TWI763763B - 化合物及組成物 - Google Patents

化合物及組成物

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Abstract

在此揭示具有下式之化合物：
Figure 107100782-A0101-11-0001-1
其中R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-2；或R是具有下式之季胺：
Figure 107100782-A0101-11-0001-2
其中Ra 及Rb 各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-3。

Description

化合物及組成物
發明領域 本發明有關可用於治療疱疹病毒科、人類乳突病毒、細菌感染及真菌感染之化合物。
發明背景 疱疹病毒科是造成人類與動物二者許多疾病的大型DNA病毒科。引起人類疾病之最常見的疱疹病毒科是水痘帶狀疱疹病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus)、巨細胞病毒、單純疱疹病毒第I型及單純疱疹病毒第II型。
水痘帶狀疱疹病毒是一種會在兒童時期引起水痘，而在成人時引起帶狀疱疹之常見的病毒。
EB病毒是常引起感染性單核球增多症(腺熱)，同時亦與癌症，例如何杰金氏淋巴瘤、柏奇氏淋巴瘤及胃癌相關之病毒。
巨細胞病毒亦是疱疹病毒科之一員。人類巨細胞病毒(HCMV或CMV或人類疱疹病毒-5 (HHV-5))是一種與唾腺相關的病毒，在健康個體中通常不被察覺，但對免疫低下者如患有HIV之病人、器官移植接受者及新生兒，可能會危急性命。
單純疱疹病毒第I型(HSV-1)及單純疱疹病毒第II型(HSV-2)二者均是會造成病毒性疾病單純皰疹的病毒。二種病毒均可能引起口腔感染及生殖器感染，然而HSV-1較常與口腔感染(如，口腔疱疹)有關，而HSV-2較常與生殖器感染(如，生殖器疱疹)有關。單純疱疹病毒引起影響全世界大約60%至95%之成人的感染(Chayavichitsilp P, Buckwalter JV, Krakowski AC, Friedlander SF (April 2009). "Herpes simplex". Pediatr Rev. 30 (4) )。
口腔疱疹通常與臉部和/或嘴巴相關，可產生形成唇疱疹之小水泡(感冒瘡)。口腔疱疹亦可包括其它症狀，如喉嚨痛、發燒、肌痛、淋巴結腫大、頭痛及全身乏力，特別是病人感染後首次發病。
生殖器疱疹通常與生殖器相關，可在生殖器區域、大腿內側、臀部和/或肛門中產生小病灶。其它與此病毒相關的典型症狀包括痛、癢、灼熱、分泌、發燒、頭痛、肌痛、淋巴結腫大及全身乏力。
口腔疱疹可用抗病毒藥物治療，其可縮短症狀的持續時間，但不會完全殺死致病病毒。在口腔疱疹感染的症狀解決之後，疱疹病毒(如，HSV-1或HSV-2)通常會在顏面神經分支中保持休眠狀態，且病毒可能會定期被激活而在與原始感染的嘴巴或臉部之相同區域產生唇疱疹。在一些人中，病毒保持無症狀，然而即使沒有症狀，仍可能會傳染。
生殖器疱疹亦可用抗病毒藥物治療，其可縮短症狀之持續時間。然而，與口腔疱疹相同，沒有可從人體中完全根除致病病毒之許可藥劑。
人類乳突病毒(HPV)是造成人類乳突病毒感染之原因，其通常不會引起症狀且可能自行消退。然而，在某些情況下感染持續存在且導致疣或癌前病變。癌前病變可能增加許多癌症的風險，此等包括子宮頸、陰道、陰莖、肛門、口腔和喉嚨之癌症(Ljubojevic, Suzana; Skerlev, Mihael (2014). "HPV-associated diseases ". Clinics in Dermatology.32 (2): 227–234.)。HPV是全球最常見的性傳播之感染，大多數人在他們一生中的某個時候受到感染(Milner, Danny A. (2015).Diagnostic Pathology: Infectious Diseases . Elsevier Health Sciences. p. 40)。
細菌和真菌感染在全世界都很常見。已經開發出各式各樣的藥物來治療此等感染，這些可能針對特定的或廣泛類型的細菌及真菌物種及菌株。抗生素抗性以及近來的抗真菌抗性變得越來越盛行，且是全世界日益增長的問題。考慮到這一點，存在能夠治療細菌及真菌感染之新藥物之全球需求。
想到疱疹病毒(特別是單純疱疹病毒)及人類乳突病毒之盛行率，以及與此等病毒相關之疾病之範圍，需要有一種可針對此等病毒，且可治療與此等病毒相關之疾病之療法。
發明概要 在本發明之第一態樣中，提供了一種具有下式之化合物：
Figure 02_image001
(式I ) 其中，R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-2；或R是具有下式之季胺：
Figure 02_image003
(Ia ) 其中Ra 及Rb 各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-3。
R可以是，例如，具有8至18個碳原子，如8至16個碳原子，如8至14個碳原子，如9至15個碳原子，如10個碳原子之直鏈或支鏈飽和烷烴鏈。較佳地，R是具有8至16個碳原子，如10個碳原子，之直鏈飽和烷烴鏈。
R可以是，例如，根據式(Ia)之季胺，其中Ra 及Rb 各為具有8至18個碳原子，如8至16個碳原子，如8至14個碳原子，如9至15個碳原子，如10個碳原子之直鏈或支鏈飽和烷烴鏈。Ra 及Rb 各可為具有不同碳原子數目之直鏈或支鏈飽和烷烴鏈。
