ｋＢサブユニット（ＲＥＬＡ）、ＳＭＡＤファミリーメンバー１（ＳＭＡＤ１）、ＳＭＡＤファミリーメンバー２（ＳＭＡＤ２）、ＭＡＤファミリーメンバー７（ＳＭＡＤ７）、Ｓｍａｄ核内相互作用タンパク質１（ＳＮＩＰ１）、ＳＳ１８、ｎＢＡＦクロマチンリモデリング複合体サブユニット（ＳＳ１８）、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）、シグナル伝達兼転写活性化因子６（ＳＴＡＴ６）、ＴＡＬ ｂＨＬＨ転写因子１、赤血球分化因子（ＴＡＬ１）、転写因子３（ＴＣＦ３）、転写因子ＡＰ−２アルファ（ＴＦＡＰ２Ａ）、トリメチルグアノシンシンターゼ１（ＴＧＳ１）、転写調節因子１（ＴＲＥＲＦ１）、腫瘍感受性１０１（ＴＳＧ１０１）、ｔｗｉｓｔファミリーｂＨＬＨ転写因子１（ＴＷＩＳＴ１）、ＹＹ１転写因子（ＹＹ１）、および初期成長応答１（Ｚｉｆ−２６８）が含まれる。
いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ｐ３００の持つタンパク質−タンパク質相互作用パートナーとの相互作用する能力を阻害または改変することによって、ｐ３００またはｐ３００を含むタンパク質複合体の持つＤＮＡと結合する能力を阻害または改変することができる。例えば、本開示の化合物は、ｐ３００またはｐ３００を含むタンパク質複合体が標的プロモーターに結合するのを防ぎ、それによって標的遺伝子の転写を防ぐことができる。本開示の化合物は、ｐ３００またはｐ３００を含むタンパク質複合体が全てのｐ３００標的プロモーターのうちのサブセットに結合するのを防ぎ、それによって細胞、例えばがん細胞の転写プロファイルを変えることできる。あるいは、またはさらに、本開示の化合物は、ｐ３００またはｐ３００タンパク質複合体が持つ１つまたは複数の追加の転写因子、例えば転写コアクチベーターをプロモーターにリクルートする能力を、阻害または改変することができる。影響を受ける可能性のある経路を制限することなく、本開示の化合物は、細胞周期の進行、Ｗｎｔ、ＮｏｔｃｈおよびＨｅｄｇｅｈｏｇシグナル伝達、ＤＮＡ損傷応答、アポトーシス、抗酸化剤応答、環状ＡＭＰ応答、ホルモン依存性アンドロゲン受容体シグナル伝達、低酸素依存性腫瘍成長、造血、またはそれらの組合せに関与する遺伝子の発現を変え、それによってがん細胞の増殖を低減、またはその他がん細胞の生存性を低減することができる。例えば、本開示の化合物は、ＣＢＰ−ＨＰＶＥ６−ｐ５３とのｐ３００相互作用を阻害し、それによって、子宮頸がん細胞において、ｐ５３タンパク質の発現およびアセチル化をレスキューし、ＤＮＡ損傷応答経路を回復させることができる。あるいは、またはさらに、本開示の化合物は、ｐ３００／ＣＢＰ−ＨＩＦ１アルファタンパク質複合体の形成を阻害し、成長因子および増殖促進性遺伝子、例えばがん細胞の血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦ）などの転写を低減することができる。あるいは、またはさらに、本開示の化合物は、去勢抵抗性前立腺がんにおいてｐ３００−ＣＨ１／ＴＡＺ１アンドロゲン受容体（ＡＲ）を撹乱し、ＡＲ標的遺伝子の発現を阻害することができる。
いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本開示の化合物は、ｐ３００の活性を、がんの進行に寄与する発がん性転写因子のその調節において阻害することができる。
いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本開示の化合物は、ＫＡＴ／ＨＡＴドメインのアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害または改変することによって作用することができる。
例示的なヒトｐ３００タンパク質配列は、ＮＣＢＩＮＰ＿００１４２０．２に見出すことでき、その内容はここに参照によりその全体を組み込まれる。例示的なヒトｐ３００タンパク質は、配列：
Figure 2021506973
を含む。
一部の実施形態では、ｐ３００タンパク質は、配列番号１と少なくとも８５％の同一性、配列番号１と少なくとも９０％の同一性、配列番号１と少なくとも９５％の同一性、配列番号１と少なくとも９６％の同一性、配列番号１と少なくとも９７％の同一性、配列番号１と少なくとも９８％の同一性、配列番号１と少なくとも９９％の同一性、または配列番号１と少なくとも９９．８％の同一性を有するタンパク質を含む。一部の実施形態では、ｐ３００タンパク質は、配列番号１のタンパク質と同一である。
ＣＨ１／ＴＡＺドメインは、配列番号１のアミノ酸３４７〜４１４にほぼ相当する。ＫＩＸドメインは、配列番号１のアミノ酸５６６〜６４６にほぼ相当する。ブロモドメインは、配列番号１のアミノ酸１０５１〜１１５８にほぼ相当する。ＰＨＤドメインは、配列番号１のアミノ酸１２４３〜１２７７にほぼ相当する。ＨＡＴ／ＫＡＴドメインは、配列番号１のアミノ酸１３０６〜１６１２にほぼ相当する。ＺＺドメインは、配列番号１のアミノ酸１６６８〜１７０８にほぼ相当する。ＴＡＺ２ドメインは、配列番号１のアミノ酸１７２９〜１８０７にほぼ相当する。
ポリペプチド、核酸、および化学化合物のコンテクストで本明細書に使用される際に、用語「に対応する」は、適切な参照の化合物または組成物との比較を通じた化合物または組成物における構造的要素、例えばアミノ酸残基、ヌクレオチド残基、または化学部分の位置／同一性を指す。例えば、一部の実施形態では、ポリマー内の単量体残基（例えば、ポリペプチド内のアミノ酸残基またはポリヌクレオチド内の核酸残基）は、適切な参照ポリマー内の残基「に対応する」ものとして特定されうる。例えば、当業者は、単純化する目的で、ポリペプチド内の残基が、多くの場合に、参照の関連ポリペプチドに基づいて古典的な付番システムを用いて設計され、それゆえに１９０位の残基「に対応する」アミノ酸は、例えば、実際にはある具体的なアミノ酸鎖内の１９０番目のアミノ酸である必要はなく、むしろ参照ポリペプチドの１９０位に見出される残基に対応することを認識するものとなる。そして、当業者は、どのように「対応する」アミノ酸を特定するかを容易に認識する（例えば、Benson et al. Nucl. Acids Res. (1 January 2013) 41 (D1): D36-D42；Pearson et al. PNAS Vol.85, pp. 2444-2448, April 1988を参照されたい）。当業者は、様々な配列アラインメントストラテジーを知るものとなり、そのようなものとしては、ソフトウェアプログラム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＣＳ−ＢＬＡＳＴ、ＣＵＳＡＳＷ＋＋、ＤＩＡＭＯＮＤ、ＦＡＳＴＡ、ＧＧＳＥＡＲＣＨ／ＧＬＳＥＡＲＣＨ、Ｇｅｎｏｏｇｌｅ、ＨＭＭＥＲ、ＨＨｐｒｅｄ／ＨＨｓｅａｒｃｈ、ＩＤＦ、Ｉｎｆｅｒｎａｌ、ＫＬＡＳＴ、ＵＳＥＡＲＣＨ、ｐａｒａｓａｉｌ、ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ−Ｓｅａｒｃｈ、ＳｃａｌａＢＬＡＳＴ、Ｓｅｑｕｉｌａｂ、ＳＡＭ、ＳＳＥＡＲＣＨ、ＳＷＡＰＨＩ、ＳＷＡＰＨＩ−ＬＳ、ＳＷＩＭＭ、またはＳＷＩＰＥなどが挙げられ、これらは、例えば、本開示に従って、ポリペプチドおよび／または核酸内の「対応する」残基を特定するために利用することができる。
本明細書に使用される際に用語「ドメイン」は、ポリペプチドの区画または部分を指す。一部の実施形態では、「ドメイン」は、ポリペプチドのある特定の構造的および／または機能的な特徴に関連し、それゆえ、ドメインは、その親ポリペプチドの残りから物理的に分離された際に、その特定の構造的および／または機能的な特徴を実質的にまたは全体的に保持する。一部の実施形態では、ドメインは、ポリペプチドの一部を含むことがあるが、このポリペプチドは、その（親）ポリペプチドから分離されて異なる（レシピエント）ポリペプチドに連結された際に、親ポリペプチド内で特徴付けられている１つまたは複数の構造的および／または機能的な特徴を、実質的に保持および／またはレシピエントポリペプチドに与える。一部の実施形態では、ドメインは、ポリペプチドの区画である。一部のそのような実施形態では、ドメインは、ある特定の構造的要素（例えばある特定のアミノ酸配列または配列モチーフ、ｏｃ−ヘリックス性、ｂ−シート性、コイルドコイル性、ランダムコイル性）によって、および／またはある特定の機能的特徴（例えば結合活性、酵素活性、フォールディング活性、シグナル伝達活性）によって、特徴付けられる。当業者は、ドメインの境界が、典型的には実験的にまたは配列アラインメントを介して決定され、近似しうることを認識するものとなる。一部の実施形態では、ドメインの境界は、ドメインのインビボ機能に影響を及ぼすことなく、少なくとも１アミノ酸、少なくとも２アミノ酸、少なくとも３アミノ酸、少なくとも４アミノ酸、少なくとも５アミノ酸、少なくとも６アミノ酸、少なくとも１０アミノ酸、少なくとも１５アミノ酸、または少なくとも２０アミノ酸異なりうる。
ｐ３００タンパク質をコードする例示的な核酸配列は、配列：
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
を含む。
一部の実施形態では、ｐ３００タンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１と少なくとも８５％の同一性、配列番号１と少なくとも９０％の同一性、配列番号１と少なくとも９５％の同一性、配列番号１と少なくとも９６％の同一性、配列番号１と少なくとも９７％の同一性、配列番号１と少なくとも９８％の同一性、配列番号１と少なくとも９９％の同一性、または配列番号１と少なくとも９９．８％の同一性を有するタンパク質をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、ｐ３００タンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１と同一のタンパク質をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、ｐ３００タンパク質をコードする核酸配列は、配列番号２と少なくとも８５％の同一性、配列番号２と少なくとも９０％の同一性、配列番号２と少なくとも９５％の同一性、配列番号２と少なくとも９６％の同一性、配列番号２と少なくとも９７％の同一性、配列番号２と少なくとも９８％の同一性、配列番号２と少なくとも９９％の同一性、または配列番号２と少なくとも９９．８％の同一性を有する核酸配列ｅを含む。一部の実施形態では、ｐ３００タンパク質をコードする核酸配列は、配列番号２と同一の核酸配列またはそのサブ配列の一部を含む。
本明細書に使用される際に、核酸配列の「発現」という用語は、核酸配列からの任意の遺伝子産物の生成を指す。一部の実施形態では、遺伝子産物は、転写物でありうる。一部の実施形態では、遺伝子産物は、ポリペプチドでありうる。一部の実施形態では、核酸配列の発現は、以下のうち１つまたは複数を含みうる：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の生産（例えば転写による）；（２）ＲＮＡ転写物のプロセッシング（例えばスプライシング、編集、５’キャップ形成、および／もしくは３’端形成による）；（３）ＲＮＡのポリペプチドもしくはタンパク質への翻訳；ならびに／または（４）ポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾。
本明細書に使用される際に、用語「核酸」は、少なくとも３個のヌクレオチドのポリマーを指す。一部の実施形態では、核酸は、ＤＮＡを含む。一部では、実施形態はＲＮＡを含む。一部の実施形態では、核酸は一本鎖である。一部の実施形態では、核酸は二本鎖である。一部の実施形態では、核酸は、一本鎖部分と二本鎖部分との両方を含む。一部の実施形態では、核酸は、１つまたは複数のホスホジエステル結合を含む骨格を含む。一部の実施形態では、核酸は、ホスホジエステル結合と非ホスホジエステル結合との両方を含む骨格を含む。一部の実施形態では、核酸は、１つもしくは複数の、または全ての、天然の残基（例えばアデニン、シトシン、デオキシアデノシン、デオキシシチジン、デオキシグアノシン、デオキシチミジン、グアニン、チミン、ウラシル）を含む。一部の実施形態では、核酸は、１つもしくは複数の、または全ての、非天然の残基を含む。一部の実施形態では、非天然の残基は、ヌクレオシド類似体を含む。一部の実施形態では、核酸は、機能的な遺伝子産物、例えばＲＮＡまたはポリペプチドなどをコードするヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、核酸は、１つまたは複数のイントロンを含むヌクレオチド配列を有する。一部の実施形態では、核酸は、天然の供給源からの単離、酵素的な合成によって（例えば、相補的な鋳型に基づく例えばインビボもしくはインビトロでのポリマー化、組換えの細胞もしくは系での再生産、または化学合成によって）調製されることがある。
がんを治療する方法
がんは、体内の細胞の非制御の分裂によって引き起こされる疾患である。異常な分裂を呈するがん細胞は、次いで近接組織に侵入しうる原発腫瘍を形成し、血液系およびリンパ系を介して身体中に広がりうる（転移性がん）。がんは、体内の数多くの器官および細胞のタイプから起きうるが、そのようなものとしては、以下に限定されないが、リンパ系の細胞、骨髄、血液、脳および神経系の組織、乳房、子宮頸部、卵巣、結腸直腸細胞、胃細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、食道、膵臓、前立腺、および皮膚が挙げられる。
本明細書に使用される際に、用語「腫瘍」とは、細胞または組織の異常な成長を指す。一部の実施形態では、腫瘍は、前がん性の（例えば良性の）、悪性の、前転移性の、転移性の、および／または非転移性の細胞を含むことがある。一部の実施形態では、腫瘍は、がんの顕在化を伴うかまたはそのものである。
一部の実施形態では、腫瘍は、分散性腫瘍または液性腫瘍であることがある。液性腫瘍は、骨髄、血液細胞、およびリンパ系に影響を及ぼしうる。例示的な液性腫瘍としては、白血病およびリンパ腫が挙げられる。リンパ腫のタイプとしては、以下に限定されないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、組織球性リンパ腫、および縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫が挙げられる。白血病のタイプとしては、以下に限定されないが、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、および慢性骨髄性白血病が挙げられる。
一部の実施形態では、腫瘍は固形腫瘍でありうる。例示的な固形腫瘍としては、以下に限定されないが癌腫、肉腫、骨髄腫、胚細胞腫瘍、カルチノイド腫瘍、神経内分泌腫瘍、および混合型の腫瘍（複数タイプのがん細胞を含む腫瘍）が挙げられる。癌腫は、内部または外部のどちらかで上皮組織から、例えば消化管の細胞から起こる。例示的な癌としては、器官または腺で発達する腺癌、および扁平上皮に源を発する扁平上皮癌が挙げられる。肉腫は、支持組織または結合組織、例えば骨、腱、軟骨、筋肉、および脂肪などに源を発するがんである。例示的な肉腫としては、骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、中皮肉腫、線維肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、神経膠腫または星状細胞腫、粘液肉腫、および間葉性または中胚葉性混合の腫瘍が挙げられる。
腫瘍は、体内の殆どの器官および組織から起こりうるが、そのようなものとしては、以下に限定されないが、脳および神経の組織、乳房、子宮頸部、卵巣、子宮、結腸直腸、胃組織、腎臓、肝臓、肺、食道、膵臓、前立腺、皮膚、骨、頭頸部、および肺が挙げられる。例示的な脳および神経系のがんとしては、神経膠腫および神経膠芽腫が挙げられる。例示的な乳がんとしては、ヒト乳癌、乳腺癌、および浸潤性腺管癌が挙げられる。例示的な子宮頸がんとしては、類表皮癌、子宮頸癌、およびＨＰＶ陽性子宮頸がんが挙げられる。例示的な卵巣がんとしては、卵巣癌が挙げられる。例示的な結腸直腸がんとしては、結腸直腸癌および結腸・結腸直腸腺癌が挙げられる。例示的な胃がんとしては、胃腺癌、および胃癌が挙げられる。例示的な腎がんとしては、腎細胞腺癌および腎明細胞癌が挙げられる。例示的な肝がんとしては、肝細胞癌および肝細胞腫が挙げられる。例示的な肺がんとしては、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺癌、肺腺癌、扁平上皮癌、および大細胞癌が挙げられる。例示的な食道がんとしては、食道扁平上皮癌が挙げられる。例示的な膵がんとしては、膵癌および膵管腺癌が挙げられる。例示的な前立腺がんとしては、前立腺癌、前立腺腺癌、および去勢抵抗性前立腺がんが挙げられる。例示的な皮膚がんとしては、黒色腫、扁平上皮癌、および基底細胞癌が挙げられる。例示的な頭頸部がんとしては、扁平上皮癌が挙げられる。
本明細書に使用される際に、用語「対象」とは、生物、例えば、哺乳動物（例えばヒト、非ヒト哺乳動物、非ヒト霊長類、霊長類、実験動物、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、ネコ、イヌ）を指す。一部の実施形態では、ヒト対象は、成人、青年、または小児対象（小児）である。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、または状態、例えば、本明細書に示されるような治療することのできる疾患、障害、または状態、例えば、本明細書に挙げられたがんまたは腫瘍を患っている。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、または状態の１つまたは複数の症状を呈する。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、もしくは状態のある特定の症状（例えば疾患の臨床的な顕在化）または特徴を呈さない。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、もしくは状態のいかなる症状または特徴も呈さない。一部の実施形態では、対象は患者である。一部の実施形態では、対象は、診断および／または治療が投与されているおよび／またはされてきた個体である。
治療されるがんは、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類システムに従って段階付けることができ、このシステムでは、腫瘍（Ｔ）は、ＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔｉｂ、Ｔｉｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ、またはＴ４ｄのステージに割り当てられており；所属リンパ節（Ｎ）は、ＮＸ、ＮＯ、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ、またはＮ３ｃのステージに割り当てられており；遠隔転移（Ｍ）は、ＭＸ、Ｍ０、またはＭｌのステージに割り当てることができる。治療されるがんは、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）の分類に従って、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ、またはステージＩＶとして段階付けすることができる。治療されるがんは、ＡＪＣＣの分類に従って、グレードＧＸ（例えば、グレードを評価できない）、グレード１、グレード２、グレード３、またはグレード４としてグレードを割り当てることができる。治療されるがんは、ＡＪＣＣの病理学的分類（ｐＮ）であるｐＮＸ、ｐＮＯ、ＰＮＯ（Ｉ−）、ＰＮＯ（Ｉ＋）、ＰＮＯ（ｍｏｌ−）、ＰＮＯ（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ、またはｐＮ３ｃに従って、段階付けすることができる。
治療されるがんは、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー、またはイメージサイトメトリーによって評価することができる。治療されるがんは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の細胞を細胞分裂の合成段階に（例えば細胞分裂のＳ期に）有するものとして類別することができる。治療されるがんは、低いＳ期画分または高いＳ期画分を有するものとしして類別することができる。
本明細書に使用される際に、「正常細胞」とは、「細胞増殖性障害」の一部として分類することができない細胞である。正常細胞は、望まない状態もしくは疾患の発達に繋がりうる未制御もしくは異常な成長、または両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、正常に機能している細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
本明細書に使用される際に、「細胞を接触させること」とは、化合物または物質の他の組成物が細胞と直接的に接触しているか、または細胞で所望の生物学的効果を誘導するのに十分に近い状態を指す。
本明細書に使用される際に、「単独療法」とは、単一の活性化合物または治療化合物を、それを必要とする対象に投与することを指す。好ましくは、単独療法は、治療有効量の活性化合物の投与を含むものとなる。例えば、がんの治療を必要とする対象への、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、類似体、もしくは誘導体のうちの１つを用いた、がんの単独療法である。単独療法は、併用療法と対比されうるが、併用療法では、複数の活性化合物の組合せが投与され、好ましくは、その組合せの各構成成分が治療有効量で存在する。一態様では、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物による単独療法は、所望の生物学的効果を誘導する際に、併用療法よりも有効である。
本明細書に使用される際に、「治療すること」または「治療する」とは、疾患、状態、または障害と闘う目的での患者の管理およびケアを説明するものであり、疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状もしくは合併症を軽減するための、または疾患、状態、もしくは障害を排除するための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物の投与を含む。用語「治療する」はまた、インビトロまたは動物モデルにおける細胞の治療も含むことがある。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物はまた、疾患、状態、もしくは障害を予防するために用いるか、またはそのような目的のための適した候補を特定するために用いることができる。本明細書に使用される際に、「予防すること」または「予防する」とは、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を低減または排除することを説明するものである。
本明細書に使用される際に、用語「軽減する」とは、障害の徴候または症状の重症度を減少させるプロセスを表現することを意図されている。重要なことに、徴候または症状は、排除することなく軽減することができる。好適な実施形態では、本発明の医薬組成物の投与は、徴候または症状の排除に繋がるが、排除は必要とはされない。有効な投薬量は、徴候または症状の重症度を減少させることが期待される。例えば、がんなどの障害の徴候または症状は、複数の場所で発生しうるが、複数の場所のうち少なくとも１つの中でがんの重症度が減少した場合には軽減される。
本明細書に使用される際に、用語「重症度」とは、がんが前がんまたは良性の状態から悪性の状態に形質転換する可能性を表現することを意図されている。あるいは、またはさらに、重症度は、がんのステージ、例えば、ＴＮＭシステム（国際対がん連合（ＵＩＣＣ）および米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）によって認められている）に従うかまたは他の分野で認識された方法によるものを表現することを意図されている。がんのステージとは、原発腫瘍の場所、腫瘍サイズ、腫瘍の数、およびリンパ節の関与（リンパ節内へのがんの拡延）などの因子に基づく、がんの程度または重症度を指す。あるいは、またはさらに、重症度とは、分野で認識された方法（米国国立がん研究所、www.cancer.govを参照）による腫瘍のグレードを表現することを意図されている。腫瘍のグレードは、顕微鏡下でどれほど異常に見えるか、ならびにどれほど急速にその腫瘍が成長し広がる傾向があるかという観点で、がん細胞を分類するために使用されるシステムである。腫瘍のグレードを決定する際には、細胞の構造および成長のパターンを含めて数多くの因子が考慮される。腫瘍のグレードを決定するのに用いられる具体的な因子は、各がんのタイプにより変わる。重症度はまた、分化ともよばれる組織学的グレードを表現し、それは、同じ組織タイプの正常細胞にその腫瘍細胞がどれほど似ているかを指す（米国国立がん研究所、www.cancer.govを参照）。さらに、重症度は、核グレードを表現し、それは、腫瘍細胞中の核のサイズおよび形状と、分裂している腫瘍細胞のパーセンテージとを指す（米国国立がん研究所、www.cancer.govを参照）。
