ES2961572T3 - Compuestos y composiciones - Google Patents

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Gaik Babikyan
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Abstract

Se describen compuestos que tienen la siguiente fórmula: (I) en la que R es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -2; o R es una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula: (la) en la que Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones
La presente invención se refiere a compuestos que pueden usarse para tratar las infecciones por Herpesviradae, el virus del papiloma humano, infecciones bacterianas e infecciones fúngicas.
Antecedentes
Los Herpesviridae son una gran familia de virus de ADN que son responsables de una serie de enfermedades tanto en humanos como en animales. Los Herpesviradae más comunes que causan enfermedades entre los humanos son el virus varicela zóster, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus del herpes simple 1 y virus del herpes simple 2. El virus de la varicela zóster es un virus común que causa la varicela en los niños y el herpes zóster (culebrilla) en los adultos.
El virus de Epstein-Barr es el virus que comúnmente causa la mononucleosis infecciosa (fiebre glandular), aunque también está asociado con cánceres como el linfoma de Hodgkin, el linfoma de Burkitt y el cáncer gástrico.
El citomegalovirus, es otro miembro de la familia viral Herpesviridae. El citomegalovirus humano (CMVH o CMV o herpesvirus humano 5 (HHV-5)) es un virus asociado con las glándulas salivales y normalmente pasa desapercibido en las personas sanas, pero puede poner en peligro la vida de personas inmunocomprometidas, como pacientes con VIH, receptores de trasplantes de órganos y recién nacidos.
El virus del herpes simple 1 y virus del herpes simple 2 son virus responsables de la enfermedad viral herpes simple. Ambos virus pueden causar infecciones orales e infecciones genitales, aunque el VHS-1 se asocia más comúnmente con infecciones orales (por ejemplo, herpes oral), mientras que el VHS-2 se asocia más comúnmente con infecciones genitales (por ejemplo, herpes genital). Los virus del herpes simple causan infecciones que afectan aproximadamente entre el 60 % y el 95 % de los adultos en todo el mundo.(Chayavichitsilp P, Buckwalter JV, Krakowski AC, Friedlander SF (April 2009). "Herpes simplex". Pediatr Rev. 30 (4)).
El herpes oral generalmente se asocia con la cara y/o la boca y puede provocar pequeñas ampollas que forman herpes labial (calenturas). El herpes oral también puede incluir otros síntomas como dolor de garganta, fiebre, dolores musculares, ganglios linfáticos inflamados, dolor de cabeza y malestar, particularmente en el primer episodio después de que el paciente se infecta.
El herpes genital generalmente se asocia con los genitales y puede provocar pequeñas lesiones en las regiones genitales, muslo interior, glúteos y/o ano. Otros síntomas típicos asociados con este virus incluyen dolor, prurito, quemaduras, secreciones, fiebre, cefalea, dolor muscular, ganglios linfáticos inflamados y malestar general.
El herpes oral se puede tratar con medicamentos antivirales, que pueden reducir la duración de los síntomas, pero no destruir completamente al virus responsable. Después de que se resuelven los síntomas de una infección de herpes oral, el virus del herpes (p. ej., VHS-1 o VHS-2) generalmente permanece latente en las ramas del nervio facial, y el virus puede reactivarse periódicamente para producir herpes labial en la misma área de la boca o la cara que el sitio de la infección original. En algunos humanos, el virus permanece asintomático, aunque la transmisión puede ser posible incluso cuando los síntomas no están presentes.
El herpes genital también se puede tratar con medicamentos antivirales, que pueden reducir la duración de los síntomas. Sin embargo, en cuanto al herpes oral, no existe un medicamento autorizado que elimine por completo el virus responsable del cuerpo humano.
El virus del papiloma humano (VPH) es responsable de la infección por el virus del papiloma humano, que generalmente no causa síntomas y se resuelve espontáneamente. Sin embargo, en algunos casos, las infecciones persisten y dan lugar a verrugas o lesiones precancerosas. Las lesiones precancerosas pueden aumentar el riesgo de varios tipos de cáncer, y estos incluyen cáncer de cuello uterino, vagina, pene, ano, boca y garganta (Ljubojevic, Suzana; Skerlev, Mihael (2014)."HPV-associated diseases".Clinics in Dermatology. 32 (2): 227-234). El V<p>H es la infección de transmisión sexual más común en todo el mundo y la mayoría de las personas se infectan en algún momento de su vida (Milner, Danny A. (2015).Diagnostic Pathology: Infectious Diseases.Elsevier Health Sciences. p.
40).
Las infecciones bacterianas y fúngicas son comunes en todo el mundo. Se han desarrollado varios medicamentos para tratar tales infecciones y estos pueden dirigirse a tipos específicos o amplios de especies y cepas bacterianas y fúngicas. La resistencia a los antibióticos y, más recientemente, la resistencia a los antifúngicos, es cada vez más frecuente y un problema cada vez mayor en todo el mundo. Con esto en mente, existe una necesidad mundial de nuevos medicamentos que sean capaces de tratar infecciones bacterianas y fúngicas.
Teniendo en cuenta la prevalencia del virus del herpes (en particular, del virus del herpes simple) y del virus del papiloma humano, así como la gama de enfermedades asociadas con estos virus, existe la necesidad de un tratamiento que se dirija a estos virus y pueda tratar las enfermedades asociadas con estos virus.
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
(Fórmula I)
en donde, R es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -2; o R es una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula:
en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -3.
R puede ser, por ejemplo, una cadena de alcano saturado lineal o ramificado que tiene entre 8 y 18 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 14 átomos de carbono, por ejemplo 9 y 15 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono. Preferentemente, R es una cadena de alcano lineal saturada que tiene entre 8 y 16 carbonos, por ejemplo 10 átomos de carbono.
