BR112019014223A2 - Compostos e composições - Google Patents

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Babikyan Gaik
Jiaravanon Benjamin
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Alectrona Pte. Ltd.
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Abstract

são divulgados compostos que possuem a seguinte fórmula (i), em que r é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e a é um ou mais ânions com uma carga total de -2; ou r é uma amina quaternária que possui a seguinte fórmula (ia), em que ra e rb são, cada um, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e a é um ou mais ânions com uma carga total de -3.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES.
[0001] A presente invenção se refere a compostos que podem ser utilizados para tratar Herpesvirus, Virus do Papiloma Humano, infecções bacterianas e infecções fúngicas. Antecedentes da Invenção [0002] Herpesviridae (Herpesvirus) é uma grande família de vírus de DNA responsável por uma série de doenças tanto em humanos quanto em animais. Os Herpesvirus mais comuns que causam doenças entre os seres humanos são: vírus Varicella Zoster, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, Herpesvirus Simples 1 e Herpesvirus Simples 2.
[0003] O vírus Varicella Zoster é um vírus comum que causa catapora em crianças e herpes zoster (cobreiro) em adultos.
[0004] O vírus Epstein-Barr é o vírus que geralmente provoca mononucleose infecciosa (febre glandular) ao mesmo tempo sendo associado com cânceres, tais como linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt e câncer gástrico.
[0005] O citomegalovírus é mais um membro da família viral do Herpesviridae. O citomegalovírus humano (HCMV, CMV ou herpesvirus humano-5 (HHV-5)) é um vírus associado às glândulas salivares e é tipicamente despercebido por indivíduos saudáveis, mas pode ser fatal para indivíduos
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2/47 imunocomprometidos, tais como pacientes portadores de HIV, pacientes transplantados de órgãos e recém-nascidos.
[0006] O Herpesvirus Simples 1 e o Herpesvirus Simples 2 são os vírus responsáveis pela doença viral Herpes Simples. Ambos os vírus podem causar infecções orais e infecções genitais, embora o HSV 1 seja mais comumente associado a infecções orais (por exemplo, herpes oral), enquanto o HSV 2 é mais comumente associado a infecções genitais (por exemplo, herpes genital). Os Herpesvirus Simples causam infecções que afetam aproximadamente entre 60% e 95% dos adultos em todo o mundo (Chayavichitsilp P, Buckwaiter JV, Krakowski AC, Friedlander SF (abril de 2009). Herpes simplex. Pediatr Rev. 30 (4)).
[0007] O herpes oral é tipicamente associado à face e/ou boca e pode resultar em pequenas bolhas que formam herpes labial (feridas). Herpes oral também pode incluir outros sintomas, tais como dor de garganta, febre, dores musculares, inchaço dos gânglios linfáticos, dor de cabeça e mal-estar, particularmente no primeiro episódio após o paciente ser infectado.
[0008] O herpes genital é tipicamente associado com os órgãos genitais e pode resultar em pequenas lesões nas regiões genitais, coxa, nádegas e/ou ânus. Outros sintomas típicos associados a este vírus incluem dor, coceira, ardor,
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3/47 febre, dor de cabeça, dor muscular, inchaço dos gânglios linfáticos e mal-estar.
[0009] 0 herpes oral pode ser tratado com medicamentos antivirais, que podem reduzir a duração dos sintomas, mas não matar completamente o virus responsável. Após a resolução dos sintomas de uma infecção por herpes oral, o herpesvirus (por exemplo, HSV 1 ou HSV 2) geralmente permanece dormente nos ramos do nervo facial e o virus pode ser reativado periodicamente para criar Herpes labial na mesma área da boca ou rosto, bem como no local da infecção original. Em alguns humanos, o virus permanece assintomático, embora a transmissão possa ocorrer mesmo quando os sintomas não estão presentes.
[0010] O herpes genital também pode ser tratado com medicamentos antivirais, o que pode reduzir a duração dos sintomas. No entanto, tal como para o herpes oral, não há medicação licenciada que erradique completamente o virus responsável no corpo humano.
[0011] O virus do papiloma humano (HPV) é responsável pela infecção pelo referido virus, que geralmente não causa sintomas e desaparece espontaneamente. No entanto, em alguns casos, as infecções persistem e resultam em verrugas ou lesões pré-cancerigenas. As lesões pré-cancerigenas podem aumentar o risco de vários tipos de câncer, e incluem câncer
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4/47 do colo do útero, câncer vaginal, câncer peniano, câncer anal, câncer bucal e câncer na garganta (Ljubojevic, Suzana; Skerlev, Mihael (2014). HPV-associated diseases”. Clinics in Dermatology. 32 (2): 227-234.) . 0 HPV é a infecção sexualmente transmissive! mais comum em todo o mundo e a maioria das pessoas é infectada em algum momento durante suas vidas (Milner, Danny A. (2015) . Diagnostic Pathology: Infectious Diseases. Elsevier Health Sciences, p. 40).
[0012] Infecções bacterianas e fúngicas são comuns em todo o mundo. Vários medicamentos foram desenvolvidos para tratar essas infecções e podem ter como alvo tipos específicos ou amplos de espécies e cepas bacterianas e fúngicas. A resistência aos antibióticos e, mais recentemente, a resistência antifúngica, está se tornando mais prevalente e um problema cada vez maior no mundo todo. Tendo isto em mente, existe uma necessidade global de novos medicamentos capazes de tratar infecções bacterianas e fúngicas.
[0013] Tendo em conta a prevalência do Herpesvirus (particularmente do Herpesvirus Simples) e do vírus do papiloma humano, bem como o leque de doenças associadas a estes vírus, existe a necessidade de um tratamento que alveje estes vírus e que possa tratar doenças associadas a esses
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5/^1 virus .
[0014] Em um primeiro aspecto da presente invenção é fornecido um composto que possui a seguinte fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0001
ΝΓ (Fórmula I) em que
R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e átomos de carbono e A é um ou mais ânions com uma carga total de
-2;
ou R é uma amina quaternária com a seguinte fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0002
Rb
Figure BR112019014223A2_D0003
em que Ra e Rb são, cada, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions com uma carga total de -3.
[0015] R pode ser, por exemplo, uma cadeia de alcano saturado linear ou ramificado que possui entre 8 e 18 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 14 átomos de carbono, por exemplo, entre 9 e 15 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono.
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Preferivelmente, R é uma cadeia de alcano saturado linear que possui entre 8 e 16 átomos de carbonos, por exemplo, 10 átomos de carbono.
[0016] R pode ser, por exemplo, uma amina quaternária de acordo com a fórmula (Ia) , em que Ra e Rb são cadeias de alcanos saturados lineares ou ramificados que possuem entre 8 e 18 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 14 átomos de carbono, por exemplo, entre 9 e 15 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono. Ra e Rb podem ser, cada um, cadeias de alcanos saturados lineares ou ramificados que possuem um número diferente de átomos de carbono.
[0017] Preferivelmente, Ra e Rb são, cada um, cadeias de alcanos saturados lineares que possuem entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono.
