BR112017020140B1 - Moléculas com utilidade pesticida, seus intermediários, composições, e processo para combate de pragas - Google Patents

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Joseph D. Eckelbarger
Ronald Ross
Kyle A. Dekorver
Ronald J. Heemstra
Daniel I. Knueppel
Peter Vednor
Ricky Hunter
David A. Demeter
Tony K. Trullinger
Erich W. Baum
Zoltan L. Benko
Nakyen Choy
Gary D. Crouse
John F. Daeuble
Fangzheng Li
Jeffrey NISSEN
Michelle Riener
Thomas C. Sparks
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

a presente invenção refere-se ao campo de moléculas que têm utilidade pesticida contra pragas nos filos arthropoda, mollusca e nematoda, processos para produzir essas moléculas, intermediários usados nesses processos, composições pesticidas contendo essas moléculas, e processos de uso dessas composições pesticidas contra tais pragas. essas composições pesticidas podem ser usadas, por exemplo, como acaricidas, inseticidas, miticidas, moluscicidas e nematicidas. este documento divulga moléculas com a seguinte fórmula ("fórmula um").

Description

Referências Cruzadas a Pedidos Relacionados
[0001] Este Pedido reivindica o benefício e prioridade dos pedidos provisórios números de série US 62/148,830; US 62/148,837; US 62/148,809; US 62/148,814; US 62/148,818; e US 62/148,824; todos os quais foram depositados em 17 de abril de 2015. O teor de todos os pedidos identificados acima é incorporado por referência por meio deste documento neste pedido.
Campo da Invenção
[0002] Esta divulgação se refere ao campo de moléculas com utilidade pesticida contra pragas dos Filos Arthropoda, Mollusca e Nematoda, processos para produzir tais moléculas, intermediários usados em tais processos, composições pesticidas contendo tais moléculas, e processos de uso de tais composições pesticidas contra tais pragas. Essas composições pesticidas podem ser usadas, por exemplo, como acaricidas, inseticidas, miticidas, moluscicidas e nematicidas.
Antecedentes da Invenção
[0003] "Muitas das doenças humanas mais perigosas são transmitidas por vetores insetos" (Rivero et al.). "Historicamente, malária, dengue, febre amarela, peste, filariose, tifo transmitido por piolhos, tripanossomíase, leishmaniose e outras doenças transmitidas por vetores foram responsáveis por mais doenças humanas e morte no século 17o até o início do século 20o do que todas as outras causas combinadas" (Gubler). Doenças transmitidas por vetores são responsáveis por cerca de 17% das doenças parasíticas e infecciosas no mundo. A malária por si só causa mais de 800.000 mortes por ano, 85% das quais ocorrem em crianças abaixo de cinco anos de idade. Todos os anos há cerca de 50 a cerca de 100 milhões de casos de dengue. 250.000 a 500.000 casos adicionais de dengue hemorrágica ocorrem todos os anos (Matthews). O controle vetorial desempenha um papel crítico na prevenção e controle de doenças infecciosas. No entanto, resistência a inseticidas, incluindo resistência a múltiplos inseticidas, surgiu em todas as espécies de insetos que são os principais vetores de doenças humanas (Rivero et al.). Recentemente, mais de 550 espécies de artrópodes desenvolveram resistência a pelo menos um pesticida (Whalon et al.). Além disso, os casos de resistência de insetos continuam a exceder em demasia o número de casos de resistência a herbicidas e fungicidas (Sparks et al.).
[0004] Todos os anos, insetos, patógenos de plantas e ervas daninha destroem mais de 40% de toda a produção de alimentos. Essa perda ocorre apesar da aplicação de pesticidas e do uso de uma ampla variedade de controles não químicos, tais como rotações de cultura e controles biológicos. Se somente parte desse alimento pudesse ser conservada, poderia ser usada para alimentar mais de três bilhões de pessoas no mundo que estão desnutridas (Pimental).
[0005] Nematódeos parasitas de plantas estão entre as pragas mais difundidas e são frequentemente uma das mais insidiosas e onerosas. Estimou-se que perdas atribuíveis a nematódeos vão de cerca de 9% em países desenvolvidos a cerca de 15% em países subdesenvolvidos. No entanto, nos Estados Unidos da América uma pesquisa em 35 estados em várias culturas indicou perdas causadas por nematódeos de até 25% (Nicol et al.).
[0006] Nota-se que gastrópodes (lesmas e caracóis) são pragas de menor importância econômica do que outros artrópodes ou nematódeos, mas em certos lugares podem reduzir as colheitas substancialmente, afetando gravemente a qualidade de produtos colhidos, bem como transmitindo doenças ao ser humano, a animais e plantas. Embora somente algumas dúzias de espécies de gastrópodes sejam pragas regionais graves, algumas espécies são pragas importantes em escala mundial. Particularmente, gastrópodes afetam uma ampla variedade de culturas agrícolas e hortícolas, tais como culturas aráveis, pastorais e de fibras; legumes; arbustos e árvores frutíferas; ervas; e plantas ornamentais (Speiser).
[0007] Cupins causam danos a todos os tipos de estruturas públicas e privadas, bem como a recursos agrícolas e florestais. Em 2005, estimava-se que cupins causassem mais de US$50 bilhões em danos em todo o mundo todos os anos (Korb).
[0008] Consequentemente, por muitas razões, incluindo aquelas mencionadas acima, há uma necessidade constante do desenvolvimento oneroso (cerca de US$256 milhões por pesticida em 2010), demorado (em média cerca de 10 anos por pesticida) e difícil de novos pesticidas (CropLife América). Certas referências citadas nesta descrição
[0009] CropLife America, The Cost of New Agrochemical Product Discovery, Development & Registration, e Research & Development predictions for the Future, 2010.
[00010] Drewes, M., Tietjen, K., Sparks, T.C., High-Throughput Screening in Agrochemical Research, Modern Methods in Crop Protection Research, Parte I, Methods for the Design e Optimization of New Active Ingredients, Editado por Jeschke, P., Kramer, W., Schirmer, U., e Mattias W., p. 1-20, 2012.
[00011] Gubler, D., Resurgent Vector-Borne Diseases as a Global Health Problem, Emerging Infectious Diseases, Vol. 4, No. 3, p. 442-450, 1998.
[00012] Korb, J., Termites, Current Biology, Vol. 17, No. 23, 2007.
[00013] Matthews, G., Integrated Vector Management: Controlling Vectors of Malaria e Other Insect Vector Borne Diseases, C. 1, p. 1, 2011.
[00014] Nicol, J., Turner S., Coyne, L., den Nijs, L., Hocksland, L., Tahna-Maafi, Z., Current Nematode Threats to World Agriculture, Genomic e Molecular Genetics of Plant - Nematode Interactions, p. 21-43, 2011.
[00015] Pimental, D., Pest Control in World Agriculture, Agricultural Sciences - Vol. II, 2009.
[00016] Rivero, A., Vezilier, J., Weill, M., Read, A., Gandon, S., Insect Control of Vector-Borne Diseases: When é Insect Resistance a Problem? Public Library of Science Pathogens, Vol. 6, No. 8, p. 1-9, 2010.
[00017] Sparks T.C., Nauen R., IRAC: Mode of action classification e insecticide resistance management, Pesticide Biochemistry e Physiology (2014) disponível online em 4 de dezembro de 2014.
[00018] Speiser, B., Molluscicides, Enciclopedia of Pest Management, C. 219, p. 506-508, 2002.
[00019] Whalon, M., Mota-Sanchez, D., Hollingworth, R., Analysis of Global Pesticide Resistance in Arthropods, Global Pesticide Resistance in Arthropods, C. 1, p. 5-33, 2008.
Definições Usadas nesta Descrição
[00020] Os exemplos dados nestas definições são geralmente não exaustivos e não devem ser interpretados como limitantes desta descrição. Entende-se que um substituinte deve cumprir com as regras de ligações químicas e restrições de compatibilidade estérica em relação à molécula em particular à qual ele está ligado. Essas definições devem ser usadas somente para os fins desta descrição.
[00021] A frase "princípio ativo" significa um material com atividade útil no controle de pragas, e/ou que seja útil no auxílio de outros materiais a ter melhor atividade no controle de pragas, exemplos de tais materiais incluem, mas não estão limitados a, acaricidas, algicidas, produtos com efeito antialimentar, avicidas, bactericidas, repelentes de aves, quimioesterilizantes, fungicidas, fitoprotetores contra herbicidas, herbicidas, atrativos de insetos, repelentes de insetos, inseticidas, repelentes de mamíferos, disruptores de acasalamento, moluscicidas, nematicidas, ativadores de plantas, reguladores do crescimento vegetal, rodenticidas, sinergistas e virucidas (vide alanwood.net). Exemplos específicos de tais materiais incluem, mas não estão limitados a, materiais listados no grupo de princípios ativos alfa.
[00022] A frase "grupo de princípios ativos alfa" (doravante "AIGA") significa coletivamente os seguintes materiais: (1) brometo de (3-etoxipropil)mercúrio, 1,2-dibromoe- tano, 1,2-dicloroetano, 1,2-dicloropropano, 1,3-dicloropropeno, 1-MCP, 1-metilciclopropeno, 1-naftol, 2-(octiltio)etanol, 2,3,3-TPA, ácido 2,3,5-tri-iodobenzoico, 2,3,6-TBA, 2,4,5-T, 2,4,5-TB, 2,4,5-TP, 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-DES, 2,4-DP, 2,4-MCPA, 2,4-MCPB, 2iP, cloreto de 2-metoxietilmercúrio, 2-fenilfenol, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, ácido 3,6-dicloropicolínico, 4-aminopiridina, 4-CPA, 4-CPB, 4-CPP, álcool 4-hidroxifenetílico, sulfato de 8-hidroxiquinolina, 8-fenilmercurioxiquinolina, abamectin, abamectin-aminometila, ácido abscísico, ACC, acefato, acequinocila, acetamiprida, acetion, acetoclor, acetofenato, acetofos, acetoprol, acibenzolar, acifluorfeno, aclonifeno, ACN, acrep, acrinatrina, acroleína, acrilonitrila, acipetacs, afidopiropeno, afoxolaner, alaclor, alanap, alanicarb, albendazol, aldicarb, aldicarb sulfona, aldimorf, aldoxicarb, aldrin, aletrin, alicin, alidoclor, alosamidina, aloxidim, álcool alílico, alixicarb, alorac, alfa-cipermetrina, alfa-endosulfan, alfametrina, altretamina, fosfeto de alumínio, fosfeto de alumínio, ametoctradina, ametridiona, ametrin, ametrina, amibuzin, amicarbazona, amicartiazol, amidition, amidoflumet, amidosulfuron, aminocarb, aminociclopiraclor, aminopiralida, aminotriazol, amip- rofos-metila, amiprofos, amiprofos-metila, amisulbrom, amiton, amitraz, amitrol, sulfamato de amônio, amobam, gel de sílica amorfa, dióxido de silício amorfo, ampropilfos, AMS, anabasina, ancimidol, anilazina, anilofos, anisuron, antraquinona, antu, afolato, aramita, arprocarb, óxido arsenoso, asomato, aspirina, asulam, atidation, atraton, atrazina, aureofungina, avermectin B1, AVG, aviglicina, azaconazol, azadiractin, azafenidina, azametifos, azidition, azimsulfuron, azinfosetila, azinfos-etila, azinfosmetila, azinfos-metila, aziprotrin, aziprotrina, azitiram, azobenzeno, azocicloestanho, azotoato, azoxistrobina, bachmedesh, barban, barbanato, hexafluorosilicato de bário, polissulfeto de bário, silicofluoreto de bário, bartrin, carbonato de cobre básico, cloreto de cobre básico, sulfato de cobre básico, BCPC, beflubutamid, benalaxila, benalaxil-M, benazolin, bencarbazona, benclotiaz, bendaqingbingzhi, bendiocarb, bendióxido, benefin, benfluralin, benfuracarb, benfuresato, benmihuangcaoan, benodanila, benomila, benoxacor, benoxafos, benquinox, bensulfuron, bensulida, bensultap, bentaluron, bentazon, bentazona, bentiavalicarb, bentiazol, bentiocarb, bentranila, benzadox, cloreto de benzalcônio, benzamacrila, benzamizol, benzamorf, hexacloreto de benzeno, benzfendizona, benzimina, benzipram, benzobiciclon, benzoepin, benzofenap, benzofluor, ácido benzohidroxâmico, benzomato, benzofosfato, benzotiadiazol, benzovindi- flupir, benzoximato, benzoilprop, benztiazuron, benzuocaotong, benzoato de benzila, benziladenina, berberina, beta-ciflutrin, beta-cipermetrin, betoxazin, BHC, bialafos, biciclopirona, bifenazato, bifenox, bifentrin, bifujunzhi, bilanafos, binapacrila, bingqingxiao, bioalletrin, bioetanometrin, biopermetrin, bioresmetrin, bifenila, bisazir, bismertiazol, bismer- tiazol-cobre, metilenodi(x-naftaleno-i-sulfonato) de bisfenilmercúrio, bispiribac, bistrifluron, bisultap, bitertanol, bitionol, bixafen, blasticidin-S, borax, mistura Bordeaux, ácido bórico, boscalid, BPPS, brassinolida, brassinolida-etila, brevicomin, brodifacoum, brofenprox, brofenvalerato, broflanilida, broflutrinato, bromacila, bromadiolona, bromclofos, brometalin, brometrin, bromfenvinfos, bromoacetamida, bromobonila, bromobutida, bromociclen, bromocicleno, bromo-DDT, bromofenoxim, bromofos, bromometano, bromofos, bromofos-etila, bromopropilato, bromotalonila, bromoxinila, brompirazon, bromuconazol, bronopol, BRP, BTH, bucarpolato, bufencarb, buminafos, bupirimato, buprofezin, mistura Burgundy, busulfan, busulfano, butacarb, butaclor, butafenacila, butam, butamifos, butano-fipronila, butatiofos, butenaclor, buteno-fipronila, butetrin, butidazol, butiobato, butiuron, butifos, butocarboxim, butonato, butopironoxila, butoxicarboxim, butralin, butrizol, butroxidim, buturon, butilamina, butilato, butilclorofos, butileno-fipronila, ácido cacodílico, cadusafos, cafenstrol, calciferol, arsenato de cálcio, clorato de cálcio, cianamida cálcica, cianida cálcica, polissulfeto de cálcio, calvinfos, cambendihlor, camfeclor, cânfora, captafol, captan, carbam, carbamorf, carbanolato, carbarila, carbarila, carbasulam, carbation, carbendazim, carbendazol, carbetamida, carbofenotion, carbofuran, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, sulfeto de carbonila, carbofenotion, carbofos, carbosulfan, carboxazol, carboxida, carboxin, carfentrazona, carpropamid, cartap, carvacrol, carvona, CAVP, CDAA, CDEA, CDEC, cellocidin, CEPC, ceralure, cerenox, cevadilla, mistura Cheshunt, quinalfos, quinalfos-metila, quinometionat, quinometionato, quiralaxila, quitosana, clobentiazona, clometoxifeno, cloralose, cloramben, cloramina fosforosa, cloramfenicol, cloraniformetan, cloranila, cloranocrila, clorantra- niliprol, clorazifop, clorazina, clorbensida, clorbenzuron, clorbiciclen, clorbromuron, clorbufam, clordano, clordecona, clordimeform, clorempen- trin, cloretazato, cloretefon, cloretoxifos, cloreturon, clorfenac, clorfenapir, clorfenazol, clorfenetol, clorfenidim, clorfenprop, clorfenson, clorfensul- feto, clorfenvinfos, clorfenvinfos-metila, clorfluazuron, clorflurazol, clorflurecol, clorfluren, clorflurenol, cloridazon, clorimuron, clorinato, clor-IPC, clormefos, clormequat, clormesulona, clormetoxinila, clornidina, clornitrofen, ácido cloroacético, clorobenzilato, clorodinitronaftalenos, clorofenizon, clorofórmio, cloromebuform, clorometiuron, cloroneb, clorofacinona, clorofos, cloropicrin, cloropon, cloropropilato, clorotalonila, clorotoluron, cloroxifenidim, cloroxuron, cloroxinila, clorfônio, clorfoxim, clorprazofos, clorprocarb, clorprofam, clorpirifos, clorpirifos-metila, clorquinox, clorsulfuron, clortal, clortiamid, clortiofós, clortoluron, clozolinato, quitosana, colecalciferol, cloreto de colina, cromafenozida, ciclo-heximida, cimectacarb, cimetacarb, cinerin I, cinerin II, cinerins, cinidon-etila, cinmetilina, cinosulfuron, cintofen, ciobutida, cisanilida, cismetrin, clacifos, clefoxidim, clenpirin, clenpirina, cletodim, climbazol, cliodinato, clodinafop, cloetocarb, clofencet, clofenotano, clofentezina, clofenvinfos, ácido clofíbrico, clofop, clomazona, clomeprop, clonitralid, cloprop, cloproxidim, clopiralid, cloquintocet, cloransulam, closantel, clotianidin, clotrimazol, cloxifonac, cloxilacon, clozilacon, CMA, CMMP, CMP, CMU, codlelure, colecalciferol, colofonato, 8-quinolinolato de cobre, acetato de cobre, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, carbonato de cobre básico, hidróxido de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, oxicloreto de cobre, silicato de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre básico, cromato de cobre e zinco, coumaclor, coumafeno, coumafos, coumafurila, coumafos, coumatetralila, coumetoxistrobin, coumitoato, coumoxistrobin, CPMC, CPMF, CPPC, credazine, cresol, ácido cresílico, crimidina, crotamiton, crotoxifos, crotoxifos, crufomato, criolita, cue-lure, cufraneb, cumileron, cumiluron, cuprobam, óxido cuproso, curcumenol, CVMP, cianamida, cianatrin, cianazina, caanofenfos, cianogen, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, ácido cianúrico, ciazofamid, cibutrina, ciclafuramid, ciclanilida, ciclaniliprol, cicletrin, cicloato, ciclo-heximida, cicloprato, cicloprotrin, ciclopirimorato, ciclosulfamuron, cicloxidim, cicluron, cienopirafen, ciflufenamid, ciflumetofen, ciflutrin, cihalofop, cihalotrin, ci-hexaestanho, cimiazol, cimoxanila, ciometrinila, cipendazol, cipermetrin, ciperquat, cifenotrin, ciprazina, ciprazol, ciproconazol, ciprodinila, ciprofuram, cipromid, ciprosulfamida, ciromazina, citioato, citrex, daimuron, dalapon, daminozida, dayoutong, dazomet, DBCP, d-cânfora, DCB, DCIP, DCPA, DCPTA, DCU, DDD, DDPP, DDT, DDVP, debacarb, decafentin, decametrin, decarbofuran, deet, ácido desidroacético, deiquat, delaclor, delnav, deltametrin, demefion, demefion-O, demefion-S, demeton, demeton-metila, demeton-O, demeton-O-metila, demeton-S, demeton-S-metila, demeton-S-metil sulfona, demeton-S-metilsulfona, DEP, depallétrina, derris, desmedifam, desmetrin, desmetrina, d-fanshiluquebingjuzhi, diafentiuron, dialifor, dialifos, diallato, diamidafos, dianat, terra diatomácea, diatomita, diazinon, dibrom, ftalato de dibutila, succinato de dibutila, dicamba, dicapton, diclobenila, diclofention, diclofluanid, diclona, dicloralureia, diclorbenzuron, diclorfenidim, diclorflurecol, diclorflurenol, diclormato, diclormid, diclorometano, dicloromezotiaz, diclorofeno, diclorprop, diclorprop-P, diclorvos, diclozolin, diclozolina, diclobutrazol, diclocimet, diclofop, diclomezina, dicloran, diclosulam, dicofol, dicofano, dicoumarol, dicresila, dicrotofos, dicrila, dicumarol, diciclanila, diciclonon, dieldrin, dienoclor, dietamquat, dietatila, dietion, diétion, dietofencarb, dietolato, diéton, pirocarbonato de dietila, dietiltoluamida, difenacoum, difenoconazol, difenopenten, difenoxuron, difenzoquat, difetialona, diflovidazin, diflubenzuron, diflufenican, diflufenicanila, diflufenzopir, diflumetorim, dikegulac, dilor, dimatif, dimeflutrin, dimefox, dimefuron, dimehipo, dimepiperato, dimetaclona, dimetan, dimetacarb, dimetaclona, dimetaclor, dimetametrin, dimetenamid, dimetenamid-P, dimetipin, dimetirimol, dimetoato, dimetomorf, dimetrin, carbato de dimetila, dissulfeto de dimetila, ftalato de dimetila, dimetilvinfos, dimetilan, dimexano, dimidazon, dimoxistrobin, dimpilato, dimuron, dinex, dingjunezuo, diniconazol, diniconazol-M, dinitramina, dinitrofenóis, dinobuton, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinocton, dinofenato, dinopenton, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinosulfon, dinotefuran, dinoterb, dinoterbon, diofenolan, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxation, dioxation, difacin, difacinona, difenadiona, difenamid, difenamida, difenil sulfona, difenilamina, difenilsulfeto, ácido diprogúlico, dipropalin, dipropetrin, dipterex, dipimetitrona, dipiritiona, diquat, tetraborato dissódico, disosultap, disparlure, disugran, disul, disulfiram, disulfoton, ditalimfos, ditianon, diticrofos, ditioéter, ditiométon, ditiopir, diuron, dixantogen, d-limoneno, DMDS, DMPA, DNOC, dodemorf, dodicin, dodina, dofenapin, doguadina, dominicalure, doramectin, DPC, drazoxolon, DSMA, d-trans-alletrin, d-trans-resmetrin, dufulin, dimron, EBEP, EBP, ebufos, ecdisterona, eclomezol, EDB, EDC, EDDP, edifenfos, eglinazina, emamectin, EMPC, empentrin, enadenina, endosulfan, endotal, endotall, endotion, endrin, enestroburin, enilconazol, enoxastrobin, efirsulfonato, EPN, epocoleona, epofenonano, epoxiconazol, eprinomectin, epronaz, EPTC, erbon, ergocalciferol, erlujixiancaoan, esdépallétrina, esfenvalerato, ESP, esprocarb, etacelasila, etaconazol, etafos, etem, etaboxam, etaclor, etalfluralin, etametsulfuron, etaproclor, etefon, etidimuron, etiofencarb, etiolato, etion, etiozin, etiprol, etirimol, etoato-metila, etobenzanid, etofumesato, etohexadiol, etoprop, etoprofos, etoxifen, etoxiquin, etoxisulfuron, eticlozato, formato de etila, pirofosfato de etila, etilan, etil-DDD, etileno, dibrometo de etileno, dicloreto de etileno, óxido de etileno, etilicin, etilmercúrio 2,3-dihidroxipropil mercaptida, acetato de etilmercúrio, brometo de etilmercúrio, cloreto de etilmercúrio, fosfato de etilmercúrio, etinofen, ETM, etnipromid, etobenzanid, etofenprox, etoxazol, etridiazol, etrimfos, étrimfos, eugenol, EXD, famoxadona, famfur, fenac, fenamidona, fenaminosulf, fenaminstrobin, fenamifos, fenapanila, fenarimol, fenasulam, fenazaflor, fenazaquin, fenbuconazol, óxido de fenbutatin, fenclorazol, fenclorfos, fenclofos, fenclorim, fenetacarb, fenflutrin, fenfuram, fen-hexamid, fenidin, fenitropan, fenitrotion, fénizon, fenjuntong, fenobucarb, fenolovo, fenoprop, fenotiocarb, fenoxacrim, fenoxanila, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fenoxassulfona, fenoxicarb, fenpiclonila, fenpiritrin, fenpropatrin, fenpropidin, fenpropimorf, fenpirazamina, fenpiroximato, fenquinotriona, fenridazon, fenson, fensulfotion, fenteracol, fentiaprop, fention, fention-etila, fentiaprop, fentin, fentrazamida, fentrifanila, fenuron, fenuron-TCA, fenvalerato, ferbam, ferimzona, fosfato férrico, sulfato ferroso, fipronila, flamprop, flamprop-M, flazasulfuron, flocoumafen, flometoquin, flonicamid, florasulam, fluacripirim, fluazifop, fluazifop-P, fluazinam, fluazolato, fluazuron, flubendiamida, flubenzimina, flubrocitrinato, flucarbazona, flucetosulfuron, flucloralin, flucofuron, flucicloxuron, flucitrinato, fludioxonila, fluénétila, fluenetila, fluensulfona, flufenacet, flufenerim, flufenican, flufenoxuron, flufenoxistrobin, flufenprox, flufenpir, flufenzina, flufiprol, flu-hexafon, flumetrin, flumetover, flumetralin, flumetsulam, flumezin, flumiclorac, flumioxazin, flumipropin, flumorf, fluometuron, fluopicolida, fluopiram, fluorbensida, fluoridamid, fluoroacetamida, ácido fluoroacético, fluorocloridona, fluorodifen, fluoroglicofen, fluoroimida, fluoromida, fluoromidina, fluoronitrofen, fluoroxipir, fluotiuron, fluotrimazol, fluoxastrobin, flupoxam, flupropacila, flupropadina, flupropanato, flupiradifurona, flupirsulfuron, fluquinconazol, fluralaner, flurazol, flurecol, flurenol, fluridona, flurocloridona, fluromidina, fluroxipir, flurprimidol, flursulamid, flurtamona, flusilazol, flusulfamida, flutenzina, flutiacet, flutiamida, flutianila, flutolanila, flutriafol, fluvalinato, fluxapiroxad, fluxofenim, folpel, folpet, fomesafen, fonofos, foramsulfuron, forclorfenuron, formaldeído, formetanato, formotion, formparanato, fosamina, fosetila, fosmetilan, fospirato, fostiazato, fostietan, frontalin, ft-haleto, fuberidazol, fucaojing, fucaomi, fujunmanzhi, fulumi, fumarin, funaihecaoling, fufentioureia, furalano, furalaxila, furametrin, furametpir, furan tebufenozida, furatiocarb, furcarbanila, furconazol, furconazol-cis, furetrin, furfural, furilazol, furmeciclox, furofanato, furiloxifen, gama-BHC, gama-ci-halotrin, gama-HCH, genit, ácido giberélico, giberelina A3, giberelinas, gliftor, glitor, glicocloralose, glufosinato, glufosinato-P, gliodin, glioxima, glifosato, glifosina, gossiplure, grandlure, griseofulvin, guanoctina, guazatina, halacrinato, halauxifen, halfenprox, halofenozida, halosafen, halosulfuron, haloxidina, haloxifop, haloxifop-P, haloxifop-R, HCA, HCB, HCH, hemel, hempa, HEOD, heptaclor, heptaflutrin, heptenofos, heptopargila, herbimicin, herbimicin A, heterofos, hexaclor, hexacloran, hexacloroacetona, hexaclorobenzeno, hexaclorobutadieno, hexaclorofeno, hexaconazol, hexaflumuron, hexafluoramin, hexaflurato, hexalure, hexamida, hexazinona, hexiltiofos, hexitiazox, HHDN, holosulf, homobrassinolida, huancaiwo, huanchongjing, huangcaoling, huanjun- zuo, hidrametilnon, hidrargafen, cal hidratada, hidrogeno cianamida, cianeto de hidrogênio, hidropreno, hidróxi-isoxazol, himexazol, hiquincarb, IAA, IBA, IBP, icaridin, imazalila, imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquin, imazetapir, imazosulfuron, imibenconazol, imiciafos, imidacloprid, imidaclotiz, iminoctadina, imiprotrin, inabenfida, indanofan, indaziflam, indoxacarb, inezin, terra infusorial, iodobonila, iodocarb, iodofenfos, iodometano, iodosulfuron, iofensulfuron, ioxinila, ipazina, IPC, ipconazol, ipfencarbazona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, iprimidam, ipsdienol, ipsenol, IPSP, IPX, isamidofos, isazofos, isobenzan, isocarbamid, isocarbamida, isocarbofos, isocila, isodrin, isofenfos, isofenfos-metila, isofetamid, isolan, isometiozin, isonoruron, isopamfos, isopolinato, isoprocarb, isoprocila, isopropalin, isopropazol, isoprotiolano, isoproturon, isopirazam, isopirimol, isotioato, isotianila, isouron, isovalediona, isoxaben, isoxaclortol, isoxadifen, isoxaflutol, isoxapirifop, isoxation, isuron, ivermectin, ixoxaben, izopamfos, izopamfos, japonilure, japotrins, jasmolin I, jasmolin II, ácido jasmônico, jiahuangchongzong, jiajizengxiaolin, jiaxiangjunzhi, jiecaowan, jiecaóxi, jinganmicin A, jodfenfos, hormônio juvenil I, hormônio juvenil II, hormônio juvenil III, kadetrin, kapa-bifentrin, kapa-teflutrin, karbutilato, karetazan, kasugamicin, kejunlin, kelevan, ketospiradox, kieselguhr, kinetin, kinopreno, kiralaxila, kresoxim-metila, kuicaóxi, lactofen, lambda-ci-halotrin, latilure, arsenato de chumbo, lenacila, lepimectin, leptofos, lianbenjingzhi, enxofre de calcário, lindano, lineatin, linuron, lirimfos, litlure, looplure, lufenuron, lüxiancaolin, lvdingjunzhi, lvfumijvzhi, lvxiancaolin, litidation, M-74, M-81, MAA, fosfeto de magnésio, malation, maldison, hidrazida maleica, malonoben, maltodextrin, MAMA, mancopper, mancozeb, mandestrobin, mandipropamid, maneb, matrina, mazidox, MCC, MCP, MCPA, MCPA-tioetila, MCPB, MCPP, mebenila, mecarbam, mecarbinzid, mecarfon, mecoprop, mecoprop-P, medime- form, medinoterb, medlure, mefenacet, mefenoxam, mefenpir, mefluidida, ácido megatomoico, álcool melissílico, melitoxina, MEMC, menazon, MEP, mepanipirim, meperflutrin, mefenato, mefosfolan, mepiquat, mepronila, meptildinocap, mercaptodimetur, mercaptofos, mercaptofos tiol, mercaptotion, cloreto mercúrico, óxido mercúrico, cloreto mercuroso, merfos, óxido de merfos, mesoprazina, mesosulfuron, mesotriona, mesulfen, mesulfenfos, mesulfen, metacresol, metaflumizona, metalaxila, metalaxil-M, metaldeído, metam, metamifop, metamitron, metafos, metaxon, metazaclor, metazosulfuron, metazoxolon, metconazol, metepa, metflurazon, metabenztiazuron, metacrifos, metalpropalin, metam, metamidofos, metasulfocarb, metazol, metfuroxam, metibenzuron, metidation, metiobencarb, metiocarb, metiopirisulfuron, metiotepa, metiozolin, metiuron, metocrotofos, métolcarb, metometon, metomila, metopreno, metoprotrin, metoprotrina, metoquin-butila, metotrin, metoxiclor, metoxifenozida, metoxifenona, afolato