本発明の別の態様では、重症度は、腫瘍が成長因子を分泌している程度、細胞外マトリックスを分解している程度、血管を新生してゆく程度、並置された組織との接着を失っている程度、または転移している程度を表現する。さらに、重症度は、原発腫瘍が転移している場所の数を表現する。最後に、重症度は、異なるタイプおよび場所の腫瘍を治療することの困難さを含む。例えば、手術不能の腫瘍、複数の体内システムに大きくアクセスしているがん（血液学的腫瘍および免疫学的腫瘍）、および旧来の治療に対し最も抵抗性のあるものは、最も重症度が高いものと考えられる。これらの状況では、対象の平均余命を延長すること、および／または痛みを低減すること、がん性細胞の割合を減少させること、または１つの系に細胞を制限すること、ならびにがんのステージ／腫瘍のグレード／組織学的グレード／核グレードを改善することは、がんの徴候または症状を軽減することであるものと考えられる。
本明細書に使用される際に用語「症状」は、疾患、病気、負傷、または体内で何かが正しくないことを示すものとして定義される。症状は、その症状を経験している個体が感じるかまたは気付くものであるが、他者は容易に気付かないことがある。他者とは、非医療従事者として定義される。
本明細書に使用される際に、用語「徴候」もまた、体内で何かが正しくないことを示すものとして定義される。しかし、徴候は、医師、看護師、または他の医療従事者が見ることのできるものとして定義される。
がんは、殆ど全ての徴候または症状を引き起こしうる疾患の一群である。この徴候および症状は、そのがんがどこにあるのか、がんのサイズ、およびそれが近くの器官または構造にどれほどの影響を及ぼすかに依存するものとなる。がんが広がる（転移する）場合、症状は身体の異なる部分に現れることがある。
がんを治療する結果、腫瘍のサイズを低減することができる。腫瘍サイズの低減はまた、「腫瘍回帰」とよばれることもある。好ましくは、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して５％以上低減され；より好ましくは、腫瘍サイズは１０％以上低減され；より好ましくは、２０％以上低減され；より好ましくは、３０％以上低減され；より好ましくは、４０％以上低減され；よりいっそう好ましくは、５０％以上低減され；最も好ましくは、７５％以上低減される。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段によって測定されてよい。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定されうる。
がんを治療する結果、腫瘍体積を低減することができる。好ましくは、治療後、腫瘍体積は、治療前のそのサイズに対して５％以上低減され；より好ましくは、腫瘍体積は１０％以上低減され；より好ましくは、２０％以上低減され；より好ましくは、３０％以上低減され；より好ましくは、４０％以上低減され；よりいっそう好ましくは、５０％以上低減され；最も好ましくは、７５％以上低減される。腫瘍体積は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてよい。
がんを治療する結果、腫瘍の数を減少させることができる。好ましくは、治療後、腫瘍の数は、治療前の数に対して５％以上低減され；より好ましくは、腫瘍の数は１０％以上低減され；より好ましくは、２０％以上低減され；より好ましくは、３０％以上低減され；より好ましくは、４０％以上低減され；よりいっそう好ましくは、５０％以上低減され；最も好ましくは、７５％超低減される。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてよい。腫瘍の数は、裸眼に可視であるかまたは指定の倍率で腫瘍を計数することによって測定されうる。好ましくは、指定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
がんを治療する結果、原発腫瘍部位から遠く離れた他の組織または器官において転移性病変の数を減少させることができる。好ましくは、治療後、転移性病変の数は、治療前の数に対して５％以上低減され；より好ましくは、転移性病変の数は１０％以上低減され；より好ましくは、２０％以上低減され；より好ましくは、３０％以上低減され；より好ましくは、４０％以上低減され；よりいっそう好ましくは、５０％以上低減され；最も好ましくは、７５％超低減される。転移性病変の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてよい。転移性病変の数は、裸眼に可視であるかまたは指定の倍率で腫瘍を計数することによって測定されうる。好ましくは、指定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
がんを治療する結果、担体のみを受けている集団と比較して、治療対象の集団の平均生存時間を増加させることができる。好ましくは、平均生存時間は、３０日超；より好ましくは６０日超；より好ましくは９０日超；最も好ましくは１２０日超、増加される。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されてよい。集団の平均生存時間の増加は、例えば、活性化合物による治療の開始後の生存の平均的な長さを、集団について計算することによって、測定されうる。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の生存の平均的な長さを、集団について計算することによって、測定されうる。
がんを治療する結果、未治療の対象の集団と比較して、治療対象の集団の平均生存時間を増加させることができる。好ましくは、平均生存時間は、３０日超；より好ましくは６０日超；より好ましくは９０日超；最も好ましくは１２０日超、増加される。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されてよい。集団の平均生存時間の増加は、例えば、活性化合物による治療の開始後の生存の平均的な長さを、集団について計算することによって、測定されうる。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の生存の平均的な長さを、集団について計算することによって、測定されうる。
がんを治療する結果、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、類似体、もしくは誘導体ではない薬物を用いた単独療法を受けている集団と比較して、治療対象の集団の平均生存時間を増加させることができる。好ましくは、平均生存時間は、３０日超；より好ましくは６０日超；より好ましくは９０日超；最も好ましくは１２０日超、増加される。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されてよい。集団の平均生存時間の増加は、例えば、活性化合物による治療の開始後の生存の平均的な長さを、集団について計算することによって、測定されうる。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の生存の平均的な長さを、集団について計算することによって、測定されうる。
がんを治療する結果、担体のみを受けている集団と比較して、治療対象の集団の死亡率を減少させることができる。がんを治療する結果、未治療の集団と比較して、治療対象の集団の死亡率を減少させることができる。がんを治療する結果、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、類似体、もしくは誘導体ではない薬物を用いた単独療法を受けている集団と比較して、治療対象の集団の死亡率を減少させることができる。好ましくは、死亡率は、２％超；より好ましくは５％超；より好ましくは１０％超；最も好ましくは２５％超、減少される。治療対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現性のある手段によって測定されてよい。集団の死亡率の減少は、例えば、活性化合物による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を、集団について計算することによって、測定されうる。集団の死亡率の減少はまた、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を、集団について計算することによって、測定されうる。
がんを治療する結果、腫瘍成長速度を減少させることができる。好ましくは、治療後、腫瘍成長速度は、治療前の数に対して少なくとも５％低減され；より好ましくは、腫瘍成長速度は、少なくとも１０％低減され；より好ましくは、少なくとも２０％低減され；より好ましくは、少なくとも３０％低減され；より好ましくは、少なくとも４０％低減され；より好ましくは、少なくとも５０％低減され；よりいっそう好ましくは、少なくとも５０％低減され；最も好ましくは、少なくとも７５％低減される。腫瘍成長速度は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてよい。腫瘍成長速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化によって測定することができる。
がんを治療する結果、腫瘍の再成長を減少させることができる。好ましくは、治療後、腫瘍の再成長は５％未満となり；より好ましくは、腫瘍の再成長は１０％未満となり；より好ましくは、２０％未満となり；より好ましくは、３０％未満となり；より好ましくは、４０％未満となり；より好ましくは、５０％未満となり；よりいっそう好ましくは、５０％未満となり；最も好ましくは、７５％未満となる。腫瘍の再成長は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてよい。腫瘍の再成長は、例えば、治療に続く腫瘍退縮後の腫瘍の直径の増加を測定することによって測定される。腫瘍の再成長の減少は、治療が中止された後に腫瘍が再発生できないことによって示される。
がんを治療する結果、細胞増殖の速度を低減することができる。
好ましくは、治療後、細胞増殖の速度は、少なくとも５％；より好ましくは少なくとも１０％；より好ましくは少なくとも２０％；より好ましくは少なくとも３０％；より好ましくは少なくとも４０％；より好ましくは少なくとも５０％；よりいっそう好ましくは少なくとも５０％；および最も好ましくは少なくとも７５％低減される。細胞増殖の速度は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてよい。細胞増殖の速度は、例えば、単位時間当たりの組織試料中の分裂細胞の数を測定することによって測定される。
がんを治療する結果、増殖細胞の割合を低減することができる。好ましくは、治療後、増殖細胞の割合は、少なくとも５％；より好ましくは少なくとも１０％；より好ましくは少なくとも２０％；より好ましくは少なくとも３０％；より好ましくは少なくとも４０％；より好ましくは少なくとも５０％；よりいっそう好ましくは少なくとも５０％；および最も好ましくは少なくとも７５％低減される。増殖細胞の割合は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてよい。好ましくは、増殖細胞の割合は、例えば、組織試料中の非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数を定量することによって測定される。この増殖細胞の割合は、有糸分裂指数に等しいものとすることができる。
がんを治療する結果、細胞増殖の範囲または帯域のサイズを減少させることができる。好ましくは、治療後、細胞増殖の範囲または帯域のサイズは、治療前のそのサイズに対して少なくとも５％低減され；より好ましくは少なくとも１０％低減され；より好ましくは少なくとも２０％低減され；より好ましくは少なくとも３０％低減され；より好ましくは少なくとも４０％低減され；より好ましくは少なくとも５０％低減され；よりいっそう好ましくは少なくとも５０％低減され；最も好ましくは少なくとも７５％低減される。細胞増殖の範囲または帯域のサイズは、任意の再現性のある測定手段によって測定されてよい。細胞増殖の範囲または帯域のサイズは、細胞増殖の範囲または帯域の直径または幅として測定されうる。
がんを治療する結果、異常な外観または形態を有する細胞の数または割合を減少させることができる。好ましくは、治療後、異常な形態を有する細胞の数は、治療前のそのサイズに対して少なくとも５％低減され；より好ましくは少なくとも１０％低減され；より好ましくは少なくとも２０％低減され；より好ましくは少なくとも３０％低減され；より好ましくは少なくとも４０％低減され；より好ましくは少なくとも５０％低減され；よりいっそう好ましくは少なくとも５０％低減され；最も好ましくは少なくとも７５％低減される。異常な細胞の外観または形態は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてよい。異常な細胞の形態は、顕微鏡観察によって、例えば、倒立組織培養顕微鏡を用いて測定することができる。異常な細胞の形態は、核多形性の形態をとることがある。
がんを治療する結果、細胞死を生じることができ、好ましくは、細胞死の結果、集団内の細胞の数の少なくとも１０％の減少を生じる。より好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の減少；より好ましくは、少なくとも３０％の減少；より好ましくは、少なくとも４０％の減少；より好ましくは、少なくとも５０％の減少；最も好ましくは、少なくとも７５％の減少を意味する。集団内の細胞の数は、任意の再現性のある手段によって測定されてよい。集団内の細胞の数は、蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡観察、および光学顕微鏡観察によって測定することができる。細胞死を測定する方法は、Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003に示されている通りである。一態様では、細胞死はアポトーシスによって起こる。
本明細書に使用される際に、用語「選択的に」とは、ある集団で別の集団よりも高い頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団でありうる。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物は、がんまたは前がん性の細胞に選択的に作用するが、正常細胞には作用しない。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物は、ある分子標的（例えばｐ３００）を調節するために選択的に作用するが、別の分子標的（例えば非標的タンパク質）を著しくは調節しない。本発明はまた、ｐ３００などのタンパク質の活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、ある事象は、集団Ｂに比べて２倍超多い頻度で集団Ａに起こる場合に、集団Ｂに対し選択的に集団Ａに起こる。ある事象は、５倍超多い頻度で集団Ａに起こる場合に、選択的に起こる。ある事象は、１０倍超多い頻度で集団Ａに起こる場合に；より好ましくは１５倍超；よりいっそう好ましくは１００倍超；最も好ましくは１０００倍超多い頻度で、集団Ｂに比べて集団Ａに起こる場合に、選択的に起こる。例えば、細胞死は、正常細胞に比べてがん細胞で２倍超の頻度で起こる場合に、がん細胞内で選択的に起こると言われるものとなる。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物は、分子標的（例えばｐ３００）の活性を調節することができる。調節とは、分子標的の活性を刺激または阻害することを指す。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物は、分子標的の活性を、同じ条件下であるが前記化合物の存在のみを欠いた分子標的の活性に比べて少なくとも２倍、刺激または阻害する場合に、分子標的の活性を調節する。より好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物は、分子標的の活性を、同じ条件下であるが前記化合物の存在のみを欠いた分子標的の活性に比べて少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、刺激または阻害する場合に、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現性のある手段によって測定されてよい。分子標的の活性は、インビトロまたはインビボで測定されうる。例えば、分子標的の活性は、インビトロで酵素活性アッセイもしくはＤＮＡ結合アッセイによって測定されうるか、または分子標的の活性は、インビボでレポーター遺伝子の発現についてアッセイすることによって測定されうる。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物は、それらの化合物の添加が、分子標的の活性を、同じ条件下であるが前記化合物の存在のみを欠いた分子標的の活性に比べて１０％超、刺激または阻害しない場合、分子標的の活性を著しくは調節しない。
好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物は、この差を阻害の範囲にわたって明示し、その差は、目的の分子標的に対するＩＣ５０、すなわち５０％阻害で例示される。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物を、それを必要とする細胞または対象に投与する結果、目的のタンパク質の活性が調節（すなわち刺激または阻害）されうる。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物を、それを必要とする細胞または対象に投与する結果、細胞内の標的（例えば基質）の活性が調節（すなわち刺激または阻害）される。
好ましくは、有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物は、正常細胞に対し著しくは細胞毒性ではない。治療有効量の化合物は、治療有効量での化合物の投与が正常細胞の１０％超の細胞死を誘導しない場合に、正常細胞に対し著しく細胞毒性ではない。治療有効量の化合物は、治療有効量での化合物の投与が正常細胞の１０％超の細胞死を誘導しない場合に、正常細胞の生存性に著しくは影響を及ぼさない。一態様では、細胞死はアポトーシスによって起こる。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物に細胞を接触させる結果、がん細胞に選択的に細胞死を誘導または活性化することができる。本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与する結果、がん細胞に選択的に細胞死を誘導または活性化することができる。本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物に細胞を接触させる結果、細胞増殖性障害に冒された１つまたは複数の細胞に選択的に細胞死を誘導することができる。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、多形体、もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することは、細胞増殖性障害に冒された１つまたは複数の細胞に選択的に細胞死を誘導する。
当業者は、本明細書に議論される公知の手法または同等の手法の詳細な記載について、一般参照文献を参照してもよい。これらの文献としては、Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook et al, Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan et al, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Enna et a1, Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl et al, The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)が挙げられる。これらの文献も、もちろん、本発明の態様を行うか用いるために参照することができる。
用量投与レジメン
例示的な治療レジメンは、毎日１回、毎日２回、毎日３回、隔日、週２回、週１回、投与を伴う。本発明の組成物は、通常、複数回で投与される。単回の投薬の間の間隔は、例えば、１日未満、毎日、隔日、週２回、または毎週としうる。本発明の組成物は、継続的に途切れのない治療として与えられることがある。例示的なある治療レジメンでは、本発明による式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、１日当たり０．１から１５００ｍｇで投与することができる。
本明細書に使用される際に、用語「治療有効量」は、投与される対象または集団に所望の効果（例えば所望の生物学的、臨床的、または薬理学的な効果）を生じる量を指す。一部の実施形態では、この用語は、ある特定の用量投与レジメン（例えば治療用量投与レジメン）に従って対象に投与された際に、所望の効果を達成する可能性が統計的にある量を指す。一部の実施形態では、この用語は、疾患、障害、および／または状態を患うおよび／または感受性を持つ集団のうち少なくとも有意なパーセンテージ（例えば、少なくとも約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、またはそれを超える）で効果を生じるのに十分な量を指す。一部の実施形態では、治療有効量とは、疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状の発生率および／または重症度を低減する、ならびに／または開始を遅延させるものである。当業者は、用語「治療有効量」が、実際には、ある特定の個体で好結果の治療を達成されることを必要としないことを認識するものとなる。むしろ、治療有効量は、そのような治療を必要とする患者に投与された際に多数の対象において、例えば、治療された患者集団の少なくとも約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、またはそれを超える患者に、ある特定の所望の応答を提供する量でありうる。一部の実施形態では、治療有効量に関する言及は、１つまたは複数の具体的な組織（例えば、その疾患、障害、もしくは状態に冒された組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定された際に、所望の効果を誘導するのに十分な量に対する言及であることがある。当業者は、一部の実施形態で、治療有効量のある特定の剤または療法が単回用量で製剤化および／または投与されうることを認識するものとなる。一部の実施形態では、治療的に有効な剤は、複数用量で、例えば用量投与レジメンの一部として、製剤化および／または投与されることがある。
一部の実施形態では、本開示に従って使用するための化合物または医薬組成物は、関連する剤および対象について良好な医療行為に一致しかつ適切である医薬組成物および用量投与レジメンを用いて、治療有効量で製剤化、用量投与、および／または投与される。原則として、化合物および医薬組成物は、当技術分野に公知の任意の適切な方法によって投与することができ、そのような方法としては、限定はないが、経口、粘膜、吸入による、局所的、バッカル、経鼻、直腸、または非経口（例えば静脈内、注入、腫瘍内、節内、皮下、腹腔内、筋肉内、皮内、経皮、もしくは対象の組織に物理的な割れ目を入れ、組織のその割れ目を通じて治療組成物を投与することを伴う他の種類の投与）が挙げられる。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、直接的に腫瘍に（例えば腫瘍内注射によって）投与される。
一部の実施形態では、ある特定の活性剤のための用量投与レジメンは、断続的または継続的な（例えば灌流または他の徐放システムによる）投与を含んで、例えば、治療を受けている対象で１つまたは複数の目的の組織または体液において、ある特定の所望の薬物動態プロファイルまたは他の曝露パターンを達成することがある。
一部の実施形態では、併用で投与される異なる剤が、異なる経路の送達を介して、および／または異なるスケジュールに従って、投与されることがある。あるいは、またはさらに、一部の実施形態では、１つまたは複数の用量の第１の活性剤は、実質的に同時に、一部の実施形態では、共通の経路を介しておよび／または単一の組成物の一部として、１つまたは複数の他の活性剤と併せて投与される。
所与の治療レジメンのための経路および／または用量投与スケジュールを最適化する際に考慮される要因としては、例えば、治療されている具体的な兆候、対象の臨床的な状態（例えば年齢、全般的な健康状態、以前に受けた療法および／もしくはそれに対する応答）、剤の送達の部位、剤の特質（例えば抗体もしくは他のポリペプチドベース化合物）、剤の様式および／または投与経路、併用療法の有無、ならびに医療従事者に公知の他の要因が挙げられうる。例えば、がんの治療では、治療されている兆候の関連の特徴としては、例えば、１つまたは複数のがんのタイプ、ステージ、場所が挙げられうる。
一部の実施形態では、ある特定の医薬組成物および／または利用されたレジメンの１つまたは複数の特徴は、例えば、所望の治療効果または応答（例えば、ｐ３００遺伝子または遺伝子産物の阻害または調節）を最適化するために、時間とともに改変されることがある（例えば、いずれかの別個の用量投与で活性剤の量を増加または減少させる、用量投与間の時間間隔を増加または減少させる）。
概して、本発明に従う化合物または医薬組成物の用量投与のタイプ、量、および頻度は、１つまたは複数の関連の剤が哺乳動物、好ましくはヒトに投与される際に適用する、安全性および効能の要件によって支配される。概して、そのような用量投与の特徴は、療法のない際に観察されるものに比べて、ある特定のかつ典型的には検出可能な治療応答を提供するように選択される。
