BR112016030457B1

BR112016030457B1 - Bocal de pulverização rhinal usado para seringa médica

Info

Publication number: BR112016030457B1
Application number: BR112016030457-8A
Authority: BR
Inventors: Taizou Kamishita; Takashi Miyazaki; Shinya Hoshino
Original assignee: Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date: 2014-06-25
Filing date: 2015-06-24
Publication date: 2022-06-21
Also published as: KR102159423B1; AU2015281149A1; PL3162402T3; CA2953083C; EP3162402A1; KR20170023092A; EP3162402B1; US11020346B2; TW201603836A; RS61768B1; ES2865257T3; CA2953083A1; JP2016007409A; CY1124225T1; CN106535969A; DK3162402T3; TWI677353B; EP3162402A4; RU2017101995A; AU2015281149B2

Abstract

BOCAL DE PULVERIZAÇÃO RHINAL USADO PARA SERINGA MÉDICA. A presente invenção refere-se a uma proposta de alcançar características de pulverização desejadas quando uma formulação farmacêutica é pulverizada por meio de um bocal de pulverização rhinal usado para a seringa baseada em seringa de dose medida. A presente invenção se relaciona a um bocal de pulverização rhinal usado para uma seringa médica tendo uma abertura de ponta em comunicação de fluido com um corpo de seringa para armazenagem de uma formulação farmacêutica. O bocal de pulverização rhinal compreende um corpo de bocal vazado tendo uma porção de ponta que define um orifício de bocal na mesma, uma haste de acondicionamento sólida disposta dentro do corpo do bocal, e uma câmara de bocal definida entre a haste de acondicionamento e o corpo do bocal, para permitir uma comunicação de fluido entre a abertura de ponta e o orifício de bocal, no qual a formulação compreende o material de gel contendo agente de modificação de viscosidade e polímero de carbóxi vinila, de cuja viscosidade é modificada por aplicação de uma força de cisalhamento exógena, e no qual o orifício de bocal tem um diâmetro em uma faixa entre 0,25 mm e 0,30 mm.

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção se relaciona a um bocal de pulverização rhinal usado para uma seringa médica para aplicar uma formulação farmacêutica viscosa a uma membrana mucosal rhinal.

Técnica Antecedente

[002] Uma seringa baseada em seringa de dose medida foi sugerida para aplicação como um bocal de pulverização rhinal. Por exemplo, o Documento de Patente 1 (isto é, WO 2013/145789 A1) revela a bisnaga de seringa de dose medida que compreende uma seringa, um êmbolo sendo apertável no interior da seringa, um membro de deformação elástica sendo elasticamente deformável pelo aperto do êmbolo no interior da seringa, e um batente que é parado contra a seringa, e liberado pela força de restauração do membro de deformação elástica, pelo que o teor de fluido enchido na seringa única pode ser distribuído em etapas múltiplas por aperto e liberação do êmbolo.

[003] Também, embora não seja a seringa baseada em seringa, um recipiente de pulverização sem ar (por exemplo, recipiente de pulverização rhinal) foi também proposto para aplicar uma formulação farmacêutica viscosa a uma membrana mucosal rhinal. Por exemplo, o Documento de Patente 2 (JP 5185109 B) revela um recipiente de pulverização sem ar de contra pressão de parte superior sendo operável para controlar um ângulo de pulverização e uma distribuição de pulverização em uma faixa desejada do mesmo quando da aplicação de um material de base de gel compreendendo polímero de carbóxi vinila que foi tratado pela aplicação de uma força de cisalhamento exógena.

Resumo da Invenção Problemas a serem solucionados pela Invenção

[004] O recipiente de pulverização se ar sendo capaz de distribuir uma formulação de dose medida múltipla tem uma vantagem na contenção e armazenagem de uma pluralidade de doses de formulação no mesmo. Contudo, no caso onde a formulação farmacêutica é usada como uma profilaxia ou uma medicação terapêutica para uma doença infecciosa, muitos dos pacientes ou recipientes de vacina se sentem menos confortáveis e menos sanitários para compartilharem o recipiente de pulverização sem ar com o bocal inserido no interior de suas cavidades nasais, que pode também causar quaisquer outras doenças infecciosas (infecções de hospital).

[005] Os presentes inventores consideraram usar a seringa baseada em seringa de dose medida do Documento de Patente 1 antes mencionada para pulverização da formulação contendo o material de base de gel compreendendo polímero de carbóxi vinila tratado por aplicação de uma força de cisalhamento exógena. Contudo, devido à bisnaga de seringa de dose medida ter uma estrutura básica diferente daquele recipiente de pulverização sem ar de contra pressão de parte superior (especialmente o bocal de pulverização do mesmo) revelado no Documento de Patente 2 antes mencionado, características de pulverização particular, tais como uma distribuição de tamanho de partícula da formulação, uma geometria de pulverização uniforme, e um ângulo de pulverização que é requerido para benefícios farmacêuticos direcionados da formulação, não foram alcançadas até agora.

[006] Para determinar os problemas antes mencionados, os presentes inventores finalmente produziram a presente invenção após encontrar uma forma e configuração ótimas do bocal da seringa baseada em seringa de dose medida para pulverização da formulação viscosa tendo características pré-descritas para a membrana mucosal rhinal.

