KR102159423B1 - 의료용 주사기에 이용되는 비강 분무 노즐 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 정량 주사기형 분출기에 사용되는 비상의 분무 노즐로 약제학적 제제가 분무될 때 바람직한 분무 특성을 달성하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 약제학적 제제를 저장하기 위해서 주사기 통과 유체 연통하는 선단 개구부를 갖는 의료용 주사기에 사용되는 비강 분무 노즐에 관한 것이다. 비강 분무 노즐은 노즐 분출 구멍이 형성된 선단부를 가지는 중공의 노즐 본체부, 노즐 본체부 내에 배치된 단단한 패킹 로드, 및 선단 개구부와 노즐 붙출 구멍 사이에서 유체 연통을 하며 패킹 로드와 노즐 본체부 사이에 형성되어 있는 노즐 챔버를 구비하되, 상기 제제는 점도 조절제와 카르복시 비닐 폴리머를 함유하고, 외부에서 전단력을 주어 점도 조절된 겔 기제 점도를 포함하고, 및 노즐 분출 구멍은 0.25mm와 0.30mm 사이 범위의 직경을 가진다.

Description

의료용 주사기에 이용되는 비강 분무 노즐{Rhinal Spray Nozzle used for Medical Syringe}
본 발명은 점도의 약제학적 제제를 비강 점막 멤브레인에 투여하는 의료용 주사기에 이용되는 비강 분무 노즐에 관한 것이다.
지금까지 비강 분무 노즐로 정량 주사기형 분출기를 적용하는 것이 제안되어 왔다. 예를 들어, 특허 문헌 1 (즉, WO 2013/145789 A1)에서는 주사기, 주사기 내에서 짜낼 수 있는 플런저, 주사기 내에서 플런저를 압착함으로써 탄성적으로 변형가능한 탄성-변형부, 및 주사기에 대해 정지되고 탄성-변형부의 복원력에 의해 방출되는 스토퍼를 포함하고 하나의 주사기에 충전된 유체 함량을 플린저로 압착하고 방출함으로써 다단계에서 전달될 수 있는 정량 주사기형 분출기를 개시하였다.
또한, 주사기형 분출기는 아니지만, 점도의 약제학적 제제를 비강 점막 멤브레인에 투여하는 에어리스 분무 용기(스프레이 용기)도 지금까지 제안되고 있다. 예를 들어, 특허 문헌 2 (JP 5185109 B)에는 외부에서 전단력을 주어 카르복시 비닐 폴리머를 함유하는 겔 기재를 분무할 때 분무 각도와 분무 분포를 원하는 범위로 제어할 수 있는 상향 배압 에어리스 분무 용기를 개시하였다.
다중 정량 제제를 전달할 수 있는 에어리스 분무 용기는 그 안에 다수의 제제 투여량을 함유하고 저장하는데 이점이 있다. 그러나, 약제학적 제제가 감염성 질환의 예방 또는 치료제로 사용되는 경우, 환자 또는 백신 접종자의 대부분은 노즐이 비강 내에 삽입된 에어리스 분무 용기를 공유하는 것이 덜 편안하고 덜 위생적이며, 다른 감염성 질환 (병원 내 감염)도 유발할 수도 있다.
본 발명자는 전술한 특허 문헌 1의 정량 주사기형 분출기를 이용하여 외부에서 전단력을 주어 카르복시 비닐 폴리머를 함유하는 겔 기재를 함유하는 제제를 분무하는 것을 검토했다. 그러나, 전술한 특허 문헌 2에 개시된 정량 주사기형 분출기는 상향 배압 에어리스 분무 용기 (특히 그 분무 노즐)와 다른 기본 구조를 갖기 때문에, 제제의 입자크기분포와 같은 특정 분무 특성, 균일한 분무 현상, 및 제제의 목표된 약제학적 이점을 위해 요구되는 분무 각도는 지금까지 달성되지 않았다.
전술한 결점을 해결하기 위해, 본 발명자는 전술한 특징을 갖는 점도 제제를 비강 점막 멤브레인으로 분무하기 위한 정량 주사기형 분출기의 노즐의 최적화된 형상 및 구성을 발견한 후에 마침내 본 발명을 이루었다.