較佳地，Ra 及Rb 各可為具有8至16個碳原子，如10個碳原子，之直鏈飽和烷烴鏈。
飽和直鏈烷烴鏈可以下式表示：
Figure 02_image010
其中n是重複單元之數目，即該直鏈烷烴鏈中碳原子之數目。因此，在R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈之情況下，較佳地R是
Figure 02_image010
，其中n介於8與16之間，例如10。在R是具有以上所述之式(Ia)之季胺之情況下，較佳地Ra 及Rb 為
Figure 02_image010
，其中n介於8與16之間，例如10。
A可，例如，包含鹵素離子，如氯離子(Cl- )、溴離子(Br- )、碘離子(I- )和/或氟離子(F- )。A可，例如，包含其它有機及無機酸之離子，諸如硫酸根離子(SO4 2- )、碳酸根離子(CO3 2- )、碳酸氫根離子(HCO3 - )、硫酸氫根離子(HSO4 - )、醋酸根離子(CH3 COO- )和/或甲酸根離子(HCOO- )。在R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈之情況下，較佳地A包含二個鹵素離子，例如，二個氯離子，因此具有總電荷為-2。在R是具有以上所述之式(Ia)之季胺之情況下，較佳地A包含二個氯離子及一個溴離子，因此具有總電荷為-3。
較佳地，以上式I之化合物具有下式：
Figure 02_image013
式II ，或
Figure 02_image015
式III
參照式II，R是具有10個碳原子之直鏈飽和烷烴鏈；A是二個氯離子。參照式III，R是季胺，其中Ra 及Rb 各為具有10個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈，A是二個氯離子及一個溴離子。
在本發明之另一實施例中，提供了一種具有下式之化合物：
Figure 02_image017
式IV 其中R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-2；或R是具有下式之季胺：
Figure 02_image003
(Ia ) 其中Ra 及Rb 各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-3；及其中X是2、4、6、8或10。
R可以是，例如，具有8至18個碳原子，如8至16個碳原子，如8至14個碳原子，如9至15個碳原子，如10個碳原子之直鏈或支鏈飽和烷烴鏈。較佳地，R是具有8至16個碳原子，如10個碳原子，之直鏈飽和烷烴鏈。
R可以是，例如，如式(Ia)之季胺，其中Ra 及Rb 各為具有8至18個碳原子，如8至16個碳原子，如8至14個碳原子，如9至15個碳原子，如10個碳原子之直鏈或支鏈飽和烷烴鏈。Ra 及Rb 各可為具有不同碳原子數目之直鏈或支鏈飽和烷烴鏈。
較佳地，Ra 及Rb 各為具有8至16個碳原子，如10個碳原子，之直鏈飽和烷烴鏈。
飽和直鏈烷烴鏈可以下式表示：
Figure 02_image010
其中n是重複單元之數目，即該直鏈烷烴鏈中碳原子之數目。因此，在R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈之情況下，較佳地R是
Figure 02_image010
，其中n介於8與16之間，例如10。在R是具有以上所述之式(Ia)之季胺之情況下，較佳地Ra 及Rb 為
Figure 02_image010
，其中n介於8與16之間，例如10。
A可，例如，包含鹵素離子，如氯離子(Cl- )、溴離子(Br- )、碘離子(I- )和/或氟離子(F- )。A可，例如，包含其它有機及無機酸之離子，諸如硫酸根離子(SO4 2- )、碳酸根離子(CO3 2- )、碳酸氫根離子(HCO3 - )、硫酸氫根離子(HSO4 - )、醋酸根離子(CH3 COO- )和/或甲酸根離子(HCOO- )。在R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈之情況下，較佳地A包含二個鹵素離子，例如，二個氯離子，因此具有總電荷為-2。在R是具有以上所述之式(Ia)之季胺之情況下，較佳地A包含二個氯離子及一個溴離子，因此具有總電荷為-3。
較佳地，以上式IV 之化合物具有下式：
Figure 02_image021
式V 或
Figure 02_image023
式(VI ) 其中X是4、8或10。
參照式V ，R是具有10個碳原子之直鏈飽和烷烴鏈；A是二個氯離子。
參照式VI ，R是季胺，其中Ra 及Rb 各為具有10個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈，A是二個氯離子及一個溴離子。
申請人發現，以上以式I-VI 表示之化合物顯示出驚人的抗細菌及抗真菌活性。無意受任何特定理論之約束，但假設此抗細菌及抗真菌活性可能源自於芳族百里酚與香旱芹酚基團、季氨基團與長鏈烷基基團之組合。此外，式I-III之化合物與溴之錯合，可能進一步增加其等之抗細菌及抗真菌特性。
此外，根據電腦模擬，申請人發現如式I-VI 之化合物，其包括百里酚、香旱芹酚、季氨及長鏈烷烴基團之組合，可能有抗病毒活性，能有效對抗例如疱疹病毒(如單純疱疹病毒)及人類乳突病毒。
無意受任何特定理論之約束，但推測由於與主要的生物巨分子(諸如蛋白、脂質及核蛋白)之化學交互作用，式I-VI 之化合物應具有能夠在病毒-標的細胞交互作用之前，直接抗病毒粒子之抗病毒活性。式I-VI 之化合物應能夠打斷病毒與標的細胞交互作用之早期階段，包括病毒附著、細胞受體交互作用及病毒進入細胞內。如式I-VI之化合物在與細胞內受病毒感染之細胞交互作用期間，應為強效的凋亡細胞死亡誘導劑。
