CN110382053B - 化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了具有下式(I)的化合物，其中R是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为‑2；或者R是具有下式(Ia)的季胺，其中Ra和Rb各自是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为‑3。

Description

化合物和组合物
本发明涉及可以用于治疗疱疹病毒科(Herpesviradae)、人乳头瘤病毒(HumanPapilloma Virus)、细菌感染和真菌感染的化合物。
背景
疱疹病毒科是可导致人类和动物的多种疾病的DNA病毒大家族。在人类中引起疾病的最常见的疱疹病毒科是水痘带状疱疹病毒(Varicella Zoster virus)、Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus)、单纯疱疹病毒1(HerpesSimplex virus 1)和单纯疱疹病毒2(Herpes Simplex virus 2)。
水痘带状疱疹病毒是一种常见的病毒，引起儿童水痘和成人带状疱疹。
Epstein-Barr病毒是通常导致传染性单核细胞增多症(腺热)的病毒，同时也与癌症(如霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和胃癌)相关。
巨细胞病毒是疱疹病毒科病毒家族的另一成员。人巨细胞病毒(HCMV或CMV或人类疱疹病毒-5(HHV-5))是一种与唾液腺相关的病毒，通常不被健康个体注意，但对免疫功能低下者(如患有HIV的患者、器官移植物接受者和新生儿)可能危及生命。
单纯疱疹病毒1和单纯疱疹病毒2都是可导致病毒性疾病单纯疱疹(HerpesSimplex)的病毒。这两种病毒都可引起口腔感染和生殖器感染，尽管HSV-1更常见与口腔感染(例如口腔疱疹)相关，而HSV-2更常见与生殖器感染(例如生殖器疱疹)相关。单纯疱疹病毒引起的感染影响全世界约60％至95％的成人(Chayavichitsilp P，Buckwalter JV，Krakowski AC，Friedlander SF(2009年4月).″Herpes simplex″.Pediatr Rev.30(4))。
口腔疱疹通常与面部和/或口腔相关，并且可能导致形成唇疱疹(疱疹唇)的小水疱。口腔疱疹还可以包括其他症状，如喉咙痛、发烧、肌肉疼痛、淋巴结肿大、头痛和不适，特别是在患者感染后的第一次发作中。
生殖器疱疹通常与生殖器相关，并且可能导致生殖器区域、大腿内侧、臀部和/或肛门中的小病变。与该病毒相关的其他典型症状包括疼痛、瘙痒、灼热、分泌物(discharge)、发烧、头痛、肌肉疼痛、淋巴结肿大和不适。
口腔疱疹可以用抗病毒药物治疗，这可以减少症状的持续时间，但不能完全杀死致病病毒。口腔疱疹感染症状消退后，疱疹病毒(例如HSV-1或HSV-2)通常在面神经分支中保持休眠状态，并且病毒可以周期性地重新激活以在与最初感染部位相同的口腔或面部区域中产生唇疱疹。在一些人中，病毒保持为无症状的，尽管即使症状不存在时也可能传播。
生殖器疱疹也可以用抗病毒药物治疗，这可能会减少症状的持续时间。然而，对于口腔疱疹，尚无可以完全根除人体内的致病病毒的许可药物。
人乳头瘤病毒(HPV)负责人乳头瘤病毒感染，通常不会引起症状并自发消退。然而，在某些情况下，感染持续存在并导致疣或癌前病变。癌前病变可能增加许多癌症类型的风险，其中包括宫颈癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌、口腔癌和咽喉癌(Ljubojevic，Suzana；Skerlev，Mihael(2014).″HPV-associated diseases″.Clinics in Dermatology.32(2)：227-234.)。HPV是全球最常见的性传播感染，大多数人在其生命中的某一时候被感染(Milner，Danny A.(2015).Diagnostic Pathology：Infectious Diseases.ElsevierHealth Sciences.p.40)。
细菌和真菌感染在全世界都很常见。已经开发了各种药物来治疗这种感染，并且这些药物可以靶向特定或广泛类型的细菌和真菌物种和菌株。抗生素抗性以及最近的抗真菌抗性正变得越来越普遍，并且是世界范围内日益增加的问题。考虑到这一点，全球需要能够治疗细菌和真菌感染的新药物。
考虑到疱疹病毒(特别是单纯疱疹病毒)和人乳头瘤病毒的流行以及与这些病毒相关的疾病范围，需要靶向这些病毒并且可以治疗与这些病毒相关的疾病的治疗。
在本发明的第一方面，提供了具有下式的化合物：
Figure BDA0002193251980000021
其中，R是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-2；或者R是具有下式的季胺：
Figure BDA0002193251980000031
其中Ra和Rb各自为具有8至20个碳原子的烷烃链，A为一个或多个阴离子，总电荷为-3。
R可以是例如具有8至18个碳原子(例如8至16个碳原子，例如8至14个碳原子，例如9至15个碳原子，例如10个碳原子)的饱和直链或支链烷烃链。优选地，R是具有8至16个碳(例如10个碳原子)的饱和直链烷烃链。