一部の実施形態では、「治療有効量」または「治療的に有効な用量」とは、本開示の化合物もしくは医薬組成物、または２つ以上の本開示の化合物もしくは医薬組成物の組合せ、または本開示の化合物もしくは医薬組成物と、状態の進行を完全にもしくは部分的に阻害するかまたは状態の１つまたは複数の症状を少なくとも部分的に軽減する１つまたは複数の追加の治療剤との組合せの量である。一部の実施形態では、治療有効量は、予防的に有効な量でありうる。一部の実施形態では、治療的に有効である量は、患者のサイズおよび／もしくは性別、治療される状態、状態の重症度、ならびに／または求められる結果に依存しうる。一部の実施形態では、治療有効量は、患者で少なくとも１つの症状の寛解を結果として生じる量を指す。一部の実施形態では、所与の患者について、治療有効量は、当技術分野に公知の方法によって決定されうる。
一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物の毒性および／または治療効能は、例えば、最大耐用量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％の最大応答のための実効用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における、標準的な医薬的手順によって決定することができる。典型的には、毒性作用と治療効果との間の用量比は、治療指数であり；一部の実施形態では、この比は、ＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表現することができる。そのような細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用のための投薬量の範囲を処方する際に用いることができる。
一部の実施形態では、投薬量は、患部組織または代替組織におけるｐ３００機能の１つまたは複数の薬力学的マーカーに及ぼされる、本開示の化合物または医薬組成物の効果をモニタリングすることによって、ガイドされうる。例えば、細胞培養または動物実験を、ｐ３００の下流標的遺伝子またはｐ５３のアセチル化などの薬力学的マーカーの変化に必要な用量間の関係を決定するために用いることができ、治療効能のために必要な用量を、細胞培養または動物実験または初期段階の臨床試験において決定することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物の投薬量は、好ましくは、毒性の殆どないまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。一部の実施形態では、投薬量は、そのような範囲内で、例えば、採用される剤形および／または利用される投与経路に応じて、変わることがある。正確な配合、投与経路、および投薬量は、個々の医師が患者の状態を考慮して選定することができる。危機または重症の状態の治療では、ＭＴＤに接近した投薬量の投与が、迅速な応答を得るために必要であることがある。
一部の実施形態では、投薬量および／または間隔は、個別に調整されて、例えば、治療効能を達成するために必要な時間にわたって、例えば所望の効果、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿中レベルをもたらすものとしてよい。一部の実施形態では、ある特定の本開示の化合物または医薬組成物についてのＭＥＣは、例えば、インビトロデータおよび／または動物実験から見積もることができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個別の特徴および投与経路に依存するものとなる。一部の実施形態では、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を決定することができる。
一部の実施形態では、投薬の間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、所望の症状の寛解が達成されるまで、１０〜９０％の時間にわたって、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間、ＭＥＣを超える血漿中レベルを維持するレジメンを用いて投与されるべきである。他の実施形態では、異なるＭＥＣ血漿中レベルが異なる時間にわたって維持されるものとなる。局所投与または選択的な取込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿中濃度に関連しないことがある。
当業者は、種々の投与レジメンから選択することができ、有効量のある特定の本開示の化合物または医薬組成物が、治療されている対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与の様式、および／または処方する医師の判断に依存しうることを理解するものとなる。
併用療法
一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、それを必要とする対象にがん単独療法として投与することができる。あるいは、またはさらに、本開示の化合物または医薬組成物は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの追加のがん療法との併用で投与することができる。
一部の実施形態では、少なくとも１つの追加のがん療法は、対象のがんのための標準治療を含む。本明細書に使用される際に、「標準治療」とは、その兆候のために一般に認められている治療として当業者により認められており、かつその実践が医療従事者の間では一般的である、ある特定のがんの治療を指す。例えば、対象に過度のリスクを与えることなく外科的に切除することができる原発腫瘍の標準治療は、腫瘍の外科的除去を含む。当業者は、ある特定のがんの兆候の「標準治療」とは何かを容易に理解するものとなる。
一部の実施形態では、少なくとも１つの追加のがん療法は、がんの外科的切除、放射線照射療法、またはそれらの組合せを含む。
一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、併用療法において対象でがんを治療するために、別の治療剤との併用で用いることができる。一部の実施形態では、併用療法は、標準治療療法、外科的切除、および／または放射線照射療法に追加される。
一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、任意選択的に、１つまたは複数の追加の治療剤、例えばがん治療剤など、例えば化学療法剤または生物学的薬剤を含有しうる、および／またはそれとの併用で投与されうる。
追加の剤は、例えば、例えば抗がん剤である治療剤、または治療されている疾患または状態に付随する症状を寛解させる剤とすることができる。追加の剤はまた、治療組成物に有益な属性を与える剤（例えば、組成物の粘性に影響を及ぼす剤）とすることができる。例えば、一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、別の治療剤またはモダリティによる（例えば、化学療法剤、手術、放射線照射、またはそれらの組合せによる）療法を受けていたか、受けているか、および／または受けることになる対象に投与される。
本開示によって提供される併用療法のモダリティの一部の実施形態は、例えば、単一の医薬製剤中の本開示の化合物または医薬組成物および追加のがん治療剤の投与を提供する。
一部の実施形態は、本開示の化合物または医薬組成物の投与と追加のがん治療剤の投与とを、別々の医薬製剤で提供する。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物および追加のがん治療剤は、同時に投与される。同時投与は、同じモダリティによる（例えばどちらも経口投与による）か、または異なるモダリティによる（例えば、一方は経口、一方は注射）ものとすることができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物と追加のがん治療剤とは、時間的に近接して投与される。例えば、本開示の化合物または医薬組成物と追加のがん治療剤とは、互いに１分間以内、２分間以内、５分間以内、１０分間以内、１５分間以内、３０分間以内、１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、１２時間以内、または２４時間以内に投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物と追加のがん治療剤とは、順に投与される。例えば、本開示の化合物または医薬組成物と追加のがん治療剤とは、交互の順に投与することができる。
一部の実施形態では、少なくとも１つの追加のがん治療剤は、化学療法剤を含む。
本明細書に記載される化合物または医薬組成物との併用で用いることのできる化学療法剤の例としては、白金化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン）、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、チオテパ、メルファラン、ブスルファン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ダカルバジン、およびベンダムスチン）、抗腫瘍抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、プリカマイシン、およびダクチノマイシン）、タキサン（例えばパクリタキセルおよびドセタキセル）、抗代謝剤（例えば５−フルオロウラシル、シタラビン、プレメトレキセド（premetrexed）、チオグアニン、フロクスウリジン、カペシタビン、およびメトトレキサート）、ヌクレオシド類似体（例えばフルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ペントスタチン、およびネララビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばトポテカンおよびイリノテカン）、低メチル化剤（例えばアザシチジンおよびデシタビン）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシドおよびテニポシド）、ＤＮＡ合成阻害剤（例えばヒドロキシウレア）、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびビンブラスチン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブ）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン、フォテムスチン、およびロムスチン）、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管新生阻害剤（例えばサリドマイドおよびレナリドミド）、ステロイド（例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、およびプレドニゾロン）、ホルモン剤（例えばエンザルタミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、リュープロリド、ビカルタミド、グラニセトロン、およびフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えばレトロゾールおよびアナストロゾール）、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば非ステロイド抗炎症剤、サリチル酸塩、アスピリン、ピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロシン、ジクロフェナク、トルメチン、ケトプロフェン、ナブメトン、およびオキサプロジン）、選択的なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、または任意のそれらの組合せが挙げられる。
一部の実施形態では、追加の剤は、ヒストン修飾、例えばヒストンアセチル化またはヒストンメチル化などに影響を及ぼす（例えば阻害する）。ある特定の実施形態では、追加の抗がん剤は、化学療法剤（例えば２ＣｄＡ、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＴＧ、アブラキサン（商標）、アキュテイン（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、アドリアマイシン（登録商標）、アリムタ（登録商標）、オールトランスレチノイン酸、アメトプテリン、Ａｒａ−Ｃ、アザシチジン、ＢＣＮＵ、ブレノキサン（登録商標）、カンプトサール（登録商標）、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、クロファラビン、クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（商標）、シトキサン（登録商標）、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノキソーム（登録商標）、ダコジェン（登録商標）、ＤＩＣ、ドキシル（登録商標）、エレンス（登録商標）、エロキサチン（登録商標）、エムサイト（登録商標）、リン酸エトポシド、フルダラ（登録商標）、ＦＵＤＲ（登録商標）、ジェムザール（登録商標）、グリーベック（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ハイカムチン（登録商標）、ハイドレア（登録商標）、イダマイシン（登録商標）、イフェックス（登録商標）、イクサベピロン、イグゼンプラ（登録商標）、Ｌ−アスパラギナーゼ、リューケラン（登録商標）、リポソームＡｒａ−Ｃ、ＬＰＡＭ、リソドレン、マツラン（登録商標）、ミトラシン、マイトマイシン−Ｃ、マイレラン（登録商標）、ナベルビン（登録商標）、ニュートレキシン（登録商標）、ニロチニブ、ニペント（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、ノバントロン（登録商標）、オンキャスパー（登録商標）、パンレチン（登録商標）、パラプラチン（登録商標）、プラチノール（登録商標）、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン２０、サンドスタチン（登録商標）、タルグレチン（登録商標）、タシグナ（登録商標）、タキソテレ（登録商標）、テモダール（登録商標）、ＴＥＳＰＡ、トリセノックス（登録商標）、バルスター（Valstar）（登録商標）、ベルバン（登録商標）、ビダーザ（商標）、ビンクリスチン硫酸塩、ＶＭ２６、ゼローダ（登録商標）、およびザノサール（登録商標）など）；バイオロジー（例えばアルファインターフェロン、カルメット−ゲラン桿菌、ベキサール（登録商標）、キャンパス（登録商標）、エルガミゾール（登録商標）、エルロチニブ、ハーセプチン（登録商標）、インターロイキン−２、イレッサ（登録商標）、レナリドミド、マイロターグ（登録商標）、オンタック（登録商標）、ペガシス（登録商標）、レブリミド（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タルセバ（商標）、サロミド（登録商標）、ベルケイド（登録商標）、およびゼバリン（商標）など）；小分子（例えばタイケルブ（登録商標）など）；コルチコステロイド（例えばデキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デルタゾン（登録商標）、およびデルタ−コルテフ（登録商標）など）；ホルモン療法（例えばアリミデックス（登録商標）、アロマシン（登録商標）、カソデックス（登録商標）、シタドレン（登録商標）、エリガード（登録商標）、ユーレキシン（登録商標）、エビスタ（登録商標）、ファスロデックス（登録商標）、フェマーラ（登録商標）、ハロテスチン（登録商標）、メゲース（登録商標）、ニランドロン（登録商標）、ノルバデックス（登録商標）、プレナクシス（商標）、およびゾラデックス（登録商標）など）；ならびに放射性医薬品（例えばヨードトープ（登録商標）、メタストロン（登録商標）、ホスホコル（登録商標）、およびサマリウムＳＭ−１５３など）からなる群から選択される。
本明細書に記載された組成物および方法との併用で用いることができる生物学的薬剤の例としては、モノクローナル抗体（例えばリツキシマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、ブレンツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、カツマキソマブ、デノスマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ラムシルマブ、ペルツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ニモツズマブ、ラムブロリズマブ、ピディリズマブ、シルツキシマブ、トレメリムマブ、またはその他当技術分野に公知のもの）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）、サイトカイン（例えばインターフェロンおよびインターロイキン）、成長因子（例えばコロニー刺激因子およびエリスロポエチン）、もしくはそれらの阻害剤、がんワクチン、遺伝子療法ベクター、または任意のそれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態では、成長因子阻害剤は、血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）の阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＶＥＧＦＡの阻害剤は、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）を含む。
一部の実施形態では、生物学的薬剤は、養子細胞療法を含む。例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）療法である。一部の実施形態では、養子細胞療法は自家性である。一部の実施形態では、養子細胞療法は同種性である。
一部の実施形態では、少なくとも１つの追加のがん治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントを標的とするが、免疫チェックポイントは、免疫系を調節し、ある特定の状況では、免疫系が腫瘍を標的とするのを防ぐことがある。一部の実施形態では、この免疫チェックポイントは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイントを含む。一部の実施形態では、この免疫チェックポイントは、ＣＬＴＡ−４免疫チェックポイントを含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体または小分子である。例示的なＰＤ−１阻害剤としては、以下に限定されないが、ニボルマブおよびペンブロリズマブが挙げられる。例示的なＰＤ−Ｌ１阻害剤としては、以下に限定されないが、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブが挙げられる。例示的なＣＬＴＡ−４阻害剤としては、以下に限定されないが、イピリムマブが挙げられる。
上記に記載されたような本開示の組成物および方法との併用で用いることができる追加の剤は、説明の目的のためであり、限定することを意図されていない。この開示によって包含される組合せは、限定はないが、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物または医薬組成物と、上記のカテゴリーもしくは一覧またはその他本明細書に示されたものから選択された少なくとも１つの追加の剤とを含む。本開示の化合物および医薬組成物はまた、１つまたは１つを超える追加の剤との、例えば２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ、またはそれを超える追加の剤との併用で、用いることができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載された治療方法は、その医療状態の他の治療が、他の手段を介した治療で失敗しているかまたはあまり成功していない対象に関し、例えば標準治療の処置に対しがんが難治性である対象において、実施される。さらに、本明細書に記載された治療方法は、その医療状態の１つまたは複数の追加の治療と併せて、例えば標準治療の処置に加えて、またはそれとの併用で、実施することができる。例えば、本方法は、がんレジメン、例えば、骨髄非破壊的な化学療法、手術、ホルモン療法、および／または放射線照射を、本明細書に記載された化合物または医薬組成物の投与に対して前に、実質的に同時に、時間的に近接して、順に、または後に投与することを含みうる。
追加の方法
本発明は、少なくとも１つの化合物を提供すること、その化合物の活性を測定すること、およびその化合物の活性が所定のレベルを上回るかもしくは下回るかを決定することを含む方法を包含する。
化合物の活性を測定する方法は、当業者に容易に明らかになるものとなる。例示的な方法としては、細胞増殖アッセイまたはコロニー生存アッセイにてインビトロで成長阻害濃度（ＧＩ５０）を測定することが挙げられる。細胞増殖は、当技術分野に公知の任意の手法を用いて測定することができる。例えば、細胞増殖は、クリスタルバイオレット／ＤＢＰＳなどの染色と６００ｎｍの吸光度の測定とを用いて、コロニー形成を測定することによって測定することができる。あるいは、またはさらに、細胞を色素により処理することができるが、この色素（例えば、ＭＴＴまたはＷＳＴ−１）は、細胞を透過し、ある特定の酵素と反応して、代謝活性の大きさをもたらす。増殖は、ＣｙＱＵＡＮＴ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）などの蛍光色素を用いて測定することができる。あるいは、またはさらに、細胞増殖は、ＢｒｄＵ取込みまたは増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）の発現などの１つまたは複数の増殖マーカーを調べることによって測定することができる。
あるいは、またはさらに、本開示の化合物の活性を測定する方法は、動物における腫瘍成長に及ぼされる化合物の効果を測定することを含む。例示的な動物がんモデルとしては、以下に限定されないが、患者由来異種移植（ＰＤＸ）がんモデル、ならびに１つまたは複数の腫瘍サプレッサーまたは癌遺伝子を改変するトランスジェニックモデルおよび遺伝子ノックアウトまたは遺伝子ノックインモデル、ならびに同系モデルが挙げられる。ＰＤＸモデルでは、患者に由来するがん細胞、または目的のがんから単離されたかもしくはそれに由来する細胞株が、免疫不全動物内に移植される。一部の実施形態では、免疫不全動物は、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス、ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス、または組換え活性化遺伝子２（Ｒａｇ２）ノックアウトマウスであり、これらは、移植拒絶を防止する。同系モデル、例えば同系マウスモデルでは、所与の免疫担当マウスの系統と同じ遺伝的背景から得た腫瘍組織が、マウス内に移植されて、腫瘍形成を誘導する。任意選択的に、がん細胞は、解析を容易にするように１つまたは複数のマーカーにより形質転換されることがあり、例えば、骨髄の生着を介して免疫不全マウス内に移植されるＰＤＸ急性骨髄性白血病細胞をマークするためのルシフェラーゼ遺伝子がある。一部の実施形態では、動物モデルは、がんに繋がる変異を含有するように遺伝子改変されている動物であり、それは例えば、がん形成を抑制する１つもしくは複数の遺伝子をノックアウトすることによって、またはがんを引き起こす１つまたは複数の変異を導入（ノックイン）することによって、任意選択的に組織特異的ドライバーおよびＣｒｅ−ＬＯＸなどの組換えカセットを用いて組織特異的な様式で、改変されている。例えば、ｐ５３＋／−となるように工学的に操作されたマウスは、がんを研究するために用いることができるが、それは、これらの動物が、野生型ｐ５３対立遺伝子を失っている細胞のクローンにおいて腫瘍を自発的に生み出すためである。
あるいは、またはさらに、活性を測定する方法は、腫瘍由来細胞培養物、治療された個体の血液、患部組織または患部器官において、ある特定の遺伝子のＲＮＡ発現の変化を測定することを含む。この１つまたは複数の遺伝子は、例えば、ｐ３００によって調節される遺伝子としうる。標的遺伝子のｐ３００調節は、直接的である（例えば、転写調節であって、同系の遺伝子プロモーターでのｐ３００活性を介する）か、または間接的である（例えば、標的遺伝子の調節に関与する上流の転写因子のｐ３００調節を介する）かのどちらかとすることができる。例示的なｐ３００の標的遺伝子としては、以下に限定されないが、アンドロゲン応答遺伝子、例えばカリクレイン関連ペプチダーゼ３／前立腺特異的抗原（ＫＬＫ３／ＰＳＡ）、膜貫通セリンプロテアーゼ２（ＴＭＰＲＳＳ２）、ならびに溶質担体ファミリー４５メンバー３（ＳＬＣ４５Ａ３）、ＶＥＧＦおよびＰ５３が挙げれれる。
あるいは、またはさらに、活性を測定する方法は、細胞培養アッセイにおいてｐ３００の標的遺伝子のＲＮＡ発現の変化をインビトロで測定することを含む。ｐ３００の標的遺伝子のＲＮＡ発現を測定する方法は、当業者に容易に明らかになるものとなる。例えば、ＲＮＡ発現のレベルは、ハイスループット配列解析法、マイクロアレイ、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、定量的ＲＴ−ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、およびドロップレットデジタルＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）、ならびに当技術分野に公知の任意の他の方法を用いて測定することができる。一部の実施形態では、活性を測定する方法は、アンドロゲン受容体−細胞培養アッセイにおけるインビトロでの応答遺伝子（例えばＫＬＫ３、ＴＭＰＲＳＳ２、および／またはＳＬＣ４５Ａ３）−のＲＮＡ発現の変化を測定することを含む。一部の実施形態では、活性を測定する方法は、細胞培養アッセイにおいてインビトロで腫瘍特異的タンパク質５３（ｐ５３）の量を測定することを含む。
