TWI810229B - 側氧哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)或式(Ia)之新穎化合物；或

Description

側氧哌嗪衍生物
本發明係關於式(I)或式(Ia)之新穎化合物：或； 其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，及該等化合物之醫藥組合物，其可用於人類及家畜醫學中之預防性及治療性用途。
儘管一般癌症療法且特定而言組合癌症療法之數量愈來愈多，但癌症仍係繼心血管疾病及傳染病/寄生蟲病之後之全球第三大死亡原因；以絕對數字，此對應於在任一給定年中760萬死亡(約所有死亡之13%)。世界衛生組織(WHO)估計，截至2030年由於癌症導致之死亡將增加至1310萬，而美國癌症協會預計2016年將有超過1,685,210個確診之新的癌症病例及595,690個癌症死亡。2012年McMillan癌症支持部門之調查顯示在英國已揭露，自1970年代以來，整體癌症患者之中位存活時間已自1年增加至6年。然而，對於包括食道癌、胃癌、肺癌、腦癌及胰腺癌在內之許多癌症，中位存活期幾乎沒有改善，仍然不到一年。該等統計數據表明癌症仍然係一種重要之健康狀況且迫切需要新抗癌藥物的事實。
本發明係關於新穎式(Ia)化合物。本發明提供新穎式(Ia)之化合物：， 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中： R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代； R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基； R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且其中R6 可與X之任一部分形成環；或係咪唑啶酮； R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-9 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、-O-C3-9 環烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X可與R5 、R6 或Y之任一部分形成環或多環系統，其中該環視情況含有羰基； Y選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、R10 NC(O)NR10 R12 、OC(O)R10 、OC(O)NR10 R12 ；S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；SO2 NR10 R12 、NR10 SO2 R10 、NR10 R12 、HNCOR8 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y可與X或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代； R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2； R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代； R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代的C1-5 烷基； R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在另一態樣中，本發明係關於新穎式(I)化合物。本發明提供新穎式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中： R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代； R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基； R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮； R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X可與R5 或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基； Y選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、R10 NC(O)NR10 R12 、OC(O)R10 、OC(O)NR10 R12 ；S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；SO2 NR10 R12 、NR10 SO2 R10 、NR10 R12 、HNCOR8 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y可與X或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代； R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2； R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代； R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代的C1-5 烷基； R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
本發明亦係關於可用於人類及家畜醫學中之預防性及治療性用途之醫藥組合物，其包含式(I)及/或式(Ia)化合物及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物。本發明可用於預防及治療癌症之方法中。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬技術領域者通常所理解相同之含義。在說明書中，除非上下文另外明確指明，否則單數形式亦包括複數形式。儘管在本發明之實踐或測試中可使用與彼等本文所闡述者類似或等效之方法及材料，但下文仍對適宜之方法及材料加以闡述。本文所提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻皆以引用方式併入本文中。本文引用之參考文獻不被認為係所主張發明之先前技術。倘若出現衝突，則以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性且不欲具有限制性。倘若本文揭示之化合物之化學結構與名稱之間出現衝突，則以化學結構為準。
本發明之其他特徵及優點自下列實施方式及申請專利範圍將顯而易見。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2017年12月15日提出申請之美國申請案第62/599,336號及於2018年2月8日提出申請之瑞士申請案第15220/18號之權益，該等申請案中之每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。
本發明係關於一系列具有針對多種腫瘤類型(包括但不限於前列腺癌、結腸癌、頭頸癌及子宮頸癌)以及血液惡性病之強活性的化合物。 本發明係關於一系列具有作為p300/CBP抑制劑之強活性的化合物，包括其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽及前藥，且係關於該等化合物用以治療p300/CBP相關病況或疾病(例如癌症)之用途。
可用所揭示化合物治療之實例性病況包括癌症。可治療之癌症類型包括(但不限於)前列腺癌、腎癌、胰臟癌、肝癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、卵巢癌、頭頸癌、食道癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、腦癌、中樞神經系統癌及皮膚癌。
本發明提供所述化合物之醫藥組合物，其包含所述化合物及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明提供所述化合物之醫藥組合物，其中該等化合物與一或多種抗癌治療或抗癌治療劑組合投與。在一態樣中，醫藥組合物由該等化合物之一與程式性細胞死亡蛋白1 (PD-1)之免疫檢查點抑制劑的組合組成。
定義 下文係本申請案中所用之術語之定義。除非另外指示，否則本文針對基團或術語所提供之初始定義適用於說明書及申請專利範圍通篇之該基團或術語(個別地或作為另一基團之一部分)。
如本文所用術語「烷基」係指藉由去除一個氫原子衍生自烷烴之碳原子的飽和直鏈或具支鏈基團。C1-3 烷基包括(但不限於例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基。C1-4 烷基包含(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基。C1-5 烷基包含(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基，C1-7 烷基包含(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基或正庚基。本發明之烷基可視情況經取代。
如本文所用術語「C2-5 烯基」及「C2-7 烯基」係指分別具有2至5個碳原子及2至7個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或具支鏈烴基團。
如本文所用術語「C2-5 炔基」及「C2-7 炔基」係指分別具有2至5個碳原子及2至7個碳原子及至少一個三鍵之直鏈或具支鏈烴基團。
如本文所用術語「C3-7 環烷基」及「C3-5 環烷基」係指藉由去除單一氫原子衍生自環烷烴之分別3-7或3-5個碳之單價飽和環狀或二環烴基團。「C3-5 環烷基」包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基。「C3-7 環烷基」包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。如本文所用術語「C3-7 環烷基」及「C3-5 環烷基」亦包括包含C1-3 -烷基之環烷基。該等「C3-7 環烷基」之實例包含環丙基甲基、2-環丙基乙基、環丁基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、2-環戊基乙基。該等「C3-5 環烷基」之實例包含環丙基甲基、2-環丙基乙基、環丁基甲基。本發明之環烷基可視情況經取代。取代基可為(例如)鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基。
如本文所用術語「C4-7 環烯基」係指具有至少一個雙鍵之藉由去除單一氫原子衍生自環烯烴之4-7個碳的單價環狀或二環烴基團。如本文所用術語「C4-7 環烯基」亦包括包含C1-3 -烷基之環烯基。
如本文所用術語「C1-3 烷二基」、「C1-6 烷二基」及「C1-7 烷二基」分別係指具有1至3個碳、1至6個碳及1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烴基團的雙自由基。烷二基之實例包括甲烷-二基、乙烷-1,2-二基及諸如此類。
如本文所用術語「C2-6 烯二基」及「C2-7 烯二基」係指分別具有2至6個碳原子及2至7個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或具支鏈烴基團的雙自由基。烯二基之實例包括乙烯-1,2-二基及諸如此類。
如本文所用術語「C2-6 炔二基」及「C2-7 炔二基」係指分別具有2至6個碳原子及2至7個碳原子及至少一個三鍵之直鏈或具支鏈烴基團的雙自由基。炔二基之實例包括乙炔-1,2-二基及諸如此類。
如本文所用術語「C3-6 環烷二基」係指3-6個碳之雙自由基飽和環狀或二環烴基團。
如本文所用術語「C3-6 環烯二基」係指具有至少一個雙鍵之3-6個碳之雙自由基環狀或二環烴基團。
如本文所用術語「雜烷基」或「雜烷二基」係指如本文所定義之烷基或烷二基，其中一個、兩個、三個或四個氫原子經隊裡的選自由OH、NH2 及鹵素組成之群之取代基置換。代表性實例包括(但不限於) 2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2,3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、1-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-1-(2-羥基乙基)-丙基、2-羥基-1-甲基丙基、1,1,1-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基。
如本文所用術語「芳基」係指具有一個或兩個芳香族環之單環或二環碳環系統。芳基亦可稠合至環己烷、環己烯、環戊烷或環戊烯環，或稠合至包含羰基之環己烷、環己烯、環戊烷或環戊烯環。因此，芳基包括(例如)二氫茚或單-側氧基取代之二氫茚環。本發明之芳基可視情況如下文進行以闡述經取代。本發明之較佳芳基及視情況經取代之芳基分別係苯基或經取代之苯基。取代基可為(例如)鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基。
如本文所用術語「雜芳基」係指經取代及未經取代之芳香族5-或6員單環基團及9-或10員二環基團，其在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)。含有雜原子之雜芳基之每一環可含有一個或兩個氧或硫原子及/或1至4個氮原子，條件係每一環中之雜原子之總數係4或更小且每一環具有至少一個碳原子。雜芳基必須包括至少一個完全芳香族環，但一或多個其他稠合環可為芳香族或非芳香族。雜芳基可連接於任一環之任一可用氮或碳原子。本發明之雜芳基可視情況如下文進一步闡述經取代。通常，本發明之雜芳基及視情況取代之雜芳基分別選自由以下組成之群：經取代及/或未經取代之芳香族5-或6員單環基團，其具有至少一個雜原子(O、S或N)、較佳一個雜原子(O、S或N)、更佳在環中一個O或N、甚至更佳在環中兩個N。本發明之較佳雜芳基及視情況取代之雜芳基分別選自由以下組成之群：吡啶基、經取代之吡啶基、咪唑基團、經取代之咪唑基團、吡唑基團、經取代之吡唑基團、三唑基團、經取代之三唑基團、苯并咪唑基團及經取代之苯并咪唑基團。更佳地，經取代之吡啶基、吡啶基、三唑基團、經取代之三唑基團、咪唑基團及/或經取代之咪唑基團在本發明中用作雜芳基。
最佳地，經取代之吡啶基、吡啶基、咪唑基團及/或經取代之咪唑基團在本發明中用作雜芳基。取代基可為(例如)鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基。
如本文所用術語「S-芳基」係指基團-SR，其中R係如本文所定義之芳基。
如本文所用術語「O-芳基」係指基團-OR，其中R係如本文所定義之芳基。
如本文所用術語「S-雜芳基」係指基團-SR，其中R係如本文所定義之雜芳基。
如本文所用術語「O-雜芳基」係指基團-OR，其中R係如本文所定義之雜芳基。
如本文所用術語「C1-3 烷基-芳基」係指如本文所定義之C1-3 烷基之基團，如本文所定義之芳基在烷基之任一碳與其鍵結。
如本文所用術語「C1-3 烷基-雜芳基」係指如本文所定義之C1-3 烷基之基團，如本文所定義之雜芳基在烷基之任一碳與其鍵結。
如本文所用術語「鹵基」或「鹵素」係指F、Cl、Br或I且較佳係F、Cl或Br。
本發明之化合物 在一些態樣中，本發明係關於式(Ia)化合物：， 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R 7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且其中R6 可與X 之任一部分形成環；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基；X 選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-9 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、-O-C3-9 環烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X可與R5 、R6 或Y 之任一部分形成環或多環系統，其中該環視情況含有羰基；Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、R10 NC(O)NR10 R12 、OC(O)R10 、OC(O)NR10 R12 ；S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；SO2 NR10 R12 、NR10 SO2 R10 、NR10 R12 、HNCOR8 、CN；在環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成視情況由R9 或R14 取代之環；其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基、C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代的C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些態樣中，本發明係關於式(I)化合物：， 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R 7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基；X 選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、R10 NC(O)NR10 R12 、OC(O)R10 、OC(O)NR10 R12 ；S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；SO2 NR10 R12 、NR10 SO2 R10 、NR10 R12 、HNCOR8 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代的C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
應理解，對於式(I)或式(Ia)化合物，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、X及Y可各自(若適用)選自本文所述基團，且本文針對R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、X及Y中之任一者闡述之任何基團可(若適用)與本文針對R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、X及Y之其餘部分中之一或多者闡述之任何基團組合。
在一些實施例中，R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代
在一些實施例中，R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R1 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R1 選自C2-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R1 係H。
在一些實施例中，R1 係C3-7 環烷基。
在一些實施例中，R1 選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
在一些實施例中，R1 選自環丙基或環己基。
在一些實施例中，R1 係環丙基。
在一些實施例中，R1 係異己基。
在一些實施例中，R1 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，R1 係C2-7 烷基。
在一些實施例中，R1 係C3-7 烷基。
在一些實施例中，R1 選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R1 選自乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R1 選自丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R1 係異丁基。
在一些實施例中，R1 係由環烷基取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R1 係由環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基取代之甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，R1 係由環丙基或環己基取代之乙基或丙基。
在一些實施例中，R1 係由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R1 係由苯基、咪唑、吡啶或三唑取代之甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，R1 係由苯基或吡啶取代之乙基或丙基。
在一些實施例中，R1 係由苯基取代之乙基。
在一些實施例中，R1 係 或。
在一些實施例中，R1 係 或。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；
在一些實施例中，R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；
在一些實施例中，R2 選自H、C(O)R14 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-NHCOR13 或C1-3 烷基，其由芳基取代，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-NHCOR13 或C1-3 烷基，其由芳基取代，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R2 選自H；C(O)R14 ，其中R14 係C1-7 烷基；C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R2 選自H；C(O)R14 ，其中R14 係C1-7 烷基；C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ，其中R8 係C1-7 烷基；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R2 係H。
在一些實施例中，R2 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，R2 選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R2 選自甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，R2 係C(O)R14 ，且R14 係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R2 係C(O)NR15 R15 ，其中每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，R2 係C(O)NR15 R15 ，其中每一R15 獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R2 係C(O)NR15 R15 ，其中每一R15 獨立地選自甲基或乙基。
在一些實施例中，R2 係C(O)NR15 R15 ，其中每一R15 係甲基。
在一些實施例中，R2 係C3-7 環烷基。
在一些實施例中，R2 選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
在一些實施例中，R2 係環丙基。
在一些實施例中，R2 係C1-5 烷基-OR8 ，其中R8 係C1-7 烷基
在一些實施例中，R2 係甲基-OR8 、乙基-OR8 、丙基-OR8 或丁基-OR8 ，其中R8 係甲基、乙基、丙基或丁基。
在一些實施例中，R2 係乙基-OR8 ，其中R8 係甲基、乙基、丙基或丁基。
在一些實施例中，R2 係乙基-OR8 ，其中R8 係甲基。
在一些實施例中，R2 係由環烷基取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R2 係由環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基取代之甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，R2 係由環丙基或環己基取代之乙基或丙基。
在一些實施例中，R2 係由環丙基取代之乙基。
在一些實施例中，R2 係由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R2 係由苯基、咪唑、吡啶或三唑取代之甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，R2 係由苯基或吡啶取代之乙基或丙基。
在一些實施例中，R2 係由苯基取代之乙基。
在一些實施例中，R2 係由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R2 係由苯基、咪唑、吡啶或三唑取代之甲基、乙基或丙基，該苯基、咪唑、吡啶或三唑由氟、碘或溴取代。
在一些實施例中，R2 係由苯基或吡啶取代之乙基或丙基，該苯基或吡啶由氟、碘或溴取代。
在一些實施例中，R2 係由苯基取代之乙基，該苯基由氟取代。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮。
在一些實施例中，R2 係甲基-NHCOR13 、乙基-NHCOR13 、丙基-NHCOR13 、丁基-NHCOR13 、或戊基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮。
在一些實施例中，R2 係戊基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R2 係 或。
在一些實施例中，R3 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R3 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基。
在一些實施例中，R3 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，R3 選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R3 係C2-7 烯基。
在一些實施例中，R3 係乙烯基。
在一些實施例中，R3 係C3-7 環烷基。
在一些實施例中，R3 選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
在一些實施例中，R3 係H。
在一些實施例中，R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代
在一些實施例中，R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基。
在一些實施例中，R3 及R7 各自獨立地係C1-7 烷基。
在一些實施例中，R3 及R7 各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R3 及R7 各自獨立地係C2-7 烯基。
在一些實施例中，R3 及R7 各自係乙烯基。
在一些實施例中，R3 及R7 各自獨立地係C3-7 環烷基。
在一些實施例中，R3 及R7 各自獨立地選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
在一些實施例中，R3 及R7 各自係H。
在一些實施例中，R7 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R7 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基。
在一些實施例中，R7 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，R7 選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R7 係C2-7 烯基。
在一些實施例中，R7 係乙烯基。
在一些實施例中，R7 係C3-7 環烷基。
在一些實施例中，R7 選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
在一些實施例中，R7 係H。
在一些實施例中，基團R7 在六氫吡啶環之5位。
在一些實施例中，基團R7 在六氫吡啶環之6位。
在一些實施例中，基團R6 在六氫吡啶環之2位。
在一些實施例中，基團R6 在六氫吡啶環之2位及/或基團R7 在六氫吡啶環之5位。
在一些實施例中，基團R6 在六氫吡啶環之2位且基團R7 在六氫吡啶環之5位。
在一些實施例中，R4 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R4 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R4 選自C1-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R4 選自C2-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R4 係H。
在一些實施例中，R4 係C3-7 環烷基。
在一些實施例中，R4 選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
在一些實施例中，R4 選自環丙基或環己基。
在一些實施例中，R4 係環丙基。
在一些實施例中，R4 係異己基。
在一些實施例中，R4 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，R4 係C2-7 烷基。
在一些實施例中，R4 係C3-7 烷基。
在一些實施例中，R4 選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R4 選自乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R4 選自丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R4 係異丁基。
在一些實施例中，R4 係由環烷基取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R4 係由環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基取代之甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，R4 係由環丙基或環己基取代之乙基或丙基。
在一些實施例中，R4 係由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R4 係由苯基、咪唑、吡啶或三唑取代之甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，R4 係由苯基或吡啶取代之乙基或丙基。
在一些實施例中，R4 係由苯基取代之乙基。
在一些實施例中，R4 係 或。
在一些實施例中，R4 係 或。
在一些實施例中，R4 係。
在一些實施例中，化合物具有式(IIa)、(IIb)或(IIc)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IIa)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IIb)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IIc)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)中之任一者： 或 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R4 、R5 、R6 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IIIa)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R4 、R5 、R6 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IIIb)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R4 、R5 、R6 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IIIc)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R4 、R5 、R6 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IIId)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R4 、R5 、R6 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，基團R6 在六氫吡啶環之2位。
在一些實施例中，基團R6 在六氫吡啶環之3位。
在一些實施例中，基團R6 在六氫吡啶環之2位及/或基團R7 在六氫吡啶環之5位。
在一些實施例中，基團R6 在六氫吡啶環之2位且基團R7 在六氫吡啶環之5位。
在一些實施例中，R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且其中R6 可與X 之任一部分形成環；或係咪唑啶酮。
在一些實施例中，R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮。
在一些實施例中，R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基；或係咪唑啶酮。
在一些實施例中，R6 係H、C1-7 烷基或咪唑啶酮。
在一些實施例中，R6 係H或C1-7 烷基。
在一些實施例中，R6 係H。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之2位且係H。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之3位且係H。
在一些實施例中，R6 係咪唑啶酮。
在一些實施例中，R6 係。
在一些實施例中，R6 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，R6 選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R6 係甲基。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之2位且係C1-7 烷基。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之2位且選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之2位且係甲基。
在一些實施例中，R6 選自由以下組成之群：H、及。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之2位且選自由以下組成之群：H、及。
在一些實施例中，R6 係。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之2位且係。
在一些實施例中，R6 係由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R6 係由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基，其中R8 係H。
在一些實施例中，R6 係由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基，其中R11 係H。
在一些實施例中，R6 係由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基，其中R8 及R11 係H。
在一些實施例中，R6 係由C(O)NH2 取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R6 係由C(O)NH2 取代之甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，R6 係由C(O)NH2 取代之乙基。
在一些實施例中，R6 係由C(O)NH2 取代之丙基。
在一些實施例中R6 係選自由以下組成之群：及。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之3位且係選自由以下組成之群：及。
在一些實施例中，R6 與X 之任一部分形成環。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之3位且與X 之任一部分形成環。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之3位且與X 之任一部分形成3-員、4-員、5-員或6-員環。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之3位且與X 之任一部分形成4-員或6-員環。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之3位且與X 之任一部分形成4-員環。
在一些實施例中，R6 在六氫吡啶環之3位且與X 之任一部分形成6員環。
在一些實施例中，化合物具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IVa)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IVb)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IVc)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，化合物具有式(IVd)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、X 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；
在一些實施例中，R5 選自H、C1-7 烷基、OR8 或SR8 ；且其中R5 之C1-7 烷基、OR8 或SR8 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，R5 選自H、C1-7 烷基、OR8 或SR8 ；且其中R5 之C1-7 烷基、OR8 或SR8 可與X 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，R5 選自H、C1-7 烷基或OR8 ；且其中C1-7 烷基或OR8 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，R5 選自H、C1-7 烷基或OR8 ；且其中R5 之C1-7 烷基或OR8 可與X 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，R5 選自C1-7 烷基、OR8 或SR8 ；其中C1-7 烷基、OR8 或SR8 可與X 之任一部分形成環。
在一些實施例中，R5 係OR8 ，其中OR8 之R8 係C1-7 烷基，且其中OR8 可與X 之任一部分形成環。
在一些實施例中，R5 選自H及C1-7 烷基；且其中C1-7 烷基可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，R5 選自H及C1-7 烷基；且其中R5 之C1-7 烷基可與X 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，R5 選自H及C1-7 烷基。
在一些實施例中，R5 選自H、甲基及乙基。
在一些實施例中，R5 係H。
在一些實施例中，R5 係甲基。
在一些實施例中，R5 係乙基。
在一些實施例中，R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基。
在一些實施例中，R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基。
在一些實施例中，R8 係C1-7 烷基及/或R11 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基。
在一些實施例中，R8 係C1-7 烷基及/或R11 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2.