在本發明之另一態樣中，提供了一種藥學組成物(例如，人類藥學組成物和/或獸醫藥學組成物)，其包含如以上式I 至VI 之化合物。
該藥學組成物可呈一或多種適合口服、直腸、腸胃外、經皮、靜脈、動脈、骨內輸注、顱內、腦室內、鞘內腔、肌內、皮下、陰道、腹腔、硬膜上、顱內、骨內輸注、玻璃體內、粘膜、口頰或鼻腔投與之形式。
該藥學組成物可包含一如式I 至VI 之化合物、一藥學上可接受之載體，諸如水溶液、無毒賦形劑、包括鹽類及防腐劑、緩衝劑等等。
適合的水性及非水性藥學載體、稀釋劑、溶劑或載劑之例子包括水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇、乙二醇等等)、羧甲基纖維素及其等之適合的混合物、植物油(如橄欖油)及注射用有機酯類，如油酸乙酯。
藥學上可接受之賦形劑之例子包括抗粘合劑、結合劑、包衣、著色劑、崩散劑、調味劑、助滑劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑及甜味劑。
本發明之藥學組成物亦可包含添加物，諸如，但不限於，防腐劑、潤濕劑、乳化劑、界面活性劑及分散劑。可包含抗細菌及抗真菌劑來防止微生物之生長，包括例如間甲酚、苯甲醇、對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等等。若包括防腐劑，則較佳為苯甲醇、酚和/或間甲酚；然而，該防腐劑不限於此等例子。此外，可能需要包括等張劑，如糖類、氯化鈉等等。
適合口服投與之藥學組成物可呈例如錠劑、丸劑、糖衣劑、粉劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿劑、懸液劑、扁囊劑等等之形式。該組成物可包含一藥學上可接受之載體，例如，脂質體、乳糖、海藻糖、蔗糖、甘露糖、木糖醇、結晶纖維素、幾丁聚糖、碳酸鈣、滑石、氧化鈦、二氧化矽等等。
該藥學組成物之獲得，可經由例如結合本發明之化合物與一固體賦型劑、(若需要的話)將該混合物粉碎以及裝填於膠囊中，例如由明膠膠囊、明膠與包衣(如，甘油或山梨糖醇)或適合素食之膠囊組成物構成之軟密封膠囊。在該軟膠囊中，該組成物可溶於或懸浮於適合的液體中，諸如脂肪油、液態石蠟或液態聚乙二醇，含或不含安定劑。
在本發明之另一態樣中，提供了一種如上所述的化合物或藥學組成物之用途，其作為一藥物。
在本發明之另一態樣中，提供了一種如上所述的化合物或藥學組成物之用途，其用於治療疱疹病毒、人類乳突病毒、細菌感染和/或真菌感染。
該疱疹病毒可以是單純疱疹病毒、單純疱疹病毒第I型(HSV-1)、單純疱疹病毒第II型(HSV-2)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、EB病毒、巨細胞病毒、玫瑰疹病毒、卡波西肉瘤相關的疱疹病毒、動物疱疹病毒，諸如假狂犬病病毒及牛疱疹病毒第I型中之一或多種。
較佳地，該疱疹病毒是單純疱疹病毒(例如單純疱疹病毒第I型或單純疱疹病毒第II型)或巨細胞病毒。
該細菌感染可包括由格蘭氏陽性和/或格蘭氏陰性細菌引起之感染。
該細菌感染可由例如金黃色葡萄球菌和/或腸道沙門氏菌引起。
該真菌感染可以是表淺性黴菌病、表皮性黴菌病、皮下黴菌病和/或全身性黴菌病。
該真菌感染可由例如白色念珠菌引起。
在本發明之另一態樣中，提供了一種以上所述的化合物或藥學組成物之用途，其可用於製造用於治療疱疹病毒、人類乳突病毒、細菌感染和/或真菌感染之藥物。
該疱疹病毒可以是單純疱疹病毒、單純疱疹病毒第I型(HSV-1)、單純疱疹病毒第II型(HSV-2)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、EB病毒、巨細胞病毒、玫瑰疹病毒、卡波西肉瘤相關的疱疹病毒、動物疱疹病毒，諸如假狂犬病病毒及牛疱疹病毒第I型中之一或多種。
較佳地，該疱疹病毒是單純疱疹病毒(例如單純疱疹病毒第I型或單純疱疹病毒第II型)或巨細胞病毒。
該細菌感染包括由格蘭氏陽性和/或格蘭氏陰性細菌引起之感染。
該細菌感染可由例如金黃色葡萄球菌和/或腸道沙門氏菌引起。
該真菌感染可以是表淺性黴菌病、表皮性黴菌病、皮下黴菌病和/或全身性黴菌病。
該真菌感染可由例如白色念珠菌引起。
在本發明之另一態樣中，提供了一種治療疱疹病毒、人類乳突病毒、細菌感染和/或真菌感染之方法，其包含對一個體投與如上所述的化合物或藥學組成物之步驟。
該疱疹病毒可以是單純疱疹病毒、單純疱疹病毒第I型(HSV-1)、單純疱疹病毒第II型(HSV-2)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、EB病毒、巨細胞病毒、玫瑰疹病毒、卡波西肉瘤相關的疱疹病毒、動物疱疹病毒，諸如假狂犬病病毒及牛疱疹病毒第I型中之一或多種。
較佳地，該疱疹病毒是單純疱疹病毒(例如單純疱疹病毒第I型或單純疱疹病毒第II型)或巨細胞病毒。
該細菌感染可包括由格蘭氏陽性和/或格蘭氏陰性細菌引起之感染。
該細菌感染可由例如金黃色葡萄球菌和/或腸道沙門氏菌引起。
該真菌感染可以是表淺性黴菌病、表皮性黴菌病、皮下黴菌病和/或全身性黴菌病。
該真菌感染可由例如白色念珠菌引起。
在本發明之另一態樣中，提供了一種生產如上所述具式I-III 之化合物之方法，其包含下列步驟： i)使香旱芹酚與R2 CH2 COCl反應形成具有式:
Figure 02_image025
(式VII )之化合物，其中R2 是鹵素，例如，氯或溴； ii)使具有式
Figure 02_image027
(式VIII )之化合物與具有式