R puede ser, por ejemplo, una amina cuaternaria de acuerdo con la fórmula (la), en el que Ra y Rb son cadenas de alcano saturadas lineales o ramificadas que tienen entre 8 y 18 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 14 átomos de carbono, por ejemplo 9 y 15 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono. Ra y Rb cada uno puede ser cadenas de alcano saturadas lineales o ramificadas que tienen un número diferente de átomos de carbono.
Preferentemente, Ra y Rb son cadenas de alcano saturadas lineales que tienen entre 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono.
Una cadena de alcano lineal saturada se puede representar mediante la siguiente fórmula:
en donde n es el número de unidades repetidas, es decir, el número de átomos de carbono en la cadena de alcano lineal. Por tanto, en el caso de que R sea una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono,
se prefiere que R sea en donde n está entre 8 y 16, por ejemplo 10. En el caso de que R sea una amina
cuaternaria que tiene la fórmula (la) como se ha establecido anteriormente, se prefiere que Ra y Rb sea
en donde n está entre 8 y 16, por ejemplo 10.
A puede, por ejemplo, comprender iones haluro, como iones cloruro (Cl-), iones bromuro (Br-), iones yoduro (I-) y/o iones fluoruro (F-). A puede, por ejemplo, comprender iones de otros ácidos orgánicos e inorgánicos, como sulfato (SO42-), carbonato (CO32-), hidrógenocarbonato (HCO3-), sulfato de hidrógeno (HSO4-), iones acetato (CH3COO-), y/o iones formiato (HCOo -). En el caso de que R sea una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, preferentemente A comprende dos iones haluro, por ejemplo, dos iones cloruro, teniendo así una carga total de -2. En el caso de que R sea una amina cuaternaria que tiene la fórmula (la) como se ha establecido anteriormente, preferentemente A comprende dos iones cloruro y un ion bromuro, teniendo así una carga total de -3.
Preferentemente, el compuesto de fórmula I anterior tiene la siguiente fórmula:
Con referencia a la fórmula II, R es una cadena de alcano lineal saturada que tiene 10 átomos de carbono; y A son dos iones cloruro. Con referencia a la fórmula III, R es una amina cuaternaria, en la cual Ra y Rb son cadenas de alcano lineales saturadas que tienen 10 átomos de carbono, y A son dos iones cloruro y un ion bromuro.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
Fórmula IV
en donde R es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -2; o R es una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula:
en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -3; y en donde X es 2, 4, 6, 8 o 10.
R puede ser, por ejemplo, una cadena de alcano saturado lineal o ramificado que tiene entre 8 y 18 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 14 átomos de carbono, por ejemplo 9 y 15 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono. Preferentemente, R es una cadena de alcano lineal saturada que tiene entre 8 y 16 carbonos, por ejemplo 10 átomos de carbono.
R puede ser, por ejemplo, una amina cuaternaria de acuerdo con la fórmula (la), en el que Ra y Rb son cadenas de alcano saturadas lineales o ramificadas que tienen entre 8 y 18 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 14 átomos de carbono, por ejemplo 9 y 15 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono. Ra y Rb cada uno puede ser cadenas de alcano saturadas lineales o ramificadas que tienen un número diferente de átomos de carbono.
Preferentemente, Ra y Rb son cadenas de alcano saturadas lineales que tienen entre 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono.
Una cadena de alcano lineal saturada se puede representar mediante la siguiente fórmula:
en donde n es el número de unidades repetidas, es decir, el número de átomos de carbono en la cadena de alcano lineal. Por tanto, en el caso de que R sea una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de
carbono, se prefiere que R sea en donde n está entre 8 y 16, por ejemplo 10. En el caso de que R sea una amina cuaternaria que tiene la fórmula (la) como se ha establecido anteriormente, se prefiere que Ra y Rb sea , en donde n está entre 8 y 16, por ejemplo 10.
A puede, por ejemplo, comprender iones haluro, como iones cloruro (Cl-), iones bromuro (Br-), iones yoduro (I-) y/o iones fluoruro (F-). A puede, por ejemplo, comprender iones de otros ácidos orgánicos e inorgánicos, como sulfato (SO42-), carbonato (CO32-), hidrógenocarbonato (HCO3-), sulfato de hidrógeno (HSO4-), acetato (CH3COO-) y/o iones formiato (HCOO-). En el caso de que R sea una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, preferentemente A comprende dos iones haluro, por ejemplo, dos iones cloruro, teniendo así una carga total de -2. En el caso de que R sea una amina cuaternaria que tiene la fórmula (la) como se ha establecido anteriormente, preferentemente A comprende dos iones cloruro y un ion bromuro, teniendo así una carga total de -3.
Preferentemente, el compuesto de formulaIVanterior tiene la siguiente fórmula:
fórmula(VI)
en donde X es 4, 8 o 10.
Refiriéndose a la fórmula V, R es una cadena de alcano lineal saturada que tiene 10 átomos de carbono; y A son dos iones cloruro.
Refiriéndose a la fórmulaVI,R es una amina cuaternaria, en la cual Ra y Rb son cadenas de alcano lineales saturadas que tienen 10 átomos de carbono, y A son dos iones cloruro y un ion bromuro.
El solicitante ha descubierto que los compuestos anteriores representados por la fórmulal-VIdemuestran una sorprendente actividad antibacteriana y antifúngica. Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se plantea la hipótesis de que esta actividad antibacteriana y antifúngica puede provenir de la combinación de los grupos aromáticos timol y carvacrol, grupos amoníaco cuaternario y grupos alquilo de cadena larga. Adicionalmente, los compuestos que forman complejos de acuerdo con las fórmulas l-lll con bromo pueden aumentar aún más sus propiedades antibacterianas y antifúngicas.
Adicionalmente, basado en modelos informáticos, el solicitante ha descubierto que los compuestos de acuerdo con las fórmulasl-VI,que incluyen una combinación del timol, carvacrol, el amoníaco cuaternario y los grupos alcano de cadena larga pueden tener actividad antiviral, siendo eficaces contra, por ejemplo, los herpesvirus, por ejemplo, los virus del herpes simple y el virus del papiloma humano.