一部の実施形態では、活性を測定する方法は、細胞培養アッセイにおいてアセチル化ｐ５３リジン３８２（ｐ５３Ｋ３８２Ａｃ）の量をインビトロで測定することを含む。アセチル化ｐ５３リジン３８２の量は、例えば、ｐ５３Ｋ３８２Ａｃ特異的抗体およびウェスタンブロットを用いることによって測定することができる。
一部の実施形態では、活性を測定する方法は、治療された個体の血清中の前立腺特異的抗原タンパク質の量を測定することを含む。ＰＳＡの量は、例えば、ＰＳＡ特異的抗体を用いて、およびウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡによって、測定することができる。
一部の実施形態では、活性を測定する方法は、治療された個体の血清、患部組織または患部器官における血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）タンパク質の量を測定することを含む。ＶＥＧＦタンパク質の量は、例えば、ＶＥＧＦ特異的抗体を用いて、およびウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡによって、測定することができる。あるいは、またはさらに、活性を測定する方法は、治療された個体の血清、患部組織または患部器官におけるＶＥＧＦのＲＮＡの量を測定することを含む。
キットおよび製品
本開示は、本開示の化合物および医薬組成物と、それを必要とする対象でがんを治療する際の使用のための指示書とを含む、キットを提供する。
一部の実施形態では、本キットは、少なくとも１つの追加のがん治療剤をさらに含む。本明細書に記載される任意の追加のがん治療薬は、本開示のキットの範囲内にあるものと想定される。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物と少なくとも１つの追加のがん治療薬とは、異なる組成物である。一部の実施形態では、同じ組成物中に製剤化された、本開示の化合物または医薬組成物と少なくとも１つの追加のがん治療薬。
一部の実施形態では、少なくとも１つの追加のがん治療剤は、化学療法剤を含む。例示的な化学療法剤としては、以下に限定されないが、白金化合物、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、タキサン、抗代謝剤、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、低メチル化剤、プロテアソーム阻害剤、エピポドフィロトキシン、ＤＮＡ合成阻害剤、ビンカアルカロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ニトロソウレア、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管新生阻害剤、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、またはそれらの組合せが挙げられる。
一部の実施形態では、追加のがん治療剤は、生物学的薬剤を含む。例示的な生物学的薬剤としては、以下に限定されないが、抗体療法、養子細胞療法、酵素、サイトカイン、成長因子、もしくははそれらの阻害剤、遺伝子療法、がんワクチン、またはそれらの組合せが挙げられる。
一部の実施形態では、追加のがん治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。免疫チェックポイント阻害剤は、小分子または抗体であることがある。例示的な抗体としては、以下に限定されないが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはイピリムマブが挙げられる。
本開示の化合物および医薬組成物を含むキットは、対象でがんを治療する際に使用するためのものである。例示的ながんとしては、液性腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫など、ならびに固形腫瘍、例えば癌、肉腫、骨髄腫、胚細胞腫瘍、カルチノイド腫瘍、神経内分泌腫瘍、または混合型の腫瘍が挙げられる。例示的ながんとしては、以下に限定されないが、前立腺がん、結腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、脳または神経系がん、卵巣がん、胃がん、腎がん、肝がん、食道がん、膵がん、皮膚がん、および肺がんが挙げられる。
製品は、以下に限定されないが、ラベル、指示書パンフレット、バイアル、およびシリンジを含む。
実施形態の列挙
本発明は、以下の列挙された説明的な実施形態を参照することにより定義されうる：
１．式（Ｉａ）
Figure 2021506973
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはＣ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記シクロアルキル、アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに、Ｒ６は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−９シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｏ−Ｃ３−９シクロアルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５、Ｒ６、またはＹの任意の部分と共に環または多環系を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＨＮＣＯＲ８、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される、
前記化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体。
２．式（Ｉ）
Figure 2021506973
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；またはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；アリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、上記アリールまたは上記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、上記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＨＮＣＯＲ８、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される、
前記化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体。
３．Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４．Ｒ１は、Ｃ２−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５．Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３から選択されるか、またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１４がＣ１−７アルキルであるＣ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｒ３およびＲ７はＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｒ４は、Ｃ２−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１３．上記化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）：
Figure 2021506973
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１４．上記化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、もしくは（ＩＩＩｄ）：
Figure 2021506973
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１５．Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８は、ＸまたはＹの任意の部分と環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１６．Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはＣ４−７シクロアルケニルから選択されるか；またはイミダゾリジノンである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはイミダゾリジノンである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１８．上記化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）：
Figure 2021506973
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１９．Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、またはＣ３−７シクロアルキルから選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２０．Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、またはＯＲ８から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲンまたはＯＲ８によって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｒ１４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２３．Ｒ１４は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２４．Ｒ１４はＣ１−７アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２５．各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルから選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２６．各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルから選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２７．Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができる、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３２．Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、上記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、上記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、上記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３３．上記化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、もしくは（Ｖｄ）：
Figure 2021506973
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３４．上記化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、もしくは（ＶＩｄ）：
Figure 2021506973
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３５．Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２と、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３６．Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され、ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２と、ヘテロ原子を上記環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルとから選択され、上記ヘテロ原子は、Ｎであり、Ｒ８によって置換されていてもよく、Ｒ８はＣ１−７アルキルであり；
Ｙは、ＸのＣ１−７アルカンジイルの任意の部分と共に、またはＲ５のＣ１−７アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよい、
前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３７．Ｒ５は、Ｃ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８は、Ｘの任意の部分と環を形成することができ；
Ｘは、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、
前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３８．Ｒ５はＯＲ８であり、ここで、ＯＲ８のＲ８はＣ１−７アルキルであり、Ｒ５のＯＲ８は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｘは、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルであり、ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができ；
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと４個または５個の炭素原子とを含有する、
前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３９．上記化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、もしくは（ＶＩＩｆ）：
Figure 2021506973
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４０．Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４１．Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールである、
前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４２．Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４３．Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され、
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、上記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、上記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−アリールから選択される、
前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４４．Ｙは、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、またはＯ−ヘテロアリールから選択され、上記Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、またはＯ−ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９またはＲ１４によって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４５．Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、
Ｙは、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールから選択され、上記Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＯＲ８から選択される、
前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４６．ＹはＣ（Ｏ）ＯＲ１０である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４７．Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
ＹはＣ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はＯＲ８によって置換されていてもよい、
前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４８．ＹはＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４９．Ｒ５はＣ１−７アルキルであり；
Ｘは結合であり；
ＹはＨである、
前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５０．ＹはＣＮである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５１．Ｒ５はＨであり；
ＸはＣ１−７アルカンジイルであり；
ＹはＣＮである、
前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５２．上記化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）、（ＶＩＩＩｆ）、（ＶＩＩＩｇ）、（ＶＩＩＩｈ）、（ＶＩＩＩｉ）、（ＶＩＩＩｊ）、（ＶＩＩＩｋ）、（ＶＩＩＩｌ）：
Figure 2021506973
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５３．上記化合物は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、もしくは（ＩＸｄ）：
Figure 2021506973
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５４．以下：
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
からなる群から選択される化合物。
５５．以下：
Figure 2021506973
からなる群から選択される化合物。
５６．表２または表３のいずれか１つの化合物から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５７．前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、医薬組成物。
５８．追加の医薬的活性剤をさらに含む、実施形態５７に記載の医薬組成物。
５９．上記追加の医薬的活性剤は、追加のがん療法を含む、実施形態５８に記載の医薬組成物。
６０．医薬として使用するための、実施形態１〜５６のいずれか１つに記載の化合物または実施形態５７もしくは５８に記載の医薬組成物。
６１．それを必要とする対象でがんを予防または治療するための方法に使用するための、実施形態１〜５６のいずれか１つに記載の化合物または実施形態５７もしくは５８に記載の医薬組成物。
６２．それを必要とする対象でのがんの治療のための医薬の製造に使用するための、実施形態１〜５６のいずれか１つに記載の化合物または実施形態５７もしくは５８に記載の医薬組成物。
６３．それを必要とする対象でがんを治療する方法であって、治療有効量の、実施形態１〜５６のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物、または実施形態５７もしくは５８に記載の医薬組成物を、上記対象に投与することを含む、上記方法。
６４．上記がんは、固形腫瘍または液性腫瘍を含む、実施形態６１〜６３のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物。
６５．上記固形腫瘍は、原発性腫瘍または転移性腫瘍である、実施形態６４に記載の使用のための方法または組成物。
６６．上記固形腫瘍は、癌、肉腫、骨髄腫、胚細胞腫瘍、カルチノイド腫瘍、神経内分泌腫瘍、または混合型の腫瘍である、実施形態６４に記載の使用のための方法または組成物。
６７．上記がんは、リンパ腫、白血病、脳がん、神経系がん、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、結腸直腸がん、胃がん(stomach cancer)、胃がん(gastric cancer)、腎がん、肝がん、肺がん、食道がん、膵がん、前立腺がん、結腸がん、皮膚がん、または頭頸部がんを含む、実施形態６４に記載の使用のための方法または組成物。
６８．上記液性腫瘍は、白血病またはリンパ腫である、実施形態６４に記載の使用のための方法または組成物。
６９．上記がんは、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ、またはステージＩＶのがんである、実施形態６１〜６６のいずれか１つに記載の使用のための組成物の方法。
７０．上記対象は、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、またはヒトである、実施形態６１〜６９のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物。
７１．上記ヒトは、小児、青年、または成人である、実施形態７０に記載の使用のための方法または組成物。
７２．上記化合物または医薬組成物は、経口投与に適している、実施形態６１〜７１のいずれか１つに記載の使用のための組成物の方法。
７３．上記化合物または医薬組成物は、非経口投与に適している、実施形態６１〜７１のいずれか１つに記載の使用のための組成物の方法。
７４．上記非経口投与は、皮下投与、静脈内注射、静脈内注入、腹腔内注射、筋肉内注射、または腫瘍内注射を含む、実施形態７３に記載の使用のための方法または組成物。
７５．上記方法は、または上記組成物の使用は、少なくとも１つの追加のがん療法をさらに含む、実施形態６１〜７４のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物。
７６．上記少なくとも１つの追加のがん療法は、上記がんの標準治療を含む、実施形態７５に記載の使用のための方法または組成物。
７７．上記少なくとも１つの追加のがん療法は、上記がんの外科的切除、放射線照射療法、またはそれらの組合せを含む、実施形態７５または７６に記載の使用のための方法または組成物。
７８．上記少なくとも１つの追加のがん療法は、少なくとも１つの追加のがん治療剤の投与を含む、実施形態７５に記載の使用のための方法または組成物。
７９．上記投与は、上記化合物または医薬組成物と前記少なくとも１つの追加のがん治療剤との同時投与を含む、実施形態７８に記載の使用のための方法または組成物。
８０．上記化合物または医薬組成物と上記少なくとも１つの追加のがん治療剤とが同じ組成物中にある、実施形態７９に記載の使用のための方法または組成物。
８１．上記投与は、上記化合物または医薬組成物と上記少なくとも１つの追加のがん治療剤との時間的に近接した投与を含む、実施形態７８に記載の使用のための方法または組成物。
８２．上記投与は、上記化合物または医薬組成物と上記少なくとも１つの追加のがん治療剤との連続的な投与を含む、実施形態７８に記載の使用のための方法または組成物。
８３．上記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、化学療法剤を含む、実施形態７８〜８２のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物。