Uma cadeia de alcano linear saturado pode ser pela seguinte fórmula:
, em que n é o número de unidades de repetição, ou seja, o número de átomos de carbono na cadeia de alcano linear. Portanto, no caso de R ser uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, é preferível que R [0018] representada
Figure BR112019014223A2_D0004
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7/47 se j a:
tá entre 8 e 16, por exemplo 10.
em que n es
No caso de R ser uma amina quaternária que possui a fórmula (la) conforme estabelecido acima, é preferível que Ra e Rb se j a:
Η \
I \
c.....4 / zn em que n está entre 8 e 16, por exemplo
10.
[0019] pode, por exemplo compreender ions halogeneto, tais como ions cloreto (Cl-) ions brometo (Br- ions iodeto (I-) e/ou ions fluoreto (F-) . A pode por exemplo, compreender íons de outros ácidos orgânicos e não orgânicos, tais como sulfato (SO42-) , carbonato (CO32-) bicarbonato (HCO3-) hidrogenossulfato (HSO4-) acetato (CH3COO-) e/ou formato (HCOC-) .
No caso de R ser uma cadeia de alcano que possui entre e 20 átomos de carbono preferivelmente A compreende dois ions halogeneto, por exemplo dois ions cloreto, tendo assim uma carga total de 2. No caso de R ser uma amina quaternária que possui a fórmula tal como exposto acima, preferivelmente A compreende dois ions cloreto e um ion brometo, tendo assim uma carga total de -3.
[0020] Preferivelmente, o composto de fórmula I
Petição 870190064403, de 09/07/2019, pág. 129/187 &/4.Ί acima possui a seguinte fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0005
{Fórmula II) ou
Figure BR112019014223A2_D0006
{Fórmula III) [0021] Com referência à fórmula II, R é uma cadeia de alcano saturado linear que possui 10 átomos de carbono; e A representa dois ions cloreto. Com referência à fórmula III, R é uma amina quaternária, em que Ra e Rb são, cada um, cadeias de alcanos lineares saturados que possuem 10 átomos de carbono, e A representa dois ions cloreto e um ion brometo.
[0022] Em outra modalidade da invenção, é fornecido
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9/47 um composto que possui a seguinte fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0007
{Fórmula IV) em que R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono e A representa um ou mais ânions com uma carga total de -2; ou R é uma amina quaternária que possui a seguinte fórmula:
N em que Ra e Rb são, cada um, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions com uma carga total de -3; e em que X é 2, 4, 6, 8 ou 10.
[0023] R pode ser, por exemplo, uma cadeia de alcano saturado linear ou ramificado que possui entre 8 e 18 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 14 átomos de carbono, por exemplo, entre 9 e 15 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono átomos. Preferivelmente, R é uma cadeia de alcano saturado linear que possui entre 8 e 16 carbonos, por exemplo, 10
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10/47 átomos de carbono.
[0024] R pode ser, por exemplo, uma amina quaternária de acordo com a fórmula (Ia) , em que Ra e Rb são, cada um, cadeias de alcanos saturados lineares ou ramificados que possuem entre 8 e 18 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 14 átomos de carbono, por exemplo, entre 9 e 15 átomos de carbono, por exemplo 10 átomos de carbono. Ra e Rb podem ser, cada um, cadeias de alcanos saturados lineares ou ramificados que possuem um número diferente de átomos de carbono.
[0025] Preferencialmente, Ra e Rb são, cada um, cadeias de alcanos saturados lineares que possuem entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono.
[0026] Uma cadeia de alcano linear saturado pode ser representada pela seguinte fórmula:
í i \
'.....-c-- i i i ξ 'ΙΊ , em que n é o número de unidades de repetição, ou seja, o número de átomos de carbono na cadeia de alcano linear. Portanto, no caso de R ser uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, é preferível que R se j a:
í i \
'.....-c--
1 i ' 'n , em que n está entre 8 e 16, por exemplo 10.
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11/47
No caso de R ser uma amina quaternária que possui a fórmula (la) conforme estabelecido acima, é preferível que Ra e Rb se j a:
/ H \
.....C l J í \ H / , em que n esta entre 8 e 16, por exemplo 10.
[0027] A pode compreender, por exemplo, ions halogeneto, tais como, ions cloreto (Cl-) , ions brometo (Br ) , ions iodeto (I-) e/ou ions fluoreto (F-) . A pode compreender, por exemplo, ions de outros ácidos orgânicos e não orgânicos, tais como, sulfato (SO42-) , carbonato (CO32-) , bicarbonato (HCO3-) , hidrogenossulfato (HSO4-) , acetato (CH3COO-) e/ou formato (HCOC-) . No caso de R ser uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, preferivelmente A compreende dois ions halogeneto, por exemplo dois ions cloreto, tendo assim uma carga total de 2. No caso de R ser uma amina quaternária que possui a fórmula (Ia) tal como exposto acima, preferivelmente A compreende dois ions cloreto e um íon brometo, tendo assim uma carga total de -3.
[0028] Preferivelmente, o composto de fórmula IV
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12/47 acima possui a seguinte fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0008
{Fórmula VI) em que X é 4, 8 ou 10.
[0029] Com referência à fórmula V, R é uma cadeia de alcano saturado linear que possui 10 átomos de carbono; e A representa dois ions cloreto.
[0030] Com referência à fórmula VI, R é uma amina quaternária, em que Ra e Rb são, cada um, cadeias de alcanos saturados lineares que possuem 10 átomos de carbono, e A representa dois ions cloreto e um ion brometo.
[0031] A requerente descobriu que os compostos acima representados pelas fórmulas I a VI demonstram uma atividade antibacteriana e antifúngica surpreendente. Sem estar
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13/47 vinculado a qualquer teoria em particular, supõe-se que essa atividade antibacteriana e antifúngica possa derivar da combinação dos grupos aromáticos timol e carvacrol, grupos de amônia quaternária e grupos alquila de cadeia longa. Adicionalmente, os compostos complexantes de acordo com as fórmulas I a III com bromo podem aumentar ainda mais as suas propriedades antibacterianas e antifúngicas.
[0032] Adicionalmente, com base na modelagem computacional, a requerente descobriu que os compostos de acordo com as fórmulas I a VI, que incluem uma combinação dos grupos timol, carvacrol, amônia quaternária e alcano de cadeia longa podem possuir atividade antiviral, sendo eficazes contra, por exemplo, Herpesvirus, por exemplo, Herpesvirus Simples e Vírus do Papiloma Humano.
[0033] Sem estar vinculado a qualquer teoria particular, é previsto que os compostos de fórmulas I a VI devem ser capazes de possuir atividade antiviral direta contra partículas virais antes da interação viral com célulaalvo devido à interação química com as principais macromoléculas biológicas, tais como proteínas, lipídios e nucleoproteínas. Os compostos de fórmulas I a VI devem ser capazes de romper o estágio inicial da interação viral com células-alvo, incluindo a adesão do vírus, interação do receptor celular e a entrada do vírus na célula. Os compostos
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14/47 de acordo com as fórmulas I a VI devem ser potentes como agentes indutores de morte apoptótica das células durante a interação com os tecidos intracelulares infectados por virus.