Sin quedar ligado a ninguna teoría particular, se prevé que los compuestos de fórmulal-VIdeberían ser capaces de poseer actividad antiviral directa contra partículas virales antes de la interacción virus-célula diana debido a la interacción química con las principales macromoléculas biológicas tales como proteínas, lípidos y nucleoproteínas. Los compuestos de fórmulal-VIdeberían ser capaces de interrumpir la etapa temprana de la interacción del virus y la célula diana, incluida la adherencia del virus, la interacción del receptor celular y la entrada del virus en la célula. Los compuestos de acuerdo con las fórmulas I-VI deberían ser potentes como agentes inductores de muerte celular apoptótica durante la interacción con las células intracelulares infectadas por virus.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica (por ejemplo, una composición farmacéutica humana y/o una composición farmacéutica veterinaria), que comprende un compuesto de acuerdo con las fórmulasIaVIanteriores.
La composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para una o más de administración oral, rectal, parenteral, transdérmica, intravenosa, intrarterial, infusión intraósea, intracerebral, intracerebroventricular, intratecal, intramuscular, subcutánea, intravaginal, intraperitoneal, epidural, intracerebral, infusión intraósea, intravítrea, transmucosa, bucal o nasal.
La composición farmacéutica puede comprender un compuesto de acuerdo con las fórmulasIaVI, un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como solución acuosa, excipientes no tóxicos, incluyendo sales y conservantes, tampones y similares.
Ejemplos de vehículos farmacéuticos acuosos y no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tal como el oleato de etilo.
Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, colorantes, disgregantes, aromatizantes, abrillantadores, lubricantes, conservantes, absorbentes y edulcorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden contener aditivos tales como, entre otros, conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes tensioactivos y dispersantes. Se pueden incluir agentes antibacterianos y antifúngicos para prevenir el crecimiento de microbios e incluyen, por ejemplo, m-cresol, alcohol bencílico, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Si se incluye un conservante, se prefieren alcohol bencílico, fenol y/o m-cresol; sin embargo, el conservante no se limita de ningún modo a estos ejemplos. Por otra parte, puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una pastilla, un agente recubierto de azúcar, un polvo, una cápsula, un líquido, un gel, un jarabe, una suspensión acuosa espesa, una suspensión, una oblea y similares. La composición puede comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo liposomas, lactosa, trehalosa, sacarosa, manitol, xilitol, celulosa cristalina, quitosano, carbonato de calcio, talco, óxido de titanio, sílice y similares.
La composición farmacéutica se puede obtener, por ejemplo, combinando los compuestos de la invención con un excipiente sólido, pulverizando la mezcla (si es necesario) e introduciéndola en una cápsula, por ejemplo, una cápsula sellada blanda que consiste en una cápsula de gelatina, gelatina y recubrimiento (por ejemplo, glicerol o sorbitol) o una composición de cápsula adecuada para vegetarianos. En la cápsula blanda, la composición puede disolverse o suspenderse en un líquido apropiado, como un aceite graso, parafina líquida o polietilenglicol líquido, con o sin estabilizador.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica como se ha establecido anteriormente para su uso como medicamento.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica como se ha establecido anteriormente para su uso en el tratamiento del virus del herpes, el virus del papiloma humano, infecciones bacterianas y/o infecciones fúngicas.
El virus del herpes puede ser uno o más de un virus del herpes simple, virus del herpes simple 1 (VHS-1), virus del herpes simple 2 (VHS-2), virus de la varicela zóster (VZV), virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, roseolovirus, herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, herpesvirus animales, tal como el virus de la pseudorrabia y el herpesvirus bovino 1.
Preferentemente, el virus del herpes es un virus del herpes simple (por ejemplo, virus del herpes simple 1 o virus del herpes simple 2) o citomegalovirus.
Las infecciones bacterianas pueden incluir aquellas causadas por bacterias gram positivas y/o gram negativas. Las infecciones bacterianas pueden estar causadas por, por ejemplo, las bacteriasStaphylococcus aureusy/oSalmonella entérica.
Las infecciones fúngicas pueden ser micosis superficiales, micosis cutáneas, micosis subcutáneas y/o micosis sistémicas.
Las infecciones fúngicas pueden estar causadas por, por ejemplo,Candida albicans.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica como se ha establecido anteriormente en la fabricación de un medicamento para tratar el virus del herpes, el virus del papiloma humano, infecciones bacterianas y/o infecciones fúngicas.
El virus del herpes puede ser uno o más de un virus del herpes simple, virus del herpes simple 1 (VHS-1), virus del herpes simple 2 (VHS-2), virus de la varicela zóster (VZV), virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, roseolovirus, herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, herpesvirus animales, tal como el virus de la pseudorrabia y el herpesvirus bovino 1.
Preferentemente, el virus del herpes es un virus del herpes simple (por ejemplo, virus del herpes simple 1 o virus del herpes simple 2) o citomegalovirus.
Las infecciones bacterianas pueden incluir aquellas causadas por bacterias gram positivas y/o gram negativas. Las infecciones bacterianas pueden estar causadas por, por ejemplo, las bacteriasStaphylococcus aureusy/oSalmonella enterica.
Las infecciones fúngicas pueden ser micosis superficiales, micosis cutáneas, micosis subcutáneas y/o micosis sistémicas.
Las infecciones fúngicas pueden estar causadas por, por ejemplo,Candida albicans.
El virus del herpes puede ser uno o más de un virus del herpes simple, virus del herpes simple 1 (VHS-1), virus del herpes simple 2 (VHS-2), virus de la varicela zóster (VZV), virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, roseolovirus, herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, herpesvirus animales, tal como el virus de la pseudorrabia y el herpesvirus bovino 1.
Preferentemente, el virus del herpes es un virus del herpes simple (por ejemplo, virus del herpes simple 1 o virus del herpes simple 2) o citomegalovirus.