R可以是例如根据式(Ia)的季胺，其中Ra和Rb各自是具有8至18个碳原子(例如8至16个碳原子，例如8至14个碳原子，例如9至15个碳原子，例如10个碳原子)的饱和直链或支链烷烃链。Ra和Rb各自可以是具有不同碳原子数的饱和直链或支链烷烃链。
优选地，Ra和Rb各自是具有8至16个碳原子(例如10个碳原子)的饱和直链烷烃链。
饱和直链烷烃链可以由下式表示：
Figure BDA0002193251980000032
其中n是重复单元的数目，也即直链烷烃链中的碳原子数。因此，在R为具有8至20个碳原子的烷烃链的情况下，优选地，R是
Figure BDA0002193251980000033
其中n为8至16，例如10。在R为具有如上所述的式(Ia)的季胺的情况下，优选地，Ra和Rb是
Figure BDA0002193251980000034
其中n为8至16，例如10。
A可以例如包括卤离子，如氯(Cl-)离子、溴(Br-)离子、碘离子(I-)和/或氟离子(F-)。A可以例如包括其他有机酸和非有机酸的离子，如硫酸根(SO4 2-)、碳酸根(CO3 2-)、碳酸氢根(HCO3 -)、硫酸氢根(HSO4 -)、乙酸根离子(CH3COO-)和/或甲酸根离子(HCOO-)。在R为具有8至20个碳原子的烷烃链的情况下，优选地，A包含两个卤离子，例如两个氯离子，因此总电荷为-2。在R是具有如上所述的式(Ia)的季胺的情况下，优选地，A包含两个氯离子和一个溴离子，因此总电荷为-3。
优选地，上述式I的化合物具有下式：
Figure BDA0002193251980000041
对于式II，R是具有10个碳原子的直链饱和链烷烃；A是两个氯离子。对于式III，R是季胺，其中Ra和Rb各自是具有10个碳原子的饱和直链烷烃链，A是两个氯离子和一个溴离子。
在本发明的另一个实施方案中，提供了具有下式的化合物：
Figure BDA0002193251980000042
其中R是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-2；或者R是具有下式的季胺：
Figure BDA0002193251980000043
其中Ra和Rb各自是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-3；并且其中X是2、4、6、8或10。
R可以是例如具有8至18个碳原子(例如8至16个碳原子，例如8至14个碳原子，例如9至15个碳原子，例如10个碳原子)的饱和直链或支链烷烃链。优选地，R是具有8至16个碳(例如10个碳原子)的饱和直链烷烃链。
R可以是例如根据式(Ia)的季胺，其中Ra和Rb各自是具有8至18个碳原子(例如8至16个碳原子，例如8至14个碳原子，例如9至15个碳原子，例如10个碳原子)的饱和直链或支链烷烃链。Ra和Rb各自可以是具有不同碳原子数的饱和直链或支链烷烃链。
优选地，Ra和Rb各自是具有8至16个碳原子(例如10个碳原子)的饱和直链烷烃链。
饱和直链烷烃链可以由下式表示：
Figure BDA0002193251980000051
其中n是重复单元的数目，也即直链烷烃链中的碳原子数。因此，在R为具有8至20个碳原子的烷烃链的情况下，优选地，R是
Figure BDA0002193251980000052
其中n为8至16，例如10。在R为具有如上所述的式(Ia)的季胺的情况下，优选地，Ra和Rb是
Figure BDA0002193251980000053
其中n为8至16，例如10。
A可以例如包括卤离子，例如氯(Cl-)离子、溴(Br-)离子、碘离子(I-)和/或氟离子(F-)。A可以例如包括其他有机酸和非有机酸的离子，例如硫酸根(SO4 2-)、碳酸根(CO3 2-)、碳酸氢根(HCO3 -)、硫酸氢根(HSO4 -)、乙酸根(CH3COO-)和/或甲酸根离子(HCOO-)。在R为具有8至20个碳原子的烷烃链的情况下，优选地，A包含两个卤离子，例如两个氯离子，因此总电荷为-2。在R是具有如上所述的式(Ia)的季胺的情况下，优选地，A包含两个氯离子和一个溴离子，因此总电荷为-3。
优选地，上述式IV的化合物具有下式：
Figure BDA0002193251980000061
其中X是4、8或10。
对于式V，R是具有10个碳原子的直链饱和烷烃链；A是两个氯离子。
对于式VI，R是季胺，其中Ra和Rb各自是具有10个碳原子的饱和直链烷烃链，A是两个氯离子和一个溴离子。
申请人已经发现，由式I-VI表示的上述化合物显示出令人惊讶的抗细菌和抗真菌活性。不受任何特定理论的束缚，假设这种抗细菌和抗真菌活性可能源于芳香族百里酚和香芹酚基团、季氨基团和长链烷基基团的组合。另外，根据式I-III与溴的络合化合物可以进一步增加其抗细菌和抗真菌性质。
另外，基于计算机模型，申请人已经发现，根据式I-VI的化合物(其包括百里酚、香芹酚、季氨和长链烷烃基团的组合)可以具有抗病毒活性，针对例如疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒)和人乳头瘤病毒有效。