[0034] Em outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica (por exemplo, uma composição farmacêutica humana e/ou uma composição farmacêutica veterinária) que compreende um composto de acordo com as fórmulas de I a VI acima.
[0035] A composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para uma ou mais das vias oral, retal, parentérica, transdérmica, intravenosa, intra-arterial, infusão intraóssea, intracerebral, intracerebroventricular, intratecal, intramuscular, subcutânea, intravaginal, intraperitoneal, epidural, intracerebral, intravitrea, transmucosa, bucal ou nasal.
[0036] A composição farmacêutica pode compreender um composto de acordo com as fórmulas I a VI, um veiculo farmaceuticamente aceitável, tal como uma solução aquosa, excipientes não tóxicos, incluindo sais e conservantes, tampões e semelhantes.
[0037] Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos farmacêuticos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol,
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15/47 propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes), carboximetilcelulose e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila.
[0038] Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem antiaderentes, aglutinantes, revestimentos, corantes, desintegrantes, aromatizantes, agentes de deslizamento, lubrificantes, conservantes, sorventes e adoçantes.
[0039] As composições farmacêuticas da presente invenção também podem conter aditivos, tais como, mas não se limitando a, conservantes, agentes umidificantes, agentes emulsionantes, agentes tensoativos e agentes dispersantes. Agentes antibacterianos e antifúngicos podem ser incluídos para prevenir o crescimento de micróbios e incluem, por exemplo, m-cresol, álcool benzilico, parabeno, clorobuianol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Se um conservante for incluído, álcool benzilico, fenol e/ou m-cresol são preferenciais; no entanto, o conservante não está de forma alguma limitado a estes exemplos. Além disso, pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e semelhantes.
[0040] Uma composição farmacêutica adequada para administração oral pode estar na forma de, por exemplo, um
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16/47 comprimido, uma pílula, um agente revestido com açúcar, um pó, uma cápsula, um líquido, um gel, um xarope, uma pasta, uma suspensão e semelhantes. A composição pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, lipossomas, lactose, trealose, sacarose, manitol, xilitol, celulose cristalina, quitosano, carbonato de cálcio, talco, óxido de titânio, silica e semelhantes.
[0041] A composição farmacêutica pode ser obtida, por exemplo, combinando-se os compostos da invenção com um excipiente sólido, pulverizando-se a mistura (se necessário) e inserindo-a em uma cápsula, por exemplo, uma cápsula mole selada compreendendo uma cápsula de gelatina, gelatina e revestimento (por exemplo, glicerol ou sorbitol) ou uma composição de cápsula adequada para vegetarianos. Na cápsula mole, a composição pode ser dissolvida ou suspensa em um líquido apropriado, tal como óleo graxo, parafina líquida ou polietilenoglicol líquido, com ou sem um estabilizador.
[0042] Em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um composto ou uma composição farmacêutica, tais como definidos acima, para utilização como um medicamento.
[0043] Em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um composto ou uma composição farmacêutica, tais como definidos acima, para utilização no tratamento de
Herpesvirus, vírus do papiloma humano, infecções bacterianas
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17/47 e/ou infecções fúngicas.
[0044] O herpesvirus pode ser um ou mais de um herpesvirus simples, herpesvirus simples 1 (HSV 1) , herpesvirus simples 2 (HSV 2), virus Varicella Zoster (VZV), virus Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de Roséola, Herpesvirus associado ao Sarcoma de Kaposi, herpesvirus animal, tal como o virus da pseudorraiva e o herpesvirus bovino 1.
[0045] Preferivelmente, o herpesvirus é um herpesvirus simples (por exemplo, herpesvirus simples 1 ou herpesvirus Simples 2) ou citomegalovirus.
[0046] As infecções bacterianas podem incluir aquelas causadas por bactérias gram-positivas e/ou gramnegativas.
[0047] As infecções bacterianas podem ser causadas, por exemplo, por bactérias Staphylococcus aureus e/ou Salmonella enterica.
[0048] As infecções fúngicas podem ser micoses superficiais, micoses cutâneas, micoses subcutâneas e/ou micoses sistêmicas.
[0049] As infecções fúngicas podem ser causadas, por exemplo, por Candida albicans.
[0050] Em outro aspecto da invenção, é fornecida a utilização de um composto ou composição farmacêutica, tais
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18/47 como expostos acima, na fabricação de um medicamento para o tratamento de Herpesvirus, Virus do Papiloma Humano, infecções bacterianas e/ou infecções fúngicas.
[0051] O herpesvirus pode ser um ou mais de um herpesvirus simples, herpesvirus simples 1 (HSV 1) , herpesvirus simples 2 (HSV 2), vírus varicella zoster (VZV), vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus de Roséola, herpesvirus associado ao Sarcoma de Kaposi, herpesvirus animal, tal como o vírus da pseudorraiva e o herpesvirus bovino 1.
[0052] Preferivelmente, o herpesvirus é um herpesvirus simples (por exemplo, herpesvirus Simples 1 ou herpesvirus Simples 2) ou Citomegalovírus.
[0053] As infecções bacterianas podem incluir aquelas causadas por bactérias gram-positivas e/ou gramnegativas.
[0054] As infecções bacterianas podem ser causadas, por exemplo, por bactérias Staphylococcus aureus e/ou Salmonella enterica.
[0055] As infecções fúngicas podem ser micoses superficiais, micoses cutâneas, micoses subcutâneas e/ou micoses sistêmicas.
[0056] As infecções fúngicas podem ser causadas, por
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19/47 exemplo, por Candida albicans.
[0057] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento do herpesvirus, virus do papiloma humano, infecções bacterianas e/ou infecções fúngicas, método que compreende uma etapa administração, a um indivíduo, de um composto ou composição farmacêutica, tais como definidos acima.
[0058] O herpesvirus pode ser um ou mais de um herpesvirus simples, herpesvirus simples 1 (HSV 1) , herpesvirus simples 2 (HSV 2), vírus varicella zoster (VZV), vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus de Roséola, herpesvirus associado ao Sarcoma de Kaposi, herpesvirus animal, tal como o vírus da pseudorraiva e o herpesvirus bovino 1.
[0059] Preferivelmente, o herpesvirus é um herpesvirus simples (por exemplo, herpesvirus Simples 1 ou herpesvirus Simples 2) ou Citomegalovírus.
[0060] As infecções bacterianas podem incluir aquelas causadas por bactérias gram-positivas e/ou gramnegativas.
[0061] As infecções bacterianas podem ser causadas, por exemplo, por bactérias Staphylococcus aureus e/ou Salmonella enterica.
[0062] As infecções fúngicas podem ser micoses
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20/47 superficiais, micoses cutâneas micoses subcutâneas e/ou micoses sistêmicas.
[0063] As infecções fúngicas podem ser causadas, por exemplo, por Candida albicans.