Las infecciones bacterianas pueden incluir aquellas causadas por bacterias gram positivas y/o gram negativas. Las infecciones bacterianas pueden estar causadas por, por ejemplo, las bacteriasStaphylococcus aureusy/oSalmonella enterica.
Las infecciones fúngicas pueden ser micosis superficiales, micosis cutáneas, micosis subcutáneas y/o micosis sistémicas.
Las infecciones fúngicas pueden estar causadas por, por ejemplo,Candida albicans.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la producción de los compuestos establecidos anteriormente en las fórmulas I-III que comprende las siguientes etapas:
i) hacer reaccionar carvacrol con R2CH2COCI para formar un compuesto que tiene la fórmula:
donde R2 es un halógeno, por ejemplo cloro o bromo;
¡i) hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula(fórmula VIII)con el compuesto que tiene la
fórmula(fórmula VII)para formar el compuesto que tiene la fórmula
tiene la siguiente fórmula:
en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono;
iii) hacer reaccionar timol con R2CH2COCI para formar un compuesto que tiene la fórmula
(fórmula X),
en donde R2 es un halógeno, por ejemplo cloro o bromo;
v) hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula
que tiene la fórmula(fórmula X)para formar el producto final que tiene la fórmula
una carga total de -2; o R es una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula:
en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -3.
R puede ser, por ejemplo, una cadena de alcano saturado lineal o ramificado que tiene entre 8 y 18 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 14 átomos de carbono, por ejemplo 9 y 15 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono. Preferentemente, R es una cadena de alcano lineal saturada que tiene entre 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono.
R puede ser, por ejemplo, una amina cuaternaria de acuerdo con la fórmula (la), en donde Ra y Rb son cadenas de alcano saturadas lineales o ramificadas que tienen entre 8 y 18 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 8 y 14 átomos de carbono, por ejemplo 9 y 15 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono. Ra y Rb cada uno puede ser cadenas de alcano saturadas lineales o ramificadas que tienen un número diferente de átomos de carbono. Preferentemente, Ra y Rb son cadenas de alcano saturadas lineales que tienen entre 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono.
Una cadena de alcano lineal saturada se puede representar mediante la siguiente fórmula:
en donde n es el número de unidades repetidas, es decir, el número de átomos de carbono en la cadena
de alcano lineal. Por tanto, en el caso de que R sea una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono,
se prefiere que R sea en donde n está entre 8 y 16, por ejemplo 10. En el caso de que R sea una amina
cuaternaria que tiene la fórmula (la) como se ha establecido anteriormente, se prefiere que Ra y Rb sea
, en donde n está entre 8 y 16, por ejemplo 10.
En el caso de que R sea una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, el proceso puede incluir
una etapa adicional de hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula(fórmula XI)con cuatro equivalentes molares de dimetilamina para formar una diamina terciaria que tiene la siguiente fórmula
(fórmula VIII),
en donde Rc es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y R1 es un halógeno, por ejemplo bromo o cloro; y R es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono.
En el caso de que R sea una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula:
en donde Ra y Rb cada uno es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, el proceso puede
incluir una etapa adicional de hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula(fórmula XI)con tres equivalentes molares de dimetilamina para formar una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula
en donde Rc es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono y R1 es un halógeno, por ejemplo bromo o cloro; y en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono.
Las reacciones en las etapas II y IV pueden tener lugar a una temperatura de -10 °C.
El proceso puede comprender además una o más etapas de separación y/o extracción, por ejemplo, una etapa de separación puede incluir cromatografía en columna, cromatografía líquida de baja presión, cromatografía líquida de alta resolución y similares. Las etapas de purificación pueden incluir procesos de purificación estándar conocidos en la técnica, por ejemplo, filtración, evaporación, extracción líquido-líquido, cristalización, adsorción, recristalización, cromatografía, destilación y similares.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la producción de un compuesto que tiene fórmulasIV-VIcomo se ha establecido anteriormente, el proceso que comprende hacer reaccionar (por ejemplo, formando complejos) el compuesto que tiene la fórmula
con bromo para formar el compuesto que tiene la fórmula
una carga total de -2; o R es una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula:
en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -3.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la producción de un compuesto sustancialmente como se ha descrito en el presente documento con referencia a la figura 1, figura 2 o figura 3.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
en donde R es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono; y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -2; o R es una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula:
en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -3;
y en donde el compuesto está opcionalmente formando un complejo con bromo.
La presente invención se describirá ahora en mayor detalle con referencia a los siguientes dibujos, figuras 1 a 7, en las que
La figura 1 ilustra un ejemplo de proceso para la síntesis de un compuesto de la invención.
La figura 2 ilustra un proceso de ejemplo para la síntesis de otro compuesto de la invención.
La figura 3 ilustra un proceso de ejemplo para la síntesis de otro compuesto de la invención.
La figura 4 ilustra los resultados de las pruebas de citotoxicidad de un compuesto de la invención a concentraciones entre 0 pg/ml y 50 pg/ml en células Vero, y el efecto de un compuesto de la invención sobre la propagación y formación de placas del virus del herpes simple 1 en células Vero.
La figura 5 ilustra los resultados de las pruebas de citotoxicidad de otro compuesto de la invención a concentraciones entre 0 pg/ml y 100 pg/ml en células Vero, y el efecto de otro compuesto de la invención sobre la propagación y formación de placas del virus del herpes simple 1 en células Vero.
La figura 6 ilustra los resultados de las pruebas de citotoxicidad de otro compuesto de la invención a concentraciones entre 0 pg/ml y 100 pg/ml en células Vero.
La figura 7 ilustra los resultados del efecto de los compuestos de la invención sobre la formación de placas del virus Vaccinia en células BSC 40.
Proceso para producir los compuestos de la invención
Compuesto 2
Dicloruro de N1-{2-[2-metil-5-(propan-2-il)fenoxi]-2-oxoetil}-N1,N1,N10,N10-tetrametil- -N10-{2-[5-metil-2-(propan-2-il)fenoxi]-2oxoetil}decan-1,10-bis(aminio)
La figura 1 muestra un proceso de ejemplo para sintetizar el Compuesto2,que es un compuesto de la invención definido por la fórmula II anterior.