Meios para Solucionar os Problemas

[007] Um dos aspectos da presente invenção é proporcionar um bocal de pulverização rhinal usado para uma seringa médica tendo uma abertura de ponta em comunicação de fluido com um corpo de seringa para armazenagem de uma formulação, o bocal de pulverização rhinal compreende um corpo de bocal vazado tendo uma porção de ponta que define um orifício de bocal na mesma, uma haste de acondicionamento sólida disposta dentro do corpo do bocal, e uma câmara de bocal definida entre a haste de acondicionamento e o corpo do bocal para permitir uma comunicação de fluido entre a abertura de ponta e o orifício de bocal, no qual a formulação compreende o material de gel contendo agente de modificação de viscosidade e polímero de carbóxi vinila do qual viscosidade é modificada por aplicação de uma força de cisalhamento exógena, e no qual o orifício de bocal tem um diâmetro em uma faixa entre 0,25 mm e 0,30 mm.

[008] De preferência, a formulação compreende o material de gel contendo o agente de modificação de viscosidade, tal como cloreto de sódio, ou cloreto de potássio), uma solução tampão de pH, tal como fosfato dibásico de sódio hidrato e di-hidrogenofosfato de sódio, e um agente de neutralização, tal como L-Arginina e hidróxido de sódio, de cuja viscosidade é modificada por aplicação de uma força de cisalha- mento exógena.

[009] Também de preferência, o orifício de bocal inclui substancialmente nenhuma porção curva, e a porção de ponta tem espessura ao longo de uma direção de injeção da formulação que está em uma faixa entre 0,20 mm e 0,30 mm.

[0010] Também de preferência, o corpo do bocal inclui uma parede interna tendo pelo menos uma porção formada em uma forma cilíndrica, e a haste de acondicionamento inclui uma parede externa pelo menos uma porção formada em uma forma cilíndrica tendo uma pluralidade de ranhuras circunfencialmente espaçadas, a câmara de bocal é definida entre a pelo menos porção da parede interna do corpo do bo cal, e a pelo menos porção da parede externa da haste de acondicionamento, e a haste de acondicionamento inclui um membro de geração de fluxo de vórtice oposto à porção de ponta do corpo do bocal. O membro de geração de fluxo de vórtice formado de modo que uma direção de fluxo da formulação a partir das ranhuras da haste de acondicionamento pode ser deslocado para um eixo central, para, desse modo, gerar um fluxo de vórtice da formulação. Também, de preferência, a pelo menos porção da parede interna do corpo do bocal é formada para ter uma seção transversal perpendicular à direção de injeção continuamente ou em etapas, reduzindo em direção à direção de injeção.

[0011] O material de gel, de preferência, tem uma viscosidade de 2500 mPas ou mais, e mais de preferência, 1000 mPas ou mais. De preferência, um ângulo de pulverização da formulação pulverizada a partir do orifício de bocal está em uma faixa de 45 graus e 60 graus, um tamanho de partícula médio de gotículas de formulação pulverizada a partir do orifício de bocal está em uma faixa de 50 mícrons e 80 mícrons. Também de preferência, contagens de gotículas de formulação pulverizada a partir do orifício de bocal tendo o tamanho de partícula em uma faixa entre 10 a 100 mícrons são 70% ou mais das contagens totais da partícula.

Vantagens da Invenção

[0012] De acordo com a presente invenção, é vantajoso alcançar as dadas características de pulverização (uma distribuição de tamanho de partícula, uma geometria de pulverização uniforme, e um ângulo de pulverização) requeridas para obter benefícios farmacêuticos da formulação compreendendo o material de gel contendo agente de modificação de viscosidade e polímero de carbóxi vinila do qual a viscosidade é modificada por aplicação de uma força de cisalhamento exógena. Breve Descrição dos Desenhos

[0013] A Figura 1 é uma vista lateral parcialmente fragmentada de uma estrutura geral de uma seringa médica compreendendo um bocal de pulverização rhinal de uma concretização de acordo com a presente invenção.

[0014] As Figuras 2A e 2B são vistas em perspectiva parcialmente fragmentada da estrutura geral do bocal de pulverização rhinal de uma concretização da presente invenção, mostrando configurações antes e após a haste de acondicionamento ser inserida dentro do corpo do bocal, respectivamente.

[0015] A Figura 3A é uma vista de seção transversal vertical do bocal de pulverização rhinal da Figura 2B, e as Figuras 3B, 3C e 3D são vistas de seção transversal horizontal do bocal de pulverização rhinal, tomadas ao longo da linha B-B, linha C-C e linha D-D da Figura 3A, respectivamente.

[0016] As Figuras 4A e 4B são vistas de seção transversal ampliadas da porção de ponta do corpo do bocal, em que a porção de ponta é provida com a porção curvada na Figura 4A, mas não na Figura 4B.

[0017] A Figura 5 mostra padrões de pulverização da formulação pulverizada a partir do orifício de bocal do Exemplo 1.

[0018] A Figura 6 mostra um ângulo de pulverização da formulação pulverizada a partir do orifício de bocal do Exemplo 1.