不受任何特定理论的束缚，预测式I-VI的化合物应当能够在病毒-靶细胞相互作用之前由于与主要生物大分子(如蛋白质、脂质和核蛋白质)的化学相互作用而具有针对病毒颗粒的直接抗病毒活性。式I-VI的化合物应当能够破坏病毒和靶细胞相互作用的早期阶段，包括病毒粘附、细胞受体相互作用和病毒进入细胞中。根据式I-VI的化合物在与被病毒细胞内感染的细胞相互作用期间应当是有效的凋亡细胞死亡诱导剂。
在本发明的另一个方面，提供了药物组合物(例如人用药物组合物和/或兽用药物组合物)，其包含根据上文式I至VI的化合物。
药物组合物可以是适合于口服、直肠、肠胃外、透皮、静脉内、动脉内、骨内输注、脑内、脑室内、鞘内、肌肉内、皮下、阴道内、腹膜内、硬膜外、脑内、骨内输注、玻璃体内、透粘膜、颊面或经鼻施用中的一种或多种的形式。
药物组合物可以包含根据式I至VI的化合物、药学上可接受的载体，如水性溶液、无毒赋形剂(包括盐和防腐剂)、缓冲剂等。
合适的水性和非水性药物载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。
药学上可接受的赋形剂的实例包括抗粘附剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂。
本发明的药物组合物还可以含有添加剂，如但不限于防腐剂、润湿剂、乳化剂、表面活性剂和分散剂。可以包括抗细菌剂和抗真菌剂以防止微生物的生长，包括例如间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。如果包含防腐剂，则优选苯甲醇、苯酚和/或间甲酚；然而，防腐剂绝不限于这些实例。此外，可能需要包括等渗剂，如糖、氯化钠等。
适合于口服施用的药物组合物可以是例如片剂、丸剂、糖衣剂、粉末、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液、扁囊剂等的形式。该组合物可以包含药学上可接受的载体，例如脂质体、乳糖、海藻糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、结晶纤维素、壳聚糖、碳酸钙、滑石、氧化钛、二氧化硅等。
药物组合物可以例如通过将本发明的化合物与固体赋形剂组合，将混合物粉碎(如果需要)以及插入到胶囊(例如由明胶胶囊、明胶和包衣(例如甘油或山梨醇)组成的密封软胶囊或适合素食者的胶囊组成)而获得。在软胶囊中，组合物可以在有或没有稳定剂的情况下溶解或悬浮在合适的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。
在本发明的另一方面，提供如上所述的化合物或药物组合物，其用作药物。
在本发明的另一方面，提供如上所述的化合物或药物组合物，其用于治疗疱疹病毒、人乳头瘤病毒、细菌感染和/或真菌感染。
疱疹病毒可以是单纯疱疹病毒、单纯疱疹病毒1(HSV-1)、单纯疱疹病毒2(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、巨细胞病毒、玫瑰疱疹病毒(Roseolovirus)、Kaposi肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’s Sarcoma-associated herpesvirus)、动物疱疹病毒(如伪狂犬病病毒(Pseudorabies virus)和牛疱疹病毒1(Bovine herpesvirus 1))中的一种或多种。
优选地，疱疹病毒是单纯疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒1或单纯疱疹病毒2)或巨细胞病毒。
细菌感染可以包括由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引起的感染。
细菌感染可以由例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和/或肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)细菌引起。
真菌感染可以是浅部真菌病、皮肤真菌病、皮下真菌病和/或系统性真菌病。
真菌感染可以由例如白色念珠菌(Candida albicans)引起。
在本发明的另一方面，提供了如上所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗疱疹病毒、人乳头瘤病毒、细菌感染和/或真菌感染的药物中的用途。
疱疹病毒可以是单纯疱疹病毒、单纯疱疹病毒1(HSV-1)、单纯疱疹病毒2(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、巨细胞病毒、玫瑰疱疹病毒、Kaposi肉瘤相关疱疹病毒、动物疱疹病毒(如伪狂犬病病毒和牛疱疹病毒1)中的一种或多种。
优选地，疱疹病毒是单纯疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒1或单纯疱疹病毒2)或巨细胞病毒。
细菌感染可以包括由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引起的感染。
细菌感染可以由例如金黄色葡萄球菌和/或肠道沙门氏菌细菌引起。
真菌感染可以是浅部真菌病、皮肤真菌病、皮下真菌病和/或系统性真菌病。
真菌感染可以由例如白色念珠菌引起。
在本发明的另一方面，提供了治疗疱疹病毒、人乳头瘤病毒、细菌感染和/或真菌感染的方法，包括向受试者施用如上所述的化合物或或药物组合物的步骤。