En una primera etapa, se hace reaccionar 1,10-Dibromodecano (Compuesto5) con 4 equivalentes molares de dimetilamina para formar 1,10-bis(dimetilamino)decano (Compuesto6). La reacción tiene lugar a 4-5 °C en benceno y va seguida de una etapa de extracción ácida seguida de tratamiento alcalino y extracción con éter dietílico. Las fracciones extraídas se secan sobre sulfato de magnesio y luego se purifican por destilación al vacío.
En una segunda etapa, se hace reaccionar carvacrol (2-Metil-5-(1-metiletil)-fenol) (Compuesto7) con cloruro de cloroacetilo para formar el Compuesto8.La reacción se lleva a cabo a -10 °C durante 1 hora y luego se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se lava con ácido, seguido de tratamiento con bicarbonato de sodio y luego agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se elimina al vacío.
En una tercera etapa, el Compuesto8se hace reaccionar con 1,10-bis(dimetilamino)decano (Compuesto6) para formar el Compuesto9. La reacción se lleva a cabo hirviendo el Compuesto6y el Compuesto8en benceno durante 15 minutos y dejando luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se agrega acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa superior se elimina y la capa inferior se aísla como residuo. El residuo (que contiene el Compuesto9) se utiliza después en la quinta etapa.
En una cuarta etapa, se hace reaccionar timol (2-isopropil-5-metilfenol) (Compuesto10) con cloruro de cloroacetilo para formar el Compuesto11. La reacción se lleva a cabo a -10 C durante 1 hora y luego se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se lava con ácido, seguido de tratamiento con bicarbonato de sodio y luego agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se elimina al vacío.
En una quinta etapa, el residuo de la tercera etapa (que contiene el Compuesto9) se hace reaccionar con el Compuesto11para formar el producto final: Compuesto2. La reacción se lleva a cabo hirviendo los Compuestos9y11en benceno durante 15 minutos y dejando luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se agrega acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa superior se elimina y la capa inferior se aísla como un residuo.
A continuación, el residuo resultante se disuelve en acetona y el Compuesto2se precipita mediante la adición de éter dietílico.
Se apreciará que también se pueden incluir en el proceso etapas adicionales de purificación y separación, por ejemplo, entre cada una de las etapas anteriores y también después de que se complete el proceso para purificar el compuesto final (Compuesto2).
Las etapas de separación pueden incluir etapas para realizar cromatografía en columna, cromatografía líquida de baja presión, cromatografía líquida de alta resolución y similares. Las etapas de purificación pueden incluir procesos de purificación estándar conocidos en la técnica, por ejemplo, filtración, evaporación, extracción líquido-líquido, cristalización, adsorción, recristalización, cromatografía, destilación y similares.
El Compuesto2fue aislado como un polvo higroscópico marrón, que tiene las siguientes propiedades.
Aspecto: polvo higroscópico marrón
Fórmula molecular: C38H62N2O4CI2
Peso molecular: 681,81 gmol'1
Punto de fusión: 92-96 C
Solución acuosa pH = 6
Solubilidad: soluble en agua, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido (DMSO); insoluble en éter dietílico, acetato de etilo y hexano
RMN de 1H (DMSO/CCU -1/3) 81,18 (d, 6H, -CH3), 1,22 (d, 6H, -CH3), 1,37-1,40 (m, 12H, -CH2-), 1,81-1,85 (m, 4H, -CH2-), 2,17 (s, 3H, Ar-CH3), 2,32 (s, 3H, Ar-CH3), 2,87 (c, 1H, -CH), 3,04 (c, 1H, -CH), 3,47 (s, 12H, N(CH3)2), 3,80 3,85 (m, 4H, N-CH2-), 5,33 (s, 4H, -(C=O)-CH2-N+), 6,96-7,02 (m, 4H, Ar-H), 7,16-7,20 (m, 2H, Ar-H).
Compuesto 4
Complejo de di-bromo
Dicloruro de N1-{2-[2-metil-5-(propan-2-il)fenoxi]-2-oxoetil}-N1,N1,N10,N10-tetrametil- -N10-{2-[5-metil-2-(propan-2-il)fenoxi]-2oxoetil}decan-1,10-bis(aminio)
La figura 2 muestra un proceso de ejemplo para sintetizar el Compuesto4, que es otro compuesto de la invención y se define mediante la fórmula V anterior.
El Compuesto2se sintetizó de acuerdo con el proceso establecido anteriormente para el Compuesto2.
Después de la formación del Compuesto2, el Compuesto2se hizo reaccionar con bromo para formar el Compuesto4.
Como se establece anteriormente para el Compuesto2, se apreciará que también se pueden incluir en el proceso etapas adicionales de purificación y separación, por ejemplo, entre cada una de las etapas anteriores y también después de que se completa el proceso para purificar el compuesto final (Compuesto4).
Las etapas de separación pueden incluir etapas para realizar cromatografía en columna, cromatografía líquida de baja presión, cromatografía líquida de alta resolución y similares. Las etapas de purificación pueden incluir procesos de purificación estándar conocidos en la técnica, por ejemplo, filtración, evaporación, extracción líquido-líquido, cristalización, adsorción, recristalización, cromatografía, destilación y similares.
El Compuesto4fue aislado como una goma de naranja, que tiene las siguientes propiedades.
Aspecto: goma de naranja
Fórmula molecular: C38F62N2O4ChBr4
Peso molecular: 1001,41 gmol-1
Solubilidad: soluble en dimetilsulfóxido (DMSO); insoluble en agua.