[0019] A Figura 7 mostra uma distribuição de tamanho de partícula da formulação pulverizada a partir do orifício de bocal do Exemplo 1.

[0020] A Figura 8 mostra os padrões de pulverização da formulação compreendendo os materiais de base A na seringa baseada em seringa de dose medida provida com vários bocais de pulverização rhinal, e também indica se a combinação do material de base e os bocais de pulverização rhinal é aceitável ou não.

[0021] A Figura 9 mostra os padrões de pulverização da formulação compreendendo os materiais de base B1 na seringa baseada em seringa de dose medida provida com vários bocais de pulverização rhinal.

[0022] A Figura 10 mostra os padrões de pulverização da formulação compreendendo os materiais de base C1 na seringa baseada em seringa de dose medida provida com vários bocais de pulverização rhinal.

[0023] A Figura 11 mostra os padrões de pulverização da formulação compreendendo os materiais de base C2 na seringa baseada em seringa de dose medida provida com vários bocais de pulverização rhinal.

[0024] A Figura 12 mostra os padrões de pulverização da formulação compreendendo os materiais de base D na seringa baseada em seringa de dose medida provida com vários bocais de pulverização rhinal.

[0025] A Figura 13 mostra os padrões de pulverização da formulação compreendendo os materiais de base E1 na seringa baseada em seringa de dose medida provida com vários bocais de pulverização rhinal.

[0026] A Figura 14 mostra os padrões de pulverização da formulação compreendendo os materiais de base E2 na seringa baseada em seringa de dose medida provida com vários bocais de pulverização rhinal.

[0027] A Figura 15 mostra os padrões de pulverização da formulação compreendendo os materiais de base E4 na seringa baseada em seringa de dose medida provida com vários bocais de pulverização rhinal.

Descrição das Concretizações

[0028] Com referência aos desenhos em anexo, as concretizações de um bocal de pulverização rhinal usado para uma seringa médica, de acordo com a presente invenção, serão descritas daqui por diante. Na seguinte descrição, termos direcionais tais como "frente", "traseira", "proximal" e "distal" são convenientemente usados para melhores en-tendimentos; contudo, estes termos não são pretendidos para limitar o escopo da presente invenção. Também, componentes similares são denotados por sinais de referência similares através dos desenhos em anexo.

Seringa Médica

[0029] A Figura 1 é uma vista lateral parcialmente fragmentada de uma seringa médica 1 compreendendo um bocal de pulverização rhinal 10 de uma concretização de acordo com a presente invenção. Conforme ilustrado na Figura 1, a seringa médica 1 geralmente compreende um corpo da seringa 4 produzido de resina sintética ou vidro, tendo um corpo de seringa 3 capaz de armazenar uma formulação farmacêutica no mesmo, e uma haste do êmbolo 5 inserida dentro do corpo de seringa 3 do corpo da seringa 4. A seringa médica 1 também compreende um pistão 7 tendo um membro de fixação 5a provido na extremidade distal da haste do êmbolo 5, e deslizando dentro do corpo de seringa 3, de modo a bombear a formulação no corpo de seringa 3 para fora de uma abertura de ponta distal 6 do corpo da seringa 4, um flange da garra 8 provido ao redor de uma extremidade proximal do corpo da seringa 4, e um membro terminal do êmbolo 9 transmitindo a força aplicada por um praticante, tal como médico, à haste do êmbolo 5. A seringa médica 1 pode ser similar à seringa baseada em seringa de dose medida do Documento de Patente 1 antes mencionado.

[0030] Deve ser notado que o bocal de pulverização rhinal 10 da presente invenção pode ser aplicável a qualquer tipo das seringas médicas 1 que bombeiam a formulação no corpo de seringa 3 por impul- sionamento da haste do êmbolo 5 (e do pistão 7), e, desse modo, a presente invenção não será limitada às configurações conhecidas da seringa médica. Portanto, a presente descrição eliminará descrição adicional para a estrutura detalhada da seringa médica (ou a seringa baseada em seringa de dose medida) 1, e discutirá em maiores detalhes sobre a estrutura e a função do bocal de pulverização rhinal 10 usado para a seringa médica. Deve ser notado que a descrição do Documento de Patente 1 antes mencionado é incorporada aqui por referência no presente pedido.

Bocal de Pulverização rhinal

[0031] Conforme mostrado na Figura 1, as seringas médicas 1 compreendem adicionalmente o bocal de pulverização rhinal 10 oposto à abertura de ponta 6 do corpo da seringa 4, e uma capa de proteção 50 para proteção de uma porção de ponta esterilizada 22 do bocal de pulverização rhinal 10 de contaminante e impacto mecânico. As Figuras 2A e 2B são vistas em perspectiva parcialmente fragmentada, mostrando a estrutura geral do bocal de pulverização rhinal 10 de uma concretização da presente invenção. Conforme mostrado, o bocal de pulverização rhinal 10 geralmente compreende um corpo de bocal vazado 20 tendo a porção de ponta 22 com um orifício de bocal 21, e uma haste de acondicionamento sólida (barra de acondicionamento) 30 provida dentro do corpo do bocal 20. As Figuras 2A e 2B mostram o bocal de pulverização rhinal 10 antes e após a haste de acondicionamento 30 ser disposta ou inserida dentro do corpo do bocal 20, respectivamente. A porção de ponta 22 do corpo do bocal 20 tem uma forma circular, e é provida com o orifício de bocal 21 no centro do mesmo.

