EA045098B1 - Четвертичные амины, содержащие фрагменты изопропилметилфенольного сложного эфира, в качестве противовирусных, антибактериальных и противогрибковых средств - Google Patents
Четвертичные амины, содержащие фрагменты изопропилметилфенольного сложного эфира, в качестве противовирусных, антибактериальных и противогрибковых средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA045098B1 EA045098B1 EA202192557 EA045098B1 EA 045098 B1 EA045098 B1 EA 045098B1 EA 202192557 EA202192557 EA 202192557 EA 045098 B1 EA045098 B1 EA 045098B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- compound
- alkylene chain
- anions
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 title claims description 19
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 8
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title 1
- NFIDBGJMFKNGGQ-UHFFFAOYSA-N isopropylmethylphenol Natural products CC(C)CC1=CC=CC=C1O NFIDBGJMFKNGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 72
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- -1 chloride anions Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 14
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 14
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 13
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 13
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 13
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229940004296 formula 21 Drugs 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 14
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 13
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 10
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 10
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 9
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 8
- 241000191070 Escherichia coli ATCC 8739 Species 0.000 description 8
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 8
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 8
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 7
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 7
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 7
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 6
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 5
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 5
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical group CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 5
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 5
- GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 1,10-dibromodecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCBr GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 4
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 4
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- IHRMYWSNDPZDBA-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyldecane-1,10-diamine Chemical compound CN(C)CCCCCCCCCCN(C)C IHRMYWSNDPZDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- 241000701083 Bovine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 3
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000122129 Roseolovirus Species 0.000 description 3
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 201000009861 cutaneous mycosis Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 201000009867 subcutaneous mycosis Diseases 0.000 description 3
- 201000009862 superficial mycosis Diseases 0.000 description 3
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOAISUCAQCEHTA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O IOAISUCAQCEHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 229940124977 antiviral medication Drugs 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000007746 carvacrol Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N isocarvacrol Natural products CC(C)C1=CC=C(O)C(C)=C1 WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXULEURKMRSGNE-UHFFFAOYSA-L 10-[dimethyl-[2-(5-methyl-2-propan-2-ylphenoxy)-2-oxoethyl]azaniumyl]decyl-dimethyl-[2-(5-methyl-2-propan-2-ylphenoxy)-2-oxoethyl]azanium dichloride Chemical compound CC(C)C(C=CC(C)=C1)=C1OC(C[N+](C)(C)CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC(OC1=C(C(C)C)C=CC(C)=C1)=O)=O.[Cl-].[Cl-] SXULEURKMRSGNE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к соединениям, которые можно применять для лечения вирусных инфекций, бактериальных инфекций и грибковых инфекций.
Уровень техники
Herpesviridae является большим семейством ДНК-вирусов, которые вызывают ряд заболеваний у человека и у животных. Наиболее распространенными представителями Herpesviradae, вызывающими заболевания у людей, являются вирус варицелла-зостер, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса 1 типа и вирус простого герпеса 2 типа.
Вирус варицелла-зостер представляет собой широко распространенный вирус, который вызывает ветряную оспу у детей и опоясывающий герпес (опоясывающий лишай) у взрослых.
Вирус Эпштейна-Барр представляет собой вирус, который часто вызывает инфекционный мононуклеоз (железистую лихорадку), помимо этого он также ассоциирован с раковыми заболеваниями, такими как лимфома Ходжкина, лимфома Беркитта и рак желудка.
Цитомегаловирус является еще одним членом семейства вирусов Herpesviridae.
Цитомегаловирус человека (ЦМВЧ, или ЦМВ, или герпесвирус человека типа 5 (ГВЧ-5)) представляет собой вирус, который ассоциирован со слюнными железами и в большинстве случаев остается незамеченным у здоровых субъектов, однако может представлять угрозу для жизни субъектов с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты с ВИЧ, реципиенты органов при трансплантации и новорожденные.
Вирус простого герпеса 1 типа и вирус простого герпеса 2 типа оба представляют собой вирусы, вызывающие вирусное заболевание - герпетическую лихорадку. Оба вируса могут вызывать инфекции ротовой полости и генитальные инфекции, хотя ВПГ-1 чаще связан с инфекциями ротовой полости (например, герпес ротовой полости), в то время как ВПГ-2 чаще ассоциирован с генитальными инфекции (например, генитальный герпес).
Вирусы простого герпеса вызывают инфекции, которые поражают примерно от 60 до 95% взрослых по всему миру (Chayavichitsilp P, Buckwalter JV, Krakowski AC, Friedlander SF (April 2009). Herpes simplex. Pediatr Rev.30 (4)).
Герпес ротовой полости главным образом ассоциирован с областью лица и/или рта и может приводить к появлению маленьких волдырей, которые формируют герпес губ (губная простуда). Герпес ротовой полости может также включать и другие симптомы, такие как воспаление горла, лихорадка, боль в мышцах, увеличение лимфатических узлов, головная боль и чувство общего недомогания, в особенности при первом случае после инфицирования пациента.
Генитальный герпес главным образом ассоциирован с гениталиями и может приводить к появлению небольшой сыпи в районе гениталий, внутренней поверхности бедра, ягодиц и/или ануса. Другие типичные симптомы на фоне данного вируса включают боль, зуд, жжение, выделения, лихорадку, головную боль, боль в мышцах, увеличение лимфатических узлов и чувство общего недомогания.
Герпес ротовой полости можно лечить противовирусными препаратами, способными сокращать длительность проявления симптомов, но не полностью убивать соответствующий вирус. После устранения симптомов герпеса ротовой полости вирус герпеса (например, ВПГ-1 или ВПГ-2) обычно сохраняется в неактивном состоянии в ветвях лицевого нерва и может периодически активироваться вновь с появлением герпеса на губах в тех же самых участках рта или лица, что и очаг первичной инфекции. У некоторых людей вирус сохраняется в организме бессимптомно, и, несмотря на это, его передача вполне возможна даже в отсутствие симптомов.
Генитальный герпес также можно лечить противовирусными препаратами, способными сокращать длительность проявления симптомов. Однако, в отличие от герпеса ротовой полости, отсутствуют какиелибо одобренные препараты, которые полностью уничтожают вирус в теле человека.
Вирус папилломы человека (ВПЧ) вызывает папилломавирусные инфекции человека, которые обычно не сопровождаются симптомами и разрешаются сами по себе. Однако, в некоторых случаях, инфекции сохраняются и приводят к появлению бородавок или предраковых поражений. Предраковые поражения могут повышать риск ряда типов рака, которые включают рак шейки матки, влагалища, полового члена, ануса, рта и горла (Ljubojevic, Suzana; Skerlev, Mihael (2014). HPV-associated diseases. Clinics in Dermatology. 32 (2): 227-234). ВПЧ является самой распространенной инфекцией, передающейся половым путем, в мире, и большинство людей заражаются в какой-либо момент их жизни (Milner, Danny A. (2015). Diagnostic Pathology: Infectious diseases. Elsevier Health Sciences. p.40).