在一些實施例中，R9 選自H、C1-5 烷基、鹵素、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 及OR8 。
在一些實施例中，R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代。
在一些實施例中，R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團視情況由鹵素或OR8 取代。
在一些實施例中，R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基或C1-3 烷基-芳基，所有該等基團視情況由鹵素取代。
在一些實施例中，Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 ，且R10 及R12 可形成視情況由R9 或R14 取代之環；其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基。
在一些實施例中，R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R14 選自C1-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。
在一些實施例中，R14 選自C1-7 烷基及C3-7 環烷基。
在一些實施例中，R14 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基及C3-7 環烷基。
在一些實施例中，每一R15 獨立地選自H及C1-7 烷基。
在一些實施例中，X 選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-9 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、-O-C3-9 環烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 、R6 或Y 之任一部分形成環或多環系統，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，X 選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，X 選自鍵、C1-7 烷二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，X 選自鍵、C1-7 烷二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，X可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，X 選自鍵、-O-C1-7 烷二基、-S-C1-7 烷二基及C1-7 烷二基；且其中X 之-O-C1-7 烷二基、S-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，X 選自鍵、-O-C1-7 烷二基及C1-7 烷二基；且其中X 之-O-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，X 選自鍵、-O-C1-7 烷二基、S-C1-7 烷二基及C1-7 烷二基，且其中-O-C1-7 烷二基、S-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
在一些實施例中，X 選自鍵及C1-7 烷二基，其中C1-7 烷二基可與R5 或Y 之任一部分形成環。
在一些實施例中，X 選自鍵及C1-7 烷二基，其中X 之C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環。
在一些實施例中，X 選自鍵及C1-7 烷二基，其中C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環。
在一些實施例中，X 選自鍵及C1-7 烷二基，其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環。
在一些實施例中，可由R5 以及X 或Y 之任一部分形成之環、可由X 以及R5 或Y 之任一部分形成之環及/或可由Y 及X 或R5 之任一部分形成之環係非芳香族環、較佳含有介於4與6之間個原子(例如介於4與6個碳及雜原子之間)之非芳香族環、更佳含有介於3與5之間個碳及一個氮原子之非芳香族環或含有介於2與4之間個碳及一個或兩個、較佳兩個氧或硫、較佳氧原子的非芳香族環。
在一些實施例中，Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 且R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代，其中R10 及R12 可形成之該環係非芳香族環、較佳含有介於4與7之間個原子(例如介於3與6之間個碳原子及NR10 R12 之N或介於3與5之間個碳原子及NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代)的非芳香族環。
在一些實施例中，R2 係C(O)NR15 R15 且兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代，其中兩個R15 可形成之該環係非芳香族環、較佳含有介於4與7之間個原子(例如介於3與6之間個碳原子及NR15 R15 之N或介於3與5之間個碳原子及NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代)的非芳香族環。
在一些實施例中，S(O)n R8 之整數n係1或2。
在一些實施例中，Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、R10 NC(O)NR10 R12 、OC(O)R10 、OC(O)NR10 R12 ；S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；SO2 NR10 R12 、NR10 SO2 R10 、NR10 R12 、HNCOR8 、CN；在環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，Y 選自NR10 R12 及環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，R5 選自H及C1-7 烷基；其中R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環；X 選自鍵及C1-7 烷二基，且其中X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環；Y 選自NR10 R12 及在環中視情況含有雜原子之C3-7 -環烷基，其中該雜原子係N且視情況由R8 取代，其中R8 係C1-7 烷基； 其中Y 可與X 之C1-7 烷二基之任一部分或與R5 之C1-7 烷基之任一部分形成環；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；且R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基-芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素取代。
在一些實施例中，R5 選自C1-7 烷基、OR8 或SR8 ；其中R5 之C1-7 烷基、OR8 或SR8 可與X 之任一部分形成環；X 選自-O-C1-7 烷二基、-S-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基，且其中X 之-O-C1-7 烷二基、-S-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環；且Y 係NR10 R12 ，其中R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，R5 係OR8 ，其中OR8 之R8 係C1-7 烷基，其中R5 之OR8 可與X 之任一部分形成環；X 係-O-C1-7 烷二基且其中X 之-O-C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環；且Y 係NR10 R12 ，其中R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及4個或5個碳原子。
在一些實施例中，Y 係芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代。
在一些實施例中，Y 係雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代。
在一些實施例中，R5 選自H及C1-7 烷基；X 選自鍵及C1-7 烷二基；且Y 係芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代。
在一些實施例中，R5 選自H及C1-7 烷基；X 選自鍵及C1-7 烷二基；且Y 係雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代。
在一些實施例中，R5 選自H及C1-7 烷基；X 選自鍵及C1-7 烷二基；且Y 係芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況由一個R8 取代，其中R8 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基或C3-7 環烷基；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一個R14 取代，其中R14 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基或C3-7 環烷基。
在一些實施例中，R5 選自H及C1-7 烷基；X 選自鍵及C1-7 烷二基；且Y 係雜芳基，其中該雜芳基視情況由一個R8 取代，其中R8 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一個R14 取代，其中R14 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基。
在一些實施例中，化合物具有式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(Va)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(Vb)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(Vc)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(Vd)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。
在一些實施例中，R5 係H且X-Y 係。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIa)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIb)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIc)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VId)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。
在一些實施例中，Y 係C(O)NR10 R12 ，其中R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，R5 係H且X-Y 係。
在一些實施例中，R5 選自H及C1-7 烷基；X 選自鍵及C1-7 烷二基；Y 係C(O)NR10 R12 ，其中R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；且R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基-芳基。
在一些實施例中，Y 選自S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代。
在一些實施例中，Y 選自O-芳基及O-雜芳基，其中該O-芳基及O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代。
在一些實施例中，Y 選自S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基視情況由一或多個R9 取代；其中R9 選自H、C1-5 烷基、鹵素、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 及OR8 。
在一些實施例中，R5 選自H及C1-7 烷基；X 選自鍵及C1-7 烷二基；且Y 選自O-芳基及O-雜芳基，其中該O-芳基及O-雜芳基視情況由一或多個R9 取代；其中R9 選自H、C1-5 烷基、鹵素、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 及OR8 。
在一些實施例中，Y 係C(O)OR10 。
在一些實施例中，R5 選自H及C1-7 烷基；X 選自鍵及C1-7 烷二基；Y 係C(O)OR10 ；且R10 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由OR8 取代。
在一些實施例中，Y 係H。
在一些實施例中，R5 係C1-7 烷基；X 係鍵；且Y 係H。
在一些實施例中，Y 係CN。
在一些實施例中，R5 係H；X 係C1-7 烷二基；且Y 係CN。
在一些實施例中，Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或 R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、鹵素、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R5 可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，X可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或 R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 選自H、C1-7 烷基或OR8 ；且其中R5 之C1-7 烷基或OR8 可與X 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 係H、C1-7 烷基或咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基；X 選自鍵、-O-C1-7 烷二基及C1-7 烷二基；且其中X 之-O-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該O-芳基或該O-雜芳基視情況由一或多個R9 取代且其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y 可與X 之C1-7 烷二基之任一部分或R5 之C1-7 烷基之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、C1-5 烷基、鹵素、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 及OR8 ；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素或OR8 取代；且R14 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或 R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、鹵素、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 選自H、C1-7 烷基或OR8 ；且其中R5 之C1-7 烷基或OR8 可與X 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 係H、C1-7 烷基或咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基；X 選自鍵、-O-C1-7 烷二基及C1-7 烷二基；且其中X 之-O-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該O-芳基或該O-雜芳基視情況由一或多個R9 取代且其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y可與X 之C1-7 烷二基之任一部分或R5 之C1-7 烷基之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、C1-5 烷基、鹵素、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 及OR8 ；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素或OR8 取代；且R14 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，Y 選自C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，Y 選自C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或 R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基- C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 選自H、C1-7 烷基或OR8 ；且其中R5 之C1-7 烷基或OR8 可與X 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 係H或C1-7 烷基；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基；X 選自鍵、-O-C1-7 烷二基及C1-7 烷二基；且其中X 之-O-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該O-芳基或該O-雜芳基視情況由一或多個R9 取代且其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y 可與X 之C1-7 烷二基之任一部分或R5 之C1-7 烷基之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、C1-5 烷基、鹵素、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基- C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 及OR8 ；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素或OR8 取代；且R14 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，Y 選自C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，Y選自C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或 R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2； 其中R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 選自H、C1-7 烷基或OR8 ；且其中R5 之C1-7 烷基或OR8 可與X 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 係H或C1-7 烷基；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基；X 選自鍵、-O-C1-7 烷二基及C1-7 烷二基；且其中X 之-O-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該O-芳基或該O-雜芳基視情況由一或多個R9 取代且其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y 可與X 之C1-7 烷二基之任一部分或R5 之C1-7 烷基之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、C1-5 烷基、鹵素、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 及OR8 ；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素或OR8 取代；且R14 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，Y 選自C(O)NR10 R12 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，Y 選自C(O)NR10 R12 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自C(O)NR10 R12 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或 R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基- C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 選自H、C1-7 烷基或OR8 ；且其中R5 之C1-7 烷基或OR8 可與X 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 係H或C1-7 烷基；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基；X 選自鍵、-O-C1-7 烷二基及C1-7 烷二基；且其中X 之-O-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環，或當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自C(O)NR10 R12 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該O-芳基或該O-雜芳基視情況由一或多個R9 取代且其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y 可與X 之C1-7 烷二基之任一部分或R5 之C1-7 烷基之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R9 選自H、C1-5 烷基、鹵素、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基- C(O)OR8 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 及OR8 ；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-3 烷基-芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素取代；且R14 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，Y 選自NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，Y 選自NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係NR10 R12 時，Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 選自H、C1-7 烷基或OR8 ；且其中R5 之C1-7 烷基或OR8 可與X 之任一部分形成環，或當Y 係NR10 R12 時，R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環；R6 係H；R8 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基；X 選自鍵、-O-C1-7 烷二基及C1-7 烷二基；且其中X 之-O-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環，或當Y係NR10 R12 時，X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環；Y 選自NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代，其中R8 係C1-7 烷基；S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係NR10 R12 時，Y 可與X 之C1-7 烷二基之任一部分或R5 之C1-7 烷基之任一部分形成環；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基-芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素取代；且R14 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，本發明化合物中之任一者之芳基、雜芳基或S-雜芳基較佳選自由苯基、咪唑、吡啶及三唑組成之群，更佳選自由苯基、咪唑及吡啶組成之群。
在一些實施例中，Y 選自NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，Y 選自NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係NR10 R12 時，Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR 8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 選自H、C1-7 烷基或OR8 ；且其中R5 之C1-7 烷基或OR8 可與X 之任一部分形成環，或當Y 係NR10 R12 時，R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環；R6 係H；R8 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基；X 選自鍵、-O-C1-7 烷二基及C1-7 烷二基；且其中X 之-O-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環，或當Y 係NR10 R12 時，X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環；Y 選自NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代，其中R8 係C1-7 烷基；S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y 係NR10 R12 時，Y 可與X 之C1-7 烷二基之任一部分或R5 之C1-7 烷基之任一部分形成環；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；且R14 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，本發明化合物之芳基、雜芳基或S-雜芳基較佳選自由苯基、咪唑、吡啶及三唑組成之群，更佳選自由苯基、咪唑及吡啶組成之群。
在一些實施例中，Y 選自NR10 R12 及環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，Y 選自NR10 R12 及環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；且其中當Y 係NR10 R12 時，Y 可與X 或R5 之任一部分形成環； 前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X 可與R5 或Y 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；Y 選自NR10 R12 及環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；且其中Y 可與X 或R5 之任一部分形成環；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H；C(O)R14 ，其中R14 係C1-7 烷基；C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 選自H及C1-7 烷基；且其中R5 之C1-7 烷基可與Y 之任一部分形成環；R6 係H；R8 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基；X 選自鍵及C1-7 烷二基，且其中X 之C1-7 烷二基可與Y 之任一部分形成環；Y 選自NR10 R12 或環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代，其中R8 係C1-7 烷基；且其中當Y 係NR10 R12 時，Y 可與X 之C1-7 烷二基之任一部分或R5 之C1-7 烷基之任一部分形成環；前提係當Y 係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；且R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-3 烷基-芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素取代。
在一些實施例中，本發明化合物之芳基或雜芳基較佳選自由苯基、咪唑、吡啶及三唑組成之群，更佳選自由苯基、咪唑及吡啶組成之群。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe)或(VIIf)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n8 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIa)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n8 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIb)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n8 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIc)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n8 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIId)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n8 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIe)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n8 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIf)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n8 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 係如本文中所述。
在一些實施例中，R5 係H且X-Y 係 或。
在一些實施例中，Y 係芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；Y 係芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 選自H及C1-7 烷基；R6 係H；R8 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基；X 選自鍵及C1-7 烷二基；Y 係芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；且R14 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，本發明化合物中之任一者之芳基、雜芳基或S-雜芳基較佳選自由苯基、咪唑、吡啶及三唑組成之群，更佳選自由苯基、咪唑及吡啶組成之群。
在一些實施例中，Y係雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基；X 選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；Y 係雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 選自H及C1-7 烷基；R6 係H；R8 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基；X 選自鍵及C1-7 烷二基；Y 係雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；且R14 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 選自H、C1-7 烷基、OR8 及O-C1-7 烷基；R6 係H；R8 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基及C3-7 環烷基；X 選自鍵、C1-7 烷二基、-O-及-O-C1-7 烷二基；Y 係雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代；且R14 係C1-7 烷基。
在一些實施例中，本發明化合物中之任一者之芳基、雜芳基或S-雜芳基較佳選自由苯基、咪唑、吡啶及三唑組成之群，更佳選自由苯基、咪唑及吡啶組成之群。
在一些實施例中，R5 、X 及Y 在六氫吡啶環之4位形成螺烷或螺化合物。
在一些實施例中，R5 、X 及Y 在六氫吡啶環之4位形成螺烷或螺化合物且R5 、X 及Y 形成 或，其中指示六氫吡啶環之4位，螺烷之共用原子。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)、(VIIIf)、(VIIIg)、(VIIIh)、(VIIIi)、(VIIIj)、(VIIIk)、(VIIIl)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIa)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIb)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIc)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIId)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIe)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIf)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIg)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIh)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIi)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIj)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIk)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIl)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIa1)、(VIIIb1)、(VIIIc1)、(VIIId1)、(VIIIe1)、(VIIIf1)、(VIIIg1)、(VIIIh1)、(VIIIi1)、(VIIIj1)、(VIIIk1)、(VIIIl1)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIa1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIb1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIc1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIId1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIe1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIf1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIg1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIh1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIi1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIj1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIk1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(VIIIl1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，n8a 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，Y 係NR10 R12 ，其中R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
在一些實施例中，該化合物具有式(IXa)、(IXb)、(IXc)或(IXd)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n10 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 、R12 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IXa)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n10 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 、R12 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IXb)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n10 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 、R12 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IXc)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n10 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 、R12 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IXd)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n10 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 、R12 及Y 係如本文中所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IXa1)、(IXb1)、(IXc1)或(IXd1)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n10 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 、R12 及Y 係如本文中所述，且*指示螺化合物之Z-異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(IXa1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n10 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 、R12 及Y 係如本文中所述，且*指示螺化合物之Z-異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(IXb1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n10 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 、R12 及Y 係如本文中所述，且*指示螺化合物之Z-異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(IXc1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n10 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 、R12 及Y 係如本文中所述，且*指示螺化合物之Z-異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(IXd1)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n10 係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 、R12 及Y 係如本文中所述，且*指示螺化合物之Z-異構物。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R5 選自C1-7 烷基、OR8 或SR8 ；其中R5 之C1-7 烷基、OR8 或SR8 可與X 之任一部分形成環；R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮；R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基；X 選自-O-C1-7 烷二基、-S-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基，且其中X 之-O-C1-7 烷二基、-S-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環；Y 係NR10 R12 ，其中R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基；R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。