[0032] A Figura 3A é uma vista de seção transversal vertical do bocal de pulverização rhinal 10 da Figura 2B. As Figuras 3B, 3C e 3D são vistas de seção transversal horizontal do bocal de pulverização rhinal 10 tomadas ao longo da linha B-B, linha C-C e linha D-D da Figura 3A, respectivamente. O corpo de bocal vazado 20 define um espaço interno 24 de uma forma substancialmente cilíndrica. Conforme mostrado nas Figuras 3C e 3D, o espaço interno 24 inclui uma porção de diâmetro pequeno do bocal 25 mais próxima ao orifício de bocal 21 do corpo de bocal vazado 20, uma porção de diâmetro grande do bocal 26 oposta à abertura de ponta 6 do corpo da seringa 4, e um ressalto do bocal 27 que é designada para ter um diâmetro continuamente ou em etapas reduzindo a partir da porção de diâmetro grande do bocal 26 em direção à porção de diâmetro pequeno do bocal 25.

[0033] Por outro lado, a haste de acondicionamento sólida 30 a ser inserida dentro do corpo do bocal 20 tem uma parede externa 33 tendo uma configuração substancialmente complementar com uma parede interna 23 do corpo do bocal 20 (espaço interno 24). Conforme mostrado nas Figuras 2A, 3C e 3D, uma porção de diâmetro pequeno da haste 35 e uma porção de diâmetro grande da haste 36 inclui ressalto 37 que é designado para ter um diâmetro continuamente ou em etapas reduzindo de uma porção de diâmetro grande da haste 36 em direção a uma porção de diâmetro pequeno da haste 35.

[0034] De preferência, conforme ilustrado na Figura 3A, a parede interna 23 do corpo do bocal 20 é provida com uma protrusão 23a, enquanto que a parede externa 33 da haste de acondicionamento 30 é provida com um recesso 33a para recebimento da protrusão 23a. Quando a haste de acondicionamento 30 é totalmente inserida dentro do espaço interno 24 do corpo do bocal 20, a protrusão 23a pode ser intimamente assentada no recesso 33a para assegurar conexão entre a haste de acondicionamento 30 e o corpo do bocal 20.

[0035] Também conforme ilustrado nas Figuras 2A-2B e 3A-3D, a haste de acondicionamento 30 inclui uma pluralidade de ranhuras 38, 39 circunferencialmente espaçadas entre si ambos na porção de diâmetro pequeno da haste 35 e na porção de diâmetro grande da haste 36. Também, a haste de acondicionamento 30 é inserida dentro do corpo do bocal 20, de modo a definir uma folga 40 entre o ressalto do bocal 27 e o ressalto da haste 37 (Figura 3A). Desse modo, o bocal de pulverização rhinal 10 montado conforme ilustrado na Figura 2B tem uma câmara de bocal 42 definida pelas ranhuras 38, 39, e a folga 40 que permite comunicação de fluido da formulação 2 distribuída a partir da abertura de ponta 6 do corpo da seringa 4 através da câmara de bocal 42 à porção de ponta 22 do bocal de pulverização rhinal 10.

[0036] Além disso, conforme mostrado na Figura 3B, a haste de acondicionamento 30 inclui um membro de geração de fluxo de vórtice 44 oposto à porção de ponta 22 do bocal de pulverização rhinal 10. O membro de geração de fluxo de vórtice 44 é configurado para gerar um fluxo de vórtice da formulação 2 que é distribuída de cada uma das ranhuras 38 da porção de diâmetro pequeno da haste 35 antes de ser injetada a partir do orifício de bocal 21 do corpo do bocal 20. Mais particularmente, as porções terminais da porção de diâmetro pequeno da haste 35 que definem o membro de geração de fluxo de vórtice 44 são formadas de modo a se prolongarem deslocadas do eixo central vertical do orifício de bocal 21. Graças a geração do fluxo de vórtice da formulação 2 antes de ser injetada a partir do orifício de bocal 21, o ângulo de pulverização da formulação 2 pode ser expandido para pulverizá-la em uma maneira mais uniforme.

[0037] Conforme ilustrado nas Figuras 3C-3D, é preferível designar as ranhuras 38 da porção de diâmetro pequeno da haste 35 para serem menores do que as ranhuras 39 da porção de diâmetro grande da haste 36, de modo a aumentar a pressão da formulação 2 no membro de geração de fluxo de vórtice 44 antes de ser injetada a partir do orifício de bocal 21. Também, graças aos diâmetros da porção de diâmetro grande da haste 36 e da porção de diâmetro pequeno da haste 35, que são designados para serem continuamente ou em etapas reduzidos a partir do primeiro para o último, é mais fácil inserir o bocal de pulverização rhinal 10 profundamente na cavidade nasal, e pulverizar a formulação em direção à concha nasal inferior, e ainda porções mais profundas do paciente. Desse modo, de preferência, o diâmetro da porção de diâmetro pequeno da haste 35 é menor o bastante do que a abertura da cavidade nasal do paciente sem minimizar o medo do paciente. Pulverização Ótima de Formulação na Cavidade nasal