de metila, brometo de metila, eugenol metílico, iodeto de metila, isotiocianato de metila, paration metílico, metilacetofos, metilclorofórmio, ácido metilditiocarbâmico, metildimron, cloreto de metileno, metil-isofenfos, metilmercaptofos, óxido de metilmercaptofos, metilmercaptofos tiol, benzoato de metilmercúrio, metilmercúrio diciandiamida, pentaclorofenóxido de metilmercúrio, metilneodecanamida, metilnitrofos, metiltriazotion, metiozolin, metiram, metiram-zinco, metobenzuron, metobromuron, metoflutrin, metolaclor, metolcarb, metometuron, metominostrobin, metosulam, metoxadiazona, metoxuron, metrafenona, metriam, metribuzin, metrifonato, metrifonate, metsulfovax, metsulfuron, mevinfos, mexacarbato, miechuwei, mieshuan, miewenjuzhi, milbemectin, milbemicin oxima, milneb, mima2nan, mipafox, MIPC, mirex, MNAF, moguchun, molinato, molosultap, momfluorotrin, monalida, monisuron, monoamitraz, ácido monocloroacético, monocrotofos, monolinuron, monomehipo, monosulfiram, monosulfuron, monosultap, monuron, monuron-TCA, morfamquat, moroxidina, morfotion, morzid, moxidectin, MPMC, MSMA, MTMC, muscalure, miclobutanila, miclozolin, álcool miricílico, N-(etilmercúrio)-p-toluenossulfonanilida, NAA, NAAm, nabam, naftalofos, naled, naftaleno, naftalenoacetamida, anidrido naftálico, naftalofos, ácidos naftoxiacéticos, ácidos naftilacéticos, naftilindano-1,3-dionas, ácidos naftiloxiacéticos, naproanilida, napropa- mida, napropamida-M, naptalam, natamicin, NBPOS, nebureia, neburon, nendrin, neonicotina, niclorfos, niclofen, niclosamida, nicobifen, nicosulfuron, nicotina, sulfato de nicotina, nifluridida, nikkomicins, NIP, nipiraclofen, nipiralofen, nitenpiram, nitiazina, nitralin, nitrapirin, nitrilacarb, nitrofen, nitrofluorfen, nitrostireno, nitrotal-isopropila, nobormida, nonanol, norbormida, noreia, norflurazon, nornicotina, noruron, novaluron, noviflumuron, NPA, nuarimol, nuranona, OCH, éter octaclorodipropílico, octilinona, o-diclorobenzeno, ofurace, ometoato, o-fenilfenol, orbencarb, orfralure, ortobencarb, orto-diclorobenzeno, ortosulfamuron, orictalure, orisastrobin, orizalin, ostol, ostole, ostramona, ovatron, ovex, oxabetrinila, oxadiargila, oxadiazon, oxadixila, oxamato, oxamila, oxapirazon, oxapirazona, oxassulfuron, oxatiapiprolin, oxaziclomefona, oxina-cobre, oxina-Cu, ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxin, oxidemeton-metila, oxideprofos, oxidisulfoton, oxienadenina, oxifluorfen, oximatrina, oxitetraciclina, oxitioquinox, PAC, paclobutrazol, paichongding, pallétrina, PAP, para-diclorobenzeno, parafluron, paraquat, paration, paration-metila, parinol, verde Paris, PCNB, PCP, PCP-Na, p-diclorobenzeno, PDJ, pebulato, pédinex, pefurazoato, ácido pelargônico, penconazol, pencicuron, pendimetalin, penfenato, penflufen, penfluron, penoxalin, penoxsulam, pentaclorofenol, laurato de pentaclorofenila, pentanoclor, pentiopirad, pentmetrin, pentoxazona, perclordecona, perfluidona, permetrin, petoxamid, PHC, fenamacrila, fenamacril-etila, fénaminosulf, óxido de fenazina, fénétacarbe, fenisofam, fenkapton, fenmedifam, fenmedifam-etila, fenobenzuron, fenotiol, fenotrin, fenpróxido, fentoato, fenilmercuriureia, acetato de fenilmercúrio, cloreto de fenilmercúrio, derivado fenilmercúrico de pirocatecol, nitrato de fenilmercúrio, salicilato de fenilmercúrio, forato, fosacetim, fosalona, fosametina, fosazetim, fosazetin, foscicloestanho, fosdifen, fosetila, fosfolan, fosfolanmetila, fosglicin, fosmet, fosniclor, fosfamida, fosfamidon, fosfina, fosfinotricin, fosfocarb, fósforo, fostin, foxim, foxim-metila, ftalida, ftalofos, ftaltrin, picarbutrazox, picaridin, picloram, picolinafen, picoxistrobin, pimaricin, pindona, pinoxaden, piperalin, piperazina, butóxido de piperonila, piperonil cicloneno, piperofos, piproctanli, piproctanila, piprotal, pirimetafos, pirimicarb, piriminila, pirimioxifos, pirimifos-etila, pirimifos-metila, pival, pivaldiona, plifenato, PMA, PMP, polibutenos, policarbamato, policlorcamfeno, polietoxiqui- nolina, polioxin D, polioxinas, polioxorim, politialan, arsenito de potássio, azida potássica, cianato de potássio, etilxantato de potássio, naftenato de potássio, polissulfeto de potássio, tiocianato de potássio, pp’-DDT, pralletrin, precoceno I, precoceno II, precoceno III, pretilaclor, primidofos, primisulfuron, probenazol, procloraz, proclonol, prociazina, procimidona, prodiamina, profenofos, profluazol, profluralin, proflutrin, profoxidim, profurita-amínio, proglinazina, pro-hexadiona, pro-hidrojasmon, promacila, promecarb, prometon, prometrin, prometrina, promurit, pronamida, propaclor, propafos, propamidina, propamocarb, propanila, propafos, propaquizafop, propargita, propartrin, propazina, propetamfos, profam, propiconazol, propidina, propineb, propisoclor, propoxur, propoxicarbazona, propil isome, propirissulfuron, propizamida, proquinazid, prosuler, prosulfalin, prosulfocarb, prosulfuron, protidation, protiocarb, protioconazol, protiofos, protoato, protrifenbute, proxan, primidofos, prinaclor, psoralen, psoraleno, pidanon, piflubumida, pimetrozina, piracarbolid, piraclofos, piraclonila, piraclostrobin, piraflufen, pirafluprol, piramat, pirametostrobin, piraoxistrobin, pirassulfotol, piraziflumid, pirazolato, pirazolinato, pirazon, pirazofos, pirazosulfuron, pirazotion, pirazoxifen, piresmetrin, piretrin I, piretrin II, piretrinas, piribambenzisopropila, piribambenz-propila, piribencarb, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridaben, piridafol, piridalila, piridafention, piridafentiona, piridato, piridinitrila, pirifenox, pirifluquinazon, piriftalid, pirimétafos, pirimetanila, pirimicarbe, pirimidifen, piriminobac, piriminostrobin, pirimifos-etila, pirimifos-metila, pirimissulfan, pirimitato, pirinuron, piriofenona, piriprol, piripropanol, piriproxifen, pirisoxazol, piritiobac, pirolan, piroquilon, piroxassulfona, piroxsulam, piroxiclor, piroxifur, qincaosuan, qingkuling, quassia, quinacetol, quinalfos, quinalfos-metila, quinazamid, quinclorac, quinconazol, quinmerac, quinoclamina, quinometionato, quinonamid, quinotion, quinoxifen, quintiofos, quintozeno, quizalofop, quizalofop-P, quwenzhi, quyingding, rabenzazol, rafoxanida, R-diniconazol, rebemida, reglona, renriduron, rescalure, resmetrin, rodetanila, rodojaponin-III, ribavirin, rimsulfuron, rizazol, R-metalaxila, rodétanila, ronnel, rotenona, riania, sabadilla, saflufenacila, saijunmao, saisentong, salicilanilida, salifluofen, sanguinarina, santonin, S-bioalletrin, schradan, scillirosida, sebutilazina, secbumeton, sedaxano, selamectin, semiamitraz, sesamex, sesamolin, sesone, setoxidim, sevin, shuangjiaancaolin, shuangjianancaolin, S-hidropreno, siduron, sifumijvzhi, siglure, silafluofen, silatrane, sílica aerogel, sílica-gel, siltiofam, siltiopham, siltiophan, silvex, simazina, simeconazol, simeton, simetrin, simetrina, sintofen, S-kinopreno, cal apagada, SMA, S-metopreno, S-metolaclor, arsenito de sódio, azida de sódio, clorato de sódio, cianeto de sódio, fluoreto de sódio, fluoroacetato de sódio, hexafluorossilicato de sódio, naftenato de sódio, o-fenilfenóxido de sódio, ortofenilfenóxido de sódio, pentaclorofenato de sódio, pentaclorofenóxido de sódio, polissulfeto de sódio, silicofluoreto de sódio, tetratiocarbonato de sódio, tiocianato de sódio, solan, sofamida, spinetoram, spinosad, spirodiclofen, spiromesifen, spirotetramat, spiroxamina, stirofos, streptomicina, estricnina, sulcatol, sulcofuron, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfiram, sulfluramid, sulfodiazol, sulfometuron, sulfosato, sulfossulfuron, sulfotep, sulfotepp, sulfoxaflor, sulfóxido, sulfoxime, enxofre, ácido sulfúrico, fluoreto de sulfurila, sulglicapin, sulfosato, sulprofos, sultropen, swep, tau-fluvalinato, tavron, tazimcarb, TBTO, TBZ, TCA, TCBA, TCMTB, TCNB, TDE, tebuconazol, tebufenozida, tebufenpirad, tebufloquin, tebupirimfos, tebutam, tebutiuron, tecloftalam, tecnazeno, tecoram, tedion, teflubenzuron, teflutrin, tefuriltriona, tembotriona, temefos, temephos, tepa, TEPP, tepraloxidim, teproloxidim, teralletrin, terbacila, terbucarb, terbuclor, terbufos, terbumeton, terbutilazina, terbutol, terbutrin, terbutrina, terraclor, terramicin, terramicina, tetciclacis, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetraconazol, tetradifon, tetradisul, tetrafluron, tetrametrin, tetrametilflutrin, tetramina, tetranactin, tetraniliprol, tetrapion, tetrasul, sulfato de tálio, sulfato taloso, tenilclor, teta-cipermetrin, tiabendazol, tiacloprid, tiadiazina, tiadifluor, tiametoxam, tiameturon, tiapronila, tiazafluron, tiazfluron, tiazona, tiazopir, ticrofos, ticiofen, tidiazimin, tidiazuron, tiencarbazona, tifensulfuron, tifluzamida, timerosal, timet, tiobencarb, tiocarboxima, tioclorfenfim, tioclorfenfima, tiocianatodinitrobenzenos, tiociclam, tiodan, tiodiazol-cobre, tiodicarb, tiofanocarb, tiofanox, tiofluoximato, tiohempa, tiomersal, tiometon, tionazin, tiofanato, tiofanato-etila, tiofanato-metila, tiofos, tioquinox, tiosemicarbazida, tiosultap, tiotepa, tioxamila, tiram, tiuram, turingiensin, tiabendazol, tiadinila, tiafenacila, tiaojiean, TIBA, tifatol, tiocarbazila, tioclorim, tioxazafen, tioximid, tirpato, TMTD, tolclofos-metila, tolfenpirad, tolprocarb, tolpiralato, tolifluanid, tolilfluanid, acetato de tolilmercúrio, tomarin, topramezona, toxafeno, TPN, tralkoxidim, tralocitrin, tralometrin, tralopirila, transflutrin, transpermetrin, tretamina, triacontanol, triadimefon, triadimenol, triafamona, triallato, tri-allato, triamifos, triapentenol, triarateno, triarimol, triasulfuron, triazamato, triazbutila, triaziflam, triazofos, triazotion, triazóxido, cloreto de cobre tribásico, sulfato de cobre tribásico, tribenuron, tribufos, óxido de tributilestanho, tricamba, triclamida, triclopir, triclorfon, triclormetafos-3, tricloronat, tricloronato, triclorotrinitrobenzenos, triclorfon, triclopi, triclopiricarb, tricresol, triciclazol, hidróxido de triciclo-hexilestanho, tridemorf, tridifano, trietazina, trifenmorf, trifenofos, trifloxistrobin, trifloxissulfuron, trifludimoxazin, triflumezopirim, triflumizol, triflumuron, trifluralin, triflusulfuron, trifop, trifopsima, triforina, tri-hidroxitriazina, trimedlure, trimetacarb, trimeturon, trinexapac, trifenilestanho, tripreno, tripropindan, triptolida, tritac, tritialan, triticonazol, tritosulfuron, trunc-call, tuoielin, uniconazol, uniconazol-P, urbacida, uredepa, valerato, validamicina, validamicina A, valifenalato, valona, vamidotion, vangard, vaniliprol, vernolato, vinclozolin, vitamina D3, warfarina, xiaochongliulin, xinjunan, xiwojunan, xiwojunzhi, XMC, xilaclor, xilenóis, xililcarb, ximiazol, yishijing, zarilamid, zeatin, zengxiaoan, zengxiaolin, zeta-cipermetrin, naftenato de zinco, fosfeto de zinco, tiazol de zinco, tiozol de zinco, triclorofenato de zinco, triclorofenóxido de zinco, zineb, ziram, zolaprofos, zoocoumarin, zoxamida, zuoanjunzhi, zuocaoan, zuojunzhi, zuomihuanglong, α-clorohidrin, α-ecdisona, α-multistriatin, ácidos a-naftalenoacéticos e β-ecdisona; (2) as seguintes moléculas (a) N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etil-3- ((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanamida (doravante "AI-1")
Figure img0001
(b) isobutirato de (3 S ,6 S ,7 R ,8 R )-8-benzil-3-(3-((isobutirilóxi)metóxi)-4-metoxipicolina mido)-6-metil-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-ila (doravante "AI-2")
Figure img0002
(3) uma molécula conhecida como Lotilaner que tem a seguinte estrutura
Figure img0003
(4) as seguintes moléculas na Tabela A
Figure img0004
Figure img0005
[00023] Como usado nesta descrição, cada um dos acima é um princípio ativo. Para mais informações consulte o "Compendium of Pesticide Common Names" localizado em Alanwood.net e várias edições, incluindo a edição online do "The Pesticide Manual" localizado em bcpcdata.com.
[00024] Uma seleção particularmente preferencial de princípios ativos é 1,3-dicloropropeno, clorpirifos, hexaflumuron, metoxifenozida, noviflumuron, espinetoram, spinosad e sulfoxaflor (doravante "AIGA-2").
[00025] Adicionalmente, outra seleção particularmente preferencial de princípios ativos é acequinocila, acetamiprid, acetoprol, avermectin, azinfos-metila, bifenazato, bifentrin, carbarila, carbofuran, clorfenapir, clorfluazuron, cromafenozida, clotianidin, ciflutrin, cipermetrin, deltametrin, diafentiuron, benzoato de emamectin, endosulfan, esfenvalerato, etiprol, etoxazol, fipronila, flonicamid, fluacripirim, gama-cialotrin, halofenozida, indoxacarb, lambda-cialotrin, lufenuron, malation, metomila, novaluron, permetrin, piridalila, pirimidifen, spirodiclofen, tebufenozida, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tolfenpirad, e zeta-cipermetrin (doravante "AIGA-3").
[00026] O termo "alquenila" significa um substituinte acíclico insaturado (pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono) ramificado ou não consistindo em carbono e hidrogênio, por exemplo, vinila, alila, butenila, pentenila e hexenila.
[00027] O termo "alquenilóxi" significa um alquenil consistindo adicionalmente em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, alilóxi, butenilóxi, pentenilóxi, hexenilóxi.
[00028] O termo "alcóxi" significa um alquil consistindo adicionalmente em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, e terc-butóxi.
[00029] O termo "alquila" significa um substituinte acíclico saturado ramificado ou não consistindo em carbono e hidrogênio, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila e terc-butila.
[00030] O termo "alquinila" significa um substituinte acíclico insaturado (pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono) ramificado ou não consistindo em carbono e hidrogênio, por exemplo, etinila, propargila, butinila, pentinila.
[00031] O termo "alquinilóxi" significa um alquinil consistindo adicionalmente em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, pentinilóxi, hexinilóxi, heptinilóxi e octinilóxi.
[00032] O termo "arila" significa um substituinte cíclico aromático consistindo em hidrogênio e carbono, por exemplo, fenila, naftila e bifenila.
[00033] O termo "biopesticida" significa um agente de controle de pragas biológico microbiano que, em geral, é aplicado de uma maneira semelhante a pesticidas químicos. Comumente, eles são bacterianos, mas também há exemplos de agentes de controle fúngicos, incluindo Trichoderma spp. e Ampelomyces quisqualis. Um exemplo de biopesticida bem conhecido é a espécie Bacillus, uma doença bacteriana de Lepidoptera, Coleoptera e Diptera. Biopesticidas incluem produtos à base de fungos entomopatogênicos (por exemplo, Metarhizium anisopliae), nematódeos entomopatogênicos (por exemplo, Steinernema feltiae) e vírus entomopatogênicos (por exemplo, granulovírus Cydia pomonella). Outros exemplos de organismos entomopatogênicos incluem, mas não estão limitados a, baculovírus, protozoários e Microsporidia. Para evitar dúvidas, biopesticidas são princípios ativos.
[00034] O termo "cicloalquenila" significa um substituinte monocíclico ou policíclico insaturado (pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono) consistindo em carbono e hidrogênio, por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, norbornenila, biciclo[2.2.2]octenila, tetra-hidronaftila, hexa-hidronaftila e octa-hidronaftila.
[00035] O termo "cicloalquenilóxi" significa uma cicloalquenila consistindo adicionalmente em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, ciclobutenilóxi, ciclopentenilóxi, norbornenilóxi e biciclo[2.2.2]octenilóxi.
[00036] O termo "cicloalquila" significa um substituinte monocíclico ou policíclico saturado consistindo em carbono e hidrogênio, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, norbornila, biciclo[2.2.2]metoxicinamato e deca-hidronaftila.
[00037] O termo "cicloalcóxi" significa uma cicloalquila consistindo adicionalmente em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, norbornilóxi e biciclo[2.2.2]octilóxi.
[00038] O termo "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
[00039] O termo "haloalcóxi" significa um alcóxi consistindo adicionalmente em de um até o número máximo possível de halos idênticos ou diferentes, por exemplo, fluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2-difluoropropóxi, clorometóxi, triclorometóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi e pentafluoroetóxi.
[00040] O termo "haloalquila" significa uma alquila consistindo adicionalmente em um até o número máximo possível de halos idênticos ou diferentes, por exemplo, fluorometila, trifluorometila, 2,2-difluoropropila, clorometila, triclorometila, e 1,1,2,2-tetrafluoroetila.
[00041] O termo "heterociclila" significa um substituinte cíclico que pode ser aromático, totalmente saturado, ou parcial ou totalmente insaturado, onde a estrutura cíclica contém pelo menos um carbono e pelo menos um heteroátomo, onde dito heteroátomo é nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Exemplos são: (1) substituintes aromáticos heterociclila incluem, mas não estão limitados a, benzofuranila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila, benzotienila, benzotiazolila, benzoxazolila, cinolinila, furanila, imidazolila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolinila, oxazolila, ftalazinila, pirazinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, tetrazolila, tiazolinila, tiazolila, tienila, triazinila e triazolila; (2) substituintes heterociclila totalmente saturados incluem, mas não estão limitados a, piperazinila, piperidinila, morfolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiofenilóxido, tetra-hidrotiofenildióxido; (3) substituintes heterociclila parcialmente ou totalmente insaturados incluem, mas não estão limitados a, 4,5-di-hidro-isoxazolila, 4,5-di-hidro-oxazolila, 4,5-di-hidro-1 H-pirazolila, 2,3-di-hidro-[1,3,4]-oxadiazolila, 2,5-dioxoimidazolidinila, 2,4-dioxo-1,3-di- azaspiro[4.4]nonanilisoxazolidinonila, oxazolidinonila, imidazolidinonila, isoxazolidinonila, pirrolidinonila, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolinila e tioxotiazolidinonila; e (4) Exemplos adicionais de heterociclilas incluem os seguintes:
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tietanila tietanil-óxido e tietanil-dióxido.
[00042] O termo "locus" significa um hábitat, terreno de reprodução, planta, semente, solo, material ou ambiente no qual uma praga cresce, pode crescer ou pode atravessar. Por exemplo, um locus pode ser: onde culturas, árvores, frutos, cereais, espécies de forragem, vinhas, relva e/ou plantas ornamentais crescem; onde animais domesticados residem; superfícies interiores ou exteriores de edifícios (tais como lugares onde grãos são armazenados); os materiais de construção usados em edifícios (tais como madeira impregnada); e o solo em torno de edifícios.
[00043] A frase "Material MoA" significa um princípio ativo com um modo de ação ("MoA") como indicado na Classificação IRAC MoA v. 7.3, localizada em irac-online.org., que descreve os seguintes grupos. (1) Inibidores da acetilcolinesterase (AChE), inclui os seguintes princípios ativos: alanicarb, aldicarbe, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butoxicarboxim, carbarila, carbofuran, carbosulfan, etiofencarb, fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metiocarb, metomila, metolcarb, oxamila, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, triazamato, trimetacarb, XMC, xililcarb, acefato, azametifos, azinfos-etila, azinfos-metila, cadusafos, cloretoxifos, clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos, clorpirifos-metila, coumafos, cianofos, demeton-S-metila, diazinon, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, disulfoton, EPN, etion, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotion, fention, fostiazato, heptenofos, imiciafos, isofenfos, salicilato de isopropil O-(metoxiaminotio-fosforila), isoxation, malation, mecarbam, metamidofos, metidation, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemeton-metila, paration, paration-metila, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimifos-metila, profenofos, propetamfos, protiofos, piraclofos, piridafention, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon, vamidotion. (2) antagonistas do canal de cloreto mediado por GABA, inclui os seguintes princípios ativos: clordano, endossulfan, etiprol e fipronil. (3) Moduladores de canais de sódio, inclui os seguintes princípios ativos: acrinatrin, alletrin, d- cis- trans alletrin, d- trans alletrin, bifentrin, bioalletrin, bioalletrin S-ciclopentenila, bioresmetrin, cicloprotrin, ciflutrin, beta-ciflutrin, cialotrin, lambda-cialotrin, gama-cialotrin, cipermetrin, alfa-cipermetrin, beta-cipermetrin, teta-cipermetrin, zeta-cipermetrin, cifenotrin [(1R)-trans-isômeros], deltametrin, [(EZ)-(1R)-isômeros] de empentrin, esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrin, fenvalerato, flucitrinato, flumetrin, tau-fluvalinato, halfenprox, imiprotrin, kadetrin, permetrin, [(1R)-trans-isômero] de fenotrin, pralletrin, piretrins (piretro), resmetrin, silafluofen, teflutrin, tetrametrin, [(1R)-isômeros] de tetrametrin, tralometrin e transflutrin e metoxiclor. (4) Agonistas do receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), inclui os seguintes princípios ativos: (4A) acetamiprida, clotianidin, dinotefuran, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid, tiametoxam, (4B) nicotina, (4C) sulfoxaflor, (4D) flupiradifurona, (4E) triflumezopirim e dicloromezotiaz. (5) Ativadores alostéricos do receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), inclui os seguintes princípios ativos: espinetoram e spinosad. (6) Ativadores do canal de cloreto, inclui os seguintes princípios ativos: abamectin, benzoato de emamectin, lepimectin e milbemectin. (7) Simuladores de hormônio juvenil, inclui os seguintes princípios ativos: hidropreno, kinopreno, metopreno, fenoxicarb e piriproxifen. (8) Miscelânea de inibidores não específicos (multissítios), inclui os seguintes princípios ativos: brometo de metila, cloropicrina, fluoreto de sulfurila, bórax e tártaro emético. (9) Moduladores de Órgãos Cordotonais, inclui os seguintes princípios ativos: pimetrozina e flonicamid. (10) Inibidores do crescimento de ácaros, inclui os seguintes princípios ativos: clofentezina, hexitiazox, diflovidazin e etoxazol. (11) Disruptores microbianos de membranas mesentéricas de insetos, inclui os seguintes princípios ativos: Bacillus thuringiensis subsp. Israelensis, Bacillus thuringiensis subsp. aizawai, Bacillus thuringiensis subsp. Kurstaki, Bacillus thuringiensis subsp. tenebrionenis, proteínas de cultura Bt (Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1Fa, Cry1A.105, Cry2Ab, Vip3A, mCry3A, Cry3Ab, Cry3Bb, Cry34Ab1/Cry35Ab1) e Bacillus sphaericus. (12) Inibidores de ATP sintase mitocondrial, inclui os seguintes princípios ativos: tetradifon, propargita, azocicloestanho, ci-hexaestanho, óxido de fenbutaestanho e diafentiuron. (13) Desacopladores da fosforilação oxidativa através da disrupção do gradiente de prótons, inclui os seguintes princípios ativos: clorfenapir, DNOC e sulfluramid. (14) Bloqueadores do canal do receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), inclui os seguintes princípios ativos: bensultap, cloridrato de cartap, tiociclam e tiosultap-sódio. (15) Inibidores da biossíntese de quitina, tipo 0, inclui os seguintes princípios ativos: bistrifluron, clorfluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxurom, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, teflubenzuron e triflumuron. (16) Inibidores da biossíntese de quitina, tipo 1, inclui o seguinte princípio ativo: buprofezin. (17) Disruptor de muda Dipteran, inclui o seguinte princípio ativo: ciromazina. (18) Agonistas do receptor de ecdisona, inclui os seguintes princípios ativos: cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida e tebufenozida. (19) Agonistas do receptor de octopamina, inclui o seguinte princípio ativo: amitraz. (20) Inibidores do transporte de elétrons do complexo III mitocondrial, inclui os seguintes princípios ativos hidrametilnon, acequinocila e fluacripirim. (21) Inibidores do transporte de elétrons do complexo I mitocondrial, inclui os seguintes princípios ativos: fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifen, piridaben, tebufenpirad, tolfenpirad e rotenona. (22) Bloqueadores dos canais de sódio dependentes de voltagem, inclui os seguintes princípios ativos: indoxacarb e metaflumizona. (23) Inibidores da acetil CoA carboxilase, inclui os seguintes princípios ativos: espirodiclofen, espiromesifen e espirotetramat. (24) Inibidores do transporte de elétrons do complexo IV mitocondrial, inclui os seguintes princípios ativos: fosfeto de alumínio, fosfeto de cálcio, fosfina, fosfeto de zinco e cianeto. (25) Inibidores do transporte de elétrons do complexo II mitocondrial, inclui os seguintes princípios ativos: cienopirafen e ciflumetofen, e (28) Moduladores do receptor de rianodina, inclui os seguintes princípios ativos: clorantraniliprol, ciantraniliprol e flubendiamida.
[00044] Os grupos 26 e 27 não são atribuídos nesta versão do esquema de classificação. Adicionalmente, há um Grupo UN que contém princípios ativos de modo de ação desconhecido ou incerto. Esse grupo inclui os seguintes princípios ativos: azadiractin, benzoximato, bifenazato, bromopropilato, quinometionat, criolita, dicofol, piridalila e pirifluquinazon.
[00045] O termo "praga" significa um organismo que é prejudicial a humanos ou preocupações humanas (tais como culturas, alimentos, gado, etc.), onde dito organismo é dos Filos Arthropoda, Mollusca ou Nematoda. Exemplos em particular são formigas, afídios, percevejos, besouros, peixinhos-de-prata, lagartas, baratas, grilos, tesourinhas, pulgas, moscas, gafanhotos, larvas de besouros, vespas, abelhas assassinas, cigarrinhas, piolhos, locustas, larvas de moscas, ácaros, mariposas, nematódeos, Fulgoromorpha, psilídeos, moscas-serra, cochonilhas-de-escama, traças, lesmas, caracóis, aranhas, colêmbolos, marias-fedidas, sínfilos, cupins, tripes, carrapatos, marimbondos, aleirodídeos e salta-martins.