在一些實施例中，該化合物係式(I)或式(Ia)化合物，其中：R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R2 選自H、C(O)R14 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；R3 及R7 係H；R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-3 烷基，其由芳基或雜芳基取代；R5 係OR8 ，且R5 之OR8 可與X 之任一部分形成環；R6 係H；R8 及R11 係C1-7 烷基；X 係-O-C1-7 烷二基且其中X 之-O-C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環；且Y 係NR10 R12 ，其中R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。
本申請案之一些較佳實施例係關於具有以下結構之一或為以下化合物、其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物之一的化合物：
本申請案之一些較佳實施例係關於具有以下結構之一或為以下化合物、其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物之一的化合物：
本申請案之一些實施例係關於具有以下結構之一或為以下化合物、其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物之一的化合物：
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範圍內適用於接觸人類及低等動物組織而不會產生過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且與合理的效益/風險比相稱之由本申請案之方法形成之化合物的彼等鹽。醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences , 66: 1-19 (1977)中詳細闡述醫藥上可接受之鹽。該等鹽可於本申請案之化合物之最終分離及純化期間原位製備或藉由使游離鹼或酸官能基與適宜酸或鹼反應而單獨製備。
醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)無毒酸加成鹽：利用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(例如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。其他醫藥上可接受之鹽包括(若適當)使用抗衡離子(例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之酯」係指藉由本申請案之方法形成之活體內水解之化合物的酯且包括意欲在人體內分裂以留下母體化合物或其鹽的彼等。適宜酯基團包括(例如)衍生自醫藥上可接受之脂肪族羧酸(尤其鏈烷酸、鏈烯酸、環烷酸及烷二酸)之彼等，其中每一烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯之實例包括(但不限於)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯。
本文所用之術語「醫藥上可接受之前藥」係指在合理的醫學判斷範圍內適用於接觸人類及低等動物之組織而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類、與合理的益處/風險比相稱且對其預期用途而言有效之藉由本申請案之方法形成之化合物的彼等前藥、以及(若可能)本申請案之化合物之兩性離子形式。如本文所用「前藥」意指可藉由代謝方式(例如藉由水解)在活體內轉化以得到由本申請案之式描繪之任何化合物的化合物。前藥之各種形式為業內已知，例如如以下中所論述：Bundgaard(編輯), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widder等人 (編輯), Methods in Enzymology, 第4卷，Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen等人(編輯). 「Design and Application of Prodrugs」，Textbook of Drug Design and Development, 第5章，113-191 (1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992)；Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285，參照下文(1988)；Higuchi及Stella (編輯) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)；及Bernard Testa及Joachim Mayer, 「Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology」，John Wiley and Sons, Ltd. (2002)。
本申請案亦涵蓋含有本申請案之化合物之醫藥上可接受之前藥的醫藥組合物及經由投與該等醫藥上可接受之前藥治療病症的方法。舉例而言，具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之本申請案之化合物可轉化成前藥。前藥包括化合物，其中胺基酸殘基或兩個或更多個(例如、2個、3個或4個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價結合至本申請案之化合物之游離胺基、羥基或羧酸基團。胺基酸殘基包括(但不限於) 20種一般藉由三字母符號命名之天然胺基酸且亦包括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。亦涵蓋其他類型之前藥。例如，游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。游離羥基可使用包括(但不限於)以下孩子基團衍生化：半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯基氧基甲基氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews , 1996, 19, 115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，同樣包括羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可係視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代之烷基酯，或其中醯基係如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥闡述於J. Med. Chem. 1996, 39, 10中。游離胺亦可衍生為醯胺、磺醯胺或膦醯胺。所有該等前藥部分皆可納入包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團中。
本申請案亦提供醫藥組合物，其包含治療有效量之本申請案之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
在另一態樣中，本申請案提供合成本文揭示之化合物之方法。
本申請案之化合物之合成可參見本文及以下實例。
其他實施例係使用本文描繪之反應中之任一者或組合來製備本文中之任一式之化合物的方法。該方法可包括本文描繪之一或多種中間體或化學試劑之使用。
另一態樣係同位素標記之本文描繪之任一式之化合物。該等化合物具有一或多個引入化合物中之同位素原子，其可為放射性或可不為放射性(例如3 H、2 H、14 C、13 C、18 F、35 S、32 P、125 I及131 I)。該等化合物可用於藥物代謝研究及診斷以及治療應用。
本申請案之化合物可藉由使化合物之游離鹼形式與醫藥上可接受之無機或有機酸反應以醫藥上可接受之酸加成鹽形式來製備。或者，本申請案之化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽可藉由使化合物之游離酸形式與醫藥上可接受之無機或有機鹼反應來製備。
或者，本申請案之化合物之鹽形式可使用起始材料或中間體之鹽來製備。
本申請案之化合物之游離酸或游離鹼形式可分別自相應之鹼加成鹽或酸加成鹽形式製備。例如，可藉由用適宜鹼(例如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及諸如此類)處理將呈酸加成鹽形式之本申請案之化合物轉化成相應游離鹼。可藉由用適宜酸(例如，鹽酸等)處理將呈鹼加成鹽形式之本申請案之化合物轉化成相應游離酸。
本發明化合物可以衍生自無機酸或有機酸之醫藥上可接受之鹽之形式使用。「醫藥上可接受之鹽」意指在合理醫學判斷範圍內適用於接觸人類及低等級動物組織而無過度毒性、刺激、過敏性反應及類似反應且與合理益處/風險比相稱之彼等鹽。醫藥上可接受之鹽已為業內所熟知。該等鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間原位製備或藉由使游離鹼官能基與適宜酸反應而單獨製備。
代表性酸加成鹽包括(但不限於)三氟乙酸(TFA)、甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(異硫代羥酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。鹼性含氮基團亦可用諸如以下等試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苄基及苯乙基之溴化物及其他。藉此獲得水或油溶性或可分散產物。可用於形成醫藥上可接受之酸加成鹽之酸之實例包括無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸)及有機酸(例如草酸、馬來酸、琥珀酸及檸檬酸)。
可在本發明化合物之最終分離及純化期間藉由使含羧酸之部分與適宜鹼(例如醫藥上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應原位製備鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及諸如此類，及無毒四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及諸如此類。可用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶、哌嗪及諸如此類。
本申請案之化合物之前藥可藉由熟習此項技術者已知之方法製備(例如關於其他詳情，參見Saulnier等人，(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 第4卷，第1985頁)。舉例而言，適當前藥可藉由使本申請案之非衍生化化合物與適宜胺甲醯化劑(例如1,1-醯氧基烷基羰基氯、對硝基苯基碳酸酯及或諸如此類)反應來製備。
本申請案之化合物之受保護衍生物可藉由熟習此項技術者已知之方式製得。適用於產生保護基團及其去除之技術之詳細說明包括但不限於以下中闡釋之彼等：T. W. Greene, 「Protecting Groups in Organic Chemistry」，第3版，John Wiley and Sons, Inc., 1999。
本申請案之化合物可在本申請案之製程期間以溶劑合物(例如，水合物)形式方便地製備或形成。本申請案之化合物之水合物可藉由使用有機溶劑(例如二氧雜環己烯、四氫呋喃或甲醇)自水性/有機溶劑混合物重結晶來方便地製備。
可用於本文方法中之酸及鹼為業內已知。酸觸媒係任何酸性化學品，其在性質上可為無機的(例如鹽酸、硫酸、硝酸、三氯化鋁)或有機的(例如樟腦磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸鐿)。酸可以催化或化學計算量使用以有利於化學反應。鹼可為任何鹼性化學品，其在性質上可為無機的(例如碳酸氫鈉、氫氧化鉀)或有機的(例如三乙胺、吡啶)。鹼可以催化或化學計算量使用以有利於化學反應。
本申請案所設計之取代基與變量之組合僅係形成穩定化合物之彼等。本文所用之術語「穩定的」係指化合物具有足以允許製造之穩定性且維持化合物之完整性達足以可用於本文詳述之目的(例如，治療性或預防性投與個體)之時間段。
在任何變量(例如R14 )在化合物之任何組成或結構式中出現一次以上時，其每次出現時之定義均獨立於其在其他每個情況下出現時之定義。因此，例如，若基團顯示為經一或多個R14 部分取代，則R14 在每次出現時獨立地選自R14 之定義。同樣，取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生在命名之原子之正常化合價內之穩定化合物時才容許存在。
另外，本申請案之一些化合物具有一或多個雙鍵或一或多個不對稱中心。該等化合物可以外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構物、個別非鏡像異構物、非鏡像異構混合物及順式-或反式-或E- 或 Z-雙重異構形式及就絕對立體化學而言定義為(R)-或(S)-或對於胺基酸定義為(D)-或(L)-之其他立體異構形式出現。當本文所述化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱性中心或甚至跨若干鍵及/或環之E或Z異構時，除非另有說明，否則該等化合物意欲包括E及Z幾何異構物。除非文中說明，否則本文中出現之任一碳-碳雙鍵之構形僅係出於便利之目的而選擇且並非意欲指定特定構形；因此，本文任意繪示為反式之碳-碳雙鍵可為順式、反式或二者以任一比例之混合物。該等化合物之所有此等異構物形式皆明確包括於本申請案中。
光學異構物可藉由本文所述程序自其各別光學活性前體製備或藉由拆分外消旋混合物來製備。拆分可在拆分劑存在下藉由層析或藉由重複結晶或藉由該等技術之某一組合來實施，該等技術已為彼等熟習此項技術者所知。關於拆分之其他詳情可參見Jacques等人，Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)。
「異構」意指具有相同分子式但其原子鍵結之順序不同或其原子之空間配置不同之化合物。原子空間排列不同之異構物稱為「立體異構物」。彼此非鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，且彼此為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物」或有時稱為光學異構物。含有相等量之相反手性之個別鏡像異構形式的混合物稱為「外消旋混合物」。
鍵結至四個不同取代基之碳原子稱為「手性中性」。
「手性異構物」意指具有至少一個手性中心之化合物。具有一個以上手性中心之化合物可以個別非鏡像異構物形式或以非鏡像異構物之混合物(稱為「非鏡像異構混合物」)之形式存在。當存在一個手性中心時，立體異構物可藉由該手性中心之絕對構形(R或S)表徵。絕對構形係指連接至手性中心之取代基之空間排列。連接至所考慮手性中心之取代基係根據Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog分級。(Cahn等人，Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；勘誤表511；Cahn等人，Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn及Ingold,J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn等人，Experientia 1956, 12, 81；Cahn,J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
「幾何異構物」意指非鏡像異構物之存在歸因於圍繞雙鍵及/或其他剛性結構(例如環或多環系統)之受阻旋轉。該等構形之不同之處在於有前綴順式及反式或Z及E之其名稱，其指示，該等基團在根據Cahn-Ingold-Prelog規則在分子中之雙鍵及/或其他剛性結構(例如環或多環系統)之相同或相反側上。
此外，本申請案中論述之結構及其他化合物包括其所有阻轉異構物。「阻轉異構物」係其中兩種異構物之原子在空間上不同排列之一類立體異構物。阻轉異構物之存在歸因於由大基團圍繞中心鍵之旋轉受阻引起的受限旋轉。然而，由於層析技術之最近進展，該等阻轉異構物通常以混合物形式存在；在選擇情形下已經可能分離兩種阻轉異構物之混合物。
「互變異構物」係平衡存在且易於自一種異構物形式轉化為另一異構物形式之兩種或更多種結構異構物中之一者。此轉化引起氫原子之形式遷移，伴隨毗鄰結合雙鍵之轉換。互變異構物在溶液中以互變異構組之混合物的形式存在。在固體形式中，通常一種互變異構物佔優。在可能發生互變異構化之溶液中，將達到互變異構物之化學平衡。互變異構物之確切比率取決於若干因素，包括溫度、溶劑及pH。可藉由互變異構相互轉化之互變異構物之概念稱作互變異構。
在各種類型之可能之互變異構中，通常觀察到兩種。在酮-烯醇互變異構中，同時發生電子及氫原子之位移。環-鏈互變異構係由於糖鏈分子中之醛基團(-CHO)與相同分子中之羥基(-OH)之一反應以給予其如由葡萄糖所展現之環狀(環形)形式而產生。常見互變異構對係：雜環中(例如核鹼基(例如鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧啶)中)之酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、醯胺-亞胺酸互變異構、胺-烯胺及烯胺-烯胺。本申請案之化合物亦可以多種互變異構形式表示，在該等情況下，本申請案明確包括本文所述化合物之所有互變異構形式(例如環系統之烷基化可在多個位點引起烷基化，本申請案明確包括所有該等反應產物)。
在本申請案中，在一些情形下，出於方便起見，化合物之結構式表示某一異構物，但本申請案包括所有異構物，例如幾何異構物、基於不對稱碳之光學異構物、立體異構物、互變異構物及諸如此類。在本說明書中，在一些情形下，出於方便起見，化合物之結構式表示某一異構物，但本申請案包括所有異構物，例如幾何異構物、基於不對稱碳之光學異構物、立體異構物、互變異構物及諸如此類。
本發明化合物可以立體異構物形式存在，其中存在不對稱或手性中心。根據手性碳原子周圍之取代基之構形，該等化合物由符號「R」或「S」命名。本發明涵蓋各種立體異構物及其混合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物以及鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物。本發明化合物之個別立體異構物可自含有不對稱或手性中性之市售起始材料以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物、之後如熟習此項技術者所熟知拆分來製備。該等拆分方法係由以下例示：(1) 鏡像異構物之混合物連接至手性助劑、藉由重結晶或層析分離非鏡像異構物之所得混合物及自助劑釋放光學純產物，(2) 採用光學活性拆分劑形成鹽，或(3) 在手性層析管柱上直接分離光學鏡像異構物之混合物。
幾何異構物亦可存在於本發明化合物中。本發明涵蓋由碳-碳雙鍵附近之取代基之排列或碳環或雜環附近之取代基之排列產生的各種幾何異構物及其混合物。
本發明化合物亦可以外消旋物形式存在，外消旋物被給予描述符「rac 」。如本文所用術語外消旋物意指一對鏡像異構物之等莫耳混合物。當合成可產生立體中心時，通常形成外消旋物。如本文所用術語外消旋混合物意指外消旋物。本發明化合物亦可以非鏡像異構內消旋形式存在，非鏡像異構內消旋形式被給予描述符「rel 」。如本文所用術語非鏡像異構內消旋形式意指具有假立體源C原子之非手性形式，其分別被給予描述符「r 」或「s 」。
另外，本申請案之化合物(例如化合物之鹽)可以水合或未水合(無水)形式或以與其他溶劑分子之溶劑合物形式存在。水合物之非限制性實例包括一水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
「溶劑合物」意指含有化學計量或非化學計量量之溶劑之溶劑加成形式。一些化合物往往在結晶固體狀態中捕獲固定莫耳比率之溶劑分子，由此形成溶劑合物。若溶劑係水，則所形成溶劑合物係水合物；且若溶劑係醇，則所形成溶劑合物係醇鹽。水合物係藉由一或多個水分子與一分子之物質之組合來形成，在該物質中，水保留其分子態為H2 O。
應瞭解，式(I)或式(Ia)化合物之溶劑合物及水合物亦在本申請案之範疇內。溶劑化方法在業內已眾所周知。
本發明之又一實施例亦可包括與式(I)或式(Ia)化合物相同之化合物，只是一或多個原子由原子質量數或質量不同於自然界中通常發現之原子質量數或質量的原子置換，例如富集2 H (D)、3 H、13 C、127 I等之化合物。該等同位素類似物及其醫藥鹽及調配物被視為療法及/或診斷中之有用試劑，例如但不限於，其中活體內半衰期時間之微調可導致最佳化劑量方案。
所合成化合物可自反應混合物分離並進一步藉由諸如管柱層析、高壓液相層析或重結晶等方法進行純化。如熟習此項技術者可瞭解，彼等熟習此項技術者已明瞭合成本文式之化合物之其他方法。另外，可以替代順序或次序實施各個合成步驟以產生期望化合物。另外，本文中描繪之溶劑、溫度、反應持續時間等僅出於闡釋目的且熟習此項技術者將認識到，反應條件之變化可產生本申請案之期望橋接大環產物。可用於合成本文所述化合物之合成化學轉變及保護基團方法(保護及去保護)為業內已知且包括例如闡述於以下中之彼等：例如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第2版， John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其隨後版本。
本申請案之化合物可由附加各種官能基經由本文描繪之任何合成方式來修飾以增強選擇性生物性質。該等修飾為業內已知且包括以下彼等：增加向給定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)中之生物滲透、提高口服利用度、增加溶解性以容許注射投與、改變代謝及改變排泄速率。
本申請案之化合物在本文中係藉由其化學結構及/或化學名稱來定義。在藉由化學結構及化學名稱來提及化合物且化學結構與化學名稱相衝突時，化學結構決定化合物之屬性(identity)。
本文變量之任何定義中之化學基團之清單之列舉包括該變量作為任何單一基團或所列示基團之組合的定義。本文中之變量之實施例之列舉包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合之該實施例。
合成化合物之方法 本發明化合物可藉由以下反應方案中所述之實例性方法或藉由下文實例中所述之方法來製備。該等反應之實例性試劑及程序出現在下文。起始材料可購得或由熟習此項技術者容易地製備。
本申請案之化合物可以各種方式使用市售起始材料、文獻中已知之化合物或自容易製備之中間體、藉由採用熟習此項技術者已知或熟習此項技術者鑒於本文教示所明瞭之標準合成方法及程序來製備。有機分子之製備及官能基轉變及操縱之標準合成方法及程序可自有關科學文獻或該領域中之標準教科書獲得。儘管不限於任一個或若干個來源，但典型文本(例如Smith, M. B., March, J.,March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第5版，John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W., Wuts, P.G. M.,Protective Groups in Organic Synthesis , 第3版,John Wiley & Sons: New York, 1999，其以引用方式併入本文中)係業內熟知之有機合成之有用且公認之參考教科書。合成方法之以下說明經設計以闡釋(但不限於)本申請案之化合物之製備之一般程序。該等方法通常在整個過程結束時或接近結束時提供期望最終化合物，但在某些情況下可期望進一步將化合物轉化為其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥。適宜合成途徑繪示於下文方案中。
熟習此項技術者將認識到本文揭示之化合物中是否存在立體中心。因此，本申請案包括可能之立體異構物(除非合成中指定)且不僅包括外消旋化合物且亦包括個別鏡像異構物及/或非鏡像異構物。若期望化合物呈單一鏡像異構物或非鏡像異構物，則其可藉由立體特異性合成或藉由拆分最終產物或任何便利中間體來獲得。最終產物、中間體或起始材料之拆分可藉由業內已知之任何適宜方法來實現。參見(例如) 「Stereochemistry of Organic Compounds」，E. L. Eliel、S. H. Wilen及L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)。
本申請案之化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式來製備。舉例而言，本申請案之化合物可使用下述方法以及合成有機化學領域已知之合成方法或熟習此項技術者所瞭解的該等方法之變化形式來合成。較佳方法包括(但不限於)下文所述彼等方法。
本申請案之化合物可藉由遵循一般方案1 (方法A)、一般方案2 (方法B1及方法B2)及一般方案3 (方法C)中概述之步驟來合成，該等步驟包含裝配中間體之順序。起始材料有市售或可藉由報導之文獻中或如所闡釋之已知程序製得。
一般方案 1 ( 方法 A) 方法A：使用I (其中P係適宜保護基團，例如tBoc或nosyl)，使用去水劑(例如DCC或HATU)在適宜溶劑(例如DMF或NMP)中使I及II偶合。藉由在標準條件下去保護獲得其中R2 係H之化合物。藉由醯化二級胺獲得其中R2 係C(O)R14 、C(O)NR15 R15 或C(O)OR15 之化合物。藉由用適當醛或酮還原胺化二級胺獲得其中R2 不為上述之化合物。
一般方案 2 ( 方法 B1 及 B2) 方法B1：使用適當前體IIIa及IIIb，藉由使用去水劑(例如DCC或HATU)在適宜溶劑(例如DMF或NMP)中醯胺偶合製備III。 方法B2：可使用表X中所述之反應順序將Z精心製作成期望官能基。在本發明化合物具有R2 = H之情形下，方法B之起始材料將具有P作為保護基團，例如t-Boc或Nosyl。隨後藉由在標準條件下去保護獲得本發明化合物。此時藉由醯化二級胺獲得其中R2 係C(O)R14 、C(O)NR15 R15 或C(O)OR15 之化合物。藉由用適當醛或酮還原胺化二級胺獲得其中R2 不為上述之化合物。
一般方案 3 ( 方法 C) 方法C：I可藉由遵循方法C中所述之順序來製備。使用帶有保護基團P之適當Ia及帶有短烷基R之Ib，藉由使用去水劑(例如DCC或HATU)在適宜溶劑(例如DMF或NMP)中實施偶合。使所得二肽酯與Ic反應。當P2係Br時，使Ic中在鹼(例如碳酸鉀或碳酸銫)存在下在適宜溶劑(例如DMF或DMSO)反應以產生I之短鏈酯衍生物。當P2係經保護之醇(例如OTHP或OTBDMS)時，藉由首先在鹼(例如碳酸鉀或碳酸銫)存在下使Ic與二肽酯在適宜溶劑(例如DMF或DMSO)中反應、之後醇去保護、之後醇活化及使用如光延反應或甲磺酸鹽之形成及鹼催化之環化等方法之偶合獲得I之短鏈酯。最後藉由使用鹼(例如氫氧化鈉或碳酸鉀)在適宜溶劑(例如水或水-THF混合物)中水解獲得I。
醫藥組合物 在又一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明之式(I)或式(Ia)化合物及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。
在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含另一醫藥活性劑。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明之式(I)或式(Ia)化合物及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑，其中該式(I)或式(Ia)化合物係以治療有效量存在。
如本文所用表達「有效量」或「治療有效量」係指能夠在接受本發明之組合之個體中產生以下效應中之一或多者的量：(i) 抑制或停滯腫瘤生長，包括降低腫瘤生長之速率或引起完全生長停滯；(ii) 減少腫瘤細胞數量；(iii) 減小腫瘤大小；(iv) 減少腫瘤數量；(v) 抑制至周圍器官之腫瘤細胞浸潤之轉移(即，減少、減緩或完全阻止)；(vi) 增強抗腫瘤免疫反應，其可(但不必)引起腫瘤消退或消除；(vii) 將一或多種與癌症相關之症狀緩解至一定程度；(viii) 增加接受該組合之個體之無進展存活(PFS)及/或整體存活(OS)。
根據本發明，本發明化合物可以單一劑量或分開劑量藉由經口、非經腸、吸入、直腸或局部投與(包括皮膚、經眼、黏膜、頭皮、舌下、經頰及鼻內投與途徑)來投與；此外，本發明提供之化合物可經調配以用於治療活體內、離體及活體外白血球群體。
當本發明化合物欲(例如)藉由經口途徑投與時，其可以醫藥組合物形式作為藥劑投與，該等醫藥組合物含有本發明化合物以及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑材料。因此，本發明亦提供醫藥組合物，其包含如上文文獻中所述之本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。醫藥組合物可以習用方式製備且最終劑型可為固體劑型，例如，錠劑、糖衣錠、膠囊及諸如此類；或液體劑型，例如溶液、懸浮液、乳液及諸如此類。醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑包括無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉劑。用於醫藥活性物質之該等介質及藥劑之使用為業內已知。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明之式(I)或式(Ia)化合物及至少一種醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑，其中該組合物係錠劑或膠囊，較佳錠劑。
欲投與之本發明化合物之量將端視以下因素變化：例如特定化合物、疾病病況及其嚴重程度、根據病例周圍之特定情況，包括(例如)所投與具體化合物、投與途徑、所治療病況、所治療靶區域及所治療個體或宿主。
在另一態樣中，本申請案提供醫藥組合物，其包含治療有效量之本申請案之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或立體異構物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥及醫藥上可接受之載劑。
本申請案之化合物可以醫藥組合物形式藉由任何習用途徑、具體而言腸內(例如經口，例如以錠劑或膠囊形式)或非經腸(例如以可注射溶液或懸浮液形式)、或經局部(例如以洗劑、凝膠、軟膏劑或乳霜形式或以經鼻或栓劑形式)來投與。可藉由混合、製粒或塗覆方法以習用方式製造包含呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本申請案之化合物以及至少一種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。例如，經口組合物可為包含活性成分及以下物質之錠劑或明膠膠囊：a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b) 潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦有c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及或聚乙烯吡咯啶酮；(若需要)d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；及/或e) 吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。可注射組合物可為等滲水溶液或懸浮液，且栓劑可自自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、促溶劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他具有治療價值之物質。適用於經皮施加之調配物包括有效量之本申請案之化合物與載劑。載劑可包括可吸收性藥理上可接受之溶劑以有助於穿過宿主皮膚。舉例而言，經皮裝置可呈繃帶形式，其包含背襯部件、含有該化合物(視情況帶有載體)之儲液器、(視情況)用於以受控且預定速率經長時期將該化合物遞送至宿主皮膚之速率控制屏障以及將該裝置固定至皮膚上的構件。亦可使用基質經皮調配物。用於局部施加(例如用於皮膚及眼睛)之適宜調配物較佳係此項技術中熟知之水性溶液、軟膏、乳霜或凝膠。此可含有增溶劑、穩定劑、增滲劑、緩衝劑及防腐劑。
本申請案之醫藥組合物包含與一或多種醫藥上可接受之載劑一起調配之治療有效量之本申請案之化合物。如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之載劑」意指任何類型之無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖及蔗糖)；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可油及栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇；例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無致熱源之水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液以及其他無毒相容性潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)，且根據配方設計師之判斷，該組合物中亦可存在著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
本申請案之醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜腔內、局部(如藉由粉末、軟膏劑或滴劑)、經頰或以經口或經鼻噴霧劑投用人類及其他動物。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內通常使用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及增香劑等佐劑。
可根據已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒非腸道可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，照慣例採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯在內之任何溫和的不揮發性油。此外，在可注射物之製備中使用諸如油酸等脂肪酸。
為延長藥物之效應，通常期望自皮下或肌內注射來減緩藥物吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。藥物吸收速率則取決於其溶解速率，而溶解速率進而取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與藥物形式之延遲吸收可藉由使藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成。
用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本申請案之化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合在一起來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此其在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。
活性化合物亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。可使用諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣等包衣及包殼來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型除惰性稀釋劑外亦可包含如同通常實踐一般之其他物質，例如壓片潤滑劑及其他壓片助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。
用於局部或經皮投與本申請案之化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下將活性組分與醫藥上可接受之載劑及可能需要之任一所需防腐劑或緩衝劑混合。本申請案之範疇內亦涵蓋眼用調配物、滴耳劑、眼用軟膏、粉劑及溶液。
除本申請案之活性化合物外，該等軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除本申請案之化合物外，粉劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉劑或該等物質之混合物。另外，噴霧劑可含有常用推進劑，例如氯氟烴。
經皮貼劑之額外優點係將化合物受控遞送至身體中。該等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
本申請案之化合物及組合物可以治療有效量以具有一或多種治療劑(醫藥組合)或方式(例如抗增殖劑、抗癌劑、免疫調節劑及抗發炎劑)之組合療法投與。若本申請案之化合物連同其他療法投與，則共投與化合物之劑量當然將根據所用之共藥物之類型、所用之特定藥物、所治療之病症等等而變。本申請案之化合物及組合物可以治療有效量以具有一或多種治療劑(醫藥組合)或方式(例如抗增殖劑、抗癌劑、免疫調節劑或抗發炎劑及/或非藥物療法等)之組合療法投與。舉例而言，協同效應可利用抗增殖、抗癌、免疫調節劑及抗發炎物質發生。若本申請案之化合物連同其他療法投與，則共投與化合物之劑量當然將根據所用之共藥物之類型、所用之特定藥物、所治療之病症等等而變。
組合療法包括與一或多種其他生物活性成分進一步組合之標的化合物之投與。例如，本申請案之化合物可與其他醫藥活性化合物、較佳能夠增強本申請案之化合物之效應之化合物組合使用。本申請案之化合物可以與其他藥物療法或治療方式同時(作為單一製劑或單獨製劑)、在時間上接近或依序投與。一般而言，組合療法設想在單一週期或療程中投與兩種或更多種藥物。
在本申請案之另一態樣中，化合物可與一或多種單獨醫藥劑(例如化學治療劑、免疫治療劑或輔助治療劑)組合投與。
治療方法 如上文文獻所述之根據本發明之化合物在人類及家畜疾病中具有預防及治療用途。
因此，在本發明之另一態樣中，本發明提供如本文所述之化合物之用途及本文所述之醫藥組合物用於預防及/或治療目的之用途。
在本發明之一個實施例中，如本文所述之根據本發明之化合物或如本文所述之醫藥組合物可用作藥劑，較佳用於人類醫學及/或獸醫師醫學。因此，本發明提供如本文所述之根據本發明之化合物或如本文所述之醫藥組合物，其用作藥劑。
在另一實施例中，如本文所述之根據本發明之化合物或如本文所述之醫藥組合物可用於預防或治療個體之癌症之方法中。
亦提供如本文所述之根據本發明之化合物或如本文所述之醫藥組合物之用途，其用於製造用於預防或治療個體之癌症之藥劑。
亦提供如本文所述之根據本發明之化合物或如本文所述之醫藥組合物之用途，其用於預防或治療個體之癌症。
亦提供用於預防或治療個體之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之根據本發明之化合物或如本文所述之醫藥組合物。
如本文所用術語「治療(treatment/treating)」包括：(1)延遲可能受到影響之動物、特別是哺乳動物且尤其人類中發生之狀態、病症或病況之臨床症狀之出現，該動物受該狀態、病症或病況折磨或易患該狀態、病症或病況，但尚未經歷或展現該狀態、病症或病況之臨床或亞臨床症狀；(2)抑制該狀態、病症或病況(例如停止、減少或延遲疾病之發展或其復發(在維持治療之情形下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀之復發)；及/或(3)減輕該病況(即引起該狀態、病症或病況或其至少一種臨床或亞臨床症狀消退)。對欲治療之患者之益處對於患者或醫師係統計上顯著的或至少係可察覺的。然而，應理解，當將藥劑投與患者以治療疾病時，結果可能並不總是有效治療。
預防性治療(Preventive treatment)包括預防性治療(prophylactic treatment)。在預防性應用中，將本發明之藥物組合投與懷疑患有癌症或處於發生癌症之風險之個體。在治療應用中，將醫藥組合以足以治癒或至少部分地停滯疾病之症狀之量投與個體(例如已經患有癌症之患者)。對於此用途有效之量將取決於疾病、先前療法、個體之健康狀況及對藥物之反應及治療醫師之判斷。
在個體之病況未改善之情形下，可長期(即，延長時間段，包括貫穿個體之生命持續時間)投與本發明之醫藥組合，以改善或以其他方式控制或限制個體之疾病或病況的症狀。
在其中個體之狀態確實改善之情形下，可連續投與醫藥組合；或者，可暫時減少或暫時停止投與之藥物劑量一定時間長度(即，「藥物假期」)。一旦患者之病況發生改善，必要時投與維持劑量之本發明之醫藥組合。隨後，根據症狀變化視情況將投與劑量或投與頻率或二者降低至保持疾病改良之程度。
當預防性地提供時，在確立之疾病之前提供化合物。本發明之化合物之預防性投與用於預防或減弱疾病之進展。本發明之化合物之治療性投與用於減弱已確立之疾病。因此，根據本發明，本發明化合物可在疾病發作之前或在疾病過程中投與。
在本發明之一個實施例中，提供如上文文獻中所述之根據本發明之化合物或如上文文獻中所述之醫藥組合物，其用於預防或治療個體之癌症之方法中。較佳地，癌症選自由以下組成之群：頭癌及頸癌。
P300 細胞轉錄機制之失調係癌症之基本特徵。E1A結合蛋白(p300)及CREB結合蛋白(CBP)係兩種參與癌細胞中致癌驅動因子之表現的密切相關之同種同源物轉錄共活化劑(Attar及Kurdistani，Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 7:a026534 (2017))。