Бактериальные и грибковые инфекции широко распространены по всему миру. Были разработаны различные препараты для лечения таких инфекций, они могут быть мишень-специфическими или широкого спектра действия против видов и штаммов бактерий и грибков. Антибиотикорезистентность, и особенно в последнее время противогрибковая резистентность, преобладает все больше и превращается в неуклонно нарастающую проблему по всему миру. С учетом вышесказанного, существует общемировая необходимость в новых лекарственных препаратах, способных помочь в лечении бактериальных и грибковых инфекций.
Принимая во внимание общую распространенность вируса герпеса (в особенности вируса простого герпеса) и вируса папилломы человека, а также ряда заболеваний, ассоциированных с данными вируса- 1 045098 ми, существует необходимость в терапии, нацеленной на данные вирусы, и которая способна лечить заболевания, ассоциированные сданными вирусами.
Раскрыты соединения, которые продемонстрировали антибактериальное, противогрибковое и противовирусное действие, примеры таких соединений раскрыты в WO 2018132066. Существует постоянная потребность в соединениях, обладающих антибактериальным, противовирусным и противогрибковым действием. В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, имеющее следующую формулу:
где R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -2; или R представляет собой четвертичный амин, имеющий следующую формулу:
где каждый из Ra и Rb представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из C1-10алкила и Н; и
Е имеет следующую формулу
где кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом каждого Е в одном и том же положении, причем указанное положение представляет собой положение 2 или 3; и где RE представляет собой Н или галогенид.
R может, например, представлять собой линейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 18 атомов углерода, например, от 8 до 16 атомов углерода, например, от 8 до 14 атомов углерода, например, от 9 до 15 атомов углерода, например, 10 атомов углерода. Предпочтительно R представляет собой линейную насыщенную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 16 атомов углерода, например, 10 атомов углерода. В данном документе алкилен означает двухвалентный радикал на основе алкана, поэтому имеет две точки присоединения к остальной части молекулы.
R может представлять собой, например, четвертичный амин в соответствии с формулой (Ia), в которой каждый из Ra и Rb представляет собой линейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 18 атомов углерода, например, от 8 до 16 атомов углерода, например, от 8 до 14 атомов углерода, например, от 9 до 15 атомов углерода, например, 10 атомов углерода. Каждый из Ra и Rb может представлять собой линейную или разветвленную насыщенную алкиленовую цепь, имеющую различное число атомов углерода или одинаковое число атомов углерода.
Предпочтительно каждый из Ra и Rb представляет собой линейную насыщенную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 16 атомов углерода, например, 10 атомов углерода.
Насыщенная линейная алкиленовая цепь может быть представлена следующей формулой:
где n представляет собой число повторяющихся звеньев, т.е. представляет собой число атомов углерода в линейной алкиленовой цепи. Таким образом, в случае, если R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, R предпочтительно представляет собой
- 2 045098
где n принимает значения от 8 до 16, например, 10. В случае, если R представляет собой четвертичный амин, имеющий формулу (Ia), представленную выше, то Ra и Rb предпочтительно представляют собой
где n принимает значения от 8 до 16, например, 10.
В случае если, например, R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую 10 атомов углерода, R может быть представлен следующей формулой
А может, например, содержать галоидные ионы, такие как хлорид-ионы (Cl-), бромид-ионы (Br), иодид-ионы (I-) и/или фторид-ионы (F-). А может, например, содержать ионы других органических и неорганических кислот, такие как сульфат (SO42-), карбонат (CO32-), гидрокарбонат (HCO3-), гидросульфат (HSO4-), ацетат-ионы (CH3COO-), и/или формиат-ионы (HCOO-). В случае, если R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, то А предпочтительно содержит два галоидных иона, например, два хлорид-иона, и таким образом имеет суммарный заряд -2. В случае если R представляет собой четвертичный амин, имеющий формулу (Ia) в соответствии с приведенным выше определением, то А предпочтительно содержит два хлорид-иона и один бромид-ион, и таким образом имеет суммарный заряд -3. R1, R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо может быть выбран из C1-4алкила и Н, например, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 каждый может представлять собой метил. RE может представлять собой хлорид, бромид, йодид или фторид. В случае, если кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом Е в положении 2 по отношению к метильной группе, RE может быть связан с ароматическим кольцом в положении 3, 5 или 6 по отношению к метильной группе. В случае, если кислород сложного эфира связан с ароматической группой Е в положении 3 по отношению к метильной группе, RE может быть связан с ароматическим кольцом в положении 2, 5 или 6 по отношению к метильной группе.
Предпочтительно соединение формулы I выше имеет следующую формулу:
в которой R, R1, R2, R3, R4 и А соответствуют определениям, приведенным выше для формулы (I). Предпочтительно соединение формулы (I) имеет следующую формулу:
- 3 045098
В формуле IV и V подразумевается, что R представляет собой линейную насыщенную алкиленовую цепь, содержащую 10 атомов углерода, и А представляет собой два хлорид-иона. В формуле VI и VII подразумевается, что R представляет собой четвертичный амин, в котором каждый из Ra и Rb представляет собой насыщенную линейную алкиленовую цепь, содержащую 10 атомов углерода, и А представляет собой два хлорид-иона и один бромид-ион. Подразумевается, что в формуле IV и V, каждый R1, R2, R3 и R4 представляет собой метил. Подразумевается, что в формулах VI и VII каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой метил.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, имеющее следующую формулу:
где R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -2; или R представляет собой четвертичный амин, имеющий следующую формулу:
где каждый из Ra и Rb представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -3; каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из C1-10алкила и Н;
Е имеет следующую формулу
- 4 045098
где кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом каждого Е в одном и том же положении, причем указанное положение представляет собой 2 или 3; где RE представляет собой Н или галогенид, и где X представляет собой 2, 3, 4 или 6.
R может, например, представлять собой линейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 18 атомов углерода, например, от 8 до 16 атомов углерода, например, от 8 до 14 атомов углерода, например, от 9 до 15 атомов углерода, например, 10 атомов углерода. Предпочтительно R представляет собой линейную насыщенную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 16 атомов углерода, например, 10 атомов углерода.
R может представлять собой, например, четвертичный амин в соответствии с формулой (Ia), в которой каждый Ra и Rb представляет собой линейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 18 атомов углерода, например, от 8 до 16 атомов углерода, например, от 8 до 14 атомов углерода, например, от 9 до 15 атомов углерода, например, 10 атомов углерода, каждый Ra и Rb может представлять собой линейную или разветвленную насыщенную алкиленовую цепь, причем указанные цепи содержат разное число атомов углерода или одинаковое число атомов углерода.
Предпочтительно каждый из Ra и Rb представляет собой линейную насыщенную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 16 атомов углерода, например, 10 атомов углерода.