본 발명의 일 측면은 제제를 저장하기 위한 주사기 통과 유체 연통하는 팁 개구부를 갖는 의료용 주사기에 사용되는 비강 분무 노즐이 있고, 비강 분무 노즐은 노즐 분출 구멍이 형성된 선단부를 가지는 중공의 노즐 본체부, 노즐 본체부 내에 배치된 단단한 패킹 로드, 및 선단 개구부와 노즐 분출 구멍사이에서 유체 연통하며 패킹 로드와 노즐 본체부 사이에 형성되어 있는 노즐챔버를 구비하되, 상기 제제는 점도 조절제와 카르복시 비닐 폴리머를 함유하고, 외부에서 전단력을 주어 점도 조절된 겔 기제를 포함하고, 및 노즐 분출 구멍은 0.25mm와 0.30mm 사이 범위의 직경을 가진다.
도 1은 본 발명에 따른 하나의 구현예의 비강 분무 노즐을 포함하는 의료용 주사기의 일반적인 구조의 부분적으로-파단된 측면도이다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 하나의 구현예의 비강 분무 노즐의 일반적인 구조의 부분적으로-파단된 투시도이고, 각각 패킹 로드가 노즐 본체부 내에 삽입되기 전후의 구성을 도시한다.
도 3a는 도 2b의 비강 분무 노즐의 수직 단면도이고, 도 3b, 3c 및 3d는 각각, 도 3a의 B-B 라인, C-C 라인 및 D-D 라인을 따라서 비강 분무 노즐의 수평 단면도이다.
도 4a 및 4b는 노즐 본체부의 선단부의 단면도가 확대된 것이고, 여기에서 선단부에 곡선부가 도 4a는 있지만 도 4b에는 없다.
도 5는 실시예 1의 노즐 분출 구멍으로부터 분무된 제제의 분무 패턴을 도시한다.
도 6는 실시예 1의 노즐 분출 구멍으로부터 분무된 제제의 분무 각도를 도시한다.
도 7은 실시예 1의 노즐 분출 구멍으로부터 분무된 제제의 입자크기분포를 도시한다.
도 8은 다양한 비강 분무 노즐이 있는 정량 주사기형 분출기에서 기재 (A)를 포함하는 제제의 분무 패턴을 도시하고, 또는 기재 및 비강 분무 노즐의 조합이 수용가능한지 여부를 나타낸다.
도 9는 다양한 비강 분무 노즐이 있는 정량 주사기형 분출기에서 기재 (B1)를 포함하는 제제의 분무 패턴을 도시한다.
도 10은 다양한 비강 분무 노즐이 있는 정량 주사기형 분출기에서 기재 (C1)를 포함하는 제제의 분무 패턴을 도시한다.
도 11은 다양한 비강 분무 노즐이 있는 정량 주사기형 분출기에서 기재 (C2)를 포함하는 제제의 분무 패턴을 도시한다.
도 12는 다양한 비강 분무 노즐이 있는 정량 주사기형 분출기에서 기재 (D)를 포함하는 제제의 분무 패턴을 도시한다.
도 13은 다양한 비강 분무 노즐이 있는 정량 주사기형 분출기에서 기재 (E1)를 포함하는 제제의 분무 패턴을 도시한다.
도 14는 다양한 비강 분무 노즐이 있는 정량 주사기형 분출기에서 기재 (E2)를 포함하는 제제의 분무 패턴을 도시한다.
도 15는 다양한 비강 분무 노즐이 있는 정량 주사기형 분출기에서 기재 (E4)를 포함하는 제제의 분무 패턴을 도시한다.
바람직하게, 제제는 염화나트륨 또는 염화칼륨과 같은 점도 조절제, 인산수소나트륨 수화물과 인산이수소나트륨과 같은 pH 완충액, 및 L-아르기닌과 수산화나트륨과 같은 중화제를 함유하고, 외부에서 전단력을 주어 점도가 조절된 겔 기제를 포함한다.
또한, 바람직하게 노즐 분출 구멍은 실질적으로 곡선부를 갖지 않고, 및 선단부는 0.20 mm 내지 0.30 mm 사이 범위에서 제제의 분출 방향에 따른 두께를 가진다.