[0038] Em geral, quando um fluido, tal como uma salina tampona- da com fosfato (PBS) tendo substancialmente nenhuma viscosidade é pulverizado em direção à concha nasal inferior por meio da seringa médica 1 através do bocal de pulverização rhinal 10 da concretização acima, o fluido imediatamente sai a partir da cavidade nasal, ou se desloca para fora a partir da porção faringeal da úvula através do mea- to inferior nasal do paciente, devido à falta de característica de retenção do fluido. Desse modo, de modo a manter a formulação pulverizada retida na concha nasal inferior do paciente, a formulação é requerida ter uma viscosidade pré-determinada. Também em geral, a viscosidade da formulação é provavelmente reduzida durante passagem através do bocal de pulverização, e, portanto, de modo a manter a característica de retenção de pulverização desejada da formulação, é necessário manter a viscosidade da mesma não somente antes de ser pulverizada, mas também imediatamente após ser pulverizada.

[0039] Também, além da característica de retenção de pulverização, as características apropriadas para uma geometria de pulverização uniforme, um ângulo de pulverização, e uma distribuição de tamanho de partícula (isto é, um tamanho de partícula médio) da formulação, são requeridas quando ela é aplicada pela seringa médica 1 usando o bocal de pulverização rhinal 10. Em particular, a geometria de pulverização uniforme da formulação é referida como uma característica onde a formulação pulverizada é distribuída em uma concentração substancialmente uniforme, e é avaliada com um padrão pulveri-zado em um plano disposto perpendicularmente na direção de pulveri- zação da formulação injetada a partir do orifício de bocal 21. Desse modo, a presente descrição avalia o padrão pulverizado como sendo aceitável (abreviado como "OK"), com a formulação para o bocal de pulverização rhinal 10 da presente invenção quando tendo substancialmente uma forma circular ou de cone total, conforme ilustrado na Figura 5, e como sendo inaceitável (abreviado como "NG") quando tendo uma forma oblonga, ou de cone vazado.

[0040] O ângulo de pulverização é referido como o ângulo de dispersão máxima da gotícula de formulação pulverizada (que pode ser referida como uma "partícula de formulação"), e a presente descrição avalia o ângulo de pulverização como sendo aceitável (abreviado como "OK"), com a formulação para o bocal de pulverização rhinal 10 da presente invenção quando a formulação cai dentro de uma faixa entre 40 a 60 graus.

[0041] Além disso, em geral, as partículas de formulação não podem ser distribuídas à concha nasal inferior do paciente quando sendo muito grandes; contudo, elas são provavelmente inaladas pelos brônquios e/ou pelo pulmão do paciente após respiração quando sendo muito finas. Em qualquer caso, os benefícios terapêuticos esperados da formulação não podem ser alcançados. Portanto, a presente descrição avalia o tamanho de partícula médio como sendo aceitável (abreviado como "OK"), com a formulação para o bocal de pulverização rhinal 10 da presente invenção quando o tamanho de partícula médio cai dentro de uma faixa entre 50 a 80 mícrons, e as contagens das partículas tendo o tamanho de partícula em uma faixa entre 10 a 100 mícrons são 70% ou mais das contagens totais das partículas.

Exemplos

[0042] Conforme será descrito em detalhes, vários bocais de pulverização rhinal 10 tendo tamanhos e/ou formas diferentes que é usado para a seringa médica 1 foram preparados para avaliar se os bocais de pulverização rhinal 10 são aceitáveis ou não (OK ou NG) quando da pulverização de várias formulações contendo os materiais de base de gel, por verificação da viscosidade e/ou taxa de retenção da viscosidade (ou a característica de retenção de pulverização), a uniformidade de pulverização (ou o padrão de pulverização), o ângulo de pulverização, e o tamanho de partícula médio das formulações.

Preparação de Bocais de pulverização rhinal

[0043] Vários bocais de pulverização rhinal 10a-10k capazes de serem conectados à seringa médica 1 da concretização antes mencionada foram produzidos, por modificação do diâmetro (Φ) do orifício de bocal 21 e a espessura (d) da porção de ponta 22 ao longo da direção de injeção da formulação, e por provisão de uma porção curvada ou não na porção de ponta 22 (sim ou não).

*legenda (unit : mm)

[0044] As Figuras 4A e 4B são vistas de seção transversal ampliadas da porção de ponta 22 do corpo do bocal 20, em que a porção de ponta 22 é provida com a porção curvada 46 na Figura 4A (sim), mas não na Figura 4B (não). Cada dos bocais de pulverização rhinal 10a- 10a-10k inclui os orifícios de bocal 21 tendo os diâmetros (Φ) na faixa entre 0,25 mm a 0,55 mm, e a porção de ponta 22 tendo a espessura (d) na faixa entre 0,13 mm a 0,30 mm ao longo da direção de injeção da formulação. Os bocais de pulverização rhinal 10c, 10g, 10i cada tem a porção curvada 46 com a porção de ponta 22, conforme ilustrado na Figura 4A. Preparação de Várias Formulações Contendo Material de base

[0045] Em seguida, várias formulações a serem pulverizadas por meio da seringa médica 1 com os bocais de pulverização rhinal 10 antes mencionados foram preparadas nas seguintes prescrições.