Насыщенная линейная алкиленовая цепь может быть представлена следующей формулой:
где n представляет собой число повторяющихся звеньев, т.е. представляет собой число атомов углерода в линейной алкиленовой цепи. Таким образом, в случае, если R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, то R предпочтительно представляет собой
где n принимает значения от 8 до 16, например, 10. В случае, если R представляет собой четвертичный амин, имеющий формулу (Ia), представленную выше, то Ra и Rb предпочтительно представляют собой
где n принимает значения от 8 до 16, например, 10.
В случае если, например, R представляет собой алкилен, содержащий 10 атомов углерода, R может быть представлен следующей формулой
А может, например, содержать галоидные ионы, такие как хлорид-ионы (Cl-), бромид-ионы (Br), иодид-ионы (I-) и/или фторид-ионы (F-). А может, например, содержать ионы других органических и неорганических кислот, таких как сульфат (SO42-), карбонат (CO32-), гидрокарбонат (HCO3-), гидросульфат (HSO4-), ацетат-ионы (CH3COO-) и/или формиат-ионы (HCOO-). В случае, если R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, то А предпочтительно содержит два галоидных иона, например, два хлорид-иона, и таким образом имеет суммарный заряд -2. В случае если R представляет собой четвертичный амин, имеющий формулу (Ia) в соответствии с приведенным выше определением, то А предпочтительно содержит два хлорид-иона и один бромид-ион, и таким образом имеет суммарный заряд -3. каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо может быть выбран из C1-4алкила и Н, например, каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6 может представлять собой метил. RE может представлять собой хлорид, бромид, йодид или фторид. В случае, если кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом Е в положении 2 по отношению к метильной группе, RE может быть связан с ароматическим кольцом в положении 3, 5 или 6 по отношению к метильной группе. В случае, если кислород сложного
- 5 045098 эфира связан с ароматической группой Е в положении 3 по отношению к метильной группе, RE может быть связан с ароматическим кольцом в положении 2, 5 или 6 по отношению к метильной группе.
Предпочтительно соединение формулы (VIII) выше имеет следующую формулу:
где R, R1, R2, R3, R4, X и А соответствуют определениям, приведенным выше, для формулы (IX). Предпочтительно соединение формулы (VIII) имеет следующую формулу:
- 6 045098
где X составляет 3 или 6.
В формуле (XI) и (XII) подразумевается, что R представляет собой линейную насыщенную алкиленовую цепь, содержащую 10 атомов углерода; и А представляет собой два хлорид-иона.
В формуле (XIII) и (XIV) подразумевается, что R представляет собой четвертичный амин, в котором каждый из Ra и Rb представляет собой насыщенную линейную алкиленовую цепь, содержащую 10 атомов углерода, и А представляет собой два хлорид-иона и один бромид-ион. Подразумевается, что в формулах (XI) и (XII) каждый Rb R2, R3 и R4 представляет собой метил. Следует понимать, что в формуле (XIII) и (XIV) каждый Rb R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой метил.
Заявитель обнаружил, что указанные выше соединения, представленные формулами I-XIV, проявляют неожиданную антибактериальную, противогрибковую и противовирусную активность. Без привязки к конкретной теории, выдвинута гипотеза, что данные антибактериальная и противогрибковая активности могут быть обусловлены комбинацией групп ароматических тимолов и карвакрола, групп четвертичного амина и длинноцепочечных алкильных групп. Кроме того, образование комплексов соединений согласно формуле I-IV с бромом могут дополнительно усиливать их антибактериальные и противогрибковые свойства.
Заявитель обнаружил, что соединения, представленные формулами I-XIV, проявляют повышенную антибактериальную, противогрибковую и противовирусную активность по сравнению с аналогичными соединениями, в которых кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом каждой группы Е в различных положениях. В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция (например, фармацевтическая композиция для применения у людей и/или ветеринарная фармацевтическая композиция), содержащая соединение в соответствии с формулами (I)-(XIV) выше.
Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме, подходящей для одного или более путей введения: перорального, ректального, парентерального, трансдермального, внутривенного, внутриартериального, внутрикостной инфузии, внутрицеребрального, интрацеребровентрикулярного, интратекального, внутримышечного, подкожного, интравагинального, внутрибрюшинного, эпидурального, внутрицеребрального, внутрикостной инфузии, интравитреального, трансмукозального, буккального или назального введения.
Фармацевтическая композиция может содержать соединение в соответствии с формулами (I)-(XIV), фармацевтически приемлемый носитель, такой как водный раствор, нетоксичные вспомогательные ве
- 7 045098 щества, включая соли и консерванты, буферы и тому подобное.
Примеры подходящих водных и неводных фармацевтических носителей, разбавителей, растворителей или основ включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное), карбоксиметилцеллюлозу и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и вводимые путем инъекции органические сложные эфиры, такие как этилолеат.
Примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают антиадгезивы, связующие вещества, вещества покрытия, красители, разрыхлители, ароматические добавки, глиданты, скользящие вещества, консерванты, сорбенты и подсластители.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут содержать добавки, такие как, но не ограничиваясь ими, консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, поверхностно-активные вещества и диспергирующие агенты. Антибактериальные и противогрибковые агенты могут быть добавлены для предотвращения роста микробов и включают, например, м-крезол, бензиловый спирт, парабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновую кислоту и тому подобные. В случае добавления консерванта предпочтительными являются бензиловый спирт, фенол и/или м-крезол; однако, выбор консерванта никаким образом не ограничен данными примерами. Кроме того, может быть желательно добавление изотонических агентов, таких как сахара, натрия хлорид и тому подобных.
Фармацевтическая композиция, подходящая для перорального введения, может быть представлена, например, в форме таблетки, пилюли, форме с покрытием с сахаром, порошка, капсулы, жидкости, геля, сиропа, взвеси, суспензии, крахмальной капсулы (cachet) и тому подобное. Композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, например, липосомы, лактозу, трегалозу, сахарозу, маннитол, ксилитол, кристаллическую целлюлозу, хитозан, кальция карбонат, тальк, оксид титана, диоксид кремния и тому подобное.
Фармацевтическая композиция может быть получена, например, путем объединения соединений согласно настоящему изобретению с твердым вспомогательным веществом, тонкого измельчения смеси (при необходимости) и помещения в капсулу, например, в мягкую герметичную капсулу, состоящую из желатиновой капсулы, желатина и покрытия (например, глицерина или сорбитола) или из композиции капсулы, подходящей для вегетарианцев. В случае мягкой капсулы композиция может быть растворена или суспендирована в подходящей жидкости, такой как жирное масло, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль, вместе со стабилизатором или без него.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение или фармацевтическая композиция в соответствии с приведенным выше определением для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение или фармацевтическая композиция в соответствии с приведенным выше определением для применения в лечении инфекций, вызванных вирусом герпеса, вирусом папилломы человека, бактериальных инфекций и/или грибковых инфекций.