疱疹病毒可以是单纯疱疹病毒、单纯疱疹病毒1(HSV-1)、单纯疱疹病毒2(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、巨细胞病毒、玫瑰疱疹病毒、Kaposi肉瘤相关疱疹病毒、动物疱疹病毒(如伪狂犬病病毒和牛疱疹病毒1)中的一种或多种。
优选地，疱疹病毒是单纯疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒1或单纯疱疹病毒2)或巨细胞病毒。
细菌感染可以包括由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引起的感染。
细菌感染可以由例如金黄色葡萄球菌和/或肠道沙门氏菌细菌引起。
真菌感染可以是浅部真菌病、皮肤真菌病、皮下真菌病和/或系统性真菌病。
真菌感染可以由例如白色念珠菌引起。
在本发明的另一方面，提供了生产上述式I-III的化合物的方法，包括以下步骤：
i)使香芹酚与R2CH2COCl反应，以形成具有式
Figure BDA0002193251980000091
的化合物，其中R2是卤素，例如氯或溴；
ii)使具有式
Figure BDA0002193251980000092
的化合物与具有式
Figure BDA0002193251980000093
Figure BDA0002193251980000094
的化合物反应，以形成具有式
Figure BDA0002193251980000095
的化合物，
其中R是具有8至20个碳原子的烷烃链；或者R是具有下式的季胺：
Figure BDA0002193251980000096
其中Ra和Rb各自为具有8至20个碳原子的烷烃链；
iii)使百里酚与R2CH2COCl反应，以形成具有式
Figure BDA0002193251980000101
的化合物，其中R2是卤素，例如氯或溴；
v)使具有式
Figure BDA0002193251980000102
的化合物与具有式
Figure BDA0002193251980000103
的化合物反应，以形成具有下式的最终产物：
Figure BDA0002193251980000104
其中R是具有8至20个碳原子的烷烃链；A是一个或多个阴离子，总电荷为-2；或者R是具有下式的季胺：
Figure BDA0002193251980000105
其中Ra和Rb各自为具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-3。
R可以是例如具有8至18个碳原子(例如8至16个碳原子，例如8至14个碳原子，例如9至15个碳原子，例如10个碳原子)的饱和直链或支链烷烃链。优选地，R是具有8至16个碳原子(例如10个碳原子)的饱和直链烷烃链。
R可以是例如根据式(Ia)的季胺，其中Ra和Rb是具有8至18个碳原子(例如8至16个碳原子，例如8至14个碳原子，例如9至15个碳原子，例如10个碳原子)的饱和直链或支链烷烃链。Ra和Rb各自可以是具有不同碳原子数的饱和直链或支链烷烃链。优选地，Ra和Rb各自是具有8至16个碳原子(例如10个碳原子)的饱和直链烷烃链。
饱和直链烷烃链可以由下式表示：
Figure BDA0002193251980000111
其中n是重复单元的数目，也即直链烷烃链中的碳原子数。因此，在R为具有8至20个碳原子的烷烃链的情况下，优选地，R是
Figure BDA0002193251980000112
其中n为8至16，例如10。在R为具有如上所述的式(Ia)的季胺的情况下，优选地，Ra和Rb是
Figure BDA0002193251980000113
其中n为8至16，例如10。
在R为具有8至20个碳原子的烷烃链的情况下，该方法可以另外包括使具有式
Figure BDA0002193251980000114
的化合物与四摩尔当量的二甲胺反应以形成具有下式
Figure BDA0002193251980000115
的二叔胺的步骤，
其中Rc是具有8至20个碳原子的烷烃链，并且R1是卤素，例如溴或氯；R是具有8至20个碳原子的烷烃链。
在R为具有下式的季胺的情况下：
Figure BDA0002193251980000116
其中Ra和Rb各自是具有8至20个碳原子的烷烃链，该方法可以另外包括使具有式
Figure BDA0002193251980000117
的化合物与三摩尔当量的二甲胺反应以形成具有下式
Figure BDA0002193251980000118
的季胺的步骤，
其中Rc是具有8至20个碳原子的烷烃链，R1是卤素，例如溴或氯；并且其中Ra和Rb各自是具有8至20个碳原子的烷烃链。
步骤II和IV中的反应均可以在-10℃的温度下进行。
该方法可以进一步包括一个或多个分离和/或萃取步骤，例如分离步骤可以包括柱色谱法、低压液相色谱法、高效液相色谱法等。纯化步骤可以包括本领域已知的标准纯化方法，例如过滤、蒸发、液-液萃取、结晶、吸附、重结晶、色谱法、蒸馏等。
在本发明的另一方面，提供了生产如上所述的具有式IV-VI的化合物的方法，该方法包括使具有下式的化合物与溴反应(例如络合)，
Figure BDA0002193251980000121
以形成具有下式的化合物
Figure BDA0002193251980000122