８４．上記化学療法剤は、白金化合物、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、タキサン、抗代謝剤、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、低メチル化剤、プロテアソーム阻害剤、エピポドフィロトキシン、ＤＮＡ合成阻害剤、ビンカアルカロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ニトロソウレア、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管新生阻害剤、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、またはそれらの組合せを含む、実施形態８３に記載の使用のための方法または組成物。
８５．上記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、生物学的薬剤を含む、実施形態７８〜８２のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物。
８６．上記生物学的薬剤は、抗体療法、養子細胞療法、酵素、サイトカイン、成長因子、成長因子の阻害剤、遺伝子療法、がんワクチン、またはそれらの組合せを含む、実施形態８５に記載の使用のための方法または組成物。
８７．上記抗体療法は、イツキシマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、ブレンツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、カツマキソマブ、デノスマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ラムシルマブ、ペルツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ニモツズマブ、ラムブロリズマブ、ピディリズマブ、シルツキシマブ、トレメリムマブを含む、実施形態８６に記載の使用のための方法または組成物。
８８．上記養子細胞療法は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）療法を含む、実施形態８６に記載の使用のための方法または組成物。
８９．上記養子細胞療法は、自家または同種間である、実施形態８８に記載の使用のための方法または組成物。
９０．上記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含む、実施形態７８〜８２のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物。
９１．上記免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはイピリムマブを含む、実施形態９０に記載の使用のための方法または組成物。
９２．上記抗体療法は、ＶＥＧＦＡ抗体を含む、実施形態８６に記載の使用のための方法または組成物。
９３．上記ＶＥＧＦＡ抗体は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を含む、実施形態９２に記載の使用のための方法または組成物。
９４．上記方法は、または上記組成物の使用は、上記がんの徴候または症状を軽減する、実施形態６１〜９３のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物。
９５．上記がんの徴候または症状を軽減することは、腫瘍体積の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍数の低減、腫瘍成長速度の減少、またはそれらの組合せを含む、実施形態９４に記載の使用のための方法または組成物。
９６．実施形態１〜５６のいずれか１つに記載の化合物または実施形態５７もしくは５８に記載の医薬組成物と、それを必要とする対象でがんを治療する際の使用のための指示書とを含むキット。
９７．少なくとも１つの追加のがん治療剤をさらに含む、実施形態９６に記載のキット。
９８．上記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、化学療法剤を含む、実施形態９７に記載のキット。
９９．上記化学療法剤は、白金化合物、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、タキサン、抗代謝剤、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、低メチル化剤、プロテアソーム阻害剤、エピポドフィロトキシン、ＤＮＡ合成阻害剤、ビンカアルカロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ニトロソウレア、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管新生阻害剤、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、またはそれらの組合せを含む、実施形態９８に記載のキット。
１００．上記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、生物学的薬剤を含む、実施形態９７に記載のキット。
１０１．生物学的薬剤は、抗体療法、養子細胞療法、酵素、サイトカイン、成長因子、成長因子の阻害剤、遺伝子療法、がんワクチン、またはそれらの組合せを含む、実施形態１００に記載のキット。
１０２．上記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含む、実施形態９７に記載のキット。
１０３．上記免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはイピリムマブを含む、実施形態１０２に記載のキット。
以下の実施例および本明細書中のいずれかの場所で使用される略語は：
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デス・マーチンペルヨージナン；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジヨードオキソｌ−３（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＭＳ：マススペクトル
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴法
Ｎｏｓｙｌ：２−ニトロスルホニル
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢＯＣまたはＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：２−テトラヒドロピラニル
である。
本化合物は、以下のスキーム／方法に従って調製している。しかし、これらの合成については他の方法が公知である。
スキーム１（方法Ａ）
Figure 2021506973
スキーム２（方法Ｂ１および方法Ｂ２）
Figure 2021506973
スキーム３（方法Ｃ）
Figure 2021506973
合成方法Ｃ（スキーム３）によるＩ、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−４−メチル吉草酸の合成
Ｉａ （Ｓ）−４−メチル−２−（ｏ−ニトロフェニルスルホニルアミノ）吉草酸の合成：
０℃に冷却したＬ−ロイシン（１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２当量）の水／ＴＨＦ溶媒混合物に、ｏ−（クロロスルホニル）ニトロベンゼン（１．３当量）を添加する。溶液を室温に昇温させ、一晩攪拌する。残渣を酸性化し、抽出し、濃縮して、表題化合物を橙色の固体として産生する。
Figure 2021506973
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（ｏ−ニトロフェニルスルホニルアミノ）バレリルアミノ］−４−メチル吉草酸メチルの合成：
Ｉａ（（Ｓ）−４−メチル−２−（ｏ−ニトロフェニルスルホニルアミノ）吉草酸）（１当量）、Ｉｂ（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル吉草酸メチル塩酸塩）（１．１当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ試薬（１．１当量）を添加する。溶液を室温で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、有機残渣を濃縮し、再結晶化して、表題化合物を無色の固体として産生する。
Figure 2021506973
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−４−メチル吉草酸メチルの合成：
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（ｏ−ニトロフェニルスルホニルアミノ）バレリルアミノ］−４−メチル吉草酸メチル（１当量）、およびＩｃ（１、２−ジブロモエタン）（４当量）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（４当量）を添加する。混合物を６５℃で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、有機残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色の固体として産生する。
Figure 2021506973
Ｉ、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−４−メチル吉草酸の合成：
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−４−メチル吉草酸メチル（１当量）のメタノール溶液に、水酸化リチウム（１．５当量）の水溶液を添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を酸性化し、抽出し、濃縮してガムとし、再結晶化して、表題化合物を無色の固体として産生する。
Figure 2021506973
合成方法Ａ（スキーム１）に従う（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（｛４−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−ピペリジル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−イソブチル−２−ピペラジノンの合成
ＩＩの合成
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
２−（４−ピペリジル）エタノール（１当量）のＴＨＦ／水混合物溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３当量）および重炭酸ナトリウム（２当量）を添加する。混合物を室温で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油として産生する。
Figure 2021506973
４−（ホルミルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＣＭ溶液に、ＤＭＰ（２当量）を添加する。混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を室温で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油として産生する。
Figure 2021506973
４−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
４−（ホルミルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）およびグリオキサール（１．２当量）のメタノール溶液に、シクロプロピルアミン（２当量）および酢酸アンモニウム（１当量）を添加する。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油として産生する。
Figure 2021506973
ＩＩ、１−シクロプロピル−２−［（４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−イミダゾールの合成：
４−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ冷却溶液に、ＴＦＡを添加する。溶液を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮し、残渣を水酸化ナトリウムで中和して、表題化合物を黄色のガムとして産生する。
Figure 2021506973
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（｛４−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−ピペリジル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−ピペラジノンの合成：
Ｉ（上記参照）（１当量）およびＩＩ（１−シクロプロピル−２−［（４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール）（１当量）のＤＭＦ冷却溶液に、ＨＡＴＵ試薬（２当量）を添加する。溶液を室温で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、有機残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油として産生する。
Figure 2021506973
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（｛４−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−ピペリジル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−イソブチル−２−ピペラジノンの合成：
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（｛４−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−ピペリジル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−ピペラジノン（１当量）、２−メルカプトエタノール（２当量）、および炭酸セシウム（３当量）のＤＭＦ混合物を室温で２時間攪拌する。濾過、濃縮、およびフラッシュクロマトグラフィー精製の後、表題化合物を無色の油として得る。
Figure 2021506973
合成方法Ｂ（スキーム２）に従う（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジル｝カルボニル）ブチル］−３−イソブチル−２−ピペラジノンの合成
方法Ｂ１によるＩＩＩ（（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−４−メチルバレリル｝−４−ピペリジル）酢酸メチル）の合成：
ＨＡＴＵ試薬（１．５当量）を、ＩＩＩａ（（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−４−メチル吉草酸、上記参照）（１当量）およびＩＩＩｂ（（４−ピペリジル）酢酸メチル）（２当量）のＤＭＦ冷却溶液に添加する。溶液を室温で一晩攪拌する。水系ワークアップ後、有機残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油として産生する。
Figure 2021506973
（１−｛（Ｓ））−２−［（Ｓ）−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−４−メチルバレリル｝−４−ピペリジル）酢酸の合成（方法Ｂ２の一部）：
水酸化ナトリウム（１．５当量）を、（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−４−メチルバレリル｝−４−ピペリジル）酢酸メチル（１当量）メタノール／水混合物溶液に添加する。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで酸性化し、抽出して、表題化合物を淡黄色の固体として産生する。
Figure 2021506973
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジル｝カルボニル）ブチル］−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−ピペラジノンの合成（方法Ｂ２の一部）：
塩化オキサリル（２当量）を、（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル］−４−メチルバレリル｝−４−ピペリジル）酢酸（１当量）および触媒ＤＭＦのＤＣＭ冷却溶液に添加する。溶液を室温で３時間攪拌し、次いで、１−メチルピペラジン（５当量）を０℃で添加し、溶液を室温で一晩攪拌する。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー精製により表題化合物を淡黄色のガムとして産生する。
Figure 2021506973
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジル｝カルボニル）ブチル］−３−イソブチル−２−ピペラジノンの合成（方法Ｂ２の一部）：
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジル｝カルボニル）ブチル］−３−イソブチル−４−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−２−ピペラジノン（１当量）、ポリマー支持ベンジルメルカプタン（２．５〜５当量）、および炭酸セシウム（３当量）のＤＭＦ中混合物を、室温で一晩する。濾過、濃縮、および必要に応じてフラッシュクロマトグラフィー精製の後、表題化合物を淡黄色のガムとして得る。
Figure 2021506973
実施例１〜３１９
以下の化合物を、上記に概説された方法に従って合成しており、化合物をそのｎｍｒシグナルにより特性解析している。前駆体Ｉの合成は方法Ｃに従った。使用した前駆体Ｉの出発材料を表１に示した。前駆体ＩＩおよびＩＩＩの合成を下記の表２および表３に標示された通りとした。
（表１）前駆体Ｉに用いる出発材料
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
前駆体Ｉに用いる全ての出発材料は、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸、（Ｓ）−２−アミノ吉草酸メチル塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノヘキサン酸メチル塩酸塩、および（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸メチル塩酸塩（全てコンビ・ブロックス）、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチル吉草酸メチル塩酸塩（エナミンＢＢ）、ならびに（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸メチル塩酸塩（アクティベート・サイエンティフィック）を除いて、シグマアルドリッチから入手した。
（表２）方法Ａを介して作製された化合物
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
Figure 2021506973
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（表３）方法Ｂ１およびＢ２により作製した化合物
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上記の表２および表３に別段に記述のない限り、前駆体ＩＩおよびＩＩＩのための全ての出発材料を、シグマアルドリッチから入手している。
下記に記載された実験プロトコールを用いて、化合物の生物学的特性を検討した。
コロニー形成アッセイ（ＣＦＡ）
細胞培養：ＣａＳｋｉ細胞をＣＬＳ ＧｍｂＨ、エッペルハイム、ドイツ（カタログ番号３００１４５）から入手し、「抗生物抗真菌溶液」（シグマアルドリッチ、セントルイス、米国、カタログ番号Ａ５９５５）を１：１００希釈で添加した後の使用準備済みＲＰＭＩ１６４０培地（ＣＬＳ ＧｍｂＨカタログ番号８２０７００）中で継代培養した。ＣａＳｋｉ細胞を拡大培養し、製造業者の指示書に従ってアリコートを液体窒素中で凍結保存した。解凍して、アリコートを２日または３日毎に２０，０００細胞個／ｃｍ２の播種密度で継代し；最大２０継代で使用した。
ＣＦＡのための細胞の調製：細胞培養フラスコを、Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含リン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ、ＣＬＳ ＧｍｂＨカタログ番号８６００１５）により２回リンスし、アクターゼ（ＣＬＳ ＧｍｂＨカタログ番号８３０１００）と共に３７℃で１５分間インキュベートした。細胞を４倍体積の使用準備済みＲＰＭＩ中に再懸濁し、３００ｇで１０分間遠心分離し、上清を廃棄し、細胞を使用準備済みＲＰＭＩ１６４０中、血清学用ピペットで上下に１０回ピペッティングすることによって再懸濁した。細胞密度は、Ｖｉａ−１ Ｃａｓｓｅｔｔｅ（ケモメテック、アレロッド、デンマーク）を用いてＮｕｃｌｅｏｃｏｕｎｔｅｒ ＮＣ３０００（ケモメテック）にて決定した。必要量の細胞を、まず、使用準備済みＲＰＭＩ中で１：１０に希釈し；細胞を血清学用ピペットで上下に５回ピペッティングし；上記１：１０溶液を添加して全アッセイ準備に必要な最終体積とした。細胞を血清学用ピペットで上下に２０回ピペッティングすることにより再度混合した。最終細胞密度を７０細胞個／ｍＬとした。
播種：細胞を６ウェルプレート中、列方向に播種するとともに、３連を行方向に処理した。３ｍＬの細胞懸濁液（２１０細胞個）をウェル当たりに添加した。
処理：化合物ストック溶液を、５０％ＤＭＳＯ／５０％水中、濃度３０ｍＭに調製し；ウェルに添加される体積が５μＬとなり、最終ＤＭＳＯウェル濃度が０．０８％となるように、同じ溶液に希釈した。未処理細胞（陰性対照）をａ）培地のみ；およびｂ）０．０８％ＤＭＳＯでインキュベートした。結果的に約８０〜９０％のコロニー形成の阻害を生じる固定濃度の参照化合物（１０μＭの化合物５７）を用いて、標準的な処理によって、試験性能をモニタリングした。７５％未満または９５％超の阻害を示す試験を繰り返した。化合物の添加後、プレートを穏やかに旋回して、細胞を３７℃で１４日間、インキュベートした。培養インキュベーション溶液を１週間後に置き換えた。
染色：コロニーを氷冷ＤＰＢＳで２回洗浄し、氷上で１ｍＬの氷冷１０％メタノール溶液により３０分間固定した。メタノール溶液を除去し、コロニーを０．１％クリスタルバイオレット／ＤＢＰＳにより室温で２０分間インキュベートした。ウェルを室温で水によりリンスし、乾かして、コロニーを計数した。化合物、例えば表２および表３の化合物を以下のように分類した：
＋＋＋＋ 濃度６μＭで９０％超のコロニー形成の阻害
＋＋＋ 濃度５０μＭで９０％超のコロニー形成の阻害
＋＋ 濃度５０μＭで５０％超のコロニー形成の阻害
＋＊ 濃度５０μＭで０％超だが５０％以下のコロニー形成の阻害
＊＋ 濃度０．７μＭで０％超だが５０％以下のコロニー形成の阻害
ＮＤ このアッセイでは０．７μＭで活性を検出可能ではなかった
頭頸部がんの患者由来異種移植モデルにおける腫瘍成長の阻害
ＨＮ１１８７３皮下腫瘍（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｅｒｌｉｎ Ｂｕｃｈ ＧｍｂＨ、ベルリン、ドイツ）を担持したＮＭＲＩヌードマウスを、ビヒクル（対照）または３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−ピペリジル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−イソブチル−２−ピペラジノンのどちらかを用いて、ｐ．ｏ．ＢＩＤで処置した。試験化合物をｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースに溶解した。試験１７日目に平均腫瘍体積１００ｍｍ３で処置を開始した。Ａ群に大きな腫瘍がありアウトカムが変わらないことから、実験を試験５８日目に終了した。腫瘍直径を毎週２回決定した。統計解析は、ソフトウェアＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖｅｒｓ．５．０２により、ボンフェローニ事後検定を含む二元配置ＡＮＯＶＡを用いて実施した。図１は、ビヒクルおよび試験化合物についての腫瘍成長の阻害を示す。
実施例３２０：子宮頸がん細胞株によるコロニー形成アッセイ（ＣＦＡ）