Вирус герпеса может представлять собой один или более из вируса простого герпеса, вируса простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), вируса простого герпеса 2 типа (ВПГ-2), вируса варицелла-зостер (ВВЗ), вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, цитомегаловируса человека, розеоловируса, герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши, герпесвирусов животных, таких как вирус псевдобешенства и герпесвируса 1 крупного рогатого скота.
Предпочтительно вирус герпеса представляет собой вирус простого герпеса (например, вирус простого герпеса 1 типа или вирус простого герпеса 2 типа) или цитомегаловирус.
Бактериальные инфекции могут включать инфекции, вызванные грамположительными и/или грамотрицательными бактериями.
Бактериальные инфекции могут быть вызваны, например, бактериями Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и/или Salmonella enterica.
Грибковые инфекции могут представлять собой поверхностный микоз, микоз кожи, подкожный микоз и/или системный микоз.
Грибковые инфекции могут быть вызваны, например, Candida albicans.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции в соответствии с приведенным выше определением в получении лекарственного средства для лечения инфекций вируса герпеса, вируса папилломы человека, бактериальных инфекций и/или грибковых инфекций.
Вирус герпеса может представлять собой один или более из вируса простого герпеса, вируса простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), вируса простого герпеса 2 типа (ВПГ-2), вируса варицелла-зостер (ВВЗ), вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, цитомегаловируса человека, розеоловируса, герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши, герпесвирусов животных, таких как вирус псевдобешенства и герпесвирус 1 крупного рогатого скота.
Предпочтительно вирус герпеса представляет собой вирус простого герпеса (например, вирус простого герпеса 1 типа или вирус простого герпеса 2 типа) или цитомегаловирус.
- 8 045098
Бактериальные инфекции могут включать инфекции, вызванные грамположительными и/или грамотрицательными бактериями.
Бактериальные инфекции могут быть вызваны, например, бактериями Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и/или Salmonella enterica.
Грибковые инфекции могут представлять собой поверхностный микоз, микоз кожи, подкожный микоз и/или системный микоз.
Грибковые инфекции могут быть вызваны, например, Candida albicans.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения инфекций, вызванных вирусом герпеса, вирусом папилломы человека, бактериальных инфекций и/или грибковых инфекций, включающий этап введения субъекту соединения или фармацевтической композиции, определенных выше.
Вирус герпеса может представлять собой один или более из вируса простого герпеса, вируса простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), вируса простого герпеса 2 типа (ВПГ-2), вируса варицелла-зостер (ВВЗ), вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, цитомегаловируса человека, розеоловируса, герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши, герпесвирусов животных, таких как вирус псевдобешенства и герпесвируса 1 крупного рогатого скота.
Предпочтительно вирус герпеса представляет собой вирус простого герпеса (например, вирус простого герпеса 1 типа или вирус простого герпеса 2 типа) или цитомегаловирус.
Бактериальные инфекции могут включать инфекции, вызванные грамположительными и/или грамотрицательными бактериями.
Бактериальные инфекции могут быть вызваны, например, бактериями Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и/или Salmonella enterica.
Грибковые инфекции могут представлять собой поверхностный микоз, микоз кожи, подкожный микоз и/или системный микоз.
Грибковые инфекции могут быть вызваны, например, Candida albicans.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения в соответствии с формулой (I), включающий следующие этапы: i) осуществление реакции соединения, имеющего формулу (XV)
где спиртовая группа связана с бензольным кольцом в положении 2 или 3, и где RE представляет собой Н или галогенид, с R7CH2COCl с получением соединения, имеющего формулу (XVI):
где R7 представляет собой хлорид или бромид, Е представляет собой
где кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом Е в положении 2 или 3, и RE представляет собой Н или галогенид; и ii) осуществление реакции 1 молярного эквивалента соединения, имеющего формулу (XVII)
с 2 молярными эквивалентами соединения, имеющего формулу (XVI), с получением соединения, имеющего формулу
- 9 045098
где R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -2; или R представляет собой четвертичный амин, имеющий следующую формулу:
где каждый Ra и Rb представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -3;
Е имеет следующую формулу
где кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом каждого Е в одном и том же положении, причем указанное положение представляет собой положение 2 или 3, и RE представляет собой Н или галогенид;
каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из C1-10αлкила и Н.
Реакции этапа II можно осуществлять в ацетонитриле в качестве растворителя.
В случае, если R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, способ может включать дополнительный этап осуществления реакции соединения, имеющего формулу
R r8 z Rs( XVIII) с двумя молярными эквивалентами соединения, имеющего формулу
Н
R!
R2 (XIX) с получением третичного диамина, имеющего следующую формулу
где R3 и R4 являются такими же, как R1 и R2, и каждый R1 и R2 независимо выбран из C1-10αлкила и Н;
где RE представляет собой галогенид, например, бромид или хлорид; и R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода.
В случае, если R представляет собой четвертичный амин, имеющий следующую формулу:
где каждый Ra и Rb представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и каждый R5 и R6 независимо выбран из C1-10αлкила и Н, способ может включать дополнительный этап осуществления реакции 2 молярных эквивалентов соединения, имеющего формулу
с тремя молярными эквивалентами
- 10 045098
с получением четвертичного амина, имеющего следующую формулу
где Ra представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, R8 представляет собой галогенид, например, бром или хлор, Ra и Rb являются одинаковыми и каждый представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются одинаковыми и выбраны из C1-10алкила и Н. Обе реакции на этапе i могут быть осуществлены при температуре -10°C.
Способ может дополнительно включать один или более этапов разделения и/или экстракции, например, этап разделения может включать колоночную хроматографию, жидкостную хроматографию низкого давления, высокоэффективную жидкостную хроматографию и тому подобное. Этап очистки может включать стандартные процессы очистки, известные в данной области техники, например, фильтрацию, выпаривание, жидкофазную экстракцию, кристаллизацию, адсорбцию, перекристаллизацию, хроматографию, дистилляцию и тому подобное.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения в соответствии с формулой (VIII), включающий осуществление реакции соединения, имеющего формулу (I)
с бромом с получением соединения, имеющего формулу (VIII)
где R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -2, или R представляет собой четвертичный амин, имеющий следующую формулу:
где каждый Ra и Rb представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -3; каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из C1-10алкилила и Н;
Е и имеет следующую формулу
где кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом каждого Е в одном и том же положении, причем указанное положение представляет собой 2 или 3; RE представляет собой Н или галоге нид;
и где X равен 2, 4, 3 или 6.
Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на следующие примеры.
Пример 1
- 11 045098
Синтез соединения формулы (IV).