RMN de 1H (DMSO/CCU - 1/3) 81,18-1,22 (m, 12H, -CH3), 1,37-1,40 (m, 12H, -CH2-), 1,81-1,85 (m, 4H, -CH2-), 2,17 (s, 3H, Ar-CH3), 2,32 (s, 3H, Ar-CH3), 2,87 (c, 1H, -CH), 3,04 (c, 1H-CH), 3,47(s, 12H, N(CH3)2), 3,80-3,85 (m, 4H, N-CH2-), 5,33 (s, 4H, -(C=O)-CH2-N+), 6,96-7,02 (m, 4H, Ar-H), 7,16-7,20 (m, 2H, Ar-H).
Compuesto 3
Nombre sistemático: Bromuro de N1-{{2-[2-metil-5-(propan-2-il]fenoxi]-(2-oxoetil)(dimetil)azanioil}decil}-dicloruro de N10-{2-[5-metil-2-(propan-2-il)fenoxi]-2oxoetil}-N1,N1,N10,N10-tetrametildecan-1,10-bis(aminio)
La figura 3 muestra un proceso de ejemplo para sintetizar el Compuesto3, que es un compuesto de la invención definido por la fórmula III anterior.
En una primera etapa, se hace reaccionar 1,10-dibromodecano5con 3 equivalentes molares de dimetilamina para formar el compuesto12. La reacción tiene lugar a 4-5 °C en benceno y va seguida de una etapa de extracción ácida seguida de tratamiento alcalino y extracción con éter dietílico. Las fracciones extraídas se secan sobre sulfato de magnesio y luego se purifican por destilación al vacío.
En una segunda etapa, se hace reaccionar timol (2-isopropil-5-metilfenol) (Compuesto10) con cloruro de cloroacetilo para formar el Compuesto11. La reacción se lleva a cabo a -10 C durante 1 hora y luego se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se lava con ácido, seguido de tratamiento con bicarbonato de sodio y luego agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se elimina al vacío.
En una tercera etapa, El Compuesto11se hace reaccionar con el Compuesto12para formar el Compuesto13. La reacción se lleva a cabo hirviendo los Compuestos11y12en benceno durante 15 minutos y dejando luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se agrega acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa superior se elimina y la capa inferior se aísla como un residuo. El residuo (que contiene el Compuesto13) se usa después en la quinta etapa.
En una cuarta etapa, se hace reaccionar carvacrol (2-Metil-5-(1-metiletil)-fenol) (Compuesto7) con cloruro de cloroacetilo para formar el Compuesto8.La reacción se lleva a cabo a -10 °C durante 1 hora y luego se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se lava con ácido, seguido de tratamiento con bicarbonato de sodio y luego agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se elimina al vacío.
En una quinta etapa, el residuo de la tercera etapa (que contiene el Compuesto13) se hace reaccionar con el Compuesto8para formar el producto final: Compuesto3. La reacción se lleva a cabo hirviendo los Compuestos8y13en benceno durante 15 minutos y dejando luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se agrega acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa superior se elimina y la capa inferior se aísla como un residuo.
A continuación, el residuo se disuelve en acetona y el Compuesto3se precipita mediante la adición de éter dietílico. Se apreciará que también se pueden incluir en el proceso etapas adicionales de purificación y separación, por ejemplo, entre cada una de las etapas anteriores y también después de que se completa el proceso para purificar el compuesto final (Compuesto3).
Las etapas de separación pueden incluir etapas para realizar cromatografía en columna, cromatografía líquida de baja presión, cromatografía líquida de alta resolución y similares. Las etapas de purificación pueden incluir procesos de purificación estándar conocidos en la técnica, por ejemplo, filtración, evaporación, extracción líquido-líquido, cristalización, adsorción, recristalización, cromatografía, destilación y similares.
El Compuesto3fue aislado como un polvo higroscópico marrón, que tiene las siguientes propiedades.
Aspecto: polvo higroscópico marrón
Fórmula molecular: C50H88N3O42CIBr
Peso molecular: 946,06 gmol-1
Punto de fusión: 75-78 °C
Solución acuosa pH = 7,2
Solubilidad: soluble en agua, acetona, dimetilsulfóxido (DMSO); insoluble en éter dietílico y acetato de etilo.
Muestra actividad tensioactiva
RMN de 1H (DMSO/CCU-1/3) 81,18-1,23 (m, 12H, -CH3), 1,38-1,42 (m, 24H, -(CH2-) 1,80-1,84 (m, 8H, -CH2-), 2,18 (s, 3H, Ar-CH3), 2,34 (s, 3H, Ar-CH3), 2,90-3,10 (m, 2H, -CH), 3,45-3,50 (m, 18H, N(CH3)2), 3,75-3,80 (m, 8H), N-CH2-), 5,22 (s, 4H, -(C=O)-CH2-N+), 6,96-7,02 (m, 4H, Ar-H), 7,16-7,20 (m, 2H, Ar-H).
Ejemplo 1
Se ensayó la actividad antibacteriana y antifúngica de los Compuestos 2, 3 y 4.
La concentración inhibitoria mínima (CIM) de cada compuesto se analizó mediante un ensayo de dilución en caldo.
Equipo
McFarland standard 0,5
Tubos de 5 ml de fondo redondo Falcon
Asas desechables (1 j l y 10 j l)
Pipetas graduadas (20 j l - 1000 j l)
Placas de Petri desechables
Medios
Solución salina normal estéril
TSB (caldo tríptico de soja)
TSA (agar de soja tríptico)
Cepas bacterianas y fúngicas
Salmonella enterica serovariedad Typhimurium ATCC 14028
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Candida albicans ATCC 10231
Los Compuestos 2, 3 y 4 se diluyeron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) a 10 mg/ml y luego se diluyeron al doble para realizar pruebas en TSB.
Método
Día 1
Estandarización del inóculo
De un cultivo puro o/n, se eligió material de al menos 3-4 colonias y se suspendió totalmente en 4 ml de solución salina en tubos. La suspensión se mezcló.
La turbidez del inóculo se ajustó para que coincidiera con la del patrón comparando visualmente con el patrón McFarland 0,5 usando papel blanco con líneas negras como fondo.