其中R是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-2；或者R是具有下式的季胺：
Figure BDA0002193251980000123
其中Ra和Rb各自是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-3。
在本发明的另一方面，提供了一种基本上如本文参照图1、图2或图3所述的生产化合物的方法。
在本发明的另一方面，提供了具有下式的化合物：
Figure BDA0002193251980000131
其中R是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-2；或者R是具有下式的季胺：
Figure BDA0002193251980000132
其中Ra和Rb各自是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-3，
并且其中所述化合物任选与溴络合。
现在将参照附图图1至图7更详细地描述本发明，其中，
图1示出了合成本发明一种化合物的示例性方法。
图2示出了合成本发明另一种化合物的示例性方法。
图3示出了合成本发明另一种化合物的示例性方法。
图4示出了浓度为0μg/mL至50μg/mL的本发明一种化合物对Vero细胞的细胞毒性试验结果，以及在Vero细胞中本发明一种化合物对单纯疱疹病毒1传播和斑块形成的影响。
图5示出了浓度为0μg/mL至100μg/mL的本发明另一种化合物对Vero细胞的细胞毒性试验结果，以及在Vero细胞中本发明另一种化合物对单纯疱疹病毒1传播和斑块形成的影响。
图6示出了浓度为0μg/mL至100μg/mL的本发明另一种化合物对Vero细胞的细胞毒性试验结果。
图7示出了在BSC40细胞中本发明化合物对痘苗病毒(Vaccinia Virus)斑块形成的影响的结果。
生产本发明化合物的方法化合物2
N1-{2-[2-甲基-5-(丙-2-基)苯氧基]-2-氧代乙基}-N1，N1，N10，N10-四甲基-N10-{2-[5-甲基-2-(丙-2-基)苯氧基]-2-氧代乙基}癸烷-1，10-双(铵)二氯化物
图1显示了合成化合物2的示例性方法，化合物2是由上文式II定义的本发明化合物。
在第一步中，使1，10-二溴癸烷(化合物5)与4摩尔当量的二甲胺反应，以形成1，10-双(二甲基氨基)癸烷(化合物6)。反应在4-5℃下在苯中进行，然后进行酸萃取步骤，接着进行碱处理并用乙醚萃取。将萃取的部分用硫酸镁干燥，然后通过真空蒸馏纯化。
在第二步中，将香芹酚(2-甲基-5-(1-甲基乙基)-苯酚)(化合物7)与氯乙酰氯反应，形成化合物8。反应在-10℃下进行1小时，然后在室温下搅拌5小时。然后用酸洗涤反应混合物，接着用碳酸氢钠处理，然后用水处理。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。
在第三步中，使化合物8与1，10-双(二甲基氨基)癸烷(化合物6)反应，形成化合物9。通过将化合物6和化合物8在苯中煮沸15分钟，然后将反应混合物在室温下放置24小时来进行反应。然后将乙酸乙酯加入到反应混合物中，除去上层，分离出下层残留物。然后在第五步中使用该残留物(含有化合物9)。
在第四步中，使百里酚(2-异丙基-5-甲基苯酚)(化合物10)与氯乙酰氯反应，形成化合物11。反应在-10℃下进行1小时，然后在室温下搅拌5小时。然后用酸洗涤反应混合物，接着用碳酸氢钠处理，然后用水处理。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。
在第五步中，使第三步的残留物(含有化合物9)与化合物11反应，形成最终产物：化合物2。通过将化合物9和11在苯中煮沸15分钟，然后将反应混合物在室温下放置24小时来进行反应。然后将乙酸乙酯加入到反应混合物中，除去上层，分离出下层残留物。
然后将所得残留物溶于丙酮中，加入乙醚使化合物2沉淀。
应当理解，该方法中还可以包括进一步的纯化和分离步骤，例如在每个上述步骤之间以及在该方法完成之后以纯化最终化合物(化合物2)。
分离步骤可以包括进行柱色谱法、低压液相色谱法、高效液相色谱法等的步骤。纯化步骤可以包括本领域已知的标准纯化方法，例如过滤、蒸发、液-液萃取、结晶、吸附、重结晶、色谱法、蒸馏等。
分离化合物2，其为棕色吸湿性粉末，具有以下特性。
外观：棕色吸湿粉末。
分子式：C38H62N2O4Cl2
分子量：681.81gmol-1
熔点：92-96℃
水溶液pH＝6
溶解性：溶于水、丙酮、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)；不溶于乙醚、乙酸乙酯和己烷。
1H NMR(DMSO/CCl4-1/3)δ1.18(d，6H，-CH3)，1.22(d，6H，-CH3)，1.37-1.40(m，12H，-CH2-)，1.81-1.85(m，4H，-CH2-)，2.17(s，3H，Ar-CH3)，2.32(s，3H，Ar-CH3)，2.87(q，1H，-CH)，3.04(q，1H，-CH)，3.47(s，12H，+N(CH3)2)，3.80-3.85(m，4H，+N-CH2-)，5.33(s，4H，-(C＝O)-CH2-N+)，6.96-7.02(m，4H，Ar-H)，7.16-7.20(m，2H，Ar-H).