На первом этапе осуществляют реакцию 1,10-дибромдекана с 2 молярными эквивалентами диметиламина с получением 1,10-бис(диметиламино)декана. Реакцию проводят при 4-5°C в подходящем растворителе, таком как бензол, диэтиловый эфир или диметиламин, после чего следует этап экстракции кислотой с последующей обработкой щелочью и экстракцией диэтиловым эфиром. Экстрагированные фракции сушат над сульфатом магния и затем очищают с помощью вакуумной дистилляции. На втором этапе осуществляют реакцию карвакрола (2-метил-5-(1-метилэтил)фенол) с хлорацетилхлоридом. Реакцию проводят при -10°C в течение 1 часа и затем осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь затем промывают кислотой с последующей обработкой натрия бикарбонатом, а затем водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом.
На третьем этапе осуществляют реакцию 2 молярных эквивалентов соединения, полученного на втором этапе, с одним молярным эквивалентом 1,10-бис(диметиламино)декана с получением соединения формулы (IV). Реакцию на третьем этапе проводят с использованием соответствующего растворителя, такого как ацетонитрил, и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Следует понимать, что в способ также могут быть включены дополнительные этапы очистки и разделения, например, между любыми из указанных выше этапов, а также по завершении способа для очистки конечного соединения, имеющего формулу (IV). Этапы разделения могут включать этапы выполнения колоночной хроматографии, жидкостной хроматографии низкого давления, высокоэффективной жидкостной хроматографии и тому подобное. Этап очистки может включать стандартные процессы очистки, известные в данной области техники, например, фильтрацию, выпаривание, жидкофазную экстракцию, кристаллизацию, адсорбцию, перекристаллизацию, хроматографию, дистилляцию и тому подобное.
Соединение формулы (IV) имеет следующие систематическое название, формулу и молекулярную массу:
Формула:
Молекулярная масса: 681,81
Сз8Нб2Ы2О4 +2 2СГ
Систематическое название: N1 ,Ы10-бис(2-(5-изопропил-2-метилфенокси)-2-оксоэтил)N1 ,N1 ,М10,Ы10-тетраметилдекан-1,10-диаминиидихлорид
Схема 1
Пример 2
Синтез соединения формулы (V)
На первом этапе осуществляют реакцию 1,10-дибромдекана с 2 молярными эквивалентами диметиламина с получением 1,10-бис (диметиламино)декана. Реакцию проводят при 4-5°C в бензоле в подходящем растворителе, таком как бензол, диэтиловый эфир или диметиламин, после чего следует этап экс- 12 045098 тракции кислотой с последующей обработкой щелочью и экстракцией диэтиловым эфиром. Экстрагированные фракции сушат над сульфатом магния и затем очищают с помощью вакуумной дистилляции.
На втором этапе осуществляют реакцию тимола (2-изопропил-5-метилфенола) с хлорацетилхлоридом. Реакцию проводят при -10°C в течение 1 часа и затем осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь затем промывают кислотой с последующей обработкой натрия бикарбонатом, а затем водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и уда ляют растворитель под вакуумом.
На третьем этапе осуществляют реакцию 2 молярных эквивалентов соединения, полученного на втором этапе, с одним молярным эквивалентом 1,10-бис(диметиламино)декана с получением соединения формулы (V). Реакцию на третьем этапе проводят с использованием соответствующего растворителя, такого как ацетонитрил, и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Следует понимать, что в способ также могут быть включены дополнительные этапы очистки и разделения, например, между любыми из указанных выше этапов, а также по завершении способа для очистки конечного соединения, имеющего формулу (V). Этапы разделения могут включать этапы выполнения колоночной хроматографии, жидкостной хроматографии низкого давления, высокоэффективной жидкостной хроматографии и тому подобное. Этап очистки может включать стандартные процессы очистки, известные в данной области техники, например, фильтрацию, выпаривание, жидкофазную экстракцию, кристаллизацию, адсорбцию, перекристаллизацию, хроматографию, дистилляцию и тому подобное.
Систематическое название: N1 ,Ы10-бис(2-(2-изопропил-5-метилфенокси)-2-оксоэтил)N1, N1 ,Ы10,Ы10-тетраметилдекан-1,10-диаминийдихлорид
Формула: Сз8Нбг№04+2 2CI'
Молекулярная масса: 681,81
Схема 2
Пример 3
Синтез соединения формулы (VI)
На первом этапе осуществляют реакцию 2 молярных эквивалентов 1,10-дибромдекана с 3 молярными эквивалентами диметиламина. Реакцию проводят при 4-5°C в подходящем растворителе, таком как бензол или диэтиловый эфир, после чего следует этап экстракции кислотой с последующей обработкой щелочью и экстракцией диэтиловым эфиром. Экстрагированные фракции сушат над сульфатом магния и затем очищают с помощью вакуумной дистилляции.
На втором этапе осуществляют реакцию карвакрола (2-метил-5-(1-метилэтил)фенола) с хлорацетилхлоридом. Реакцию проводят при -10°C в течение 1 часа и затем осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь затем промывают кислотой с последующей обработкой натрия бикарбонатом, а затем водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, филь труют и удаляют растворитель под вакуумом.
На третьем этапе осуществляют реакцию одного молярного эквивалента соединения, полученного на этапе 1, с 2 молярными эквивалентами соединения, полученного на этапе 2, с получением соединения формулы (V). Реакцию на третьем этапе проводят с использованием соответствующего растворителя, такого как ацетонитрил, и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч.
Следует понимать, что в способ также могут быть включены дополнительные этапы очистки и разделения, например, между любыми из указанных выше этапов, а также по завершении способа для очистки конечного соединения, имеющего формулу (VI). Этапы разделения могут включать этапы выполне- 13 045098 ния колоночной хроматографии, жидкостной хроматографии низкого давления, высокоэффективной жидкостной хроматографии и тому подобное. Этап очистки может включать стандартные процессы очистки, известные в данной области техники, например, фильтрацию, выпаривание, жидкофазную экстракцию, кристаллизацию, адсорбцию, перекристаллизацию, хроматографию, дистилляцию и тому подобное.
Систематическое название: N1 -(2-(5-изопропил-2-метилфенокси)-2-оксоэтил)-Ы 10-(10((2-(5-изопропил-2-метилфенокси)-2-оксоэтил) диметиламмонио)децил)-Ы1,Ы1,Ы10,Ы10-тетраметилдекан-1,10диаминийбромид-дихлорид
Формула: CsoHssNsO^3 Вг2С1‘
Молекулярная масса: 946,06
Схема 3
Пример 4
Синтез соединения формулы (VII)
L J (VII)
На первом этапе осуществляют реакцию 2 молярных эквивалентов 1,10-дибромдекана с 3 молярными эквивалентами диметиламина. Реакцию проводят при 4-5°C в подходящем растворителе, таком как бензол или диэтиловый эфир, после чего следует этап экстракции кислотой с последующей обработкой щелочью и экстракцией диэтиловым эфиром. Экстрагированные фракции сушат над сульфатом магния и затем очищают с помощью вакуумной дистилляции.
На втором этапе осуществляют реакцию тимола (2-изопропил-5-метилфенола) с хлорацетилхлоридом. Реакцию проводят при -10°C в течение 1 часа и затем осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь затем промывают кислотой с последующей обработкой натрия бикарбонатом, а затем водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель под вакуумом.