Figure 02_image025
(式VII )之化合物反應形成具有式
Figure 02_image029
(式IX )之化合物， 其中R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈；或R是具有下式之季胺：
Figure 02_image003
(Ia) 其中Ra 及Rb 各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈； iii)使百里酚與R2 CH2 COCl反應形成具有式
Figure 02_image031
(式X)之化合物， 其中R2 是鹵素，例如氯或溴； v)使具有式
Figure 02_image029
(式IX )之化合物與具有式
Figure 02_image031
(式X )之化合物反應形成具有式
Figure 02_image001
(式I)之終產物， 其中R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈；且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-2；或R是具有下式之季胺：
Figure 02_image003
(Ia) 其中Ra 及Rb 各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-3。
R可以是，例如，具有8至18個碳原子，如8至16個碳原子，如8至14個碳原子，如9至15個碳原子，如10個碳原子之直鏈或支鏈飽和烷烴鏈。較佳地，R是具有8至16個碳原子，如10個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈。
R可以是，例如，根據式(Ia)之季胺，其中Ra 及Rb­ 為具有8至18個碳原子，如8至16個碳原子，如8至14個碳原子，如9至15個碳原子，如10個碳原子之直鏈或支鏈飽和烷烴鏈。Ra 及Rb 各可為具有不同碳原子數目之直鏈或支鏈飽和烷烴鏈。較佳地，Ra 及Rb 各可為具有8至16個碳原子，如10個碳原子之直鏈飽和烷烴鏈。
飽和直鏈烷烴鏈可以下式表示：
Figure 02_image010
其中n是重複單元之數目，即該直鏈烷烴鏈中碳原子之數目。因此，在R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈之情況下，較佳地R是
Figure 02_image010
其中n介於8與16之間，例如10。在R是具有以上所述的式(Ia)之季胺之情況下，較佳地Ra 及Rb 為
Figure 02_image010
，其中n介於8與16之間，例如10。
在R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈之情況下，該方法可另外包括使具有式
Figure 02_image035
(式XI) 之化合物與4莫耳當量之二甲胺反應形成具有下式
Figure 02_image027
(式VI )之二叔胺之步驟， 其中Rc是具有8至20個碳原子之烷烴鏈，R1 是鹵素，例如溴或氯；及R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈。
在R是具有下式之季胺之情況下：
Figure 02_image003
(Ia) 其中Ra 及Rb 各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈，該方法可另外包括使具有式
Figure 02_image035
(式XI) 之化合物與3莫耳當量之二甲胺反應形成具有下式
Figure 02_image039
(式Ib )之季胺之步驟， 其中Rc是具有8至20個碳原子之烷烴鏈，R1 是鹵素，例如溴或氯，及其中Ra 及Rb 各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈。
步驟II及IV中之反應均可在-10°C之溫度下進行。
該方法可另外包含一或多個分離和/或萃取之步驟，例如分離步驟可包括管柱色層分析、低壓液相色層分析、高效液相色層分析等等。純化步驟可包括此技藝中已知之標準純化方法，例如，過濾、蒸發、液-液萃取、結晶、吸附、再結晶、色層分析、蒸餾等等。
在本發明之另一態樣中，提供了一種用於生產具有如以上所述的式IV-VI 之化合物之方法，該方法包含使具有式
Figure 02_image001
(式I) 之化合物與溴反應(如，錯合)形成具有式
Figure 02_image042
(式IV) 之化合物，其中R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-2；或R是具有下式之季胺：
Figure 02_image003
(Ia ) 其中Ra 及Rb 各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-3。
在本發明之另一態樣中，提供了一種用於生產實質上在此參考圖1、圖2或圖3所述的化合物之方法。
在本發明之另一態樣中，提供了一種具有下式之化合物：
Figure 02_image001
(式I) 其中R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈；且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-2；或R是具有下式之季胺：
Figure 02_image003