P300/CBP相互作用經由其保守之結構域與數百種蛋白質相互作用；可協同地或拮抗地起作用；且以高度依賴於環境之方式調節下游生物過程以促進細胞凋亡或細胞增殖(Bedford及同事，Epigenetics 5(1): 9 (2010)；Goodman及Smolik，Genes & Development 14(13):1553 (2000)；Dancy及Cole，Chemical Reviews 115(6):2419 (2015))。該等結構域包括核受體相互作用結構域(RID)、半胱胺酸/組胺酸區CH1 (TAZ1)及CH3 (TAZ2)、CREB及MYB相互作用結構域(KIX)、溴結構域、植物同源異型域(PHD)、組織蛋白乙醯基轉移酶及/或離胺酸乙醯基轉移酶結構域(KAT/HAT)、ZZ型鋅指結構域(ZZ)及干擾素反應結合域(IBiD (NCBD))。
以下實例(來自Dancy及Cole，Chemical Reviews 115(6):2419 (2015))展現p300/CBP對基因表現調節之環境依賴性。例如，Hottiger及同事(EMBO Journal 17, 3124 (1998))顯示HIV基因表現可經由NFκB之RelA亞基與p300/CBP-CH1之結合由腫瘤壞死因子α上調，但係經由干擾素-α介導之STAT2與相同基序之結合被阻抑。在其他研究中，p300/CBP經由AP-1結合至C-末端區、分別藉由p53結合至CH1/CH3及糖皮質激素受體結合至NRID結構域介導抗氧化劑反應基因之誘導及阻抑(Avantaggiati及同事，Cell 89:1175 (1997)；Kamei及同事，Cell 85:403 (1996))。P53結合至p300/CBP/CH3及隨後誘導p53依賴性基因導致細胞週期停滯(例如由於遺傳毒性損傷)，但當過表現之E2F-1 (細胞週期調節中亦可經由p53起作用之中樞蛋白)結合至p300/CBP/CH3時誘導胞凋亡(Goodman及Smolik，Genes & Development 14:1553 (2000；Lee及同事，Oncogene 16:2695 (1998))。環狀-AMP反應分別經由CREB結合至KIX結構域、S6激酶pp90RSK結合至CH3結構域由p300/CBP誘導及阻抑(Nakajima及同事，Cell 86:465 (1996))。
藉由p300/CBP調節癌症有關路徑包括前列腺癌中之激素依賴性雄激素受體信號傳導(Culig，Journal of Cell Physiology 231(2):270 (2016))；低氧依賴性腫瘤生長中之HIF-1 α/VEGF路徑(Masoud及Li，Acta Pharmacologica Sinica B 5(5):378 (2015))；及HPV陽性癌中與腫瘤抑制因子p53及HPV-E6致癌蛋白之相互作用(Tornesello及同事，Cancers (Basel) 10(7)pii:E213 (2018))。
P300及CBP亦在造血及控制過程中起重要作用，其破壞可導致白血病及淋巴瘤之發生(Blobel，Blood 95(3):745 (2000)；Dutta及同事，Molecular Genetics and Metabolism 119(1-2):37 (2016))。
綜上所述，該等研究突出了p300/CBP對許多細胞信號傳導路徑多麼地不可或缺以及p300及CBP如何利用其蛋白-蛋白相互作用來確定細胞如何響應環境刺激。此使得CBP/p300成為新穎癌症療法發展之理想靶標(Di Martile及同事，Oncotarget 7(34):55789 (2016)；Ali及同事，Chemical Reviews 118(3):1216 (2018))。
儘管如此，開發用於藥物發現之CBP/p300蛋白-蛋白相互作用仍然難以證明，此乃因蛋白質結構固有之高度無序性(Wright及Dyson，Nature Reviews in Molecular and Cell Biology 16(1): 18-29 (2015))。然而，已經針對高度保守、更有序之結構域(例如HAT/KAT催化位點、KIX及溴結構域)開發了特定抑制劑(Breen及Mapp，Current Opinion in Chemical Biology 45:195-203 (2018)；Dancy及Cole，Chemical Reviews 115(6):2419-2452 (2015))。
不受任何特定理論束縛，可為適宜藥物靶標之極其保守之p300/CBP結構域係轉錄適配器及鋅指1 CH1/TAZ1結構域，如若干出版物所突出顯示，例如p300/CBP-CH1/TAZ1與HIF1-之間之相互作用以及HPV陽性子宮頸及頭頸癌中HPV-E6/E7與p300/CBP-CH1/TAZ1之間之相互作用可潛在地被用於開發抗癌療法(Wuchano Yuan及Giordano，Oncogene 21:2253-2260(2002)；Breen及Mapp，Current Opinion in Chemical Biology 45:195-203 (2018)；Lao及同事，PNAS 111(21):7531 (2014)；Kushal及同事，PNAS 110(39):15602 (2013)；Masoud及Li，Acta Pharmacologica Sinica B 5(5):378 (2015)；Burslem及同事，Chemical Science 8(6):4188 (2017)；Fera及同事，Biochemistry 51 (47):9524 (2012)；Xie及同事，Oncogene 33(8):1037 (2014)；Patel及同事，The EMBO Journal 18(18):5061 (1999)；Bernat及同事，Oncogene 22(39):7871 (2003))。
總之，藉由調節p300/CBP活性(例如藉由靶向CH1/TAZ1結構域)來重編程癌細胞之轉錄譜代表了用於治療癌症之新穎及廣泛適用之方法。
不受任何特定理論束縛，本揭示內容之化合物可藉由抑制或修飾任何p300結構域之活性來抑制或修飾p300之活性。舉例而言，本揭示內容之化合物可抑制或修飾CH1/TAZ1、CH2/TAZ2、RID、KIX、KAT/HAT、PHD、溴結構域、ZZ或IBiD結構域之活性。本揭示內容之化合物可經由CH1/TAZ1、CH2/TAZ2、RID、KIX、IBiD或任何其他p300蛋白-蛋白相互作用結構域抑制或修飾p300與其蛋白相互作用配偶體之任一者或蛋白相互作用配偶體之組合的相互作用。與p300之相互作用可受本揭示內容之化合物影響之p300相互作用配偶體的非限制性清單包括轉錄共活化劑BCL3 (BCL3)、β-連環蛋白、早髮型乳癌1 (BRCA1)、尾部型同源異形盒2 (CDX2)、CCAAT增強子結合蛋白β (CEBPB)及CCAAT增強子結合蛋白ε (CEBPE)、具有富Glu/Asp之羧基末端結構域1之Cbp/p300相互作用反式激活蛋白(CITED1)、具有富Glu/Asp之羧基末端結構域2之Cbp/p300相互作用反式激活蛋白(CITED2)、DEAD-盒解旋酶5 (DDX5)、deltex E3泛素連接酶1 (DTX1)、分化1之EP300相互作用抑制劑(EID1)、ELK1、ETS轉錄因子(ELK1)、雌激素受體1 (ESR1)、片狀結構特異性內核酸酶1 (FEN1)、G蛋白路徑抑制劑2 (GPS2)、低氧誘導因子1亞單位α (HIF1A)、HNF1同源異形盒A (HNF1A)、異質核核糖核蛋白U (HNRPU)、生長家族成員4之抑制劑(ING4)、生長家族成員5之抑制劑(ING5)、干擾素調節因子2 (IRF2)、淋巴增強子結合因子1 (LEF1)、MAF bZIP轉錄因子(MAF)、指導樣轉錄共活化劑1 (MAML1)、肌細胞增強子因子2C (MEF2C)、肌細胞增強子因子2D (MEF2D)、MYB原癌基因樣2 (MYBL2)、MDM2原癌基因(Mdm2)、肌源性分化1 (MyoD)、肌細胞增強子因子2A (MEF2A)、核受體共活化劑6 (NCOA6)、活化T細胞2之核因子(NFATC2)、神經元PAS結構域蛋白2 (NPAS2)、腫瘤蛋白p53 (P53)、成對盒6 (PAX6)、增殖細胞核抗原(PCNA)、prospero同源異形盒1 (PROX1)、前胸腺素α (PTMA)、過氧化體增殖因子活化之受體α (PPARA)、過氧化體增殖因子活化之受體γ (PPARG)、RAR相關之孤兒受體A (RORA)、RELA原癌基因、NF-kB亞單位(RELA)、SMAD家族成員1 (SMAD1)、SMAD家族成員2 (SMAD2)、MAD家族成員7 (SMAD7)、Smad核相互作用蛋白1 (SNIP1)、SS18、nBAF染色質重建模複合亞單位(SS18)、轉錄3之信號轉換劑及活化劑(STAT3)、轉錄6之信號轉換劑及活化劑(STAT6)、TAL bHLH轉錄因子1、類紅血球分化因子(TAL1)、轉錄因子3 (TCF3)、轉錄因子AP-2 α (TFAP2A)、三甲基鳥苷合酶1 (TGS1)、轉錄調節因子1 (TRERF1)、腫瘤易感性101 (TSG101)、扭曲家族bHLH轉錄因子1 (TWIST1)、YY1轉錄因子(YY1)及早期生長反應1 (Zif-268)。
不希望受限於任何具體理論，抑制或修飾p300與蛋白-蛋白相互作用配偶體相互作用之能力可抑制或修飾p300或包含p300之蛋白質複合物與DNA結合之能力。舉例而言，本揭示內容之化合物可防止p300或包含p300之蛋白質複合物與靶啟動子結合，從而阻止靶基因之轉錄。本揭示內容之化合物可防止p300或包含p300之蛋白質複合物與所有p300靶啟動子之子集結合，從而改變細胞(例如癌細胞)之轉錄譜。或者，或另外，本揭示內容之化合物可抑制或修飾p300或p300蛋白複合物將一或多種額外轉錄因子(例如轉錄共活化劑)募集至啟動子之能力。不限於受影響之可能路徑，本揭示內容之化合物可改變參與細胞週期進展、Wnt、Notch及Hedgehog信號傳導、DNA損害反應、細胞凋亡、抗氧化劑反應、環狀AMP反應、激素依賴性雄激素受體信號傳導、低氧依賴性腫瘤生長、造血或其組合之基因之表現，從而減少癌細胞之增殖或以其他方式降低其存活率。舉例而言，本揭示內容之化合物可抑制p300與CBP-HPVE6-p53之相互作用，從而挽救p53蛋白表現及乙醯化並恢復子宮頸癌細胞中之DNA損害反應途徑。或者，或另外，本揭示內容之化合物可抑制p300/CBP-HIF1α蛋白複合物之形成，且減少癌細胞中之生長因子及促增殖基因(例如血管內皮生長因子A (VEGF))之轉錄。或者，或另外，本揭示內容之化合物可在去勢抗性前列腺癌中破壞p300-CH1/TAZ1雄激素受體(AR)，從而抑制AR靶基因之表現。
不希望受限於任何具體理論，本揭示內容之化合物可抑制p300在其對致癌轉錄因子之調節中之活性，該等致癌轉錄因子有助於癌症進展。
不希望受限於任何具體理論，本揭示內容之化合物可藉由抑制或修飾KAT/HAT結構域之乙醯基轉移酶活性來起作用。
實例性人類p300蛋白序列可參見NCBI NP_001420.2，其內容全部以引用方式併入本文中。實例性人類p300蛋白包含以下序列：
在一些實施例中，p300蛋白包含與SEQ ID NO: 1具有至少85%一致性、與SEQ ID NO: 1具有至少90%一致性、與SEQ ID NO: 1具有至少95%一致性、與SEQ ID NO: 1具有至少96%一致性、與SEQ ID NO: 1具有至少97%一致性、與SEQ ID NO: 1具有至少98%一致性、與SEQ ID NO: 1具有至少99%一致性或與SEQ ID NO: 1具有至少99.8%一致性的蛋白質。在一些實施例中，p300蛋白與SEQ ID NO: 1之蛋白質一致。
CH1/TAZ結構域近似對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸347-414。KIX結構域近似對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸566-646。溴結構域近似對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸1051-1158。PHD結構域近似對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸1243-1277。HAT/KAT結構域近似對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸1306-1612。ZZ結構域近似對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸1668-1708。TAZ2結構域近似對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸1729-1807。
如本文在多肽、核酸及化學化合物之上下文中所用術語「對應於」命名經由與適當參考化合物或組合物比較之化合物或組合物中之胺基酸殘基、核苷酸殘基或化學部分的(例如)結構要素之位置/一致性。舉例而言，在一些實施例中，聚合物中之單體殘基(例如多肽中之胺基酸殘基或多肽中之核酸殘基)可被鑑別為「對應於」中適當參考聚合物之殘基。舉例而言，熟習此項技術者將明瞭，出於簡化目的，多肽中之殘基通常使用基於參考相關多肽之規範編號系統來命名，使得胺基「對應於 」位置190之殘基，例如，實際上不必係特定胺基酸鏈中之第190個胺基酸，而是對應於在參考多肽中190位發現之殘基；熟習此項技術者容易明瞭如何鑑別「相應 」胺基酸(參見(例如 )Benson等人， Nucl. Acids Res. (2013年1月1日) 41 (D1): D36-D42；Pearson等人PNAS，第85卷， 第2444-2448頁，1988年4月)。熟習此項技術者將瞭解可用於(例如)根據本發明鑑別多肽及/或核酸中之「相應」殘基的各種序列比對策略，包括軟體程式，例如BLAST、CS-BLAST、CUSASW++、DIAMOND、FASTA、GGSEARCH/GLSEARCH、Genoogle、HMMER、HHpred/HHsearch、IDF、Infernal、KLAST、USEARCH、parasail、PSI-BLAST、PSI-Search、ScalaBLAST、Sequilab、SAM、SSEARCH、SWAPHI、SWAPHI-LS、SWIMM或SWIPE。
如本文所用術語「結構域」係指多肽之區段或部分。在一些實施例中，「結構域」與多肽之特定結構及/或功能特徵相關，使得當結構域與其母體多肽之其餘部分物理分開時，其實質上或完全保留特定結構及/或功能特徵。在一些實施例中，結構域可包括多肽之一部分，當與該(母體)多肽分開且與不同(接受者)多肽相關聯時，其實質上保留及/或賦予接受者多肽一或多個在父體多肽中表徵之結構及/或功能特徵。在一些實施例中，結構域係多肽之區段。在一些該等實施例中，結構域由特定結構要素(例如特定胺基酸序列或序列基序、oc-螺旋特徵、b-摺疊特徵、捲曲螺旋特徵、隨機線圈特徵)、及/或由特定功能特徵(例如結合活性、酶活性、摺疊活性、信號傳導活性)表徵。熟習此項技術者將明瞭結構域邊界通常通過實驗確定或經由序列比對確定，且可為近似的。在一些實施例中，結構域邊界可變化至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少10個、至少15個或至少20個胺基酸而不影響結構域之活體內功能。
編碼p300蛋白之實例性核酸序列包含以下之序列：
在一些實施例中，編碼p300蛋白之核酸序列包含編碼與SEQ ID NO:1具有至少85%一致性、與SEQ ID NO:1具有至少90%一致性、與SEQ ID NO:1具有至少95%一致性、與SEQ ID NO:1具有至少96%一致性、與SEQ ID NO:1具有至少97%一致性、與SEQ ID NO:1具有至少98%一致性、與SEQ ID NO:1具有至少99%一致性或與SEQ ID NO:1具有至少99.8%一致性的蛋白質之核酸序列。在一些實施例中，編碼p300蛋白之核酸序列包含編碼與SEQ ID NO: 1一致之蛋白質的核酸序列。在一些實施例中，編碼p300蛋白之核酸序列包含與SEQ ID NO: 2具有至少85%一致性、與SEQ ID NO: 2具有至少90%一致性、與SEQ ID NO: 2具有至少95%一致性、與SEQ ID NO: 2具有至少96%一致性、與SEQ ID NO: 2具有至少97%一致性、與SEQ ID NO: 2具有至少98%一致性、與SEQ ID NO: 2具有至少99%一致性或與SEQ ID NO: 2具有至少99.8%一致性的核酸序列。在一些實施例中，編碼p300蛋白之核酸序列包含與SEQ ID NO: 2一致之核酸序列或其一部分或子序列。
如本文所用術語核酸序列之「表現」係指自核酸序列產生任何基因產物。在一些實施例中，基因產物可為轉錄本。在一些實施例中，基因產物可為多肽。在一些實施例中，核酸序列之表現涉及以下中之一或多者：(1)自DNA序列產生RNA模板(例如藉由轉錄)；(2)處理RNA轉錄本(例如藉由剪接、編輯、5'帽形成及/或3'端形成)；(3)將RNA轉譯成多肽或蛋白質；及/或(4)轉錄後修飾多肽或蛋白質。
如本文所用術語「核酸」係指至少三種核苷酸之聚合物。在一些實施例中，核酸包含DNA。在一些實施例中包含RNA。在一些實施例中，核酸係單鏈。在一些實施例中，核酸係雙鏈。在一些實施例中，核酸包含單鏈及雙鏈部分 在一些實施例中，核酸包含含有一或多個磷酸二酯鏈接之主鏈。在一些實施例中，核酸包含含有磷酸二酯及非磷酸二酯鏈接之主鏈。在一些實施例中，核酸包含一或多個或全部天然殘基(例如腺嘌呤、胞嘧啶、去氧腺苷、去氧胞苷、去氧鳥苷、去氧胸苷、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶)。在一些實施例中，核酸包含一或多個或全部非天然殘基。在一些實施例中，非天然殘基包含核苷類似物。在一些實施例中，核酸具有編碼功能基因產物(例如RNA或多肽)之核苷酸序列。在一些實施例中，核酸具有包含一或多個內含子之核苷酸序列。在一些實施例中，核酸可藉由自天然來源分離、酶合成(例如藉由基於互補模板之聚合，例如活體內或活體外，在重組細胞或系統或化學合成中繁殖)來製備。
治療癌症之方法 癌症係由體內細胞不受控制之分裂引起之疾病。異常分裂之癌細胞可形成原發性腫瘤，其隨後可侵入附近之組織，且經由血液及淋巴系統擴散至全身(轉移癌症)。癌症可來自體內之許多器官及細胞類型，包括但不限於淋巴系統之細胞、骨髓、血液、腦及神經系統組織、乳房、子宮頸、卵巢、結腸直腸細胞、胃及胃細胞、頭頸部、腎、肝、肺、食道、胰臟、前列腺及皮膚。
如本文所用術語「腫瘤」係指細胞或組織之異常生長。在一些實施例中，腫瘤可包含癌前(例如良性)、惡性、轉移前、轉移及/或非轉移之細胞。在一些實施例中，腫瘤與癌症相關，或係癌症之表現。
在一些實施例中，腫瘤可為分散腫瘤或液體腫瘤。液體腫瘤可影響骨髓、血球及淋巴系統。實例性液體腫瘤包括白血病及淋巴瘤。淋巴瘤之類型包括(但不限於)霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphomas)、非霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphomas)、外套細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、組織細胞性淋巴瘤及原發性縱膈B細胞淋巴瘤。白血病之類型包括(但不限於)急性骨髓性白血病、T細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病及慢性骨髓性白血病。
在一些實施例中，腫瘤可為實體腫瘤。實例性實體腫瘤包括(但不限於)癌、肉瘤、骨髓瘤、生殖細胞瘤、類癌腫瘤、神經內分泌腫瘤及混合型腫瘤(包含多種類型之癌細胞之腫瘤)。癌症來自上皮組織，無論係內部或外部，例如胃腸道之細胞。實例性癌包括在器官或腺體中發生之腺癌及起源於鱗狀上皮之鱗狀細胞癌。肉瘤係起源於支持性或結締組織(例如骨、肌腱、軟骨、肌肉及脂肪)之癌症。實例性肉瘤包括骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、間皮肉瘤、纖維肉瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、神經膠質瘤或星細胞瘤、黏液肉瘤及間質或混合中胚層腫瘤。
腫瘤可來自體內之大部分器官及組織，包括但不限於腦及神經組織、乳房、子宮頸、卵巢、子宮、結腸直腸、胃及胃組織、腎、肝、肺食道、胰臟、前列腺、皮膚、骨、頭頸部及肺。實例性腦及神經系統癌症包括神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤。實例性乳癌包括人類乳癌、乳房腺癌及侵襲性導管癌。實例性子宮頸癌包括表皮樣癌、子宮頸癌及HPV陽性子宮頸癌。實例性卵巢癌包括卵巢癌。實例性結腸直腸癌包括結腸直腸癌及結腸結腸直腸腺癌。實例性胃(stomach及gastric)癌包括胃部腺癌、胃腺癌及胃癌。實例性腎癌包括腎細胞腺癌及腎透明細胞癌。實例性肝癌包括肝細胞癌及肝細胞瘤。實例性肺癌包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺癌、肺腺癌、鱗狀細胞癌及大細胞癌。實例性食道癌包括食道鱗狀細胞癌。實例性胰臟癌包括胰臟癌及胰臟導管腺癌。實例性前列腺癌包括前列腺癌、前列腺腺癌及去勢抗性前列腺癌。實例性皮膚癌包括黑色素瘤、鱗狀細胞癌及基底細胞癌。實例性頭頸癌包括鱗狀細胞癌。
如本文所用術語「個體」係指生物體，例如哺乳動物(例如人類、非人類哺乳動物、非人類靈長類動物、靈長類動物、實驗室動物、小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、貓、狗)。在一些實施例中，人類個體係成年、青少年或兒科個體(兒童)。在一些實施例中，個體患有疾病、病症或病況，例如如本文所提供可治療之疾病、病症或病況，例如本文列舉之癌症或腫瘤。在一些實施例中，個體展現疾病、病症或病況之一或多種症狀。在一些實施例中，個體未展現疾病、病症或病況之特定症狀(例如疾病之臨床表現)或特徵。在一些實施例中，個體未展現疾病、病症或病況之任何症狀或特徵。在一些實施例中，個體係患者。在一些實施例中，個體係正投與或已投與診斷及/或療法之個體。
根據American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM分類系統，可對欲治療之癌症進行分期，其中腫瘤(T)分配為T1、T1mic、T1a、Tib、Tic、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d之階段；且其中局部淋巴結(N)分配為NX、NO、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b或N3c之階段；且遠端轉移(M)可分配為MX、M0或Ml之階段。根據American Joint Committee on Cancer (AJCC)分類，可將欲治療之癌症分期為階段I、階段IIA、階段IIB、階段IIIA、階段IIIB、階段IIIC或階段IV。根據AJCC分類，欲治療之癌症可分配為等級GX (例如等級不能評價)、1級、2級、3級或4級。欲治療之癌症可根據AJCC病理分類(pN)分期為pNX、pNO、PNO (I-)、PNO (I+)、PNO (mol-)、PNO (mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。
欲治療之癌症可藉由DNA細胞計數法、流式細胞術或影像細胞計數法來評估。欲治療之癌症可分型為具有10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之在細胞分裂之合成期(例如在細胞分裂之S期)的細胞。欲治療之癌症可分型為具有低S期分率或高S期分率。
如本文所用「正常細胞」係不能分類為「細胞增殖性疾病」之一部分的細胞。正常細胞無不受控制或異常之生長或二者，其可導致不需要之病症或疾病之發展。較佳地，正常細胞具有正常起作用之細胞週期檢查點控制機制。
如本文所用，「接觸細胞」係指其中化合物或其他物質組合物與細胞直接接觸或足夠接近以在細胞中誘導期望生物效應的條件。
如本文所用，「單一療法」係指向有需要之個體投與單一種活性或治療性化合物。較佳地，單一療法將涉及投與治療有效量之活性化合物。舉例而言，向需要治療癌症之個體投與具有本發明化合物之一或其醫藥上可接受之鹽、多形體、溶劑合物、類似物或衍生物的癌症單一療法。可對比單一療法與組合療法，其中投與多種活性化合物之組合，較佳與組合中以治療有效量存在之每一組分一起投與。在一態樣中，具有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物之單一療法在誘導期望生物學效應中比組合療法更有效。
如本文所用，「治療(treating或treat)」闡述出於對抗疾病、病況或病症之目的管理及護理患者，且包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物以緩和疾病、病況或病症之一或多種症狀或併發症或消除疾病、病況或病症。術語「治療」亦可包括活體外細胞或動物模型之治療。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物亦可用於預防疾病、病況或病症或用於鑑別適於該等目的之候選者。如本文所用，「預防(preventing或prevent)」闡述減少或消除疾病、病況或病症之症狀或併發症之發作。
如本文所用術語「緩和」意欲闡述病症之體徵或症狀之嚴重程度降低的過程。重要的是，可緩和而不消體徵或症狀除。在較佳實施例中，本發明之醫藥組合物之投與導致消除體徵或症狀，然而，不需要消除。預計有效劑量會降低體徵或症狀之嚴重程度。例如，若癌症之嚴重程度在多個位置之至少一者內減少，則可在多個位置發生之病症(例如癌症)之體徵或症狀緩和。
如本文所用術語「嚴重程度」意欲闡述癌症自癌前或良性狀態轉變為惡性狀態之潛能。或者，或者另外，嚴重程度意欲例如根據TNM系統(由International Union Against Cancer (UICC)及American Joint Committee on Cancer (AJCC)接受)或其他業內認可方法闡述癌症階段。癌症階段係指基於諸如原發腫瘤之位置、腫瘤大小、腫瘤數量及淋巴結侵犯(癌症擴散至淋巴結中)等因素之癌症之程度或嚴重程度。或者，或者另外，嚴重程度意欲藉由業內公認之方法來闡述腫瘤等級(參見National Cancer Institute，www.cancer.gov)。腫瘤等級係用於根據顯微鏡下看起來之異常程度以及腫瘤可能生長及擴散之速度來對癌細胞進行分類的系統。在確定腫瘤等級時考慮許多因素，包括細胞之結構及生長模式。用於確定腫瘤等級之具體因素隨每一類型之癌症而變化。嚴重程度亦闡述組織學等級，亦稱為分化，其係指腫瘤細胞與相同組織類型之正常細胞之相似程度(參見National Cancer Institute，www.cancer.gov)。此外，嚴重程度闡述核等級，其係指腫瘤細胞中核之大小及形狀以及分裂之腫瘤細胞之百分比(參見National Cancer Institute，www.cancer.gov)。
在本發明之另一態樣中，嚴重程度闡述腫瘤分泌生長因子、降解細胞外基質、變成血管化、對並列組織失去黏附或轉移的程度。此外，嚴重性闡述原發腫瘤轉移之位置數。最後，嚴重程度包括治療不同類型及位置之腫瘤之難度。舉例而言，不能手術之腫瘤、更容易到達多種身體系統之彼等癌症(血液及免疫腫瘤)以及對傳統治療抗性最大之彼等癌症被認為係最嚴重的。在該等情況下，延長個體之預期壽命及/或減輕疼痛、降低癌細胞之比例或限制細胞於一個系統及改善癌症階段/腫瘤等級/組織學等級/核等級被認為緩和癌症之體徵或症狀。
如本文所用術語「症狀」定義為指示疾病、病、損傷或不應在體內之某些東西。經歷症狀之個體會感覺到或注意到症狀，但其他人可能不會輕易注意到。其他人定義為非健康護理專業人士。
如本文所用術語「體徵」亦定義為指示不應在體內之某些東西。但體徵定義為醫生、護士或其他健康照護專業人士可看到之東西。
癌症係可能引起幾乎任何體徵或症狀的一組疾病。症狀及體徵將取決於癌症之位置、癌症之大小以及其對附近器官或結構之影響程度。若癌症擴散(轉移)，則症狀可能出現在身體之不同部位。
治療癌症可導致腫瘤之大小減小。腫瘤之大小減小亦可稱為「腫瘤消退」。較佳地，治療後，腫瘤大小相對於治療前之其大小減小5%或更多；更佳地，腫瘤大小減小10%或更多；更佳地，減小20%或更多；更佳地，減小30%或更多；更佳地，減小40%或更多；甚至更佳地，減小50%或更多；且最佳地，減小大於75%或更多。可藉由任何可再現之量測方法量測腫瘤之大小。腫瘤之大小可量測為腫瘤之直徑。
治療癌症可導致腫瘤體積減小。較佳地，治療後，腫瘤體積相對於治療前之其體積減小5%或更多；更佳地，腫瘤大小減小10%或更多；更佳地，減小20%或更多；更佳地，減小30%或更多；更佳地，減小40%或更多；甚至更佳地，減小50%或更多；且最佳地，減小大於75%或更多。可藉由任何可再現之量測方法量測腫瘤體積。
治療癌症導致腫瘤數量減少。較佳地，治療後，腫瘤數量相對於治療前之數量減少5%或更多；更佳地，腫瘤數量減少10%或更多；更佳地，減少20%或更多；更佳地，減少30%或更多；更佳地，減少40%或更多；甚至更佳地，減少50%或更多；且最佳地，減少大於75%。可藉由任何可再現之量測方法量測腫瘤數量。可藉由對肉眼可見或在指定放大倍數下可見之腫瘤進行計數量測腫瘤之數量。較佳地，指定放大倍數為2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍。
治療癌症可導致遠離原發性腫瘤部位之其他組織或器官中轉移性病灶之數量減少。較佳地，治療後，轉移性病灶之數量相對於治療前之數量減少5%或更多；更佳地，轉移性病灶之數量減少10%或更多；更佳地，減少20%或更多；更佳地，減少30%或更多；更佳地，減少40%或更多；甚至更佳地，減少50%或更多；且最佳地，減少大於75%。可藉由任何可再現之量測方法量測轉移性病灶之數量。可藉由對肉眼可見或在指定放大倍數下可見之轉移性病灶之進行計數量測轉移性病灶之數量。較佳地，指定放大倍數為2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍。
與僅接受載藥之群體相比，治療癌症可導致經治療之個體群體之平均存活時間增加。較佳地，平均存活時間增加超過30天；更佳地，超過60天；更佳地，超過90天；且最佳地，超過120天。可藉由任何可再現之方法來量測群體之平均存活時間之增加。可(例如)藉由計算在使用活性化合物開始治療後群體之平均存活時長來量測群體平均存活時間之增加。亦可(例如)藉由計算在使用活性化合物完成第一輪治療後群體之平均存活時長來量測群體平均存活時間之增加。
與未治療之個體群體相比，治療癌症可導致經治療之個體群體之平均存活時間增加。較佳地，平均存活時間增加超過30天；更佳地，超過60天；更佳地，超過90天；且最佳地，超過120天。可藉由任何可再現之方法來量測群體之平均存活時間之增加。可(例如)藉由計算在使用活性化合物開始治療後群體之平均存活時長來量測群體平均存活時間之增加。亦可(例如)藉由計算在使用活性化合物完成第一輪治療後群體之平均存活時長來量測群體平均存活時間之增加。
與接受具有並非本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體、溶劑合物、類似物或其衍生物之藥物的單一療法之群體相比，治療癌症可導致經治療之個體群體之平均存活時間增加。較佳地，平均存活時間增加超過30天；更佳地，超過60天；更佳地，超過90天；且最佳地，超過120天。可藉由任何可再現之方法來量測群體之平均存活時間之增加。可(例如)藉由計算在使用活性化合物開始治療後群體之平均存活時長來量測群體平均存活時間之增加。亦可(例如)藉由計算在使用活性化合物完成第一輪治療後群體之平均存活時長來量測群體平均存活時間之增加。
與僅接受載劑之群體相比，治療癌症可導致經治療之個體群體之死亡率降低。與未經治療之群體相比，治療癌症可導致經治療之個體群體之死亡率降低。與接受具有並非本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體、溶劑合物、類似物或其衍生物之藥物的單一療法之群體相比，治療癌症可導致經治療之個體群體之死亡率降低。較佳地，死亡率降低超過2%；更佳地，超過5%；更佳地，超過10%；且最佳地，超過25%。可藉由任何可再現之方式量測經治療之個體群體之死亡率之降低。可(例如)藉由計算在使用活性化合物開始治療後群體之平均疾病相關死亡數/單位時間來量測群體之死亡率之降低。亦可(例如)藉由計算在使用活性化合物完成第一輪治療後群體之平均疾病相關死亡數/單位時間來量測群體之死亡率之降低。
治療癌症可導致腫瘤生長速率降低。較佳地，治療後，相對於治療前之數量，腫瘤生長速率降低至少5%；更佳地，腫瘤生長速率降低至少10%；更佳地，降低至少20%；更佳地，降低至少30%；更佳地，降低至少40%；更佳地，降低至少50%；甚至更佳地，降低至少50%；且最佳地，降低至少75%。可藉由任何可重複之量測方法量測腫瘤生長速率。可根據每單位時間之腫瘤直徑變化來量測腫瘤生長速率。
治療癌症可導致腫瘤再生長減少。較佳地，治療後，腫瘤再生長小於5%；更佳地，腫瘤再生長小於10%；更佳地，小於20%；更佳地，小於30%；更佳地，小於40%；更佳地，小於50%；甚至更佳地，小於50%；且最佳地，小於75%。可藉由任何可重複之量測方法量測腫瘤再生長。藉由(例如)量測治療後先前腫瘤收縮後腫瘤直徑之增加來量測腫瘤再生長。腫瘤再生長降低係由在停止治療後腫瘤不能再出現來指示。
治療癌症可導致細胞增殖率減小。
較佳地，治療後，細胞增殖速率減小至少5%；更佳地，減小至少10%；更佳地，，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；且最佳地，減小至少75%。可藉由任何可再現之量測方法來量測細胞增殖速率。藉由(例如)量測組織試樣中之分裂細胞數/單位時間來量測細胞增殖速率。
治療癌症可導致增殖細胞之比例減小。較佳地，治療後，增殖細胞之比例減小至少5%；更佳地，減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；且最佳地，減小至少75%。可藉由任何可再現之量測方法來量測增殖細胞之比例。藉由(例如)量化組織試樣中相對於非分裂細胞數之分裂細胞數來量測增殖細胞之比例。增殖細胞之比例可等效於有絲分裂指數。
治療癌症可導致細胞增殖之區域或區之大小減小。較佳地，治療後，細胞增殖之區域或區之大小相對於其在治療之前之大小減小至少5%；更佳地，減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；且最佳地，減小至少75%。可藉由任何可再現之量測方法來量測細胞增殖區域或區之大小。細胞增殖區域或區之大小可量測為細胞增殖區域或區之直徑或寬度。
治療癌症可導致具有異常外觀或形態之細胞之數量或比例減小。較佳地，在治療之後，具有異常形態之細胞數相對於其在治療之前之大小減小至少5%；更佳地，減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；且最佳地，減小至少75%。可藉由任何可再現之量測方法來量測異常細胞外觀或形態。可藉由顯微鏡(例如使用反轉組織培養顯微鏡)量測異常細胞形態。異常細胞可採取核多態性形式。
治療癌症可導致細胞死亡，且較佳地，細胞死亡導致群體中之細胞數減少至少10%。更佳地，細胞死亡意指減少至少20%；更佳地，減少至少30%；更佳地，減少至少40%；更佳地，減少至少50%；最佳地，減少至少75%。可藉由任何可再現之方法量測群體中之細胞數。可藉由螢光活化細胞分選(FACS)、免疫螢光顯微術及光學顯微術量測群體中之細胞數。量測細胞死亡之方法想如Li等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003中所示。在一態樣中，細胞死亡藉由細胞凋亡而發生。
如本文所用術語「選擇性」意指往往在一個群體中發生之頻率高於在另一群體中。比較之群體可為細胞群體。較佳地，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物選擇性作用於癌症或癌前細胞，但不作用於正常細胞。較佳地，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物選擇性用於調節一個分子靶標(例如p300)，但不顯著調節另一分子靶標(例如非靶標蛋白)。本發明亦提供選擇性抑制蛋白質(例如p300)之活性之方法。較佳地，若事件在群體A中之發生頻率比在群體B中大兩倍，則事件相對於群體B選擇性在群體A中發生。若事件在群體A中之發生頻率大五倍，則事件選擇性發生。若事件在群體A中之發生頻率比在群體B中大十倍、更佳地大50倍、甚至更佳地大100倍、且最佳地大1000倍，則事件選擇性發生。舉例而言，若細胞死亡在癌細胞中之發生頻率比在正常細胞中大兩倍，則據稱細胞死亡在癌細胞中選擇性發生。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物可調節分子靶標(例如p300)之活性。調節係指刺激或抑制分子靶標之活性。較佳地，若本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物在相同條件但僅不存在該化合物下相對於分子靶標之活性刺激或抑制分子靶標之活性至少2倍，則其調節分子靶標之活性。更佳地，若本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物在相同條件但僅不存在該化合物下相對於分子靶標之活性刺激或抑制分子靶標之活性至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍，則其調節分子靶標之活性。可藉由任何可再現之方法倆量測分子靶標之活性。可在活體外或活體內量測分子靶標之活性。舉例而言，可在活體外藉由酶活性分析或DNA結合分析量測分子靶標之活性，可在活體內藉由分析報導基因之表現量測分子靶標之活性。
若在相同條件但僅不存在本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物下，相對於分子靶標之活性，該化合物之添加不刺激或抑制分子靶標之活性大於10%，則該化合物不顯著調節分子靶標之活性。
較佳地，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物在禁製範圍內展現此差異，且差異以IC50 例示，即所關注分子靶標之50%抑制。
將本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物投與有需要之細胞或個體可導致所關注蛋白質活性之調節(即，刺激或抑制)。
將本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物投與有需要之細胞或個體導致所細胞內靶標(例如受質)之活性之調節(即，刺激或抑制)。
較佳地，有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物對正常細胞無顯著細胞毒性。若治療有效量之化合物之投與在大於10%正常細胞中不誘導細胞死亡，則治療有效量之化合物對正常細胞無顯著細胞毒性。若治療有效量之化合物之投與在大於10%正常細胞中不誘導細胞死亡，則治療有效量之化合物不顯著影響正常細胞之存活率。在一態樣中，細胞死亡藉由細胞凋亡而發生。
使細胞與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物接觸可在癌細胞中選擇性誘導或活化細胞死亡。向有需要之個體投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物可在癌細胞中選擇性誘導或活化細胞死亡。使細胞與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物接觸可在一或多個受細胞增殖病症影響之細胞中選擇性誘導細胞死亡。較佳地，向有需要之個體投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物在一或多個受細胞增殖病症影響之細胞中選擇性誘導細胞死亡。
熟習此項技術者可提及本文中所論述之已知技術或等效技術之說明的一般參考文本。該等文本包括Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook等人，Molecular Cloning, A Laboratory Manual (第3版), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan等人，Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Enna等人，Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第18版(1990)。當然，該等文本亦可在製備及使用本發明之態樣中提及。
投藥方案 實例性治療方案需要每日一次、每日兩次、每日三次、每個一天一次、每週兩次、每週一次投與。本發明之組合物通常多次投與。單一劑量之間之間隔可為(例如)少於一天一次、每日一次、每隔一天一次、每週兩次或每週一次。本發明之組合物可以作為連續不間斷之治療給出。在實例性治療方案中，根據本發明之式(I)或式(Ia)化合物可每天投與0.1-1500 mg。
如本文所用術語「治療有效量」係指在其投與之個體或群體中產生期望效應(例如期望生物學、臨床或藥理學效應)之量。在一些實施例中，該術語係指當根據特定投藥方案(例如治療性投藥方案)投與個體時在統計學上可能達到期望效應之量。在一些實施例中，該術語係指足以在至少顯著百分比(例如至少約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或更多)之患有及/或易患疾病、病症及/或病況之群體中產生效應的量。在一些實施例中，治療有效量係降低疾病、病症及/或病況之一或多種症狀之發病率及/或嚴重程度及/或延遲其發作的量。熟習此項技術者將明瞭，術語「治療有效量」實際上並不需要在特定個體中達成成功治療。相反，治療有效量可為當投與需要該治療之患者時，在大量個體中、例如在治療之患者群體中至少約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或更多之患者中提供特定期望反應的量。在一些實施例中，提及治療有效量時可提及足以在一或多種特定組織(例如受疾病、病症或病況影響之組織)或體液(例如血液、唾液、血清、汗液、眼淚、尿液)中誘導如所量測之期望效應的量。熟習此項技術者將明瞭，在一些實施例中，治療有效量之特定藥劑或療法可以單一劑量調配及/或投與。在一些實施例中，治療有效劑可以複數個劑量調配及/或投與，例如作為投藥方案之一部分。
在一些實施例中，根據本發明使用之化合物或醫藥組合物使用醫藥組合物及與良好醫學實踐一致且適用於相關藥劑及個體之投藥方案以治療有效量調配、投藥及/或投與。原則上，化合物及醫藥組合物可藉由業內已知之任何適當方法投與，包括但不限於經口、黏膜、藉由吸入、局部、經頰、鼻、直腸或非經腸(例如靜脈內、輸注、腫瘤內、結內、皮下、腹膜內、肌內、真皮內、經皮或涉及物理破壞個體組織之其他種類之投與及經由組織中之破口之治療組合物之投與)。在一些實施例中，化合物或醫藥組合物直接投與腫瘤(例如藉由腫瘤內注射)。
在一些實施例中，特定活性劑之投藥方案可涉及間歇或連續(例如藉由灌注或其他緩釋系統)投與，例如以在接受療法之個體之一或多種所關注組織或流體中達成特定期望藥物動力學概況或其他模式之暴露。
在一些實施例中，可經由不同遞送途徑及/或根據不同時間表投與組合投與之不同藥劑。或者或另外，在一些實施例中，一或多個劑量之第一活性劑與一或多種其他活性劑依序同時投與，且在一些實施例中，經由常見途徑及/或作為單一組合物之部分投與。
對於給定治療方案優化途徑及/或投藥時間表時欲考慮之因素可包括(例如)所治療之特定適應症、個體之臨床狀況(例如年齡、總體健康狀況、接受之先前療法及/或其反應)、藥劑之遞送位點、藥劑之性質(例如抗體或其他基於多肽之化合物)、藥劑之投與模式及/或途徑、組合療法之存在或不存在以及開業醫師已知之其他因素。舉例而言，在癌症之治療中，所治療適應症之相關特徵可包括(例如)癌症類型、階段、位置中之一或多者。
在一些實施例中，可隨時間修飾特定醫藥組合物及/或使用之投藥方案之一或多個特徵(例如，增加或減少任何個別劑量中活性劑之量，增加或減少劑量之間之時間間隔)，以例如最佳化期望治療效應或反應(例如抑制或調節p300基因或基因產物)。