La suspensión McFarland 0,5 se diluyó de la siguiente manera para las especies probadas en este ciclo:
Gr-neg.: 10 pl de McFarl. 0,5 en 10 ml de caldo
Gr-pos.: 50 pl de McFarl. 0,5 en 10 ml de caldo
Las suspensiones se usaron para la inoculación en 15 minutos.
Inoculación e incubación
Los tubos Falcon de fondo redondo de 5 ml se inocularon con 500 pl de la suspensión de inóculo con 500 pl de diluciones dobles de agente antimicrobiano usando una pipeta graduada
Los tubos se sellaron y se incubaron a 37 °C durante 18-22 horas. Esto se hizo para evitar la pérdida de medios de cultivo y la contaminación cruzada.
McFarland 0,5 es aproximadamente 108 UFC/ml. La estandarización del inóculo es esencial porque la interpretación de los resultados se basa en un determinado inóculo.
Cada tubo contenía aproximadamente 5x105-1x106 UFC/ml después de la inoculación de bacterias y 5x103-1x104 UFC/ml de levadura.
Día 2
Se comprobó la pureza de la suspensión del inóculo.
Se comprobó el crecimiento en los 3 tubos de control positivo.
La concentración inhibitoria mínima (CIM) se registró como la concentración más baja de agente antimicrobiano sin crecimiento visible.
Los resultados se muestran en la tabla 1 a continuación.
Resumiendo, todos los compuestos probados demostraron una potente actividad antifúngica contraCandida albicans,así como actividad antibacteriana contraStaphylococcus aureusySalmonella entérica serovariedad Typhimurium.
��Ejemplo 2
El efecto antiviral y la citotoxicidad de los compuestos de la invención se investigaron ensayando los compuestos 2, 3 y 4 en diferentes líneas celulares de mamíferos.
Materiales y métodos
Células y Virus
Se analizaron el virus del herpes simple 1 (VHS 1) y el virus vaccinia (VV), y las líneas celulares utilizadas incluyeron células HeLa, BSC 40 y Vero.
Se cultivaron células HeLa, Vero y BSC 40 en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10 % y penicilina/estreptomicina al 1 % (Gibco) en una incubadora de CO2 al 5 % a 37 °C. Se amplificó la cepa Western Reserve del virus Vaccinia (WR-VV) en células BSC40, se tituló y almacenó a -80 °C. El virus del herpes simple 1 (VHS-1) se amplificó en células Vero, se tituló y almacenó a -80 °C.
Compuestos y reactivos
Los compuestos 2, 3 y 4 (en forma de polvo) se disolvieron en etanol absoluto para obtener soluciones madre a una concentración de 0,2 g en 1 ml. Las alícuotas se almacenaron a -20 °C. Antes de los experimentos, se llevó a cabo una dilución en serie nueva en medio de crecimiento libre de suero (DMEM).
Citotoxicidad
El efecto citotóxico de las sustancias químicas se probó en células HeLa, BSC40 y Vero. Las células se sembraron en placas de 12 pocillos, de modo que al día siguiente las placas tenían un 30 % de confluencia. Los compuestos 2, 3 y 4 se aplicaron a las células en concentraciones variables. Después de 30 minutos de pretratamiento, se añadió medio de crecimiento a las células en presencia de la misma concentración de los compuestos 2, 3 y 4. Las células fueron controladas todos los días, se fijaron y tiñeron a las 48 horas o 72 horas después del tratamiento, y luego se fotografiaron. Todas las muestras se fijaron con formaldehído al 4% en H2O durante 20 minutos a temperatura ambiente y posteriormente se tiñeron con violeta cristal durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Infecciones por virus y ensayo de placa
Las células recién confluentes se infectaron con WR-VV y VHS-1 (aproximadamente de 200 a 300 UFP por pocillo en una placa de 6 pocillos o una placa de 12 pocillos) a 37 °C durante 1 hora. Las células se lavaron y cultivaron en medio de crecimiento que contenía agarosa al 1 % y se fijaron 2 días después de la infección.
Como alternativa, las células se pretrataron con medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) sin suero o DMEM que contenía una concentración diferente de los compuestos antes de la infección, y los compuestos 2 y 3 permanecieron en los cultivos durante todo el experimento hasta que las células se fijaron como se ha descrito anteriormente. En algunos experimentos, se realizó un ensayo de placa líquida sin agar.
Resultados
Citotoxicidad de compuestos en diferentes líneas celulares de mamíferos
Para probar el efecto antiviral de los compuestos 2, 3 y 4, se eligió una dilución apropiada de los compuestos, de manera que los compuestos no fueran tóxicos para las células y de manera que la viabilidad celular no se viera afectada. Se probaron una variedad de concentraciones de compuestos en diferentes líneas celulares de mamíferos como células HeLa, BSC40 y Vero.
Las células cultivadas durante la noche se pretrataron con dosis altas a bajas de los compuestos 2, 3 y 4 en medios libres de suero durante 30 minutos. A continuación, el medio se reemplazó con medio de crecimiento normal que contenía los compuestos 2, 3 y 4 durante todo el experimento. Las células se controlaron diariamente durante un máximo de 72 horas y luego se fijaron, tiñeron y fotografiaron. Como se muestra en las figuras 4, 5 y 6, este experimento reveló que para los 3 compuestos, las células toleran los compuestos 2, 3 y 4 a concentraciones de 25 a 100 |jg/ml. Las filas marcadas con C en cada una de las figuras 4 y 5, y la figura 6 ilustran los resultados del tratamiento de células Vero, que no estaban infectados con el VHS 1 y tratadas con los compuestos 2, 3 y 4.
Propagación del VHS 1 y formación de placa de virus.