(Ia ) 其中Ra 及Rb 各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-3； 以及其中該化合物任擇地與溴錯合。
用於生產本發明之化合物之方法 化合物2 N1 -{2-[2-甲基-5-(丙-2-基)苯氧基]-2-側氧乙基}-N1 ,N1 ,N10 ,N10 -四甲基- -N10 -{2-[5-甲基-2-(丙-2-基)苯氧基]-2側氧乙基}癸烷-1,10-雙(銨)二氯化物 圖1顯示用於合成化合物2 (其是由以上式II定義之本發明化合物)之範例方法。
在第一步驟中，使1,10-二溴癸烷(化合物5 )與4莫耳當量之二甲胺反應，形成1,10-雙(二甲胺基)癸烷(化合物6 )。此反應在4-5°C之苯中進行，接著酸萃取之步驟，接著鹼處理以及二乙醚之萃取。通過硫酸鎂乾燥萃出部分，然後利用真空蒸餾純化。
在第二步驟中，使香旱芹酚(2-甲基-5-(1-甲乙基)-苯酚) (化合物7 )與氯乙醯氯反應形成化合物8 。使該反應在-10°C下進行1個小時，然後在室溫下攪拌5個小時。之後用酸清洗該反應混合物，接著用碳酸氫鈉，然後水處理。通過硫酸鈉乾燥有機層，過濾以及在真空下除去溶劑。
在第三步驟中，使化合物8 與1,10-雙(二甲胺基)癸烷(化合物6 )反應形成化合物9 。該反應之進行是使化合物6 與化合物8 在苯中沸騰15分鐘，然後將反應混合物置於室溫下24個小時。之後於該反應混合物中添加醋酸乙酯，除去上層，分離出下層作為殘留物。該殘留物(含化合物9 )之後用於第五步驟。
在第四步驟中，使百里酚(2-異丙基-5-甲基苯基) (化合物10 )與氯乙醯氯反應形成化合物11 。使該反應在-10℃下進行1個小時，然後在室溫下攪拌5個小時。之後用酸清洗該反應混合物，接著用碳酸氫鈉，然後水處理。通過硫酸鈉乾燥有機層，過濾以及在真空下除去溶劑。
在第五步驟中，使第三步驟中之該殘留物(含化合物9 )與化合物11 反應形成終產物：化合物2 。該反應之進行是使化合物9 與11 在苯中沸騰15分鐘，然後將反應混合物置於室溫下24個小時。之後於該反應混合物中添加醋酸乙酯，除去上層，分離出下層成為殘留物。
之後將所產生的殘留物溶於丙酮中，藉由添加二乙醚沈澱化合物2 。
應可理解，於該方法中亦可包括進一步的純化及分離步驟，例如，在以上各步驟之間以及亦可在該方法完成之後，用以純化該終化合物(化合物2 )。
分離步驟可包括進行管柱色層分析、低壓液相色層分析、高效液相色層分析等等之步驟。純化步驟可包括此技藝中已知之標準純化方法，例如，過濾、蒸發、液-液萃取、結晶、吸附、再結晶、色層分析、蒸餾等等。
分離出的化合物2 呈棕色吸濕性粉末狀，具有下列特性。 外觀：棕色吸濕性粉末狀 分子式：C38 H62 N2 O4 Cl2 分子量：681.81 gmol-1 融點：92-96℃ 水溶液pH=6 溶解度：可溶於水、丙酮、乙腈、二甲基亞碸(DMSO)；不溶於二乙醚、醋酸乙酯及己烷
Figure 02_image045
化合物4 二- 溴錯合 物 N1 -{2-[2-甲基-5-(丙-2-基)苯氧基]-2-側氧乙基}-N1 ,N1 ,N10 ,N10 -四甲基- -N10 -{2-[5-甲基-2-(丙-2-基)苯氧基]-2側氧乙基}癸烷-1,10-雙(銨)二氯化物
圖2顯示用於合成化合物4 (其是由以上式V定義之本發明之另一化合物)之範例方法。
依照以上針對化合物2 所述之方法合成化合物2 。
形成化合物2 之後，使化合物2 與溴反應形成化合物4 。
如以上針對化合物2 所述的，應可理解，於該方法中亦可包括進一步的純化及分離步驟，例如，在以上各步驟之間以及亦可在該方法完成之後，用以純化該終化合物(化合物4 )。
分離步驟可包括進行管柱色層分析、低壓液相色層分析、高效液相色層分析等等之步驟。純化步驟可包括此技藝中已知之標準純化步驟，例如，過濾、蒸發、液-液萃取、結晶、吸附、再結晶、色層分析、蒸餾等等。
分離出的化合物4呈橘色膠狀，具有下列特性。 外觀：橘色膠狀 分子式：C38 H62 N2 O4 Cl2 Br4 分子量：1001.41 gmol-1
溶解度：可溶於二甲基亞碸(DMSO)；不溶於水。
Figure 02_image047
化合物3 系統名稱：N1 -{2-[2-甲基-5-(丙-2-基)苯氧基]-(2-側氧乙基)(二甲基)溴化銨}癸基}- N10 -{2-[5-甲基-2-(丙-2-基)苯氧基]-2側氧乙基}-N1 ,N1 ,N10 ,N10 -四甲基癸烷-1,10-雙(銨)二氯化物
圖3顯示用於合成化合物3 (其是由以上式III定義之本發明化合物)之範例方法。
在第一步驟中，使1,10-二溴癸烷5 與3莫耳當量之二甲胺反應形成化合物12 。該反應在4-5°C下之苯中進行，接著酸萃取，然後鹼處理以及二乙醚萃取之步驟。通過硫酸鈉乾燥萃出部分，然後利用真空蒸餾純化。
在第二步驟中，使百里酚(2-異丙基-5-甲酚) (化合物10 )與氯乙醯氯反應形成化合物11 。使該反應在-10℃下反應1個小時，之後在室溫下攪拌5個小時。之後用酸清洗反應混合物，接著用碳酸氫鈉，然後水處理。通過硫酸鈉乾燥有機層，過濾以及在真空下除去溶劑。
在第三步驟中，使化合物11 與化合物12 反應形成化合物13 。該反應之進行，是使化合物11 與化合物12 在苯中沸騰15分鐘，然後將反應混合物置於室溫下24個小時。之後於該反應混合物中添加醋酸乙酯，除去上層，分離出下層成為殘留物。該殘留物(含化合物13 )之後用於第五步驟。
在第四步驟中，使香旱芹酚(2-甲基-5-(1-甲乙基)-苯酚) (化合物7 )與氯乙醯氯反應形成化合物8 。使該反應在-10°C下進行1個小時，之後在室溫下攪拌5個小時。之後用酸清洗反應混合物，接著用碳酸氫鈉，然後水處理。通過硫酸鈉乾燥有機層，過濾以及在真空下除去溶劑。