一般而言，根據本發明之化合物或醫藥組合物之投藥之類型、量及頻率受當一或多種相關藥劑投與哺乳動物(較佳人類)時適用之安全性及效能要求之管控。一般而言，選擇該等投藥特徵以提供特定且通常與在不存在療法時觀察到之相比可檢測之治療反應。
在一些實施例中，「治療有效量」或「治療有效劑量」係本揭示內容之化合物或醫藥組合物或本揭示內容之兩種或更多種化合物或醫藥組合物之組合或本揭示內容之化合物或醫藥組合物與一或多種額外治療劑之組合的量，其完全或部分抑制病況之進展或至少部分緩和病況之一或多種症狀。在一些實施例中，治療有效量可為預防性有效之量。在一些實施例中，治療有效之量可取決於患者之體型及/或性別、欲治療之病症、病況之嚴重程度及/或所尋求之結果。在一個實施例中，治療有效量係指引起患者之至少一種症狀改善的量。在一些實施例中，對於給定患者，治療有效量可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法來測定。
在一些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物之毒性及/或治療功效可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中進行測定，例如測定最大耐受劑量(MTD)及ED50 (用於50%最大反應之有效劑量)。通常，毒性與治療效應間之劑量比係治療指數；在一些實施例中，此比率可表示為MTD與ED50 間之比率。可使用自該等細胞培養分析及動物研究獲得之數據來調配用於人類之劑量範圍。
在一些實施例中，劑量可藉由監測本揭示內容之化合物或醫藥組合物對患者或代用品組織中p300功能之一或多種藥效學標記之效應來指導。舉例而言，細胞培養或動物實驗可用於確定藥效學標記(例如p300下游靶基因或p53乙醯化)變化所需之劑量與可在細胞培養或動物實驗或早期臨床試驗中測定之治療效能所需之劑量之間的關係。在一些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物之劑量較佳在循環濃度範圍內，包括ED50 ，毒性極小或無毒性。在一些實施例中，例如根據所採用之劑型及/或所利用之投與途徑，劑量可在該範圍內變化。鑒於患者之病況，個別醫師可選擇確切之調配物、投與途徑及劑量。在危機或嚴重病況之治療中，可能需要投與接近MTD之劑量以獲得快速反應。
在一些實施例中，可個別地調節劑量及/或間隔，例如以提供活性部分之血漿含量，其足以維持(例如)期望效應或最小有效濃度(MEC)達到治療效能所需之時間段。在一些實施例中，可(例如)自活體外數據及/或動物實驗估計本揭示內容之特定化合物或醫藥組合物之MEC。達成MEC所需之劑量將端視個體特徵及投與途徑而定。在一些實施例中，可使用高壓液相層析(HPLC)分析或生物分析以測定血漿濃度。
在一些實施例中，可使用MEC值測定劑量間隔。
在某些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物應使用將血漿含量維持在MEC以上達10%-90%、較佳介於30%-90%之間且最佳介於50%-90%之間之時間直至達成症狀之期望改善的方案來投與。在其他實施例中，將不同MEC血漿含量維持不同時間量。在局部投與或選擇性攝取之情形下，藥物之有效局部濃度可與血漿濃度無關。
熟習此項技術者可自多種投與方案選擇，且將理解，本揭示內容之特定化合物或醫藥組合物之有效量可取決於所治療之個體、個體之體重、痛苦之嚴重程度、投與方式及/或開處醫師之判斷。
組合療法 在一些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物可投與有需要之個體作為癌症單一療法。或者，或另外，本揭示內容之化合物或醫藥組合物可與至少一種額外癌症療法組合投與有需要之個體。
在一些實施例中，至少一種額外癌症療法包含個體之癌症之標準護理。如本文所用之「標準護理」係指由熟習此項技術者接受為該適應症之普遍接受之治療且其實踐在醫學專業人士中常見之特定癌症的治療。舉例而言，可手術切除而不會對個體造成過度風險之原發性腫瘤之護理標準包含手術切除腫瘤。熟習此項技術者將很容易理解什麼是特定癌症適應症之「標準護理」。
在一些實施例中，至少一種額外癌症療法包含癌症之手術切除、放射療法或其組合。
在一些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物可在組合療法中與另一治療劑組合用於治療個體之癌症。在一些實施例中，除了標準護理療法之外，組合療法係手術切除及/或放射療法。
在一些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物可視情況含有一或多種額外治療劑(例如癌症治療劑，例如化學治療劑或生物劑)，及/或與其組合投與。
額外藥劑可為(例如)治療劑，其係例如抗癌劑或改善與所治療之疾病或病況相關之症狀之藥劑。額外藥劑亦可為賦予治療組合物有益屬性之藥劑(例如影響組合物之黏度之藥劑)。舉例而言，在一些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物投與已接受、正接受及/或將接受具有另一治療劑或方式(例如具有化學治療劑、手術、放射或其組合)之療法的個體。
本發明提供之組合療法方式之一些實施例提供(例如)於單一醫藥調配物中之本揭示內容之化合物或醫藥組合物及額外癌症治療劑的投與。
一些實施例提供在分開醫藥調配物中之本揭示內容之化合物或醫藥組合物之投與及額外癌症治療劑之投與。在一些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物及額外癌症治療劑係同時投與。同時投與可藉由相同方式(例如，二者皆藉由經口投與)或藉由不同方式(例如一者經口，一者注射)。在一些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物及額外癌症治療劑在時間上接近投與。舉例而言，本揭示內容之化合物或醫藥組合物及額外癌症治療劑彼此在1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、12小時或24小時內投與。在一些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物及額外癌症治療劑依序投與。舉例而言，本揭示內容之化合物或醫藥組合物及額外癌症治療劑可以交替順序投與。
在一些實施例中，至少一種額外癌症治療劑包含化學治療劑。
可與本文所述化合物或醫藥組合物組合使用之化學治療劑之實例包括鉑化合物(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin))、烷基化劑(例如環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氮芥(nitrogen mustard)、噻替派(thiotepa)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、丙卡巴肼(procarbazine)、鏈脲黴素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、達卡巴嗪(dacarbazine)及苯達莫司汀(bendamustine))、抗腫瘤抗生素(例如道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、伊達比星(idarubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C (mytomycin C)、普卡黴素(plicamycin)及放線菌素D (dactinomycin))、紫杉烷(taxane) (例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel))、抗代謝物(例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、培美曲塞(premetrexed)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、氟尿苷(floxuridine)、卡培他濱(capecitabine)及胺甲喋呤(methotrexate))、核苷類似物(例如氟達拉濱(fludarabine)、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、噴司他汀(pentostatin)及奈拉濱(nelarabine))、拓樸異構酶抑制劑(例如托泊替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))、低甲基化劑(例如阿紮胞苷(azacitadine)及地西他濱(decitabine))、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、表鬼臼毒素(例如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))、DNA合成抑制劑(例如羥基脲)、長春花生物鹼(例如長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及長春鹼(vinblastine))、酪胺酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、索拉菲尼(sorafenib)及舒尼替尼(sunitinib))、亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、福莫司汀(fotemustine)及洛莫司汀(lomustine))、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)、米托坦(mitotane)、血管生成抑制劑(例如沙利竇邁(thalidomide)及雷利竇邁(lenalidomide))、類固醇(例如普賴松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)及普賴蘇濃(prednisolone))、激素藥劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide)、他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、柳培林(leuprolide)、比卡魯胺(bicalutamide)、格拉司瓊(granisetron)及氟他胺(flutamide))、芳香酶抑制劑(例如來曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole))、三氧化二砷、維A酸、非選擇性環加氧酶抑制劑(例如非類固醇抗發炎劑、柳酸酯、阿斯匹林(aspirin)、吡羅昔康(piroxicam)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naprosyn)、雙氯芬酸(diclofenac)、妥美汀(tolmetin)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)及奧沙普秦(oxaprozin))、選擇性環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑或其任一組合。
在一些實施例中，額外藥劑影響(例如抑制)組織蛋白修飾，例如組織蛋白乙醯化或組織蛋白甲基化。在某些實施例中，額外抗癌劑係選自由以下組成之群：化學治療劑(例如2CdA、5-FU、6-巰嘌呤、6-TG、Abraxane™、Accutane®、放線菌素-D、Adriamycin®、Alimta®、全反式視黃酸、胺甲蝶呤、Ara-C、阿紮胞苷、BCNU、Blenoxane®、Camptosar®、CeeNU®、Clofarabine、Clolar™、Cytoxan®、鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)、DaunoXome®、Dacogen®、DIC、Doxil®、Ellence®、Eloxatin®、Emcyt®、磷酸依託泊苷、Fludara®、FUDR®、Gemzar®、Gleevec®、六甲基三聚氰胺、Hycamtin®、Hydrea®、Idamycin®、Ifex®、伊沙匹隆(ixabepilone)、Ixempra®、L-天冬醯胺酶、Leukeran®、脂質體Ara-C、LPAM、米托坦(Lysodren)、Matulane®、普卡黴素、絲裂黴素-C、Myleran®、Navelbine®、Neutrexin®、尼羅替尼(nilotinib)、Nipent®、氮芥、Novantrone®、Oncaspar®、Panretin®、Paraplatin®、Platinol®、具有卡莫司汀植入物之普利非司泮20 (prolifeprospan 20)、Sandostatin®、Targretin®、Tasigna®、Taxotere®、Temodar®、TESPA、Trisenox®、Valstar®、Velban®、Vidaza™、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、VM 26、Xeloda®及Zanosar®)；生物劑(例如α干擾素、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin)、Bexxar®、Campath®、Ergamisol®、厄洛替尼(Erlotinib)、Herceptin®、介白素-2、Iressa®、雷利竇邁、Mylotarg®、Ontak®、Pegasys®、Revlimid®、Rituxan®、Tarceva™、Thalomid®、Velcade®及Zevalin™)；小分子(例如Tykerb®)；皮質類固醇(例如地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、DeltaSone®及Delta-Cortef®)；激素療法(例如Arimidex®、Aromasin®、Casodex®、Cytadren®、Eligard®、Eulexin®、Evista®、Faslodex®、Femara®、Halotestin®、Megace®、Nilandron®、Nolvadex®、Plenaxis™及Zoladex®)；及放射醫藥劑(例如Iodotope®、Metastron®、Phosphocol®及釤SM-153)。
可與本文所述組合物及方法組合使用之生物劑之實例包括單株抗體(例如利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、本妥昔單抗(brentuximab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、帕尼單抗(panitumumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿倫單抗(alemtuzumab)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、地諾單抗(denosumab)、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、曲美木單抗(tremelimumab)或業內已知之其他單株抗體)、酶(例如L-天冬醯胺酶)、細胞介素(例如干擾素及介白素)、生長因子(例如群落刺激因子及促紅血球生成素)或其抑制劑、癌症疫苗、基因療法載體或其任一組合。在一些實施例中，生長因子抑制劑包含血管內皮生長因子A (VEGFA)之抑制劑。在一些實施例中，VEGFA之抑制劑包含Avastin® (貝伐珠單抗)。
在一些實施例中，生物劑包含過繼細胞療法. 舉例而言，嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法。在一些實施例中，過繼細胞療法係自體的。在一些實施例中，過繼細胞療法係同種異體的。
在一些實施例中，至少一種額外癌症治療劑包含免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑靶向免疫檢查點，其調節免疫系統且在某些情況下可防止免疫系統靶向腫瘤。在一些實施例中，免疫檢查點包含PD-1/PD-L1免疫檢查點。在一些實施例中，免疫檢查點包含CLTA-4免疫檢查點。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係抗體或小分子。實例性PD-1抑制劑包括(但不限於)尼沃魯單抗及派姆單抗。實例性PD-L1抑制劑包括(但不限於)阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)。實例性CLTA-4抑制劑包括(但不限於)伊匹單抗。
可與如上文所述之本揭示內容之組合及方法組合使用之額外藥劑係出於闡釋性目的且並不意欲具有限制性。本揭示內容涵蓋之組合包括(但不限於)一或多種如本文提供之化合物或醫藥組合物及至少一種選自上文之類別或清單或本文提供之其他的額外藥劑。本揭示內容之化合物及醫藥組合物亦可與一種或多於一種額外藥劑(例如與兩種、三種、四種、五種或六種或更多種額外藥劑組合使用)組合使用。
在一些實施例中，本文所述之治療方法係針對醫學病況之其他治療失敗或例如在患有標準護理治療難治之癌症之個體中經由其他方式在治療中取得較少成功之個體實施。另外，例如除了標準護理治療之外或與標準護理治療組合，本文所述之治療方法可連同醫學病況之一或多種額外治療實施。例如，該方法可包含在投與本文所述化合物或醫藥組合物之前、實質上同時、在時間上接近、依序或之後投與癌症方案，例如非清髓性化學療法、手術、激素療法及/或輻射。
額外方法 本發明涵蓋如下方法：其包含提供至少一種化合物、量測化合物之活性並確定化合物之活性高於或低於預定值。
熟習此項技術者將易於明瞭量測化合物之活性之方法。實例性方法包括在細胞增殖分析或群落存活分析中活體外量測生長抑制濃度(GI50)。細胞增殖可使用業內已知之任何技術來量測。舉例而言，細胞增殖可藉由使用諸如結晶紫t/DBPS等染料量測群落形成及量測600 nm吸光度來量測。或者，或者另外，細胞可用染料處理，該染料可滲透化處理細胞並與某些酶反應以提供代謝活性之量度(例如，MTT或WST-1)。增殖可使用諸如CyQUANT (ThermoFisher Scientific)等螢光染料量測。或者，或另外，細胞增殖可藉由檢查一或多個增殖標記(例如BrdU納入或增殖細胞核抗原(PCNA)表現)來量測。
或者，或另外，量測本揭示內容之化合物之活性之方法包含量測化合物對動物腫瘤生長之效應。實例性動物癌症模型包括(但不限於)患者源異種移植物(PDX)癌症模型、轉基因模型及基因剔除或基因敲除模型(其修改一或多個腫瘤抑制因子或致癌基因)及同源模型。在PDX模型中，將源自患者之癌細胞或自所關注癌症分離或衍生之細胞系移植至免疫缺陷動物中。在一些實施例中，免疫缺陷動物係嚴重損害免疫缺陷(SCID)小鼠、NOD-SCID小鼠或重組活性基因2 (Rag2)剔除小鼠，其防止移植排斥。在同源模型(例如同源小鼠模型)中，將來自與給定之免疫勝任小鼠品系相同之遺傳背景之腫瘤組織移植至小鼠中以誘導腫瘤形成。視情況，可用一或多個標記轉換癌細胞，以便於分析(例如)螢光素酶基因以標記經由骨髓植入移植至免疫缺陷之小鼠中之PDX急性骨髓性白血病細胞。在一些實施例中，動物模型係例如藉由敲除一或多個抑制癌症形成之基因或引入(敲入)一或多個引起癌症之突變之基因癌症、視情況以組織特異性方式使用組織特異性驅動器及重組盒(例如Cre-LOX)經基因修飾以含有導致癌症之突變的動物。舉例而言，經改造為p53+/-之小鼠可用於研究癌症，此乃因該等動物自發地在已失去野生型p53等位基因之細胞之純系中產生腫瘤。
或者，或另外，量測活性之方法包含量測經治療個體之腫瘤源細胞培養物、血液、患病組織或患病器官中某些基因之RNA表現的變化。基因可為(例如)由p300調節之基因。靶基因之p300調節可為直接的(例如轉錄調節，經由同源基因啟動子處之p300活性)或間接的(例如經由p300調節參與靶基因調節之上游轉錄因子)。實例性p300靶基因包括(但不限於)雄激素反應基因，例如激肽釋放酶相同肽酶3/前列腺特異性抗原(KLK3/PSA)、跨膜絲胺酸蛋白酶2 (TMPRSS2)及溶質載劑家族45成員3 (SLC45A3)、VEGF及P53。
或者，或另外，量測活性之方法包含量測細胞培養分析中p300靶基因活體外之RNA表現之變化。熟習此項技術者將易於明瞭量測p300靶基因之RNA表現之方法。舉例而言，RNA表現程度可使用高通量測序方法、微陣列、反轉錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)、定量RT-PCR (RT-qPCR)及微滴式數位PCR (ddPCR)以及業內已知之任何其他方法來量測。在一些實施例中，量測活性之方法包含量測細胞培養分析中雄激素受體反應基因(例如，KLK3、TMPRSS2及/或SLC45A3)活體外之RNA表現的變化。在一些實施例中，量測活性之方法包含量測細胞培養分析中腫瘤特異性蛋白53 (p53)活體外之量。
在一些實施例中，量測活性之方法包含量測細胞培養分析中乙醯基化p53離胺酸382 (p53K382Ac)活體外之量。可(例如)藉由使用p53K382Ac特異性抗體及西方印跡量測乙醯基化p53離胺酸382之量。
在一些實施例中，量測活性之方法包含量測經治療個體之血清中前列腺特異性抗原蛋白之量。PSA之量可(例如)用PSA特異性抗體及西方印跡或ELISA量測。
在一些實施例中，量測活性之方法包含量測經治療個體之血清、患者組織或患者器官中血管內皮生長因子(VEGF)蛋白的量。VEGF蛋白之量可(例如)用VEGF特異性抗體及西方印跡或ELISA量測。或者，或另外，量測活性之方法包含量測經治療個體之血清、患者組織或患者器官中VEGF RNA之量。
套組及製品 本揭示內容提供套組，其包含本揭示內容之化合物及醫藥組合物及用於治療有需要之個體之癌症的說明書。
在一些實施例中，套組進一步包含至少一種額外癌症治療劑。本文所述任何額外癌症治療劑經設計為在本揭示內容之套組之範疇內。在一些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物及至少一種額外癌症治療劑係不同組合物。在一些實施例中，本揭示內容之化合物或醫藥組合物及至少一種額外癌症治療劑調配於相同組合物中。
在一些實施例中，至少一種額外癌症治療劑包含化學治療劑。實例性化學治療劑包括(但不限於)鉑化合物、烷基化劑、抗腫瘤抗生素、紫杉烷、抗代謝物、核苷類似物、拓樸異構酶抑制劑、低甲基化劑、蛋白酶體抑制劑、表鬼臼毒素、DNA合成抑制劑、長春花生物鹼、酪胺酸激酶抑制劑、亞硝基脲、六甲基三聚氰胺、米托坦、血管生成抑制劑、類固醇、激素藥劑、芳香酶抑制劑、三氧化二砷、維A酸、非選擇性環加氧酶抑制劑、選擇性環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑或其組合。
在一些實施例中，額外癌症治療劑包含生物劑。實例性生物劑包括(但不限於)抗體療法、過繼細胞療法、酶、細胞介素、生長因子或其抑制劑、基因療法、癌症疫苗或其組合。
在一些實施例中，額外癌症治療劑包含免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑可為小分子或抗體。實例性抗體包括(但不限於)尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或伊匹單抗。
包含本揭示內容之化合物及醫藥組合物之套組用於治療個體之癌症。實例性癌症包括液體腫瘤，例如白血病及淋巴瘤；及實體腫瘤，例如癌、肉瘤、骨髓瘤、生殖細胞瘤、類癌腫瘤、神經內分泌腫瘤或混合型腫瘤。實例性癌症包括(但不限於)前列腺癌、結腸癌、頭頸癌、子宮頸癌、腦或神經系統癌症、卵巢癌、胃(stomach或gastric)癌、腎癌、肝癌、食道癌、胰臟癌、皮膚癌及肺癌。
製品包括(但不限於)標記、說明小冊子、小瓶及注射器。
所列舉實施例 本發明可藉由參照以下列舉之闡釋性實施例來定義： 1. 一種式(Ia)化合物 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中： R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代； R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基； R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且其中R6 可與X之任一部分形成環；或係咪唑啶酮； R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-9 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、-O-C3-9 環烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X可與R5 、R6 或Y之任一部分形成環或多環系統，其中該環視情況含有羰基； Y選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、R10 NC(O)NR10 R12 、OC(O)R10 、OC(O)NR10 R12 ；S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；SO2 NR10 R12 、NR10 SO2 R10 、NR10 R12 、HNCOR8 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y可與X或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代； R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2； R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代； R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基； R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。 2. 一種式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中： R1 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R2 選自H、C(O)R14 、C(O)NR15 R15 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-5 烷基-OR8 、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-NHCOR13 或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；前提係當R2 係C(O)NR15 R15 時，兩個R15 可形成環，其中該環含有NR15 R15 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代； R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R4 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代； R5 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 、C1-3 烷基-OR8 或SR8 ；且其中R5 可與X或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基； R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基，所有皆視情況由以下取代：鹵素、OR8 、NR8 R11 ；或由C(O)NR8 R11 取代之C1-3 烷基；由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；或係咪唑啶酮； R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基； X選自鍵、C1-7 烷二基、C2-7 烯二基、C2-7 炔二基、C3-6 環烷二基、C4-6 環烯二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X可與R5 或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基； Y選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、R10 NC(O)NR10 R12 、OC(O)R10 、OC(O)NR10 R12 ；S(O)n R8 ，其中n係0、1或2；SO2 NR10 R12 、NR10 SO2 R10 、NR10 R12 、HNCOR8 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y可與X或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代； R9 選自H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-SR8 、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)R10 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 、NR8 C(O)NR8 R11 、OC(O)NR8 R11 、SO2 NR8 R11 、NR8 SO2 R8 、OR8 、NR8 R11 或S(O)n R8 ，其中n係0、1或2； R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素、OR8 或NR8 R11 取代； R13 係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5 烷基； R14 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代；且 每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、OR8 或C1-3 烷基-OR8 。 3. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R1 選自C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。 4. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R1 選自C2-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。 5. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R1 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基。 6. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R2 選自H、C(O)R14 、C(O)OR15 、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-5 烷基-OR8 、C1-5 烷基-NHCOR13 或C1-3 烷基，其由芳基取代，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。 7. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R2 選自H；C(O)R14 ，其中R14 係C1-7 烷基；C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-OR8 ；C1-5 烷基-NHCOR13 ，其中R13 係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或由芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。 8. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R3 及R7 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基。 9. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R3 及R7 係H。 10. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R4 選自C1-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。 11. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R4 選自C2-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。 12. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R4 選自C3-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基。 13. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物具有式(IIa)、(IIb)或(IIc)中之任一者：或 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、X及Y係如本文中所述。 14. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R4 、R5 、R6 、X及Y係如本文中所述。 15. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R5 選自H、C1-7 烷基、OR8 或SR8 ；且其中R5 之C1-7 烷基、OR8 或SR8 可與X或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。 16. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R6 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基或C4-7 環烯基；或係咪唑啶酮。 17. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R6 係H、C1-7 烷基或咪唑啶酮。 18. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、X及Y係如本文中所述。 19. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R8 及R11 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基或C3-7 環烷基。 20. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R9 選自H、C1-5 烷基、鹵素、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 或OR8 。 21. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素或OR8 取代。 22. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R14 選自C1-7 烷基、C3-7 環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3 烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4 烷基或C3-5 環烷基取代。 23. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R14 選自C1-7 烷基或C3-7 環烷基。 24. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R14 係C1-7 烷基。 25. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基或C3-7 環烷基。 26. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中每一R15 獨立地選自H、C1-7 烷基。 27. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中X選自鍵、C1-7 烷二基、-O-、C1-3 烷二基-O-、-O-C1-7 烷二基、C1-3 烷二基-O-C1-7 烷二基、C1-7 雜烷二基或-S-C1-7 烷二基；且其中X可與R5 或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。 28. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中X選自鍵及C1-7 烷二基，且其中X之C1-7 烷二基可與Y之任一部分形成環。 29. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中X選自鍵、-O-C1-7 烷二基、-S-C1-7 烷二基及C1-7 烷二基，且其中X之-O-C1-7 烷二基、-S-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。 30. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Y選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中當Y係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，Y可與X或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。 31. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Y選自H、C(O)NR10 R12 、C(O)OR10 、NR10 R12 、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或芳基、雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y可與X或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。 32. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Y選自C(O)NR10 R12 、NR10 R12 、環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代；或雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；且其中Y可與X或R5 之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y係C(O)NR10 R12 或NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。 33. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物具有式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。 34. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物具有式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n5係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 及R12 係如本文中所述。 35. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Y選自NR10 R12 及在環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7 -環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8 取代；且其中Y可與X或R5 之任一部分形成環；前提係當Y係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。 36. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R5 選自H及C1-7 烷基；其中R5 之C1-7 烷基可與Y之任一部分形成環； 其中X選自鍵及C1-7 烷二基，且其中X之C1-7 烷二基可與Y之任一部分形成環； 其中Y選自NR10 R12 及在環中視情況含有雜原子之C3-7 -環烷基，其中該雜原子係N且視情況由R8 取代，其中R8 係C1-7 烷基； 其中Y可與X之C1-7 烷二基之任一部分或與R5 之C1-7 烷基之任一部分形成環；前提係當Y係NR10 R12 時，R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；且 其中R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-3 烷基-芳基，所有該等基團皆視情況由鹵素取代。 37. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R5 選自C1-7 烷基、OR8 或SR8 ；其中R5 之C1-7 烷基、OR8 或SR8 可與X之任一部分形成環； 其中X選自-O-C1-7 烷二基、-S-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基，且其中X之-O-C1-7 烷二基、-S-C1-7 烷二基或C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環；且 其中Y係NR10 R12 ，其中R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。 38. 如前述實施例中任一實施例之化合物， 其中R5 係OR8 ，其中OR8 之R8 係C1-7 烷基，且其中R5 之OR8 可與X之任一部分形成環； 其中X係-O-C1-7 烷二基且其中X之-O-C1-7 烷二基可與R5 之任一部分形成環；且 其中Y係NR10 R12 ，其中R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及四個或五個碳原子。 39. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物具有式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe)或(VIIf)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n8係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 係如本文中所述。 40. 