細胞培養：ＣａＳｋｉ細胞（子宮頸がん）をＣＬＳ ＧｍｂＨ、エッペルハイム、ドイツ（カタログ番号３００１４５）から入手し、「抗生物抗真菌溶液」（シグマアルドリッチ、セントルイス、米国）を１：１００希釈で添加した後の使用準備済みＲＰＭＩ１６４０培地（ＣＬＳ番号８２０７００）中で継代培養した。細胞を拡大培養し、製造業者の指示書に従ってアリコートを液体窒素中で凍結保存し；マイコプラズマ汚染について試験し、ジェノタイピングした（Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ ＡＧ、バルガッハ、スイス）。解凍して、アリコートを２日または３日毎に２０，０００細胞個／ｃｍ２の播種密度で継代し；最大２０継代で使用した。継代のために、細胞培養フラスコを、Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含リン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ、ＣＬＳ番号８６００１５）により２回リンスし、アクターゼ（ＣＬＳ番号８３０１００）と共に３７℃で１５分間インキュベートした。細胞を４倍体積の使用準備済みＲＰＭＩ中に再懸濁し、３００ｇで１０分間遠心分離し、上清を廃棄し、細胞を使用準備済みＲＰＭＩ１６４０中、血清学用ピペットで上下に５回ピペッティングすることによって再懸濁した。細胞密度は、Ｖｉａ−１ Ｃａｓｓｅｔｔｅ（ケモメテック、アレロッド、デンマーク）を用いてＮｕｃｌｅｏｃｏｕｎｔｅｒ ＮＣ３０００（ケモメテック）にて決定した。記述のない場合、消耗品および化学物質は、周知の供給業者から購入したものである。
ＣＦＡのための細胞の調製：細胞培養フラスコを、ＤＰＢＳにより２回リンスし、アクターゼと共に３７℃で１５分間インキュベートした。細胞を４倍体積の使用準備済みＲＰＭＩ中に再懸濁し、３００ｇで１０分間遠心分離し、上清を廃棄し、細胞を使用準備済みＲＰＭＩ１６４０中、血清学用ピペットで上下に１０回ピペッティングすることによって再懸濁した。細胞密度は、Ｖｉａ−１ Ｃａｓｓｅｔｔｅを用いてＮｕｃｌｅｏｃｏｕｎｔｅｒ ＮＣ３０００にて決定した。必要量の細胞を、まず、使用準備済みＲＰＭＩ中で１：１０に希釈し；細胞を血清学用ピペットで上下に５回ピペッティングし；上記１：１０溶液を添加して全アッセイ準備に必要な最終体積とした。細胞を血清学用ピペットで上下に２０回ピペッティングすることにより再度混合した。実験に用いる細胞密度を１４０細胞個／ｍＬとした。
播種：細胞を１２ウェルプレート中、行方向に播種するとともに、３連を列方向に処理した（すなわち、全ての第１行を最初に、次いで第２行、最後に第３行を播種した）。１．５ｍＬの細胞懸濁液（計２１０細胞個）をウェル当たり添加した。
処理：化合物ストック溶液を、５０％ＤＭＳＯ／５０％水中、濃度３０ｍＭに調製し；ウェルに添加される体積が２．５μＬとなり、最終ＤＭＳＯウェル濃度が０．０８％となるように、同じ溶液に希釈した。未処理細胞（陰性対照）をａ）培地のみ；およびｂ）０．０８％ＤＭＳＯでインキュベートした。結果的に約８０〜９０％のコロニー形成の阻害を生じる固定濃度の参照化合物を用いて、標準的な処理によって、試験性能をモニタリングした。化合物の添加後、プレートを穏やかに旋回して、細胞を３７℃で９日間、インキュベートした。培養インキュベーション溶液を５日後に置き換えた。
染色：コロニーを氷冷ＤＰＢＳで２回洗浄し、氷上で１ｍＬの氷冷１０％メタノール溶液により３０分間固定した。メタノール溶液を除去し、コロニーを０．１％クリスタルバイオレット／ＤＢＰＳにより室温で２０分間インキュベートした。ウェルを室温下、１．５、１、および０．５ｍＬの水で連続してリンスし、乾燥させた。
脱染およびデータ評価：コロニーに結合したクリスタルバイオレットを５００μＬの１０％酢酸に溶解した。プレートを３０秒間攪拌し、酢酸溶液を９６ウェル深底プレートの２ｍＬウェルに移した。５００マイクロリットルの１０％酢酸を１２ウェルプレートの各ウェルに再度添加し、プレートを３０秒間攪拌して、酢酸を９６ウェル深底プレートの同じウェルに移して、よく混合し、１００μＬを９６ウェル透明底プレートに移した。吸光度を６００ｎｍでＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２ｅリーダー（モレキュラーデバイス、サニーベール、カリフォルニア州、米国）により測定した。コロニー形成のパーセンテージは、ブランク値を減算した後に、未処理のＤＭＳＯ対照に比較した３連ウェルの平均から計算した。ブランクは、使用準備済みＲＰＭＩ１６４０のみで９日間インキュベートし、コロニー含有ウェルと同じ方法で処理したウェルから得た。典型的な結果を、４つの細胞株および４つの異なる化合物について表４に示す。
（表４）前立腺（ＰＣ３）；肺（Ａ５４９）；子宮頸部（ＣａＳｋｉ）；および結腸（ＨＣＴ１１６）に由来するがん細胞株の９日間コロニー生存アッセイにおける、化合物２５８；化合物２８７；化合物２７９；化合物２５３；および化合物２８４についてのＧＩ５０（５０％成長阻害）濃度（ｎＭ＝ｎｍｏｌ／ｌｔ）を示す。
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実施例３２１：６７種のがん細胞株パネルによる細胞増殖スクリーニング
増殖アッセイを用いたスクリーニングのために、使用する細胞は、Ｌ−１５培地（３７℃および１００％空気、表７）により培養するものを除いて、３７℃で５％ＣＯ２により培養した。化合物ストック溶液（１０ｍＭ）を滅菌水中に作製し、アリコートに分けて室温で保管した。シスプラチンを参照対照として使用した。プラスチック消耗品、培養培地、および補充物は、周知の供給業者から購入した（表８）。
細胞の播種（１日目）：必要なときに、標準的な方法（例えば実施例０１を参照）で細胞をトリプシン処理した。細胞を採集し、５〜６ｍＬの適切な培養培地に再懸濁し、計数し、必要な密度に希釈した。ウェル当たり５４μＬ（マイクロリットル）の細胞を３８４ウェルプレートに播種した。細胞株当たり余分の４ウェルを、０日目の読み取り（ベースライン細胞密度）のために追加のプレートにて播種した。細胞を３７℃で一晩インキュベートした。
化合物の処理および０日目の読取り（０日目）：１０倍の最終濃度の試験化合物およびシスプラチンを、細胞培養培地中に調製した（作業希釈物）。６μＬの作業希釈溶液を３８４ウェルプレート中の対応のウェル内に分注して、総体積６０μＬとした。条件を３連で試験した。次いで、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。０日目の読取りのために、３０μＬのＣＴＧおよび６μＬの細胞培養培地を０日目のプレートに添加し、内容物をプレートシェーカーで２分間混合し、プレートを暗所にて室温で１０分間インキュベートした。発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（２１０４−００１０Ａ、パーキンエルマー、米国）にて記録した。
エンドポイントＣＴＧの読取り（５日目）：プレート中の細胞の量を、エンドポイントＣＴＧ試験により決定した。３０μＬのＣＴＧをウェル当たり６０μＬの細胞培養に添加し、内容物をプレートシェーカーで２分間混合し、プレートを暗所にて室温で１０分間インキュベートした。発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒにて記録した。
データ解析：各細胞株からの対照データ（未処理細胞）のパーセンテージに基づき、５０パーセントの成長阻害の濃度（ＧＩ５０）を計算した（表５（この実施例）および表６）。シグモイド用量応答による非線形回帰モデルを用いて、曲線をフィッティングさせた。得られた曲線の実施例を図２Ａ〜図２Ｆに図示する。
（表５）６７種の試験細胞株についての化合物２５８のＧＩ５０
１５種の異なる組織／器官に由来する６７種のがん細胞株の５日間細胞増殖アッセイにおける化合物２５８についてのＧＩ５０（５０％成長阻害）濃度（ｎＭ＝ｎｍｏｌ／ｌｔ）を示す。値「＞１０，０００」を有する細胞は、ＧＩ５０が最高試験濃度（１０μＭ）よりも高いことを意味する。
Figure 2021506973
Figure 2021506973
（表６）化合物２７９、化合物２５８、および化合物２８４の細胞増殖のＧＩ５０（ｎＭ）
６種の異なる組織／器官に由来する１２種のがん細胞株の５日間細胞増殖アッセイにおける化合物２５８；化合物２７９；および化合物２８４についてのＧＩ５０（５０％成長阻害）濃度（ｎＭ＝ｎｍｏｌ／ｌｔ）を示す。値「＞１０，０００」を有する細胞は、ＧＩ５０が最高試験濃度（１０μＭ）よりも高いことを意味する。
Figure 2021506973
（表７）増殖アッセイに使用したヒトがん細胞株の細胞培養培地の例
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（表８）試薬の供給業者
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実施例３２２：去勢抵抗性前立腺がん患者由来異種移植
ＮＳＧ ＮＯＤ．Ｃｇ−ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＩｊ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪマウス（６〜８週齢）に、患者由来去勢抵抗性前立腺腫瘍細胞（モデル番号ＰＲ６５１１、クラウン・バイオサイエンスＵＫ社ヒルクレスト、オズガソープ・レスターシャー、イギリス）を注射した。細胞を４０匹の雄のＮＳＧマウスの左側腹部内に皮下接種した。腫瘍がおよそ１００ｍｍ３の平均体積（すなわち１００ｍｍ３＋／−５４ｍｍ３、図３）に達した際に、マウスを、各８匹のマウスの５つの治療群に無作為に割り当てた（表９）。体重は、用量投与の開始前に毎週３回、その後は毎日測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週３回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際（体重低下＞１０％）に適用した。スケジュールされた用量投与の期間が５７日目に完了すると、第３群、第４群、および第５群については試験７７日目まで、腫瘍の成長をモニタリングした。第１群および第２群は、試験５７日目に終了した。実験の結果を表１０および表１１；ならびに図３および図４に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社試験施設（クラウン・バイオサイエンスＵＫ社ヒルクレスト、ドッジフォード・レーン、オズガソープ・レスターシャー、ＬＥ１２ ９ＴＥ、イギリス）にて実施された。
（表９）ＣＲＰＣ ＰＤＸマウス治療群の割り当て
ｐ．ｏ．＝経口投与（経口経管栄養）。ＱＤ＝１日１回。ｖ／ｖ＝体積／体積
Figure 2021506973
（表１０）ＣＲＰＣ ＰＤＸの応答の概要
ＰＲ（部分的回帰）＝少なくとも３回の連続した測定の間に最初の腫瘍サイズよりも少ない腫瘍サイズ≦５０％と、これらの３回の測定のうち１つまたは複数回で≧１３．５ｍｍ３とを呈示したマウスの数；ＣＲ（完全な回帰）＝少なくとも３回の連続した測定の間に≦１３．５ｍｍ３の腫瘍サイズを呈示したマウスの数；ＴＦＳ（腫瘍不在で生存）＝群の日数の終了までに記録された完全な回帰の数。動物には、ＰＲまたはＣＲの事象について試験の間に１回だけスコア付けし、ＰＲおよびＣＲの両方の基準が満たされた場合はＣＲのみとした。
Figure 2021506973
（表１１）ＣＲＰＣ ＰＤＸの二元配置ＡＮＯＶＡ（試験終了時の腫瘍サイズ）
ｎ．ｓ．＝有意性なし。
Figure 2021506973
実施例３２３：前立腺がんについての細胞由来異種移植マウスモデル
雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（７〜９週齢）に、ホルモン不応性ＤＵ−１４５ヒト前立腺がん細胞を注射した。細胞を４８匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。腫瘍がおよそ１０５ｍｍ３の平均体積に達した際に、マウスを、各６匹のマウスの８つの治療群に無作為に割り当てた（表１２）。体重は、用量投与の開始前に毎週３回、その後は毎日測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週３回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際（体重低下＞１０％）に適用した。試験を最初の用量投与の４週間後に終了した。実験の結果を表１３、図５および図６に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社（北京）試験施設（１階、Ｌｉｇｈｔ Ｍｕｌｌｅｒ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ、中関村科技園区昌平園、火炬街２１号、昌平区、北京、中国）で実施された。
（表１２）ＤＵ−１４５ ＣＤＸマウス治療群の割り当て
ｐ．ｏ．＝経口投与（経口経管栄養）。ＱＤ＝１日１回。
Figure 2021506973
（表１３）雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける皮下ＤＵ−１４５前立腺がんＣＤＸモデルに及ぼされる試験化合物の抗腫瘍活性
Figure 2021506973
ａ．平均±ＳＥＭ；ｂ．ｖｓ．ビヒクル対照（Ｔ検定）；Ｔ／Ｃ＝腫瘍対対照比（体積／体積）
実施例３２４：結腸直腸がんについての細胞由来異種移植マウスモデル
雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（８〜９週齢）にＨＣＴ１１６ヒト結腸がん細胞を注射した。細胞を４８匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。腫瘍がおよそ１００ｍｍ３の平均体積に達した際に、マウスを、各６匹のマウスの８つの治療群に無作為に割り当てた（表１４）。体重は、用量投与の開始前に毎週３回、その後は毎日測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週２回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際（体重低下＞１０％）に適用した。試験を最初の用量投与の４週間後に終了した。実験の結果を表１５、図７および図８に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社（北京）試験施設（１階、Ｌｉｇｈｔ Ｍｕｌｌｅｒ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ、中関村科技園区昌平園、火炬街２１号、昌平区、北京、中国）で実施された。
（表１４）ＨＣＴ１１６ ＣＤＸマウス治療群の割り当て
ｐ．ｏ．＝経口投与（経口経管栄養）。ｉ．ｖ．＝静脈投与。ＱＤ＝１日１回。ＢＩＷ＝週２回。
Figure 2021506973
（表１５）雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける皮下ＨＣＴ１１６結腸直腸がんＣＤＸモデルに及ぼされる試験化合物の抗腫瘍活性
Figure 2021506973
ａ．平均±ＳＥＭ；ｂ．ｖｓ．ビヒクル対照（Ｔ検定）；Ｔ／Ｃ＝腫瘍対対照比（体積／体積）
第２群ｖｓ．第３群、ｐ＝０．８６５；第２群ｖｓ．第４群、ｐ＝０．００１；第２群ｖｓ．第５群、ｐ＝０．０２８；第２群ｖｓ．第６群、ｐ＝０．０７０；第２群ｖｓ．第７群、ｐ＝０．１６５；第２群ｖｓ．第８群、ｐ＝０．５０９；
実施例３２５：胃がんについての細胞由来異種移植マウスモデル
雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（８〜９週齢）にＭＫＮ４５ヒト胃腺癌細胞を注射した。細胞を４８匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。腫瘍がおよそ１０３ｍｍ３の平均体積に達した際に、マウスを、各６匹のマウスの８つの治療群に無作為に割り当てた（表１６）。体重は、用量投与の開始前に毎週３回、その後は毎日測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週２回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際（体重低下＞１０％）に適用した。試験を最初の用量投与の４週間後に終了した。実験の結果を表１７、図９および図１０に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社（北京）試験施設（１階、Ｌｉｇｈｔ Ｍｕｌｌｅｒ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ、中関村科技園区昌平園、火炬街２１号、昌平区、北京、中国）で実施された。
（表１６）ＭＫＮ４５ ＣＤＸマウス治療群の割り当て
ｐ．ｏ．＝経口投与（経口経管栄養）。ｉ．ｖ．＝静脈投与。ＱＤ＝１日１回。ＱＷ＝週１回。
Figure 2021506973
（表１７）雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける皮下ＭＫＮ４５胃がんＣＤＸモデルに及ぼされる試験化合物の抗腫瘍活性
Figure 2021506973
ａ．平均±ＳＥＭ；ｂ．ｖｓ．ビヒクル対照（Ｔ検定）；Ｔ／Ｃ＝腫瘍対対照比（体積／体積）
第２群ｖｓ．第３群、ｐ＝０．０６３；第２群ｖｓ．第４群、ｐ＜０．００１；第２群ｖｓ．第５群、ｐ＝０．１１９；第２群ｖｓ．第６群、ｐ＝０．５９６；第２群ｖｓ．第７群、ｐ＝０．７６４；第２群ｖｓ．第８群、ｐ＝０．０７２
実施例３２６：子宮頸がんについての細胞由来異種移植マウスモデル
雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（７〜９週齢）に、ＳｉＨａヒトＨＰＶ１６陽性（ヒトパピローマウイルス１６型）子宮頸がん細胞を注射した。細胞を４８匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。腫瘍がおよそ１１１ｍｍ３の平均体積に達した際に、マウスを、各６匹のマウスの８つの治療群に無作為に割り当てた（表１８）。体重は、用量投与の開始前に毎週３回、その後は毎日測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週２回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際（体重低下＞１０％）に適用した。試験を最初の用量投与の４週間後に終了した。実験の結果を表１９、図１１および図１２に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社（北京）試験施設（１階、Ｌｉｇｈｔ Ｍｕｌｌｅｒ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ、中関村科技園区昌平園、火炬街２１号、昌平区、北京、中国）で実施された。
（表１８）ＳｉＨａ ＣＤＸマウス治療群の割り当て
ｐ．ｏ．＝経口投与（経口経管栄養）。ＱＤ＝１日１回。ＢＩＤ＝１日２回。
Figure 2021506973
（表１９）雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける皮下ＨＰＶ１６陽性ＳｉＨａ子宮頸がんＣＤＸモデルに及ぼされる試験化合物の抗腫瘍活性
Figure 2021506973
ａ．平均±ＳＥＭ；ｂ．ｖｓ．ビヒクル対照（Ｔ検定）；Ｔ／Ｃ＝腫瘍対対照比（体積／体積）
実施例３２７：急性骨髄性白血病腫瘍の広がり（骨髄生着）についての細胞由来異種移植マウスモデル
２４匹の雌のＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ、４−５週齢）を、内在性の骨髄集団を低減してＭＯＬＭ１３−Ｌｕｃ細胞の骨髄生着を促進するために、２日間、１００ｍｇ／ｋｇシクロホスファミドによる１日１回のｉ．ｐ．で前処置した。上記ＭＯＬＭ１３−Ｌｕｃ細胞は、ルシフェラーゼ−ネオマイシン融合タンパク質をコードするプラスミドを用いて形質移入された急性骨髄性白血病細胞株である（細胞株識別子番号２００、プロキナーゼＧｍｂＨ、フライブルク、ドイツ）。最後のシクロホスファミド処置の４８時間後、１００μＬの０．９％ＮａＣｌ中の１００万個のＭＯＬＭ１３−Ｌｕｃ細胞を、動物内に静脈内移植した。以下の試験期間中、インビボ生体発光イメージングを用いて、ＭＯＬＭ１３−Ｌｕｃ細胞の成長を、４日目、８日目、１１日目、１５日目、および１９日目にモニタリングした。８日目に、動物をそれぞれ６匹のマウスの３つの治療群に無作為に割り当て（表２０）、全ての群について同じ日に治療を開始した。試験を最初の用量投与の１９日後に終了した。動物を秤量し、頸椎脱臼によって安楽死させた。選択した器官（大腿骨、腰椎、リンパ節（鼠径部および腋窩）、および脂肪組織由来の腹膜癌腫試料）を採集し、秤量し、適切に加工処理して、製造業者からの指示書に従ってｅｘ ｖｉｖｏルシフェラーゼアッセイ（番号Ｅ１５０１、プロメガ、マディソン、ウィスコンシン州、米国）を用いてホモジネートのルシフェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ活性を、Ｅｎｓｐｉｒｅ Ｒｅａｄｅｒ（パーキンエルマー、ウォルサム、マサチューセッツ州、米国）により読み取った。ルシフェラーゼ活性を正規化するために、リンパ節を除いて器官の重量を剖検の間に決定した。実験の結果を図１３〜図１５に示す。この実験は、プロキナーゼ動物試験施設（プロキナーゼＧｍｂＨ、Ｄ−７９１０６ フライブルク、ドイツ）で実施された。
（表２０）ＭＯＬＭ１３−Ｌｕｃ ＣＤＸマウス治療群の割り当て
ｐ．ｏ．＝経口投与（経口経管栄養）。ＱＤ＝１日１回。
Figure 2021506973
実施例３２８：頭頸部扁平上皮癌についての患者由来異種移植マウスモデル
雌のＮＭＲＩ ｎｕ／ｎｕマウスに、ヒト頭頸部がん由来の細胞（モデル番号ＨＮ１０３０９、ＨＰＶ陽性頭頸部扁平上皮癌、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、ベルリン、ドイツ）を注射した。細胞を２４匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。３３日後、腫瘍はおよそ１１６ｍｍ３の平均体積に達し、マウスを、各８匹のマウスの３つの治療群に無作為に割り当てた（表２１）。体重は、毎週２回測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週２回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際（体重低下＞１０％）に適用した。試験を最初の用量投与の４週間後に終了した。実験の結果を表２２、図１６および図１７に示す。この実験は、ＥＰＯ動物試験施設（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ＧｍｂＨ、１３１２５ ベルリン−ブーフ、ドイツ）で実施された。
（表２１）ＨＮＳＣ ＣＰＤＸマウス治療群の割り当て
ｐ．ｏ．＝経口投与（経口経管栄養）。ＢＩＤ＝１日２回。
Figure 2021506973
（表２２）雌のＮＭＲＩ ｎｕ／ｎｕマウスにおける皮下ＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣモデルに及ぼされる試験化合物の抗腫瘍活性
ビヒクル群に対するボンフェローニ事後検定（ｃｍ３での平均ＴＶ）。ｎｓ 有意ではない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１。
Figure 2021506973
実施例３２９：頭頸部扁平上皮癌についての患者由来異種移植マウスモデル
雌のＮＭＲＩ ｎｕ／ｎｕマウスに、ヒト頭頸部がん由来の細胞（モデル番号ＨＮ１１３０３、ＨＰＶ陽性頭頸部扁平上皮癌、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、ベルリン、ドイツ）を注射した。細胞を４０匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。１３日後、腫瘍はおよそ１０７ｍｍ３の平均体積に達し、マウスを、各８匹のマウスの５つの治療群に無作為に割り当てた（表２３）。体重は、毎週２回測定した。腫瘍負荷は、ノギス測定によって毎週２回評価した。用量投与の中断は、忍容性の問題が発生した際（体重低下＞１０％）に適用した。試験を最初の用量投与の５週間後に終了した。実験の結果を表２４、図１８および図１９に示す。この実験は、ＥＰＯ動物試験施設（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ＧｍｂＨ、１３１２５ ベルリン−ブーフ、ドイツ）で実施された。
（表２３）ＨＮＳＣ ＣＰＤＸマウス治療群の割り当て
ｉ．ｐ．＝腹腔内注射。ＢＩＤ＝１日２回。ＱＤ＝１日１回。
Figure 2021506973
（表２４）雌のＮＭＲＩ ｎｕ／ｎｕマウスにおける皮下ＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣモデルに及ぼされる試験化合物の抗腫瘍活性
ビヒクル群に対するボンフェローニ事後検定（ｃｍ３での平均ＴＶ）。ｎｓ 有意ではない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１。ＲＥＣＩＳＴガイドライン（固形腫瘍における応答評価基準；Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer 45 (2009) 228-247）に従って、Ｃ群（化合物２４８）およびＥ群（化合物２７３）の全てのマウスの治療アウトカムを完全な寛解として分類した。
Figure 2021506973
実施例３３０：免疫腫瘍治療と併用した際の結腸直腸癌についての細胞由来同系マウスモデル