또한, 바람직하게 노즐 본체부는 적어도 일부가 원통형으로 형성된 내벽을 포함하고 패킹 로드는 적어도 일부가 원주 방향으로 이격된 복수의 홈부를 갖는 원통형으로 형성된 외벽을 포함하고, 노즐 챔버는 노즐 본체부의 내벽의 적어도 일부와 패킹 로드의 외벽의 적어도 일부 사이에 형성되고, 및 패킹 로드는 노즐 본체부의 선단부에 대향하는 와류 형성부를 포함한다. 와류 형성부는 제제가 패킹 로드의 홈부로부터 유입되는 방향이 중심축에서 어긋나서, 제제의 와류를 형성한다. 또한 바람직하게, 노즐 본체부의 내벽의 적어도 일부는 분출 방향에 수직한 단면이 분출 방향으로 연속적으로 또는 단계적으로 감소하도록 형성된다.
겔 기제는 바람직하게는 2500 mPas 이하의 점도, 및 더욱 바람직하게는 1000 mPas의 점도를 가진다. 노즐 분출 구멍으로부터 분무되는 제제의 분무 각도는 바람직하게는 45도와 60도의 범위이고, 노즐 분출 구멍으로부터 분무되는 제제 액적의 평균입자 크기는 50 미크론과 80 미크론 범위이다. 또한 바람직하게는, 노즐 분출 구멍으로부터 분무되는 제제 액적 중 입자 크기가 10 내지 100 미크론 범위에 있는 입자의 총 개수가 전체의 70% 이상이다.
발명의 효과
본 발명에 따르면, 점도 조절제와 카르복시 비닐 폴리머를 함유하는 겔 기제를 포함하는 제제의 약제학적 이점을 얻기 위해 요구되고 주어진 분무 특성(입자크기분포, 균일한 분무 형상, 및 분무 각도)을 달성하기 위한 이점은 외부에서 전단력을 주어 변형된다.
구현예의 설명
첨부된 도면을 참조하여, 본 발명에 따른 의료용 주사기에 사용되는 비강 분무 노즐의 구현예가 이후에 설명될 것이다. 다음 설명에서, "전방", "후방", "근위" 및 "원위"와 같은 방향성 용어는 더 나은 이해를 위해 편리하게 사용되지만, 이들 용어는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 또한, 동일한 구성 요소는 첨부된 도면 전체에 동일한 참조 부호로 표시된다.
[의료용 주사기]
도 1은 본 발명에 따른 구현예의 비강 분무 노즐 (10)을 포함하는 의료용 주사기 (1)의 부분적으로-파단된 측면도이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 의료용 주사기 (1)는 약제학적 제제를 저장할 수 있는 주사기 통 (3)를 가지는 합성 수지 또는 유리로 제조된 주사기 본체부 (4)를 일반적으로 포함하고 그 안에, 플런저 로드 (5)는 주사기 본체부 (4)의 주사기 통 (3) 내에 삽입된다. 또한, 의료용 주사기 (1)는 플런저 로드 (5)의 선단부에 있는 고정부 (5a)를 가지고 주사기 본체부 (4)의 선단 개구부 (6)의 밖으로 주사기 통 (3)에서 제제를 펌핑하도록 주사기 통 (3) 내에서 미끄러지는 피스톤 (7), 주사기 본체부 (4)의 전단부 주위에 있는 핑거 플랜지 (8), 및 플런저 로드 (5)에 의사와 같은 종사자에 의해 가해지는 힘을 전달하는 플런저 선단부 (9)를 포함한다. 의료용 주사기 (1)은 전술한 특허 문헌 1의 정량 주사기형 분출기와 유사할 수 있다.
본 발명의 비강 분무 노즐 (10)은 플런저 로드 (5) (및 피스톤(7))를 밀어냄에 의해 주사기 통 (3) 에서 제제를 펌프하는 의료용 주사기 (1)의 임의의 타입에 적용될 수 있고, 따라서, 본 발명은 의료용 주사기의 공지된 구성에 제한되지 않을 것이다. 따라서, 본 발명은 의료용 주사기 (또는 정량 주사기형 분출기)의 자세한 구조에 대한 추가 설명은 생략할 것이고, 의료용 주사기에 사용되는 비강 분무 노즐 (1)의 구조와 기능에 대해서 더욱 상세하게 논의할 것이다. 전술한 특허 문헌 1의 설명은 본 출원에서 참조로 명세서에 인용되었다.