[00046] Exemplos adicionais são pragas em (1) Subfilos Chelicerata, Myriapoda e Hexapoda. (2) Classes Arachnida, Symphyla e Insecta. (3) Ordem Anoplura. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Haematopinus spp., Hoplopleura spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Polyplax spp., Solenopotes spp. e Neohaematopinis spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Haematopinus asini, Haematopinus suis, Linognathus setosus, Linognathusovillus, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus e Pthirus pubis. (4) Ordem Coleoptera. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Acanthoscelides spp., Agriotes spp., Anthonomus spp., Apion spp., Apogonia spp., Araecerus spp., Aulacophora spp., Bruchus spp., Cerosterna spp., Cerotoma spp., Ceutorhynchus spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ctenicera spp., Curculio spp., Ciclocephala spp., Diabrotica spp., Dinoderus spp., Gnathocerus spp., Hemicoelus spp., Heterobostruchus spp., Hypera spp., Ips spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Meligethes spp., Mezium spp., Niptus spp., Otiorhynchus spp., Pantomorus spp., Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Ptinus spp., Rhizotrogus spp., Rhynchites spp., Rhynchophorus spp., Scolytus spp., Sphenophorus spp., Sitophilus spp., Tenebrio spp. e Tribolium spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Acanthoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Ahasverus advena, Alphitobius diaperinus, Anoplophora glabripennis, Anthonomus grandis, Anthrenus verbasci, Anthrenus falvipes, Ataenius spretulus, Atomaria linearis, Attagenus unicolor, Bothynoderes punctiventris, Bruchus pisorum, Callosobruchus maculatus, Carpophilus hemipterus, Cassida vittata, Cathartus quadricollis, Cerotoma trifurcata, Ceutorhynchus assimilis, Ceutorhynchus napi, Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar, Cotinis nitida, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptolestes pusillus, Cryptolestes turcicus, Cylindrocopturus adspersus, Deporaus marginatus, Dermestes lardarius, Dermestes maculatus, Epilachna varivestis, Euvrilletta peltata, Faustinus cubae, Hylobius pales, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus hampei, Lasioderma serricorne, Leptinotarsa decemlineata, Limonius canus, Liogenys fuscus, Liogenys suturalis, Lissorhoptrus oryzophilus, Lophocateres pusillus, Lyctus planicollis, Maecolaspis joliveti, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Necrobia rufipes, Oberea brevis, Oberea linearis, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus mercator, Oryzaephilus surinamensis, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Phyllophaga cuyabana, Polycaon stoutti, Popillia japonica, Prostephanus truncatus, Rhyzopertha dominica, Sitona lineatus, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum, Tenebroides mauritanicus, Tribolium castaneum, Tribolium confusum, Trogoderma granarium, Trogoderma variabile, Xestobium rufovillosum e Zabrus tenebrioides. (5) Ordem Dermaptera. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Forficula auricularia. (6) Ordem Blattaria. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Blattella germanica, Blattella asahinai, Blatta orientalis, Blatta lateralis, Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis e Supella longipalpa. (7) Ordem Diptera. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp., Bactrocera spp., Ceratitis spp., Chrysops spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Culex spp., Culicoides spp., Dasineura spp., Delia spp., Drosophila spp., Fannia spp., Hylemya spp., Liriomyza spp., Musca spp., Phorbia spp., Pollenia spp., Psychoda spp., Simulium spp., Tabanus spp. e Tipula spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Anastrepha ludens, Anastrepha obliqua, Bactrocera cucurbitae, Bactrocera dorsalis, Bactrocera invadens, Bactrocera zonata, Ceratitis capitata, Dasineura brassicae, Delia platura, Fannia canicularis, Fannia scalaris, Gasterophilus intestinalis, Gracillia perseae, Haematobia irritans, Hypoderma lineatum, Liriomyza brassicae, Melophagus ovinus, Musca autumnalis, Musca domestica, Oestrus ovis, Oscinella frit, Pegomya betae, Piophila casei, Psila rosae, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Rhagoletis mendax, Sitodiplosis mosellana e Stomoxys calcitrans. (8) Ordem Hemiptera. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Adelges spp., Aulacaspis spp., Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Ceroplastes spp., Chionaspis spp., Chrysomphalus spp., Coccus spp., Empoasca spp., Euschistus spp., Lepidosaphes spp., Lagynotomus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Nilaparvata spp., Philaenus spp., Phytocoris spp., Piezodorus spp., Planococcus spp., Pseudococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Therioaphis spp., Toumeyella spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Triatoma spp. e Unaspis spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Acrosternum hilare, Acyrthosiphon pisum, Aleyrodes proletella, Aleurodicus dispersus, Aleurothrixus floccosus, Amrasca biguttula biguttula, Aonidiella aurantii, Aphis gossypii, Aphis glycines, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bactericera cockerelli, Bagrada hilaris, Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci, Blissus leucopterus, Boisea trivittata, Brachycorynella asparagi, Brevennia rehi, Brevicoryne brassicae, Cacopsylla piri, Cacopsylla piricola, Calocoris norvegicus, Ceroplastes rubens, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Dagbertus fasciatus, Dichelops furcatus, Diuraphis noxia, Diaphorina citri, Dysaphis plantaginea, Dysdercus suturellus, Edessa meditabunda, Eriosoma lanigerum, Eurygaster maura, Euschistus conspersus, Euschistus heros, Euschistus servus, Halyomorpha halys, Helopeltis antonii, Helopeltis theivora, Icerya purchasi, Idioscopus nitidulus, Laodelphax striatellus, Leptocorisa oratorius, Leptocorisa varicornis, Lygus hesperus, Maconellicoccus hirsutus, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum granarium, Macrosiphum rosae, Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva frimbiolata, Megacopta cribraria, Metopolophium dirhodum, Mictis longicornis, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Neurocolpus longirostris, Nezara viridula, Nilaparvata lugens, Parlatoria pergandii, Parlatoria ziziphi, Peregrinus maidis, Phylloxera vitifoliae, Physokermes piceae, Phytocoris californicus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildinii, Poecilocapsus lineatus, Psallus vaccinicola, Pseudacysta perseae, Pseudococcus brevipes, Quadraspidiotus perniciosus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Saissetia oleae, Scaptocoris castanea, Schizaphis graminum, Sitobion avenae, Sogatella furcifera, Trialeurodes vaporariorum, Trialeurodes abutiloneus, Unaspis yanonensis e Zulia entrerriana. (9) Ordem Hymenoptera. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Acromyrmex spp., Atta spp., Camponotus spp., Diprion spp., Dolichovespula spp., Formica spp., Monomorium spp., Neodiprion spp., Paratrechina spp., Pheidole spp., Pogonomyrmex spp., Polistes spp., Solenopsis spp., Technomyrmex, spp., Tetramorium spp., Vespula spp., Vespa spp. e Xylocopa spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Athalia rosae, Atta texana, Caliroa cerasi, Cimbex americana, Iridomyrmex humilis, Linepithema humile, Mellifera Scutellata, Monomorium minimum, Monomorium pharaonis, Neodiprion sertifer, Solenopsis invicta, Solenopsis geminata, Solenopsis molesta, Solenopsis richtery, Solenopsis xyloni, Tapinoma sessile e Wasmannia auropunctata. (10) Ordem Isoptera. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Coptotermes spp., Cornitermes spp., Cryptotermes spp., Heterotermes spp., Kalotermes spp., Incisitermes spp., Macrotermes spp., Marginitermes spp., Microcerotermes spp., Procornitermes spp., Reticulitermes spp., Schedorhinotermes spp. e Zootermopsis spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Coptotermes acinaciformis, Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchi, Coptotermes formosanus, Coptotermes gestroi, Cryptotermes brevis, Heterotermes aureus, Heterotermes tenuis, Incisitermes minor, Incisitermes snyderi, Microtermes obesi, Nasutitermes corniger, Odontotermes formosanus, Odontotermes obesus, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hageni, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis e Reticulitermes virginicus. (11) Ordem Lepidoptera. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Adoxophyes spp., Agrotis spp., Argyrotaenia spp., Cacoecia spp., Caloptilia spp., Chilo spp., Chrysodeixis spp., Colias spp., Crambus spp., Diaphania spp., Diatraea spp., Earias spp., Ephestia spp., Epimecis spp., Feltia spp., Gortyna spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Indarbela spp., Lithocolletis spp., Loxagrotis spp., Malacosoma spp., Nemapogon spp., Peridroma spp., Phyllonorycter spp., Pseudaletia spp., Plutella spp., Sesamia spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp. e Yponomeuta spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Achaea janata, Adoxophyes orana, Agrotis ipsilon, Alabama argillacea, Amorbia cuneana, Amyelois transitella, Anacamptodes defectaria, Anarsia lineatella, Anomis sabulifera, Anticarsia gemmatalis, Archips argyrospila, Archips rosana, Argyrotaenia citrana, Autographa gamma, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Capua reticulana, Carposina niponensis, Chlumetia transversa, Choristoneura rosaceana, Cnaphalocrocis medinalis, Conopomorpha cramerella, Corcyra cephalonica, Cossus cossus, Cydia caryana, Cydia funebrana, Cydia molesta, Cydia nigricana, Cydia pomonella, Darna diducta, Diaphania nitidalis, Diatraea saccharalis, Diatraea grandiosella, Earias insulana, Earias vittella, Ecdytolopha aurantianum, Elasmopalpus lignosellus, Ephestia cautella, Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erionota thrax, Estigmene acrea, Eupoecilia ambiguella, Euxoa auxiliaris, Galleria mellonella, Grapholita molesta, Hedylepta indicata, Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliothis virescens, Hellula undalis, Keiferia lycopersicella, Leucinodes orbonalis, Leucoptera coffeella, Leucoptera malifoliella, Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria dispar, Lyonetia clerkella, Mahasena corbetti, Mamestra brassicae, Manduca sexta, Maruca testulalis, Metisa plana, Mythimna unipuncta, Neoleucinodes elegantalis, Nymphula depunctalis, Operophtera brumata, Ostrinia nubilalis, Oxydia vesulia, Pandemis cerasana, Pandemis heparana, Papilio demodocus, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Perileucoptera coffeella, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Phyllonorycter blancardella, Pieris rapae, Plathypena scabra, Platynota idaeusalis, Plodia interpunctella, Plutella xylostella, Polychrosis viteana, Prays endocarpa, Prays oleae, Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Rachiplusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Sesamia nonagrioides, Setora nitens, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera eridania, Thecla basilides, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Trichoplusia ni, Tuta absoluta, Zeuzera coffeae e Zeuzea pirina. (12) Ordem Mallophaga. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Anaticola spp., Bovicola spp., Chelopistes spp., Goniodes spp., Menacanthus spp. e Trichodectes spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Bovicola bovis, Bovicola caprae, Bovicola ovis, Chelopistes meleagridis, Goniodes dissimilis, Goniodes gigas, Menacanthus stramineus, Menopon gallinae e Trichodectes canis. (13) Ordem Orthoptera. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Melanoplus spp. e Pterophylla spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Acheta domesticus, Anabrus simplex, Gryllotalpa africana, Gryllotalpa australis, Gryllotalpa brachyptera, Gryllotalpa hexadactyla, Locusta migratoria, Microcentrum retinerve, Schistocerca gregaria e Scudderia furcata. (14) Ordem Psocoptera. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Liposcelis decolor, Liposcelis entomophila, Lachesilla quercus e Trogium pulsatorium. (15) Ordem Siphonaptera. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Ceratophyllus gallinae, Ceratophyllus niger, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis e Pulex irritans. (16) Ordem Thysanoptera. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Caliothrips spp., Frankliniella spp., Scirtothrips spp. e Thrips spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Frankliniella bispinosa, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella tritici, Frankliniella williamsi, Heliothrips haemorrhoidalis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips citri, Scirtothrips dorsalis, Taeniothrips rhopalantennalis, Thrips hawaiiensis, Thrips nigropilosus, Thrips orientalis, Thrips palmi e Thrips tabaci. (17) Ordem Thysanura. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Lepisma spp. e Thermobia spp. (18) Ordem Acarina. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Acarus spp., Aculops spp., Argus spp., Boophilus spp., Demodex spp., Dermacentor spp., Epitrimerus spp., Eriophyes spp., Ixodes spp., Oligonychus spp., Panonychus spp., Rhizoglyphus spp. e Tetranychus spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Acarapis woodi, Acarus siro, Aceria mangiferae, Aculops lycopersici, Aculus pelekassi, Aculus schlechtendali, Amblyomma americanum, Brevipalpus obovatus, Brevipalpus phoenicis, Dermacentor variabilis, Dermatophagoides pteronyssinus, Eotetranychus carpini, Liponyssoides sanguineus, Notoedres cati, Oligonychus coffeae, Oligonychus ilicis, Ornithonyssus bacoti, Panonychus citri, Panonychus ulmi, Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Rhipicephalus sanguineus, Sarcoptes scabiei, Tegolophus perseaflorae, Tetranychus urticae, Tyrophagus longior e Varroa destructor. (19) Ordem Araneae. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a,Loxosceles spp.Latrodectus spp., e Atrax spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Loxosceles reclusa, Latrodectus mactans e Atrax robustus. (20) Classe Symphyla. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Scutigerella immaculata. (21) Subclasse Collembola. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Bourletiella hortensis, Onychiurus armatus, Onychiurus fimetarius e Sminthurus viridis. (22) Filo Nematoda. Uma lista não completa de gêneros em particular inclui, mas não está limitada a, Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Criconemella spp., Ditylenchus spp., Globodera spp., Heterodera spp., Hirschmanniella spp., Hoplolaimus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp. e Radopholus spp. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Dirofilaria immitis, Globodera pallida, Heterodera glycines, Heterodera zeae, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Onchocerca volvulus, Pratylenchus penetrans, Radopholus similis e Rotylenchulus reniformis. (23) Filo Mollusca. Uma lista não completa de espécies em particular inclui, mas não está limitada a, Arion vulgaris, Cornu aspersum, Deroceras reticulatum, Limax flavus, Milax gagates e Pomacea canaliculata.
[00047] Um grupo de pragas particularmente preferencial para controle é pragas que se alimentam de seiva. Pragas que se alimentam de seiva em geral têm aparelhos bucais perfurantes e/ou sugadores e se alimentam da seiva e tecidos vegetais internos de plantas. Exemplos de pragas que se alimentam de seiva de interesse em particular para a agricultura incluem, mas não estão limitados a, afídios, cigarrinhas, mariposas, cochonilhas-de-escama, tripes, psilídeos, cochonilhas-farinhentas, marias-fedidas e aleirodídeos. Exemplos específicos de Ordens que tenham pragas que se alimentam de seiva de interesse na agricultura incluem, mas não estão limitados a, Anoplura e Hemiptera. Exemplos específicos de Hemiptera, que são de interesse na agricultura incluem, mas não estão limitados a, Aulacaspis spp., Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Coccus spp., Euschistus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nezara spp. e Rhopalosiphum spp.
[00048] Outro grupo de pragas particularmente preferencial para controlar é pragas mastigadoras. Pragas mastigadoras em geral têm um aparelho bucal que lhes permite mastigar tecidos vegetais, incluindo raízes, caules, folhas, botões e tecidos reprodutores (incluindo, mas não limitados a, flores, frutos e sementes). Exemplos de pragas mastigadoras de interesse particular na agricultura incluem, mas não estão limitados a, lagartas, besouros, gafanhotos e locustas. Exemplos específicos de Ordens que tenham pragas mastigadoras de interesse na agricultura incluem, mas não estão limitados a, Coleoptera e Lepidoptera. Exemplos específicos de Coleoptera que são de interesse na agricultura incluem, mas não estão limitados a, Anthonomus spp., Cerotoma spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ciclocephala spp., Diabrotica spp., Hypera spp., Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Sphenophorus spp., Sitophilus spp.
[00049] A frase "quantidade pesticidamente eficaz" significa a quantidade de um pesticida necessária para atingir um efeito observável em uma praga, por exemplo, os efeitos de necrose, morte, retardamento, prevenção, remoção, destruição ou, de outra forma, diminuição da ocorrência e/ou da atividade de uma praga em um local. Esse efeito pode surgir quando populações de pragas são repelidas de um local, as pragas são incapacitadas em, ou ao redor de, um local, e/ou pragas são exterminadas em, ou ao redor de, um local. Naturalmente, uma combinação desses efeitos pode ocorrer. Geralmente, populações de pragas, atividade ou ambos são desejavelmente reduzidas em mais de cinquenta por cento, preferencialmente mais de 90 por cento, e mais preferencialmente mais de 99 por cento. Em geral, uma quantidade pesticidamente eficaz, para fins agrícolas, é de cerca de 0,0001 grama por hectare a cerca de 5000 gramas por hectare, preferencialmente de cerca de 0,0001 grama por hectare a cerca de 500 gramas por hectare, e é ainda mais preferencialmente de cerca de 0,0001 grama por hectare a cerca de 50 gramas por hectare.
Descrição Detalhada desta Descrição
[00050] Este documento divulga moléculas da Fórmula Um
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em que: (A) R1 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2(C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O)(C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (B) R2 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (C) R3 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (D) R4 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (E) R5 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (F) R6 é selecionado do grupo consistindo em H e (C1-C4)alquila; (G) R7 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br e I; (H) R8 é selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br, I; (I) R9 é selecionado do grupo consistindo em H e (C1-C4)alquila; (J) R10 é selecionado do grupo consistindo em H, (C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil- (C1-C4)alcóxi, C(=O) (C1-C4)alquila e (C1-C4)alcóxiC(=O)(C1-C4)alquila; (K) R11 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (L) R12 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (M) R13 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (N) R14 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (O) R15 é selecionado do grupo consistindo em (Q), H, (C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil- (C1-C4)alcóxi, C(=O)(C1-C4)alquila e (C1-C4)alcóxiC(=O)(C1-C4)alquila; (P) R16 é selecionado do grupo consistindo em (Q), (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil(C3-C8)ciclo- alquila, (C1-C8)alquilfenila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)- (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)2-(C1-C8)alquila, O-fenila, O-(C2-C8)alque- nila, O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, O-(C1-C8)alquilfenila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-C(=O)NH-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-NHC(O)-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S(O)-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S(O)2-(C1-C8)haloalquila e (C1-C8)alquil-S(O)2-NH2,
[00051] em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila e fenila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, NO2, (C1-C8)alquila, (C1-C8)alcóxi, (C1-C8)haloalquila, N((C1-C8)alquila)2, C(O)O(C1-C8)alquila, benzotioenila, 2,3-dihidro-1H- imidazolonila, furanila, pirazolila, piridinila, tiazolila e triazolila; (Q) R15 e R16, juntos, podem formar opcionalmente um ligante hidrocarbila saturado ou insaturado com 2 a 5 membros, que pode conter um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, enxofre e oxigênio,
[00052] em que o referido ligante hidrocarbila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, NH2 e NO2; (R) Q1 e Q2 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em O e S; e
[00053] N-óxidos, sais de adição ácidos, derivados de sais, solvatos, derivados de ésteres, polimorfos cristalinos, isótopos, estereoisômeros resolvidos e tautômeros agricolamente aceitáveis das moléculas da Fórmula Um.
[00054] As moléculas de Fórmula Um podem existir em diferentes formas isoméricas geométricas ou ópticas ou diferentes formas tautoméricas. Um ou mais centros de quiralidade podem estar presentes, caso em que as moléculas de Fórmula Um podem estar presentes como enantiômeros puros, misturas de enantiômeros, diastereômeros puros ou misturas de diastereômeros. Apreciar-se-á por aqueles versados na técnica que um estereoisômero pode ser mais ativo do que os outros estereoisômeros. Estereoisômeros individuais podem ser obtidos por procedimentos sintéticos seletivos conhecidos, por procedimentos sintéticos convencionais usando materiais de partida resolvidos, ou por procedimentos de resolução convencionais. Pode haver ligações duplas presentes na molécula, caso em que os compostos de Fórmula Um podem existir como isômeros geométricos simples (cis ou trans, E ou Z) ou misturas de isômeros geométricos (cis e trans, E e Z). Centros de tautomerização podem estar presentes. Esta descrição cobre todos esses isômeros, tautômeros e misturas dos mesmos em todas as proporções.
[00055] Em outra modalidade, moléculas de Fórmula Um, o carboxamido e o fenila, que são ligados ao ciclopropano, estão na configuração R,R. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades deR1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00056] Em outra modalidade, R1 é H ou F. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00057] Em outra modalidade, R2 é selecionado do grupo consistindo em H, F e Cl. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00058] Em outra modalidade, R3 é selecionado do grupo consistindo em H, F e Cl. Essa modalidade pode ser usada em 1 345678 combinação com as outras modalidades deR1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00059] Em outra modalidade, R4 é F ou Cl. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R5 , R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00060] Em outra modalidade, R5 é selecionado do grupo consistindo em H, F e Cl. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R5 , R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00061] Em outra modalidade, R6 é H. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00062] Em outra modalidade, R7 é selecionado do grupo consistindo em Br e Cl. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00063] Em outra modalidade, R8 é selecionado do grupo consistindo em Br e Cl. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00064] Em outra modalidade, R9 é H. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00065] Em outra modalidade, R10 é H. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00066] Em outra modalidade, R11 é H. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00067] Em outra modalidade, R12 é H. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00068] Em outra modalidade, R13 é selecionado do grupo consistindo em H, Cl e haloalquil (C1-C4). Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00069] Em outra modalidade, R13 é selecionado do grupo consistindo em H, Cl e CF3. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, Q1 e Q2.
[00070] Em outra modalidade, R14 é H. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, Q1 e Q2.
[00071] Em outra modalidade, R15 é selecionado do grupo consistindo em H e alquil (C1-C4). Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R16, Q1 e Q2.
[00072] Em outra modalidade, R15 é selecionado do grupo consistindo em H e CH3. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, R10, R11, R12, R13, R14, R16, Q1 e Q2.
[00073] Em outra modalidade, R16 é selecionado do grupo consistindo em (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, (C1-C8)alquilfenila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)2-(C1-C8)alquila, O-fenila, O-(C2-C8)alquenila, O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, O-(C1-C8)alquilfenila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-C(=O)NH-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-NHC(O)-(C1-C8)alquila
[00074] em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila e fenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, I, CN, (C1-C8)alquila, (C1-C8)alcóxi, (C1-C8)haloalquila, N((C1-C8)alquil )2 e piridinil. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, R10, R11, R12 , R13, R14, Q2 e R15.
[00075] Em outra modalidade, R16 é selecionado do grupo consistindo em CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2OCH2CH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2ciclopropila, CH2CH2ciclopropila, CH2ciclobutila, CH2fenila, CH2CH2fenila, CH2C=CH, CH2C=CH, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2CF2CF3, CH2CF2CF2CF3, CH2CH2CH2CH2F, CH2CH2SCH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)2CH3, C(CH3)2CH2S(O)2CH3, O-fenila, OCH2CH=CH2, OCH2ciclopropila, OCH2fenila, CH2CH2OCH2ciclopropila, CH2CH2CH2OCH2CF3, CH2C(=O)NHCH2CF3 e CH2CH2NHC(=O)CH3,
[00076] em que cada CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, ciclopropila, ciclobutila e fenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, C(CH3)3, CF3, OCH3, OCH2CH3, N(CH3)2 e piridinil. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 10 11 12 13 modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, R10, R11, R12, R13, R14 , Q2 e R15.
[00077] Em outra modalidade, R15 e R16 em conjunto são uma ligação hidrocarbila saturada com 4 membros,
[00078] em que a referida ligação hidrocarbila é substituída com um ou mais F. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, R10, R11, R12 , R13, R14 e Q2.
[00079] Em outra modalidade, R15 e R16 em conjunto são -CH2CH2CF2CH2-. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, R10, R11, R12, R13, R14 e Q2.
[00080] Em outra modalidade, Q1 é O. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e Q2.
[00081] Em outra modalidade, Q2 é O. Essa modalidade pode ser usada em combinação com as outras modalidades de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e Q1.
[00082] Em outra modalidade: (A) R1 é H; (B) R2 é selecionado do grupo consistindo em H e Cl; (C) R3 é selecionado do grupo consistindo em H e Cl; (D) R4 é Cl; (E) R5 é H; (F) R6 é H; (G) R7 é selecionado do grupo consistindo em Cl e Br; (H) R8 é selecionado do grupo consistindo em Cl e Br; (I) R9 é H; (J) R10 é H; (K) R11 é H; (L) R12 é H; (M) R13 é selecionado do grupo consistindo em H, Cl e CF3; (N) R14 é H; (O) R15 é selecionado do grupo consistindo em H e CH3; (P) R16 é selecionado do grupo consistindo em CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2OCH2CH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2ciclopropila, CH2CH2ciclopropila, CH2ciclobutila, CH2fenila, CH2CH2fenila, CH2C=CH, CH2C=CH, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2CF2CF3, CH2CF2CF2CF3, CH2CH2CH2CH2F, CH2CH2SCH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)2CH3, C(CH3)2CH2S(O)2CH3, O-fenila, OCH2CH=CH2, OCH2ciclopropila, OCH2fenila, CH2CH2OCH2ciclopropila, CH2CH2CH2OCH2CF3, CH2C(=O)NHCH2CF3 e CH2CH2NHC(=O)CH3,
[00083] em que cada CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, ciclopropila, ciclobutila e fenila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, C(CH3)3, CF3, OCH3, OCH2CH3, N(CH3)2 e piridinila; e (Q) R15 e R16 em conjunto são uma ligação hidrocarbila saturada com 4 membros,
[00084] em que o referido ligante hidrocarbila é substituído com um ou mais F. (R) Q1 e Q2 são O.
[00085] Em outra modalidade: 1 2 3 4 5 11 12 13 14 (A) R , R , R , R , R , R , R , R e R são, cada um, selecionados independentemente do grupo consistindo em H, Cl e (C1-C4)haloalquila; (B) R6 e R9 são H; (C) R7 é Cl; (D) R8 é Cl; (E) Q1 e Q2 são O; (F) R10 é H; (G) R15 é selecionado do grupo consistindo em (I), H e (C1-C4)alquil ; (H) R16 é selecionado do grupo consistindo em (I), (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil(C3-C8) cicloalquila, (C1-C8)alquilfenila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)- (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)2-(C1-C8)alquila, O-fenila, O-(C2-C8)- alquenila, O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, O-(C1-C8)alquilfenila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-C(=O)NH-(C1-C8)haloalquila e (C1-C8)alquil-NHC(O)-(C1-C8)alquila,
[00086] em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila e fenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, (C1-C8)alquila, (C1-C8)alcóxi, (C1-C8)haloalquila e N((C1-C8)alquil )2; e (I) R15 e R16 em conjunto podem formar opcionalmente uma ligação hidrocarbila saturada com 2 a 5 membros,
[00087] em que o referido ligante hidrocarbila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br e I.
[00088] Em outra modalidade: 1 2 3 4 5 11 12 13 14 (A) R , R , R , R , R , R , R , R e R são, cada um, selecionados independentemente do grupo consistindo em H, Cl e (C1-C4)haloalquila; (B) R6 e R9 são H; (C) R7 é Cl; (D) R8 é Cl; (E) Q1 e Q2 são O; (F) R10 é H; (G) R15 é selecionado do grupo consistindo em (I), H e (C1-C4)alquila; (H) R16 é selecionado do grupo consistindo em (I), (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil(C3-C8) cicloalquila, (C1-C8)alquilfenila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)- (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)2-(C1-C8)alquila, O-(C2-C8)alquenila, O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, O-(C1-C8)alquilfenila, (C1-C8)alquil- O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-C(=O)NH-(C1-C8)haloalquila e (C1-C8)alquil-NHC(O)-(C1-C8)alquila,
[00089] em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila e fenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CN, (C1-C8)alcóxi e (C1-C8)haloalquila; e (I) R15 e R16 em conjunto podem formar opcionalmente uma ligação hidrocarbila saturada com 2 a 5 membros,
[00090] em que o referido ligante hidrocarbila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br e I. Preparação de ácidos ciclopropil carboxílicos
[00091] Estilbenos 1-1, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R9 são como divulgado previamente, podem ser tratados com uma base, tal como hidróxido de sódio, na presença de uma fonte de carbeno, tal como clorofórmio ou bromofórmio, e um catalisador de transferência de fase, tal como cloreto de N-benzil-N,N-dietiletanamínio, em um solvente polar prótico, tal como água, a temperaturas de cerca de 0°C a cerca de 40°C 1 234567 para prover diaril ciclopropanos 1-2, em que R , R , R , R , R , R , R , R8 e R9 são como divulgado previamente (Esquema 1, etapa a). O tratamento de diaril ciclopropanos 1-2 com um metal de transição, tal como o cloreto de rutênio(III), na presença de um oxidante estequiométrico, tal como o periodato de sódio em uma mistura de solventes, preferencialmente água, acetato de etila, e acetonitrila, a temperaturas de cerca de 0°C a cerca de 40°C pode prover ácidos 12345678 9 ciclopropil carboxílicos 1-3, em que R , R , R , R , R , R , R , R e R são como divulgado previamente (Esquema 1, etapa b). Esquema 1
Figure img0008
[00092] Em ainda outras modalidades, 1-3 podem ser preparados a partir de aril cetona 1.5-1, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como divulgado previamente, e R6 é metil. A acetofenona 1.5-1 pode reagir em uma primeira etapa com um carbânion de fosfonato estabilizado, gerado pelo tratamento de um fosfonato, tal como o 2-(dietoxifosforil)-acetato de etila, com uma base forte, como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, em um solvente aprótico polar, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 5°C (Esquema 1.5, etapa a). Essa reação, como muitas outras envolvendo o tratamento de aldeídos ou cetonas com carbânions de fosfonato estabilizados para produzir olefinas, será prontamente reconhecida por alguém versado na técnica como a olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons. Em uma segunda etapa, o a,p-éster insaturado 1.5-2, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido acima, pode ser tratado com um agente redutor, por exemplo, um hidreto metálico como hidreto de di-isobutilalumínio, em um solvente hidrocarboneto aromático, como tolueno, a uma temperatura de cerca de-78°C a cerca de 22°C para produzir o álcool primário intermediário 1.5-3 (Esquema 1.5, etapa b), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido acima e R9 é como divulgado previamente. A proteção do álcool primário 1.5-3 é necessária para a conclusão bem sucedida de transformações químicas subsequentes, e uma ampla variedade de estratégias de grupo de proteção poderia ser utilizada. Por exemplo, o tratamento do álcool 1.5-3 com 3,4-di-hidro-2-H-pirano na presença de uma quantidade catalítica de um ácido orgânico, tal como ácido para-toluenossulfônico mono-hidratado, em um solvente aprótico, como éter dietílico, de uma temperatura de cerca de 0°C até cerca da temperatura ambiente proporciona o álcool protegido 1.5-4 com tetra-hidro-2-H-pirano (THP) (Esquema 1.5, etapa c), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R9 são como definido acima. O intermediário estiril protegido com THP pode ser convertido no intermediário ciclopropano protegido com THP 1.5-5, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R9 são como definido acima e R7 e R8 são como divulgado previamente, através do tratamento com fonte de carbeno, tal como clorofórmio, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou de potássio, e de um catalisador, tal como hexafluorofosfato de tetrabutilamônio a uma temperatura de cerca de 25 a 45°C (Esquema 1.5, etapa d). A desproteção do intermediário ciclopropano protegido com THP 1.5-5, 1 2345678 9 em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definido acima, pode ser atingida através do tratamento com uma quantidade catalítica de um ácido orgânico, tal como ácido para-toluenossulfônico mono-hidratado, em solvente prótico polar, tal como metanol, a uma temperatura de cerca de 22°C para produzir o intermediário ciclopropil metanol 1.5-6 (Esquema 1.5, etapa e). A oxidação do intermediário álcool primário 1.5-6, em que R , R , R , R , R , R , R , R e R são como definido acima, pode ser atingida através do uso de uma ampla variedade de reagentes e condições conhecidos na técnica (Figadere, B. e Franck, X., "Carboxylic Acids: Synthesis from Alcohols" Science of Synthesis 2006, (20a) pp 173 - 204), muitos dos quais oferecem compatibilidade e seletividade diferencial por grupo funcional. Por exemplo, o tratamento do intermediário álcool 1.5-6 com soluções de trióxido de cromo em soluções diluídas de ácido sulfúrico e acetona, reagente de Jones, proporciona o ácido ciclopropil carboxílico 1-3, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definido acima (Esquema 1.5, etapa f). Esquema 1.5
Figure img0009
Preparação de estilbenos
[00093] Estilbenos 1-1 podem ser preparados por diversos métodos diferentes, conforme descrito no Esquema 2. Fenil carbonilas 2-1, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como divulgado previamente, podem ser tratadas com alcóxi benzil fosfonatos 2-2 na presença de uma base, tal como metóxido de sódio, em um solvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, em temperaturas de cerca de-10°C até cerca de 30°C e subsequentemente aquecidas a 40°C até cerca de 80°C para prover estilbenos 1-1 (Esquema 2, etapa a). Esquema 2
Figure img0010
[00094] Haletos de arila 2-3, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como divulgado previamente, podem ser tratados com vinilbenzenos 2-4, em que R6 e R9 são como divulgado previamente, na presença de um catalisador de metal de transição, tal como acetato de paládio(II), e de um ligante bisfosfina, tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, em um solvente básico, tal como trietilamina, a temperaturas de 60°C até cerca de 100°C para prover estilbenos 1-1 (Esquema 2, etapa b). Alternativamente, haletos de arila 2-3 podem ser tratados com vinilboronatos 2-5, em que R6 e R9 são como divulgado previamente, na presença de um catalisador de metal de transição, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), e uma base, tal como carbonato de potássio, em uma mistura de solventes, tal como 1,2-dimetoxietano e água, a temperaturas de cerca de 60°C até cerca de 100°C para prover estilbenos 1-1 (Esquema 2, etapa c).
[00095] Em ainda outra modalidade, estilbenos 1-1 também podem ser preparados pelo método de olefinação de Wittig (Chalal, M.; Vervandier-Fasseur, D.; Meunier, P.; Cattey, H.; Hierso, J.-C.Tetrahedron 2012, 68, 3899-3907) como descrito no Esquema 2.5. Fenil carbonilas 2-1, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como divulgado previamente e R6 é H, podem ser tratadas com cloretos de alcóxi benzil trifenilfosfônio 2.5-2 na presença de uma base, tal como n-butil lítio, em um solvente aprótico polar, tal como tetra-hidrofurano, a temperaturas de cerca de-78°C até a temperatura ambiente para prover estilbenos 1-1 (Esquema 2.5, etapa a). Esquema 2.5
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Preparação de ciclopropil amidas
[00096] Ciclopropil amidas 3-3, em que Q1 é O e R1, R2, R3, R4, R5, R6 7 8 9 10 11 12 13 14 2 15 16 , R , R , R , R , R , R , R , R , Q , R e R são como divulgado previamente, podem ser preparadas através do tratamento com aminas ou sais de amina 3-2, em que R10, R11, R12, R13, R14, Q2 e R15 e R16 são como divulgado previamente, e ácidos carboxílicos ativados 3-1, em que A é um grupo ativador e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 , ,,,,,,, são como divulgado previamente, com uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, 4-metilmorfolina ou 4-dimetilaminopiridina, em um solvente aprótico anidro, tal como diclorometano, tetra-hidrofurano, 1,2-dicloroetano, dimetilformamida, ou qualquer combinação dos mesmos, a temperaturas entre cerca de 0°C e cerca de 120°C (Esquema 3, etapa a).
[00097] Ácidos carboxílicos ativados 3-1 podem ser um haleto de ácido, tal como um cloreto de ácido, um brometo de ácido ou um fluoreto de ácido; um éster carboxílico, tal como um para-nitrofenil éster, um pentafluorofenil éster, um éster de (hidróxi-imínio)cianoacetato de etila, um metil éster, um etil éster, um benzil éster, um N-hidroxissuccinimidil éster, um hidroxibenzotriazol-1-il éster ou um hidroxipiridiltriazol-1-il éster; uma O-acilisoureia; um anidrido de ácido; ou um tioéster. Cloretos de ácidos podem ser preparados a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes através de tratamento com um reagente de cloração desidratante, tal como cloreto de oxalila ou cloreto de tionila. Ésteres carboxílicos ativados 3-1 podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos in situ com um sal de urônio, tal como 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU) ou hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etóxi-2-oxoetilidenaminóxi) dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU). Ésteres carboxílicos ativados 3-1 também podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos in situ com um sal de fosfônio, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio (PyBop). Ésteres carboxílicos ativados 3-1 também podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos in situ com um reagente de acoplamento, tal como 1-(3-dimetilamino propil)-3-etilcarbodi-imida, ou diciclohexilcarbodi-imida, na presença de um triazol, tal como hidroxibenzotriazoLmonohidratado (HOBt) ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt). O-Acilisoureias podem ser preparadas com uma carbodi-imida desidratante, tal como 1-(3-dimetilamino propil)-3-etilcarbodi-imida ou diciclo-hexilcarbodi-imida. Ésteres carboxílicos ativados 3-1 também podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos in situ com um reagente de acoplamento, tal como hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidínio (CIP), na presença de um triazol, tal como hidroxibenzotriazoLmonohidratado (HOBt) ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt). Ésteres carboxílicos ativados 3-1 também podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos in situ com um reagente de acoplamento, tal como 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P®) na presença de uma base, tal como piridina.
[00098] Ciclopropil amidas 3-3, em que R16 contém um sulfeto e R15 é como divulgado previamente, podem ser oxidadas para o sulfóxido ou sulfona correspondente através do tratamento com cerca de um equivalente de ácido meta-cloroperoxibenzoico em um solvente aprótico polar, tal como diclorometano (sulfóxido), ou cerca de dois equivalentes de ácido meta-cloroperoxibenzoico (sulfona), a temperaturas entre 0°C até cerca de 40°C. Alternativamente, ciclopropil amidas 3-3, em que R16 contém um sulfeto, podem ser oxidadas para o sulfóxido ou sulfona correspondente através de tratamento com um equivalente de perborato de sódio em um solvente prótico, tal como ácido acético (sulfóxido) ou dois equivalentes de perborato de sódio (sulfona). Preferencialmente, a oxidação será desempenhada a temperaturas entre cerca de 40°C até cerca de 100°C usando cerca de 1,5 equivalentes de perborato de sódio para prover misturas separáveis cromatograficamente de sulfóxido e sulfona ciclopropil amidas 3-3. Esquema 3
Figure img0012
[00099] Ciclopropil amidas 4-3, em que Q2 é O e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16 são como divulgado previamente, podem ser preparadas através do tratamento com aminas ou sais de amina 4-2, em que R15 e R16 são como divulgado previamente, e ácidos carboxílicos ativados 4-1, em que A é um grupo ativador eR1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Q1, R10, R11, R12, R13 e R14 são como divulgado previamente, com uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, 4-metilmorfolina ou 4-dimetilaminopiridina em um solvente aprótico anidro, tal como diclorometano, tetra-hidrofurano, 1,2-dicloroetano, dimetilformamida ou qualquer combinação dos mesmos, a temperaturas entre cerca de 0°C e cerca de 120°C (Esquema 4, etapa a).