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢）に、同系の化学的に誘導された結腸がん（ＣＴ−２６細胞）に由来する細胞を注射した。細胞を６０匹のマウスの左側腹部内に皮下接種した。７日後、腫瘍はおよそ１００ｍｍ３の平均体積に達し、マウスを、各１０匹のマウスの６つの治療群に無作為に割り当てた（表２５）。体重は、治療開始まで毎日、次いで週に２回、測定した。腫瘍負荷は、毎週２回、ノギス測定によって評価した。試験を最初の用量投与の４週間後に終了した。実験の結果を表２６、図２０および図２１に示す。この実験は、クラウン・バイオサイエンス社（北京）動物試験施設（１階、Ｌｉｇｈｔ Ｍｕｌｌｅｒ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ、中関村科技園区昌平園、火炬街２１号、昌平区、北京、中国、１０２２００）で実施された。
（表２５）ＣＴ２６腫瘍モデルマウス治療群の割り当て
ｐ．ｏ．＝経口投与（経口経管栄養）。ＢＩＷ＝週２回。ＱＤ＝１日１回。＊＝ＲＭＰ１−１４抗体。
Figure 2021506973
（表２６）抗−ＰＤ１抗体と併用した際の雌のＢＡＬＢ／ｃマウスにおける皮下同系結腸がんモデルに及ぼされる試験化合物抗腫瘍活性についての生存データ
（マウスは実験の２１日目から３６日目の間は生存した）。（＊）第５群（１ｍｇ／ｋｇの化合物２５８と抗−ＰＤ１抗体との併用）のマウス１匹および第６群（３ｍｇ／ｋｇの化合物２５８と抗−ＰＤ１抗体との併用）のマウス１匹は、完全な腫瘍回帰を示した（腫瘍体積は測定不能）。
Figure 2021506973
実施例３３１：前立腺がん細胞におけるＰ３００／ＣＢＰ−アンドロゲン受容体標的遺伝子の発現調節
ＬＮＣａＰ前立腺がん細胞（ＣＬＳＧｍｂＨ）を密度１５，０００細胞個／ｃｍ２で４８ウェル細胞培養処理プレートに播種し、Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ（サーモフィッシャー−ギブコ）、「抗生物抗真菌溶液」（シグマアルドリッチ）および１％ウシ胎仔血清（シグマアルドリッチ）を補充されたＲＰＭＩ１６４０培地（シグマアルドリッチ）中で７２時間培養した。アンドロゲンシグナル伝達アゴニストであるジヒドロテストステロン（セレックケミカルズ、ヒューストン、テキサス州、米国）を濃度１００ナノモル／Ｌｔで４時間にわたって添加することによって、ＡＲ駆動遺伝子発現応答を誘導した。ジヒドロテストステロン誘導の間、細胞を化合物２５８により処理した。培養培地を注意深く除去し、細胞を１×リン酸緩衝生理食塩水（シグマアルドリッチ）で洗浄し、ＳｉｎｇｌｅＳｈｏｔ細胞溶解キット（バイオラッド、ハーキュリーズ、カリフォルニア州、米国）を用いて溶解した。周知のＡＲ応答性遺伝子である前立腺特異的抗原（ＫＬＫ３、サーモフィッシャー）、膜貫通セリンプロテアーゼ２（ＴＭＰＲＳＳ２、サーモフィッシャー）、およびプロステイン（ＳＬＣ４５Ａ３、サーモフィッシャー）の遺伝子発現を、アプライドバイオシステムＨｉｇｈ−Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ逆転写キット（サーモフィッシャー）によるＬＮＣａＰ ＲＮＡの逆転写の後に、定量的ＰＣＲによって評価した。遺伝子発現を４つの参照遺伝子に対し正規化した（ＲＰＬＰ０、ＧＵＳＢ、ＧＡＰＤＨ、およびＡＣＴＢ、全てのプローブ検出システムはバイオラッドから入手）。実験の結果を図２２に示す。
実施例３３２：去勢抵抗性前立腺がん患者由来異種移植マウスモデルにおけるＰ３００／ＣＢＰ−アンドロゲン受容体依存性タンパク質の発現調節
ＣＰＲＣ前立腺患者由来異種移植モデルの第１群、第３群、および第４群由来のマウス（表９、実施例３２２）を用いて、実験終了時の血清ＰＳＡを分析した。第３群および第４群では、検出可能な腫瘍を有するマウスに由来する血清のみを分析した。製造業者の指示書に従って、ＰＳＡをＥＬＩＳＡ（ヒトカリクレイン３／ＰＳＡ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット、Ｒ＆Ｄシステムズ、ミネアポリス、ミネソタ州、米国）によって検出した。ビヒクル治療マウスの最小ＰＳＡ／腫瘍サイズ比に基づき、最小相対予想ＰＳＡレベルを計算した。分析の結果を図２２に提示する。
実施例３３３：２種の胃／結腸直腸がん細胞由来異種移植マウスモデルにおけるＰ３００／ＣＢＰ−低酸素症誘導因子アルファ依存性タンパク質発現調節
ＨＣＴ−１１６結腸直腸がんモデル（表１２、実施例３２４）およびＭＫＮ４５胃がんモデル（表１４、実施例３２５）の第１群、第２群、第４群、および第５群に由来するマウスを用いて、実験終了時の腫瘍血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦ）タンパク質の発現を分析した。製造業者の指示書に従って２×溶解緩衝液（レイバイオテックライフ、ノークロス、ジョージア州、米国）を用いて、腫瘍のホモジネートを調製した。製造業者の指示書に従ってＥＬＩＳＡ（ヒトＶＥＧＦ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット、Ｒ＆Ｄシステムズ）によって、５０マイクログラムの腫瘍において、ＶＥＧＦを定量した。分析の結果を図２４に提示する。
実施例３３４：ＨＰＶ１６陽性子宮頸がん腫瘍細胞株におけるｐ５３タンパク質の再活性化
ＨＰＶ１６陽性子宮頸がん細胞ＣａＳｋｉを、実施例１に記載されたように継代培養し、密度２０，０００細胞個／ｃｍ２で播種し；すぐに化合物２５８により７２時間処理した。ウェスタンブロット分析のために、細胞を細胞培養ベッセルからトリプシン処理により取り出し、ＰＢＳ（シグマアルドリッチ）により２回洗浄し、ＲＩＰＡ緩衝液／プロテアーゼ阻害剤カクテル（シグマアルドリッチ）と共に氷上で３０分間攪拌した後に氷上で超音波処理することによって溶解し、４℃、１６，０００×ｇで２０分間遠心分離した。溶解物を１：１で４×レムリーバッファー（バイオラッド）と混合した後、Ｍｉｎｉ−ＰＲＯＴＥＡＮ ＴＧＸプレキャスト４−２０％ＰＡＧＥゲル（バイオラッド）上にロードした。ゲルを１１０Ｖで１時間泳動した。製造業者の指示書に従ってバイオラッドＴｒａｎｓ−Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｓｙｓｔｅｍを用いて、ゲルをＴｒａｎｓ−Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｍｉｎｉ ＰＶＤＦ膜（バイオラッド）に転写した。等量の細胞を使用し、転写された総タンパク質を、一次抗体とのインキュベーションの前に、バイオラッドＣｈｅｍｉＤｏｃ Ｔｏｕｃｈ Ｉｍａｇｅｒ上で可視化した。０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０含有１×ＴＢＳ（バイオラッド）中の５％脱脂乾燥乳（ｐ５３検出用）または５％ＢＳＡ（ｐ５３−アセチルリジン−３８２の検出用）を用いて１時間ブロッキングした後、ｐ５３特異的抗体またはｐ５３−アセチル−リジン−３８２特異的抗体（マウスモノクローナル抗体（サンタクルーズバイオテクノロジー、ダラス、テキサス、米国よりＳＣ−４７６９８）と、それぞれウサギポリクローナル抗体（セルシグナリングテクノロジー、ボストン、マサチューセッツ州、米国より番号２５２５Ｓ）、どちらも１：１，０００希釈）とを用いて、続いて対応の二次ＨＲＰコンジュゲート抗体（セルシグナリングテクノロジー、どちらも１：１，０００希釈）を用いて、製造業者の指示書に従って、ブロットを４℃で一晩インキュベートした。特異的な抗体の結合を、Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｆｅｍｔｏ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（サーモフィッシャー）により検出し、バイオラッドＣｈｒｍｉＤｏｃ Ｔｏｕｃｈ Ｉｍａｇｅｒを用いて可視化した。実験から得た結果を図２５に示す。
等価物
当業者は、定型の実験作業を超えないものを用いて、本明細書に記載される具体的な実施形態および方法の数多くの等価物を確かめることを、認識するものとなるかまたは可能である。そのような等価物は、本願の範囲によって包含されることが意図されている。
本明細書に引用された全ての特許、特許出願、および参照文献は、ここに明確に参照により組み込まれる。

Claims (103)

  1. 式（Ｉａ）
    Figure 2021506973
    の化合物であって、式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記シクロアルキル、アリール、または前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記シクロアルキル、アリール、または前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはＣ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
    Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記シクロアルキル、アリール、または前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
    Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；ならびに、Ｒ６は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができるか；またはイミダゾリジノンであり；
    Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
    Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−９シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｏ−Ｃ３−９シクロアルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５、Ｒ６、またはＹの任意の部分と共に環または多環系を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＨＮＣＯＲ８、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され；
    Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
    Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい、二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
    Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
    各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される、
    前記化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  2. 式（Ｉ）
    Figure 2021506973
    の化合物であって、式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；但し、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である場合、両方のＲ１５は環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１５Ｒ１５のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル；またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
    Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、Ｃ１−３アルキル−ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ならびに、Ｒ５は、ＸまたはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
    Ｒ６は、全てハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよいＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアケニル；またはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１によって置換されるＣ１−３アルキル；アリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルであって、前記アリールまたは前記ヘテロアリールがハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前記Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはイミダゾリジノンであり；
    Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択され；
    Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ２−７アルケンジイル、Ｃ２−７アルキンジイル、Ｃ３−６シクロアルカンジイル、Ｃ４−６シクロアルケンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＨＮＣＯＲ８、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＳＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１１、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１１、またはｎが０、１、もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎＲ８から選択され；
    Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ８Ｒ１１によって置換されていてもよく；
    Ｒ１３は、少なくとも１つのヘテロ原子とカルボニル基とを含有していてもよい二環式環によって置換されるＣ１−５アルキルであり；
    Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよく；
    各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、ＯＲ８、またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８から選択される、
    前記化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  3. Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、Ｃ２−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３から選択されるか、またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１４がＣ１−７アルキルであるＣ（Ｏ）Ｒ１４；Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＲ８；Ｒ１３がペンチルアミノ−５−オキソペンチル−７−チア−２．４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンであるＣ１−５アルキル−ＮＨＣＯＲ１３；またはアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ３およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７シクロアルケニルから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ３およびＲ７はＨである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ４は、Ｃ２−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ４は、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 前記化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）：
    Figure 2021506973
    のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 前記化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、もしくは（ＩＩＩｄ）：
    Figure 2021506973
    のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８は、ＸまたはＹの任意の部分と環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはＣ４−７シクロアルケニルから選択されるか；またはイミダゾリジノンである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはイミダゾリジノンである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 前記化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）：
    Figure 2021506973
    のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書に記載される通りである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、またはＣ３−７シクロアルキルから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、またはＯＲ８から選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はハロゲンまたはＯＲ８によって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ１４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されるＣ１−３アルキルから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルによって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ１４は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ１４はＣ１−７アルキルである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 各Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｘは、結合、Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｏ−、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、Ｃ１−７ヘテロアルカンジイル、または−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイルから選択され；ならびに、Ｘは、Ｒ５またはＹの任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができる、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｘは、結合、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ここで、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｙは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＮ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１２、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルであって、前記ヘテロ原子が、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前記Ｃ３−７−シクロアルキル；１つもしくは複数のＲ９もしくはＲ１４によって置換されていてもよい、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール；または１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ、前記環は、カルボニル基を含有していてもよく；但し、ＹがＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 前記化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、もしくは（Ｖｄ）：
    Figure 2021506973
    のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 前記化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、もしくは（ＶＩｄ）：
    Figure 2021506973
    のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書に記載される通りである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２と、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルとから選択され、前記ヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；ならびに、Ｙは、ＸまたはＲ５の任意の部分と共に環を形成することができ；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され、ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ；
    Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、ＸのＣ１−７アルカンジイルは、Ｙの任意の部分と共に環を形成することができ；
    Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２と、ヘテロ原子を前記環に含有していてもよいＣ３−７−シクロアルキルとから選択され、前記ヘテロ原子は、Ｎであり、Ｒ８によって置換されていてもよく、Ｒ８はＣ１−７アルキルであり；
    Ｙは、ＸのＣ１−７アルカンジイルの任意の部分と共に、またはＲ５のＣ１−７アルキルの任意の部分と共に環を形成することができ；但し、ＹがＮＲ１０Ｒ１２である場合、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；
    Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−アリールから選択され、これらの全ての基は、ハロゲンによって置換されていてもよい、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ５は、Ｃ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８から選択され；ここで、Ｒ５のＣ１−７アルキル、ＯＲ８、またはＳＲ８は、Ｘの任意の部分と環を形成することができ；
    Ｘは、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルから選択され、ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイル、−Ｓ−Ｃ１−７アルカンジイル、またはＣ１−７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができ；
    Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ５はＯＲ８であり、ここで、ＯＲ８のＲ８はＣ１−７アルキルであり、Ｒ５のＯＲ８は、Ｘの任意の部分と共に環を形成することができ；
    Ｘは、−Ｏ−Ｃ１−７アルカンジイルであり、ここで、Ｘの−Ｏ−Ｃ１−７７アルカンジイルは、Ｒ５の任意の部分と共に環を形成することができ；
    Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと４個または５個の炭素原子とを含有する、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 前記化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、もしくは（ＶＩＩｆ）：
    Figure 2021506973
    のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
    Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