[0064] Em um aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para a produção dos compostos estabelecidos acima nas fórmulas I a III, processo que compreende as seguintes etapas:
i) reação de carvacrol com R2CH2COCI para formar um composto que possui a fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0009
{fórmula VII) em que R2 é um halogênio, por exemplo, cloro ou bromo;
ii) reação de um composto que possui a fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0010
{fórmula VIII) com o composto que possui a fórmula:
{fórmula VII) para formar o composto que
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21/47 possui a fórmula:
{fórmula IX) em que R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e átomos de carbono;
ou R é uma amina quaternária que possui a seguinte fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0011
{Ia) em que Ra e Rb são, cada um, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono;
iii) reação de timol com R2CH2COCI para formar um composto que possui a fórmula:
d' λ «2 {formula X) , em que R2 é um halogênio por exemplo, cloro ou bromo;
iv) reação do composto que possui a fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0012
{fórmula IX) com o composto que
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22/47 possui a fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0013
{fórmula X) para formar o produto final que possui a fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0014
{fórmula I) em que R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions com uma carga total de -2; ou R é uma amina quaternária que possui a seguinte fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0015
+ (Ta) em que Ra e Rb são, cada, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions com uma carga total de -3.
[0065] R pode ser, por exemplo, uma cadeia de alcano saturado linear ou ramificado que possui entre 8 e 18 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 14 átomos de carbono, por exemplo, entre
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23/47 e 15 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono átomos. Preferivelmente, R é uma cadeia de alcano linear saturado que possui entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono.
[0066] R pode ser, por exemplo, uma amina quaternária de acordo com a fórmula (Ia) , em que Ra e Rb são cadeias de alcanos saturados lineares ou ramificados que possuem entre 8 e 18 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, entre 8 e 14 átomos de carbono, por exemplo, entre 9 e 15 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono. Ra e Rb podem ser, cada um, cadeias de alcanos saturados lineares ou ramificados que possuem um número diferente de átomos de carbono. Preferivelmente, Rae Rb são, cada um, cadeias de alcanos saturados lineares que possuem entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono.
[0067]
Uma cadeia de alcano linear saturado pode ser representada pela seguinte fórmula:
em que n é o número de unidades de repetição ou seja, o número de átomos de carbono na cadeia de alcano linear. Portanto no caso de R ser uma cadeia de alcano que possui entre 8 e átomos de carbono, é preferível que R
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24/47 / H l i
-(--0 \ H se j a
Π , em que η esta entre 8 e 16, por exemplo 10. No caso de R ser uma amina quaternária que possui a fórmula (Ia) tal como exposto acima, é / \ H /n , em que n está entre 8 e [0068] No caso de R ser possui entre 8 e 20 átomos de incluir uma etapa adicional de
R c « possui a formula Ί preferido que Ra e Rb seja
16, por exemplo 10.
uma cadeia de alcano que carbono, o processo pode reação de um composto que (fórmula XI) com quatro equivalentes molares de dimetilamina para formar uma amina
N· di-terciária que possui a seguinte fórmula (fórmula VI) , em que Rc é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e Ri é um halogênio, por exemplo bromo ou cloro; e R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono.
[0069]
No caso de R ser uma amina quaternária com a
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25/47 seguinte fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0016
Rb em que Ra
Rb são, cada uma cadeia de alcano que possui entre 8 átomos de carbono o processo pode incluir uma etapa adicional de reação de um composto que possui a fórmula {fórmula
XI) com três equivalentes molares de dimetilamina para formar uma amina quaternária que possui a seguinte fórmula (fórmula Ib) em que Rc é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono e Ri é um halogêneo, por exemplo bromo ou cloro; e em que Ra e Rb são, cada, uma cadeia de alcano que [0070] possui entre 8 e 20 átomos de carbono.
As reações nas etapas II e IV podem ocorrer a uma temperatura de -10°C.
[0071] O processo pode ainda compreender uma ou mais etapas de separação e/ou extração, por exemplo, uma etapa de separação pode incluir cromatografia em coluna cromatografia líquida de baixa pressão, cromatografia líquida de alta eficiência e semelhantes. Etapas de
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26/47 purificação podem incluir processos de purificação padrão conhecidos na técnica, por exemplo, filtração, evaporação, extração líquido-líquido, cristalização, adsorção, recristalização, cromatografia, destilação e semelhantes.
[0072] Em um aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para a produção de um composto que possui as fórmulas IV a VI conforme estabelecido acima, processo que compreende a reação (por exemplo, complexação) do composto que possui a fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0017
(Fórmula I) com bromo para formar o composto que possui a fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0018
2Br2 (Fórmula IV) em que R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e átomos de carbono e A é um ou mais ânions com uma carga total de -2; ou R é uma amina quaternária com a seguinte
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27/47 fórmula:
r5
Rb em que Ra e Rb são cada um, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono e A é um ou mais ânions com uma carga total de -3.
[0073]
Em outro aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para a produção de um composto substancialmente como aqui descrito com referência à Figura
1, Figura 2 ou Figura 3.
[0074]
Em outro aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto com a seguinte fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0019
[A] (fórmula I) em que
R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e átomos de carbono;
e A é um ou mais ânions com uma carga total de -2;
ou R é uma amina quaternária com a seguinte
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28/47 fórmula:
Figure BR112019014223A2_D0020
(Ia) em que Ra e Rb são, cada um, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions com uma carga total de -3; e em que o composto é opcionalmente complexado com bromo.
[0075] A presente invenção será agora descrita em maior detalhe com referência aos desenhos anexos, Figuras 1 a 7, em que:
[0076] A Figura 1 ilustra um exemplo de processo para a síntese de um composto da invenção.
[0077] A Figura 2 ilustra um exemplo de processo para a síntese de outro composto da invenção.
[0078] A Figura 3 ilustra um exemplo de processo para a síntese de outro composto da invenção.
[0079] A Figura 4 ilustra os resultados de testes de citotoxicidade de um composto da invenção em concentrações entre 0 pg/mL e 50 pg/mL em células Vero e o efeito de um composto da invenção na disseminação do Herpesvirus Simples 1 e formação de placas em células Vero.
[0080] A Figura 5 ilustra os resultados de testes de citotoxicidade de outro composto da invenção em
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29/47 concentrações entre 0 pg/mL e 100 pg/mL em células Vero e o efeito de outro composto da invenção na dispersão do Herpesvirus Simples 1 e formação de placas em células Vero.
[0081] A Figura 6 ilustra os resultados de testes de citotoxicidade de outro composto da invenção em concentrações entre 0 pg/mL e 100 pg/mL em células Vero.
[0082] A Figura 7 ilustra os resultados do efeito dos compostos da invenção na formação da placa de Vírus Vaccinia em células BSC 40.
Processo para produção dos compostos da invenção
Composto 2
Dicloreto de N1-{2-[2-metil-5-(propan-2-il)fenoxi]-2oxoetil}-N1,N1,N10,N10-tetrametil- -n10-{2- [5-metil-2(propan-2-il)fenoxi]-2-oxoetil}decano-1,10-bis(amônio) [0083] A Figura 1 mostra um exemplo de processo para sintetizar o Composto 2, que é um composto da invenção definido pela fórmula II acima.