[000100] Ácidos carboxílicos ativados 4-1 podem ser um haleto de ácido, tal como um cloreto de ácido, um brometo de ácido ou um fluoreto de ácido; um éster carboxílico, tal como um para-nitrofenil éster, um pentafluorofenil éster, um éster de (hidróxi-imínio)cianoacetato de etila, um metil éster, um etil éster, um benzil éster, um N-hidroxissuccinimidil éster, um hidroxibenzotriazol-1-il éster ou um hidroxipiridiltriazol-1-il éster; uma O-acilisoureia; um anidrido de ácido; ou um tioéster. Cloretos de ácidos podem ser preparados a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes através de tratamento com um reagente de cloração desidratante, tal como cloreto de oxalila ou cloreto de tionila. Ésteres carboxílicos ativados 4-1 podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos in situ com um sal de urônio, tal como 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridínio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU) ou hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etóxi-2-oxoetilidenaminóxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU). Ésteres carboxílicos ativados 4-1 também podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos in situ com um sal de fosfônio, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio (PyBop). Ésteres carboxílicos ativados 4-1 também podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos in situ com um reagente de acoplamento, tal como 1-(3-dimetilamino propil)-3-etilcarbodi-imida, ou diciclohexilcarbodi-imida, na presença de um triazol, tal como hidroxibenzotriazoLmonohidratado (HOBt) ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt). O-Acilisoureias podem ser preparadas com uma carbodi-imida desidratante, tal como 1-(3-dimetilamino propil)-3-etilcarbodi-imida ou diciclo-hexilcarbodi-imida. Ésteres carboxílicos ativados 4-1 também podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos in situ com um reagente de acoplamento, tal como hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolidínio (CIP), na presença de um triazol, tal como hidroxibenzotriazoLmonohidratado (HOBt) ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt). Ésteres carboxílicos ativados 4-1 também podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos in situ com um reagente de acoplamento, tal como 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P®) na presença de uma base, tal como piridina.
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[000101] Em algumas modalidades, 1-3 pode ser preparado a partir do aldeído α,β-insaturado 5-1, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R9 são como previamente. Alguém versado na técnica compreenderá que o composto 5-1 pode ser sintetizado por meio da condensação de Aldol (vide Yoshikawa, M.; Kamei, T. PCT Int. Appl. 2010123006, 2010) de um aldeído e acetaldeído substituídos disponíveis comercialmente. O tratamento de 5-1 com um ortoformato de alquil (C1-C6) na presença de um ácido cujo pH seja de 0-5, tal como ácido bromídrico, N-bromossuccinimida, ácido clorídrico, N-clorossuccinimida e p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS), em um solvente alcanol (C1-C6), a uma temperatura de 0°C até a temperatura ambiente e sob pressão ambiente provê o acetal 5-2, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R9 são como divulgado previamente e Ra é um alquil (C1-C6) ou Ra e Ra tomados em conjunto podem formar um acetal cíclico (Esquema 5, etapa a). O acetal 5-2 pode ser convertido em ciclopropil acetal 5-3, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e Ra são como divulgado previamente, ,,,,,,, , através do tratamento com uma fonte de carbeno, tal como uma halofórmio, por exemplo, bromofórmio ou clorofórmio, na presença de uma base inorgânica, tal como hidróxido sódio ou de potássio ou carbonato de sódio ou de potássio, e um catalisador de transferência de fase, tal como benzil cloreto de trietilamônio, brometo de (-)-N-dodecil-N-metilefedrínio, brometo de tetrametilamônio, brometo de tetrapropilamônio, tetrafluoroborato de tetrabutilamônio, cloreto de tetrametilamônio ou hexafluorofosfato de tetrabutilamônio, a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente até abaixo do ponto de ebulição do halofórmio (Esquema 5, etapa b). Atenção: A etapa B é uma reação exotérmica e se deve exercer controle cuidadoso da exoterma ao se conduzir esta reação. O ciclopropil acetal 5-3 pode ser transformado em aldeído 5-4, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como divulgado ,,,,,,, previamente, em um solvente polar selecionado do grupo consistindo em acetona, acetonitrila, metanol, etanol, nitrometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano, na presença de um ácido mineral aquoso selecionado do grupo consistindo em ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido sulfúrico (Esquema 5, etapa c) à temperatura ambiente. O ácido ciclopropílico 1-3, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como divulgado previamente, pode ser obtido por oxidação do aldeído 5-4 com oxidantes tais como permanganato de sódio ou permanganato de potássio, ou sob condições de oxidação de Pinnick em um solvente aprótico polar selecionado do grupo consistindo em acetona, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano, a uma temperatura de cerca de 0°C até cerca da temperatura ambiente (Esquema 5, etapa d). Precauções de segurança padrão devem ser exercidas pois uma exoterma pode ocorrer ao se conduzir esta reação. Esquema 5
Figure img0014
[000102] Aqueles versados na técnica compreenderão que, em algumas modalidades, o ácido ciclopropílico 1-3, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como divulgado previamente, pode ser resolvido em seus enantiômeros (R,R) e (S,S) por meio de um método tal como aquele em Kovalenko V. N., Kulinkovich O. G. Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 26 (Esquema 6, etapa a). Esquema 6
Figure img0015
Exemplos
[000103] Estes exemplos são para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes desta descrição somente às modalidades divulgadas nestes exemplos.
[000104] Materiais de partida, reagentes e solventes que foram obtidos a partir de fontes comerciais foram usados sem purificação adicional. Solventes anidros foram comprados como Sure/Seal™ da Aldrich e foram usados como recebidos. Os pontos de fusão foram obtidos em um aparato de ponto de fusão em capilar Thomas Hoover Unimelt ou um OptiMelt Automated Melting Point System de Stanford Research Systems e não são corrigidos. Exemplos de uso de "temperatura ambiente" ou "temperatura ambiente" foram realizados em ambiente controlado laboratórios, com temperaturas variando entre cerca de 20°C para cerca de 24°C. Moléculas recebem seus nomes conhecidos, nomeados de acordo com a nomenclatura de programas dentro de ISIS Draw, ChemDraw, ou ACD Nome Pro. Se tais programas forem incapazes de nomear uma molécula, tal molécula será nomeada usando regras de nomenclatura convencionais. Dados espectrais de 1H RMN estão em ppm (δ) e foram registrados a 300, 400, 500 ou 600 MHz; dados espectrais de 13C RMN estão em ppm (δ) e foram registrados a 75, 100 ou 150 MHz, e dados espectrais de 19F RMN estão em ppm (δ) e foram registrados a 376 MHz, a menos que indicado de outra forma. Exemplo 1: Preparação de ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil) ciclopropanocarboxílico (C1)
Figure img0016
[000105] Cloreto de rutênio(III) (0,080 g, 0,39 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de trans-1,3-dicloro-5-(-2,2-dicloro-3- (4-metoxifenil)ciclopropil)benzeno (C22) (2,8 g, 7,7 mmols) e periodato de sódio (33 g, 160 mmols) em água:acetato de etila:acetonitrila (8:1:1, 155 mL) a 23°C. A mistura marrom bifásica resultante foi vigorosamente agitada a 23°C por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com água (1000 mL) e extraída com diclorometano (4 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi diluído com uma solução de hidróxido de sódio 1 M, 100 mL) e lavado com éter dietílico (4 x 50 mL). A camada aquosa foi ajustada para pH 2, usando ácido clorídrico concentrado e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para resultar no produto do título como um pó marrom claro (0,78 g, 34%): pf 117 - 120°C;1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (br s, 1H), 7,52 - 7,65 (m, 3H), 3,57(d,J = 8,5 Hz, 1H), 3,50 (d,J = 8,5 Hz, 1H); IR (película fina) 3083 (s), 3011 (s), 1731 (s), 1590 (w), 1566 (s), 1448 (w), 1431(m), 1416 (m) cm-1. Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 1: Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropanocarboxílico (C2)
Figure img0017
[000106] Isolado como um pó amarelo (1,5 g, 39%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 171,05, 134,55, 132,44, 131,75, 128,89, 61,18, 39,26, 37,14; ESIMS m/z 333 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,4-diclorofenil)ciclopropanocarboxílico (C3)
Figure img0018
[000107] Isolado como um sólido amarelo pálido (3,2 g, 51%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,6 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 171,52, 132,91, 132,76, 132,29, 130,66, 130,62, 128,02, 61,48, 39,65, 37,13; ESIMS m/z 298 ([M-H]-). Exemplo 2: Preparação de ácido trans-2,2-dicloro-3-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropanocarboxílico (C4)
Figure img0019
[000108] A uma mistura agitada de trans-1-(2,2-dicloro-3- (4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-4-metoxibenzeno (C25) (3,50 g, 9,60 mmols) e periodato de sódio (30,8 g, 144 mmols) em água:acetato de etila:acetonitrila (8:1:1, 200 mL) foi adicionado cloreto de rutênio(III) (0,100 g, 0,400 mmol) a 23°C. A mistura resultante foi vigorosamente agitada a 23°C por cerca de 5 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia flash em coluna proveu o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,630 g, 38%): pf 100 - 102°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (brs, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,67 - 7,64 (m, 2H), 3,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 347 ([M-H]-).
[000109] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 2: Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropanocarboxílico (C5)
Figure img0020
[000110] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,81 g, 33%): pf 86 - 88°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (brs, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 3,59 - 3,51 (m, 2H); ESIMS m/z 297 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenil)ciclopropano- carboxílico (C6)
Figure img0021
[000111] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,3 g, 19%): pf 134 - 136°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (brs, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 3,53 - 3,47 (m, 2H); ESIMS m/z 347 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(2,4,5-triclorofenil)ciclopropanocarboxílico (C7)
Figure img0022
[000112] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,267 g, 18%): pf 189 - 192°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,44 (brs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H); ESIMS m/z 333 ([M-H]-). Ácido trans-3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2,2-diclorociclopropanocarbo- xílico (C8)
Figure img0023
[000113] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,5 g, 31%): pf 112 - 114°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (brs, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 2H); ESIMS m/z 365 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,5-dibromofenil)ciclopropanocarboxílico (C9)
Figure img0024
[000114] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,5 g, 24%): pf 157 - 159°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (brs, 1H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 1H), 3,51 - 3,47 (m, 1H); ESIMS m/z 387 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)ciclopropano- carboxílico (C10)
Figure img0025
[000115] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,73 g, 28%): pf 113 - 115°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 2H); ESIMS m/z 333 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)ciclopropanocarboxí- lico (C11)
Figure img0026
[000116] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,539 g, 34%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,37 (brs, 1H), 7,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H); ESIMS m/z 317 ([M-H]-). Ácido trans-3-(4-Bromo-3,5-diclorofenil)-2,2-diclorociclopropanocarboxí- lico (C12)
Figure img0027
[000117] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,100 g, 10%): 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (brs, 1H), 7,76 (s, 3H), 3,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 377 ([M-H]-). Ácido trans-3-(3-Bromo-5-clorofenil)-2,2-diclorociclopropanocarboxílico (C13)
Figure img0028
[000118] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,4 g, 25%): pf 161 - 163°C; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,66 - 7,52 (m, 1H), 3,59 - 3,43 (m, 2H); ESIMS m/z 341 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3-cloro-5-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico (C14)
Figure img0029
[000119] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,700 g, 25%): pf 138 - 140°C; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (brs, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (td, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,52 (q, J = 8,5 Hz, 2H); ESIMS m/z 281 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico (C15)
Figure img0030
[000120] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,500 g, 20%): pf 140 - 142°C; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (brs, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 3,55 - 3,38 (m, 2H); ESIMS m/z 281 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico (C16)
Figure img0031
[000121] Isolado como um sólido esbranquiçado (1,0 g, 53%): pf 121 - 123°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (brs, 1H), 7,71 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,35 (m, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 2H); ESIMS m/z 281 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3-cloro-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico (C17)
Figure img0032
[000122] Isolado como um sólido esbranquiçado (1,0 g, 42%): pf 124 - 12°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (brs, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); ESIMS m/z 277 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro-4-metilfenil)ciclopropanocarboxíli- co (C18)
Figure img0033
[000123] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,8 g, 40%): pf 181 - 183°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 3,53 - 3,50 (m, 1H), 3,46 - 3,43 (m, 1H), 2,40 (s, 3H); ESIMS m/z 311 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,4-dicloro-5-metilfenil)ciclopropanocarboxíli- co (C19)
Figure img0034
[000124] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,73 g, 45%): pf 157 - 159°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,43 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H); ESIMS m/z 311 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(4-(perfluoroetil)fenil)ciclopropanocarboxílico (C20)
Figure img0035
[000125] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,020 g, 10%): pf 116 - 118°C; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H); ESIMS m/z 347 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(4-etoxifenil)ciclopropanocarboxílico (C21)
Figure img0036
[000126] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,025 g, 5%): pf 129 - 130°C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 273 ([M-H]-). Exemplo 3: Preparação de trans-1,3-dicloro-5-(2,2-dicloro-3- (4-metoxifenil)ciclopropil)benzeno (C22)
Figure img0037
[000127] Hidróxido de sódio aquoso (50%, 6,8 mL, 130 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de (E)-1,3-dicloro-5-( 4-metoxiestiril)benzeno (C43) (2,4 g, 8,6 mmols) e cloreto de N-benzil-N,N-dietiletanamínio (0,20 g, 0,86 mmol) em clorofórmio (14 mL, 170 mmols) a 23°C. A mistura marrom escura bifásica resultante foi agitada vigorosamente a 23°C por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com diclorometano (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para resultar no produto do título como um óleo marrom (2,8 g, 90%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,30 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H); IR (película fina) 3075 (w), 2934 (w), 2836 (w), 1724 (w), 1640 (w), 1609 (m), 1584 (m), 1568 (s), 1513 (s) cm-1.
[000128] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 3: trans-1,2,3-Tricloro-5-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)ben- zeno (C23)
Figure img0038
[000129] Isolado como uma espuma escura (4,7 g, 100%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 159,46, 135,08, 134,23, 130,91, 129,85, 129,16, 125,42, 114,02, 64,67, 55,32, 39,62, 38,48. trans-1,2-Dicloro-4-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)benzeno (C24)
Figure img0039
[000130] Isolado como um óleo laranja-avermelhado (7,6 g, 99%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,45 (bs, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,11 (app. q, J = 8,8 Hz, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 159,39, 134,90, 132,62, 131,99, 130,90, 130,40, 129,90, 128,33, 125,81, 113,98, 64,94, 55,33, 39,52, 38,75. Exemplo 4: Preparação de trans-1-(2,2-dicloro- 3-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-4-metoxi- benzeno (C25)
Figure img0040
[000131] A uma solução agitada de (E)-1-metóxi-4-(4-(trifluorometil)estiril)benzeno (C46) (4,00 g, 14,0 mmols) e cloreto de N-benzil-N,N-dietiletanamínio (0,320 g, 14,0 mmols) em clorofórmio (23,1 g, 288 mmols), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (50%, 8,64 g, 216 mmols) em água (17 mL) a 23°C, e a mistura resultante foi agitada vigorosamente a 23°C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia flash em coluna proveu o composto do título como um sólido esbranquiçado (3,70 g, 68%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,19 (s, 2H); ESIMS m/z 361 ([M+H]+).
[000132] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 4: trans-1-(2,2-Dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-3-(trifluorometil)- benzeno (C26)
Figure img0041
[000133] Isolado como um líquido marrom (3,5 g, 67%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,62 - 7,50 (m, 4H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,97 - 6,88 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,19 (m, 2H); ESIMS m/z 361 ([M+H]+). trans-2-Cloro-4-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-1-(trifluo- rometóxi)benzeno (C27)
Figure img0042
[000134] Isolado como um sólido esbranquiçado (2,5 g, 65%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,97 - 6,88 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,15 - 3,05 (m, 2H); ESIMS m/z 411 ([M+H]+). trans-1,2,4-Tricloro-5-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)- benzeno (C28)
Figure img0043
[000135] Isolado como um líquido marrom (2,0 g, 58%): EIMS m/z 394 ([M]+). trans-1-(2,2-Dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-3,5-bis(trifluoro- metil)benzeno (C29)
Figure img0044
[000136] Isolado como um líquido marrom (3,0 g, 61%): EIMS m/z 428 ([M]+). trans-1,3-Dibromo-5-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)ben- zeno (C30)
Figure img0045
[000137] Isolado como um líquido marrom (3,0 g, 57%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,15 - 3,05 (m, 2H); ESIMS m/z 453 ([M+H]+). trans-1-Cloro-3-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-5-(trifluo- rometil)benzeno (C31)
Figure img0046
[000138] Isolado como um sólido marrom (4,0 g, 74%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,15 - 3,05 (m, 2H); ESIMS m/z 395 ([M+H]+). trans-1,3-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-2-fluo- robenzeno (C32)
Figure img0047
[000139] Isolado como um sólido marrom (1,6 g, 54%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,12 - 3,05 (m, 2H); ESIMS m/z 297 ([M+H]+). trans-2-Bromo-1,3-dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopro- pil)benzeno (C33)
Figure img0048
[000140] Isolado como um sólido esbranquiçado (1,5 g, 44%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (s, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,15 - 3,05 (m, 2H); ESIMS m/z 439 ([M+H]+). trans-1-Bromo-3-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)- benzeno (C34)
Figure img0049
[000141] Isolado como um sólido esbranquiçado (2,5 g, 50%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,01 (q, J = 8,8 Hz, 2H); ESIMS m/z 405 ([M+H]+). trans-1-Cloro-3-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-5-fluoro- benzeno (C35)
Figure img0050
[000142] Isolado como um líquido marrom (3,5 g, 67%): ESIMS m/z 345 ([M+H]+). trans-1-Cloro-4-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-2-fluoro- benzeno (C36)
Figure img0051
[000143] Isolado como um sólido esbranquiçado (2,5 g, 65%): ESIMS m/z 345 ([M+H]+). trans-2-Cloro-4-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-1-fluoro- benzeno (C37)
Figure img0052
[000144] Isolado como um líquido marrom (2,0 g, 58%): ESIMS m/z 345 ([M+H]+). trans-1-Cloro-3-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-5-metil- benzeno (C38)
Figure img0053
[000145] Isolado como um sólido esbranquiçado (3,0 g, 47%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,10 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H); ESIMS m/z 341 ([M+H]+). trans-1,3-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-2-me- tilbenzeno (C39)
Figure img0054
[000146] Isolado como um líquido marrom (2,5 g, 80%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H),3,12 - 3,03 (m, 2H), 2,47 (s, 3H); ESIMS m/z 375 ([M+H]+). trans-1,2-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-3-me- tilbenzeno (C40)
Figure img0055
[000147] Isolado como um líquido marrom (4,0 g, 90%): ESIMS m/z 375 ([M+H]+). trans-1-(2,2-Dicloro-3-(4-(perfluoroetil)fenil)ciclopropil)-4-metoxi- benzeno (C41)
Figure img0056
[000148] Isolado RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 - 7,50 (m, 4H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,20 (s, 2H); ESIMS m/z 411 ([M+H]+). trans-4,4'-(3,3-Diclorociclopropano-1,2-di-il)bis(etoxibenzeno) (C42)
Figure img0057
[000149] Isolado como um sólido esbranquiçado (1,5 g, 45%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 4H), 3,09 (s, 2H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 6H); ESIMS m/z 351 ([M+H]+). Exemplo 5: Preparação de (E)-1,3-dicloro-5-(4-metoxiestiril)benzeno (C43)
Figure img0058
[000150] Pó de metóxido de sódio (98%, 0,63 g, 11 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 3,5-diclorobenzaldeído (2,0 g, 11 mmols) e 4-metoxibenzilfosfonato de dietila (2,0 mL, 11 mmols) em N,N-dimetilformamida seca (38 mL) a 23°C. A mistura azul escura heterogênea resultante foi aquecida a 80°C, resultando em uma mistura marrom escura, e agitada por 24 horas. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (500 mL) e extraída com éter dietílico (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram diluídas com hexano (150 mL) e lavadas com água (300 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para resultar no produto do título como um óleo marrom claro (2,4 g, 75%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,82 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); IR (película fina) 2934 (w), 2835 (w), 1724 (w), 1637 (w), 1605 (m), 1581 (m), 1558 (m), 1511 (s) cm-1.
[000151] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 5: (E)-1,2,3-Tricloro-5-(4-metoxiestiril)benzeno (C44)
Figure img0059
[000152] Isolado como um sólido esbranquiçado (3,7 g, 31%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,04 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 2H), 6,78 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 159,46, 135,08, 134,23, 130,91, 129,85, 129,16, 125,42, 114,02, 64,67, 55,32, 39,62, 38,48; EIMS m/z 313 ([M]+). (E)-1,2-Dicloro-4-(4-metoxiestiril)benzeno (C45)
Figure img0060
[000153] Isolado como um sólido esbranquiçado (6,0 g, 53%): pf 91 - 94°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 2H), 6,85 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 159,75, 137,86, 132,72, 130,58, 130,49, 130,12, 129,33, 127,96, 127,77, 125,37, 123,98, 114,24, 55,35; EIMS m/z 279 ([M]+). Exemplo 6: Preparação de (E)-1-metóxi-4-(4-(trifluorometil)estiril)benzeno (C46)
Figure img0061
[000154] A uma solução agitada de dietil 4-metoxibenzil fosfonato (8,89 g, 34,0 mmols) em N,N-dimetilformamida (30 mL), foi adicionado pó de metóxido de sódio (1,86 g, 34,0 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e 4-(trifluorometil)benzaldeído (5,00 g, 28,0 mmols) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por duas horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada, filtrada e seca para resultar no composto do título como um sólido esbranquiçado (3,60 g, 80%): 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 7,61 - 7,52 (m, 4H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H); ESIMS m/z 279 ([M+H]+).
[000155] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 6: (E)-1-(4-Metoxiestiril)-3-(trifluorometil)benzeno (C47)
Figure img0062
[000156] Isolado como um sólido esbranquiçado (4,0 g, 85%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 4H), 7,12 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H); ESIMS m/z 279 ([M+H]+). (E)-2-Cloro-4-(4-metoxiestiril)-1-(trifluorometóxi)benzeno (C48)
Figure img0063
[000157] Isolado: ESIMS m/z 329 ([M+H]+). (E)-1-(4-Metoxiestiril)-3,5-bis(trifluorometil)benzeno (C49)
Figure img0064
[000158] Isolado como um sólido esbranquiçado (4,0 g, 56%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,84 (m, 3H); ESIMS m/z 347 ([M+H]+). (E)-1,3-Dibromo-5-(4-metoxiestiril)benzeno (C50)
Figure img0065
[000159] Isolado como um sólido esbranquiçado (2,2 g, 54%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H); ESIMS m/z 367 ([M+H]+). (E)-1-Cloro-3-(4-metoxiestiril)-5-(trifluorometil)benzeno (C51)
Figure img0066
[000160] Isolado como um sólido esbranquiçado (4,3 g, 58%): 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 3H), 7,12 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,95 - 6,85(m, 3H), 3,84 (s, 3H); ESIMS m/z 313 ([M+H]+). (E)-2-Bromo-1,3-dicloro-5-(4-metoxiestiril)benzeno (C52)
Figure img0067
[000161] Isolado como um sólido esbranquiçado (2,8 g, 40%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 (s, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); ESIMS m/z 358 ([M+H]+). (E)-1-Bromo-3-cloro-5-(4-metoxiestiril)benzeno (C53)
Figure img0068
[000162] Isolado como um sólido esbranquiçado (4,0 g, 63%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,05 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H); ESIMS m/z 323 ([M+H]+). (E)-1-Cloro-3-flúor-5-(4-metoxiestiril)benzeno (C54)
Figure img0069
[000163] Isolado como um sólido esbranquiçado (5,0 g, 60%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 - 7,0 (m, 3H), 6,96 - 6,80 (m, 4H), 3,80 (s, 3H); ESIMS m/z 263 ([M+H]+). (E)-1-Cloro-2-flúor-4-(4-metoxiestiril)benzeno (C55)
Figure img0070
[000164] Isolado como um sólido esbranquiçado (7,0 g, 84%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H); ESIMS m/z 263 ([M+H]+). (E)-2-Cloro-1-flúor-4-(4-metoxiestiril)benzeno (C56)
Figure img0071
[000165] Isolado como um sólido esbranquiçado (6,0 g, 72%): ESIMS m/z 263 ([M+H]+). (E)-1-Cloro-3-(4-metoxiestiril)-5-metilbenzeno (C57)
Figure img0072
[000166] Isolado como um sólido esbranquiçado (5,0 g, 60%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,91 - 6,83 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); ESIMS m/z 259 ([M+H]+). (E)-1-Metóxi-4-(4-(perfluoroetil)estiril)benzeno (C58)
Figure img0073
[000167] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,5 g, 42%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,60 - 7,50 (m, 4H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,15 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); ESIMS m/z 329 ([M+H]+). (E)-1,2-bis(4-etoxifenil)eteno (C59)
Figure img0074
[000168] Isolado como um sólido esbranquiçado (1,7 g, 34%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,91 (s, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 4,05 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 6H); ESIMS m/z 269 ([M+H]+). Exemplo 7: Preparação (E)-1,3-dicloro-2-flúor-5-(4-metoxiestiril)benzeno (C60)
Figure img0075
[000169] Uma mistura agitada de 5-bromo-1,3-dicloro-2- fluorobenzeno (2,00 g, 8,20 mmols), 1-metóxi-4-vinilbenzeno (1,32 g, 9,80 mmols), e trietilamina (20 mL) sob argônio foi desgaseificada por 5 minutos. Acetato de paládio(II) (0,0368 g, 0,164 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,181 g, 0,328 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia flash em coluna proveu o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,60 g, 67%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,96 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); ESIMS m/z 297 ([M+H]+).
[000170] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 7: (E)-1,3-Dicloro-5-(4-metoxiestiril)-2-metilbenzeno (C61)
Figure img0076
[000171] Isolado como um sólido esbranquiçado (2,5 g, 67%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,02 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); ESIMS m/z 293 ([M+H]+). (E)-1,2-Dicloro-5-(4-metoxiestiril)-3-metilbenzeno (C62)
Figure img0077
[000172] Isolado como um sólido esbranquiçado (3,0 g, 55%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 - 7,40 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,02 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); ESIMS m/z 293 ([M+H]+). Exemplo 8: Preparação de (E)-1,2,4-tricloro-5-(4-metoxiestiril) benzeno (C63)
Figure img0078
[000173] Em um tubo vedado foram adicionados 1-bromo-2,4,5-triclorobenzeno (3,0 g, 12 mmols), 1,2-dimetoxietano:água (10:1, 30 mL), (E)-2-(4-metoxiestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (C64) (3,7 g, 14 mmols) e carbonato de potássio (3,2 g, 24 mmols). A mistura de reação foi desgaseificada por 10 minutos com argônio, seguido pela adição de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,55 g, 0,48 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 10 minutos e então aquecida a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia flash em coluna proveu o composto do título como um sólido esbranquiçado (3,0 g, 80%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 3H), 7,20 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,84 (m, 3H); ESIMS m/z 313 ([M+H]+). Exemplo 9: Preparação de (E)-2-(4-metoxiestiril)-4,4,5,5-tetrametil-
Figure img0079
[000174] Em um balão de fundo redondo de 50 mL foram adicionados 1-etinil-4-metoxibenzeno (4,0 g, 30 mmols), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,3 g, 36 mmols), cloridrato de zirconoceno (1,2 g, 4,0 mmols) e trietilamina (2,8 mL, 15 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi então agitada a 65°C por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia flash em coluna proveu o composto do título como um semissólido esbranquiçado (3,0 g, 38%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,30 (s, 12H). Exemplo 10: Preparação de 3,4,5-triclorobenzaldeído (C65)
Figure img0080
[000175] Em balão de fundo redondo de 500 mL seco em estufa e ambientado com nitrogênio equipado com um funil de adição de equalização de pressão, 5-bromo-1,2,3-triclorobenzeno (10,0 g, 38,4 mmols) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (100 mL) e a solução resultante foi resfriada em um banho de gelo sob nitrogênio. Isopropil cloreto de magnésio (solução a 2 M em tetra-hidrofurano, 21,1 mL, 42,3 mmols) foi adicionado gota a gota com boa agitação ao longo de 15 minutos por meio do funil de adição. Após 0,5 hora, N,N-dimetilformamida (3,72 mL, 48,0 mmols) foi adicionada à solução escura com agitação. Após 0,5 hora adicional, ácido clorídrico (1 N, 100 mL) foi adicionado sob agitação. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com éter e as substâncias orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para resultar no composto do título como um sólido branco (mistura 10:1 do composto do título a 1,2,3-triclorobenzeno, 7,96 g, 99%): 1H RMN (CDCl3) δ 9,91 (s, 1H), 7,88 (s, 2H); EIMS m/z 209 ([M]+). Exemplo 11: Preparação de 1-bromo-4-(perfluoroetil)benzeno (C66)
Figure img0081
[000176] A uma solução agitada de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-t rifluoroetanona (5,00 g, 19,7 mmols) em diclorometano sob argônio foram adicionados trifluoreto de 4-terc-butil-2,6-dimetilfenilenxofre (2,90 g, 11,8 mmols) e complexo piridínico de fluoreto de hidrogênio (0,190 g, 9,80 mmols) a 0 °C. Permitiu-se que a mistura de reação fosse aquecida à temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtradose concentrados. A purificação por cromatografia flash em coluna proveu o composto do título como um líquido incolor (1,00 g, 20%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H); EIMS m/z 274 ([M]+). Exemplo 12: Preparação de ácido trans-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5- diclorofenil)ciclopropanocarbo- xamido)benzoico (C67)
Figure img0082
[000177] A uma solução de ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil) ciclopropanocarboxílico (C1) (0,300 g, 1,00 mmol) em diclorometano (5,00 mL) agitada a 0°C foi adicionado N,N-dimetilformamida (1 gota) seguida por cloreto de oxalila (0,131 mL, 1,50 mmol) ao longo de 2 minutos. O banho de gelo foi removido e se permitiu que a reação aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 90 minutos. A reação foi então concentrada para produzir um semissólido amarelo-alaranjado. O semissólido foi dissolvido em diclorometano (3,5 mL) e a solução foi adicionada lentamente a uma solução resfriada de ácido5-amino-2- clorobenzoico (0,206 g, 1,20 mmol) e trietilamina (0,209 mL, 1,50 mmol) em diclorometano (7 mL). O banho de gelo foi removido e se permitiu que a reação aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 90 minutos. A reação foi diluída com diclorometano (10 mL) e lavada com ácido clorídrico (0,1 N). A lama resultante foi filtrada e o sólido, lavado com água. O sólido precipitado foi seco em uma estufa a vácuo a 40°C para prover o composto do título como um sólido marrom claro (0,421 g, 93%): pf 234 - 236°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,47 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (m, 4H), 3,56 (dd, J = 49,8, 8,5 Hz, 2H), 1,09 (m, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 166,26, 165,77, 162,61, 137,57, 137,27, 134,04, 132,18, 131,44, 131,22, 127,88, 127,66, 126,40, 125,92, 122,88, 121,17, 102,37, 62,11, 38,41, 36,83; ESIMS m/z 454 ([M+H]+). Exemplo 13: Preparação de diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-metilbenzamida (F1)
Figure img0083
[000178] 5-Amino-2-cloro-N-metilbenzamida (C68) (0,072 g, 0,39 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,052 g, 0,42 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma mistura agitada de ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropanocarboxílico (C1) (0,097 g, 0,33 mmol) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,093 g, 0,49 mmol) em 1,2-dicloroetano (3,3 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Diclorometano foi adicionado e a mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e ácido clorídrico (1 N). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash em coluna usando acetato de etila/hexanos a 0-100% como eluente proveu o composto do título como um óleo amarelo (0,047 g, 30%).