化合物4
二溴络合物
N1-{2-[2-甲基-5-(丙-2-基)苯氧基]-2-氧代乙基}-N1，N1，N10，N10-四甲基-N10-{2-[5-甲基-2-(丙-2-基)苯氧基]-2-氧代乙基}癸烷-1，10-双(铵)二氯化物
图2显示了合成化合物4的示例性方法，化合物4是本发明的另一种化合物，并且由上文式V定义。
根据以上对化合物2所述的方法合成化合物2。
形成化合物2后，使化合物2与溴反应，形成化合物4。
如上面对化合物2所述，应当理解，该方法中还可以包括进一步的纯化和分离步骤，例如在每个上述步骤之间以及在该方法完成之后以纯化最终化合物(化合物4)。
分离步骤可以包括进行柱色谱法、低压液相色谱法、高效液相色谱法等的步骤。纯化步骤可以包括本领域已知的标准纯化方法，例如过滤、蒸发、液-液萃取、结晶、吸附、重结晶、色谱法、蒸馏等。
分离化合物4，其为橙色胶状物，具有以下特性。
外观：橙色胶状物
分子式：C38H62N2O4Cl2Br4
分子量：1001.41gmol-1
溶解性：溶于二甲基亚砜(DMSO)；不溶于水。
1H NMR(DMSO/CCl4-1/3)δ1.18-1.22(m，12H，-CH3)，1.37-1.40(m，12H，-CH2-)，1.81-1.85(m，4H，-CH2-)，2.17(s，3H，Ar-CH3)，2.32(s，3H，Ar-CH3)，2.87(q，1H，-CH)，3.04(q，1H，-CH)，3.47(s，12H，+N(CH3)2)，3.80-3.85(m，4H，+N-CH2-)，5.33(s，4H，-(C＝O)-CH2-N+)，6.96-7.02(m，4H，Ar-H)，7.16-7.20(m，2H，Ar-H).
化合物3
系统命名：N1-{{2-[2-甲基-5-(丙-2-基)苯氧基]-2-(氧代乙基)(二甲基)溴化铵}癸基}-N10-{2-[5-甲基-2-(丙-2-基)苯氧基]-2-氧代乙基}-N1，N1，N10，N10-四甲基癸烷-1，10-双(铵)二氯化物
图3显示了合成化合物3的示例性方法，化合物3是由上文式III定义的本发明化合物。
在第一步中，使1，10-二溴癸烷5与3摩尔当量的二甲胺反应形成化合物12。反应在4-5℃下在苯中进行，然后进行酸萃取步骤，接着进行碱处理和用乙醚萃取。将萃取的部分用硫酸镁干燥，然后通过真空蒸馏纯化。
在第二步中，使百里酚(2-异丙基-5-甲基苯酚)(化合物10)与氯乙酰氯反应，形成化合物11。反应在-10℃下进行1小时，然后在室温下搅拌5小时。然后用酸洗涤反应混合物，接着用碳酸氢钠处理，然后用水处理。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。
在第三步中，使化合物11与化合物12反应，形成化合物13。通过将化合物11和12在苯中煮沸15分钟，然后将反应混合物在室温下放置24小时来进行反应。然后将乙酸乙酯加入到反应混合物中，除去上层，分离出下层残留物。然后在第五步中使用残留物(含有化合物13)。
在第四步中，将香芹酚(2-甲基-5-(1-甲基乙基)-苯酚)(化合物7)与氯乙酰氯反应，形成化合物8。反应在-10℃下进行1小时，然后在室温下搅拌5小时。然后用酸洗涤反应混合物，接着用碳酸氢钠处理，然后用水处理。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。
在第五步中，使第三步的残留物(含有化合物13)与化合物8反应，形成最终产物：化合物3。通过将化合物8和13在苯中煮沸15分钟，然后将反应混合物在室温下放置24小时来进行反应。然后将乙酸乙酯加入到反应混合物中，除去上层，分离出下层残留物。
然后将该残留物溶于丙酮中，加入乙醚使化合物3沉淀。
应当理解，该方法中还可以包括进一步的纯化和分离步骤，例如在每个上述步骤之间以及在该方法完成之后以纯化最终化合物(化合物3)。
分离步骤可以包括进行柱色谱法、低压液相色谱法、高效液相色谱法等的步骤。纯化步骤可以包括本领域已知的标准纯化方法，例如过滤、蒸发、液-液萃取、结晶、吸附、重结晶、色谱法、蒸馏等。
分离化合物3，其为棕色吸湿性粉末，具有以下特性。
外观：棕色吸湿性粉末
分子式：C50H88N3O42ClBr
分子量：946.06gmol-1
熔点：75-78℃
水溶液pH＝7.2
溶解性：溶于水、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)；不溶于乙醚和乙酸乙酯。
显示出表面活性剂活性
1H NMR(DMSO/CCl4-1/3)δ1.18-1.23(m，12H，-CH3)，1.38-1.42(m，24H，-CH2-)，1.80-1.84(m，8H，-CH2-)，2.18(s，3H，Ar-CH3)，2.34(s，3H，Ar-CH3)，2.90-3.10(m，2H，-CH)，3.45-3.50(m，18H，+N(CH3)2)，3.75-3.80(m，8H，+N-CH2-)，5.22(s，4H，-(C＝O)-CH2-N+)，6.96-7.02(m，4H，Ar-H)，7.16-7.20(m，2H，Ar-H).