在第五步驟中，使第三步驟中之殘留物(含化合物13 )與化合物8 反應形成終產物：化合物3 。該反應之進行，是使化合物8 與13 在苯中沸騰15分鐘，然後將反應混合物置於室溫下24個小時。之後於該反應混合物中添加醋酸乙酯，除去上層，分離出下層作為殘留物。
之後將該殘留物溶於丙酮中，以及藉由添加二乙醚沈澱出化合物3 。
應可理解，於該方法中亦可括進一步的純化及分離步驟，例如，在以上各步驟之間及亦可在該方法完成之後，用以純化該終化合物(化合物3 )。
分離步驟可包括進行管柱色層分析、低壓液相色層分析、高效液相色層分析等等之步驟。純化步驟可包括此技藝中已知之標準純化方法，例如，過濾、蒸發、液-液萃取、結晶、吸附、再結晶、色層分析、蒸餾等等。
分離出的化合物3 呈棕色吸濕性粉末狀，具有下列特性。 外觀：棕色吸濕性粉末狀 分子式：C50 H88 N3 O42 ClBr 分子量：946.06 gmol-1 融點：75-78°C 水溶液pH= 7.2
溶解度：可溶於水、丙酮、二甲基亞碸(DMSO)；不溶於二乙醚及醋酸乙酯。 展現界面活性劑活性
Figure 02_image049
範例1
測試化合物2、3及4之抗細菌及抗真菌活性。
各化合物之最小抑制濃度(MIC)係用肉湯稀釋分析法測試。設備 McFarland標準品0.5 Falcon圓底5ml試管 拋棄式接種環(1μl及10μl) 刻度吸量管(20μl-1000μl) 拋棄式培養皿培養基 無菌食鹽水 TSB (胰蛋白酶大豆肉汁) TSA (胰蛋白酶大豆瓊脂)細菌及真菌菌株 鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella enterica serovar Typhimurium) ATCC 14028 金黃色葡萄球菌ATCC 6538 白色念珠菌ATCC 10231
將化合物2、3及4於二甲基亞碸(DMSO)中稀釋成10mg/ml，然後進一步於TSB中稀釋兩倍供測試用。方法 第1 天 接種物的標準化
從純隔夜培養物中，挑出至少3-4個菌落之材料，然後全部懸浮於試管中之4ml食鹽水中。將懸浮液混合。
使用白紙黑線作為背景，藉由與McFarland 0.5標準品目測比較，將接種物之濁度調整至符合標準之濁度。
針對此過程中測試之物種，將McFarland 0.5懸浮液稀釋如下： 格蘭氏陰性：10μl McFarl. 0.5配製於10ml肉湯中 格蘭氏陽性：50μl McFarl. 0.5配製於10ml肉湯中
懸浮液於15分鐘內用於接種。接種以及培育
使用刻度吸量管，於Falcon圓底5ml試管中接種500μl之接種物懸浮液以及500μl兩倍稀釋的抗微生物劑。
將試管封起來，置於37℃下培育18-22個小時。此作法係用於避免生長培養基流失以及避免交叉污染。
McFarland 0.5大約為108 CFU/ml。接種物之標準化是必不可少的，因為結果之解釋是建立在一特定接種物之基礎上。
在接種後，各管含有大約5x105 -1x106 CFU/ml之細菌及5x103 -1x104 CFU/ml之真菌。第2 天
檢查接種物懸浮液之純度。
檢查3個陽性對照試管之生長。
最小抑制濃度(MIC)記錄為抗微生物劑目測無生長之最低濃度。
結果述於以下表1中。
總上所述，所有的測試化合物均顯示出抗白色念珠菌之強效抗真菌活性，以及抗金黃色葡萄球菌及鼠傷寒沙門氏菌之抗細菌活性。
Figure 107100782-A0304-0001
 表1：在利用肉湯稀釋方法之縮減實驗(indented experiments)(n=4)中測試之不同樣本的抗微生物活性。
#表示4個縮減實驗中重複測試2次之細菌/真菌細胞數(CFU/ml)。
*粗體數字來自細菌/真菌細胞之最終效價之檢測。此意思是，粗體數字代表殺菌濃度，而非粗體數字是化合物在MIC範圍內之抑菌濃度。 1. 使用Sensititre. 4th Ed. April 2003 Edited by: Rene S. Hendriksen (DFVF)之肉湯稀釋測定MIC範例2
本發明之化合物之抗病毒作用及細胞毒性，是利用在不同的哺乳動物細胞株中測試化合物2、3及4來進行調察。材料與方法 細胞與病毒
測試單純疱疹病毒第I型(HSV 1)及牛痘病毒(VV)二者，使用的細胞株包括HeLa、BSC 40及Vero細胞。
將HeLa、Vero及BSC 40細胞培養在補充10%胎牛血清(FBS)及1%盤尼西林/鏈黴素(Gibco)之杜氏 改良伊格爾培養基(DMEM)中，置於5% CO2 37°C之培育箱中。
使牛痘病毒之Western Reserve株(WR-VV)於BSC40細胞中擴增，滴定及貯存於-80°C下。
使單純疱疹病毒第I型(HSV-1)於Vero細胞中擴增，滴定及貯存於-80°C下。化合物及試劑
將化合物2、3及4 (呈粉末形式)溶於絕對酒精中，獲得濃度為0.2g/1ml之原液。將等份樣本貯存在-20°C下。實驗前，再於無血清生長培養基(DMEM)中進行連續稀釋。細胞毒性
化學物質的細胞毒性作用在HeLa、BSC40和Vero細胞上測試。將細胞種在12孔培養皿上，使隔天培養皿上有80%的匯合。將化合物2、3及4施加於不同濃度之細胞中。預處理30分鐘後，於存在相同的化合物2、3及4濃度之細胞中添加生長培養基。每天監控細胞，在處理後48個小時或72個小時時，將細胞固定及染色，之後拍照。所有的樣本均用配製於H2 O中之4%甲醛在室溫下固定20分鐘，之後用結晶紫在室溫下染色30分鐘。病毒感染及溶菌斑的分析
用WR-VV及HSV-1 (在6孔培養皿或12孔培養皿中，每孔大約200至300 PFU)感染剛匯合的細胞，在37°C下1個小時。清洗細胞，然後培養於含1%瓊脂之生長培養基中，感染後第2天固定細胞。