На третьем этапе осуществляют реакцию одного молярного эквивалента соединения, полученного на этапе 1, с 2 молярными эквивалентами соединения, полученного на этапе 2, с получением соединения формулы (VII). Реакцию на третьем этапе проводят с использованием соответствующего растворителя, такого как ацетонитрил, и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч.
Следует понимать, что в способ также могут быть включены дополнительные этапы очистки и разделения, например, между любыми из указанных выше этапов, а также по завершении способа для очистки конечного соединения, имеющего формулу (VII). Этапы разделения могут включать этапы выполнения колоночной хроматографии, жидкостной хроматографии низкого давления, высокоэффективной жидкостной хроматографии и тому подобное. Этап очистки может включать стандартные процессы очистки, известные в данной области техники, например, фильтрацию, выпаривание, жидкофазную экстракцию, кристаллизацию, адсорбцию, перекристаллизацию, хроматографию, дистилляцию и тому подобное.
Систематическое название: N1 -(2-(2-изопропил-5-метилфенокси)-2-оксоэтил)-Ы 10-(10((2-(2-изопропил-5-метилфенокси)-2-оксоэтил) диметиламмонио)децил)-Ы1,Ы1,Ы10,Ы10-тетраметилдекан-1,10диаминийбромид-дихлорид
Формула: CsoHssNsO^3 Вг2С1_
Молекулярная масса: 946,06
- 14 045098
Схема 4
Следует понимать, что для синтеза комплексов с бромом, определенных формулами XI- XIV, соединения формул IV-VII обрабатывают бромом с образованием комплексов формул XI-XIV. Следует понимать, что в этот способ также могут быть включены дополнительные этапы очистки и разделения.
Пример 5
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) методом микроразведения в бульоне
Оборудование:
Стандарт МакФарланда 0,5,
Круглодонные пробирки типа,
Фалькон объемом 5 мл,
Одноразовые петли (1 мкл и 10 мкл),
Наконечники для пипеток (0,5-1000 мкл),
Планшет для культивирования тканей, 96-луночный,
Многоканальные микропипетки (5-50 мкл), (30-300 мкл),
Одноразовые чашки Петри,
Одноразовые резервуары для реагентов.
Среды:
Стерильный физиологический раствор, ТСБ (TSB, триптический соевый бульон), ТСА (TSA, триптический соевый агар), стерильный 0,02% раствор резазурина.
Штаммы бактерий:
Staphylococcus aureus ATCC-6538,
Escherichia coli ATCC-8739.
Методика.
Стандартизация инокулята.
Из чистой культуры, инкубированной в течение ночи, отбирали материал по меньшей мере из 3-4 колоний и полностью суспендировали в пробирках с 2 мл физиологического раствора. Суспензии перемешивали.
Инокуляты стандартизировали в соответствии со шкалой 0,5 МакФарланда (коэффициент разведения 1:10, стерильный физиологический раствор) для получения конечной концентрации 1,5х 104 КОЕ/мл. Инокуляты перемешивали. Суспензию использовали для инокуляции в течение 15 мин.
Инокуляция и инкубирование.
Каждый образец растворяли в соответствующем растворителе (вода/96% этанол) до концентрации 5000 мкг/мл. Используя метод серийных разведений, концентрацию исходного раствора доводили до 625 мкг/мл для грамотрицательных бактерий и 78 мкг/мл для грамположительных бактерий. Для грибов рабочая концентрация составляла 1250 мкг/мл.
Тесты проводили в 96-луночных планшетах, в каждую лунку которых помещали по 100 мкл стерильного ТСБ
В первую лунку добавляли 100 мкл исходной концентрации образца. Серийные разведения осуществляли путем переноса 100 мкл из каждой предыдущей лунки в последующую (коэффициент разведения 1:1). В каждую лунку добавляли по 20 мкл инокулята. Каждая лунка имела конечный объем 120 мкл.
Рост микроорганизмов, стерильность среды и растворителя контролировали одновременно. Планшеты инкубировали при 37 ± 1°C, в течение 24 ч для бактерий и при 34 ± 1°C, в течение 48 ч для дрожжей. Ингибирование роста бактерий выявляли путем добавления стерильного раствора резазурина (20 мкл, 0,02% мас./об.) и повторной инкубации в течение 3 ч. Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), которая определяется как наименьшая концентрация образца, способная ингибировать рост микроорганизмов, определяли по стойкости синей окраски в лунках. Изменение цвета с синего на красный (обусловленное уменьшением количества красителя) указывало на рост бактерий. Для оценки МИК отбирали лунки, в которых не наблюдалось видимого роста, что определяли по отсутствию роста микроорганизмов на планшетах, содержащих ТСБ.
Результаты этих экспериментов приведены в следующих таблицах.
Staphylococcus aureus ATCC 6538, 4,5х103 КОЕ/мл
- 15 045098
Таблица 1
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 1 | 1,95 |
| Формула VII | 0,98 |
Escherichia coli АТСС-8739, 6,5 x 103 КОЕ/мл
Таблица 2
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 1 | 7,8 |
| Формула VII | 3,9 |
Таблица 3
Пример 6
Определение МИК методом микроразведений в бульоне.
Оборудование:
Стандарт МакФарланда 0,5,
Круглодонные пробирки типа Фалькон объемом 5 мл,
Одноразовые петли (1 мкл и 10 мкл),
Наконечники для пипеток (0,5-1000 мкл),
Планшет для культивирования тканей, 96-луночный,
Многоканальные микропипетки (5-50 мкл), (30-300 мкл),
Одноразовые чашки Петри,
Одноразовые резервуары для реагентов.
Среды:
Стерильный физиологический раствор, ТСБ (TSB, триптический соевый бульон), ТСА (TSA, триптический соевый агар), стерильный 0,02% раствор резазурина.
Штаммы бактерий:
Staphylococcus aureus ATCC-6538, Escherichia coli ATCC-8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC-9027, Candida albicans ATCC-10231, Candida albicans NCTC-885-653, Saccharomyces cerevisiae ATCC-9763, Salmonella enterica серовар Typhimurium ATCC 14028, Saccharomyces cerevisiae ATCC-2601.
Методика.
Стандартизация инокулята.
Из чистой культуры, инкубированной в течение ночи, отбирали материал по меньшей мере из 3-4 колоний. Материал полностью суспендировали в 2 мл физиологического раствора в пробирках и перемешивали.
Инокуляты стандартизировали в соответствии со шкалой 0,5 МакФарланда (коэффициент разведения 1:10, стерильный физиологический раствор) для получения конечной концентрации 1,5x104 КОЕ/мл. Инокуляты перемешивали. Суспензию использовали для инокуляции в течение 15 мин.
Инокуляция и инкубирование.