如前述實施例中任一實施例之化合物， 其中Y係芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代。 41. 如前述實施例中任一實施例之化合物， 其中R5 選自H及C1-7 烷基； 其中X選自鍵及C1-7 烷二基； 其中Y係雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8 取代；或S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14 取代。 42. 如前述實施例中任一實施例之化合物， 其中Y係C(O)NR10 R12 ；且其中R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代。 43. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R5 選自H及C1-7 烷基； 其中X選自鍵及C1-7 烷二基； 其中Y係C(O)NR10 R12 ；且其中R10 及R12 可形成環，其中該環含有NR10 R12 之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8 取代；且其中R10 及R12 各自獨立地選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基、C1-3 烷基-芳基。 44. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Y選自S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9 或R14 取代。 45. 如前述實施例中任一實施例之化合物， 其中R5 選自H及C1-7 烷基； 其中X選自鍵及C1-7 烷二基， 其中Y選自O-芳基及O-雜芳基，其中該O-芳基或O-雜芳基視情況由一或多個R9 取代； 其中R9 選自H、C1-5 烷基、鹵素、C1-5 烷基-NR8 R11 、C1-5 烷基-C(O)OR8 、C1-5 烷基-C(O)NR8 R11 、CN、C(O)R8 、C(O)NR8 R11 、C(O)OR8 及OR8 。 46. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Y係C(O)OR10 . 47. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中 其中R5 選自H及C1-7 烷基； 其中X選自鍵及C1-7 烷二基； 其中Y係C(O)OR10 ；且 其中R10 選自H、C1-7 烷基、C2-7 烯基、C3-7 環烷基、C4-7 環烯基、C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基-O-C1-3 烷二基、C1-3 烷基-芳基或C1-3 烷基-雜芳基，所有該等基團皆視情況由OR8 取代。 48. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Y係H。 49. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中 其中R5 係C1-7 烷基； 其中X係鍵；且 其中Y係H。 50. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Y係CN。 51. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中 R5 係H； X係C1-7 烷二基；且 Y係CN。 52. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物具有式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)、(VIIIf)、(VIIIg)、(VIIIh)、(VIIIi)、(VIIIj)、(VIIIk)、(VIIIl)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中Q1 及Q2 各自獨立地係O、S、NR8 或CR8 ，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及Y係如本文中所述。 53. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物具有式(IXa)、(IXb)、(IXc)或(IXd)中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或立體異構物，其中n10係0、1、2、3、4、5、6或7，較佳1、2或3，且R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R10 、R12 及Y係如本文中所述。 54. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 55. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 56. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物選自表2或表3中之任一者之化合物。 57. 一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一實施例之化合物及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。 58. 如實施例57之醫藥組合物，其進一步包含額外醫藥活性劑。 59. 如實施例58之醫藥組合物，其中該額外醫藥活性劑包含額外癌症療法。 60. 如實施例1至56中任一實施例之化合物或如實施例57或58之醫藥組合物，其用作藥劑。 61. 如實施例1至56中任一實施例之化合物或如實施例57或58之醫藥組合物，其用於預防或治療有需要之個體之癌症之方法中。 62. 如實施例1至56中任一實施例之化合物或如實施例57或58之醫藥組合物，其用於製造用於治療有需要之個體之癌症的藥劑。 63. 一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之包含如實施例1至56中任一實施例之化合物之組合物或如實施例57或58之醫藥組合物。 64. 如實施例61至63中任一實施例使用之方法或組合物，其中該癌症包含實體腫瘤或液體腫瘤。 65. 如實施例64使用之方法或組合物，其中該實體腫瘤係原發性腫瘤或轉移性腫瘤。 66. 如實施例64使用之方法或組合物，其中該實體腫瘤係癌、肉瘤、骨髓瘤、生殖細胞瘤、類癌腫瘤、神經內分泌腫瘤或混合類型之腫瘤。 67. 如實施例64使用之方法或組合物，其中該癌症包含淋巴瘤、白血病、腦癌、神經系統癌、乳癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、腎癌、肝癌、肺癌、食道癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌、皮膚癌或頭頸癌。 68. 如實施例64使用之方法或組合物，其中該液體腫瘤係白血病或淋巴瘤。 69. 如實施例61至66中任一實施例使用之方法或組合物，其中該癌症係I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期癌症。 70. 如實施例61至69中任一實施例使用之方法或組合物，其中該個體係小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物或人類。 71. 如實施例70使用之方法或組合物，其中該人類係兒童、青少年或成人。 72. 如實施例61至71中任一實施例使用之方法或組合物，其中該化合物或醫藥組合物適於經口投與。 73. 如實施例61至71中任一實施例使用之方法或組合物，其中該化合物或醫藥組合物適於非經腸投與。 74. 如實施例73使用之方法或組合物，其中該非經腸投與包含皮下投與、靜脈內注射、靜脈內輸注、腹膜內注射、肌內注射或腫瘤內注射。 75. 如實施例61至74中任一實施例使用之方法或組合物，其中該方法或該組合物之使用進一步包含至少一種額外癌症療法。 76. 如實施例75使用之方法或組合物，其中該至少一種額外癌症療法包含癌症之標準護理。 77. 如實施例75或76使用之方法或組合物，其中該至少一種額外癌症療法包含癌症之手術切除、放射療法或其組合。 78. 如實施例75使用之方法或組合物，其中該至少一種額外癌症療法包含至少一種額外癌症治療劑之投與。 79. 如實施例78使用之方法或組合物，其中該投與包含投與該化合物或醫藥組合物及該至少一種額外癌症治療劑之同時。 80. 如實施例79使用之方法或組合物，其中該化合物或醫藥組合物及該至少一種額外癌症治療劑存於同一組合物中。 81. 如實施例78使用之方法或組合物，其中該投與包含該化合物或醫藥組合物及該至少一種額外癌症治療劑在時間上接近之投與。 82. 如實施例78使用之方法或組合物，其中該投與包含依序投與該化合物或醫藥組合物及該至少一種額外癌症治療劑。 83. 如實施例78至82中任一實施例使用之方法或組合物，其中該至少一種額外癌症治療劑包含化學治療劑。 84. 如實施例83使用之方法或組合物，其中該化學治療劑包含鉑化合物、烷基化劑、抗腫瘤抗生素、紫杉烷、抗代謝物、核苷類似物、拓樸異構酶抑制劑、低甲基化劑、蛋白酶體抑制劑、表鬼臼毒素、DNA合成抑制劑、長春花生物鹼、酪胺酸激酶抑制劑、亞硝基脲、六甲基三聚氰胺、米托坦、血管生成抑制劑、類固醇、激素藥劑、芳香酶抑制劑、三氧化二砷、維A酸、非選擇性環加氧酶抑制劑、選擇性環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑或其組合。 85. 如實施例78至82中任一實施例使用之方法或組合物，其中該至少一種額外癌症治療劑包含生物劑。 86. 如實施例85使用之方法或組合物，其中該生物劑包含抗體療法、過繼細胞療法、酶、細胞介素、生長因子、生長因子之抑制劑、基因療法、癌症疫苗或其組合。 87. 如實施例86使用之方法或組合物，其中該抗體療法包含利妥昔單抗、西妥昔單抗、奧妥珠單抗、奧法木單抗、替伊莫單抗、本妥昔單抗、貝伐珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、阿倫單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、貝伐珠單抗、卡妥索單抗、地諾單抗、奧妥珠單抗、奧法木單抗、雷莫蘆單抗、帕妥珠單抗、伊匹單抗、尼沃魯單抗、尼妥珠單抗、蘭布魯珠單抗、匹利珠單抗、司妥昔單抗、曲美木單抗。 88. 如實施例86使用之方法或組合物，其中該過繼細胞療法包含嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法。 89. 如實施例88使用之方法或組合物，其中該過繼細胞療法係自體的或同種異體的。 90. 如實施例78至82中任一實施例使用之方法或組合物，其中該至少一種額外癌症治療劑包含免疫檢查點抑制劑。 91. 如實施例90使用之方法或組合物，其中該免疫檢查點抑制劑包含尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或伊匹單抗。 92. 如實施例86使用之方法或組合物，其中該抗體療法包含VEGFA抗體。 93. 如實施例92使用之方法或組合物，其中該VEGFA抗體包含貝伐珠單抗(Avastin®)。 94. 如實施例61至93中任一實施例使用之方法或組合物，其中該方法或該組合物之使用緩和癌症之體徵或症狀。 95. 如實施例94使用之方法或組合物，其中緩和該癌症之體徵或症狀包含腫瘤體積減小、腫瘤大小減小、腫瘤數量減少、腫瘤之生長速率降低或其組合。 96. 一種套組，其包含如實施例1至56中任一實施例之化合物或如實施例57或58之醫藥組合物及用於治療有需要之個體之癌症之使用說明書。 97. 如實施例96之套組，其進一步包含至少一種額外癌症治療劑。 98. 如實施例97之套組，其中該至少一種額外癌症治療劑包含化學治療劑。 99. 如實施例98之套組，其中該化學治療劑包含鉑化合物、烷基化劑、抗腫瘤抗生素、紫杉烷、抗代謝物、核苷類似物、拓樸異構酶抑制劑、低甲基化劑、蛋白酶體抑制劑、表鬼臼毒素、DNA合成抑制劑、長春花生物鹼、酪胺酸激酶抑制劑、亞硝基脲、六甲基三聚氰胺、米托坦、血管生成抑制劑、類固醇、激素藥劑、芳香酶抑制劑、三氧化二砷、維A酸、非選擇性環加氧酶抑制劑、選擇性環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑或其組合。 100. 如實施例97之套組，其中該至少一種額外癌症治療劑包含生物劑。 101. 如實施例100之套組，其中生物劑包含抗體療法、過繼細胞療法、酶、細胞介素、生長因子、生長因子之抑制劑、基因療法、癌症疫苗或其組合。 102. 如實施例97之套組，其中該至少一種額外癌症治療劑包含免疫檢查點抑制劑。 103. 如實施例102之套組，其中該免疫檢查點抑制劑包含尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或伊匹單抗。
實例 以下實例及本文中別處所用之縮寫係： DCC：二環己基碳二亞胺 DCM：二氯甲烷 DMF：二甲基甲醯胺 DMP：戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)；1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮 DMSO：二甲亞碸 HATU：六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物 MS：質譜 NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮 NMR：核磁共振 Nosyl：2-硝基磺醯基 TBDMS：第三丁基二甲基矽基 tBOC或BOC：第三丁基氧基羰基 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 THP：2-四氫吡喃基 該等化合物已根據以下方案/方法製備。然而，已知用於合成之其他方法。
方案 1 ( 方法 A)
方案 2 ( 方法 B1 及方法 B2)
方案 3 ( 方法 C)
根據合成方法 C ( 方案 3) 合成 I ， (S )-2-[(S )-3- 異丁基 -4-( 鄰硝基苯基磺醯基 )-2- 側氧基 -1- 哌嗪基 ]-4- 甲基戊酸 合成 Ia (S )-4- 甲基 -2-( 鄰硝基苯基磺醯基胺基 ) 戊酸： 向L-白胺酸(1 eq.)及N ,N -二異丙基乙胺(3.2 eq.)於0˚C下冷卻之水/THF溶劑混合物中之溶液中添加鄰 -(氯磺醯基)硝基苯(1.3 eq.)。使溶液升溫至室溫並攪拌過夜。將殘餘物酸化，萃取且濃縮，從而產生橙色固體狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD), δ (ppm): 8.16-8.03 (m, 1H), 7.90-7.73 (m, 3H), 4.07 (dd, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 2H), 0.94 (d, 3H), 0.88 (d, 3H) MS- : 315 (M-H)
合成 (S )-2-[(S )-4- 甲基 -2-( 鄰硝基苯基磺醯基胺基 ) 戊醯基胺基 ]-4- 甲基戊酸甲基酯： 向Ia ((S )-4-甲基-2-(鄰硝基苯基磺醯基胺基)戊酸) (1 eq.)、Ib ((S )-2-胺基-4-甲基戊酸甲基酯鹽酸鹽) (1.1 eq.)及N ,N -二異丙基乙胺(3 eq.)於DMF中之溶液中添加HATU試劑(1.1 eq.)。將溶液於室溫下攪拌過夜。在水性後處理後，濃縮有機殘餘物且重結晶，從而產生無色固體狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ), δ (ppm): 8.14-8.09 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.80-1.37 (m, 8H), 0.90-0.85 (m, 6H), 0.82-0.78 (m, 6H) MS- : 442 (M-H)
合成 (S )-2-[(S )-3- 異丁基 -4-( 鄰硝基苯基磺醯基 )-2- 側氧基 -1- 哌嗪基 ]-4- 甲基戊酸甲基酯： 向(S )-2-[(S )-4-甲基-2-(鄰硝基苯基磺醯基胺基)戊醯基胺基]-4-甲基戊酸甲基酯(1 eq.)及Ic (1,2-二溴乙烷) (4 eq.)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(4 eq.)。將混合物於65℃下攪拌過夜。在水性後處理後，藉由急速層析純化有機殘餘物，從而產生橙色固體狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ), δ (ppm): 8.06-8.02 (m, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 5.09 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 5H), 1.41-1.24 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 12H) MS+ : 470 (M+H)
合成 I, (S )-2-[(S )-3- 異丁基 -4-( 鄰硝基苯基磺醯基 )-2- 側氧基 -1- 哌嗪基 ]-4- 甲基戊酸： 向(S )-2-[(S )-3-異丁基-4-(鄰硝基苯基磺醯基)-2-側氧基-1-哌嗪基]-4-甲基戊酸甲基酯(1 eq.)於甲醇中之溶液中添加氫氧化鋰(1.5 eq.)於水中之溶液。將混合物於室溫下攪拌2 h，隨後濃縮。將殘餘物酸化，萃取且濃縮至膠，將其重結晶，從而產生無色固體狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ), δ (ppm): 8.85-7.85 (br s, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.78-7.63 (m, 3H), 5.09 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 5H), 1.45-1.30 (m, 1H), 0.97-0.87 (m, 12H) MS- : 454 (M-H)
遵循合成方法 A ( 方案 1) 合成 (S )-1-[(S )-1-({4-[(1- 環丙基 -1H - 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-1- 六氫吡啶基 } 羰基 )-3- 甲基丁基 ]-3- 異丁基 -2- 哌嗪酮 合成 II 合成 4-(2- 羥基乙基 )-1- 六氫吡啶甲酸第三丁基酯： 向2-(4-六氫吡啶基)乙醇(1 eq.)於混合物THF/水中之溶液中添加二碳酸二第三丁基酯(1.3 eq.)及碳酸氫鈉(2 eq.)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在水性後處理後，藉由急速層析純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ), δ (ppm): 4.08 (br d, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.70 (br t, 2H), 1.73-1.47 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.21-1.04 (m, 2H)
合成 4-( 甲醯基甲基 )-1- 六氫吡啶甲酸第三丁基酯： 向4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡啶甲酸第三丁基酯(1 eq.)於DCM中之溶液中添加DMP (2 eq.)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在水性後處理後，藉由急速層析純化殘餘物，從而產生黃色油狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ), δ (ppm): 9.78 (br s, 1H), 4.08 (br d, 2H), 2.74 (br t, 2H), 2.39 (d, 2H), 2.12-1.89 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.10 (m, 2H)
合成 4-[(1- 環丙基 -1H - 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-1- 六氫吡啶甲酸第三丁基酯： 向4-(甲醯基甲基)-1-六氫吡啶甲酸第三丁基酯(1 eq.)及乙二醛(1.2 eq.)於甲醇中之溶液中添加環丙胺(2 eq.)及乙酸銨(1 eq.)。在室溫下將混合物攪拌過夜，隨後濃縮。藉由急速層析純化殘餘物，從而產生黃色油狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ), δ (ppm): 6.89 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 4H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.22-0.86 (m, 7H)
合成 II ， 1- 環丙基 -2-[(4- 六氫吡啶基 ) 甲基 ]-1H - 咪唑： 向4-[(1-環丙基-1H -咪唑-2-基)甲基]-1-六氫吡啶甲酸第三丁基酯於DCM中之冷卻溶液中添加TFA。將溶液於室溫下攪拌1 h，隨後濃縮且將殘餘物用氫氧化鈉中和，從而產生黃色膠狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD), δ (ppm): 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.95-2.79 (m, 4H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.56-1.25 (m, 3H) , 1.08-0.99 (m, 2H) , 0.94-0.86 (m, 2H)
合成 (S )-1-[(S )-1-({4-[(1- 環丙基 -1H - 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-1- 六氫吡啶基 } 羰基 )-3- 甲基丁基 ]-3- 異丁基 -4-( 鄰硝基苯基磺醯基 )-2- 哌嗪酮： 向I (參見上文文獻 ) (1 eq.)及II (1-環丙基-2-[(4-六氫吡啶基)甲基]-1H -咪唑) (1 eq.)於DMF中之冷卻溶液中添加HATU試劑(2 eq.)。將溶液於室溫下攪拌過夜。在水性後處理後，藉由急速層析純化有機殘餘物，從而產生黃色油狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ), δ (ppm): 8.12-8.04 (m, 1H), 7.84-7.64 (m, 3H), 7.07-6.90 (m, 2H), 5.62 (t, 0.55H), 5.48 (t, 0.45H), 4.54-4.33 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 0.5H), 4.03-3.84 (m, 1.5H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.40-3.00 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 1.5H), 2.71-2.33 (m, 1.5H), 2.27-2.04 (m, 1H), 1.79-1.30 (m, 9H), 1.21-1.10 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 12H), 0.83-0.76 (m, 2H) MS+ : 643 (M+H)
合成 (S )-1-[(S )-1-({4-[(1- 環丙基 -1H - 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-1- 六氫吡啶基 } 羰基 )-3- 甲基丁基 ]-3- 異丁基 -2- 哌嗪酮： 將(S )-1-[(S )-1-({4-[(1-環丙基-1H -咪唑-2-基)甲基]-1-六氫吡啶基}羰基)-3-甲基丁基]-3-異丁基-4-(鄰硝基苯基磺醯基)-2-哌嗪酮(1 eq.)、2-巰基乙醇(2 eq.)及碳酸銫(3 eq.)於DMF中之混合物於室溫下攪拌2 h。過濾、濃縮及急速層析純化後，獲得無色油狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD), δ (ppm): 6.98 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.63-5.52 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 1H), 4.19-3.99 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 1H), 1.90-1.43 (m, 8H), 1.30-1.06 (m, 4H), 1.04-0.86 (m, 15H) MS+ : 458 (M+H), 480 (M+Na)
遵循合成方法 B ( 方案 2) 合成 (S )-1-[(S )-3- 甲基 -1-({4-[2-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 )-2- 側氧基乙基 ]-1- 六氫吡啶基 } 羰基 ) 丁基 ]-3- 異丁基 -2- 哌嗪酮 藉由方法 B1 合成 III ( (1-{(S )-2-[(S )-3- 異丁基 -4-( 鄰硝基苯基磺醯基 )-2- 側氧基 -1- 哌嗪基 ]-4- 甲基戊醯基 }-4- 六氫吡啶基 ) 乙酸甲基酯 ) ： 向IIIa ((S )-2-[(S )-3-異丁基-4-(鄰硝基苯基磺醯基)-2-側氧基-1-哌嗪基]-4-甲基戊酸，參見上文文獻 ) (1 eq.)及IIIb ((4-六氫吡啶基)乙酸甲基酯) (2 eq.)於DMF中之冷卻溶液中添加HATU試劑(1.5 eq.)。將溶液於室溫下攪拌過夜。在水性後處理後，藉由急速層析純化有機殘餘物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ), δ (ppm): 8.13-8.05 (m, 1H), 7.81-7.67 (m, 3H), 5.65-5.57 (m, 0.5H), 5.54-5.46 (m, 0.5H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 0.5H), 4.00-3.86 (m, 1.5H), 3.69 (s, 3H), 3.57-3.32 (m, 1.5H), 3.30-3.16 (m, 1.5H), 3.01 (t, 0.5H), 2.77 (t, 0.5H), 2.62-2.40 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.82-1.32 (m, 8H), 1.22-0.97 (m, 2H), 0.97-0.78 (m, 12H)
合成 (1-{(S )-2-[(S )-3- 異丁基 -4-( 鄰硝基苯基磺醯基 )-2- 側氧基 -1- 哌嗪基 ]-4- 甲基戊醯基 }-4- 六氫吡啶基 ) 乙酸 ( 方法 B2 之部分 ) ： 向(1-{(S )-2-[(S )-3-異丁基-4-(鄰硝基苯基磺醯基)-2-側氧基-1-哌嗪基]-4-甲基戊醯基}-4-六氫吡啶基)乙酸甲基酯(1 eq.)於混合物甲醇/水中之溶液中添加氫氧化鈉(1.5 eq.)。將溶液於室溫下攪拌過夜，隨後酸化且萃取，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ), δ (ppm): 8.14-8.07 (m, 1H), 7.81-7.67 (m, 3H), 5.67-5.60 (m, 0.5H), 5.56-5.48 (m, 0.5H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 0.5H), 4.00-3.88 (m, 1.5H), 3.58-3.34 (m, 1.5H), 3.31-3.16 (m, 1.5H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.81-2.69 (m, 0.5H), 2.62-2.41 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.86-1.32 (m, 8H), 1.25-0.99 (m, 2H), 0.97-0.77 (m, 12H) MS- : 579 (M-H)
合成 (S )-1-[(S )-3- 甲基 -1-({4-[2-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 )-2- 側氧基乙基 ]-1- 六氫吡啶基 } 羰基 ) 丁基 ]-3- 異丁基 -4-( 鄰硝基苯基磺醯基 )-2- 哌嗪酮 ( 方法 B2 之部分 ) ： 向(1-{(S )-2-[(S )-3-異丁基-4-(鄰硝基苯基磺醯基)-2-側氧基-1-哌嗪基]-4-甲基戊醯基}-4-六氫吡啶基)乙酸(1 eq.)及催化性DMF於DCM中之冷卻溶液中添加草醯氯(2 eq.)。將溶液於室溫下攪拌3小時，隨後於0˚C下添加1-甲基哌嗪(5 eq.)且將溶液於室溫下攪拌過夜。濃縮且急速層析純化，從而產生強黃色膠狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ), δ (ppm): 8.10-8.04 (m, 1H), 7.82-7.67 (m, 3H), 5.67-5.60 (m, 0.6H), 5.53-5.46 (m, 0.4H), 4.55-4.39 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 0.6H), 3.97-3.85 (m, 1.4H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.56-3.32 (m, 3.6H), 3.28-3.15 (m, 1.4H), 3.02 (t, 0.6H), 2.74-2.62 (m, 0.4H), 2.62-2.43 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 4H), 2.34-1.96 (m, 6H), 1.87-1.33 (m, 8H), 1.25-0.97 (m, 2H), 0.96-0.80 (m, 12H)
合成 (S )-1-[(S )-3- 甲基 -1-({4-[2-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 )-2- 側氧基乙基 ]-1- 六氫吡啶基 } 羰基 ) 丁基 ]-3- 異丁基 -2- 哌嗪酮 ( 方法 B2 之部分 ) ： 將(S )-1-[(S )-3-甲基-1-({4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-側氧基乙基]-1-六氫吡啶基}羰基)丁基]-3-異丁基-4-(鄰硝基苯基磺醯基)-2-哌嗪酮(1 eq.)、聚合物支撐之苄基硫醇(2.5-5 eq.)及碳酸銫(3 eq.)於DMF中之混合物於室溫下振盪過夜。過濾、濃縮及急速層析純化(若需要)後，獲得淺黃色膠狀標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD), δ (ppm): 5.62-5.52 (m, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 4H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.90-1.46 (m, 8H), 1.27-1.04 (m, 2H), 1.02-0.92 (m, 12H) MS+ : 478 (M+H), 500 (M+Na)。
實例1至319 以下化合物已根據上文文獻中概述之方法合成且該等化合物藉由其nmr信號表徵。前體I之合成係根據方法C。所用前體I之起始材料係如表1中所指示。前體II及III之合成係如下表2及3中所指示。表 1 ：前體 I 之起始材料
前體I之所有起始材料已自Sigma-Aldrich獲得，(S )-2-胺基-3-環己基丙酸、(S )-2-胺基-3-環丙基丙酸、(S )-2-胺基戊酸甲基酯鹽酸鹽、(S )-2-胺基己酸甲基酯鹽酸鹽及(S )-2-胺基-3-環己基丙酸甲基酯鹽酸鹽(所有皆來自Combi-Blocks)、(S )-2-胺基-4,4-二甲基戊酸甲基酯鹽酸鹽(Enamine BB)及(S )-2-胺基-3-環丙基丙酸甲基酯鹽酸鹽(Activate Scientific)除外。表 2 ：經由方法 A 製得之化合物 表 3 ：經由方法 B1 及 B2 製得之化合物 除非上表2及3中另有說明，否則前體II及III之所有起始材料皆自Sigma-Aldrich獲得。
藉助下述實驗方案研究化合物之生物性質： 群落形成分析 (CFA) 細胞培養 ： CaSki細胞係自CLS GmbH, Eppelheim, Germany (目錄號300145)獲得且在添加「抗生素抗黴菌溶液」 (Sigma-Aldrich, St Louis, USA，目錄號A5955)後以1:100稀釋度在即用型RPMI1640培養基(CLS GmbH目錄號820700)中繼代培養。將CaSki細胞擴增並根據製造商說明書將等分試樣在液氮中保持冷凍。解凍後，每隔一天或兩天以20’000個細胞/cm2 之接種密度使等分試樣傳代；且用於最多20次傳代。
用於CFA 之細胞之製備 ：將細胞培養燒瓶用不含Ca++/Mg++之磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS, CLS GmbH目錄號860015)沖洗兩次且於37℃下與Accutase (CLS GmbH目錄號830100)一起培育15min。將細胞重新懸浮於4倍體積之即用型RPMI中，以300g離心10分鐘，棄去上清液，且藉由用血清學吸量管上下移液10次將細胞重新懸浮於即用型RPMI1640中。利用Via-1盒(Chemometec, Allerod, Denmark)在Nucleocounter NC 3000 (Chemometec)上測定細胞密度。首先將所需量之細胞1:10稀釋於即用型RPMI中；用血清學吸量管將細胞上下移液5次；並將1:10溶液添加至整個分析設定所需之最終體積。藉由用血清學吸量管上下移液20次再次混合細胞。最終細胞密度為70個細胞/ml。
接種 ：將細胞在6孔板中逐列接種，同時逐行處理一式三份。每孔添加3 ml細胞懸浮液溶液(210個細胞)。
處理 ：化合物原液以30mM之濃度在50% DMSO/50%水中製備；並在相同溶液中稀釋，使得添加至孔之體積為5μl，且最終DMSO孔濃度為0.08%。將未處理之細胞(陰性對照)在a)單獨培養基；及b) 0.08%DMSO中培育。藉由用固定濃度之參考化合物(10μM化合物57)進行標準處理來監測測試性能，其導致約80-90%之群落形成抑制。重複顯示小於75%或大於95%抑制之測試。添加化合物後，將板輕輕旋動，且將細胞在37℃培育14天。一週後更換培養培養溶液。
染色 ：用冰冷DPBS洗滌群落兩次，並用1ml冰冷10%甲醇溶液在冰上固定30min。去除甲醇溶液，且於室溫下將群落與0.1%結晶紫/DBPS一起培育20min。於室溫下用水沖洗孔，使其乾燥並對群落進行計數。化合物(例如表2及3之化合物)分類如下： ++++ 於6 µM之濃度下超過90%抑制群落形成 +++ 於50 µM之濃度下超過90%抑制群落形成 ++ 於50 µM之濃度下超過50 %抑制群落形成 +* 於50 µM之濃度下大於0%但小於或等於50%抑制群落形成 *+ 於0.7 µM之濃度下大於0%但小於或等於50%抑制群落形成 ND 在此分析中於0.7 µM下活性不可檢測
頭頸癌之患者源異種移植物模型中之腫瘤生長抑制 將帶有HN11873皮下腫瘤之NMRI裸小鼠(Experimental Pharmacology and Oncology Berlin Buch GmbH, Berlin, Germany)用媒劑(對照)或30 mg/kg測試化合物(S )-1-[(S )-1-({4-[(1H -咪唑-2-基)甲基]-1-六氫吡啶基}羰基)-3-甲基丁基]-3-異丁基-2-哌嗪酮p.o. BID處理。將測試化合物溶解於具有tween 80之0.5%甲基纖維素中。在研究第17天，在平均腫瘤體積為100 mm³時開始處理。由於A組腫瘤較大且結果不變，實驗在研究之第58天結束。每週兩次測定腫瘤直徑。利用軟體Graph Pad Prism，第5.02版使用具有Bonferroni後測試之二因子ANOVA實施統計學分析。圖1顯示媒劑及測試化合物之腫瘤生長抑制。
實例320：利用子宮頸癌細胞系之群落形成分析(CFA).細胞培養 . CaSki細胞(子宮頸癌)係自CLS GmbH, Eppelheim, Germany (目錄號300145)獲得且在添加「抗生素抗黴菌溶液」(Sigma-Aldrich, St Louis, USA)後以1:100稀釋度在即用型RPMI1640培養基(CLS編號820700)中繼代培養。將細胞擴增，並根據製造商說明書將等分試樣在液氮中保持冷凍；測試支原體污染及基因分型(Microsynth AG, Balgach, Switzerland)。解凍後，每隔一天或兩天以20’000個細胞/cm2 之接種密度使等分試樣傳代；且用於最多20次傳代。為了傳代，將細胞培養燒瓶用不含Ca++/Mg++之磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS, CLS編號860015)沖洗兩次且於37℃下與Accutase (CLS編號830100)一起培育15min。將細胞重新懸浮於4倍體積之即用型RPMI中，以300g離心10分鐘，棄去上清液，且藉由用血清學吸量管上下移液5次將細胞重新懸浮於即用型RPMI1640中。利用Via-1盒(Chemometec, Allerod, Denmark)在Nucleocounter NC 3000 (Chemometec)上測定細胞密度。若未說明，消耗品及化學品係自熟知供應商購得。
用於CFA 之細胞之製備 . 將細胞培養燒瓶用DPBS沖洗兩次且於37℃下與Accutase一起培育15min。將細胞重新懸浮於4倍體積之即用型RPMI中，以300g離心10分鐘，棄去上清液，且藉由用血清學吸量管上下移液10次將細胞重新懸浮於即用型RPMI1640中。利用Via-1盒在Nucleocounter NC 3000上測定細胞密度。首先將所需量之細胞1:10稀釋於即用型RPMI中；用血清學吸量管將細胞上下移液5次；並將1:10溶液添加至整個分析設定所需之最終體積。藉由用血清學吸量管上下移液20次再次混合細胞。用於實驗之細胞密度為140個細胞/ml。
接種 . 將細胞在12孔板中逐列接種，同時逐行處理一式三份(即首先接種所有第一行，然後第二行，且最後第三行)。每孔添加1.5 ml細胞懸浮液溶液(總共210個細胞)。
處理. 在50% DMSO/50%水中製備濃度為30mM之化合物原液；且在相同溶液中稀釋，使得添加至孔中之體積為2.5μl且最終DMSO孔濃度為0.08%。將未處理之細胞(陰性對照)在a)單獨培養基；及b) 0.08%DMSO中培育。藉由用固定濃度之參考化合物進行標準處理來監測測試性能，其導致約80-90%之群落形成抑制。添加化合物後，將板輕輕旋動，且將細胞在37℃培育9天。5天後更換培養培養溶液。
染色 . 用冰冷DPBS洗滌群落兩次，並用1ml冰冷10%甲醇溶液在冰上固定30min。去除甲醇溶液，且於室溫下將群落與0.1%結晶紫/DBPS一起培育20min。於室溫下用1.5、1及0.5 ml水連續沖洗孔並使其乾燥。
去色及數據評估 . 將群落結合之結晶紫溶解於500 μl 10%乙酸中。將板振盪30sec並將乙酸溶液轉移至96深孔板中之2ml孔中。向12孔板之每一孔中再次添加500微升10%乙酸，將板振盪30sec並將乙酸轉移至96深孔板之同一孔中，充分混合並將100μl轉移至透明底96孔板。用SpectraMax M2e讀數器(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)在600nm下量測吸光度。在減去空白值後，與未處理之DMSO對照相比，自一式三份孔之平均值計算群落形成之百分比。空白係自與僅即用型RPMI1640一起培育9天之孔獲得且以與含有群落之孔相同之方式處理。表4中顯示四種細胞系及四種不同化合物之典型結果。表 4 ： 顯示源自前列腺 (PC3) 、肺 (A549) 、子宮頸 (CaSki) 及結腸 (HCT116) 之癌細胞系之 9 天群落存活分析中化合物 258 、化合物 287 、化合物 279 、化合物 253 及化合物 284 之 GI50 (50% 生長抑制 ) 濃度 (nM=nmol/lt) 。
實例321：具有67癌細胞系組之細胞增殖篩選. 對於使用增殖分析之篩選，將所用細胞在37℃與5% CO2下培養，與L-15培養基一起培養之彼等除外(37℃及100%空氣，表7)。化合物原液(10 mM)在無菌水中製備，等分並於室溫下儲存。順鉑用作參考對照。塑膠消耗品、培養基及補充劑係自熟知供應商(表8)購得。
細胞接種( 第-1 天) . 必要時，使用標準方法(例如，參見實例01)將細胞胰蛋白酶化。收集細胞並重新懸浮於5-6 mL適當培養基中，計數並稀釋至所需密度。在384孔板中每孔接種54 μl (微升)細胞。將每個細胞系之額外四個孔接種在額外板上用於第0天讀數(基線細胞密度)。將細胞在37℃下培育過夜。
化合物處理及第0 天讀數( 第0 天) . 在細胞培養基(工作稀釋液)中製備10倍最終濃度之測試化合物及順鉑。將6 μl工作稀釋溶液分配至384孔板中之相應孔中，使總體積達到60μl。一式三份對條件進行測試。然後將板在37℃下培育5天。對於第0天讀數，將30μl CTG及6μl細胞培養基添加至第0天板，將內容物在板振盪器上混合2 min，並將板在室溫下在黑暗中培育10 min。在EnVision多標記讀數器(2104-0010A, PerkinElmer, USA)上記錄發光。
終點CTG 讀數( 第5 天) . 藉由終點CTG測試測定板中細胞之量。每孔添加30μl CTG至60μl細胞培養物物中，將內容物在板振盪器上混合2 min，並將板在室溫下在黑暗中培育10 min。在EnVision多標記讀數器上記錄發光。
數據分析. 基於來自每一細胞系之對照數據(未處理之細胞)之百分比計算50%生長抑制濃度(GI50)(表5(此實例)及表6)。使用具有S形劑量反應之非線性回歸模型擬合曲線。獲得之曲線之實例繪示於圖2A-2F中。表 5. 67 個測試之細胞系之化合物 258 GI50. 顯示源自15個不同組織/器官之67個癌細胞系之5天細胞增殖分析中化合物258的GI50 (50%生長抑制)濃度(nM=nmol/lt)。值「＞10’000」之細胞意味著GI50高於最高測試濃度(10μM)。 表 6. 化合物 279 、化合物 258 及化合物 284 之細胞增殖 GI50 (nM). 顯示源自六種不同組織/器官之12個癌細胞系之5天細胞增殖分析中化合物258、化合物279及化合物284的GI50 (50%生長抑制)濃度(nM=nmol/lt)。值「＞10’000」之細胞意味著GI50高於最高測試濃度(10μM)。 表 7. 用於增殖分析中之人類癌細胞系的示例性細胞培養基 . 表 8. 試劑供應商 .