[0084] Em uma primeira etapa, 1,10-dibromodecano (Composto 5) reage com 4 equivalentes molares de dimetilamina para formar 1,10-bis(dimetilamino)decano (Composto 6). A reação ocorre entre 4°C e 5 °C em benzeno e é seguida por uma etapa de extração ácida seguida de tratamento alcalino e extração com éter dietílico. As frações extraídas são secas sobre sulfato de magnésio e depois purificadas por destilação
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30/47 a vácuo .
[0085] Em uma segunda etapa, carvacrol(2-metil-5-(1metiletil)-fenol) (Composto 7) é reagido com cloreto de cloroacetila para formar o Composto 8. A reação é realizada a -10 °C durante 1 hora e depois agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional é então lavada com ácido, seguida por tratamento com bicarbonato de sódio e depois com água. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido sob vácuo.
[0086] Em uma terceira etapa, o Composto 8 é reagido com 1,10-bis(dimetilamina)decano (Composto 6) para formar o Composto 9. A reação é realizada através de fervura dos Compostos 6 e 8 em benzeno durante 15 minutos e depois a mistura é deixada em temperatura ambiente durante 24 horas. Acetato de etila é, então, adicionado à mistura reacional, a camada superior é removida e a camada inferior é isolada como um resíduo. O resíduo (contendo o Composto 9) é, então, utilizado na quinta etapa.
[0087] Em uma quarta etapa, timol(2-isopropil-5metilfenol) (Composto 10) é reagido com cloreto de cloroacetila para formar o Composto 11. A reação é realizada a -10 °C durante 1 hora e depois agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional é, então, lavada com ácido, seguida por tratamento com bicarbonato de
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31/47 sódio e depois com água. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido sob vácuo.
[0088] Em uma quinta etapa, o resíduo da terceira etapa (contendo o Composto 9) é reagido com o Composto 11 para formar o produto final: Composto 2. A reação é realizada através de fervura dos Compostos 9 e 11 em benzeno durante 15 minutos e depois a mistura é deixada em temperatura ambiente durante 24 horas. Acetato de etila é, então, adicionado à mistura reacional, a camada superior é removida e a camada inferior é isolada como um resíduo.
[0089] O resíduo resultante é, então, dissolvido em acetona e o Composto 2 é precipitado pela adição de éter dietílico.
[0090] Será apreciado que etapas adicionais de purificação e separação também podem ser incluídas no processo, por exemplo, entre cada uma das etapas acima e também após o processo estar completo para purificar o composto final (Composto 2).
[0091] As etapas de separação podem incluir etapas de realização de cromatografia em coluna, cromatografia líquida de baixa pressão, cromatografia líquida de alta eficiência e semelhantes. Etapas de purificação podem incluir processos de purificação padrão conhecidos na técnica, por exemplo, filtração, evaporação, extração
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32/47 líquido-líquido, cristalização, adsorção, recristalização, cromatografia, destilação e semelhantes.
[0092] O composto 2 foi isolado como um pó higroscópico castanho, que possuía as seguintes propriedades:
Aparência: pó higroscópico castanho
Fórmula Molecular: C38H62N2O4CI2
Peso Molecular: 681,81 gmol-1
Ponto de fusão: 92°C a 96°C
Solução aquosa pH = 6
Solubilidade: solúvel em água, acetona, acetonitrila, dimetil sulfóxido (DMSO); insolúvel em éter dietílico, acetato de etila e hexano.
iR RMN (DMSO/CCI4 -1/3) δ 1,18 (d, 6H,-CH3), 1,22 (d, 6H,CH3) , l,37-l,40(m, 12H,-CH2-), 1,81-1,85 (m, 4H, -CH2-) , 2,17 (s, 3H,Ar-CH3) , 2,32 (s, 3H, Ar-CH3) , 2,87 (q,lH,-CH), 3,04 (q,lH,-CH), 3,47 (s, 12H,+N (CH3) 2) , 3, 80-3, 85 (m, 4H, +N-CH2-) , 5,33 (s,4H,-(C=O)-CH2-N+) , 6, 96-7,02 (m,4H,Ar-H), 7,16-7,20 (m,2H,Ar-H).
Composto 4
Complexo di-bromo
Dicloreto de N1-{2-[2-metil-5-(propan-2-il)fenoxi]-2oxoetil}-N1,N1,N10,N10-tetrametil- -n10-{2- [5-metil-2Petição 870190064403, de 09/07/2019, pág. 154/187
33/47 (propan-2-il)fenoxi]-2-oxoetil}decano-1,10-bis(amônio) [0093] A Figura 2 mostra um exemplo de processo para sintetizar o Composto 4, que é outro composto da invenção e é definido pela fórmula V acima.
[0094] O composto 2 foi sintetizado de acordo com o processo descrito acima para o Composto 2.
[0095] Após formação do Composto 2, este foi reagido com bromo para formar o Composto 4.
[0096] Tal como estabelecido acima para o Composto 2, será apreciado que etapas adicionais de purificação e separação também podem ser incluídas no processo, por exemplo, entre cada uma das etapas acima e também após o processo estar completo para purificar o composto final (Composto 4).
[0097] As etapas de separação podem incluir etapas de realização de cromatografia em coluna, cromatografia líquida de baixa pressão, cromatografia líquida de alta eficiência e semelhantes. Etapas de purificação podem incluir processos de purificação padrão conhecidos na técnica, por exemplo, filtração, evaporação, extração líquido-líquido, cristalização, adsorção, recristalização, cromatografia, destilação e semelhantes.
[0098] O composto 4 foi isolado como uma goma
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34/47 laranja, que possuía as seguintes propriedades.
Aparência: goma laranja
Fórmula molecular: C38H62N2O4C12Br4
Peso Molecular: 1.001,41 gmol-1
Solubilidade: solúvel em dimetil sulfóxido (DMSO); Insolúvel em água.
[0099] íR RMN (DMSO/CC14 -1/3) δ 1,18-1,22 (m,12H,CH3) , 1,37-1,40 (m, 12H,-CH2-) , 1,81-1,85 (m, 4H, -CH2-) , 2,17 (s, 3H,Ar-CH3) , 2,32 (s, 3H, Ar-CH3) , 2,87 (q,lH,-CH), 3,04 (q,lH,-CH), 3,47 (s, 12H,+N (CH3) 2) , 3, 80-3, 85 (m, 4H, +N-CH2-) , 5,33 (s,4H,-(C=O)-CH2-N+) , 6, 96-7,02 (m,4H,Ar-H), 7,16-7,20 (m,2H,Ar-H).
Composto 3 [0100] Nome Sistemático: dicloreto de N1-{{2-[2metil-5-(propan-2-il)fenoxi]-(2-oxoetil)(dimetil) brometo de azaniumil}decil}-N10-{2- [5-metil-2-(propan-2-il)fenoxi]2-oxoetil}-N1,N1,N10,N10-tetrametildecano-l, 10-bis (amônio) [0101] A Figura 3 mostra um exemplo de processo para sintetizar o Composto 3, que é um composto da invenção definido pela fórmula III acima.