Каждый образец растворяли в соответствующем растворителе (вода/96% этанол) до концентрации 5000 мкг/мл. Используя метод серийных разведений, концентрацию исходного раствора доводили до 625 мкг/мл для грамотрицательных бактерий и 78 мкг/мл для грамположительных бактерий. Для грибов рабочая концентрация составляла 1250 мкг/мл.
- 16 045098
Тесты проводили в 96-луночных планшетах, в каждую лунку которых помещали по 100 мкл стерильного ТСБ.
В первую лунку добавляли 100 мкл исходной концентрации. Серийные разведения осуществляли путем переноса 100 мкл из каждой предыдущей лунки в последующую (коэффициент разведения 1:1). В каждую лунку добавляли 20 мкл инокулята. Каждая лунка имела конечный объем 120 мкл. Рост микроорганизмов, стерильность среды и растворителя контролировали одновременно. Планшеты инкубировали при 37 ± 1°C, в течение 24 ч для бактерий и при 34 ± 1°C, в течение 48 ч для дрожжей. Ингибирование роста бактерий выявляли путем добавления стерильного раствора резазурина (20 мкл, 0,02 % мас./об.) и повторной инкубации в течение 3 ч.
МИК, которая определяется как наименьшая концентрация образца, способная ингибировать рост микроорганизмов, определяли по стойкости синей окраски в лунках. Изменение цвета с синего на красный (обусловленное уменьшением количества красителя) указывало на рост бактерий. Для оценки МИК отбирали лунки, в которых не наблюдалось видимого роста, что определяли по отсутствию роста микроорганизмов на планшетах, содержащих ТСБ.
Результаты этих экспериментов приведены в следующих таблицах.
Escherichia coli ATCC-8739 1,7x104 КОЕ/мл.
Таблица 4
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 2 | 7,8 |
| Формула V | 3,9 |
| Формула IV | 3,9 |
| Ванкомицин | 78 |
Salmonella enterica, серовар Typhimurium ATCC 14028 1,3x104 КОЕ/мл ___________Таблица 5______
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 2 | 7,8 |
| Формула IV | 3,9 |
| Ванкомицин | 78 |
Escherichia coli ATCC-8739, 6,6x103 КОЕ/мл
Таблица 6
| Соединени е | МИК / мкг/мл |
| Соединени е сравнения 2 | 7,8 |
| Формула V | 3,9 |
Pseudomonas aeruginosa ATCC-9027, 1,9x104 КОЕ/мл ____________Таблица 7
| Соединени е | МИК / мкг/мл |
| Соединени е сравнения 2 | 7,8 |
| Формула V | 3,9 |
Escherichia coli АТСС-8739, 4,1 x 103 КОЕ/мл
- 17 045098
Таблица 8
| Соединени e | МИК 1 мкг/мл |
| Соединени e сравнения 2 | 3,9 |
| Формула V | 1,95 |
| Формула IV | 1,95 |
Pseudomonas aeruginosa ATCC-9027, 4,7x103 КОЕ/мл
Таблица 9
| Соединени е | МИК / мкг/мл |
| Соединени е сравнения 2 | 1,95 |
| Формула IV | 0,98 |
Таблица 10
| МИК / мкг/мл | |||
| Сравнительное соединение 2 | Формула V | Формула IV | |
| Ш АТСС 10231 | 15,6 | 3,9-7,8 | 3,9-7,8 |
Таблица 11
| Сравнительное соединение 2 | Формула V | |
| Candida albicans NCTC 885-653 | 15,6 | 3,9-7,8 |
Staphylococcus aureus ATCC 6538, 4,5x103 КОЕ/мл
Таблица 12
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 2 | 1,95 |
| Формула V | 0,98 |
Escherichia coli ATCC-8739, 6,5x103 КОЕ/мл
Таблица 13
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 2 | 7,8 |
| Формула V | 3,9 |
| Соединение сравнения 3 | 7,8 |
| Формула XI | 3,9 |
Salmonella enterica, серовар Typhimurium ATCC 14028 (условия log 4)
- 18 045098
Таблица 14
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 2 | 7,8 |
| Формула IV | 3,9 |
Escherichia coli ATCC-8739 (условия log 4)
Таблица 15
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 2 | 7,8 |
| Формула V | 3,9 |
| Формула IV | 3,9 |
Pseudomonas aeruginosa ATCC-9027 (условия log 4)
Таблица 16
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 3 | 7,8 |
| Формула XI | 3,9 |
Были исследованы средние значения МИК для различных изомеров (мкг/мл) против различных грибковых штаммов, которые представляли собой клинические изоляты, устойчивые или чувствительные к флуконазолу и вориконазолу (резистентность показана для более чем 20 поколений грибов, культивируемых в присутствии флуконазола или вориконазола).
Значения МИК для вориконазола и флуконазола в отношении всех исследованных штаммов составляли 255 мкг/мл и 511 мкг/мл соответственно.
Candida albicans АТСС-10231, устойчивый к вориконазолу (20 поколений)
Таблица 17
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 2 | 7,8 |
| Формула V | 3,9 |
Candida albicans АТСС-10231, устойчивый к флуконазолу (20 г)
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 2 | 15,6 |
| Формула V | 7,8 |
Candida albicans NTCT- 885-653, устойчивый к вориконазолу (20 поколений)
Таблица 18
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 2 | 1,95 |
| Формула V | 0,98 |
Saccharomyces cerevisiae АТСС-9763, устойчивый к вориконазолу (20 поколений)
Таблица 19
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 2 | 3,9 |
| Формула IV | 0,98 |
Saccharomyces cerevisiae АТСС-2601, устойчивый к вориконазолу (20 поколений)
- 19045098
Таблица 20
| Соединение | МИК / мкг/мл |
| Соединение сравнения 2 | 1,95 |
| Формула IV | 0,98 |
| Формула V | 0,98 |
Пример 7
Противовирусная активность.
Клетки MRC5 высевали в 96-луночные планшеты при плотности 20000 клеток/лунку и культивировали при 37°С при 5% СО2 в течение ночи. На следующий день в лунки добавляли среду, содержащую серийно разведенные соединения, и вирус. Полученные культуры инкубировали при 37°С и менее 5% СО2. Через четыре дня после инфицирования пополняли среду. Через семь дней после инфицирования интенсивность флуоресценции определяли с использованием Acumen Cellista. Противовирусную активность соединений рассчитывали на основании ингибирования экспрессии GFP при каждой концентрации, нормированному по клеточному контролю. Цитотоксичность соединений оценивали в тех же условиях, но без инфицирования вирусом, параллельно.
Жизнеспособность клеток измеряли с использованием набора для подсчёта клеток ССК8 в соответствии с руководством производителя.
Противовирусную активность и цитотоксичность соединений выражали как % ингибирования и % жизнеспособности, соответственно, и рассчитывали по приведенным ниже формулам:
Ингибирование (%) = 100-(необработанные данные CPD - среднее значение СС) / (среднее значение VC - среднее значение СС)х100,
Жизнеспособность (%) = (необработанные данные CPD - среднее значение МС) / (среднее значение СС - среднее значение МС)х100.