實例322：去勢抗性前列腺癌患者源異種移植物. 向NSG NOD.Cg-Prkdcscid Ij2rgtm1Wjl /SzJ小鼠(6-8週齡)注射患者源去勢抗性前列腺腫瘤細胞(型號PR6511, Crown Bioscience UK Ltd Hillcrest, Osgathorpe Leicestershire, UK)。將細胞皮下接種至40隻雄性NSG小鼠之左側腹中。當腫瘤達到約100mm3 之平均體積(即100mm3 +/- 54mm3 ，圖3)時，將小鼠隨機分配至5個治療組，每組8隻小鼠(表9)。在開始投藥之前每週量測三次體重，且之後每天量測一次。藉由測徑器量測每週三次評估腫瘤負荷。當出現耐受性問題(體重損失＞10%)時，中斷投藥。在第57天完成排定的投藥期後，監測第3、4及5組之腫瘤過度生長直至研究第77天。第1及2組在研究第57天終止。實驗結果示於表10及11以及圖3及4中。該實驗在Crown Bioscience Ltd.測試設備(Crown Bioscience UK Ltd Hillcrest, Dodgeford Lane, Osgathorpe Leicestershire LE12 9TE, UK)中實施。表 9 ： CRPC PDX 小鼠治療組分配 . p.o. = 經口投與(經口胃管灌食). QD = 每天一次. v/v = 體積/體積 表 10 ： CRPC PDX 反应概述 . PR (部分消退) = 呈现在至少3次连续量测期间肿瘤大小比初始肿瘤大小小≤50%且该3次量测中之一或多者≥13.5 mm3 的小鼠数；CR (完全消退) = 在至少3次连续量测期间呈现≤13.5 mm3 肿瘤大小的小鼠数； TFS (无肿瘤存活) = 直至组天结束时记录之完全消退数。动物在研究期间仅对PR或CR事件评分一次且若满足PR及CR準则二者则仅评分为CR。 表現 11 ： CRPC PDX 二因子 ANOVA (研究結束時之腫瘤大小). n.s. = 不顯著.
實例323：前列腺癌之細胞源異種移植物小鼠模型. 向雄性BALB/c裸小鼠(7-9週齡)注射激素難治性DU-145人類前列腺癌細胞。將細胞皮下接種至48隻小鼠之左側腹中。當腫瘤達到約105mm3 之平均體積時，將小鼠隨機分配至8個治療組，每組6隻小鼠(表12)。在開始投藥之前每週量測三次體重，且之後每天量測一次。藉由測徑器量測每週三次評估腫瘤負荷。當出現耐受性問題(體重損失＞10%)時，中斷投藥。在第一次投藥後4週終止研究。實驗結果示於表13、圖5及圖6中。該實驗在Crown Bioscience Ltd. (Bejing)測試設施(Ground Floor, Light Muller Building, Changping Sector of Zhongguancun Scientific Park, No.21 Huoju Road, Changping District, Bejing, CHN) 中實施。表 12. DU-145 CDX 小鼠治療組分配 . p.o. = 經口投與(經口胃管灌食). QD = 每天一次. 表 13. 雄性 BALB/c 裸小鼠中測試化合物對皮下 DU-145 前列腺癌 CDX 模型之抗腫瘤活性 . a. 平均值 ± SEM；b. 針對媒劑對照(T-測試)；T/C = 腫瘤對對照比率(體積/體積)
實例324：結腸直腸癌之細胞源異種移植物小鼠模型. 向雌性BALB/c裸小鼠(8-9週齡)注射HCT116人類結腸癌細胞。將細胞皮下接種至48隻小鼠之左側腹中。當腫瘤達到約100mm3 之平均體積時，將小鼠隨機分配至8個治療組，每組6隻小鼠(表14)。在開始投藥之前每週量測三次體重，且之後每天量測一次。藉由測徑器量測每週兩次評估腫瘤負荷。當出現耐受性問題(體重損失＞10%)時，中斷投藥。在第一次投藥後4週終止研究。實驗結果示於表15、圖7及圖8中。該實驗在Crown Bioscience Ltd. (Bejing)測試設施(Ground Floor, Light Muller Building, Changping Sector of Zhongguancun Scientific Park, No.21 Huoju Road, Changping District, Bejing, CHN) 中實施。表 14. HCT116 CDX 小鼠治療組分配 . p.o. = 經口投與(經口胃管灌食). i.v. = 靜脈內投與. QD = 每天一次. BIW = 每週兩次. 表 15. 雌性 BALB/c 裸小鼠中測試化合物對皮下 HCT116 結腸直腸癌 CDX 模型之抗腫瘤活性 . a. 平均值 ± SEM；b. 針對媒劑對照(T-測試)；T/C = 腫瘤對對照比率(體積/體積) 組-2對組-3，p=0.865；組-2對組-4，p=0.001；組-2對組-5，p=0.028；組-2對組-6，p=0.070；組-2對組-7，p=0.165；組-2對組-8，p=0.509；
實例325：胃癌之細胞源異種移植物小鼠模型. 向雌性BALB/c裸小鼠(8-9週齡)注射MKN45人類胃腺癌細胞。將細胞皮下接種至48隻小鼠之左側腹中。當腫瘤達到約103mm3 之平均體積時，將小鼠隨機分配至8個治療組，每組6隻小鼠(表16)。在開始投藥之前每週量測三次體重，且之後每天量測一次。藉由測徑器量測每週兩次評估腫瘤負荷。當出現耐受性問題(體重損失＞10%)時，中斷投藥。在第一次投藥後4週終止研究。實驗結果示於表17、圖9及圖10中。該實驗在Crown Bioscience Ltd. (Bejing)測試設施(Ground Floor, Light Muller Building, Changping Sector of Zhongguancun Scientific Park, No.21 Huoju Road, Changping District, Bejing, CHN) 中實施。表 16. MKN45 CDX 小鼠治療組分配 . p.o. = 經口投與(經口胃管灌食). i.v. = 靜脈內投與. QD = 每天一次. QW = 每週一次. 表 17. 雌性 BALB/c 裸小鼠中測試化合物對皮下 MKN45 胃癌 CDX 模型之抗腫瘤活性 . a. 平均值 ± SEM；b. 針對媒劑對照(T-測試)；T/C = 腫瘤對對照比率(體積/體積) 組-2對組-3，p=0.063；組-2對組-4，p＜0.001；組-2對組-5，p=0.119；組-2對組-6，p=0.596；組-2對組-7，p=0.764；組-2對組-8，p=0.072
實例326：子宮頸癌之細胞源異種移植物小鼠模型. 向雌性BALB/c裸小鼠(7-9週齡)注射SiHa人類HPV16陽性(人類乳頭瘤病毒類型16)子宮頸癌細胞。將細胞皮下接種至48隻小鼠之左側腹中。當腫瘤達到約111mm3 之平均體積時，將小鼠隨機分配至8個治療組，每組6隻小鼠(表18)。在開始投藥之前每週量測三次體重，且之後每天量測一次。藉由測徑器量測每週兩次評估腫瘤負荷。當出現耐受性問題(體重損失＞10%)時，中斷投藥。在第一次投藥後4週終止研究。實驗結果示於表19、圖11及圖12中。該實驗在Crown Bioscience Ltd. (Bejing)測試設施(Ground Floor, Light Muller Building, Changping Sector of Zhongguancun Scientific Park, No.21 Huoju Road, Changping District, Bejing, CHN) 中實施。表 18. SiHa CDX 小鼠治療組分配 . p.o. = 經口投與(經口胃管灌食). QD = 每天一次. BID = 每天兩次. 表 19. 雌性 BALB/c 裸小鼠中測試化合物對皮下 HPV16 陽性 SiHa 子宮頸癌 CDX 模型之抗腫瘤活性 . a. 平均值 ± SEM；b. 針對媒劑對照(T-測試)；T/C = 腫瘤對對照比率(體積/體積)
實例327：急性骨髓性白血病腫瘤擴展之細胞源異種移植物小鼠模型(骨髓植入). 將24隻雌性NOD-SCID小鼠(NOD.CB17-Prkdcscid / J，4-5週齡)每天一次用100 mg/kg環磷醯胺i.p.預處理兩天，以減少內源性骨髓群體並促進骨髓植入MOLM13-Luc細胞，即使用編碼螢光素酶-新黴素融合蛋白之質體轉導的急性骨髓性白血病細胞系(細胞系標識符編號200, Proqinase GmbH, Freiburg, Germany)。在最後一次環磷醯胺治療後48小時，將100 μl 0.9% NaCl中之100萬個MOLM13-Luc細胞靜脈內植入動物內。在隨後之研究期間，在第4、8、11、15及19天使用活體內生物發光成像監測MOLM13-Luc細胞之生長。在第8天，將動物隨機分配至三個治療組，每組6隻小鼠(表20)，且在同一天開始對所有組進行治療。在第一次投藥後19天終止研究。稱重動物且藉由頸椎脫位安樂死。收集選擇之器官(股骨、腰椎、淋巴結(腹股溝及腋窩)及來自脂肪組織之腹膜癌病試樣)，稱重，適當處理且根據製造商之說明書使用離體螢光素酶分析(編號E1501, Promega, Madison, WI, USA)量測勻漿之螢光素酶活性。用Enspire讀數器(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)讀取螢光素酶活性。除淋巴結外，在屍體剖檢期間確定器官重量，以便正規化螢光素酶活性。實驗結果示於圖13-15中。該實驗在Proqinase動物測試設施(Proqinase GmbH, D-79106 Freiburg, Germany)中實施。表 20. MOLM13-Luc CDX 小鼠治療組分配 . p.o. = 經口投與(經口胃管灌食). QD = 每天一次.
實例328：頭頸鱗狀細胞癌之患者源異種移植物小鼠模型. 向雌性NMRI nu/nu小鼠注射源自人類頭頸癌(型號HN10309，HPV陽性頭頸鱗狀細胞癌，EPO-GmbH, Berlin, Germany)之細胞。將細胞皮下接種至24隻小鼠之左側腹中。33天後，腫瘤達到約116mm3 之平均體積，且將小鼠隨機分配至3個治療組，每組8隻小鼠(表21)。每週兩次量測體重。藉由測徑器量測每週兩次評估腫瘤負荷。當出現耐受性問題(體重損失＞10%)時，中斷投藥。在第一次投藥後4週終止研究。實驗結果示於表22、圖16及圖17中。該實驗在EPO動物測試設施( Experimental Pharmacology and Oncology GmbH, 13125 Berlin-Buch, Germany) 中實施。表 21. HNSCC PDX 小鼠治療組分配 . p.o. = 經口投與(經口胃管灌食). BID = 每天兩次. 表 22. 雌性 NMRI nu/nu 小鼠中測試化合物對皮下 HPV 陽性 HNSCC 模型之抗腫瘤活性 . 針對媒劑組之Bonferroni後測試(平均TV值，以cm3 表示)。ns，不顯著；*=p＜0,05；**=p＜0,01；***=p＜0,001。
實例329：頭頸鱗狀細胞癌之患者源異種移植物小鼠模型. 向雌性NMRI nu/nu小鼠注射源自人類頭頸癌(型號HN11303，HPV陽性頭頸鱗狀細胞癌，EPO-GmbH, Berlin, Germany)之細胞。將細胞皮下接種至40隻小鼠之左側腹中。13天後，腫瘤達到約107mm3 之平均體積，且將小鼠隨機分配至5個治療組，每組8隻小鼠(表23)。每週兩次量測體重。藉由測徑器量測每週兩次評估腫瘤負荷。當出現耐受性問題(體重損失＞10%)時，中斷投藥。在第一次投藥後5週終止研究。實驗結果示於表24、圖18及圖19中。該實驗在EPO動物測試設施( Experimental Pharmacology and Oncology GmbH, 13125 Berlin-Buch, Germany) 中實施。表 23. HNSCC PDX 小鼠治療組分配 . i.p. = 腹膜內注射. BID = 每天兩次. QD = 每天一次. 表 24. 雌性 NMRI nu/nu 小鼠中測試化合物對皮下 HPV 陽性 HNSCC 模型之抗腫瘤活性 . 針對媒劑組之Bonferroni後測試(平均TV值，以cm3 表示)。ns，不顯著；*=p＜0,05；**=p＜0,01；***=p＜0,001。根據RECIST指南(實體腫瘤中之反應評估準則；Eisenhauer等人，Eur. J. Cancer 45 (2009) 228 - 247)，將組C (化合物248)及E (化合物273)中所有小鼠之治療結果分類為完全緩解。
實例330：與免疫腫瘤學治療組合之結腸直腸癌之細胞源同源小鼠模型. 向雌性BALB/c小鼠(6-8週齡)注射源自同源化學誘導之結腸癌之細胞(CT-26細胞)。將細胞皮下接種至60隻小鼠之左側腹中。7天後，腫瘤達到約100mm3 之平均體積，且將小鼠隨機分配至6個治療組，每組10隻小鼠(表25)。每日量測體重直至治療開始，隨後每週兩次。藉由測徑器量測每週兩次評估腫瘤負荷。在第一次投藥後4週終止研究。實驗結果示於表26、圖20及圖21中。該實驗在Crown Bioscience Inc. (Beijing)動物測試設施( Ground Floor, Light Muller Building, Changping Sector of Zhongguancun Scientific Park, No.21 Huoju Street, Changping District, Beijing, China, 102200) 中實施。表 25. CT26 腫瘤模型小鼠治療組分配 . p.o. = 經口投與(經口胃管灌食). BIW = 每週兩次. QD = 每天一次. * = RMP1-14抗體. 表 26. 雌性 BALB/c 小鼠中與抗 PD1 抗體組合之測試化合物對皮下同源結腸癌模型的抗腫瘤活性之存活數據 (小鼠在實驗之第21天與第36天之間存活).(*) 第5組中之一隻小鼠(化合物258 1mg/kg與抗PD1抗體之組合)及第6組中之一隻小鼠(化合物258 3mg/kg與抗PD1抗體之組合)具有完全腫瘤消退(腫瘤體積不可量測)。
實例331：前列腺癌細胞中之P300/CBP - 雄激素受體靶基因表現調節. 將LNCaP前列腺癌細胞(CLS GmbH)以15’000個細胞/cm2 之密度接種於48孔細胞培養物處理之板中且在補充有Glutamax I (ThermoFisher-Gibco)、「抗生素及抗黴菌溶液」 (Sigma-Aldrich)及1%胎牛血清(Sigma-Aldrich)之RPMI1640培養基(Sigma-Aldrich)中培養72小時。藉由添加雄激素信號傳導激動劑二氫睪固酮(Selleck Chemicals, Houston, TX, USA)至100奈莫耳/Lt之濃度達4小時誘導AR驅動之基因表現反應。在二氫睪固酮誘導期間用化合物258處理細胞。小心地除去培養基，用磷酸鹽緩衝鹽水(Sigma-Aldrich)洗滌細胞1次，且使用SingleShot細胞溶解套組(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)溶解。在用Applied Biosystem高容量cDNA反轉錄套組(ThermoFisher)反轉錄LNCaP RNA後，藉由定量PCR評價熟知之AR反應性基因前列腺特異性抗原(KLK3, ThermoFisher)、跨膜絲胺酸蛋白酶2 (TMPRSS2, ThermoFisher)及prostein (SLC45A3, ThermoFisher)的基因表現。針對四個參考基因(RPLP0、GUSB、GAPDH及ACTB，所有探針檢測系統皆係來自Bio-Rad)正規化基因表現。實驗結果示於圖22中。
實例332：去勢抗性前列腺癌患者源異種移植物小鼠模型中之P300/CBP - 雄激素受體依賴性蛋白表現調節. 使用CPRC前列腺患者源異種移植物模型之第1、3及4組之小鼠(表9，實例322)以在實驗結束時分析血清PSA。在第3及4組中，僅分析具有可檢測腫瘤之小鼠之血清。根據製造商說明書藉由ELISA (Human Kallikrein 3/PSA Quantikine ELISA套組，R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)檢測PSA。基於媒劑處理之小鼠之最小PSA/腫瘤大小比率計算最小相對預計PSA含量。分析結果提供於圖22中。
實例333：兩種胃/結腸直腸癌細胞源異種移植物小鼠模型中之P300/CBP-缺氧誘導因子α依賴性蛋白表現調節。 使用HCT-116結腸直腸癌模型(表12，實例324)及MKN45胃癌模型(表14，實例325)之第1、2、4及5組之小鼠以在實驗結束時分析腫瘤血管內皮生長因子A (VEGF)蛋白表現。根據製造商之說明書使用2x溶解緩衝液(RayBiotech Life, Norcross, GA, USA)製備腫瘤勻漿。根據製造商說明書基因ELISA (Human VEGF Quantikine ELISA套組，R&D Systems)以50微克量化VEGF。分析結果提供於圖24中。
實例334：HPV16陽性子宮頸癌腫瘤細胞系中之P53蛋白再活化. 如實例1中所述繼代培養HPV16陽性子宮頸癌細胞CaSki，以20’000個細胞/cm2 之密度接種；且易於用化合物258處理72hr。對於西方印跡分析，藉由胰蛋白酶化自細胞培養容器中移出細胞，用PBS (Sigma-Aldrich)洗滌兩次，藉由在冰上振盪30分鐘用RIPA-緩衝液/蛋白酶抑制劑混合物(Sigma-Aldrich)溶解，之後在冰上超音波處理，於16’000xg、4℃下離心20分鐘。在加載至Mini-PROTEAN TGX預澆注4-20% PAGE凝膠(Bio-Rad)上之前，將溶解物與4x Lämmli緩衝液(Bio-Rad)以1:1混合。凝膠在110V下運行1小時。根據製造商說明書使用Trans-Blot Turbo系統將凝膠轉移至Trans-Blot Turbo Mini PVDF膜(Bio-Rad)。使用等量之細胞，且在與一級抗體一起培育之前在Bio-Rad ChemiDoc觸控成像儀上可視化總轉移之蛋白質。在用具有0.1% Tween-20之1x TBS (Bio-Rad)中之5%非脂肪乾乳(用於p53檢測)或5% BSA (用於檢測p53-乙醯基離胺酸-382)封閉1hr後，根據製造商說明書於4℃下將印跡與p53或p53-乙醯基-離胺酸-382特異性抗體(分別小鼠單株抗體(SC-47698，來自Santa Cruz Biotechnologies, Dallas, TX, USA)、兔多株抗體(編號2525S，來自Cell Signaling Technologies, Boston, MA, USA)，二者之稀釋度皆為1:1’000)一起培育，且隨後與相應二級HRP結合之抗體(Cell Signaling Technologies，二者之稀釋度皆為1:1’000)一起培育。用SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate (ThermoFisher)檢測特異性抗體結合且使用Bio-Rad ChemiDoc觸控成像儀可視化。實驗結果示於圖25中。
等效內容 彼等熟習此項技術者僅使用常規實驗即可認識或能夠確定本文所述特定實施例及方法之許多等效內容。該等效內容意欲涵蓋於本申請案之範疇內。
本文引用之所有專利、專利申請案及參考文獻皆以引用方式明確併入本文中。
圖1係顯示頭頸癌之患者源異種移植物模型中之腫瘤生長抑制的圖。將帶有HN11873皮下腫瘤之NMRI裸小鼠用媒劑(對照)或30 mg/kg測試化合物57經p.o. BID治療。 圖2A-2F係繪製5天細胞增殖抑制特性曲線之圖。該圖顯示了表5中針對淋巴瘤細胞系及化合物258報導之值之抑制曲線(淺灰色線)。濃度係以微莫耳/lt (μM)給出，T0 =第0天讀數(增殖參考)。順鉑(品質對照)抑制曲線以深灰色顯示。 圖3係顯示與標準護理治療(恩雜魯胺(Enzalutamide))相比在不同濃度之化合物258及化合物284下之前列腺癌之去勢抗性患者源異種移植物小鼠模型中之腫瘤大小發展的圖。箭頭指示在第51天濃度自化合物258 10 mg/kg切換至3 mg/kg。 圖4係顯示與標準護理治療(恩雜魯胺)相比在不同濃度之化合物258及化合物284下之前列腺癌之去勢抗性患者源異種移植物小鼠模型中之小鼠體重發展的圖。箭頭指示在第51天濃度自化合物258 10 mg/kg轉換至3 mg/kg。 圖5係顯示在不同濃度之化合物258、化合物279、化合物253及化合物284下之前列腺癌(DU-145細胞)之激素抗性細胞源異種移植物小鼠模型中之腫瘤大小發展的圖。 圖6係顯示在不同濃度之化合物258、化合物279、化合物253及化合物284下之前列腺癌(DU-145細胞)之激素抗性細胞源異種移植物小鼠模型中之小鼠體重發展的圖。 圖7係顯示與標準護理治療(癌思停(Avastin)，亦稱作貝伐珠單抗(bevacizumab))相比在不同濃度之化合物258、化合物279及化合物284下之結腸直腸癌細胞源異種移植物小鼠模型(HCT116細胞)中之腫瘤大小發展的圖。 圖8係顯示與標準護理治療(癌思停)相比在不同濃度之化合物258、化合物279及化合物284下之結腸直腸癌細胞源異種移植物小鼠模型(HCT116細胞)中之小鼠體重發展的圖。 圖9係顯示與標準護理治療(太平洋紫杉醇(Paclitaxel))相比在不同濃度之化合物258、化合物253及化合物284下之胃癌細胞源異種移植物小鼠模型(MKN45細胞)中之腫瘤大小發展的圖。 圖10係顯示與標準護理治療(太平洋紫杉醇)相比在不同濃度之化合物258、化合物253及化合物284下之胃癌細胞源異種移植物小鼠模型(MKN45細胞)中之小鼠體重發展的圖。 圖11係顯示在不同濃度之化合物248、化合物273、化合物318及化合物258下之HPV陽性子宮頸癌細胞源異種移植物小鼠模型(SiHa細胞)中之腫瘤大小發展的圖。 圖12係顯示在不同濃度之化合物248、化合物273、化合物318及化合物258下之HPV陽性子宮頸癌細胞源異種移植物小鼠模型(SiHa細胞)中之小鼠體重發展的圖。 圖13A及13B係顯示用於急性骨髓性白血病腫瘤擴散之MOLM13-Luc小鼠模型中之螢光素酶活性的圖。(A) 平均活體內螢光素酶活性(光子/s)曲線(全身成像)：測試化合物係化合物258，以1、3及6 mg/kg投與，相對於相應之媒劑對照組展示。數據展示為平均值+/- SEM。(B)在第19天活體內量測(屍體剖檢時全身成像)之螢光素酶活性(光子/s)：測試化合物係化合物258，以1、3及6 mg/kg投與，相對於相應之媒劑對照組展示。數據展示為個別數據點以及其相應之中值及四分位距。使用曼-懷特尼測試(Mann Whitney test)及未配對t-測試(括號內)以及利用Dunnett之後測試之單因子ANOVA，計算與相應之媒劑對照組相比及3 mg/kg及6 mg/kg組之間之P值。*=p＜0.05；**=p＜0.01；***=p＜0.001。 圖14係顯示用於急性骨髓性白血病腫瘤擴散之MOLM13-Luc小鼠模型中之平均動物體重(g)曲線的圖。測試化合物係化合物258，以1、3及6 mg/kg投與，相對於相應之媒劑對照組展示。數據展示為平均值+/- SEM。 圖15係顯示用於急性骨髓性白血病腫瘤擴散之MOLM13-Luc小鼠模型中之離體、屍體剖檢後器官/組織螢光素酶活性(光子/s/毫克重量，或對於淋巴結，光子/s)的圖。測試化合物係化合物258，以1、3及6 mg/kg投與，對於股骨、腰椎、腹膜癌擴散(脂肪組織)及淋巴結(腋窩及腹股溝)，相對於相應之媒劑對照組展現。數據展示為平均值+/- SD。使用曼-懷特尼測試計算與相應之媒試對照組相比之P值。 圖16係顯示化合物248及化合物282 (二者皆為30mg/kg，每天兩次，經口投與)之患者源HPV陽性人類頭頸鱗狀細胞癌異種移植物小鼠模型中之腫瘤體積發展的圖。 圖17係顯示化合物248及化合物282 (二者皆為30mg/kg，每天兩次，經口投與)之患者源HPV陽性人類頭頸鱗狀細胞癌異種移植物小鼠模型中之小鼠體重發展的圖。 圖18係顯示可變劑量之化合物57、化合物248、化合物282及化合物273之患者源HPV陽性人類頭頸鱗狀細胞癌異種移植物小鼠模型中之腫瘤體積發展的圖(表23)。在觀察期結束時，用化合物248及化合物273治療之所有16隻小鼠皆無腫瘤。 圖19係顯示可變劑量之化合物57、化合物248、化合物282及化合物273之患者源HPV陽性人類頭頸鱗狀細胞癌異種移植物小鼠模型中之小鼠體重發展的圖(表23)。 圖20係顯示結腸直腸癌(CT-26細胞)結合免疫腫瘤學治療(抗PD1抗體)之細胞源同源小鼠模型中之腫瘤體積發展的圖。化合物258作為單一藥劑及組合投與。第21天後之數據係仍在實驗中之小鼠之平均值+/- SEM。僅組合療法及抗PD1具有第28天後之數據(表26)。兩隻小鼠在組合組中展示完全消退，因此SEM值巨大。 圖21係顯示結腸直腸癌(CT-26細胞)結合免疫腫瘤學治療(抗PD1抗體)之細胞源同源小鼠模型中之小鼠體重發展的圖。化合物258作為單一藥劑及組合投與。第21天後之數據係仍在實驗中之小鼠之平均值+/- SEM。僅組合療法及抗PD1具有第28天後之數據(表26)。 圖22係顯示經由化合物258介導破壞去勢抗性前列腺癌細胞系LNCaP中之p300-CH1/TAZ1-AR信號傳導而使三個充分表徵之雄激素受體(AR)靶標之基因表現抑制的圖。在4小時二氫睪固酮刺激細胞(DHT，100nM)中量測前列腺特異性抗原(PSA/KLK3)；跨膜絲胺酸蛋白酶2 (TMPRSS2)；及prostein (SLC45A3)基因表現，並與未處理細胞進行比較。向DHT中同時添加300nM化合物258。用化合物258治療導致PSA刺激之完全抑制、及TMPRSS2及SLC45A3刺激之分別85%、80%抑制。 圖23係顯示去勢抗性前列腺癌(CRPC)患者源異種移植物小鼠模型中之血清前列腺特異性抗原(PSA)含量的圖。在實驗終止時仍具有可檢測腫瘤之5隻小鼠中測定血清含量(在19天治療期後，施加在最後一個劑量後3小時獲取之血樣，圖3，在圖23之x軸上編號)。每天用10及3 mg/kg化合物258治療兩隻小鼠，且每天用6mg/kg治療三隻小鼠(圖3)。基於媒劑處理之小鼠之最小PSA/腫瘤大小比率計算最小相對預計PSA含量。所有五隻小鼠之預計血清PSA含量皆明顯降低。 圖24係顯示用3mg/kg或6mg/kg化合物258分別治療約4及3週後HCT-116及MKN45結腸直腸/胃癌細胞源異種移植物小鼠模型中之腫瘤血管內皮生長因子A (VEGF)蛋白含量的圖(圖7及9)。根據化合物258之所提出之作用方式，擾亂了p300/CBP-HIF1α轉錄複合物，導致VEGF蛋白含量在化合物258治療後顯著降低。效應在HCT-116中比在MKN45異種移植物中更明顯，反映了HCT-116異種移植物血管形成之更高VEGF依賴性(闡述於Dang等人， Cancer Res 2008；68(6):1872-80中)。 圖25係化合物258處理之HPV16陽性子宮頸癌CaSki細胞之一對西方印跡。該圖繪示化合物258介導之p300/CBP-HPVE6-p53蛋白-蛋白相互作用抑制後之p53蛋白表現及p53離胺酸382乙醯化(K382Ac-p53)的特徵性拯救。用指定濃度(nM)處理細胞72小時。基線以上之p53蛋白之誘導已經在7nM下明顯，p53離胺酸382之乙醯化在20nM下可檢測。將等效量之蛋白質加載至印跡上，且藉由Bio-Rad ChemiDoc Touch成像儀上相同印跡之總蛋白檢測來評價加載量。
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Claims (59)

  1. 一種式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，
    Figure 107145504-A0305-02-0397-34
     其中：R1選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4烷基或C3-5環烷基取代；R2選自H、C(O)R14、C(O)NR15R15、C(O)OR15、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C1-5烷基-OR8、C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基、C1-5烷基-NHCOR13或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4烷基或C3-5環烷基取代；前提係當R2係C(O)NR15R15時，兩個R15可形成環，其中該環含有NR15R15之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則該環視情況由R8取代；R3及R7各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基或C4-7環烯基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基或環烯基視情況由以下取代：鹵素、OR8或NR8R11；或R3及R7各自獨立地係由芳基或雜芳基取代之C1-3烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4烷基或C3-5環烷基取代； R4選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基或由環烷基、芳基或雜芳基取代之C1-3烷基，其中該環烷基、芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4烷基或C3-5環烷基取代；R5選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、OR8、C1-3烷基-OR8或SR8；且其中R5可與X或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基或C4-7環烯基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基或環烯基視情況由以下取代：鹵素、OR8或NR8R11；或R6係由C(O)NR8R11取代之C1-3烷基；或R6係由芳基或雜芳基取代之C1-3烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4烷基或C3-5環烷基取代；且其中R6可與X之任一部分形成環；或R6係咪唑啶酮；R8及R11各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基或C4-7環烯基；X選自鍵、C1-7烷二基、C2-7烯二基、C2-7炔二基、C3-9環烷二基、C4-6環烯二基、-O-、C1-3烷二基-O-、-O-C1-7烷二基、-O-C3-9環烷二基、C1-3烷二基-O-C1-7烷二基、C1-7雜烷二基或-S-C1-7烷二基；且其中X可與R5、R6或Y之任一部分形成環或多環系統，其中該環視情況含有羰基；Y選自H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、R10NC(O)NR10R12、OC(O)R10、OC(O)NR10R12；S(O)nR8，其中n係0、1或2；SO2NR10R12、NR10SO2R10、NR10R12、HNCOR8、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7-環烷基，其中若該雜原子係N，則其 視情況由R8取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基視情況由一或多個R9或R14取代；或Y係芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8取代；且其中Y可與X或R5之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y係C(O)NR10R12或NR10R12時，R10及R12可形成環，其中該環含有NR10R12之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則該環視情況由R8取代；R9選自H、鹵素、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5環烷基、C1-5烷基-OR8、C1-5烷基-SR8、C1-5烷基-NR8R11、C1-5烷基-C(O)OR8、C1-5烷基-C(O)NR8R11、C1-5烷基-C(O)R10、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8、NR8C(O)NR8R11、OC(O)NR8R11、SO2NR8R11、NR8SO2R8、OR8、NR8R11或S(O)nR8，其中n係0、1或2；R10及R12各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基、C1-3烷基-芳基及C1-3烷基-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、烷二基、芳基或雜芳基視情況由鹵素、OR8或NR8R11取代；R13係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5烷基；R14選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4烷基或C3-5環烷基取代；且 每一R15獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、OR8或C1-3烷基-OR8。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物係如式(I)