实施例1
测试了化合物2、3和4的抗细菌和抗真菌活性。
通过肉汤稀释测定法测试了每种化合物的最小抑制浓度(MIC)。
设备
McFarland标准0.5
5毫升Falcon圆底试管
一次性接种环(1μl和10μl)
刻度移液管(20μl-1000μl)
一次性皮氏培养皿
培养基
无菌生理盐水
TSB(胰蛋白酶大豆肉汤)
TSA(胰蛋白酶大豆琼脂)
细菌和真菌菌株
肠道沙门氏菌血清型鼠伤寒(Salmonella enterica serovar Typhimurium)ATCC14028
金黄色葡萄球菌ATCC 6538
白色念珠菌ATCC 10231
将化合物2、3和4以10mg/ml稀释在二甲基亚砜(DMSO)中，并且进一步2倍稀释用于在TSB中测试。
方法
第1天
接种物的标准化
从纯的o/n培养物中，选择来自至少3-4个菌落的材料并将其在试管中完全悬浮在4ml盐水中。将悬浮液混合。
通过使用白纸和黑线作为背景在视觉上与McFarland 0.5标准比较，调节接种物的浊度以匹配标准浊度。
对于在该过程测试的物种，如下稀释McFarland 0.5悬浮液：
Gr-neg.：10μl McFarl.0.5稀释于10ml肉汤中
Gr-pos.：50μl McFarl.0.5稀释于10ml肉汤中
悬浮液在15分钟内用于接种。
接种和孵育
使用刻度移液管，用500μl接种物悬浮液和500μl抗微生物剂的2倍稀释液接种5mlFalcon圆底试管。
将管密封并在37℃下孵育18-22小时。这样做是为了避免损失生长培养基并避免交叉污染。
McFarland 0.5约为108CFU/ml。接种物的标准化是必要的，因为结果的解释基于一定的接种物。
每个管在接种细菌后含有约5x105-1x106CFU/ml以及在接种酵母后含有5x103-1x104CFU/ml。
第2天
检查接种物悬浮液的纯度。
检查3个阳性对照试管中的生长。
最小抑制浓度(MIC)记录为没有可见生长的最低抗微生物剂浓度。
结果列于下表1中。
总之，测试的所有化合物都显示出抗白色念珠菌的有效抗真菌活性，以及抗金黄色葡萄球菌和肠道沙门氏菌血清型鼠伤寒的抗细菌活性。
Figure BDA0002193251980000201
实施例2
通过在不同哺乳动物细胞系中测试化合物2、3和4来研究本发明化合物的抗病毒作用和细胞毒性。
材料与方法
细胞和病毒
测试了单纯疱疹病毒-1(HSV 1)和痘苗病毒(VV)，并且使用的细胞系包括HeLa、BSC40和Vero细胞。
将HeLa、Vero和BSC 40细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素(Gibco)的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中在5％CO2培养箱中于37℃培养。
痘苗病毒的Western Reserve菌株(WR-VV)在BSC40细胞中扩增，滴定并储存在-80℃。
单纯疱疹病毒1(HSV-1)在Vero细胞中扩增，滴定并在-80℃下储存。
化合物和试剂
将化合物2、3和4(粉末形式)溶解在无水乙醇中，得到浓度为0.2g/ml的储备溶液。将等分试样储存在-20℃。在实验之前，在无血清生长培养基(DMEM)中进行新的连续稀释。
细胞毒性
测试化合物对HeLa、BSC40和Vero细胞的细胞毒性作用。将细胞接种在12孔板中，使得第二天板具有80％汇合。将化合物2、3和4以不同浓度施用于细胞。预处理30分钟后，在相同浓度的化合物2、3和4存在下，将生长培养基加入到细胞中。每天监测细胞，固定并在处理后48小时或72小时染色，然后拍照。所有样品在室温下用含4％甲醛的H2O固定20分钟，随后在室温下用结晶紫染色30分钟。
病毒感染和斑块测定
将新鲜汇合的细胞用WR-VV和HSV-1(在6孔板或12孔板中每孔约200至300PFU)在37℃感染1小时。洗涤细胞并在含有1％琼脂糖的生长培养基中培养，并在感染后2天固定。
或者，在感染前将细胞用无血清Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)或含有不同浓度化合物的DMEM预处理，并且在整个实验中在培养物中保留化合物2和3直至如上所述固定细胞。在一些实验中，进行液体斑块测定，而不用琼脂。
结果
化合物在不同哺乳动物细胞系中的细胞毒性
为了测试化合物2、3和4的抗病毒作用，选择适当的化合物稀释液，使得化合物对细胞无毒并且细胞活力不受影响。在不同的哺乳动物细胞系如HeLa、BSC40和Vero细胞中测试了多种化合物浓度。
在无血清培养基中用高剂量至低剂量的化合物2、3和4预处理过夜培养的细胞30分钟。然后在整个实验过程中用含有化合物2、3和4的正常生长培养基替换培养基。每天监测细胞直至72小时，然后固定，染色并拍照。如图4、5和6所示，该实验显示，对于所有3种化合物，细胞耐受浓度为25至100μg/ml的化合物2、3和4。图4和5中各自标记为C的行以及图6示出了未用HSV 1感染但用化合物2、3和4处理的Vero细胞的处理结果。
HSV 1的传播和病毒斑块形成。
监测化合物2和3对Vero细胞的抑制作用。用不同浓度的化合物2和3预处理细胞，随后用缓冲液或含有HSV 1的缓冲液处理。感染两天后，将细胞固定染色并拍照。为了确定化合物是否可以抑制HSV1病毒传播或斑块形成，斑块测定在液体中进行以确定传播(图4和5中的A行)，以及在琼脂中进行以确定斑块数(图4和5中的B行)。观察到化合物2和3具有强烈的抑制作用，分别如图4和5所示。两种化合物均以剂量依赖性方式有效减少Vero细胞中HSV1的传播以及斑块数。
化合物2和3对痘苗病毒斑块形成没有抑制作用。
为了测试化合物2和3对HSV 1病毒的特异性，还在痘苗病毒上测试了这些化合物，痘苗病毒是另一种DNA病毒。BSC40细胞保持未处理或用浓度为50mg/ml的化合物预处理，然后用痘苗病毒感染细胞并在整个实验中并排监测。如图7所示，化合物2或3均不抑制痘苗病毒(VV)斑块形成，这表明化合物2和3对HSV 1感染的抑制作用是高度特异性的。
从上述实验可以得出结论，所有测试的细胞均可以耐受0至100μg/ml浓度的化合物2、3和4。化合物2和3在病毒传播和斑块形成方面均显示出对HSV-1感染的Vero细胞的强抗病毒作用。在50μg/ml化合物的存在下，感染性降低了50％。在100μg/ml化合物的存在下，感染性降低了80％。所测试的化合物无一对痘苗病毒具有活性。

Claims (29)

1.一种化合物，其具有下式：
Figure FDA0003712022320000011
其中，R是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-2；
或者R是具有下式的季胺：