    Ｙは、１つもしくは複数のＲ８によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または１つもしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＳ−ヘテロアリールである、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
    Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
    Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、環を形成することができ、前記環は、ＮＲ１０Ｒ１２のＮと、任意選択的に、ＯおよびＮから選択されるもう１つのヘテロ原子とを含有し、前記もう１つのヘテロ原子は、Ｎである場合にＲ８によって置換されていてもよく；Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−アリールから選択される、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｙは、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、またはＯ−ヘテロアリールから選択され、前記Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、またはＯ−ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９またはＲ１４によって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
    Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され、
    Ｙは、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールから選択され、前記Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９によって置換されていてもよく；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、およびＯＲ８から選択される、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  46. ＹはＣ（Ｏ）ＯＲ１０である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Ｒ５は、ＨおよびＣ１−７アルキルから選択され；
    Ｘは、結合およびＣ１−７アルカンジイルから選択され；
    ＹはＣ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−３アルカンジイル、Ｃ１−３アルキル−アリール、またはＣ１−３アルキル−ヘテロアリールから選択され、これら全ての基はＯＲ８によって置換されていてもよい、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  48. ＹはＨである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｒ５はＣ１−７アルキルであり；
    Ｘは結合であり；
    ＹはＨである、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  50. ＹはＣＮである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  51. Ｒ５はＨであり；
    ＸはＣ１−７アルカンジイルであり；
    ＹはＣＮである、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  52. 前記化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）、（ＶＩＩＩｆ）、（ＶＩＩＩｇ）、（ＶＩＩＩｈ）、（ＶＩＩＩｉ）、（ＶＩＩＩｊ）、（ＶＩＩＩｋ）、（ＶＩＩＩｌ）：
    Figure 2021506973
    のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、またはＣＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＹは、本明細書に記載される通りである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  53. 前記化合物は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、もしくは（ＩＸｄ）：
    Figure 2021506973
    のいずれか１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体であり、式中、ｎ１０は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、好ましくは１、２、または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＹは、本明細書に記載される通りである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  54. 以下：
    Figure 2021506973
    Figure 2021506973
    Figure 2021506973
    Figure 2021506973
    Figure 2021506973
    Figure 2021506973
    からなる群から選択される化合物。
  55. 以下：
    Figure 2021506973
    からなる群から選択される化合物。
  56. 表２または表３のいずれか１つの化合物から選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  57. 前記請求項のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、医薬組成物。
  58. 追加の医薬的活性剤をさらに含む、請求項５７に記載の医薬組成物。
  59. 前記追加の医薬的活性剤は、追加のがん療法を含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
  60. 医薬として使用するための、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物または請求項５７もしくは５８に記載の医薬組成物。
  61. それを必要とする対象でがんを予防または治療するための方法に使用するための、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物または請求項５７もしくは５８に記載の医薬組成物。
  62. それを必要とする対象でのがんの治療のための医薬の製造に使用するための、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物または請求項５７もしくは５８に記載の医薬組成物。
  63. それを必要とする対象でがんを治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物、または請求項５７もしくは５８に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
  64. 前記がんは、固形腫瘍または液性腫瘍を含む、請求項６１〜６３のいずれか１項に記載の使用のための方法または組成物。
  65. 前記固形腫瘍は、原発性腫瘍または転移性腫瘍である、請求項６４に記載の使用のための方法または組成物。
  66. 前記固形腫瘍は、癌、肉腫、骨髄腫、胚細胞腫瘍、カルチノイド腫瘍、神経内分泌腫瘍、または混合型の腫瘍である、請求項６４に記載の使用のための方法または組成物。
  67. 前記がんは、リンパ腫、白血病、脳がん、神経系がん、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、結腸直腸がん、胃がん(stomach cancer)、胃がん(gastric cancer)、腎がん、肝がん、肺がん、食道がん、膵がん、前立腺がん、結腸がん、皮膚がん、または頭頸部がんを含む、請求項６４に記載の使用のための方法または組成物。
  68. 前記液性腫瘍は、白血病またはリンパ腫である、請求項６４に記載の使用のための方法または組成物。
  69. 前記がんは、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ、またはステージＩＶのがんである、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の使用のための組成物の方法。
  70. 前記対象は、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、またはヒトである、請求項６１〜６９のいずれか１項に記載の使用のための方法または組成物。
  71. 前記ヒトは、小児、青年、または成人である、請求項７０に記載の使用のための方法または組成物。
  72. 前記化合物または医薬組成物は、経口投与に適している、請求項６１〜７１のいずれか１項に記載の使用のための組成物の方法。
  73. 前記化合物または医薬組成物は、非経口投与に適している、請求項６１〜７１のいずれか１項に記載の使用のための組成物の方法。
  74. 前記非経口投与は、皮下投与、静脈内注射、静脈内注入、腹腔内注射、筋肉内注射、または腫瘍内注射を含む、請求項７３に記載の使用のための方法または組成物。
  75. 前記方法は、または前記組成物の使用は、少なくとも１つの追加のがん療法をさらに含む、請求項６１〜７４のいずれか１項に記載の使用のための方法または組成物。
  76. 前記少なくとも１つの追加のがん療法は、前記がんの標準治療を含む、請求項７５に記載の使用のための方法または組成物。
  77. 前記少なくとも１つの追加のがん療法は、前記がんの外科的切除、放射線照射療法、またはそれらの組合せを含む、請求項７５または７６に記載の使用のための方法または組成物。
  78. 前記少なくとも１つの追加のがん療法は、少なくとも１つの追加のがん治療剤の投与を含む、請求項７５に記載の使用のための方法または組成物。
  79. 前記投与は、前記化合物または医薬組成物と前記少なくとも１つの追加のがん治療剤との同時投与を含む、請求項７８に記載の使用のための方法または組成物。
  80. 前記化合物または医薬組成物と前記少なくとも１つの追加のがん治療剤とが同じ組成物中にある、請求項７９に記載の使用のための方法または組成物。
  81. 前記投与は、前記化合物または医薬組成物と前記少なくとも１つの追加のがん治療剤との時間的に近接した投与を含む、請求項７８に記載の使用のための方法または組成物。
  82. 前記投与は、前記化合物または医薬組成物と前記少なくとも１つの追加のがん治療剤との連続的な投与を含む、請求項７８に記載の使用のための方法または組成物。
  83. 前記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、化学療法剤を含む、請求項７８〜８２のいずれか１項に記載の使用のための方法または組成物。
  84. 前記化学療法剤は、白金化合物、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、タキサン、抗代謝剤、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、低メチル化剤、プロテアソーム阻害剤、エピポドフィロトキシン、ＤＮＡ合成阻害剤、ビンカアルカロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ニトロソウレア、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管新生阻害剤、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、またはそれらの組合せを含む、請求項８３に記載の使用のための方法または組成物。
  85. 前記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、生物学的薬剤を含む、請求項７８〜８２のいずれか１項に記載の使用のための方法または組成物。
  86. 前記生物学的薬剤は、抗体療法、養子細胞療法、酵素、サイトカイン、成長因子、成長因子の阻害剤、遺伝子療法、がんワクチン、またはそれらの組合せを含む、請求項８５に記載の使用のための方法または組成物。
  87. 前記抗体療法は、イツキシマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、ブレンツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、カツマキソマブ、デノスマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ラムシルマブ、ペルツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ニモツズマブ、ラムブロリズマブ、ピディリズマブ、シルツキシマブ、トレメリムマブを含む、請求項８６に記載の使用のための方法または組成物。
  88. 前記養子細胞療法は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）療法を含む、請求項８６に記載の使用のための方法または組成物。
  89. 前記養子細胞療法は、自家または同種間である、請求項８８に記載の使用のための方法または組成物。
  90. 前記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項７８〜８２のいずれか１項に記載の使用のための方法または組成物。
  91. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはイピリムマブを含む、請求項９０に記載の使用のための方法または組成物。
  92. 前記抗体療法は、ＶＥＧＦＡ抗体を含む、請求項８６に記載の使用のための方法または組成物。
  93. 前記ＶＥＧＦＡ抗体は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を含む、請求項９２に記載の使用のための方法または組成物。
  94. 前記方法は、または前記組成物の使用は、前記がんの徴候または症状を軽減する、請求項６１〜９３のいずれか１項に記載の使用のための方法または組成物。
  95. 前記がんの徴候または症状を軽減することは、腫瘍体積の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍数の低減、腫瘍成長速度の減少、またはそれらの組合せを含む、請求項９４に記載の使用のための方法または組成物。
  96. 請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物または請求項５７もしくは５８に記載の医薬組成物と、それを必要とする対象でがんを治療する際の使用のための指示書とを含むキット。
  97. 少なくとも１つの追加のがん治療剤をさらに含む、請求項９６に記載のキット。
  98. 前記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、化学療法剤を含む、請求項９７に記載のキット。
  99. 前記化学療法剤は、白金化合物、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、タキサン、抗代謝剤、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、低メチル化剤、プロテアソーム阻害剤、エピポドフィロトキシン、ＤＮＡ合成阻害剤、ビンカアルカロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ニトロソウレア、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管新生阻害剤、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、またはそれらの組合せを含む、請求項９８に記載のキット。
  100. 前記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、生物学的薬剤を含む、請求項９７に記載のキット。
  101. 生物学的薬剤は、抗体療法、養子細胞療法、酵素、サイトカイン、成長因子、成長因子の阻害剤、遺伝子療法、がんワクチン、またはそれらの組合せを含む、請求項１００に記載のキット。
  102. 前記少なくとも１つの追加のがん治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項９７に記載のキット。
  103. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはイピリムマブを含む、請求項１０２に記載のキット。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3724178B1 (en) 2017-12-15 2024-05-01 Inthera Bioscience AG 1-(piperidinocarbonylmethyl)-2-oxopiperazine derivatives for treating cancer
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WO2020048826A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
WO2021144302A1 (en) * 2020-01-13 2021-07-22 Inthera Bioscience AG Biomarkers for determining susceptibility to oxopiperazine derivatives and methods of using same
EP4168014A1 (en) * 2020-06-19 2023-04-26 Inthera Bioscience AG Oxopiperazine derivatives for the treatment of cancer
US20240122941A1 (en) * 2020-12-25 2024-04-18 National Cancer Center Therapy based on synthetic lethality in swi/snf complex-dysfunction cancer
WO2024015229A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Sutro Biopharma, Inc. Protease/enzyme cleavable linker-payloads and protein conjugates
WO2024056732A1 (en) * 2022-09-16 2024-03-21 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active cyclic amine compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005000311A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Glaxo Group Limited Substituted diketopiperazines for the treatment of benign prostatic hyperplasia
WO2013123511A1 (en) * 2012-02-16 2013-08-22 New York University Control of hypoxia-inducible gene expression with oligooxopiperazine nonpeptidic helix mimetics
WO2015179547A2 (en) * 2014-05-21 2015-11-26 New York University Oxopiperazine helix mimetics for control of hypoxia-inducible gene expression

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5885995A (en) 1996-04-03 1999-03-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ATE447955T1 (de) 2001-08-24 2009-11-15 Univ Yale Piperazinon-verbindungen als antitumorale und krebsbekämpfende mittel
CA2463626C (en) 2001-10-17 2011-05-24 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamines as 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
EP1562901B1 (en) * 2002-11-18 2010-06-02 Schering Corporation 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US20060094726A1 (en) 2003-01-30 2006-05-04 Jeffrey Kerns Quinoline derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
EP1909797A4 (en) * 2005-08-02 2013-02-27 Neurogen Corp DIPIPERAZINYL KETONE AND RELATED ANALOG
CN101341123A (zh) * 2005-12-21 2009-01-07 因塞特公司 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷甲酰胺
EP2611791A4 (en) 2010-08-12 2014-02-12 Univ New York OLIGOOXOPIPERAZINES AND METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE
US20140045847A1 (en) * 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2807153B1 (en) 2012-01-25 2020-03-25 Novartis AG Heterocyclic compounds and methods for their use
US9695153B2 (en) 2013-01-19 2017-07-04 New York University Oligooxopiperazines for p53 reactivation
WO2015160914A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 New York University OXOPIPERAZINE HELIX MIMETICS AS INHIBITORS OF THE p53-MDM2 INTERACTION
EP3724178B1 (en) 2017-12-15 2024-05-01 Inthera Bioscience AG 1-(piperidinocarbonylmethyl)-2-oxopiperazine derivatives for treating cancer

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005000311A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Glaxo Group Limited Substituted diketopiperazines for the treatment of benign prostatic hyperplasia
WO2013123511A1 (en) * 2012-02-16 2013-08-22 New York University Control of hypoxia-inducible gene expression with oligooxopiperazine nonpeptidic helix mimetics
JP2015508779A (ja) * 2012-02-16 2015-03-23 ニューヨーク・ユニバーシティ 低酸素状態で誘導可能な遺伝子発現の、オリゴオキソピペラジン非ペプチド性へリックス模倣体による制御
WO2015179547A2 (en) * 2014-05-21 2015-11-26 New York University Oxopiperazine helix mimetics for control of hypoxia-inducible gene expression

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