    Figure 107145504-A0305-02-0400-2
     其中：R1係C1-7烷基；R2選自H、C(O)R14、C(O)OR15、C1-7烷基、C3-7環烷基、C1-5烷基-NHCOR13或由芳基取代之C1-3烷基，其中該芳基視情況由鹵素取代；R3及R7各自係H；R4係C1-7烷基；R5選自H、C1-7烷基、OR8或SR8；且其中R5可與X或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；R6選自H及C1-7烷基；R8及R11各自獨立地選自H、C1-7烷基、或C3-7環烷基；X選自鍵、C1-7烷二基、-O-C1-7烷二基、或-S-C1-7烷二基；且其中X可與R5或Y之任一部分形成環；Y選自H、NR10R12或環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7-環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8取代；或Y係雜芳基， 其中該雜芳基視情況由一或多個R8取代；且其中Y可與X或R5之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y係NR10R12時，R10及R12可形成環，其中該環含有NR10R12之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則該環視情況由R8取代；R10及R12各自獨立地選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基或C1-3烷基-芳基，其中該烷基、環烷基及芳基視情況由鹵素取代；R13係由視情況含有至少一個雜原子及羰基之二環取代之C1-5烷基；R14選自H或C1-7烷基；且每一R15獨立地選自H及C1-7烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中(1)R1選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基或由芳基或雜芳基取代之C1-3烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4烷基或C3-5環烷基取代；(2)R2選自H、C(O)R14、C(O)OR15、C1-7烷基、C3-7環烷基、C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基、C1-5烷基-OR8、C1-5烷基-NHCOR13或由芳基取代之C1-3烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4烷基或C3-5環烷基取代；(3)R3及R7各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基或C4-7環烯基；及/或 (4)R4選自C1-7烷基、C3-7環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4烷基或C3-5環烷基取代。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中(1)R1選自C3-7烷基、C3-7環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3烷基；(2)R2選自H或C(O)R14，其中R14係C1-7烷基；或R2係C1-7烷基、C3-7環烷基、C1-5烷基-OR8或C1-5烷基-NHCOR13，其中R13係戊基胺基-5-側氧基戊基-7-硫雜-2.4-二氮雜二環[3.3.0]辛-3-酮；或R2係由芳基取代之C1-3烷基，其中該芳基視情況由鹵素、C1-4烷基或C3-5環烷基取代；(3)R3及R7係H；及/或(4)R4選自C3-7烷基、C3-7環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3烷基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)：
    Figure 107145504-A0305-02-0402-33
    Figure 107145504-A0305-02-0403-4
     或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中(1)R5選自H、C1-7烷基、OR8或SR8；且其中R5之C1-7烷基、OR8或SR8可與X或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；及/或(2)R6選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基或C4-7環烯基；或R6係咪唑啶酮。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中(1)R8及R11各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基或C3-7環烷基；(2)R9選自H、C1-5烷基、鹵素、C1-5烷基-NR8R11、C1-5烷基-C(O)OR8、C1-5烷基-C(O)NR8R11、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8或OR8；(3)R10及R12各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基、C1-3烷基-芳基或C1-3烷基-雜芳基，其中該烷基、烯基、環烷基、環烯基、烷二基、芳基或雜芳基皆視情況由鹵素或OR8取代；(4)R14選自C1-7烷基、C3-7環烷基或由芳基或雜芳基取代之C1-3烷基，其中該芳基或該雜芳基視情況由鹵素、C1-4烷基或C3-5環烷基取代；及/或(5)每一R15獨立地選自H、C1-7烷基或C3-7環烷基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中(1)R14係C1-7烷基；及/或(2)每一R15獨立地選自H或C1-7烷基。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中 X選自鍵、C1-7烷二基、-O-、C1-3烷二基-O-、-O-C1-7烷二基、C1-3烷二基-O-C1-7烷二基、C1-7雜烷二基或-S-C1-7烷二基；且其中X可與R5或Y之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中X選自鍵或C1-7烷二基，且其中X之該C1-7烷二基可與Y之任一部分形成環。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中X選自鍵、-O-C1-7烷二基、-S-C1-7烷二基或C1-7烷二基，其中X之該-O-C1-7烷二基、-S-C1-7烷二基或C1-7烷二基可與R5之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Y選自H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7-環烷基，其中若該雜原子係N，則該環視情況由R8取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基視情況由一或多個R9或R14取代；或Y係芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8取代；且其中當Y係C(O)NR10R12或NR10R12時，Y可與X或R5之任一部分形成環，其中該環 視情況含有羰基；前提係當Y係C(O)NR10R12或NR10R12時，R10及R12可形成環，其中該環含有NR10R12之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則該環視情況由R8取代。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Y選自H、C(O)NR10R12、C(O)OR10、NR10R12、CN；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7-環烷基，其中若該雜原子係N，則該環視情況由R8取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基視情況由一或多個R9或R14取代；或Y係芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8取代；且其中Y可與X或R5之任一部分形成環，其中該環視情況含有羰基；前提係當Y係C(O)NR10R12或NR10R12時，R10及R12可形成環，其中該環含有該NR10R12之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則該環視情況由R8取代。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Y選自C(O)NR10R12、NR10R12；環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7-環烷基，其中若該雜原子係N，則其視情況由R8取代；S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基視情況由一或多個R9或R14取代；或Y係雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8取代；且其中Y可與X或R5之任一部分形成環，其中該環 視情況含有羰基；前提係當Y係C(O)NR10R12或NR10R12時，R10及R12可形成環，其中該環含有該NR10R12之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則其視情況由R8取代。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Y選自NR10R12及環中視情況含有選自O及N之雜原子之C3-7-環烷基，其中若該雜原子係N，則該環視情況由R8取代；且其中Y可與X或R5之任一部分形成環；前提係當Y係NR10R12時，R10及R12可形成環，其中該環含有NR10R12之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則該環視情況由R8取代。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe)或(VIIf)：
    Figure 107145504-A0305-02-0407-5
    Figure 107145504-A0305-02-0408-6
     或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中n5係0、1、2、3、4、5、6或7，且n8係0、1、2、3、4、5、6或7。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物係如式(VIc)：
    Figure 107145504-A0305-02-0409-7
     或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中n5係0、1、2、3、4、5、6或7。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中(1a)R5選自H或C1-7烷基；其中R5之C1-7烷基可與Y之任一部分形成環；或(1b)R5選自C1-7烷基、OR8或SR8；其中R5之C1-7烷基、OR8或SR8可與X之任一部分形成環；(2a)X選自鍵或C1-7烷二基，且其中X之C1-7烷二基可與Y之任一部分形成環；或(2b)X選自-O-C1-7烷二基、-S-C1-7烷二基或C1-7烷二基，且其中X之該-O-C1-7烷二基、-S-C1-7烷二基或C1-7烷二基可與R5之任一部分形成環；及Y選自NR10R12或在環中視情況含有雜原子之C3-7-環烷基，其中該雜原子係N且視情況由R8取代，其中R8係C1-7烷基；且其中Y可與X之C1-7烷二基之任一部分或與R5之C1-7烷基之任一部分形成環；前提係當Y係NR10R12時，R10及R12可形成環，其中該環含有NR10R12之該N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則該環視情況由R8取代；且其中R10及R12各自獨立地選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基、C1-3烷基- 芳基，其中該烷基、環烷基或芳基視情況由鹵素取代。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R5係OR8，其中OR8之R8係C1-7烷基，且其中R5之OR8可與X之任一部分形成環。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中X係-O-C1-7烷二基，且其中X之該-O-C1-7烷二基可與R5之任一部分形成環。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Y係NR10R12，其中R10及R12可形成環，其中該環含有NR10R12之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則該環視情況由R8取代；且其中R10及R12各自獨立地選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基、C1-3烷基-芳基，其中該烷基、環烷基或芳基視情況由鹵素取代。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Y係NR10R12，其中R10及R12可形成環，其中該環含有NR10R12之該N 及四個或五個碳原子；且其中R10及R12各自獨立地選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基、C1-3烷基-芳基，其中該烷基、環烷基或芳基視情況由鹵素取代。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中(1)Y係芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況由一或多個R8取代；(2)Y係C(O)NR10R12；其中R10及R12可形成環，其中該環含有NR10R12之N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則該環視情況由R8取代；(3)Y選自S-芳基、O-芳基、S-雜芳基或O-雜芳基，其中該S-芳基、O-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基視情況由一或多個R9或R14取代；(4)Y係C(O)OR10；(5)Y係H；或(6)Y係CN。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Y係S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14取代。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中 R5選自H及C1-7烷基；X選自鍵及C1-7烷二基，Y係(1)雜芳基，其中該雜芳基視情況由一或多個R8取代；或Y係S-雜芳基，其中該S-雜芳基視情況由一或多個R14取代；(2)Y係C(O)NR10R12；其中R10及R12可形成環，其中該環含有NR10R12之該N及視情況一個選自O及N之其他雜原子，其中若該一個其他雜原子係N，則該環視情況由R8取代；其中R10及R12各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基及C1-3烷基-芳基；(3)Y選自O-芳基及O-雜芳基，其中該O-芳基或O-雜芳基視情況由一或多個R9取代；其中R9選自H、C1-5烷基、鹵素、C1-5烷基-NR8R11、C1-5烷基-C(O)OR8、C1-5烷基-C(O)NR8R11、CN、C(O)R8、C(O)NR8R11、C(O)OR8及OR8；或(4)Y係C(O)OR10；其中R10選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C1-3烷二基-O-C1-3烷二基-O-C1-3烷二基、C1-3烷基-芳基或C1-3烷基-雜芳基，其中該烷基、烯基、環烷基、環烯基、烷二基、芳基或雜芳基視情況由OR8取代。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R5係C1-7烷基或H；X係鍵或C1-7烷二基；且Y係H或CN。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物具有式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)、(VIIIf)、(VIIIg)、(VIIIh)、(VIIIi)、(VIIIj)、(VIIIk)、(VIIIl)、(IXa)、(IXb)、(IXc)或(IXd)：
    Figure 107145504-A0305-02-0413-8
    Figure 107145504-A0305-02-0414-11
    Figure 107145504-A0305-02-0414-14
    or
    Figure 107145504-A0305-02-0414-13
    或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Q1及Q2各自獨立地係O、S、NR8或CR8，且n10係0、1、2、3、4、5、6或7。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物係如式(VIIIi)、(VIIIk)、(VIIIl)、(IXc)或(IXd)：
    Figure 107145504-A0305-02-0415-15
     或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Q1及Q2各自獨立地係O、S、NR8或CR8，且n10係0、1、2、3、4、5、6或7。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物係如式(IXd)：
    Figure 107145504-A0305-02-0415-16
     或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物。
  30. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該 化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 107145504-A0305-02-0416-17
    Figure 107145504-A0305-02-0417-18
    Figure 107145504-A0305-02-0418-19
    Figure 107145504-A0305-02-0419-20
    Figure 107145504-A0305-02-0420-21
    Figure 107145504-A0305-02-0421-22
    Figure 107145504-A0305-02-0422-23
    Figure 107145504-A0305-02-0423-24
    Figure 107145504-A0305-02-0424-25
     或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物。
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 107145504-A0305-02-0425-26
    Figure 107145504-A0305-02-0426-27
    Figure 107145504-A0305-02-0427-28
    Figure 107145504-A0305-02-0428-29
     或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 107145504-A0305-02-0428-30
    Figure 107145504-A0305-02-0429-31
     或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物。
  33. 如請求項32之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 107145504-A0305-02-0430-32
     或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物。
  34. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。
  35. 如請求項34之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含至少一種額外癌症治療劑。
  36. 一種如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物的用途，其係用於製備供治療有需要之個體之癌症之藥物。
  37. 如請求項36之用途，其中該癌症包含實體腫瘤或液體腫瘤，其中該實體腫瘤係原發性腫瘤或轉移性腫瘤。
  38. 如請求項37之用途，其中該實體腫瘤係癌、肉瘤、骨髓瘤、生殖細胞瘤、類癌腫瘤、神經內分泌腫瘤或混合類型之腫瘤。
  39. 如請求項36之用途，其中該癌症包含淋巴瘤、白血病、腦癌、神經系統癌、乳癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、腎癌、肝癌、肺癌、食道癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌、皮膚癌或頭頸癌。
  40. 如請求項37之用途，其中該液體腫瘤係白血病或淋巴瘤。
  41. 如請求項36至40中任一項之用途，其中該個體係小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物或人類。
  42. 如請求項36至40中任一項之用途，其中該藥物適於經口投與或非經腸投與，其中該非經腸投與包含皮下投與、靜脈內注射、靜脈內輸注、腹膜內注射、肌內注射或腫瘤內注射。
  43. 如請求項36至40中任一項之用途，其中該藥物係與至少一種額外癌症治療劑一同使用。
  44. 如請求項43之用途，其中該藥物與該至少一種額外癌症治療劑係同時投與，或該藥物與該至少一種額外癌症治療劑係依序投與。
  45. 如請求項43之用途，其中該至少一種額外癌症治療劑包含化學治療劑，該化學治療劑選自鉑化合物、烷基化劑、抗腫瘤抗生素、紫杉烷、抗代謝物、核苷類似物、拓樸異構酶抑制劑、低甲基化劑、蛋白酶體抑制劑、表鬼臼毒素、DNA合成抑制劑、長春花生物鹼、酪胺酸激酶抑制劑、亞硝基脲、六甲基三聚氰胺、米托坦(mitotane)、血管生成抑制劑、類固醇、激素藥劑、芳香酶抑制劑、三氧化二砷、維A酸、非選擇性環加氧酶抑制劑及選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑或其組合。
  46. 如請求項43之用途，其中該至少一種額外癌症治療劑包含生物劑，該生物劑選自抗體療法、過繼細胞療法、酶、細胞介素、生長因子、生長因子之抑制劑、基因療法及癌症疫苗或其組合。
  47. 如請求項46之用途，其中該抗體療法包含利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、本妥昔單抗(brentuximab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、帕尼單抗(panitumumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿倫單抗(alemtuzumab)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、貝伐珠單抗、卡妥索單抗(catumaxomab)、 地諾單抗(denosumab)、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、曲美木單抗(tremelimumab)或VEGFA抗體。
  48. 如請求項46之用途，其中該過繼細胞療法包含嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法，其中該過繼細胞療法係自體的或同種異體的。
  49. 如請求項43之用途，其中該至少一種額外癌症治療劑包含免疫檢查點抑制劑，該免疫檢查點抑制劑選自尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)或伊匹單抗。
  50. 如請求項47之用途，其中該VEGFA抗體包含貝伐珠單抗(Avastin®)。
  51. 一種套組，其包含如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物或如請求項34或35之醫藥組合物及用於治療有需要之個體之癌症之使用說明書。
  52. 如請求項51之套組，其進一步包含至少一種額外癌症治療劑。
  53. 如請求項52之套組，其中該化合物或醫藥組合物係與該至少一種額外癌症治療劑同時投與，或該化合物或醫藥組合物係與該至少一種額外癌症治療劑依序投與。
  54. 如請求項52或53之套組，其中該至少一種額外癌症治療劑包含化學治療劑，該化學治療劑選自鉑化合物、烷基化劑、抗腫瘤抗生素、紫杉烷、抗代謝物、核苷類似物、拓樸異構酶抑制劑、低甲基化劑、蛋白酶體抑制劑、表鬼臼毒素、DNA合成抑制劑、長春花生物鹼、酪胺酸激酶抑制劑、亞硝基脲、六甲基三聚氰胺、米托坦、血管生成抑制劑、類固醇、激素藥劑、芳香酶抑制劑、三氧化二砷、維A酸、非選擇性環加氧酶抑制劑及選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑或其組合。
  55. 如請求項52或53之套組，其中該至少一種額外癌症治療劑包含生物劑，該生物劑選自抗體療法、過繼細胞療法、酶、細胞介素、生長因子、生長因子之抑制劑、基因療法及癌症疫苗或其組合。
  56. 如請求項52或53之套組，其中該至少一種額外癌症治療劑包含免疫檢查點抑制劑，該免疫檢查點抑制劑選自尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或伊匹單抗。
  57. 如請求項55之套組，其中該抗體療法包含利妥昔單抗、西妥昔單抗、奧妥珠單抗、奧法木單抗、替伊莫單抗、本妥昔單抗、貝伐珠單抗、 帕尼單抗、派姆單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、阿倫單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、貝伐珠單抗、卡妥索單抗、地諾單抗、奧妥珠單抗、奧法木單抗、雷莫蘆單抗、帕妥珠單抗、伊匹單抗、尼沃魯單抗、尼妥珠單抗、蘭布魯珠單抗、匹利珠單抗、司妥昔單抗、曲美木單抗或VEGFA抗體。
  58. 如請求項55之套組，其中該過繼細胞療法包含嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法，其中該過繼細胞療法係自體的或同種異體的。
  59. 如請求項57之套組，其中該VEGFA抗體包含貝伐珠單抗(Avastin®)。
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