[비강 분무 노즐]
도 1에 도시된 바와 같이, 의료용 주사기 (1)은 주사기 본체부 (4)의 선단 개구부 (6)에 대향하는 비강 분무 노즐 (10)과, 비강 분무 노즐 (10)의 살균 처리된 선단부 (22)를 오염 물질 및 기계적 충격으로부터 보호하는 보호 캡 (50)을 더욱 포함한다. 도 2a 및 2b는 부분적으로-파단된 투시도이고, 본 발명의 구현예의 비강 분무 노즐 (10)의 일반적인 구조를 도시한다. 도시한 바와 같이, 비강 분무 노즐 (10)은 일반적으로 노즐 분출 구멍 (21) 및 노즐 본체부 (20) 내에 있는 단단한 패킹 로드 (패킹 바아) (30)과 함께 선단부 (22)를 가지는 중공의 노즐 본체부 (20)을 포함한다. 도 2a 및 2b는 각각 패킹 로드 (30)가 노즐 본체부 (20) 내에 배열 또는 삽입되기 전후의 비강 분무 노즐 (10)을 도시한다. 노즐 본체부 (20)의 선단부 (22)는 원형이고 그 중심에서 노즐 분출 구멍 (21)이 있다.
도 3a는 도 2b의 비강 분무 노즐 (10)의 수직 단면도이다. 도 3b, 3c 및 3d는 각각 도 3a의 B-B 라인, C-C 라인 및 D-D라인을 따라서 비강 분무 노즐의 수평 단면도이다. 중공의 노즐 본체부 (20)은 실질적으로 원통형의 내부 공간 (24)로 형성된다. 도 3c 및 3d에 도시된 바와 같이, 내부 공간 (24)은 중공의 노즐 본체부 (20)의 노즐 분출 구멍 (21)에 가까운 노즐 소직경부 (25), 주사기 본체부 (4)의 선단 개구부 (6)에 대향하는 노즐 대직경부 (26), 및 노즐 소직경부 (25)를 향해 노즐 대직경부 (26)로부터 연속적으로 또는 단계적으로 감소하는 직경을 가지는 것으로 설계된 노즐 어깨부 (27)를 포함한다.
다른 한편으로는, 노즐 본체부 (20) 내에 삽입되기 위한 단단한 패킹 로드 (30)은 노즐 본체부 (20) (내부 공간 (24))의 내벽 (23)과 실질적으로 상보적인 구성을 갖는 외벽 (33)을 가진다. 도 2a, 3c 및 3d에 도시된 바와 같이, 로드 소직경부 (35) 및 로드 대직경부 (36)은 로드 소직경부 (35)를 향해 로드 대직경부 (36)로부터 연속적으로 또는 단계적으로 감소하는 직경을 가지는 것으로 설계된 어깨부 (37)를 포함한다.
도 3a에 도시된 바와 같이 바람직하게는, 노즐 본체부 (20)의 내벽 (23)은 돌출부 (23a)가 있고, 반면에 패킹 로드 (30)의 외벽 (33)은 돌출부 (23a)를 수용하는 오목부 (33a)가 있다. 패킹 로드 (30)이 노즐 본체부 (20)의 내부 공간 (24) 내에 완전히 삽입될 때, 돌출부 (23a)는 패킹 로드 (30) 및 노즐 본체부 (20) 사이에 확실한 연결을 위해 오목부 (33a)에 끼워 맞출 수 있다.
또한 도 2a-2b 및 도 3a-3d에 도시된 바와 같이, 패킹 로드 (30)는 로드 소직경부 (35) 및 로드 대직경부 (36) 위에서 모두 서로 원주 방향으로 간격을 두는 다수의 홈부 (38, 39)를 포함한다. 또한, 패킹 로드 (30)는 노즐 어깨부 (27) 및 로드 어깨부 (37) 사이에 갭 (40)을 형성하도록 노즐 본체부 (20) 내에 삽입된다 (도 3a). 따라서, 도 2b에 도시된 조립된 비강 분무 노즐 (10)은 홈부 (38, 39)으로 형성된 노즐 챔버 (42) 및 주사기 본체부 (4)의 선단 개구부 (6)로부터 노즐 챔버 (42)를 통해 비강 분무 노즐 (10)의 선단부 (22)으로 전달된 제제 (2)의 유체 연통을 가능하게 하는 갭 (40)을 가진다.