[000179] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 13: trans-5-(2,2-Dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamido)-N- metil-2-(trifluorometil)benzamida (F2)
Figure img0084
[000180] Isolado como um sólido amarelo (0,051 g, 32%). trans-3-(2,2-Dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamido)-N- -(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F3)
Figure img0085
[000181] Isolado como um sólido branco (0,155 g, 62%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxa- mido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F4)
Figure img0086
[000182] Isolado como um sólido amarelo (0,081 g, 44%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car - boxamido)-N-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)benzamida (F5)
Figure img0087
[000183] Isolado como um sólido amarelo (0,065 g, 39%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxa- mido)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida (F6)
Figure img0088
[000184] Isolado como um pó castanho (0,091 g, 67%). trans-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropano-1-carbo-
Figure img0089
[000185] Isolado como um pó castanho (0,051 g, 59%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxa- mido)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida (F8)
Figure img0090
[000186] Isolado como um pó esbranquiçado (0,036 g, 26%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropano-1-carbo- xamido)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida (F9)
Figure img0091
[000187] Isolado como um pó esbranquiçado (0,017 g, 20%). trans-N-(Alilóxi)-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopro- pano-1-carboxamido)benzamida (F10)
Figure img0092
[000188] Isolado como um semissólido esbranquiçado (0,034 g, 27%). trans-N-(Alilóxi)-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropano -1-carboxamido)benzamida (F11)
Figure img0093
[000189] Isolado como um semissólido (0,021 g, 26%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxa- mido)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (F12)
Figure img0094
[000190] Isolado como um pó castanho (0,100 g, 74%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropano-1-carbo- xamido)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (F13)
Figure img0095
[000191] Isolado como um pó esbranquiçado (0,062 g, 72%). trans-N-(Alilóxi)-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,4-diclorofenil)ciclopro- pano-1-carboxamido)benzamida (F14)
Figure img0096
[000192] Isolado como um pó branco (0,062 g, 49%). trans-N-2-Cloro-N-(ciclopropilmetóxi)-5-(2,2-dicloro-3-(3,4,5-tri- clorofenil)ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (F15)
Figure img0097
[000193] Isolado como uma espuma branca (0,056 g, 56%). trans-N-2-Cloro-N-(ciclopropilmetóxi)-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro- fenil)ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (F16)
Figure img0098
[000194] Isolado como um pó branco (0,066 g, 50%). trans-N-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-carbo- xamido)-N-((4-fluorobenzil)óxi)benzamida (F17)
Figure img0099
[000195] Isolado como uma espuma castanha (0,063 g, 44%). trans-N-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-((4-fluorobenzil)óxi)benzamida (F18)
Figure img0100
[000196] Isolado como uma espuma castanha (0,048 g, 35%). trans-N-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-carbo- xamido)-N-(4-fluorofenetil)benzamida (F19)
Figure img0101
[000197] Isolado como um pó esbranquiçado (0,119 g, 83%). trans-N-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(4-fluorofenetil)benzamida (F20)
Figure img0102
[000198] Isolado como um pó castanho (0,097 g, 71%). trans-N-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-carbo- xamido)-N-((2,2-difluorociclopropil)metóxi)benzamida (F21)
Figure img0103
[000199] Isolado como um vidro marrom (0,130 g, 70%). trans-N-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbo- xamido)-N-((2,2-difluorociclopropil)metóxi)benzamida (F22)
Figure img0104
[000200] Isolado como um vidro marrom (0,150 g, 81%). trans-N-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-((2,2-difluorociclopropil)metóxi)benzamida (F23)
Figure img0105
[000201] Isolado como uma espuma castanha (0,130 g, 73%). trans-N-2-Cloro-N-(2-ciclopropiletil)-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro- fenil)ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (F24)
Figure img0106
[000202] Isolado como um pó castanho (0,136 g, 78%). trans-N-2-Cloro-N-(2-ciclopropiletil)-5-(2,2-dicloro-3-(3,4-dicloro- fenil)ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (F25)
Figure img0107
[000203] Isolado como um pó castanho (0,134 g, 77%). trans-N-2-Cloro-N-(2-ciclopropiletil)-5-(2,2-dicloro-3-(3,4,5-tricloro- fenil)ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (F26)
Figure img0108
[000204] Isolado como um pó branco (0,128 g, 77%). Exemplo 14: Preparação de trans-N-benzil-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3- (3,5-diclorofenil)ciclopro- pano-1-carboxamido)benzamida (F27)
Figure img0109
[000205] A uma solução de fenilmetanamina (0,024 g, 0,23 mmol) em diclorometano (2 mL) foram adicionados sequencialmente 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,054 g, 0,28 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,027 g, 0,23 mmol), e ácido trans-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropanocarboxami- do)benzoico (C67) (0,085 g, 0,19 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A purificação por cromatografia flash em coluna usando acetato de etila/hexanos a 0-20% como eluente proveu o composto do título como um sólido branco (0,075 g, 74%).
[000206] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 14: trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(4-fluorobenzil)benzamida (F28)
Figure img0110
[000207] Isolado como um sólido branco (0,072 g, 68%). Exemplo 15: Preparação de trans-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5- diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-fenoxibenzamida (F29)
Figure img0111
[000208] A uma solução de ácido trans-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3- (3,5-diclorofenil)ciclopropanocarboxamido)benzoico (C67) (0,300 g, 0,661 mmol) em diclorometano (5 mL) agitada a 0°C foi adicionada N,N-dimetilformamida (1 gota) seguida por cloreto de oxalila (0,0870 mL, 0,992 mmol). O banho de gelo foi removido e se permitiu que a reação aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 90 minutos. A reação foi concentrada e o cloreto de ácido resultante foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e resfriado em um banho de gelo. Uma solução de O-fenil-hidroxilamina (0,108 g, 0,992 mmol) e trietilamina (0,230 mL, 1,65 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi removida do banho de gelo e aquecida até a temperatura ambiente ao longo de uma hora. A mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 16 horas. A purificação por cromatografia flash em coluna usando acetato de etila/hexanos a 0-35% como eluente seguida por trituração com diclorometano, filtração e secagem em uma estufa a vácuo a 40°C durante a noite proveu o composto do título como um sólido branco (0,0981 g, 27%). Exemplo 16: Preparação de trans-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5- diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-isobutilbenzamida (F30)
Figure img0112
[000209] A uma solução de ácido trans-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3- (3,5-diclorofenil)ciclopropanocarboxamido)-benzoico (C67) (0,0750 g, 0,165 mmol) em diclorometano (1 mL) foram adicionados 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo- piridínio (0,0690 g, 0,182 mmol) seguido por di-isopropiletilamina (0,0280 g, 0,215 mmol) e a solução amarelo pálido resultante foi agitada por 15 minutos, tratada com 2-metilpropan-1-amina (0,0150 g, 0,198 mmol) e agitada à temperatura ambiente por aproximadamente 18 horas. A solução foi lavada com ácido clorídrico (1 N) e as fases foram separadas e secas por meio de passagem através de um cartucho separador de fases. A fase orgânica foi concentrada, purificada por cromatografia flash em coluna e seca sob vácuo para prover o composto do título como um óleo pegajoso e viscoso que solidifica lentamente mediante raspagem (0,0810 g, 100%).
[000210] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 16: trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-hexilbenzamida (F31)
Figure img0113
[000211] Isolado como um sólido branco (0,067 g, 75%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(3,4-difluorobenzil)benzamida (F32)
Figure img0114
[000212] Isolado como um sólido branco (0,085 g, 85%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-pentilbenzamida (F33)
Figure img0115
[000213] Isolado como um sólido branco (0,072 g, 79%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2,4-dimetoxibenzil)benzamida (F34)
Figure img0116
[000214] Isolado como um sólido amarelo pálido (0,084 g, 84%). trans-2-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil) ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (F35)
Figure img0117
[000215] Isolado como um sólido branco (0,074 g, 84%). trans-N-(4-(terc-Butil)benzil)-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro- fenil)ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (F36)
Figure img0118
[000216] Isolado como um sólido branco (0,061 g, 51%). trans-2-Cloro-N-(2-cianoetil)-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclo propano-1-carboxamido)benzamida (F37)
Figure img0119
[000217] Isolado como um sólido branco (0,072 g, 82%). trans-2-Cloro-N-(3-cianopropil)-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ci- clopropano-1-carboxamido)benzamida (F38)
Figure img0120
[000218] Isolado como um sólido branco (0,081 g, 90%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)propil)benzamida (F39)
Figure img0121
[000219] Isolado como um sólido branco (0,082 g, 79%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida (F40)
Figure img0122
[000220] Isolado como um sólido branco (0,077 g, 81%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(4-(trifluorometil)benzil)benzamida (F41)
Figure img0123
[000221] Isolado como um sólido branco (0,087 g, 82%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2-metil-1-(metilsulfonil)propan-2-il)benzamida (F42)
Figure img0124
[000222] Isolado como um sólido branco (0,090 g, 88%). trans-2-Cloro-N-(2-(ciclopropilmetóxi)etil)-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-di- clorofenil)ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (F43)
Figure img0125
[000223] Isolado como um sólido branco (0,042 g, 44%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(3-fluoropropil)benzamida (F44)
Figure img0126
[000224] Isolado como um sólido branco (0,053 g, 59%). trans-N-Butil-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropa- no-1-carboxamido)benzamida (F45)
Figure img0127
[000225] Isolado como um sólido branco (0,067 g, 76%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-etilbenzamida (F46)
Figure img0128
[000226] Isolado como um sólido branco (0,065 g, 82%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (F47)
Figure img0129
[000227] Isolado como um sólido branco (0,043 g, 53%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2,2-difluoroetil)benzamida (F48)
Figure img0130
[000228] Isolado como um sólido branco (0,065 g, 76%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida (F49)
Figure img0131
[000229] Isolado como um sólido branco (0,070 g, 72%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(4-(dimetilamino)butil)benzamida (F50)
Figure img0132
[000230] Isolado como um sólido branco (0,031 g, 34%). trans-2-Cloro-N-(2-cloroetil)-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclo- propano-1-carboxamido)benzamida (F51)
Figure img0133
[000231] Isolado como um sólido branco (0,073 g, 86%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2-(metiltio)etil)benzamida (F52)
Figure img0134
[000232] Isolado como um sólido branco (0,255 g, 88%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2-(metoxietil)benzamida (F53)
Figure img0135
[000233] Isolado como um sólido branco (0,064 g, 76%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2-etoxietil)benzamida (F54)
Figure img0136
[000234] Isolado como um sólido branco (0,066 g, 76%). trans-N-(2-Acetamidoetil)-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil) ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (F55)
Figure img0137
[000235] Isolado como um sólido castanho (0,063 g, 71%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-propilbenzamida (F56)
Figure img0138
[000236] Isolado como um sólido branco (0,074 g, 90%). trans-2-Cloro-N-(3-cloropropil)-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ci- clopropano-1-carboxamido)benzamida (F57)
Figure img0139
[000237] Isolado como um sólido branco (0,084 g, 96%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(3-(2-(metoxietóxi)propil)benzamida (F58)
Figure img0140
[000238] Isolado como um sólido branco (0,071 g, 75%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F59)
Figure img0141
[000239] Isolado como um sólido branco (0,056 g, 62%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)benzamida (F60)
Figure img0142
[000240] Isolado como um sólido branco (0,093 g, 94%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)benzamida (F61)
Figure img0143
[000241] Isolado como um sólido branco (0,054 g, 52%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-metil-N-propilbenzamida (F62)
Figure img0144
[000242] Isolado como um sólido branco (0,071 g, 84%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-etil-N-metilbenzamida (F63)
Figure img0145
[000243] Isolado como um sólido branco (0,077 g, 94%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida (F64)
Figure img0146
[000244] Isolado como um sólido branco (0,083 g, 89%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (F65)
Figure img0147
[000245] Isolado como um sólido castanho (0,035 g, 42%). trans-2-Cloro-N-(cianometil)-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ci- clopropano-1-carboxamido)-N-metilbenzamida (F66)
Figure img0148
[000246] Isolado como um sólido amarelo claro (0,023 g, 28%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2-metoxietil)-N-metilbenzamida (F67)
Figure img0149
[000247] Isolado como um sólido amarelo claro (0,064 g, 74%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-metil-N-(2-(metiltio)etil)benzamida (F68)
Figure img0150
[000248] Isolado como um sólido branco (0,069 g, 77%). trans-2-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-metilbenzamida (F69)
Figure img0151
[000249] Isolado como um óleo incolor (0,066 g, 77%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-((3,3-difluorociclobutil)metil)benzamida (F70)
Figure img0152
[000250] Isolado como um sólido branco (0,074 g, 80%). trans-2,2-Dicloro-N-(4-cloro-3-(3,3-difluoropirrolidina-1-carbonil)- fenil)-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida (F71)
Figure img0153
[000251] Isolado como um sólido branco (0,079 g, 88%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(4,4,4-trifluorobutil)benzamida (F72)
Figure img0154
[000252] Isolado como um sólido branco (0,090 g, 97%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-((3,3-difluorociclobutil)metil)-N-metilbenzamida (F73)
Figure img0155
[000253] Isolado como um sólido branco (0,087 g, 92%). Exemplo 17a: Preparação de trans-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5- diclorofenil)ciclopropano-1-car-boxamido)-N-(2-(metilsulfinil)etil)b enzamida (F74) e trans-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil) ciclopropano-1-car-boxamido)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida (F75)
Figure img0156
[000254] A uma solução de trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxa-mido)-N-(2-(metiltio)etil)benzamida (F52) (0,179 g, 0,340 mmol) em ácido acético (4 mL) foi adicionado perborato de sódio tetraidratado (0,0840 g, 0,540 mmol) e a mistura incolor foi aquecida a 55°C e agitada por cerca de 3 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (50 mL) e neutralizada pela adição lenta de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas por meio de passagem através de um cartucho separador de fases e concentradas. A purificação por cromatografia flash em coluna usando acetato de etila/hexanos a 0-100% seguido por diclorometa- no/metanol 1:1 como eluente e secagem em uma estufa a vácuo (vácuo central) a 47°C durante a noite proveu (F74) como um sólido branco (0,048 g, 26%) e (F75) como um sólido branco (0,135 g, 71%). Exemplo 17b: Preparação de 5-amino-2-cloro-N-metilbenzamida (C68)
Figure img0157
[000255] A uma solução de 2-cloro-N-metil-5-nitrobenzamida (C81) (0,280 g, 1,31 mmol) em metanol (8,70 mL) e água (4,35 mL) foram adicionados pó de ferro (0,364 g, 6,52 mmols) e cloreto de amônio (0,209 g, 3,91 mmols). A reação foi aquecida a 60°C por duas horas. A reação foi filtrada através de Celite®. O filtrado foi diluído com diclorometano e extraído com ácido clorídrico (1 N). As fases aquosas combinadas foram neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraídas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para render o composto do título como um sólido amarelo (0,0720 g, 22%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,96 (d, J = 4,9 Hz, 3H); EIMS m/z 185 ([M]+).
[000256] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 17b: 5-Amino-N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (C69)
Figure img0158
[000257] Isolado como um sólido branco (0,067 g, 75%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 6,66 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,98 (d, J = 4,9 Hz, 3H); IR (película fina) 3465, 3350, 1612 cm-1; EIMS m/z 218 ([M]+). 5-Amino-2-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (C70)
Figure img0159
[000258] Isolado como um sólido branco (0,067 g, 75%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64 6,52 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,01 (qd, J = 9,7, 6,5 Hz, 2H); IR (película fina) 3428, 3281, 1656 cm-1; ESIMS m/z 254 ([M+H]+). 5-Amino-2-cloro-N-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)benza- mida (C71)
Figure img0160
[000259] Isolado como um sólido branco (0,067 g, 75%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,68 6,58 (m, 2H), 6,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,96 3,70 (m, 4H); IR (película fina) 3307, 2941, 1693, 1647 cm-1; ESIMS m/z 311 ([M+H]+). Exemplo 18: Preparação de 5-amino-2-cloro-N-(piridin-3-ilmetil) benzamida (C72)
Figure img0161
[000260] Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (0,840 g, 4,40 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (0,460 g, 3,80 mmols) foram adicionados sequencialmente a uma mistura agitada de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (0,500 g, 2,90 mmols) e piridin-3-ilmetanamina (0,360 mL, 3,50 mmols) em diclorometano (12 mL) a 23°C. A mistura de reação cor-de-rosa heterogênea resultante foi agitada a 23°C por duas horas. N,N-Dimetilformamida (6 mL) foi adicionada para melhorar a solubilidade e a solução laranja homogênea resultante foi agitada a 23°C por 70 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando acetonitrila/água a 5-100% como eluente para prover o composto do título como um pó marrom claro (0,650 g, 86%): pf 133-136°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (br t, J = 6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 5, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 8, 5, 0,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,55-6,62 (m, 2H), 5,41 (br s, 2H), 4,42 (d, J = 6 Hz, 2H); IR (película fina) 3432 (m), 3340 (m), 3195 (m), 3025 (m), 1654 (s), 1626 (s), 1602 (s), 1559 (s), 1474 (s), 1439 (s), 1428 (s) cm-1; ESIMS m/z 262 ([M+H]+).
[000261] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 18: 5-Amino-2-cloro-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida (C73)
Figure img0162
[000262] Isolado como um sólido (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (br d, J = 5 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,5, 2 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,5, 5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,5, 3 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,77 (br s, 2H); IR (película fina) 3340 (m), 3223 (m), 3055 (w), 1640 (s), 1594 (s), 1571 (s), 1520 (s), 1474 (s), 1435 (s) cm-1; ESIMS m/z 262 ([M+H]+). 5-Amino-2-cloro-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (C74)
Figure img0163
[000263] Isolado como um sólido 122-125°C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56-8,60 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,79 (br s, 1H), 6,69 (dd, J = 8,5, 3 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,81 (br s, 2H); IR (película fina) 3428 (w), 3240 (m), 3056 (w), 1651 (s), 1596 (s), 1543 (s), 1478 (s), 1416 (s) cm-1; ESIMS m/z 262 ([M+H]+). 5-Amino-2-cloro-N-(4-fluorofenetil)benzamida (C75)
Figure img0164
[000264] Isolado como um sólido branco (0,067 g, 75%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (br t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,5, 3 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,37 (br s, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H); IR (película fina) 3482 (w), 3366 (w), 3302 (m), 3070 (w), 2946 (w), 1637 (s), 1596 (m), 1544 (m), 1508 (m), 1474 (m), 1436 (m) cm-1; ESIMS m/z 293 ([M+H]+). 5-Amino-2-cloro-N-(2-ciclopropiletil)benzamida (C76)
Figure img0165
[000265] Isolado como um sólido branco (0,067 g, 75%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (br t, J = 6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,53-6,59 (m, 2H), 5,36 (br s, 2H), 3,23 (td, J = 7, 6 Hz, 2H), 1,38 (q, J = 7 Hz, 2H), 0,74 (m, 1H), 0,38-0,44 (m, 2H), 0,03-0,08 (m, 2H); IR (película fina) 3281 (m), 3076 (w), 3000 (w), 2914 (w), 1634 (s), 1595 (m), 1579 (m), 1552 (m), 1476 (m), 1433 (m) cm-1; ESIMS m/z 239 ([M+H]+). Exemplo 19: Preparação de N-(alilóxi)-5-amino-2-clorobenzamida (C77)
Figure img0166
[000266] Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (0,840 g, 4,40 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (0,460 g, 3,80 mmols) foram adicionados sequencialmente a uma mistura agitada de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (0,500 g, 2,90 mmols), cloridrato de O-alil-hidroxilamina (0,380 g, 3,50 mmols) e trietilamina (0,490 mL, 3,50 mmols) em diclorometano (15 mL) a 23°C. A solução cinza homogênea resultante foi agitada a 23°C por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de fase reversa usando acetonitrila/água a 5-100% como eluente para prover o composto do título como um óleo marrom claro (0,440 g, 67%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 9, 2,5 Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,32-5,45 (m, 2H), 4,53 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,79 (br s, 2H); IR (película fina) 3346 (w), 3214 (w), 2935 (w), 1629 (s), 1598 (s), 1575 (s), 1474 (s), 1433 (m), 1330 (m), 1271 (m) cm-1; ESIMS m/z 227 ([M+H]+).
[000267] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 19: 5-Amino-2-cloro-N-(ciclopropilmetóxi)benzamida (C78)
Figure img0167
[000268] Isolado como um sólido branco (0,067 g, 75%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,88 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3,81 (br s, 2H), 1,21 (m, 1H), 0,57-0,66 (m, 2H), 0,32-0,39 (m, 2H); IR (película fina) 3344 (w), 3215 (w), 2936 (w), 1644 (s), 1599 (s), 1526 (m), 1474 (s), 1431 (m) cm-1; ESIMS m/z 241 ([M+H]+). 5-Amino-2-cloro-N-((4-fluorobenzil)óxi)benzamida (C79)
Figure img0168
[000269] Isolado como um sólido branco (0,067 g, 75%). Exemplo 20: Preparação de 5-amino-2-cloro-N-((2,2- difluorociclopropil)metóxi)benzamida (C80)
Figure img0169
[000270] Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (0,900 g, 4,70 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (0,500 g, 4,10 mmols) foram adicionados sequencialmente a uma mistura agitada de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (0,535 g, 3,10 mmols), cloridrato de O-((2,2-difluorociclopropil)metil)hidroxilamina (0,500 g, 3,10 mmols) e trietilamina (0,520 mL, 3,70 mmols) em diclorometano (16 mL) a 23°C. A solução cor-de-rosa claro homogênea resultante foi agitada a 23°C por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de fase reversa usando acetonitrila/água a 5-100% como eluente para prover o composto do título como um semissólido marrom (0,560 g, 65%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,51 (br s, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55-6,61 (m, 2H), 5,41 (br s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (m, 1H); IR (película fina) 3343 (w), 3211 (w), 2937 (w), 1645 (m), 1600 (s), 1527 (m), 1472 (s), 1437 (m) cm-1; ESIMS m/z 277 ([M+H]+). Exemplo 21: Preparação de 2-cloro-N-metil-5-nitrobenzamida (C81)
Figure img0170
[000271] Ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (0,500 g, 2,48 mmols), di-isopropiletilamina (0,650 mL, 3,72 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (0,545 g, 4,47 mmols) foram adicionados sequencialmente a uma mistura agitada de cloridrato de metanamina (0,251 g, 3,72 mmols) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (0,951 g, 4,96 mmols) em 1,2-dicloroetano (25 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e ácido clorídrico (1 N). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para render o composto do título como um sólido branco (0,283 g, 50%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,08 (d, J = 4,9 Hz, 3H); EIMS m/z 215 ([M]+).
[000272] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 21: N-Metil-5-nitro-2-(trifluorometil)benzamida (C82)
Figure img0171
[000273] Isolado como um sólido branco (0,067 g, 75%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,41 - 8,34 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,06 (d, J = 4,9 Hz, 3H); EIMS m/z 248 ([M]+). 2-Cloro-5-nitro-N-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)benzamida (C83)
Figure img0172
[000274] Isolado como um sólido branco (0,067 g, 75%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,70 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,34 8,28 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 3,92 (m, 4H); IR (película fina) 3293, 3089, 1694, 1654 cm-1; ESIMS m/z 341 ([M+H]+). Exemplo 22: Preparação de 2-cloro-5-nitro-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida (C84)
Figure img0173
[000275] Ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (0,500 g, 2,48 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (0,394 g, 3,22 mmols) foram adicionados sequencialmente a uma mistura agitada de 2,2,2-trifluoroetanamina (0,295 g, 2,98 mmols) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (0,713 g, 3,72 mmols) em 1,2-dicloroetano (12 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido por ácido clorídrico (1 N) para prover o composto do título como um sólido branco (0,379 g, 51%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,13 (qd, J = 9,7, 6,4 Hz, 2H); IR (película fina) 3378, 2964, 1739, 1675 cm-1; ESIMS m/z 284 ([M+H]+). As seguintes moléculas na Tabela 1 podem ser preparadas de acordo com os procedimentos divulgados acima. Tabela P1: Estrutura e método de preparação para as moléculas
Figure img0174
Figure img0175
Figure img0176
Figure img0177
Prep* significa preparar de acordo com o Exemplo ou Esquema
[000276] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 2: Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3-cloro-5-(difluorometil)fenil)ciclopropano-1- carboxílico (C85)
Figure img0178
[000277] Isolado como um sólido esbranquiçado (2,6 g, 63%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) sinal de COOH ausente δ 7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,63 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ -112,04; ESIMS m/z 313 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(4-cloro-3-(difluorometil)fenil)ciclopropano-1- carboxílico (C86)
Figure img0179
[000278] Isolado como um sólido esbranquiçado (6,2 g, 69%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,5 (br s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,52; ESIMS m/z 313 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)ciclopropano-1- carboxílico (C87)
Figure img0180
[000279] Isolado como um sólido esbranquiçado (5 g, 38%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) sinal de COOH ausente δ 7,23 - 7,21 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -110,37; ESIMS m/z 297,19 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)ciclopropano-1- carboxílico (C88)
Figure img0181
[000280] Isolado como um sólido esbranquiçado (6,0 g, 77%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) sinal de COOH ausente δ 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,17 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -114,47, -119,69; ESIMS m/z 297 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3-cloro-4-(difluorometil)fenil)ciclopropano-1- carboxílico (C89)
Figure img0182
[000281] Isolado como um sólido esbranquiçado (3,5 g, 42%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) sinal de COOH ausente δ 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,46; ESIMS m/z 313 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(4-(difluorometil)-3-fluorofenil)ciclopropano-1- carboxílico (C90)
Figure img0183
[000282] Isolado como um sólido esbranquiçado (4,4 g, 77%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -114,42, -118,63; ESIMS m/z 297,15 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3-(difluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxí- lico (C91)
Figure img0184
[000283] Isolado como um sólido esbranquiçado (6,2 g, 53%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,49 (br s, 2H), 7,41 (br s, 2H), 6,66 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ -111,20; ESIMS m/z 279,20 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(4-(difluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxí- lico (C92)
Figure img0185
[000284] Isolado como um sólido esbranquiçado (7 g, 61%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ -112,20; ESIMS m/z 279,30 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3,5-diflúor-4-metoxifenil)ciclopropano-1-car- boxílico (C93)
Figure img0186
[000285] Isolado como um (400 MHz, CDCI3) δ 10,72 (s, 1H), 6,89 - 6,77 (m, 2H), 4,02 (t, J = 1,2 Hz, 3H), 3,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -127,43, -127,43, -127,44; ESIMS m/z 296 ([M-H]-). Ácido cis/trans-2,2-Dicloro-3-(3,4,5-trifluorofenil)ciclopropano-1-carboxí- lico (C94)
Figure img0187
[000286] Isolado como um sólido branco (0,411 g, 53%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,06 - 6,74 (m, 2H), 3,46 - 3,23 (m, 1H), 3,01 - 2,74 (m, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -132,88, -132,94, -133,81, -133,87, -159,60, -159,65, -159,71, -160,34, -160,39, -160,45; ESIMS m/z 284 ([M-H]-).
[000287] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 4: trans-1-Cloro-3-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-5-(difluo- rometil)benzeno (C95)
Figure img0188
[000288] Isolado como um líquido amarelo (11,5 g, 69%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,47 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (q, J = 8,7 Hz, 2H). trans-1-Cloro-4-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-2-(difluo- rometil)benzeno (C96)
Figure img0189
[000289] Isolado como um sólido amarelo pálido (10,7 g, 83%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,65 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 - 6,83 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,18 - 3,13 (m, 2H). trans-1-(2,2-Dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-3-(difluorometil)- 5-fluorobenzeno (C97)
Figure img0190
[000290] Isolado como um sólido esbranquiçado (16,5 g, 64%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 56,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (s, 2H). trans-4-(2,2-Dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-2-(difluorometil)- 1-fluorobenzeno (C98)
Figure img0191
[000291] Isolado como um sólido esbranquiçado (10,0 g, 55%): ESIMS m/z 374 ([M+H]+). trans-2-Cloro-4-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-1-(difluoro metil)benzeno (C99)
Figure img0192
[000292] Isolado como um sólido esbranquiçado (10,0 g, 34%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 2H), 7,09 - 6,92 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,15 (q, J = 12,0 Hz, 2H); ESIMS m/z 376 ([M+H]+). trans-2-Flúor-4-(2,2-dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-1-(difluo- rometil)benzeno (C100)
Figure img0193
[000293] Isolado como um líquido amarelo pálido (6,9 g, 58%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,76 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -114,14, -114,32, -119,30. trans-1-(2,2-Dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclopropil)-3-(difluorometil)- benzeno (C101)
Figure img0194
[000294] Isolado como um sólido amarelo pálido (6,3 g, 95%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (br s, 4H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,67 (t, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,19 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -110,87, -111,02. trans-1-(2,2-Dicloro-3-(4-(difluorometil)fenil)ciclopropil)-4-metóxi- benzeno (C102)
Figure img0195
[000295] Isolado como um sólido branco (14 g, 69%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 56,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,18 (s, 2H).
[000296] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 12: Ácido trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)ciclopro- pano-1-carboxamido)benzoico (C103)
Figure img0196
[000297] Isolado como um sólido de cor creme (1,565 g, 90%): pf 227-231 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,48 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 166,27, 162,66, 151,18, 137,58, 131,44, 131,42, 131,22, 129,72, 128,18, 125,90, 122,87, 121,16, 62,19, 60,64, 38,51, 36,44; HRMS-ESI (m/z) [M+]+ calculado para C18H12Cl5NO4, 480,9209; encontrado, 480,9216. Ácido trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropano- 1-carboxamido)benzoico (C104)
Figure img0197
[000298] Isolado como um sólido branco (6,589 g, 93%): pf 207-210°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,50 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 28,2, 8,8 Hz, 3H), 3,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 166,22, 162,68, 158,01, 155,55, 137,53, 131,37, 131,17, 131,00, 130,95, 130,91, 129,74, 129,67, 125,86, 122,82, 121,12, 119,49, 119,32, 116,91, 116,70, 62,21, 38,49, 36,58; 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -117,26; ESIMS m/z 438 ([M+H]+). Ácido trans-2,3-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)benzoico (C105)
Figure img0198
[000299] Isolado como um sólido castanho (1,685 g, 79%): pf 231-235°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13,82 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 3,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 165,84, 162,96, 138,00, 137,09, 134,14, 133,98, 133,01, 127,83, 127,64, 123,41, 122,15, 119,27, 61,94, 38,37, 36,78; HRMS-ESI (m/z) [M+]+ calculado para C17H9Cl6NO3, 484,8714; encontrado, 484,8711. Ácido trans-2,4-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)benzoico (C106)
Figure img0199
[000300] Isolado como um sólido amarelo claro (0,855 g, 42%): pf 263-266 °C; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,67 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ 165,41, 163,35, 137,17, 133,95, 133,66, 131,17, 129,96, 128,80, 128,24, 127,74, 127,60, 126,63, 62,37, 37,24, 37,09; HRMS-ESI (m/z) [M+]+ calculado para C17H9Cl6NO3, 484,8714; encontrado, 484,8715.
[000301] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 13: trans-2-Cloro-5-(2,2-dibromo-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (PF1)
Figure img0200
[000302] Isolado como um sólido branco (0,100 g, 32%).
[000303] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 15: 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2-(4-fluorofenil)propan-2-il)benzamida (F97)
Figure img0201
[000304] Isolado como uma espuma branca (0,086 g, 63%).
[000305] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 16: trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-((R)-1-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propan-2-il)benzami- da (PF2)
Figure img0202
[000306] Isolado como um sólido branco (0,311 mg, 91%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-((R)-1-((2,2,2-trifluoroetil)tio)propan-2-il)benzamida (PF3)
Figure img0203
[000307] Isolado como um sólido branco (0,306 g, 91%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2-((furan-2-ilmetil)tio)etil)benzamida (PF9)
Figure img0204
[000308] Isolado como um sólido castanho (0,064 g, 65%). trans-Metil-2-(2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropa- no-1-carboxamido)benzamido)-4-(metiltio)butanoato (PF10)
Figure img0205
[000309] Isolado como um sólido verde claro (0,052 g, 52%). trans-N-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)benzil)-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (PF11)
Figure img0206
[000310] Isolado como um sólido castanho (0,077 g, 76%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2-(tiazol-2-il)etil)benzamida (PF12)
Figure img0207
[000311] Isolado como um sólido branco (0,032 g, 34%). trans-N-(2-(1H-Pirazol-1-il)etil)-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro- fenil)ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (PF13)
Figure img0208
[000312] Isolado como um sólido branco (0,061 g, 68%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(3-sulfamoilpropil)benzamida (PF14)
Figure img0209
[000313] Isolado como um sólido branco (0,023 g, 24%). trans-N-(2-(Benzo[b]tiofen-3-il)etil)-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-di- clorofenil)ciclopropano-1-carboxamido)benzamida (PF15)
Figure img0210
[000314] Isolado como um sólido castanho (0,064 g, 63%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)benzamida (PF16)
Figure img0211
[000315] Isolado como um sólido branco (0,055 g, 59%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2-hidroxipropil)benzamida (F78)
Figure img0212
[000316] Isolado como um sólido branco (0,036 g, 43%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil)benzamida (F79)
Figure img0213
[000317] Isolado como um sólido branco (0,038 g, 41%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)ciclopro- pano-1-carboxamido)-N-propilbenzamida (F84)
Figure img0214
[000318] Isolado como um sólido branco (0,125 g, 92%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)ciclopro- pano-1-carboxamido)-N-etilbenzamida (F85)
Figure img0215
[000319] Isolado como um sólido branco (0,126 g, 95%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)ciclopro- pano-1-carboxamido)-N-(2-fluoroetil)benzamida (F86)
Figure img0216
[000320] Isolado como um sólido branco (0,119 g, 87%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)ciclopro- pano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F87)
Figure img0217
[000321] Isolado como um sólido branco (0,128 g, 88%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)ciclopro- pano-1-carboxamido)-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida (F88)
Figure img0218
[000322] Isolado como um sólido branco (0,138 g, 92%). trans-2,3-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-etilbenzamida (F91)
Figure img0219
[000323] Isolado como um sólido branco (0,038 g, 43%). trans-2,3-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(2-fluoroetil)benzamida (F92)
Figure img0220
[000324] Isolado como um sólido branco (0,037 g, 40%). trans-2,3-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F93)
Figure img0221
[000325] Isolado como um sólido branco (0,013 g, 13%). trans-2,3-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida (F94)
Figure img0222
[000326] Isolado como um sólido branco (0,046 g, 46%). trans-2,3-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-
Figure img0223
[000327] Isolado como um sólido branco (0,061 g, 68%). trans-2,4-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-etilbenzamida (F98)
Figure img0224
[000328] Isolado como um sólido branco (0,052 g, 57%). trans-2,4-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(2-fluoroetil)benzamida (F99)
Figure img0225
[000329] Isolado como um sólido branco (0,047 g, 51%). trans-2,4-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F100)
Figure img0226
[000330] Isolado como um sólido branco (0,041 g, 43%). trans-2,4-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-propilbenzamida (F101)
Figure img0227
[000331] Isolado como um sólido branco (0,037 g, 40%). trans-2,4-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida (F102)
Figure img0228
[000332] Isolado como um sólido branco (0,046 g, 48%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropano- 1-carboxamido)-N-etilbenzamida (F103)
Figure img0229
[000333] Isolado como um sólido branco (0,061 g, 68%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropano- 1-carboxamido)-N-(2-fluoroetil)benzamida (F104)
Figure img0230
[000334] Isolado como um sólido branco (0,063 g, 69%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropano- 1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F105)
Figure img0231
[000335] Isolado como um sólido branco (0,069 g, 71%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropano- 1-carboxamido)-N-propilbenzamida (F106)
Figure img0232
[000336] Isolado como um sólido branco (0,077 g, 85%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropano- 1-carboxamido)-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida (F107)
Figure img0233
[000337] Isolado como um sólido branco (0,068 mg, 65%).