[0102] Em uma primeira etapa, 1,10-dibromodecano 5 é reagido com três equivalentes molares de dimetilamina para formar o Composto 12. A reação ocorre entre 4 °C e 5°C em benzeno e é seguida por uma etapa de extração ácida seguida
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35/47 de tratamento alcalino e extração com éter dietilico. As frações extraídas são secas sobre sulfato de magnésio e depois purificadas por destilação a vácuo.
[0103] Em uma segunda etapa, timol(2-isopropil-5metilfenol) (Composto 10) é reagido com cloreto de cloroacetila para formar o Composto 11. A reação é realizada a -10 °C durante 1 hora e depois agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional é, então, lavada com ácido, seguida por tratamento com bicarbonato de sódio e depois com água. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido sob vácuo.
[0104] Em uma terceira etapa, o Composto 11 é reagido com o Composto 12 para formar o Composto 13. A reação é realizada através de fervura dos Compostos 11 e 12 em benzeno durante 15 minutos e depois a mistura é deixada em temperatura ambiente durante 24 horas. Acetato de etila é, então, adicionado à mistura reacional, a camada superior é removida e a camada inferior é isolada como um resíduo. O resíduo (contendo o Composto 13) é, então, utilizado na quinta etapa.
[0105] Em uma quarta etapa, carvacrol(2-metil-5-(1metiletil)fenol) (Composto 7) é reagido com cloreto de cloroacetila para formar o Composto 8. A reação é realizada a -10 °C durante 1 hora e depois agitada em temperatura
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36/47 ambiente durante 5 horas. A mistura reacional é, então, lavada com ácido, seguida por tratamento com bicarbonato de sódio e depois com água. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido sob vácuo.
[0106] Em uma quinta etapa, o resíduo da terceira etapa (contendo o Composto 13) é reagido com o Composto 8 para formar o produto final: Composto 3. A reação é realizada através de fervura dos Compostos 8 e 13 em benzeno durante 15 minutos e depois a mistura é deixada em temperatura ambiente durante 24 horas. Acetato de etila é, então, adicionado à mistura reacional, a camada superior é removida e a camada inferior é isolada como um resíduo.
[0107] O resíduo é, então, dissolvido em acetona e o Composto 3 é precipitado pela adição de éter dietílico.
[0108] Será apreciado que etapas adicionais de purificação e separação também podem ser incluídas no processo, por exemplo, entre cada uma das etapas acima e também após o processo estar completo para purificar o composto final (Composto 3).
[0109] As etapas de separação podem incluir etapas de realização de cromatografia em coluna, cromatografia líquida de baixa pressão, cromatografia líquida de alta eficiência e semelhantes. Etapas de purificação podem incluir processos de purificação padrão conhecidos na
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37/47 técnica, por exemplo, filtração, evaporação, extração liquido-liquido, cristalização, adsorção, recristalização, cromatografia, destilação e semelhantes.
[0110] O composto 3 foi isolado como um pó higroscópico castanho, que possuía as seguintes propriedades.
Aparência: pó higroscópico castanho
Fórmula Molecular: CsoHssNsC^ClBr
Peso Molecular: 946, 06 gmol-1
Ponto de fusão: 75°C a 78°C pH da solução aquosa = 7,2
Solubilidade: solúvel em água, acetona, dimetil sulfóxido (DMSO); insolúvel em éter dietílico e acetato de etila.
Exibe atividade tensoativa.
[0111] RMN (DMSO/CCI4 - 1/3) δ 1,18-1,23 (m,12H,CH3) , 1,38-1,42 (m,24H,-CH2-) , 1,80-1,84 (m,8H,-CH2-) , 2,18 (s, 3H,Ar-CH3) , 2,34 (s, 3H, Ar-CH3) , 2,90-3,10 (m,2H,-CH),
3, 45-3,50 (m, 18H,+N(CH3) 2) , 3, 75-3, 80 (m, 8H,+N-CH2-) , 5,22 (s, 4H,-(C=O)-CH2-N+), 6, 96-7,02 (m, 4H, Ar-H) , 7,16-7,20 (m, 2H,Ar-H) .
Exemplo 1 [0112] Os compostos 2, 3 e 4 foram testados quanto à
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38/47 atividade antibacteriana e antifúngica.
[0113] A concentração inibitória mínima (MIC) de cada composto foi testada pelo ensaio de diluição de caldo.
Equipamento
Padrão de McFarland 0,5
Tubos Falcon de fundo redondo de 5 mL
Loops descartáveis (1 pL e 10 pL)
Pipetas graduadas (20 pL - 1.000 pL)
Placas de Petri descartáveis
Meio
Salina estéril normal
TSB (caldo tríptico de soja)
TSA (ágar tríptico de soja)
Cepas bacterianas e fúngicas
Salmonella enterica sorovar Typhimurium ATCC 14028
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Candida albicans ATCC 10231 [0114] Os compostos 2, 3 e 4 foram diluídos em dimetil sulfóxido (DMSO) a 10 mg/mL e foram futuramente diluídos 2 vezes para testes em TSB.
Método
Dia 1
Padronização do inóculo [0115] A partir de uma cultura pura, material de pelo
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39/47 menos 3 a 4 colônias foi escolhido e suspenso totalmente em 4 mL de solução salina em tubos. A suspensão foi misturada.
[0116] A turbidez do inóculo foi ajustada para corresponder ao padrão por comparação visual com o padrão de McFarland 0,5 usando papel branco com linhas pretas como fundo.
[0117] A suspensão de McFarland 0,5 foi diluída como segue para as espécies testadas neste curso:
Gr-neg.: 10 pL McFarl. 0,5 em 10 pL de caldo
Gr-pos.: 50 pL McFarl. 0,5 em 10 pL de caldo
[0118] As suspensões foram usadas para inoculação
dentro de 15 minutos.
Inoculação e incubação [0119] Os tubos Falcon de fundo redondo de 5 mL foram inoculados com 500 pL da suspensão de inóculo com 500 pL de diluições duplas de agente antimicrobiano usando uma pipeta graduada.
[0120] Os tubos foram selados e incubados a 37 °C durante 18 a 22 horas. Isso foi feito para evitar perda de meio de crescimento e evitar contaminação cruzada.
[0121] McFarland 0,5 é aproximadamente 108UFC/mL. A padronização do inóculo é essencial porque a interpretação dos resultados é baseada em um determinado inóculo.
[0122] Cada tubo continha aproximadamente de 5xl05
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40/47
UFC/mL a lxlO6 UFC/mL após inoculação de bactérias e de 5xl03
UFC/mL a lxlO4 UFC/mL de levedura.
Dia 2 [0123] A pureza da suspensão do inóculo foi verificada.
[0124] O crescimento nos 3 tubos de controle positivo foi verificado.
[0125] Concentração inibitória minima (MIC) foi registrada como a menor concentração de agente antimicrobiano sem crescimento visível.