[0046] Material de base A: uma salina tamponada de fosfato (Exemplo de referência),

[0047] Material de base B: um material de base obtido por modificação de uma quantidade de polímero de carbóxi vinila para ter uma dada viscosidade,

[0048] Material de base C: um material de base obtido por adição de um agente de modificação de viscosidade (cloreto de sódio) para ter uma dada viscosidade,

[0049] Material de base D: um material de base obtido por aplicação de uma força de cisalhamento exógena para ter uma dada viscosidade, e

[0050] Material de base E: um material de base obtido adicionando-se um agente de modificação de viscosidade (cloreto de sódio), e por aplicação de uma força de cisalhamento exógena para ter uma dada viscosidade.

[0051] Com relação aos materiais de base D e E, a força de cisa- lhamento exógena pode ser aplicada em qualquer processo, e embora não limitado a esta, pode ser aplicada por preparação, mistura de componentes do material de base, mistura dos mesmos para tornar-se homogênea, e rotação da mesma a uma velocidade relativamente alta por meio de um dispositivo de emulsificação de alta velocidade do tipo de geração de corrente de jato. Também os materiais de base assim processados podem ainda serem tratados com calor e esterilizados em uma atmosfera de vapor de alta pressão. Tabela 2

Exemplo 1

[0052] Uma composição de vacina de influenza (a formulação compreendendo o material de base de gel E4 contendo uma vacina de influenza de antígeno de vírus todo inativado) foi preparada por mistura de um material de base de gel e uma solução de estoque de uma vacina da influenza, conforme segue.

Processo de Avaliação Viscosidade/Taxa de retenção da viscosidade

[0053] A viscosidade do material de base A-E, de acordo com a presente concretização, é medida por um viscosímetro tipo C a 20 graus C. A taxa de retenção da viscosidade é referida à taxa remanescente da viscosidade do material de base A-E imediatamente após ser pulverizado.

b) Uniformidade de Pulverização (Padrão de pulverização)

[0054] Após enchimento de cada dos materiais de base A-E na seringa médica 1 (seringa baseada em seringa de dose medida) provida com vários bocais de pulverização rhinal 10a-10k, cada dos materiais de base A-E foi pulverizado a partir de respectivos bocais de pulverização rhinal 10a-10k em direção a um papel disposto verticalmente e espaçado a partir do orifício de bocal 21 por uma distância pré- determinada. Por exemplo, a Figura 5 mostra os padrões de pulverização sendo aceitáveis em uma combinação particular do material de base e o bocal de pulverização rhinal 10, ambos dos quais têm formas circulares (preferivelmente do que formas ovais), e mostram pulverização de cone total uniforme (preferivelmente do que pulverização de cone vazado).

c) Ângulo de Pulverização

[0055] Após enchimento, cada dos materiais de base A-E na seringa médica 1 provido com vários bocais de pulverização rhinal 10a- 10a-10k, cada dos materiais de base A-E foi pulverizado. Um microscópio de alta velocidade comercialmente disponível de Keyence Corporation® (modelo N°. VW-9000) foi usado para medir o ângulo de pulverização da formulação pulverizada a partir do orifício de bocal 21 de cada um dos bocais de pulverização rhinal 10a-10k. Por exemplo, a Figura 6 mostra o ângulo de pulverização sendo aceitável em uma combinação particular do material de base e o bocal de pulverização rhinal 10, visto que o ângulo de pulverização foi 50,51 graus, enquanto que a faixa desejada ou aceitável, de acordo com a presente descrição, é ajustada entre 40-60 graus.

d) Tamanho de partícula médio e Distribuição de Tamanho de Partícula

[0056] Também após enchimento de cada dos materiais de base A-E na seringa médica 1 (seringa baseada em seringa de dose medida) provida com vários bocais de pulverização rhinal 10a-10k, cada dos materiais de base A-E foi pulverizado por impulsionamento da haste do êmbolo 5 a uma velocidade predeterminada (por exemplo, 80 mm/s). Um aparelho de distribuição de tamanho de partícula de difra- ção de laser foi usado para medição do tamanho de partícula da formulação pulverizada a partir do orifício de bocal 21 dos bocais de pulverização rhinal 10a-10k de modo a determinar o tamanho de partícula médio e a taxa ou percentagem de contagens das partículas tendo o tamanho de partícula em uma faixa entre 10 a 100 mícrons sobre as contagens totais do mesmo. Por exemplo, a Figura 7 mostra que o tamanho de partícula médio da formulação pulverizada é 56,60 mícrons, e a percentagem de contagens das partículas tendo o tamanho de partícula em uma faixa entre 10 a 100 mícrons sobre as contagens totais do mesmo é 86,90%, que é aceitável em uma combinação particular do material de base e o bocal de pulverização rhinal 10.