[000338] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 17a: trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-((R)-1-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)propan-2-il)benz amida (PF4)
Figure img0234
[000339] Isolado como um sólido branco (0,0137 g, 54%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-((2R)-1-((3,3,3-trifluoropropil)sulfinil)propan-2-il)benz amida (PF5)
Figure img0235
[000340] Isolado como um sólido branco (0,109 g, 44%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-((R)-1-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)propan-2-il)benzami da (PF6)
Figure img0236
[000341] Isolado como um sólido branco (0,107 g, 45%). trans-2-Cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-((2R)-1-((2,2,2-trifluoroetil)sulfinil)propan-2-il)benzam ida (PF7)
Figure img0237
[000342] Isolado como um sólido branco (0,120 g, 52%). Exemplo 23: Preparação de 2-cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3,5- diclorofenil)ciclopropano-1-car- boxamido)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)benzamida (F96)
Figure img0238
[000343] A uma solução de ácido trans-2-cloro-5-(2,2-dicloro-3-(3,5- diclorofenil)ciclopropano carboxamido)benzoico (C67) (0,100 g, 0,220 mmol) e 1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (0,037 g, 0,220 mmol) em acetato de etila (3 mL) foram adicionados sequencialmente piridina (0,054 mL, 0,661 mmol) e 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (solução a 50% em acetato de etila, 0,281 g, 0,441 mmol), e a solução amarelo pálido resultante foi agitada à temperatura ambiente por aproximadamente 12 horas. A solução foi concentrada sob um fluxo de nitrogênio e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica-gel com uma fase móvel de hexanos/acetato de etila. As frações puras foram combinadas e concentradas sob vácuo em um evaporador rotativo para prover o composto do título como um óleo incolor límpido (0,058 g, 44%). Exemplo 24: Preparação de 2-cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3,4- difluorofenil)ciclopropano-1-car-boxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benz amida (F108)
Figure img0239
[000344] A uma solução de 5-amino-2-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida (C70)(0,071 g, 0,281mmol) e ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,4- difluorofenil)ciclopropanocarboxílico (C124) (0,075 g, 0,281 mmol) em acetato de etila (3 mL) foram adicionados sequencialmente piridina (0,068 mL, 0,843 mmol) e 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano- 2,4,6-trióxido (solução a 50% em acetato de etila, 0,357 g, 0,562 mmol), e a solução amarelo pálido resultante foi agitada à temperatura ambiente por aproximadamente 14 horas. A solução foi concentrada sob um fluxo de nitrogênio e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica-gel com uma fase móvel de hexanos/acetato de etila. As frações puras foram combinadas e concentradas sob vácuo em um evaporador rotativo para prover o composto do título como uma espuma branca (0,083 g, 56%).
[000345] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 24: 5-(trans-3-(3-Bromo-4-clorofenil)-2,2-diclorociclopropano-1-carbo- xamido)-2-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F109)
Figure img0240
[000346] Isolado como uma espuma branca (0,100 g, 75%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3,4-dibromofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F111)
Figure img0241
[000347] Isolado como um sólido branco (0,090 g, 71%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3-flúor-4-(trifluorometil)fenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F112)
Figure img0242
[000348] Isolado como uma espuma branca (0,073 g, 53%). 5-(trans-3-(4-Bromo-3-fluorofenil)-2,2-diclorociclopropano-1-car- boxamido)-2-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F113)
Figure img0243
[000349] Isolado como uma espuma branca (0,086 g, 64%). 5-(trans-3-(3-Bromo-4-(trifluorometil)fenil)-2,2-diclorociclopropa- no-1-carboxamido)-2-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F114)
Figure img0244
[000350] Isolado como uma espuma branca (0,085 g, 66%). 5-(trans-3-(4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil)-2,2-diclorociclopropa- no-1-carboxamido)-2-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F115)
Figure img0245
[000351] Isolado como uma espuma branca (0,095 g, 74%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F116)
Figure img0246
[000352] Isolado como uma espuma branca (0,081 g, 60%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F117)
Figure img0247
[000353] Isolado como uma espuma branca (0,097 g, 72%). 5-(trans-3-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2,2-diclorociclopropano-1-car- boxamido)-2-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F118)
Figure img0248
[000354] Isolado como uma espuma branca (0,113 g, 83%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F119)
Figure img0249
[000355] Isolado como uma espuma dourada (0,111 g, 81%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropano- 1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F120)
Figure img0250
[000356] Isolado como uma espuma branca (0,120 g, 83%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3,5-difluorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F121)
Figure img0251
[000357] Isolado como uma espuma branca (0,058 g, 39%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F122)
Figure img0252
[000358] Isolado como uma espuma branca (0,112 g, 82%). 5-(trans-3-(3-Bromo-5-fluorofenil)-2,2-diclorociclopropano-1-car- boxamido)-2-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F123)
Figure img0253
[000359] Isolado como um sólido branco (0,097 g, 72%). 5-(trans-3-(3-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)-2,2-diclorociclopropano -1-carboxamido)-2-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F124)
Figure img0254
[000360] Isolado como um óleo incolor límpido (0,102 g, 80%). 2-Cloro-5-trans-(2,2-dicloro-3-(3,5-diflúor-4-metoxifenil)ciclopro- pano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F125)
Figure img0255
[000361] Isolado como uma espuma branca (0,075 g, 80%). 2-Cloro-5-(trans-(2,2-dicloro-3-(3,4,5-trifluorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F126)
Figure img0256
[000362] Isolado como um óleo incolor límpido (0,052 g, 54%). 2-Cloro-5-(cis-(2,2-dicloro-3-(3,4,5-trifluorofenil)ciclopropano-1- carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F127)
Figure img0257
[000363] Isolado como um óleo incolor límpido (0,017 g, 18%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3-cloro-5-(difluorometil)fenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F128)
Figure img0258
[000364]2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(4-cloro-3-(difluorometil)fenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F129)
Figure img0259
[000365] Isolado como um óleo amarelo pálido (0,063 g, 73%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F130)
Figure img0260
[000366] Isolado como uma espuma amarela (0,051 g, 61%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F131)
Figure img0261
[000367] Isolado como uma espuma branca (0,059 g, 70%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-(difluorometil)fenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F132)
Figure img0262
[000368] Isolado como uma espuma amarela (0,068 g, 78%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(4-(difluorometil)-3-fluorofenil)ciclo- propano-1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F133)
Figure img0263
[000369] Isolado como uma espuma amarela (0,059 g, 70%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(3-(difluorometil)fenil)ciclopropano- 1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F134)
Figure img0264
[000370] Isolado como uma espuma branca (0,058 g, 71%). 2-Cloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(4-(difluorometil)fenil)ciclopropano- 1-carboxamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (F135)
Figure img0265
[000371] Isolado como uma espuma branca (0,057 g, 70%). Exemplo 25: Preparação de (E)-1-cloro-3-(difluorometil)-5- (4-metoxiestiril)benzeno (C107)
Figure img0266
[000372] A uma solução agitada de (E)-3-cloro-5-(4-metoxiestiril) benzaldeído (C115)(13 g, 47,79 mmols) em diclorometano (130 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (31,5 mL, 238,97 mmols) a-78°C. A solução resultante foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada gota a gota. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 75 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna usando acetato de etila em hexanos a 10-20% como o eluente para resultar no composto do título como um óleo amarelo pálido (13,1 g, 94%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,10 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 6,61 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -111,72.
[000373] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 25: (E)-1-Cloro-2-(difluorometil)-4-(4-metoxiestiril)benzeno (C108)
Figure img0267
[000374] Isolado como um sólido esbranquiçado (12 g, 94%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,75 (s, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 3H), 3,95(s, 3H); 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ -115,31; ESIMS m/z 295 ([M+H]+). (E)-1-(Difluorometil)-3-flúor-5-(4-metoxiestiril)benzeno (C109)
Figure img0268
[000375] Isolado como um sólido esbranquiçado (20 g, 75%); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (t, J = 16,2 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 15,6 Hz, 3H), 6,63 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); ESIMS m/z 279 ([M+H]+). (E)-2-(Difluorometil)-1-flúor-5-(4-metoxiestiril)benzeno (C110)
Figure img0269
[000376] Isolado como um sólido esbranquiçado (14,0 g, 70%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,45 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 7,00 - 6,89 (m, 4H), 3,85 (s, 3H); ESIMS m/z 279 ([M+H]+). (E)-2-Cloro-1-(difluorometil)-4-(4-metoxiestiril)benzeno (C111)
Figure img0270
[000377] Isolado como um sólido esbranquiçado (18,0 g, 90%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 3H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 6,94 - 6,80 (m, 4H), 3,85(s, 3H); ESIMS m/z 294 ([M+H]+). (E)-1-(Difluorometil)-2-flúor-4-(4-metoxiestiril)benzeno (C112)
Figure img0271
[000378] Isolado como um sólido amarelo pálido (9 g, 55%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,01 - 6,83(m, 4H), 3,95 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -113,57, -114,25, -120,33; ESIMS m/z 279 ([M+H]+). (E)-1-(Difluorometil)-3-(4-metoxiestiril)benzeno (C113)
Figure img0272
[000379] Isolado como um sólido amarelo pálido (6 g, 68%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,48 - 7,34 (m, 4H), 7,11 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 - 6,89 (t, 2H), 6,66 (t, 1H), 3,95 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ -110,84; ESIMS m/z 261 ([M+H]+). (E)-1-(Difluorometil)-4-(4-metoxiestiril)benzeno (C114)
Figure img0273
[000380] Isolado como um sólido esbranquiçado (15,4 g, 75%); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 - 7,45 (m, 6H), 7,12 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 3H), 6,64 (t, J = 57 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H); ESIMS m/z 260,17 ([M+H]+). Exemplo 26: Preparação de (E)-3-cloro-5-(4-metoxiestiril)benzaldeído (C115)
Figure img0274
[000381] A uma solução agitada de 3-bromo-5-clorobenzaldeído (20,0 g, 91,32 mmols) em dimetilacetamida, 1-metóxi-4-vinilbenzeno (18,3 g, 136,9 mmols) e trietilamina (50,5 mL, 273,96 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 5 minutos. Acetato de paládio(II) (410 mg, 1,83 mmol) e tri-o-tolilfosfina (1,11 g, 3,65 mmols) foram adicionados e a mistura de reação resultante foi aquecida a 100°C por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash em coluna usando acetato de etila em éter de petróleo a 5-10% como o eluente para resultar no composto do título como um sólido amarelo (13,5 g, 54%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 3,84 (s, 3H); ESIMS m/z 273 ([M+H]+).
[000382] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 26: (E)-2-Cloro-5-(4-metoxiestiril)benzaldeído (C116)
Figure img0275
[000383] Isolado como um sólido amarelo pálido (11,8 g, 27%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,45 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 3H), 7,12 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 3H), 3,95 (s, 3H); ESIMS m/z 273 ([M+H]+). (E)-3-Flúor-5-(4-metoxiestiril)benzaldeído (C117)
Figure img0276
[000384] Isolado como um sólido amarelo pálido (25 g, 57%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 4H), 7,16 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 15,6 Hz, 3H), 3,84 (s, 3H); ESIMS m/z 275 ([M+H]+). (E)-2-Flúor-5-(4-metoxiestiril)benzaldeído (C118)
Figure img0277
[000385] Isolado como um sólido esbranquiçado (0,25 g, 20%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,43 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 4H), 7,20 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 3H), 3,85 (s, 3H); ESIMS m/z 274 ([M+H]+). (E)-2-Cloro-4-(4-metoxiestiril)benzaldeído (C119)
Figure img0278
[000386] Isolado como um sólido esbranquiçado (8,0 g, 57%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 3H), 3,85 (s, 3H); ESIMS m/z 257 ([M+H]+). (E)-2-Flúor-4-(4-metoxiestiril)benzaldeído (C120)
Figure img0279
[000387] Isolado como um sólido marrom (15 g, 78%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,35 (s, 1H), 7,83 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 3H), 3,95 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -122,26; ESIMS m/z 257 ([M+H]+). (E)-3-(4-Metoxiestiril)benzaldeído (C121)
Figure img0280
[000388] Isolado como um sólido marrom (18 g, 46%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,15 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,53 - 7,46 (m, 3H), 7,17 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,84(s, 3H); ESIMS m/z 239 ([M+H]+). (E)-4-(4-Metoxiestiril) benzaldeído (C122)
Figure img0281
[000389] Isolado como um sólido marrom claro (9 g, 47%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H). Exemplo 27: Preparação de ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,5- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxílico (C1)
Figure img0282
[000390] Permanganato de sódio (40% aquoso) (84 g, 236 mmols) foi adicionado gota a gota a uma mistura agitada de trans-2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-1-carbaldeído (C115) (58,7 g, 196 mmols) em acetona (982 mL) a 15°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C por duas horas. A mistura de reação foi diluída com álcool isopropílico (20 mL) e concentrada para remover a acetona. Celite® e ácido clorídrico aquoso (1 N, 295 mL, 295 mmols) foram adicionados ao resíduo marrom. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila (500 mL) e filtrada através de Celite®. O filtrado foi lavado com solução salina (200 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A lama resultante foi diluída com heptano (~200 mL) e solidificada a 20°C. O sólido foi coletado, lavado com heptano e seco para resultar no produto do título como um sólido branco (54,68 g, 91%):1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,36 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 2H), 3,48 - 3,37 (m, 1H), 2,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (400 MHz, CDCl3) δ 135,44, 135,28, 128,66, 127,30, 39,68, 36,88; ESIMS m/z = 298,9 ([M-H])-.
[000391] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 27: Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropano-1-carboxílico (C2)
Figure img0283
[000392] Isolado como um sólido branco (2,78 g, 95%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 7,81 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H); ESIMS m/z 332 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxílico (C3)
Figure img0284
[000393] Isolado como uma sólido branco (124 g, 82%): pf 133 - 135°C: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ 166,34, 133,35, 130,47, 130,33, 130,09, 129,77, 128,81, 61,43, 37,00, 36,06. Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropano-1-carboxíli- co (C16)
Figure img0285
[000394] Isolado como um sólido branco (165 g, 71%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,57 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2, 7,6 Hz, 1H), 7,11 - 6,98 (m, 2H), 3,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -114,07; ESIMS m/z 282 ([M-H]-).
[000395] Em outra preparação, isolado como um pó branco (10,385 g, 77%): 119-121 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,83 (s, 1H), 7,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,18, 159,26, 156,77, 130,95, 129,26, 129,22, 128,57, 128,50, 121,52, 121,34, 116,94, 116,73, 61,59, 39,64, 37,30; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,16; ESIMS m/z 281 [(M-H)-]. Ácido trans-2,2-Dicloro-3-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)ciclopropanocarboxí- lico (C123)
Figure img0286
[000396] Isolado como um sólido esbranquiçado (1,33 g, 96%): pf 161-164°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ 166,81, 151,02, 131,07, 129,63, 128,03, 61,93, 60,52, 37,22, 36,54; ESIMS m/z 329 [(M-H)-]. Exemplo 28: Preparação de trans-2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil) ciclopropano-1-carbaldeído (C140)
Figure img0287
[000397] Ácido clorídrico aquoso (2 N, 237 mL) foi agitado a uma solução agitada de 1,3-dicloro-5-((trans-2,2-dicloro-3-(dietoximetil) ciclopropil)benzeno (C145) (85,7 g, 227 mmols) em acetonitrila (1184 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura resultante foi diluída com água (200 mL) e concentrada para remover a acetonitrila. A mistura aquosa resultante foi extraída com hexanos (600 mL). A camada orgânica foi lavada com água (300 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia para resultar no produto do título como um óleo amarelo (58,7 g, 86%, pureza 95%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,09 (m, 3H), 3,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 193,41, 135,33, 135,09, 128,78, 127,34, 42,89, 39,31; IR (película fina) 3077,79, 2847,30, 1713,57, 1590,66, 1566,39, 1416,76, 1387,06. IR: 3078, 2847, 1714, 1590, 1566, 1417, 1387.
[000398] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 28: trans-2,2-Dicloro-3-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbaldeído (C141)
Figure img0288
[000399] Isolado como óleo laranja (143 g, 98%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,53 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 8,3, 2,2, 0,7 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 8,0, 4,1 Hz, 1H). trans-2,2-Dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropano-1-carbaldeído (C142)
Figure img0289
[000400] Isolado como um sólido amarelo (2,8 g, 69%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,55 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 3,48 (dt, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 7,9, 3,9 Hz, 1H). trans-2,2-Dicloro-3-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)ciclopropano-1-car- baldeído (C143)
Figure img0290
[000401] Isolado como um óleo amarelo claro (1,346 g, 74%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 191,67, 150,58, 127,74, 127,54, 127,35, 59,76, 58,94, 41,14, 37,13; EIMS m/z 314. trans-2,2-Dicloro-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropano-1-carbal- deído (C144)
Figure img0291
[000402] Isolado como um óleo amarelo (12,496 g, 71%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,52 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 6,8, 1,0 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 7,9, 4,1 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 193,77, 159,27, 156,78, 131,03, 129,04, 129,00, 128,66, 128,59, 121,49, 121,31, 116,95, 116,74, 61,68, 43,10, 39,25; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,01; EIMS m/z 266. Exemplo 29: Preparação de 1,3-dicloro-5-(trans-2,2-dicloro-3- (dietóxi-metil)ciclopropil)benzeno (C145)
Figure img0292
[000403] Um balão de 4 bocas de 1L com um agitador mecânico, condensador, sonda de temperatura e entrada de nitrogênio foi carregado com (E)-1,3-dicloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-en-1-il)benzeno (C150) (40 g, 138 mmols) e CHCl3 (447 mL). Foi adicionado hexafluorofosfato de tetrabutilamônio (1,081 g, 2,76 mmols). A solução amarela clara foi aquecida a 45°C. Com agitação vigorosa (~400 rpm), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (50%, 182 ml) em gotas através de funil de adição (durante uma hora). Após 20 horas, a mistura foi deixada em arrefecimento. A mistura foi diluída com hexano (200 mL). A camada orgânica superior foi decantada (fora da suspensão aquosa inferior) através de Celite®, lavando a torta de filtro com hexano (200 mL). O filtrado foi lavado com solução salina (~200 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer o composto de título como um óleo marrom (50,2 g, 97%, 95% de pureza): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,31 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,57 (m, 4H), 2,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[000404] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 29: 1,2-Dicloro-4-(trans-2,2-dicloro-3-(dietóximetil)ciclopropil)benzeno (C146)
Figure img0293
[000405] Isolado como um óleo marrom (184 g, 99%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,7 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,55 (m, 4H), 2,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 1,2,3-Tricloro-5-(trans-2,2-dicloro-3-(dietóximetil)ciclopropil)ben- zeno (C147)
Figure img0294
[000406] Isolado como um óleo marrom (146 g, 93%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,82 - 3,54 (m, 4H), 2,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H). trans-1,3-Dicloro-5-(2,2-dicloro-3-(dietóximetil)ciclopropil)-2-meto- xibenzeno (C148)
Figure img0295
[000407] Isolado como um óleo laranja (2,254 g, 80%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (d, J = 0,5 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,67 (m, 4H), 2,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,21 (m, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 151,87, 131,55, 129,27, 129,20, 127,21, 101,21, 62,39, 61,88, 61,68, 60,70, 37,67, 36,96, 15,34, 15,25; EIMS m/z 387. 2-Cloro-4-(trans-2,2-dicloro-3-(dietóximetil)ciclopropil)-1-flúor- benzeno (C149)
Figure img0296
[000408] Isolado como um óleo marrom (63 g, 96%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,44 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 16,1, 1,2 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 16,1, 5,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 3,70 (dq, J = 9,3, 7,0 Hz, 2H), 3,56 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 158,91, 156,42, 133,65, 133,62, 130,47, 128,65, 128,07, 128,05, 126,39, 126,32, 121,26, 121,08, 116,72, 116,51, 100,93, 61,17, 15,24; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -116,36.
[000409] Em outra preparação, isolado como um óleo âmbar (22,38 g, 88%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,69 (m, 4H), 2,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -116,48; ; EIMS m/z 295 . Exemplo 30: Preparação de (E)-1,3-dicloro-5-(3,3-dietoxiprop-1- en-1-il)benzeno (C150)
Figure img0297
[000410] Etapa 1a: Acetaldeído (120 g, 2688 mmols) foi adicionado como uma mistura agitada de 3,5-diclorobenzaldeído (96 g, 538 mmols) em tolueno (400 mL) a 0°C. Uma solução de hidróxido de potássio (3,35 g, 53,8 mmols) em álcool metílico (10 mL) foi adicionada em gotas através de funil de adição. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 4 horas até que todo o 3,5-diclorobenzaldeído foi consumido por cromatografia de camada fina. Etapa 1b: Acetato de etila (500 mL) e ácido clorídrico concentrado (37% aquoso, 44,1 ml, 538 mmols) foram adicionados à mistura de reação. A mistura resultante foi aquecida a 80°C e um líquido incolor foi destilado (200 mL). A mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar acrilaldeído de (E)-3-(3,5-diclorofenil) como um sólido amarelo claro (115 g) que foi usado diretamente sem posterior purificação: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,72 (dd, J = 7,4, 0,5 Hz, 1H), 7,43 (q, J = 1,8 Hz, 3H), 7,35 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 16,0, 7,4 Hz, 1H).
[000411] Etapa 2: Trietoximetano (31,4 g, 208 mmols) e piridina-1-io 4-metilbenzenossulfonato (0,528 g, 2,079 mmols) foram adicionados a uma solução agitada de (E)-3-(3,5-diclorofenil) acrilaldeído (44 g, 208 mmols) em etanol (416 mL). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 20 horas. Uma solução de carbonado de sódio aquoso saturado (50 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura resultante foi concentrada em 45°C para remover o etanol. O concentrado foi diluído com água e extraído com hexano. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto de título como um óleo amarelo claro (56,13 g, 93%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (dt, J = 10,6, 1,9 Hz, 3H), 6,61 (dd, J = 16,1, 1,1 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 16,1, 4,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,14 - 5,00 (m, 1H), 3,78 - 3,49 (m, 4H), 1,24 (q, J = 7,2 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 139,34, 135,14, 130,27, 129,88, 127,71, 125,08, 100,60, 61,20, 15,25.
[000412] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 30: (E)-1,2-Dicloro-4-(3,3-dietoxiprop-1-en-1-il)benzeno(C151)
Figure img0298
[000413] Isolado como um óleo laranja (142 g, 91%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,20 (ddd, J = 16,1, 4,9, 0,8 Hz, 1H), 5,06 (dt, J = 4,9, 1,0 Hz, 1H), 3,78 - 3,48 (m, 4H), 1,25 (td, J = 7,1, 0,8 Hz, 6H). (E)-1,2,3-Tricloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-en-1-il)benzeno(C152)
Figure img0299
[000414] Isolado como um óleo laranja (40 g, 91%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 16,1, 1,2 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 16,1, 4,6 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 4,7, 1,2 Hz, 1H), 3,69 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz, 2H), 3,55 (dq, J = 9,5, 7,0 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H). (E)-1,3-Dicloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-en-1-il)-2-metoxibenzeno (C153)
Figure img0300
[000415] Isolado como um óleo amarelo (2,305 g, 56%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (s, 2H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 16,1, 4,8 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 4,8, 1,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 151,75, 133,87, 129,87, 129,45, 128,85, 126,91, 100,68, 61,14, 60,73, 15,24; EIMS m/z 304. (E)-2-Cloro-4-(3,3-dietoxiprop-1-en-1-il)-1-fluorobenzeno (C154)
Figure img0301
[000416] Isolado como um óleo laranja (283 g, 84%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,44 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 16,1, 1,2 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 16,1, 5,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 3,70 (dq, J = 9,3, 7,0 Hz, 2H), 3,56 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 158,91, 156,42, 133,65, 133,62, 130,47, 128,65, 128,07, 128,05, 126,39, 126,32, 121,26, 121,08, 116,72, 116,51, 100,93, 61,17, 15,24; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -116,36.
[000417] Em outra preparação, isolado como um óleo incolor (16,75 g, 64%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 16,1, 4,9 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 4,9, 1,0 Hz, 1H), 3,70 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 3,56 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 5H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 158,91, 156,42, 133,65, 133,62, 130,47, 128,65, 128,07, 128,05, 126,39, 126,32, 121,26, 121,08, 116,72, 116,51, 100,93, 61,17, 15,24; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -116,36; EIMS m/z 258.
[000418] Os compostos seguintes foram preparados à maneira dos procedimentos delineados nos Exemplos 27 a 30: Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-1-carboxílico (C124)
Figure img0302
[000419] Isolado como um sólido branco (1,44 g, 67%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 7,18 (dt, J = 9,9, 8,3 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 10,8, 7,3, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (ddt, J = 8,1, 3,8, 1,7 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -136,40, -136,46, -137,42, -137,48; ESIMS m/z 266 ([M-H]-). Ácido trans-3-(3-bromo-4-clorofenil)-2,2-diclorociclopropano-1-carboxíli- co (C125)
Figure img0303
[000420] Isolado como um sólido branco (1,05 g, 63%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,07 - 7,63 (m, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 171,46, 134,71, 133,88, 132,43, 130,42, 128,70, 122,73, 77,33, 77,22, 77,01, 76,69, 61,51, 39,50, 37,21; ESIMS m/z 343 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,4-dibromofenil)ciclopropano-1-carboxílico (C126)
Figure img0304
[000421] Isolado como um sólido branco (0,488 g, 57%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,85 (s, 1H), 7,77 - 7,47 (m, 2H), 7,08 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,7 Hz, 1H), 3,57 - 3,25 (m, 1H), 2,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 171,54, 133,82, 133,78, 133,08, 128,78, 125,13, 124,98, 77,33, 77,22, 77,01, 76,70, 61,41, 39,59, 37,14, 0,01; ESIMS m/z 387 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3-flúor-4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1- carboxílico (C127)
Figure img0305
[000422] Isolado como um sólido castanho ceroso (4,09 g, 69%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 - 7,04 (m, 2H), 3,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -61,40, -61,43, -113,24, -113,27; ESIMS m/z 316 ([M-H]-). Ácido trans-3-(4-bromo-3-fluorofenil)- 2,2-diclorociclopropano-1- carboxílico (C128)
Figure img0306
[000423] Isolado como um sólido branco (0,41 g, 42%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 33,6, 8,7, 2,1 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -106,06; ESIMS m/z 327 ([M-H]-). Ácido trans-3-(3-bromo-4-(trifluorometil)fenil)-2,2-diclorociclopropano-1- carboxílico (C129)
Figure img0307
[000424] Isolado como um sólido branco (0,55 g, 54%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,78 - 7,57 (m, 2H), 7,42 - 7,29 (m, 1H), 3,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -62,66, -62,67, -62,81; ESIMS m/z 377 ([M-H]-). Ácido trans-3-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-2,2-diclorociclopropano-1- carboxílico (C130)
Figure img0308
[000425] Isolado como um sólido branco (1,21 g, 51%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,87 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -62,77, -62,78; ESIMS m/z 377 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1- carboxílico (C131)
Figure img0309
[000426] Isolado como um sólido branco (0,778 g, 43%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,72 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 1H), 7,35 - 7,19 (m, 1H), 3,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -62,63; ESIMS m/z 332 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1- carboxílico (C132)
Figure img0310
[000427] Isolado como um sólido branco (2,02 g, 43%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 - 7,51 (m, 3H), 7,39 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -62,75, -62,75; ESIMS m/z 332 ([M-H]-). Ácido trans-3-(3-bromo-4-fluorofenil)- 2,2-diclorociclopropano-1- carboxílico (C133)
Figure img0311
[000428] Isolado como um sólido branco (0,850 g, 44%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 7,47 (ddd, J = 6,3, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,08 (m, 2H), 3,44 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -107,16; ESIMS m/z 327 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1- carboxílico (C134)
Figure img0312
[000429] Isolado como um sólido branco (3,08 g, 67%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,18 (s, 1H), 7,64 - 7,39 (m, 2H), 7,24 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -61,48, -61,51, -114,23, -114,26, -114,29; ESIMS m/z 316 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropano-1-carboxíli- co (C135)
Figure img0313
[000430] Isolado como um sólido branco (0,96 g, 36%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,57 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2, 7,6 Hz, 1H), 7,11 - 6,98 (m, 2H), 3,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -114,07; ESIMS m/z 282 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3,5-difluorofenil)ciclopropano-1-carboxílico (C136)
Figure img0314
[000431] Isolado como um óleo incolor claro (1,55 g, 29%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,44 (s, 1H), 6,82 (qd, J = 6,4, 2,3 Hz, 3H), 3,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -108,49, -108,69, -108,82, -109,85; ESIMS m/z 266 ([M-H]-). Ácido trans-2,2-dicloro-3-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1- carboxílico (C137)
Figure img0315
[000432] Isolado como um sólido branco (3,7 g, 55%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,40 (s, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (dt, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -62,86, -109,49; ESIMS m/z 316 ([M-H]-). Ácido trans-3-(3-bromo-5-fluorofenil)- 2,2-diclorociclopropano-1- carboxílico (C138)
Figure img0316
[000433] Isolado como um sólido branco (0,76 g, 47%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,06 (s, 1H), 7,36 - 7,14 (m, 2H), 7,03 - 6,87 (m, 1H), 3,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -109,73, -109,73; ESIMS m/z 327 ([M-H]-). Ácido trans-3-(3-bromo-5-(trifluorometil)fenil)-2,2-diclorociclopropano-1- carboxílico (C139)
Figure img0317
[000434] Isolado como um sólido castanho (0,375 g, 31%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,52 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -62,84; ESIMS m/z 377 ([M-H]-). Exemplo 31: Preparação de ácido trans-2,2-dibromo-3-(3,5- diclorofenil) ciclopropano-1-carboxílico (C155)
Figure img0318
[000435] A uma solução de trans-2,2-dibromo-3-(3,5-diclorofenil) ciclopropano-1-carbaldeído (C156) (1,67 g, 4,48 mmols) em acetonitrila (15,36 mL) e água (2,5 mL) foi adicionado sulfito de hidrogênio de sódio (3,26 g, 31,36 mmols). A solução resultante foi arrefecida a 0°C, cloreto de sódio (3,54 g, 17,92 mmols) foi adicionado lentamente e a solução foi agitada durante a noite enquanto aquecida lentamente a temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com solução de ácido clorídrico aquoso (1 N) até que o pH fosse igual ou menor do que 3. A mistura foi então repetidamente extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do sólido bruto por cromatografia flash em coluna com acetato de etila/hexanos a 0-100% como eluente forneceu o composto de título como um sólido marrom claro (0,91 g, 52%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,15, 136,91, 135,25, 128,64, 127,29, 40,29, 37,32, 26,57; ESIMS m/z 386 ([M-H]-). Exemplo 32: Preparação de trans-2,2-dibromo-3-(3,5-diclorofenil) ciclopropano-1-carbaldeído (C156)
Figure img0319
[000436] A uma solução de (E)-1,3-dicloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-en- 1-il)benzeno (C150) (0,500 g, 1,817 mmol) em bromofórmio (12,1 mL) foram adicionados hexafluorofosfato de tetrabutilamônio(V) (70,4 mg, 0,182 mmol) seguido de adição cuidadosa de hidróxido de sódio sólido (1454 mg, 36,3 mmols). A mistura foi aquecida a 90°C em agitação durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano e água e foi extraída com diclorometano adicional. A camada orgânica foi então seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash em coluna usando acetato de etila/hexanos a 0-100% como eluente forneceu um eluente que foi então dissolvido em acetona (4 mL) e ácido clorídrico aquoso (2 N) (1 mL, 2 mmols). A mistura foi agitada durante à noite. A mistura foi diluída com solução de bicarbonato de sódio saturado até que o pH fosse maior do que 7. A mistura foi então extraída com éter dietílico e acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas fornecendo o produto marrom escuro (0,03 g, 4%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 2H), 3,60- 3,36 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 194,74, 136,55, 135,31, 128,76, 127,34, 42,34, 39,84, 26,05; ESIMS m/z 343 (-). Exemplo 33: Preparação de ácido (1R,3R)-2,2-dicloro-3-(3,5- diclorofenil)-ciclopropano-1- carboxílico (C157)
Figure img0320
[000437] 1a resolução: (R)-1-Feniletanamina (6,49 g, 53,0 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de ácido rac-2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-carboxílico) (32,45 g, 106 mmols) em acetona (106 mL). A solução resultante foi agitada a 45°C. Após um sólido começar a se depositar, a mistura foi colocada a 5°C durante 4 horas. O sólido foi coletado, lavado com acetona fria mínima e seco. O sal sólido branco foi diluído com acetato de etila (100 mL) e lavado com ácido clorídrico aquoso (1 N, 10 mL) e solução salina (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto de título como um sólido branco (10,33 g, 88% de excesso enantiomérico "ee").