[0126] Os resultados são apresentados na Tabela 1 abaixo.
[0127] Em resumo, todos os compostos testados demonstraram atividade antifúngica potente contra Candida albicans, bem como atividade antibacteriana contra Staphylococcus aureus e Salmonella enterica sorovar Typhimurium.
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41/47
Culturas Contagem de células bacterianas / de leveduras (ufc/mL)# MIC da amostra (pg/mL)1
Composto 2 Composto 3 Composto 4
6 x 103 62,5 - 125* 31,25 - 62,5 31,25 - 62 ,5
Candida
3 x 103 62,5 - 125 31,25 - 62,5 31,25 - 62 ,5
albicans
6 x 103 62,5 - 125 31,25 - 62,5 31,25 - 62 ,5
ATCC 10231
6,5 x 103 62,5 - 125 31,25 - 62,5 31,25 - 62 ,5
2,1 x 106 31,25 - 62,5 15,6 - 31,25 15,6 - 31, 25
Staphylococcus
1,2 x 106 31,25 - 62,5 15,6 - 31,25 31,25 - 62 ,5
aureus ATCC
2 x 106 31,25 - 62,5 15,6 - 31,25 15,6 - 31, 25
6538
1,4 x 106 31,25 - 62,5 15,6 - 31,25 15,6 - 31, 25
Salmonella 62,5 - 125 31,25 - 62,5 31,25 - 62 ,5
enterica 62,5 - 125 31,25 - 62,5 31,25 - 62 ,5
sorovar 5 x 105 62,5 - 125 31,25 - 62,5 31,25 - 62 ,5
Typhimurium
62,5 - 125 31,25 - 62,5 31,25 - 62 ,5
ATCC 14028
Tabela 1: Atividade antimicrobiana de diferentes amostras testadas em experimentos intencionados (n = 4) pelo método de diluição em caldo.
# Representa a contagem de células bacterianas / de leveduras (UFC/mL) testadas em 2 repetições em 4 experimentos
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42/47 intencionados .
* os números em negrito foram da semeadura para detecção do titulo final de células bacterianas / de levedura. Isso significa que os números em negrito representam a concentração bactericida, enquanto os números que não estão em negrito representam a concentração bacteriostática dos compostos na faixa de MIC.
Determinação da MIC através de diluição do caldo usando Sensititre. 4a Ed. Abril de 2003 Editado por: Rene S. Hendriksen (DEVE).
Exemplo 2 [0128] O efeito antiviral e a citotoxicidade dos compostos da invenção foram investigados através de testes dos compostos 2, 3 e 4 em diferentes linhagens celulares de mamífero.
Material e métodos
Células e Virus [0129] Herpesvirus Simples 1 (HSV 1) e vírus Vaccinia (W) foram ambos testados e as linhagens celulares utilizadas incluíram células HeLa, BSC 40 e Vero.
[0130] Células HeLa, Vero e BSC 40 foram cultivadas em Meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS) e 1% de penicilina / estreptomicina (Gibco) em uma incubadora com CO2 a 5% e
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43/47 temperatura de 37 °C.
[0131] A cepa Western Reserve do virus Vaccinia (WRW) foi amplificada em células BSC40, titulada e armazenada a -80°C.
[0132] 0 Herpesvirus Simples 1 (HSV 1) foi amplificado em células Vero, titulado e armazenado a -80°C.
Compostos e Reagentes [0133] Os compostos 2, 3 e 4 (na forma de pó) foram dissolvidos em etanol absoluto para obter soluções stock a uma concentração de 0,2 g em 1 mL. Alíquotas foram armazenadas a -20 °C. Antes dos experimentos, a diluição seriada recente foi realizada em meio de crescimento isento de soro (DMEM).
Citotoxicidade [0134] O efeito citotóxico dos compostos químicos foi testado em células HeLa, BSC40 e Vero. As células foram semeadas em placas de 12 poços, de tal modo que no dia seguinte as placas tinham 80% de confluência. Os compostos 2, 3 e 4 foram aplicados às células em concentrações variadas. Após 30 minutos de pré-tratamento, o meio de crescimento foi adicionado às células na presença da mesma
concentração dos compostos 2, 3 e 4. As células foram
monitoradas todos os dias, fixadas e coradas nos intervalos
de 48 horas ou 72 horas após o tratamento e depois
Petição 870190064403, de 09/07/2019, pág. 165/187 fotografadas. Todas as amostras foram fixadas com formaldeido a 4% em H2O durante 20 minutos em temperatura ambiente e subsequentemente coradas com Crystal Violet durante 30 minutos em temperatura ambiente.
Infecções por vírus e ensaio de placas [0135] Células recentemente confluentes foram infectadas com WR-W e HSV 1 (aproximadamente de 200 a 300 PFU por poço em uma placa de 6 poços ou placa de 12 poços) a 37 °C durante 1 hora. As células foram lavadas e cultivadas em meio de crescimento contendo 1% de agarose e fixadas 2 dias após a infecção.
[0136] Alternativamente, as células foram prétratadas com meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) isento de soro ou DMEM contendo uma concentração diferente dos compostos antes da infecção, e os compostos 2 e 3 permaneceram em culturas ao longo do experimento até as células estarem fixadas como descrito acima. Em alguns experimentos, um ensaio de placa líquida sem ágar foi realizado.
Resultados
Citotoxicidade de compostos em diferentes linhagens celulares de mamíferos [0137] Com o intuito de testar o efeito antiviral dos compostos 2, 3 e 4, foi escolhida uma diluição apropriada
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45/47 dos compostos, de tal modo que os compostos não fossem tóxicos para as células e que a viabilidade celular não fosse afetada. Uma variedade de concentrações de compostos foi testada em diferentes linhagens celulares de mamíferos, tais como células HeLa, BSC40 e Vero.
[0138] As células cultivadas de um dia para outro foram pré-tratadas com doses baixas e elevadas dos compostos 2, 3 e 4 em meio isento de soro durante 30 minutos. O meio foi, então, substituído com meio de crescimento normal contendo os compostos 2, 3 e 4 ao longo do experimento. As células foram monitoradas diariamente por até 72 horas, em seguida, fixadas, coradas e fotografadas. Tal como mostrado nas Figuras 4, 5 e 6, este experimento revelou que as células toleram os compostos 2, 3 e 4 em concentrações de 25 pg/mL a 100 pg/mL. As linhas marcadas com C em cada uma das Figuras 4 e 5, 6 ilustram os resultados do tratamento de células Vero, as quais não foram infectadas com HSV 1, e tratadas com os compostos 2, 3 e 4.
Disseminação do HSV 1 e formação de placa viral.
[0139] O efeito inibitório dos compostos 2 e 3 foi monitorado em células Vero. As células foram pré-tratadas com diferentes concentrações de compostos 2 e 3, subsequentemente tratadas com tampão ou com tampão contendo HSV 1. Após dois dias de infecção, as células foram fixadas,
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46/47 coradas e fotografadas. Para determinar se os compostos podem inibir a disseminação viral do HSV 1 ou a formação de placas, foi realizado um ensaio de placas em líquido para determinar a disseminação (Linha A nas Figuras 4 e 5) bem como em ágar para determinar o número de placas (Linha B nas Figuras 4 e 5) . Um forte efeito inibitório foi observado pelos compostos 2 e 3, tal como mostrado nas Figuras 4 e 5, respectivamente. Ambos os compostos efetivamente reduzem a disseminação do HSV 1, bem como o número de placas em células Vero de uma maneira dependente da dose.