另一選擇是，在感染之前，先用無血清杜氏 改良伊格爾培養基(DMEM)或含不同濃度的化合物之DMEM預處理細胞，以及在整個實驗中將化合物2及3保留於培養物中，一直到如上所述將細胞固定。在某些實驗中，進行無瓊脂之液相溶菌斑分析。結果 化合物於不同哺乳動物細胞株中之細胞毒性
為了測試化合物2、3及4之抗病毒作用，選擇不會對細胞產生毒性且不會影響細胞可行性之適當稀釋的化合物。在不同的哺乳動物細胞如HeLa、BSC40及Vero細胞中，測試各種化合物濃度。
用配製於無血清培養基中之高至低劑量的化合物2、3及4預處理隔夜的培養細胞30分鐘。然後於整個實驗中，用含化合物2、3及4之正常生長培養基取代該培養基。每天監控細胞長達72個小時，之後將細胞固定、染色以及拍照。如圖4、5及6所示，此實驗顯示，對於全部3種化合物，細胞對濃度從25至100μg/ml之化合物2、3及4具有耐受性。圖4及5各個中標示C那一行以及圖6顯示Vero細胞沒經過HSV第I型感染，但經過化合物2、3及4處理之處理結果。
HSV 第I 型之擴散及病毒溶菌斑之形成。
化合物2及3之抑制作用係在Vero細胞上監控。用不同濃度的化合物2及3預處理細胞，之後用緩衝液或含HSV第I型之緩衝液處理。感染二天後，將細胞固定染色並拍照。為測定化合物是否能抑制HSV第I型病毒之擴散或溶菌斑之形成，於液體中進行溶菌斑分析，以測定擴散(圖4和5中之A列)以及於瓊脂中進行，以測定溶菌斑數目(圖4及5中之B列)。如圖4及5中分別所示的，觀察到化合物2及3具有強效抑制作用。二種化合物均能有效地以劑量依賴方式降低Vero細胞中HSV第I型之擴散以及溶菌斑數目。
化合物2 及3 在牛痘病毒之溶菌斑形成方面沒有抑制作用。
為測試化合物2及3對HSV第I型病毒之專一性，亦在牛痘病毒，其為另一種DNA病毒，上測試該化合物。使BSC 40細胞保持未經處理或用濃度50mg/ml之化合物預處理，之後用牛痘病毒感染，且在整個實驗中並排監控。如圖7所示，化合物2或3均沒有抑制牛痘病毒(VV)溶菌斑的形成，其指出化合物2及3對HSV第I型感染之抑制作用具高度專一性。
從以上所述之實驗可得到所有的測試細胞均對濃度從0至100μg/ml之化合物2、3及4具有耐受性之結論。無論是在病毒擴散方面或溶菌斑形成方面，化合物2及3在HSV第I型感染的Vero細胞上均顯示出強效抗病毒作用。在50μg/ml化合物之存在下，感染性降低50%。在100μg/ml化合物之存在下，感染性降低80%。無測試化合物對牛痘病毒具有活性。
現在將參照所附之圖式，圖1至7，更詳細地說明本發明，其中 圖1描述一個用於合成本發明之化合物之範例方法。 圖2描述一個用於合成本發明之另一化合物之範例方法。 圖3描述一個用於合成本發明之另一化合物之範例方法。 圖4描述本發明之化合物於0µg/mL至50µg/mL濃度下在Vero細胞上之細胞毒性測試之結果，及本發明之化合物在單純疱疹病毒第I型於Vero細胞中擴散及溶菌斑形成方面之作用。 圖5描述本發明之另一化合物於0µg/mL至100µg/mL濃度下在Vero細胞上之細胞毒性測試之結果，及本發明之另一化合物在單純疱疹病毒第I型於Vero細胞中擴散及溶菌斑形成方面之作用。 圖6描述本發明之另一化合物於0µg/mL至100µg/mL濃度下在Vero細胞上之細胞毒性測試之結果。 圖7描述本發明之化合物在牛痘病毒於BSC 40細胞中溶菌斑形成方面之作用結果。
Figure 107100782-A0101-11-0002-5
(無)

Claims (22)

  1. 一種具有下式之化合物：
    Figure 107100782-A0305-02-0035-1
     其中，R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-2；或R是具有下式之季胺：
    Figure 107100782-A0305-02-0035-2
     其中Ra及Rb各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-3。
  2. 如請求項1之化合物，其中R是具有8至16個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈；或其中Ra及Rb為具有8至16個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈。
  3. 如請求項2之化合物，其中R是具有10個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈；或其中Ra及Rb為具有10個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈。
  4. 如請求項1、2或3之化合物，其中該一或多個陰離子係選自氯陰離子以及溴陰離子。
  5. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    Figure 107100782-A0305-02-0036-3
     或
    Figure 107100782-A0305-02-0036-5
  6. 一種具有下式之化合物：
    Figure 107100782-A0305-02-0036-6
     其中R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-2；或R是具有下式之季胺：
    Figure 107100782-A0305-02-0036-7