Figure FDA0003712022320000012
其中Ra和Rb各自为具有8至20个碳原子的烷烃链，A为一个或多个阴离子，总电荷为-3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是具有8至16个碳原子的饱和直链烷烃链。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R是具有10个碳原子的饱和直链烷烃链。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra和Rb是具有8至16个碳原子的饱和直链烷烃链。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra和Rb是具有10个碳原子的饱和直链烷烃链。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述一个或多个阴离子选自氯阴离子和溴阴离子。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003712022320000021
8.一种化合物，其具有下式：
Figure FDA0003712022320000022
其中R是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-2；或者R是具有下式的季胺：
Figure FDA0003712022320000023
其中Ra和Rb各自是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-3；并且其中X是2、4、6、8或10。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R是具有8至16个碳原子的饱和直链烷烃链。
10.据权利要求8所述的化合物，其中R是具有10个碳原子的饱和直链烷烃链。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中Ra和Rb是具有8至16个碳原子的饱和直链烷烃链。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中Ra和Rb是具有10个碳原子的饱和直链烷烃链。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的化合物，其中所述一个或多个阴离子选自氯阴离子和溴阴离子。
14.根据权利要求8至12中任一项所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003712022320000031
其中X是4、8或10。
15.一种药物组合物，包含权利要求1至14中任一项所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，还包含药学上可接受的载体。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备药物中的用途。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于治疗真菌感染和/或细菌感染的药物中的用途。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于治疗疱疹病毒和/或人乳头瘤病毒的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述疱疹病毒是单纯疱疹病毒或巨细胞病毒。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述单纯疱疹病毒是单纯疱疹病毒1或单纯疱疹病毒2。
22.一种生产权利要求1至7中任一项所述的化合物的方法，包括：
i)使香芹酚与R2CH2COCl反应，以形成具有式
Figure FDA0003712022320000042
的化合物，其中R2是卤素；
ii)使具有式
Figure FDA0003712022320000044
的化合物与具有式
Figure FDA0003712022320000043
的化合物反应，以形成具有式
Figure FDA0003712022320000045
的化合物，
其中R是具有8至20个碳原子的烷烃链；或者R是具有下式的季胺：
Figure FDA0003712022320000046
其中Ra和Rb各自为具有8至20个碳原子的烷烃链；
iii)使百里酚与R2CH2COCl反应，以形成具有式
Figure FDA0003712022320000049
的化合物，其中R2是卤素；
iv)使具有式
Figure FDA0003712022320000048
的化合物与具有式
Figure FDA0003712022320000047
的化合物反应，以形成具有下式的最终产物：
Figure FDA0003712022320000041
其中R是具有8至20个碳原子的烷烃链；A是一个或多个阴离子，总电荷为-2；或者R是具有下式的季胺：
Figure FDA0003712022320000051
其中Ra和Rb各自为具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-3。
23.根据权利要求22所述的方法，其中R2是氯或溴。
24.根据权利要求22所述的方法，其中R是具有8至16个碳原子的饱和直链烷烃链。
25.根据权利要求22所述的方法，其中R是具有10个碳原子的饱和直链烷烃链。
26.根据权利要求22所述的方法，其中Ra和Rb各自是具有8至16个碳原子的饱和直链烷烃链。
27.根据权利要求22所述的方法，其中Ra和Rb各自是具有10个碳原子的饱和直链烷烃链。
28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，还包括一个或多个分离和/或萃取步骤。
29.一种生产权利要求8至14中任一项所述的化合物的方法，包括使具有下式的化合物与溴反应，
Figure FDA0003712022320000052
以形成具有下式的化合物
Figure FDA0003712022320000053
其中R是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-2；或者R是具有下式的季胺：
Figure FDA0003712022320000061
其中Ra和Rb各自是具有8至20个碳原子的烷烃链，A是一个或多个阴离子，总电荷为-3；并且其中X是2、4、6、8或10。
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