[000438] 2a resolução: (R)-1-Feniletanamina (3,4 g, 28 mmols) foi lentamente adicionado a uma solução agitada de ácido rac-2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)ciclopropano-carboxílico) (10,33 g, 88% ee) em acetona (100 mL). Após 2 horas, o sódico foi coletado, lavado com acetona fria mínima e seco. O sólido foi tratado com ácido clorídrico aquoso para proporcionar o composto de título como um sólido branco (7,84 g, 97% ee, 24,2%): Rotação Específica: +47,4 (10 mg/mL em acetonitrila, 589 nm, 25,2 °C); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,36 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 2H), 3,48 - 3,37 (m, 1H), 2,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 166,28, 136,40, 133,39, 127,27, 127,04, 61,36, 37,10, 35,98; ESIMS m/z 298,9 ([M-H]-). ee foi determinado por método de HPLC Quiral conforme se segue: Coluna: CHIRALPAK@ ZWIX(+), tamanho de partícula de 3 μm, dimensão de 3 mm x 150 mm, DAIC 511584; Fase móvel: 49% de acetonitrila/49% de metanol/água com ácido fórmico a 50 mM e dietilamina; Vazão: 0,5 mL/min; Tempo: 9 min; Temperatura: 25°C
[000439] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhante ao procedimento descrito no Exemplo 33: Ácido (1R,3R)-2,2-dicloro-3-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxílico (C158)
Figure img0321
[000440] Isolado como um sólido branco (6,7 g, 30%, 96% ee). Dados analíticos são consistentes com ácido racêmico C3. Ácido (1R,3R)-2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropano-1- carboxílico (C159)
Figure img0322
[000441] Isolado como um sólido branco (0,5 g, 13%, 99% ee). Dados analíticos são consistentes com ácido racêmico C16. Ácido (1R,3R)-2,2-dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropano-1-carboxílic o (C160)
Figure img0323
[000442] Isolado como um sólido branco (2 g, 29%, 99% ee). Dados analíticos são consistentes com ácido racêmico C2. Exemplo 34: Ácido (1S,3S)-2,2-dicloro-3-(3,5-diclorofenil)- ciclopropano-1-carboxílico (C161)
Figure img0324
[000443] O licor mãe da 1° resolução de ácido R,R (do Exemplo 33) foi concentrado e dissolvido em acetona (~100 mL) e aquecido a 45°C. Com redemoinho, (S)-1-feniletanamina (5,0 g, 41,2 mmols, 0,8 eq) foi adicionada. A solução resultante foi agitada a 45°C. Após um sólido começar a se depositar, a mistura foi colocada a 5°C durante duas horas. O sólido foi coletado, lavado com acetona fria mínima e seco à vácuo a 35°C. O sólido foi tratado com ácido clorídrico aquoso para fornecer o ácido S,S livre como um sólido branco (9,87 g, 59%, 85% ee). Uma segunda resolução do ácido S,S combinado com ee a 85% (13,45 g, 41,7 mmols, 85% ee) usando o mesmo procedimento com (S)-1-feniletanamina (3,8 g, 31,3 mmols, 0,75 eq) forneceu o ácido S,S com um sólido branco (8,53 g, 26%, 99% ee). Rotação Específica: -51,9 (10 mg/mL em acetonitrila, 589 nm, 25,2°C). Dados analíticos são consistentes com ácido racêmico C1.
[000444] ee foi determinado por método de HPLC Quiral conforme se segue: Coluna: CHIRALPAK@ ZWIX(+), tamanho de partícula de 3 μm, dimensão de 3 mm x 150 mm, DAIC 511584; Fase móvel: 49% de acetonitrila/49% de metanol/água com ácido fórmico a 50 mM e dietilamina; Vazão: 0,5 mL/min; Tempo: 9 min; Temperatura: 25°C
[000445] Os seguintes compostos foram preparados de maneira semelhanteb ao procedimento descrito no Exemplo 34: Ácido (1S,3S)-2,2-dicloro-3-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxílico (C162)
Figure img0325
[000446] Isolado como um sólido branco (7 g, 35%, 98% ee). Dados analíticos são consistentes com ácido racêmico C3. Ácido (1S,3S)-2,2-dicloro-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropano-1-carboxí- lico (C163)
Figure img0326
[000447] Isolado como um sólido branco (0,64 g, 27%, 98% ee). Dados analíticos são consistentes com ácido racêmico C16. Ácido (1S,3S)-2,2-dicloro-3-(3,4,5-triclorofenil)ciclopropano-1-carboxílico (C164)
Figure img0327
[000448] Isolado como um sólido branco (0,75 g, 41%, 99% ee). Dados analíticos são consistentes com ácido racêmico C2.
[000449] É reconhecido que alguns reagentes e condições de reação podem não ser compatíveis com determinadas funcionalidades que podem estar presentes em determinadas moléculas da Fórmula Um e determinadas moléculas usadas na preparação de determinadas moléculas da Fórmula Um. Nesses casos, pode ser necessário usar proteção padrão e protocolos de desproteção amplamente relatados na literatura e bem conhecidos para um versado na técnica. Além disso, em alguns casos, pode ser necessário realizar etapas sintéticas de rotina adicionais não descritas neste documento a fim de concluir a síntese das moléculas desejadas. Um versado na técnica também reconhecerá que pode ser possível obter a síntese das moléculas desejadas ao realizar algumas das etapas das vias sintéticas em uma ordem diferente da que foi descrita. Um versado na técnica também reconhecerá que pode ser possível realizar interconversões de grupos funcionais padronizados ou reações de substituição em moléculas desejadas para introduzir ou modificar substituintes.
Ensaios Biológicos
[000450] Os bioensaios seguintes contra lagarta da beterraba (Spodoptera exigua), lagarta mede-palmo (Trichoplusia ni), pulgão do pessegueiro (Myzus persicae), e mosquito da febre amarela (Aedes aegypti) estão incluídos neste documento devido ao dano que infligem. Além disso, a lagarta da beterraba e a lagarta mede-palmo são duas boas espécies indicadoras para uma ampla variedade de pragas mastigadoras. Além do mais, o pulgão do pessegueiro é uma boa espécie indicadora para uma ampla variedade de pragas que se alimentam de seiva. Os resultados com esses três indicadores juntamente com o mosquito da febre amarela mostram a ampla utilidade das moléculas da Fórmula Um no controle de pragas dos Filos Arthropoda, Mollusca e Nematoda (Drewes et al.) Exemplo A: Bioensaios em lagarta da beterraba (Spodoptera exigua, LAPHEG) ("BAW") e lagarta mede-palmo (Trichoplusia ni, TRIPNI) ("CL")
[000451] A lagarta da beterraba é uma praga grave de preocupação econômica para alfafa, aspargos, beterrabas, cítricos, milho, algodão, cebolas, ervilhas, pimentas, batatas, soja, beterraba sacarina, girassol, tabaco e tomate, entre outras culturas. É nativa do Sul da Ásia, mas agora é encontrada também na África, Austrália, Japão, América do Norte e Europa Meridional. As larvas podem se alimentar em grandes enxames, causando perdas devastadoras nos cultivos. É conhecida por ser resistente à vários pesticidas.
[000452] A lagarta mede-palmo é uma praga grave encontrada em todo o mundo. Ela ataca a alfafa, feijão, beterraba, brócolis, couve de bruxelas, repolho, melão, couve-flor, aipo, couve galega, algodão, pepinos, berinjelas, couves, alface, melões, mostarda, salsa, ervilhas, pimentas, batatas, soja, espinafre, abóbora, tomate, nabos e melancias, entre outras culturas. Essa espécie é muito destrutiva às plantas devido ao seu apetite voraz. As larvas consomem três vezes o seu peso diariamente. Os locais de alimentação são marcados por grandes acumulações de matéria fecal úmida e pegajosa que pode contribuir para maiores pressões de doenças, causando assim problemas secundários nas plantas que se encontram no local de cultivo. É conhecida por ser resistente à vários pesticidas.
[000453] Por conseguinte, em vista dos fatores acima, o controle dessas pragas é importante. Além disso, moléculas que controlam essas pragas (BAW e CL) e que são conhecidas como pragas mastigadoras serão úteis no controle de outras pragas que mastigam vegetais.
[000454] Certas moléculas divulgadas no presente documento foram testadas contra BAW e CL usando procedimentos descritos nos exemplos a seguir. As relatar os resultados, a "Tabela de Classificação de BAW e CL" foi usada (Vide Seção de Tabela).
Bioensaios em BAW
[000455] Os bioensaios em BAW foram conduzidos usando um ensaio em bandeja de dieta com 128 poços. Uma a cinco larvas de BAW em segundo instar foram colocadas em cada poço (3 mL) da bandeja de dieta que foi previamente preenchida com aproximadamente 1,5 mL de dieta artificial a qual 50 μg/cm2 da molécula de teste (dissolvida em 50 μL de 90:10 de mistura de acetona-água) foram aplicados (em cada um dos oito poços) e, então, foram secas. As bandejas foram cobertas com uma tampa autoadesiva clara, ventiladas para permitir a troca de gás, e mantidas a 25°C, em período de luz-escuro de 14:10 durante cinco a sete dias. O percentual de mortalidade foi registrado para as larvas em cada poço; retirou-se a média da atividade nos oito poços. Os resultados estão indicados na tabela intitulada "Tabela ABC: Resultados Biológicos" (Vide Seção de Tabela). Bioensaios em CL
[000456] Os bioensaios em CL foram conduzidos usando um ensaio em bandeja de dieta de 128 poços. Uma a cinco larvas de CL em segundo instar foram colocadas em cada poço (3 mL) da bandeja de dieta que foi previamente preenchida com aproximadamente 1 mL de dieta artificial a qual 50 μg/cm2 da molécula de teste (dissolvida em 50 μL de 90:10 de mistura de acetona-água) foram aplicados (em cada um dos oito poços) e, então, foram secas. As bandejas foram cobertas com uma tampa autoadesiva clara, ventiladas para permitir a troca de gás, e mantidas a 25°C, em período de luz-escuro de 14:10 durante cinco a sete dias. O percentual de mortalidade foi registrado para as larvas em cada poço; retirou-se a média da atividade nos oito poços. Os resultados estão indicados na tabela intitulada "Tabela ABC: Resultados Biológicos" (Vide Seção de Tabela). Exemplo B: Bioensaios em pulgão do pessegueiro (Myzus persicae, MYZUPE) ("GPA").
[000457] O GPA é a praga de pulgões mais significativa dos pessegueiros, causando diminuição no crescimento, enrugamento das folhas e morte de vários tecidos. É perigoso também, pois atua como um vetor para o transporte de vírus de plantas, tais como vírus Y da batata e vírus do enrolamento da folha da batata em membros da família Solanaceae das solenáceas/batata e vários vírus do mosaico em muitos outros cultivos alimentares. O GPA ataca plantas como brócolis, bardana, repolho, cenoura, couve-flor, nabo, berinjela, feijão verde, alface, macadâmia, papaia, pimentão, batata-doce, tomate, agrião e abobrinha, entre outras culturas. O GPA também ataca muitos cultivos ornamentais como cravo, crisântemo, repolho branco florido, poinsétia e rosas. O GPA desenvolveu resistência contra muitos pesticidas. Atualmente, é a praga que possui o terceiro maior número de casos relatados de resistência de insetos (Sparks et al.). Por conseguinte, em vista dos fatores acima, o controle dessa praga é importante. Além do mais, moléculas que controlam essa praga (GPA), que é conhecida como uma praga que se alimenta de seiva, são úteis no controle de outras pragas que se alimentam da seiva de plantas.
[000458] Certas moléculas divulgadas no presente documento foram testadas contra GPA usando procedimentos descritos nos exemplos a seguir. As relatar os resultados, a "Tabela de Classificação de GPA e YFM" foi usada (Vide Seção de Tabela).
[000459] Mudas de repolho cultivadas em potes de 3 polegadas com 2-3 folhas verdadeiras pequenas (3-5 cm) foram usadas como substrato de teste. As mudas foram infestadas com 20-50 GPA (adulto áptero e estágios de ninfa) um dia antes da aplicação química. Quatro potes com mudas individuais foram usados para cada tratamento. As moléculas de teste (2 mg) foram dissolvidas em 2 mL de solvente de acetona/metanol (1:1), formando soluções de estoque de 1000 ppm de molécula de teste. As soluções de estoque foram diluídas 5X com 0,025% de Tween 20 em água para obter a solução em 200 ppm de molécula de teste. Um pulverizador do tipo aspirador portátil foi usado para pulverizar uma solução em ambos os lados das folhas de repolho até o escoamento. Plantas de referência (controle de solvente) foram pulverizadas com diluente contendo apenas 20% em volume de solvente de acetona/metanol (1:1). As plantas tratadas foram mantidas em uma sala de espera durante três dias a aproximadamente 25°C e umidade relativa ambiente (RH) antes da classificação. A avaliação foi realizada contando o número de afídios vivos por planta em um microscópio. O percentual de controle foi medido usando a fórmula de correção de Abbott (W. S. Abbott, "A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide" J. Econ. Entomol. 18 (1925), pp,265-267) conforme se segue. % de Controle Corrigido = 100 * (X - Y) / X onde X = N° de afídios vivos nas plantas de controle de solvente e Y = N° de afídios vivos nas plantas tratadas. Os resultados estão indicados na tabela intitulada "Tabela ABC: Resultados Biológicos" (Vide Seção de Tabela). Exemplo C: Bioensaios em mosquito da febre amarela (Aedes aegypti, AEDSAE) ("YFM").
[000460] O YFM prefere se alimentar de humanos durante o dia, sendo encontrado com mais frequência em ou próximo à habitações de seres humanos. O YFM é um vetor que transmite várias doenças. É um mosquito que pode espalhar os vírus da dengue e febre amarela. A febre amarela é a segunda doença transmitida por mosquito mais perigosa, depois da malária. É uma doença hemorrágica viral aguda e até 50% das pessoas gravemente afetadas sem tratamento morrerão de febre amarela. Existem 200.000 casos estimados de febre amarela, causando 30.000 mortes por ano em todo o mundo. A dengue é uma doença viral desagradável que às vezes é chamada de "febre quebra ossos" ou "febre do coração dolorido" devido à dor intensa que ela produz. A dengue mata por ano cerca de 20.000 pessoas. Por conseguinte, em vista dos fatores acima, o controle dessa praga é importante. Além disso, moléculas que controlam essa praga (YFM), que é conhecida como a praga sugadora, são úteis no controle de outras pragas que causam sofrimento humano e animal.
[000461] Certas moléculas divulgadas no presente documento foram testadas contra YFM usando procedimentos descritos no parágrafo a seguir. As relatar os resultados, a "Tabela de Classificação de GPA e YFM" foi usada (Vide Seção de Tabela).
[000462] São usadas placas mestre contendo 400 μg de uma molécula dissolvida em 100 μL de sulfóxido de dimetila (DMSO) (equivalente a uma solução de 4000 ppm). Uma placa mestre de moléculas montadas contém 15 μL por poço. E essa placa, 135 μL de uma mistura de água/acetona a 90:10 é adicionada em cada poço. Um robô é programado para dispenser aspirações de 15 μL a partir da placa mestre dentro de uma placa rasa de 96 poços vazia (placa "irmã"). Há 6 reps (placas "irmãs") criadas por mestre. As placas "irmãs" criadas são imediatamente infestadas com larvas de YFM.
[000463] No dia antes das placas serem tratadas, ovos de mosquito são colocados em água Millipore contendo fígado em pó para iniciar a eclosão de ovos (4 g. em 400 mL). Depois que as placas "irmãs" são criadas usando o robô, elas são infestadas com 220 μL de fígado em pó/mistura de larvas de mosquito (larvas com cerca de 1 dia de idade). Depois que as placas são infestadas com ovos de mosquito, uma tampa não evaporativa é usada para cobrir a placa a fim de reduzir a secagem. As placas são mantidas a temperatura ambiente durante 3 dias para graduação. Após 3 dias, cada poço é observado e fornecido um escore com base na mortalidade. Os resultados estão indicados na tabela intitulada "Tabela ABC: Resultados Biológicos" (Vide Seção de Tabela). Sais de adição de ácido, derivados de sais, solvatos, derivados de éster, polimorfos, isótopos e radionuclídeos agricolamente aceitáveis.
[000464] As moléculas da Fórmula Um podem ser formuladas em sais de adição de ácido agricolamento aceitáveis. À título de um exemplo não limitante, uma função de amina pode formar sais com ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, cítrico, malônico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, succínico, tartárico, láctico, glucônico, ascórbico, maleico, aspártico, benzenos- sulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, hidroxil-metanossul- fônico e hidroxietanossulfônico. Além disso, à título de um exemplo não limitante, uma função de ácido pode formar sais, incluindo aqueles derivados de metais alcalinos ou alcalinos-terrosos e aqueles derivados de amônia e aminas. Exemplos de cátions preferenciais incluem sódio, potássio e magnésio.
[000465] Moléculas da Fórmula Um podem ser formuladas em derivados de sais. À título de um exemplo não limitante, um derivado de sal pode ser preparado ao colocar uma base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. Uma base livre pode ser regenerada ao tratar o sal com uma solução de base aquosa diluída adequada, tal como hidróxido de sódio aquoso diluído, carbonato de potássio, amônia e bicarbonato de sódio. Como um exemplo, em muitos casos, um pesticida, tal como 2,4-D é feito mais solúvel em água ao convertê-lo em seu sal dimetilamina.
[000466] Moléculas da Fórmula Um podem ser formuladas em complexos estáveis com um solvente de forma que o complexo permanece intacto após a remoção do solvente não complexado. Esses complexos são geralmente chamados de "solvatos". No entanto, é particularmente desejável formar hidratos estáveis com água como o solvente.
[000467] Moléculas da Fórmula Um contendo uma funcionalidade ácida podem ser feitas em derivados de éster. Esses derivados de éster podem então ser aplicados da mesma maneira como são aplicadas as moléculas divulgadas no presente documento.
[000468] Moléculas da Fórmula Um pode ser feitas como vários polimorfos cristalinos. O polimorfismo é importante no desenvolvimento de agroquímicos, visto que diferentes polimorfos cristalinos ou estruturas da mesma molécula podem possuir propriedades físicas bem como desempenhos biológicos amplamente diferentes.
[000469] Moléculas da Fórmula Um podem ser feitas com isótopos diferentes. São de importância particular as moléculas com 2H (conhecidas também como deutério) ou 3H (conhecidas também como trítio) no lugar de 1H. Moléculas da Fórmula Um podem ser feitas com radionuclídeos diferentes. São de importância particular as moléculas com 14C (conhecidas também como radiocarbono). Moléculas da Fórmula Um contendo deutério, trítio ou 14C podem ser usadas em estudos biológicos que permitem o rastreamento em processos químicos e fisiológicos e estudos de meia-vida, bem como estudos MoA.
Combinações
[000470] Em outra modalidade da presente invenção, moléculas da Fórmula Um podem ser usadas em combinação (tal como em uma mistura composicional ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais princípios ativos.
[000471] Em outra modalidade da presente invenção, moléculas da Fórmula Um podem ser usadas em combinação (tal como em uma mistura composicional ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais princípios ativos contendo um MoA que é idêntico à, similar à, mas muito provavelmente - diferente de, MoA das moléculas da Fórmula Um.
[000472] Em outra modalidade, moléculas da Fórmula Um podem ser usadas em combinação (tal como, em uma mistura composicional ou aplicação simultânea ou sequencial) com uma ou mais moléculas contendo propriedades acaricida, algicida, avicida, bactericida, fungicida, herbicida, inseticida, moluscicida, nematicida, rodenticida e/ou virucida.
[000473] Em outra modalidade, as moléculas da Fórmula Um pode ser usadas em combinação (tal como em uma mistura composicional ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com uma ou mais moléculas que são produtos com efeito antialimentar, repelentes de pássaros, quimioesterilizante, fitoprotetores contra herbicidas, atrativos de insetos, repelentes de insetos, repelentes de mamíferos, disruptores de acasalamento, ativadores de plantas, reguladores de crescimento de plantas e/ou sinergistas.
[000474] Em outra modalidade da presente invenção, moléculas da Fórmula Um também podem ser usadas em combinação (tal como em uma mistura composicional ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais biopesticidas.
[000475] Em outra modalidade, em uma composição pesticida, combinações de uma molécula da Fórmula Um e um princípio ativo podem ser usadas em uma ampla variedade de razões de peso. Por exemplo, em uma mistura de dois componentes, a razão de peso de uma molécula da Fórmula Um para um princípio ativo, as razões de peso na Tabela B podem ser usadas. No entanto, em geral, razões de peso menores do que cerca de 10:1 a cerca de 1:10 são preferenciais. Às vezes, é preferencial também usar uma mistura de três, quatro, cinco, seis, sete ou mais componentes compreendendo uma molécula da Fórmula Um e um ou mais princípios ativos adicionais.
[000476] As razões de peso de uma molécula da Fórmula Um para um princípio ativo podem ser representadas também como X:Y; onde X são as partes em peso de uma molécula da Fórmula Um e Y são as partes em peso do princípio ativo. O intervalo numérico das partes em peso para X é 0 < X < 100 e as partes em peso para Y é 0 < Y < 100 e é mostrado graficamente na TABELA C. A título de exemplo não limitante, a razão de peso de uma molécula da Fórmula Um para um princípio ativo pode ser 20:1.
[000477] Intervalos de razões de peso de uma molécula da Fórmula um para um princípio ativo podem ser representados como X1:Y1 para X2:Y2, onde X e Y são definidos abaixo.
[000478] Em uma modalidade, o intervalo de razões de peso pode ser X1:Y1 para X2:Y2, onde X1 > Y1 e X2 < Y2. À título de exemplo não limitante, o intervalo de uma razão de peso de uma molécula da Fórmula Um para um princípio ativo pode estar entre 3:1 e 1:3, inclusive dos desfechos.
[000479] Em uma modalidade, o intervalo das razões de peso pode ser X1:Y1 para X2:Y2, onde X1 > Y1 e X2 > Y2. À título de exemplo não limitante, o intervalo de uma razão de peso de uma molécula da Fórmula Um para um princípio ativo pode estar entre 15:1 e 3:1, inclusive dos desfechos.
[000480] Em outra modalidade, o intervalo das razões de peso pode ser X1:Y1 para X2:Y2, onde X1 < Y1 e X2 < Y2. À título de exemplo não limitante, o intervalo das razões de peso de uma molécula da Fórmula Um para um princípio ativo pode estar entre cerca de 1:3 e cerca de 1:20, inclusive dos desfechos.
Formulações
[000481] Um pesticida muitas vezes não é adequado para aplicação na sua forma pura. Geralmente, é necessário adicionar outras substâncias para que o pesticida possa ser utilizado na concentração necessária e na forma apropriada, permitindo a fácil aplicação, manuseio, transporte, armazenamento e atividade máxima do pesticida. Assim, pesticidas são formulados em, por exemplo, iscas, emulsões concentradas, pós, concentrados emulsificáveis, fumigantes, géis, grânulos, microencapsulamentos, tratamentos com sementes, concentrados em suspensão, suspoemulsões, comprimidos, líquidos solúveis em água, grânulos dispersíveis em água ou material dispersível seco, pós molháveis e soluções de ultra baixo volume.
[000482] Os pesticidas são aplicados com mais frequência como suspensões aquosas ou emulsões preparadas a partir de formulações concentradas de tais pesticidas. Essas formulações solúveis em água, dispersíveis em água ou emulsificáveis em água podem ser tanto sólidas, geralmente conhecidas como pós molháveis, grânulos dispersível em água, líquidos geralmente conhecidos como um concentrado emulsificáveis ou suspensões aquosas. Pós solúveis que podem ser compactados para formar grânulos dispersíveis em água compreendem uma mistura integral do pesticida, um veículo e tensoativos. A concentração do pesticida é geralmente de cerca de 10% a cerca de 90% em peso. O veículo é geralmente selecionado dentre argilas atapulgitas, as argilas montmorillonitas, as terras de diatomáceas ou os silicatos purificados. Tensoativos eficazes compreendendo cerca de 0,5% a cerca de 10% do pó molhável são encontrados dentre ligninas sulfonadas, naftalenossulfonatos condensados, naftalenossulfonatos, alquilbenzenossulfonatos, sulfatos de alquila e tensoativos não iônicos tais como adutos de óxido de etileno de fenóis de alquila.
[000483] Concentrados emulsificáveis de pesticidas compreendem uma concentração conveniente de um pesticida, tal como de cerca de 50 a cerca de 500 gramas por litro do líquido dissolvido em um veículo que é um solvente miscível em água ou uma mistura de solvente orgânico imiscível em água e emulsificantes. Solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente frações de xileno e petróleo, especialmente as porções de petróleo naftalênicas e olefínicas de elevada ebulição, tal como nafta aromática pesada. Outros solventes orgânicos também podem ser usados, tais como os solventes terpênicos, incluindo derivados de rosina, cetonas alifáticas, tal como ciclohexanona, e álcoois complexos, tal como 2-etoxietanol. Emulsifi- cantes adequados para concentrados emulsificáveis são selecionados dentre tensoativos aniônicos e não iônicos convencionais.
[000484] Suspensões aquosas compreendem suspensões de pesticidas insolúveis em água dispersos em um veículo aquoso em uma concentração no intervalo de cerca de 5% a cerca de 50% em peso. As suspensões podem ser preparadas por moagem fina do pesticida e mistura vigorosa desta em um veículo composto por água e tensoativos. Ingredientes, tais como sais inorgânicos e gomas sintéticas ou naturais, também podem ser adicionados para aumentar a densidade e viscosidade do veículo aquoso. Muitas vezes é mais eficaz moer e misturar o pesticida ao mesmo tempo, preparando a mistura aquosa e homogeneizando-a em um instrumento, tal como um moinho de areia, moinho de bolas, ou homogeneizador tipo pistão. O pesticida em suspensão pode ser microencapsulado em polímero plástico.
[000485] Dispersões em óleo (OD) compreendem suspensões de pesticidas insolúveis em solvente orgânico finamente dispersos em uma mistura de solvente orgânico e emulsificantes a uma concentração no intervalo de cerca de 2% a cerca de 50% em peso. Um ou mais pesticidas podem ser dissolvidos no solvente orgânico. Solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente frações de xileno e petróleo, especialmente as porções de petróleo naftalênicas e olefínicas de elevada ebulição, tal como nafta aromática pesada. Outros solventes podem incluir óleos vegetais, óleos de sementes e ésteres de vegetais e óleos de sementes. Emulsificantes adequados para dispersões são selecionados a partir de tensoativos aniônicos e não aniônicos. Espessantes ou agentes gelificantes são adicionados na formulação de dispersões em óleo para modificar a reologia ou propriedades de fluxo do líquido e para evitar a separação e sedimentação das partículas ou gotas dispersas.
[000486] Pesticidas podem ser aplicados também como composições granulares que são particularmente úteis para aplicações no solo. Composições granulares geralmente contém de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso do pesticida, disperso em um veículo que compreende argila ou uma substância similar. Essas formulações geralmente são preparadas ao dissolver o pesticida em um solvente adequado e aplicá-lo em um veículo granular que foi pré-formado para o tamanho de partícula adequado no intervalo de cerca de 0,5 a cerca de 3 mm. Essas composições também podem ser formuladas por criar uma massa ou pasta do veículo e da molécula, e então, triturar e secar para obter o tamanho de partícula granular desejada. Outra forma de grânulos é um grânulo emulsificável em água (EG). É uma formulação consistindo em grânulos a serem aplicados como uma emulsão de óleo em água convencional do(s) ingrediente(s) ativo, seja solubilizado ou diluído em um solvente orgânico após desintegração e dissolução em água. Grânulos emulsificáveis em água compreendem um ou vários princípios ativos, solubilizados ou diluídos em um solvente orgânico adequado que é (são) absorvidos em uma casca polimérica solúvel em água ou algum outro tipo de matriz solúvel ou insolúvel.
[000487] Pós que contém pesticida são preparados por misturar intimamente o pesticida em forma de pó com um veículo agrícola em pó adequado, como por exemplo, argila caulim, rocha vulcânica e semelhantes. Pós podem conter adequadamente de cerca de 1% a cerca de 10% do pesticida. Pós podem ser aplicados como um revestimento de sementes ou como uma aplicação de folhagem com uma máquina insufladora de pó.
[000488] É igualmente prático aplicar um pesticida na forma de uma solução em um solvente orgânico adequado, geralmente óleo de petróleo, tal como os óleos em spray que são amplamente usados na química agrícola.
[000489] Pesticidas também podem ser aplicados na forma de uma composição em aerossol. Nessas composições, o pesticida é dissolvido ou disperso em um veículo que é uma mistura propulsora geradora de pressão. A composição em aerossol é embalada em um recipiente do qual a mistura é dispensada através de uma válvula de atomização.
[000490] Iscas de pesticidas são formadas quando o pesticida é misturado com alimento ou com um atrativo ou ambos. Quando as pragas comem a isca, elas também consomem o pesticida. Pesticidas podem ter a forma de grânulos, géis, pós dispersíveis, líquidos ou sólidos. Iscas podem ser usadas em ninhos de pragas.
[000491] Fumigantes são pesticidas que possuem uma pressão de vapor relativamente alta e, portanto, podem existir como um gás em concentrações suficientes para matar pragas no solo ou espaços fechados. A toxicidade do fumigante é proporcional a sua concentração e o tempo de exposição. Eles são caracterizados por uma boa capacidade para difusão e atuam ao penetrar no sistema respiratório da praga e sendo absorvido através da cutícula da praga. Fumigantes são aplicados para controlar pragas de produtos estocados sob lâminas à prova de gás em salas ou construções vedadas a gás ou em câmaras especiais.
[000492] Pesticidas podem ser microencapsulados ao suspender as partículas ou gotas de pesticida em polímeros plásticos ou vários tipos. Ao alterar a estrutura química do polímero ou ao alterar os fatores no processamento podem ser formadas microcápsulas de vários tamanhos, solubilidade, espessura de parede e graus de penetrabilidade. Esses fatores regem a velocidade em que o princípio ativo dentro é liberado que, por sua vez, afeta o desempenho residual, velocidade de ação e odor do produto. As microcápsulas podem ser formuladas como concentrados de suspensão ou grânulos dispersíveis em água.
[000493] Os concentrados de solução em óleo são feitos ao dissolver o pesticida em um solvente que reterá o pesticida na solução. Soluções em óleo de um pesticida geralmente fornecem knockdown mais rápido e matam as pragas do que outras formulações devido aos próprios solventes possuírem ação pesticida e a dissolução da graxa que cobre o tegumento aumentar a velocidade de absorção do pesticida. Outras vantagens de soluções em óleo incluem melhor estabilidade de armazenamento, melhor penetração de fendas e melhor adesão à superfícies oleosas.
[000494] Outra modalidade é uma emulsão óleo em água onde a emulsão compreende glóbulos oleosos em que cada um deles é fornecido com um revestimento cristalino líquido lamelar e são dispersos em uma fase aquosa, em que cada glóbulo oleoso compreende pelo menos uma molécula que é agricolamente ativa, sendo individualmente revestido por uma camada monolamelar ou oligolamelar, compreendendo: (1) pelo menos um agente ativo em superfície lipofílico não iônico, (2) pelo menos um agente ativo em superfície hidrofílico não iônico, e (3) pelo menos um agente ativo em superfície iônico, em que os glóbulos contém um diâmetro de partícula médio menor que 800 nanômetros.