     其中Ra及Rb各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-3；及其中X是2、4、6、8或10。
  7. 如請求項6之化合物，其中R是具有8至16個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈；或其中Ra及Rb為具有8至16個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈。
  8. 如請求項7之化合物，其中R是具有10個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈；或其中Ra及Rb為具有10個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈。
  9. 如請求項6、7或8之化合物，其中該一或多個陰離子係選自氯陰離子以及溴陰離子。
  10. 如請求項6之化合物，其具有下式：
    Figure 107100782-A0305-02-0037-8
     或
    Figure 107100782-A0305-02-0037-10
     (VI)，其中X是4、8或10。
  11. 一種藥學組成物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物於製備一藥物的用途。
  13. 一種如請求項1至10中任一項之化合物於製備一藥物的用途，該藥物係用於治療真菌感染和/或細菌感染。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物於製備一藥物的用途，該藥物係用於治療疱疹病毒和/或人類乳突病毒。
  15. 如請求項14之用途，其中該藥物係用於治療單純疱疹病毒或巨細胞病毒。
  16. 如請求項15之用途，其中該藥物係用於治療單純疱疹病毒第I型或單純疱疹病毒第二型。
  17. 一種用於生產如請求項1至5中任一項之化合物之方法，其包含：i)使香旱芹酚與R2CH2COCl反應以形成具有式：
    Figure 107100782-A0305-02-0038-12
    之化合物，其中R2是鹵素；ii)使具有式
    Figure 107100782-A0305-02-0038-13
    之化合物與具有式
    Figure 107100782-A0305-02-0038-14
    之化合物反應以形成具有式
    Figure 107100782-A0305-02-0038-15
    之化合物，其中R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈；或R是具有下式之季胺：
    Figure 107100782-A0305-02-0039-16
     其中Ra及Rb各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈；iii)使百里酚與R2CH2COCl反應以形成具有式
    Figure 107100782-A0305-02-0039-17
    之化合物，其中R2是鹵素；iv)使具有式
    Figure 107100782-A0305-02-0039-18
    之化合物與具有式
    Figure 107100782-A0305-02-0039-20
    之化合物反應以形成具有式
    Figure 107100782-A0305-02-0039-22
    之終產物，其中R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-2；或R是具有下式之季胺：
    Figure 107100782-A0305-02-0039-23
     其中Ra及Rb各為具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-3。
  18. 如請求項17之方法，其中R2是氯或溴。
  19. 如請求項17之方法，其中R是具有8至16個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈；或其中Ra及Rb各為具有8至16個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈。
  20. 如請求項19之方法，其中R是具有10個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈；或其中Ra及Rb各為具有10個碳原子之飽和直鏈烷烴鏈。
  21. 一種用於生產如請求項6至10中任一項之化合物之方法，其包含使具有式
    Figure 107100782-A0305-02-0040-24
    之化合物與溴反應以形成具有式
    Figure 107100782-A0305-02-0040-25
    之化合物，其中R是具有8至20個碳原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-2；或R是具有下式之季胺：
    Figure 107100782-A0305-02-0041-26
     其中Ra及Rb各為具有8至20個羰原子之烷烴鏈，且A是一或多個陰離子，其具有總電荷為-3；以及其中X是2、4、6、8或10。
  22. 如請求項1之化合物，其中該化合物與溴錯合。
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