Compostos 2 e 3 não tiveram efeito inibitório na formação da placa do virus Vaccinia.
[0140] Para testar a especificidade dos compostos 2 e 3 no vírus HSV 1, os compostos também foram testados no vírus Vaccinia, o qual é um outro DNA-vírus. Células BSC 40 foram mantidas sem tratamento ou foram pré-tratadas com os compostos a uma concentração de 50 pg/mL, as células foram depois infectadas com o vírus Vaccinia e monitoradas lado a lado ao longo do experimento. Tal como mostrado na figura 7, nenhum dos compostos 2 ou 3 inibiu a formação da placa do vírus Vaccinia (W), fato que indica que o efeito inibitório dos compostos 2 e 3 na infecção por HSV 1 é altamente específico.
[0141] A partir dos experimentos mencionados acima,
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47/47 pode-se concluir que todas as células testadas podem tolerar os compostos 2, 3 e 4 em concentrações de 0 pg/mL a 100 pg/mL. Os compostos 2 e 3 demonstram ambos um forte efeito antiviral em células Vero infectadas com HSV 1, tanto em termos de disseminação do vírus como na formação de placas. Na presença de 50 pg/mL dos compostos, a infectividade foi reduzida em 50%. Na presença de 100 pg/mL dos compostos, a infectividade foi reduzida em 80%. Nenhum dos compostos testados é ativo contra o vírus Vaccinia.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado por possuir a seguinte fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0001
    (J) em que R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions com uma carga total de -2;
    ou R é uma amina quaternária que possui a seguinte fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0002
    Rb
    Figure BR112019014223A2_C0003
    em que Ra e Rb são cada um, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions com uma carga total de -3.
    Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R ser uma cadeia de alcano linear saturado que possui entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1
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  2. 2/11 caracterizado por Ra e Rb serem cadeias de alcanos lineares saturados que possuem entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono.
    4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por um ou mais dos ânions serem selecionados a partir de ânions cloreto e ânions brometo.
    5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por possuir a seguinte fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0004
    ou
    Figure BR112019014223A2_C0005
    {III)
    6. Composto caracterizado por possuir a seguinte
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  3. 3/11 fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0006
    (IV) em que R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono e A é um ou mais ânions com uma carga total de -2; ou R é uma amina quaternária que possui a seguinte fórmula:
    Rb em que Ra e Rb são, cada um, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions com uma carga total de -3; e em que X é 2, 4, 6, 8 ou
    10.
    7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R ser uma cadeia de alcano linear saturado que possui entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono.
    8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por Ra e Rb serem cadeias de alcanos lineares saturados que possuem entre 8 e 16 átomos de carbono, por
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  4. 4/11 exemplo, 10 átomos de carbono.
    9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6, 7 ou 8, caracterizado por um ou mais dos ânions serem selecionados a partir de ânions cloreto e ânions brometo.
    10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6, 7, 8 ou 9, caracterizado por possuir a seguinte fórmula:
    (V) ou {VI) em que X é 4, 8 ou 10.
    11.
    Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto como definido em qualquer uma das
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  5. 5/11 reivindicações 1 a 10.
    12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por compreender ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
    13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
    14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para uso no tratamento de infecções fúngicas e/ou infecções bacterianas.
    15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para uso no tratamento de herpesvirus e/ou vírus do papiloma humano.
    16. Composto para uso, de acordo com a reivindicação
    15, caracterizado por o herpesvirus ser um herpesvirus simples ou citomegalovírus.
    17. Composto para uso, de acordo com a reivindicação
    16, caracterizado por o herpesvirus simples ser o herpesvirus simples 1 ou herpesvirus simples 2.
    18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento do herpesvirus, vírus do papiloma humano, infecções fúngicas
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  6. 6/11 e/ou infecções bacterianas.
    19. Método de tratamento de herpesvirus, virus do papiloma humano, infecções fúngicas e/ou infecções bacterianas caracterizado por compreender uma etapa de administrar, a um indivíduo, um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 11 e 12.
    20. Processo para produção do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por compreender:
    i) reagir carvacrol com R2CH2COCI para formar um composto que possui a fórmula:
    (VII) em que R2 é um halogênio, por exemplo, cloro reagir um composto que possui a fórmula (VIII) com o composto que possui a fórmula (VII) para formar o composto que ou bromo;
    possui a
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  7. 7/11 fórmula {IX) em que R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono; ou R é uma amina quaternária que possui a seguinte fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0007
    + {Ia) em que Ra e Rb são, cada um, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono;
    iii) reagir timol com R2CH2COCI para formar um composto que possui a fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0008
    (X) , em que R2 é um halogênio, por exemplo, cloro
    Petição 870190064403, de 09/07/2019, pág. 182/187
  8. 8/11 ou bromo;
    iv) reagir o composto que possui a fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0009
    (IX) com o composto que possui a fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0010
    (X) para formar o produto final que possui a fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0011
    (J) em que R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions com uma carga total de -2; ou R é uma amina quaternária que possui a seguinte fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0012
    (Ia) em que Ra e Rb são, cada um, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais
    Petição 870190064403, de 09/07/2019, pág. 183/187
  9. 9/11 ânions com uma carga total de -3.
    21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por R ser uma cadeia de alcano linear saturado que possui entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono;
    22. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por Ra e Rb serem, cada um, uma cadeia de alcano linear saturado que possui entre 8 e 16 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono.
    23. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado por compreender ainda uma ou mais etapas de separação e/ou extração.
    24. Processo para a produção de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 10 caracterizado por compreender reagir o composto que possui
    Petição 870190064403, de 09/07/2019, pág. 184/187
  10. 10/11 a fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0013
    {ID com bromo para formar um composto que possui a fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0014
    {IV) em que R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono e A é um ou mais ânions com uma carga total de -2; ou R é uma amina quaternária que possui a seguinte fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0015
    {ID em que Ra e Rb são, cada um, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions com uma carga total de -3; e em que X é 2, 4, 6, 8 ou 10.
    25. Composto caracterizado por possuir a seguinte
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  11. 11/11 fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0016
    (T) , em que R é uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions com uma carga total de -2; ou R é uma amina quaternária que possui a seguinte fórmula:
    Figure BR112019014223A2_C0017
    (Ta) em que Ra e Rb são, cada um, uma cadeia de alcano que possui entre 8 e 20 átomos de carbono, e A é um ou mais ânions uma carga total de -3; e em que o composto é opcionalmente complexado com bromo.
    26. Processo para produção de um composto caracterizado por ser substancialmente como aqui descrito com referência à Figura 1, Figura 2 ou Figura 3.
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