[0057] Após enchimento dos materiais de base A, B1-B2, C1-C3, D, E1-E4 na seringa médica 1 (seringa baseada em seringa de dose medida) provida com vários bocais de pulverização rhinal 10a-10k, os resultados do teste foram obtidos conforme ilustrado nas Tabelas 8-10 para: a) Viscosidade (V) e Taxa de retenção da viscosidade (VRR), b) Padrão de pulverização (SP), c) Ângulo de pulverização (SA), e d) Tamanho de partícula médio (APS), Distribuição de Tamanho de Partícula (PSD), e Percentagem de Contagens das partículas entre 10 a 100 mícrons (PC).

[0058] Similarmente, as Figuras 8-15 mostram os padrões de pulverização da formulação compreendendo os materiais de base A, B1, C1-C2, D, E4 (oito tipos) na seringa médica 1 (seringa baseada em seringa de dose medida) provida com vários bocais de pulverização rhinal 10a-10k, e também indicam se a combinação de cada um dos materiais de base e os bocais de pulverização rhinal 10 é aceitável ou não (abreviado aqui como "OK" e "NG").

Avaliações

[0059] Se todos parâmetros antes mencionados incluindo a) Viscosidade (V) e Taxa de retenção da viscosidade (VRR), b) Padrão de pulverização (SP), c) Ângulo de pulverização (SA), e d) Tamanho de partícula médio (APS), Distribuição de Tamanho de Partícula (PSD) e Percentagem de Contagens das partículas entre 10 a 100 mícrons (PC) estão dentro da faixa desejada, em seguida a combinação do material de base e o bocal de pulverização rhinal 10 é determinada como aceitável (OK) e mesmo um dos parâmetros está fora da faixa desejada, a combinação é determinada como inaceitável (NG).

[0060] O material de base A tendo viscosidade muito baixa, conforme mostrado na Tabela 2, e os materiais de base B1-B2 tendo taxas de retenção da viscosidade baixas, conforme mostrado na Tabela 3, não são adequados para a formulação de pulverização rhinal.

[0061] O material de base C foi preparado por adição de um agente de modificação de viscosidade (cloreto de sódio) para ter uma viscosidade predeterminada (por exemplo, 2400 mPa ou 1000 mPa), conforme mostrado na Tabela 4, de modo que a taxa de retenção da viscosidade é alta, e a formulação é do mesmo modo retida na cavidade nasal. Também, o material de base D foi preparado por aplicação de uma força de cisalhamento exógena para ter uma viscosidade predeterminada (por exemplo, 2500 mPa), conforme mostrado na Tabela 5, de modo que a taxa de retenção da viscosidade é alta, e a formulação é do mesmo modo retida na cavidade nasal. Contudo, o padrão de pulverização da formulação contendo os materiais de base C e D enchidos na seringa médica provida com os bocais de pulverização rhinal 10a-10k são aceitáveis somente para os bocais de pulverização rhinal 10d e 10e. Desse modo, os bocais de pulverização rhinal 10 alcançam as características de pulverização desejadas somente quando ele é usado com os materiais de base C2, e tem o diâmetro do orifício de bocal de 0,30 mm, e a espessura entre 0,13 mm a 0,20 mm.

[0062] O material de base E foi preparado por aplicação de uma força de cisalhamento exógena para ter uma viscosidade predeterminada (por exemplo, 2400 mPa ou 1000 mPa), conforme mostrado na Tabela 6, de modo que a taxa de retenção da viscosidade é alta, e a formulação é provavelmente retida na cavidade nasal. Contudo, os bocais de pulverização rhinal 10c, 10g tendo a porção curvada no orifício de bocal 21 da porção de ponta 22 falham em alcançar o bocal de pulverização desejado, desse modo vários dos materiais de base E foram determinados como inaceitáveis devido à falha para alcançar as características de pulverização desejadas. Quando se focalize nos materiais de base E3 e E4, todos dos bocais de pulverização rhinal 10 alcançam as características de pulverização desejadas quando o diâ-metro do orifício de bocal 21 foi 0,3 mm, e a espessura d da porção de ponta 22 estava em uma faixa entre 0,13 mm e 0,20 mm.

Aplicabilidade Industrial

[0063] Conforme descrito acima, o bocal de pulverização rhinal usado para uma seringa médica, de acordo com a presente invenção, aperfeiçoa substancialmente a uniformidade de pulverização (padrão de pulverização), o ângulo de pulverização, distribuição do tamanho de partícula (um tamanho de partícula médio) na pulverização da formulação farmacêutica, tal como uma vacina da influenza endermática com-preendendo o material de gel contendo agente de modificação de vis-cosidade e polímero de carbóxi vinila, de cuja viscosidade é modificada pela aplicação de uma força de cisalhamento exógena, de modo a aperfeiçoar a retenção da formulação na cavidade nasal do paciente, desse modo, para alcançar benefícios farmacêuticos mais altos da formulação. Denotação de Numerais de Referência 1: seringa médica, 2: formulação farmacêutica, 3: corpo de seringa, 4: corpo da seringa, 5: haste do êmbolo, 5a: membro de fixação, 6: aber-tura, 7: pistão, 8: flange da garra, 9: membro terminal do êmbolo, 10: bocal de pulverização rhinal, 20: corpo do bocal, 21: orifício de bocal, 22: porção de ponta, 23: parede interna, 23a: protrusão, 24: espaço interno, 25: porção de diâmetro pequeno do bocal, 26: porção de diâmetro grande do bocal, 27: ressalto do bocal, 30: haste de acondicionamento, 33: parede externa, 33a: recesso, 35: porção de diâmetro pequeno da haste, 36: porção de diâmetro grande da haste, 37: ressalto da haste, 38, 39: ranhura, 40: folga, 42: câmara de bocal, 44: membro de geração de fluxo de vórtice, 46: porção curvada, 50: capa de proteção.