Необработанные данные CPD указывают значения в лунках, обработанных соединением; среднее значение VC, среднее значение СС и среднее значение МС указывают средние значения лунок с вирусным контролем, клеточным контролем и контролем среды, соответственно.
Значения ЕС50 и СС50 рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad Prism.
Таблица 21
| Вирус | Линия клеток | П родолжите л ь ность обработки соединением | Реагент для обнаружения |
| US3-6-EGFP- HCMV-AD169 | MRC5 | 7/Флюорометрия | GFP, ССК8 |
Результаты экспериментов приведены ниже в табл. 22.
Таблица 22
| Соединение | ЕС5о (мкг/мл) | СС50 (мкг/мл) | SI (СС50/ЕС50) |
| Соединение сравнения 2 | 41,47 | >120,00 | >2,89 |
| Формула IV | 32,75 | >120,00 | >3,66 |
| Соединение сравнения 3 | 18,94 | 23,45 | 1,24 |
| Формула XI | 15,76 | 32,92 | 2,09 |
Claims (19)
- Таблица 23ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, имеющее следующую формулу:где R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -2, или R представляет собой четвертичный амин, имеющий следующую формулу:где каждый Ra и Rb представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -3; каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из C1.10алкила и Н;Е имеет следующую формулу- 21 045098где кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом каждого Е в одном и том же положении, причем указанное положение представляет собой положение 2 или 3; и где RE представляет собой Н или галогенид.
- 2. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:
- 3. Соединение по п.1, в котором R представляет собой насыщенную линейную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 16 атомов углерода, предпочтительно 10 атомов углерода.
- 4. Соединение по п.1, в котором каждый из Ra и Rb представляет собой насыщенную линейную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 16 атомов углерода, предпочтительно 10 атомов углерода.
- 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором указанные один или более анионов выбраны из хлорид-анионов и бромид-анионов.
- 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором каждый Ri, R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой метил.
- 7. Соединение по п.1, имеющее следующие формулы:- 22 045098
- 8. Соединение, имеющее следующую формулу:где R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -2, или R представляет собой четвертичный амин, имеющий следующую формулу:где каждый Ra и Rb представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -3; каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из C1-10алкилила и Н;Е имеет следующую формулу- 23 045098где кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом каждого Е в одном и том же положении, причем указанное положение представляет собой 2 или 3; где RE представляет собой Н или галогенид, и где X представляет собой 2, 3, 4 или 6.
- 9. Соединение по п.8, имеющее следующую формулу:
- 10. Соединение по п.8 или 9, в котором R представляет собой насыщенную линейную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 16 атомов углерода, предпочтительно 10 атомов углерода.
- 11. Соединение по п.8 или 9, в котором каждый Ra и Rb представляет собой насыщенную линейную алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 16 атомов углерода, предпочтительно 10 атомов углерода.
- 12. Соединение по любому из пп.8-11, в котором указанные один или более анионов выбраны из хлорид-анионов и бромид-анионов.
- 13. Соединение по п.8 или 9, имеющее следующую формулу:- 24 045098где X составляет 3 или 6.
- 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов.
- 15. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения грибковых инфекций и/или бактериальных инфекций.
- 16. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения вируса герпеса и/или вируса папилломы человека.
- 17. Способ получения соединения по п.1, включающий:i) осуществление реакции соединения, имеющего формулу (XV)где спиртовая группа связана с бензольным кольцом в положении 2 или 3, и RE представляет собой Н или галогенид, с R7CH2COCl с получением соединения, имеющего формулу (XVI):где R7 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой- 25 045098где кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом Е в положении 2 или 3, и где RE представляет собой Н или галогенид; и ii) осуществление реакции 1 молярного эквивалента соединения, имеющего формулу (XVII)формулу (XVI), с получением соединения, с 2 молярными эквивалентами соединения, имеющего имеющего формулугде R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -2; или R представляет собой четвертичный амин, имеющий следующую формулу:где каждый Ra и Rb представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -3;Е имеет следующую формулугде кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом каждого Е в одном и том же положении, причем указанное положение представляет собой положение 2 или 3; и где RE представляет собой Н или галогенид; каждый Rb R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из C1-10алкила и Н.
- 18. Способ по п.17, в котором реакции на этапе II проводят в ацетонитриле в качестве растворителя.
- 19. Способ получения соединения по п.8, включающий осуществление реакции соединения, имеющего формулу (I)с бромом с получением соединения, имеющего формулу (VIII)- 26 045098где R представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -2, или R представляет собой четвертичный амин, имеющий следующую формулу:R5 Re (la), где каждый Ra и Rb представляет собой алкиленовую цепь, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и А представляет собой один или более анионов, имеющих суммарный заряд -3;каждый Rb R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из СмоДлкила и Н;Е имеет следующую формулугде кислород сложного эфира связан с ароматическим кольцом каждого Е в одном и том же положении, причем указанное положение представляет собой 2 или 3; где RE представляет собой Н или галогенид, и где X представляет собой 2, 3, 4 или 6.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1905390.9 | 2019-04-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045098B1 true EA045098B1 (ru) | 2023-10-27 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2013052263A2 (en) | Antifungal compounds | |
| EA015910B1 (ru) | Производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств | |
| EP1406619A1 (en) | Antiviral and antimicrobial guanidine or biguanidine derivatives | |
| KR102633466B1 (ko) | 화합물 및 조성물 | |
| EP3956029B1 (en) | Salts of amine compounds with isopropylmethylphenol ester moieties as antivirals, antibacterials and antimycotics | |
| CN110075102B (zh) | 一类多环聚酮化合物在制备抗疱疹病毒药物中的应用 | |
| EA045098B1 (ru) | Четвертичные амины, содержащие фрагменты изопропилметилфенольного сложного эфира, в качестве противовирусных, антибактериальных и противогрибковых средств | |
| JP2004505998A (ja) | ヘルペスウイルスまたはＮｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅに感染した患者を処置する方法 | |
| CN116617361A (zh) | 百里香酚在制备mcr-1酶抑制剂中的应用 | |
| US6399607B1 (en) | Aminomethylene amide analogs of pyrazinamide with intracellular antimycobacterial activity against pyrazinamide-resistant mycobacteria combined with a rifamycin | |
| KR101650716B1 (ko) | 바이시클릭니트로이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2013040526A1 (en) | Antimicrobial compounds | |
| RU2487132C1 (ru) | Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение | |
| CN118598760A (zh) | 四苯乙烯衍生物及其应用 | |
| KR100341737B1 (ko) | 인간헤르페스바이러스6감염의치료및예방용2-아미노푸린유도체의용도 | |
| WO2020117080A1 (en) | A sulfonated polystyrene derivative for use in the treatment and/or prophylaxis of cat flu |