Outros Componentes da Formulação
[000495] Geralmente, quando as moléculas divulgadas na Fórmula Um são usadas em uma formulação, essa formulação pode conter também outros componentes. Esses componentes incluem, mas não estão limitados a, (esta é uma lista não abrangente e não mutualmente exclusiva) molhantes, expansores, adesivos, penetrantes, tampões, agentes sequestrantes, agentes de redução de deslocamento, agentes de compatibilidade, agentes antiespumantes, agentes de limpeza e emulsificantes. Alguns componentes são descritos a seguir.
[000496] Um agente molhante é uma substância que, quando adicionada a um líquido, aumenta o poder de espalhamento ou penetração do líquido ao reduzir a tensão interfacial entre o líquido e a superfície na qual está se espalhando. Agentes molhantes são usados para duas funções principais nas formulações agroquímicas: durante o processamento e fabricação para aumentar a taxa de molhagem dos pós em água a fim de criar concentrados para líquidos solúveis ou concentrados de suspensão; e durante a mistura de um produto com água em um tanque de pulverização para reduzir o tempo de molhagem de pós molháveis e para melhorar a penetração de água em grânulos dispersíveis em água. Exemplos de agentes molhantes usados no pó molhável, concentrado de suspensão e formulações de grânulo dispersível em água são: lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio; etóxilatos de fenol alquila; e etóxilatos de álcool alifático.
[000497] Um agente dispersante é uma substância que absorve sobre a superfície das partículas, ajuda a preservar o estado de dispersão das partículas e previne que elas se reagrupem. Agentes dispersantes são adicionados às formulações agroquímicas para facilitar a dispersão e suspensão durante a fabricação e para garantir que as partículas se dispersem novamente em água em um tanque de pulverização. Eles são amplamente usados em pós molháveis, concentrados de suspensão e grânulos dispersíveis em água. Tensoativos que são usados como agentes dispersantes têm a capacidade de absorver bastante sobre uma superfície de partícula e fornecer uma barreira carregada ou estérica para o reagrupamento de partículas. Os tensoativos mais comumente usados são os aniônicos, não iônicos ou misturas dos dois tipos. Para formulações de pó molhável, os agentes dispersantes mais comuns são lignossulfonatos de sódio. Para concentrados de suspensão, a absorção e estabilização muito boas geralmente são obtidas usando polieletrólitos, tais como condensados de formaldeído sulfonato naftaleno de sódio. Ésteres de fosfato etoxilato de tristirilfenol também são usados. Não iônicos tais como condensados de óxido de alquilariletileno e copolímeros em bloco EO-PO são às vezes combinados com aniônicos como agentes dispersantes para concentrados de suspensão. Em anos recentes, novos tipos de tensoativos poliméricos de elevado peso molecular foram desenvolvidos como agentes dispersantes. Esses são 'espinhas dorsais' hidrofóbicas muito longas e um grande número de cadeias de óxido de etileno formam o 'dente' de um tensoativo 'comb' (combinação). Esses polímeros de elevado pelo molecular podem fornecer estabilidade muito bom em longo prazo para concentrados de suspensão, pois as espinhas dorsais hidrofóbicas possuem muitos pontos de ancoragem sobre as superfícies das partículas. Exemplos de agentes dispersantes usados nas formulações agroquímicas são: lignossulfatos de sódio; condensados de formaldeído sulfonato naftaleno de sódio; ésteres de fosfato etoxilato tristirilfenol; etoxilatos de álcool alifático; etoxilatos de alquila; copolímeros em bloco EO-PO; e copolímeros de enxerto.
[000498] Um agente emulsificante que estabiliza uma suspensão de gotas de uma fase líquida em outra fase líquida. Sem o agente emulsificante, os dois líquidos se separariam em duas fases líquidas imiscíveis. As misturas de emulsificantes mais comumente usadas contém um alquilfenol ou álcool alifático com doze ou mais unidades de óxido de etileno e o sal de cálcio solúvel em óleo de ácido dodecilbenzenossulfônico. Um intervalo de valores de equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) de cerca de 8 a cerca de 18 normalmente fornecerão boas emulsões estáveis. A estabilidade da emulsão pode às vezes ser melhorada pela adição de uma quantidade pequena de um tensoativo de copolímero em bloco EO-PO.
[000499] Um agente solubilizante é um tensoativo que formará micelas na água em concentrações acima da concentração crítica de micelas. As micelas são capazes de dissolver ou solubilizar materiais insolúveis em água dentro da parte hidrofóbica da micela. Os tipos de tensoativos geralmente usados para solubilização são não iônicos, mono-oletatos de sorbitano e ésteres de oleato de metila.
[000500] Às vezes, tensoativos são usados sozinhos ou com outros aditivos, tais como óleos minerais ou vegetais como adjuvantes para misturas em tanque de pulverização para melhorar o desempenho biológico do pesticida no alvo. Os tipos de tensoativos usados para bioaperfeiçoamento dependem geralmente da natureza e modo de atuação do pesticida. Contudo, eles são geralmente não iônicos, tais como: etoxilatos de alquila; etoxilatos de álcool alifático linear; e etoxilatos de amina alifática.
[000501] Um veículo ou diluente em uma formulação agrícola é um material adicionado ao pesticida para fornecer um produto da resistência necessária. Em geral, veículos são materiais com elevadas capacidades de absorção, enquanto que os diluentes são geralmente materiais com baixas capacidades de absorção. Veículos e diluentes são usados nas formulações de pós, pós molháveis, grânulos e grânulos dispersíveis em água.
[000502] Solventes orgânicos são usados principalmente na formulação de concentrados emulsificáveis, emulsões óleo em água, suspoemulsões, dispersões em óleo e formulações de ultra baixo volume e, em uma menor extensão, formulações granulares. Não é raro serem usadas misturas de solventes. Os primeiros grupos principais de solventes são óleos parafínicos alifáticos, tais como querosene e parafinas refinadas. O segundo grupo principal (e o mais comum) compreende os solventes aromáticos, tais como xileno e frações de elevado peso molecular de C9 e solventes aromáticos de C10. Hidrocarbonetos clorados são úteis como co-solventes para evitar a cristalização de pesticidas quando a formulação é emulsificada em água. Eventualmente, álcoois são usados como co-solventes para aumentar o pó de solvente. Outros solventes podem incluir óleos vegetais, óleos de sementes e ésteres de vegetais e óleos de sementes.
[000503] Agentes espessantes ou gelificantes são usados principalmente na formulação de concentrados de suspensão, dispersões em óleo, emulsões e suspoemulsões para modificar a reologia das propriedades de fluxo do líquido e para evitar a separação e sedimentação das partículas e gotas dispersas. Agentes espessantes, gelificantes e antissedimentação geralmente se encaixam em duas categorias, ou seja, particulado insolúvel em água e polímeros solúveis em água. É possível produzir concentrado de suspensão e formulações de dispersão em óleo usando argilas e sílicas. Exemplos desses tipos de materiais incluem, mas não se limitam a, montomorillonita, bentonita, silicato de magnésio e alumínio e atapulgita. Polissacarídeos solúveis em água em concentrados de suspensão baseados em água foram usados como agentes espessantes-gelificantes durante muitos anos. Os tipos de polissacarídeos mais comumente usados são extratos naturais de sementes e algas marinhas ou são derivados sintéticos de celulose. Exemplos desses tipos de materiais incluem, mas não se limitam a, goma guar; goma de alfarroba; carragenina; alginatos; metil celulose; carboximetilcelulose de sódio (SCMC); e hidroetilcelulose (HEC). Outros tipos de agentes antissedimentação são baseados em amidos modificados, poliacrilatos, álcool polivinílico e óxido de polietileno. Outro bom agente antissedimentação é goma xantana.
[000504] Micro-organismos podem provocar deterioração dos produtos formulados. Portanto, agentes conservantes são usados para eliminar ou reduzir os seus efeitos. Exemplos desses agentes incluem, mas não se limitam a: ácido propiônico e seu sal de sódio; ácido sórbico e seus sais de sódio ou potássio; ácido benzoico e seu sal de sódio; sal de sódio de ácido p-hidroxibenzoico; p-hidroxibenzoato de metila; e 1,2-benzisotiazolina-3-um (BIT).
[000505] A presença de tensoativos geralmente faz com que formulações à base de água forem espuma durante as operações de mistura na produção e aplicação através de um tanque de pulverização. A fim de reduzir a tendência para formar espuma, agentes antiespumantes são geralmente adicionados durante o estágio de produção ou antes do preenchimento dos recipientes. Geralmente, existem dois tipos de agentes antiespumante, ou seja, silicones e não silicones. Silicones são usualmente emulsões aquosas de polissiloxano de dimetila, enquanto que agentes antiespumantes não silicone são óleos insolúveis em água, tais como octanol e nonanol, ou sílica. Em ambos os casos, a função do agente antiespumante é deslocar o tensoativo a partir da interface ar-água.
[000506] Agentes "verdes" (por exemplo., adjuvantes, tensoativos, solventes) podem produzir a pegada ambiental geral de formulações de proteção de cultivos. Agentes verdes são biodegradáveis e geralmente derivados de fontes naturais e/ou sustentáveis, por exemplo, fontes de plantes e animais. Exemplos específicos são: óleos vegetais, óleos de sementes e ésteres dos mesmos, bem como poliglicosídeos de alquila alcoxilada.
Aplicações
[000507] Moléculas da Fórmula Um podem ser aplicadas em qualquer lócus. Os loci particulares para aplicar tais moléculas incluem loci onde alfafa, amêndoas, maçãs, cevada, feijão, canola, milho, algodão, crucíferos, flores, espécies de forragem (Lólio, Erva do Sudão, Festuca Alta, Erva de Febra e Trevo), frutas, alface, aveia, oleaginosas, laranjas, amendoim, peras, pimentas, batatas, arroz, sorgo, soja, morangos, cana-de-açúcar, beterrabas, girassóis, tabaco, tomate, trigo (por exemplo, Trigo Duro e Vermelho de Inverno, Trigo Mole e Vermelho de Inverno, Trigo Branco de Inverno, Trigo Duro e Vermelho de Primavera e Trigo Durum (Duro) de Primavera), e outros valiosos cultivos estão crescendo ou as sementes deles serão plantadas.
[000508] Moléculas da Fórmula Um também podem ser aplicadas onde plantas, tais como cultivos, estão crescendo e onde existem níveis baixos (mesmo sem presença real) de pragas que podem danificar comercialmente estas plantas. Aplicar as referidas moléculas nesses lócus é benéfico para as plantas que crescem nesses lócus. Os benefícios citados podem incluir, mas não se limitam a: ajudar a planta a desenvolver um sistema de enraizamento melhor; ajudar a planta a resistir melhor às crescentes condições de estresse; melhorar a saúde de uma planta; melhorar o rendimento de uma planta(por exemplo, maior biomassa e/ou maior teor de ingredientes valiosos); melhorar o vigor da planta (por exemplo, melhor crescimento da planta e/ou folhas mais verdes); melhorar a qualidade de uma planta (por exemplo, melhor teor ou composição de determinados ingredientes); e melhorar a tolerância à estresse abiótico e/ou biótico da planta.
[000509] Moléculas da Fórmula Um podem ser aplicadas com sulfato de amônio ao cultivar várias plantas, pois isto pode fornecer benefícios adicionais.
[000510] Moléculas da Fórmula Um podem ser aplicadas sobre, dentro ou entorno de plantas geneticamente modificadas para expressar traços especializados, tais como Bacillus thuringiensis (por exemplo, Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1Fa, Cry1A,105, Cry2Ab, Vip3A, mCry3A, Cry3Ab, Cry3Bb, Cry34Ab1/Cry35Ab1), outras toxinas inseticidas e aquelas que expressam tolerância à herbicida ou aquelas com genes estranhos "empilhados" que expressam toxinas inseticidas, tolerância à herbicidas, aprimoramento em nutrição e outros traços benéficos.
[000511] Moléculas da Fórmula Um podem ser aplicadas em porções foliares e/ou frutíferas de plantas para controlar pragas. Essas moléculas entrarão em contato direto com a praga ou a praga consumirá essas moléculas ao se alimentar da planta ou enquanto extrai a seiva ou outros nutrientes da planta.
[000512] Moléculas da Fórmula Um também podem ser aplicadas no solo e, quando aplicadas dessa forma, as pragas que se alimentam de raízes e caules podem ser controladas. As raízes podem absorver essas moléculas por conduzi-las até as porções foliares da planta para controlar pragas mastigadoras superiores e pragas que se alimentam de seiva.
[000513] O movimento sistêmico dos pesticidas em plantas pode ser utilizado para controlar pragas em uma porção da planta ao aplicar (por exemplo, ao pulverizar um lócus) uma molécula da Fórmula Um em uma porção diferente da planta. Por exemplo, o controle de insetos que se alimentam de folhas pode ser obtido pela irrigação por gotejamento ou aplicação em sulcos, pelo tratamento do solo com, por exemplo, encharcamento do solo pré- ou pós-plantio ou por tratamento das sementes de uma planta antes do plantio.
[000514] Moléculas da Fórmula Um podem ser usadas como iscas. Geralmente, com uso de iscas, as mesmas são colocadas no solo onde, por exemplo, cupins podem entrar em contato e/ou serem atraídos à isca. Iscas também podem ser aplicadas em uma superfície de uma construção (horizontal, vertical ou superfície inclinada) onde, por exemplo, formigas, cupins, baratas e moscas entram em contato e/ou são atraídas à isca.
[000515] Moléculas da Fórmula Um podem ser encapsuladas dentro ou colocadas sobre a superfície de uma cápsula. O tamanho das cápsulas pode variar de tamanho nanométrico (cerca de 100-900 nanômetros em diâmetro) à tamanho micrométrico (cerca de 10-900 micra em diâmetro).
[000516] Moléculas da Fórmula Um podem ser aplicadas em ovos de pragas. Em vista da capacidade única que os ovos de algumas pestes possuem para resistir a determinados pesticidas, aplicações repetidas dessas moléculas podem ser desejáveis para controlar larvas que acabaram de eclodir.
[000517] Moléculas da Fórmula Um podem ser aplicadas como tratamentos de sementes. O tratamento de sementes pode ser aplicado em todos os tipos de sementes, incluindo aquelas nas quais as plantas são geneticamente modificadas para expressar traços especializados as quais germinarão. Exemplos representativos incluem aquelas que expressam proteínas tóxicas para pragas de invertebrados, tais como Bacillus thuringiensis ou outras toxinas inseticidas, aquelas que expressam tolerância à herbicida, tais como semente de "Roundup Ready" ou aquelas com genes estranhos "empilhados" que expressam toxinas inseticidas, tolerância à herbicidas, aprimoramento de nutrição, tolerância à enchentes ou qualquer outro traço benéfico. Além disso, esses tratamentos de sementes com moléculas da Fórmula Um podem ainda aprimorar a capacidade de uma planta para resistir melhor a crescentes condições de estresse. Isso resulta em uma planta mais saudável e vigorosa que pode levar à maiores rendimentos no tempo de colheita. Em geral, cerca de 1 grama dessas moléculas a cerca de 500 gramas por 100.000 sementes é esperado que forneça bons benefícios, quantidades de cerca de 10 gramas a cerca de 100 gramas por 100.000 sementes é esperado que forneça benefícios melhores e quantidades de cerca de 25 gramas a cerca de 75 gramas por 100.000 sementes é esperado que forneça benefícios ainda melhores.
[000518] Moléculas da Fórmula Um podem ser aplicadas com um ou mais princípios ativos em um condicionador de solo.
[000519] Moléculas da Fórmula Um podem ser usadas para controlar endoparasitas e ectoparasitas no setor de medicina veterinária ou no campo de criação de animais. Essas moléculas podem ser aplicadas por administração oral na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, grânulos, por aplicação dérmica na forma de, por exemplo, imersão, pulverização, verter em, marcação em e polvilhamento, e por administração parenteral na forma de, por exemplo, uma injeção.
[000520] Moléculas da Fórmula Um também podem ser empregadas vantajosamente na criação de animais de fazenda, por exemplo, gado, galinhas, ganso, cabras, porcos, ovelhas e perus. Elas também podem ser empregadas vantajosamente em animais domésticos, tais como cavalos, cães e gatos. Pragas específicas que devem ser controladas incluiriam moscas, pulgas e carrapatos que são incomodativos para os referidos animais. Formulações adequadas são administradas oralmente aos animais com água potável ou alimentação. As dosagens e formulações que são adequadas dependem da espécie.
[000521] Moléculas da Fórmula Um também podem ser usadas para controlar vermes parasitas, especialmente do intestino, nos animais listados anteriormente.
[000522] Moléculas da Fórmula Um também podem ser empregadas em métodos terapêuticos para cuidados em saúde humana. Esses métodos incluem, mas não se limitam a, administração oral na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, grânulos e por aplicação dérmica.
[000523] Moléculas da Fórmula Um também podem ser aplicadas em pragas invasoras. Pragas em todo o mundo migraram para ambientes novos (para as referidas pragas) e, portanto, se tornam uma nova espécie invasora no referido ambiente novo. Essas moléculas também podem ser usadas na referida nova espécie invasora para controlá-las nos ambientes novos.
[000524] Antes de um pesticida poder ser utilizado ou vendido comercialmente, o mesmo é submetido à longos processos de avaliações por várias autoridades governamentais (locais, regionais, estaduais, nacionais e internacionais). As autoridades reguladoras especificam extensas exigências de dados que devem ser tratadas através da geração e envio de informações pelo requerente de registro do produto ou por um terceiro à favor do requerente de registro do produto, geralmente utilizando um computador com uma conexão à rede mundial de computadores. Essas autoridades governamentais analisam as informações e, caso seja concluída uma determinação de segurança, fornecem ao potencial usuário ou vendedor a aprovação de registro do produto. Portanto, na localidade onde o registro do produto é concedida e suportada, o referido usuário ou vendedor pode usar ou vender o pesticida.
[000525] Moléculas de acordo com a Fórmula Um podem ser testadas para determinar a eficácia contra pragas. Além disso, podem ser conduzidos estudos de mecanismo de ação para determinar se a referida molécula possui um mecanismo de ação diferente dos outros pesticidas. Posteriormente, essas informações obtidas podem ser disseminadas, tais como pela internet, à terceiros.
[000526] Como consequência, em luz do acima exposto, e das Tabelas na Seção de Tabelas, são fornecidos os seguintes detalhes (D) adicionais e não abrangentes.
[000527] 1D. Uma molécula com a seguinte fórmula
Figure img0328
Fórmula Um em que: (A) R1 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2(C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (B) R2 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (C) R3 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (D) R4 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (E) R5 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (F) R6 é selecionado do grupo consistindo em H e (C1-C4)alquila; (G) R7 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br e I; (H) R8 é selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br, I; (I) R9 é selecionado do grupo consistindo em H e (C1-C4)alquila; (J) R10 é selecionado do grupo consistindo em H, (C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil(C1-C4)alcóxi, C(=O) (C1-C4)alquila e (C1-C4)alcóxiC(=O)(C1-C4)alquila; (K) R11 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (L) R12 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (M) R13 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (N) R14 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C3-C6)halocicloalquila, (C2-C4)haloalquenila, (C3-C6)halocicloalquenila, (C1-C4)haloalcóxi, S(C1-C4)alquila, S(O) (C1-C4)alquila, S(O)2 (C1-C4)alquila, S(C1-C4)haloalquila, S(O) (C1-C4)haloalquila, S(O)2 (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil-S(O)2NH2 e (C1-C4)haloalquil-S(O)2NH2; (O) R15 é selecionado do grupo consistindo em (Q), H, (C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alquil(C1-C4)alcóxi, C(=O)(C1-C4)alquila e (C1-C4)alcóxiC(=O)(C1-C4)alquila; (P) R16 é selecionado do grupo consistindo em (Q), (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil(C3-C8) cicloalquila, (C1-C8)alquilfenila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)- (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)2-(C1-C8)alquila, O-fenila, O-(C2-C8)alquenila, O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, O-(C1-C8)alquil- fenila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, (C1-C8)alquil-O- (C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-C(=O)NH-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-NHC(O)-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S(O)-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S(O)2-(C1-C8)haloalquila e (C1-C8)alquil-S(O)2-NH2,
[000528] em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila e fenil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, NO2, (C1-C8)alquila, (C1-C8)alcóxi, (C1-C8)haloalquila, N((C1-C8)alquil)2, C(O)O(C1-C8)alquila, benzotioenila, 2,3-dihidro-1H- imidazolonila, furanila, pirazolila, piridinila, tiazolila e triazolila; (Q) R15 e R16, juntos, podem formar opcionalmente um ligante hidrocarbila saturado ou insaturado com 2 a 5 membros, que pode conter um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, enxofre e oxigênio,
[000529] em que o referido ligante hidrocarbila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, NH2 e NO2; (R) Q1 e Q2 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em O e S; e
[000530] N-óxidos, sais de adição ácidos, derivados de sais, solvatos, derivados de ésteres, polimorfos cristalinos, isótopos, estereoisômeros resolvidos e tautômeros agricolamente aceitáveis das moléculas da Fórmula Um.
[000531] 2D. Uma molécula de acordo com detalhe 1D, em que o carboxamido e o fenil que estão ligados ao ciclopropano estão na configuração R,R.
[000532] 3D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores (para clareza, 1D e 2D), em que R1 é selecionado do grupo que consiste em H, F e Cl.
[000533] 4D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R2 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl e CF3.
[000534] 5D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R3 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl e CF3.
[000535] 6D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R4 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl e CF3.
[000536] 7D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R5 é selecionado do grupo consistindo em H, F e Cl.
[000537] 8D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R6 é H.
[000538] 9D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R7 é C ou Br.
[000539] 10D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R8 é Cl ou Br.
[000540] 11D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R9 é H.
[000541] 12D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R10 é H.
[000542] 13D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R11 é H.
[000543] 14D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R12 é H.
[000544] 15D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R13 é selecionado do grupo consistindo em H, Cl e (C1-C4)haloalquil.
[000545] 16D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R13 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl e CF3.
[000546] 17D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R14 é H.
[000547] 18D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R15 é selecionado do grupo consistindo em H e (C1-C4)alquil.
[000548] 19D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R15 é selecionado do grupo consistindo em H e CH3.
[000549] 20D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R16 é selecionado do grupo consistindo em (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil(C3-C8) cicloalquila, (C1-C8)alquilfenila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)- (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)2-(C1-C8)alquila, O-fenila, O-(C2-C8) alquenila, O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, O-(C1-C8)alquilfenila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-C(=O)NH-(C1-C8)haloalquila e (C1-C8)alquil-NHC(O)-(C1-C8)alquila, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila e fenil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl, I, CN, (C1-C8)alquila, (C1-C8)alcóxi, (C1-C8)haloalquila, N((C1-C8)alquil)2 e piridinil.
[000550] 21D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R16 é selecionado do grupo que consiste em CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2OCH2CH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2cicloproprila, CH2CH2ciclopropila, CH2ciclobutila, CH2fenila, CH2CH2fenila, CH2C=CH, CH2C=CH, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2CF2CF3, CH2CF2CF2CF3, CH2CH2CH2CH2F, CH2CH2SCH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)2CH3, C(CH3)2CH2S(O)2CH3, O-fenila, OCH2CH=CH2, OCH2ciclopropila, OCH2fenila, CH2CH2OCH2ciclopropila, CH2CH2CH2OCH2CF3, CH2C(=O)NHCH2CF3 e CH2CH2NHC(=O)CH3, em que cada CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, ciclopropila, ciclobutila e fenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, CN, C(CH3)3, CF3, OCH3, OCH2CH3, N(CH3)2 e piridinil.
[000551] 22D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que R15 e R16 juntos são uma ligação hidrocarbila saturada de 4 componentes,em que a referida ligação hidrocarbila é substituída com um ou mais de F.
[000552] 23D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida molécula é um estereoisômero dissolvido.
[000553] 24D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que Q1 é O.
[000554] 25D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que Q2 é O.
[000555] 26D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida molécula é selecionada a partir de moléculas na Tabela 2 e Tabela P1.
[000556] 27D.Uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida molécula é selecionada a partir de moléculas F1 a F75, F78, F79, F84 a F88, F91 a F100, F102 a F109, F111 a F135, PF1 a PF7 e PF10 a PF16.
[000557] 28D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores relacionados à molécula (para clareza, D1 a D27, denominados "detalhes de molécula") compreendendo ainda um veículo.
[000558] 29D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo.
[000559] 30D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, a referida composição compreendendo ainda um princípio ativo selecionado a partir de acaricidas, algicidas, produtos com efeito antialimentar, avicidas, bactericidas, repelentes de pássaros, quiomioesterilizantes, fungicidas, fitoprotetores contra herbicidas, herbicidas, atrativos de insetos, repelentes de insetos, inseticidas, repelentes de mamíferos, disruptores de acasalamento, moluscicidas, nematicidas, ativadores de plantas, reguladores de crescimento de plantas, rodenticidas, sinergistas e virucidas.
[000560] 31D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo selecionado de AIGA.
[000561] 32D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda AI-1.
[000562] 33D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda AI-2.
[000563] 34D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreendendo ainda Lotilaner.
[000564] 35D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda uma molécula selecionada da Tabela A.
[000565] 36D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo selecionado de AIGA-2.
[000566] 37D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um biopesticida.
[000567] 38D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo selecionado de inibidores de Acetilcolinesterase (AChE).
[000568] 39D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de antagonista de canal de cloro com porta para GABA.
[000569] 40D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de moduladores de canal de sódio.
[000570] 41D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de agonistas de receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR).
[000571] 42D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de ativadores alostéricos de receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR).
[000572] 43D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de ativadores de canal de cloro.
[000573] 44D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo selecionado de mímico de hormônio juvenil.
[000574] 45D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de inibidores não específicos gerais (multissítios).
[000575] 46D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de Moduladores de Órgãos Cordotonais.
[000576] 47D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de inibidores de crescimento de ácaro.
[000577] 48D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de disruptores microbianos de membranas do intestino médio de insetos.
[000578] 49D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de Inibidores de ATP sintase mitocondrial.
[000579] 50D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de Desacopladores de fosforilação oxidativa através de disrupção do gradiente de prótons.
[000580] 51D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de bloqueadores de canal de receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR).
[000581] 52D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de Inibidores de biossíntese de quitina, tipo 0.
[000582] 53D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de Inibidores de biossíntese de quitina, tipo 1.
[000583] 54D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de disruptor de ecdise, Dípteros.
[000584] 55D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de agonistas de receptor de Ecdisona.
[000585] 56D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de agonistas de receptor de Octopamina.
[000586] 57D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de Inibidores de transporte de elétrons do complexo III mitocondrial.
[000587] 58D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de Inibidores de transporte de elétrons do complexo I mitocondrial.
[000588] 59D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de bloqueadores de canais de sódio dependentes de voltagem.
[000589] 60D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de Inibidores de acetil CoA carboxilase.
[000590] 61D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de Inibidores de transporte de elétrons do complexo IV mitocondrial.
[000591] 62D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de Inibidores de transporte de elétrons do complexo II mitocondrial.
[000592] 63D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo de Moduladores de Receptores de Rianodina.
[000593] 64D.Uma composição compreendendo uma molécula de acordo com qualquer um dos detalhes de molécula anteriores, em que a referida composição compreende ainda um princípio ativo do Grupo UN.
[000594] 65D.Um processo para controlar uma praga, o referido processo compreendendo a aplicação, a um local, de uma quantidade pesticidamente eficaz de uma molécula, de acordo com qualquer dos detalhes de molécula.
[000595] 66D.Um processo para controlar uma praga, o referido processo compreendendo a aplicação, a um local, de uma quantidade pesticidamente eficaz de uma composição, de acordo com qualquer dos detalhes de 28D a 64D.
[000596] 67D.Um processo de acordo com qualquer um dos detalhes 65D ou 66D, em que a referida praga é selecionada do grupo consistindo em formigas, afídeos, percevejos de cama, besouros, traças, lagartas, baratas, grilos, tesourinhas, pulgas, moscas, gafanhotos, larvas de insetos, cigarrinhas, piolhos, gafanhotos, gafas, ácaros, nematódeos, fulgoroidea, psilídeos, moscas-serra, cochonilhas, bicho da prata, lesmas, caracóis, aranhas, colêmbolos, marias-fedidas, sínfilos, cupins, tripes, carrapatos, marimbondos, aleirodídeos e salta-martins.
[000597] 68D.Um processo de acordo com qualquer um dos detalhes 65D ou 66D, onde a referida praga é uma praga que se alimenta de seiva.
[000598] 69D.Um processo de acordo com qualquer um dos detalhes 65D ou 66D, em que a referida peste é selecionada do grupo que consiste em afídeos, cigarrinhas, mariposas, cochonilhas-de-escama, tripes, psilídeos, cochonilhas-farinhentas, marias-fedidas e aleirodídeos.
[000599] 70D.Um processo de acordo com qualquer um dos detalhes 65D ou 66D, em que a referida praga é selecionada do grupo consistindo nas Ordens Anoplura e Hemiptera.
[000600] 71D.Um processo de acordo com qualquer um dos detalhes 65D ou 66D, em que a referida praga é selecionada do grupo consistindo em Aulacaspis spp., Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Coccus spp., Euschistus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nezara spp. e Rhopalosiphum spp.
[000601] 72D.Um processo de acordo com qualquer um dos detalhes 65D ou 66D, onde a referida praga é uma praga mastigadora.
[000602] 73D.Um processo de acordo com qualquer um dos detalhes 65D ou 66D, em que a referida peste é selecionada do grupo consistindo em lagartas, besouros, gafanhotos e locustas.
[000603] 74D.Um processo de acordo com qualquer um dos detalhes 65D ou 66D, em que a referida praga é selecionada do grupo consistindo em Coleoptera e Lepidoptera.
[000604] 75D.Um processo de acordo com qualquer um dos detalhes 65D ou 66D em que referida praga é selecionada do grupo consistindo em Anthonomus spp., Cerotoma spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ciclocephala spp., Diabrotica spp., Hypera spp., Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Sphenophorus spp., Sitophilus spp.
[000605] Os títulos no presente documento servem apenas para conveniência e não devem ser utilizados para interpretar qualquer parte do mesmo.
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Claims (10)

1. Molécula, caracterizada pelo fato de que apresenta seguinte fórmula
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Fórmula Um na qual (A) R1 é H; (B) R2 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, F, Cl, Br, (C1-C4)alquila e (C1-C4)haloalquila; (C) R3 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, F, Cl, Br, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi e (C1-C4)haloalcóxi; (D) R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, F, Cl, Br, (C1-C4)alquila e (C1-C4)haloalquila; (E) R5 é H; (F) R6 é H; (G) R7 é selecionado dentre o grupo consistindo em F, Cl e Br; (H) R8 é selecionado dentre o grupo consistindo em F, Cl e Br; (I) R9 é H; (J) R10 é H; (K) R11 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, F, Cl e Br; (L) R12 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, F, Cl e Br; (M) R13 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, F, Cl, Br, (C1-C4)alquila e (C1-C4)haloalquila; (N) R14 é H; (O) R15 é selecionado dentre o grupo consistindo em H e (C1-C4)alquila; (P) R16 é selecionado dentre o grupo consistindo em (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil(C3-C8) cicloalquila, (C1-C8)alquilfenila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)- (C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S(O)2-(C1-C8)alquila, O-(C2-C8)alquenila, O-(C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, O-(C1-C8)alquilfenila, (C1-C8)alquil-O- (C1-C8)alquil(C3-C8)cicloalquila, (C1-C8)alquil-O-(C1-C8)haloalquila, C1-C8)alquil-C(=O)NH-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-NHC(O)-(C1-C8)alquila, (C1-C8)alquil-S-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S(O)-(C1-C8)haloalquila, (C1-C8)alquil-S(O)2-(C1-C8)haloalquil e (C1-C8)alquil-S(O)2-NH2, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila e fenila podem ser não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, (C1-C8)alquila, (C1-C8)alcóxi, (C1-C8)haloalquila, N((C1-C8)alquil)2, C(O)O(C1-C8)alquila, benzotioenila, 2,3-di-hidro-1H- imidazolonila, furanila, pirazolila, piridinila, tiazolil e triazolila; (Q) Q1 e Q2 são O; e estereisômeros dissolvidos das moléculas da Fórmula Um.
2. Molécula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R7 e R8 são selecionados dentre o grupo consistindo em Cl e Br.
3. Molécula, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que R13 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, Cl e CF3.
4. Molécula, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R15 é selecionado dentre o grupo consistindo em H e CH3.
5. Molécula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é selecionada do grupo consistindo em:
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6. Molécula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é selecionada dentre:
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7. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma molécula, como definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 4 a 6; e (b) um veículo.
8. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma molécula, como definida em qualquer uma das reivindicações de 1, 2 ou 4 a 6; e (b) um ingrediente ativo.
9. Processo para combate de pragas, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar a um local uma quantidade pesticidamente eficaz de: (a) uma molécula, como definida em qualquer uma das reivindicações de 1, 2 ou 4 a 6, ou (b) uma composição, como definida na reivindicação 7 ou 8.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a referida praga é uma praga mastigadora.
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