Claims

1. Bocal de pulverização rinal (10) usado para uma seringa médica (1) tendo uma abertura de ponta (6) em comunicação de fluido com um corpo de seringa (3) para armazenagem de uma formulação (2), o bocal de pulverização rinal (10) compreendendo: um corpo de bocal vazado (20) tendo uma porção de ponta (22) que define um orifício de bocal (21) na mesma; uma haste de acondicionamento sólida (30) disposta no interior do corpo do bocal (20); e uma câmara de bocal (42) definida entre a haste de acondicionamento (30) e o corpo do bocal (20), para permitir uma comunicação de fluido entre a abertura de ponta (6) e o orifício de bocal (21); no qual a formulação (2) compreende o material de gel contendo agente de modificação de viscosidade e polímero de carbóxi vinila do qual a viscosidade é modificada por aplicação de uma força de cisalhamento exógena, e no qual o orifício de bocal (21) tem um diâmetro em uma faixa entre 0,25 mm e 0,30 mm, caracterizado pelo fato de que a haste de acondicionamento (30) tem uma porção de primeiro diâmetro da haste (3) e uma porção de segundo diâmetro da haste (36), e um ressalto (37) tendo um diâmetro que reduz em etapas a partir da porção de segundo diâmetro da haste (36) em direção à porção de primeiro diâmetro da haste (35), em que a haste de acondicionamento (30) inclui uma pluralidade de ranhuras (38, 39) circunferencialmente espaçadas entre si, ambos na porção de primeiro diâmetro da haste (35) e na porção de segundo diâmetro da haste (36), e em que uma folga (40) é definida entre a haste de acondicionamento (30) e o corpo do bocal (20).

2. Bocal de pulverização rinal (10), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação (2) compreende o material de gel contendo um eletrólito como o agente de modificação de viscosidade que é selecionado de um grupo consistindo em cloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato dibásico de sódio hidrato, e di-hidrogenofosfato de sódio, cuja viscosidade é modificada por aplicação de uma força de cisalhamento exógena.

3. Bocal de pulverização rinal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o orifício de bocal (21) inclui nenhuma porção curva.

4. Bocal de pulverização rinal (10), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a porção de ponta (22) tem espessura ao longo de uma direção de injeção da formulação (2) que está em uma faixa entre 0,20 mm e 0,30 mm.

5. Bocal de pulverização rinal (10), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o corpo do bocal (20) inclui uma parede interna (23) tendo pelo menos uma porção formada em uma forma cilíndrica, e a haste de acondicionamento (30) inclui uma parede externa (33) pelo menos a porção formada em uma forma cilíndrica, tendo uma pluralidade de ranhuras circunfencialmente espaçadas (38, 39), no qual a câmara de bocal (42) é definida entre a pelo menos porção da parede interna (23) do corpo do bocal (20) e a pelo menos porção da parede externa (33) da haste de acondicionamento (30), e no qual a haste de acondicionamento (30) inclui um membro de geração de fluxo de vórtice (44) oposto à porção de ponta (22) do corpo do bocal (20).

6. Bocal de pulverização rinal (10), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o membro de geração de fluxo de vórtice (44) é formado de modo que uma direção de fluxo da formulação (2) a partir das ranhuras (38, 39) da haste de acondicionamento (30) é deslocada para um eixo central, desse modo, para gerar um fluxo de vórtice da formulação (2).

7. Bocal de pulverização rinal (10), de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que a pelo menos porção da parede interna (23) do corpo do bocal (20) é formada para ter uma seção transversal perpendicular à direção de injeção, que é continuamente ou em etapas reduzida em direção à direção de injeção.

8. Bocal de pulverização rinal (10), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o material de gel tem uma viscosidade de 2500 mPas ou mais.

9. Bocal de pulverização rinal (10), de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o material de gel tem uma viscosidade de 1000 mPas ou mais.

10. Bocal de pulverização rinal (10), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que um ângulo de pulverização da formulação pulverizada a partir do orifício de bocal (21) está em uma faixa de 45 graus e 60 graus.

11. Bocal de pulverização rinal (10), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que um tamanho de partícula médio das gotículas de formulação pulverizadas a partir do orifício de bocal (21) está em uma faixa de 50 mícrons e 80 mícrons.

12. Bocal de pulverização rinal (10), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que contagens de gotículas de formulação pulverizadas a partir do orifício de bocal (21) tendo o tamanho de partícula em uma faixa entre 10 a 100 mícrons são 70% ou mais das contagens totais da partícula.