El efecto inhibidor de los compuestos 2 y 3 se controló en células Vero. Las células se pretrataron con diferentes concentraciones de los compuestos 2 y 3, posteriormente se trataron con tampón o tampón que contiene VHS 1. Después de dos días de la infección, las células se fijaron, se tiñeron y se fotografiaron. Para determinar si los compuestos pueden inhibir la propagación del virus VHS 1 o la formación de placas, se realizó un ensayo de placas en líquido para determinar la dispersión (fila A en las figuras 4 y 5) así como en agar para determinar el número de placas (fila B en las figuras 4 y 5). Se observó un fuerte efecto inhibidor por los compuestos 2 y 3, como se muestra en las figuras 4 y 5 respectivamente. Ambos compuestos reducen eficazmente la propagación del VHS 1 así como el número de placas en las células Vero de forma dependiente de la dosis.
Los compuestos 2 y 3 no tuvieron efecto inhibidor sobre la formación de placas de virus Vaccinia.
Para probar la especificidad de los compuestos 2 y 3 en el virus VHS 1, los compuestos también se probaron en el virus Vaccinia, que es otro virus de a Dn . Las células BSC 40 se mantuvieron sin tratar o se pretrataron con los compuestos a una concentración de 50 mg/ml y luego las células se infectaron con el virus Vaccinia y se controlaron una al lado de la otra durante todo el experimento. Como se muestra en la figura 7, ninguno de los compuestos 2 o 3 inhibía la formación de placas del virus Vaccinia (VV), lo que indica que el efecto inhibidor de los compuestos 2 y 3 sobre la infección por<v>H<s>1 es altamente específico.
De los experimentos mencionados anteriormente, se puede concluir que todas las células ensayadas pueden tolerar los compuestos 2, 3 y 4 en concentraciones de 0 a 100 pg/ml. Los compuestos 2 y 3 demuestran un fuerte efecto antiviral contra las células Vero infectadas con VHS-1, tanto en términos de propagación del virus como de formación de placas. En presencia de 50 pg/ml de los compuestos, la infectividad se redujo en un 50 %. En presencia de 100 pg/ml de los compuestos, la infectividad se redujo en un 80 %. Ninguno de los compuestos ensayados es activo frente al virus Vaccinia.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
    en donde R es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -2; o R es una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula:
    en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -3.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es una cadena de alcano lineal saturada que tiene entre 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono; o en donde Ra y Rb son cadenas de alcano lineales saturadas que tienen entre 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el uno o más aniones se seleccionan de aniones cloruro y aniones bromuro.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que tiene la siguiente fórmula:
    en donde R es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -2; o R es una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula:
    en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -3; y en donde X es 2, 4, 6, 8 o 10. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R es una cadena de alcano lineal saturada que tiene entre 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono; o en donde Ra y Rb son cadenas de alcano lineales saturadas que tienen entre 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en donde el uno o más aniones se seleccionan de aniones cloruro y aniones bromuro. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 o 7 que tiene la siguiente fórmula:
    (VI) en donde X es 4, 8 o 10. 9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquier reivindicación anterior. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como un medicamento. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento de infecciones fúngicas y/o infecciones bacterianas. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento del virus del herpes y/o del virus del papiloma humano, por ejemplo, el virus del herpes simple o el citomegalovirus, por ejemplo, el virus del herpes simple 1 o el virus del herpes simple 2. 13. Un proceso para producir el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende: i) hacer reaccionar carvacrol con R2CH2COCI para formar un compuesto que tiene la fórmula:
    (VII),en donde R2 es un halógeno, por ejemplo cloro o bromo;
    ii) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula(VII)con el compuesto que tiene la fórmula
    en donde R es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono; o R es una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula:
    en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono; iii) hacer reaccionar timol con R2CH2COCI para formar un compuesto que tiene la fórmula
    (X),en donde R2 es un halógeno; por ejemplo cloro o bromo;
    iv) hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula
    con el compuesto que tiene la fórmula(X)para formar el producto final que tiene la fórmula
    en donde R es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -2; o R es una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula:
    en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -3. 14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R es una cadena de alcano lineal saturada que tiene entre 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono; o en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano lineal saturada que tiene entre 8 y 16 átomos de carbono, por ejemplo 10 átomos de carbono. 15. Un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 , que comprende hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula
    con bromo para formar un compuesto que tiene la fórmula
    en donde R es una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -2; o R es una amina cuaternaria que tiene la siguiente fórmula:
    en donde Ra y Rb son cada uno una cadena de alcano que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, y A es uno o más aniones que tienen una carga total de -3; y en donde X es 2, 4, 6, 8 o 10.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2584074B (en) * 2019-04-16 2021-08-11 Alectrona Pte Ltd Monoterpene phenol derivatives
GB2601293B (en) * 2020-10-21 2023-05-31 Rhea Genetics Pte Ltd Monoterpene phenol derivatives for use in treating an infection caused by a coronavirus or African swine fever virus

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1258924A (es) * 1968-06-10 1971-12-30
GB1491878A (en) * 1974-02-28 1977-11-16 Agfa Gevaert Direct positive silver halide emulsions having incorporated developers
JP2905274B2 (ja) * 1989-11-08 1999-06-14 花王株式会社 新規ポリカチオン化合物及びこれを含有する漂白剤組成物
BR0313788A (pt) * 2002-08-27 2005-07-12 Ciba Sc Holding Ag Método para distribuir substâncias biologicamente ativas
JP2005162769A (ja) 2003-11-28 2005-06-23 Canon Inc 水性インク
CN100343223C (zh) * 2005-03-07 2007-10-17 常州市智能动物药业有限公司 百里酚或香芹酚的酯类化合物、制备方法及其药物活性组合物
AU2015287661B2 (en) 2014-07-11 2019-07-11 Genzyme Corporation Main chain polyamines
CN104959070A (zh) * 2015-06-19 2015-10-07 武汉工程大学 一种阳离子双子表面活性剂及其制备方法
CN105503631A (zh) * 2015-12-25 2016-04-20 四川大学 一种可降解的双子季铵盐杀菌剂及其制备方法

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