또한 그림 3b에 도시된 바와 같이, 패킹 로드 (30)은 비강 분무 노즐 (10)의 선단부 (22)에 대향하는 와류 형성부 (44)를 포함한다. 와류 형성부 (44)는 노즐 본체부 (20)의 노즐 분출 구멍 (21)으로부터 삽입되기 전에 로드 소직경부 (35)의 각각의 홈부 (38)로부터 전달되는 제제 (2)의 와류가 형성되는 것으로 구성되었다. 특히, 와류 형성부 (44)로 형성되는 로드 소직경부 (35)의 선단부는 노즐 분출 구멍 (21)의 수직한 중심축에서 어긋나서 연장되도록 형성된다. 노즐 분출 구멍 (21)으로부터 삽입되기 전 제제 (2)의 와류 형성 덕분에, 제제 (2)의 분무 각도는 보다 균일한 방법으로 그것을 분무할 수 있도록 연장될 수 있다. 　
도 3c-3d에 도시된 바와 같이, 노즐 분출 구멍 (21)으로부터 삽입되기 전 와류 형성부 (44)에 제제 (2)의 압력을 증가시키도록 로드 대직경부 (36)의 홈부 (39)보다 작게 되는 로드 소직경부 (35)의 홈부 (38)로 설계되는 것이 바람직하다. 또한, 로드 대직경부 (36) 및 로드 소직경부 (35)의 직경은 전자에서 후자로 연속적으로 또는 단계적으로 감소되도록 설계된 덕분에, 비강 안으로 깊게 비강 분무 노즐 (10)을 삽입하고 환자의 하비갑개 및 심지어 더 깊은 부를 향하여 제제를 분무하는 것이 용이하다. 따라서 바람직하게는, 로드 소직경부 (35)의 직경은 환자의 공포감을 주지 않고 환자의 비강 개구부보다 충분히 더 작다.
[비강에 제제의 최적의 분무]
일반적으로, 실질적으로 점도를 갖지 않는 인산 완충 식염수 (PBS) 와 같은 유체가 상기 구현예의 비강 분무 노즐 (10)을 통하여 의료용 주사기 (1)에 의해 하비갑개쪽으로 분무될 때, 유체의 보유 특성이 부족하기 때문에 유체는 즉시 비강에서 나오거나 환자의 하비비강을 통하여 목젖 인두부로부터 유출된다. 따라서, 분무된 제제가 환자의 하비갑개에 유지되도록 하기 위해 제제는 소성의 점도를 가지는 것이 요구된다. 또한 일반적으로, 제제의 점도는 분무 노즐을 통하여 통과하는 동안에 감소될 수 있고, 따라서, 제제의 원하는 분무 보유 특성을 유지하기 위해서, 분무되기 전뿐만 아니라 분무된 직후에도 그 점도가 유지될 필요가 있다.
또한, 분무 보유 특성 외에, 균일한 분무 형상을 위한 적절한 특성인, 분무 각도, 및 제제의 입사크기분포 (즉, 평균입자크기)는 비강 분무 노즐 (10)을 사용하는 의료용 주사기 (1)을 적용할 때 요구된다. 특히, 제제의 균일한 분무 형상은 실질적으로 균일한 농도로 분포되는 분무된 제제에서 특성에 관한 것이고, 노즐 분출 구멍 (21)으로부터 삽입된 제제의 분무 방향에 수직으로 배열된 평면상에 분무 패턴으로 평가된다. 따라서, 본 발명은 도 5에 도시된 바와 같이 실질적으로 원형 또는 원추형을 가질 때 본 발명의 비강 분무 노즐 (10)을 위한 제제로 수용가능한(“OK”로 축약됨) 것으로 분무된 패턴을 평가하고, 및 직사각형 또는 중공의 원추형을 가질 때 수용될 수 없다(“NG”로 축약됨)는 것으로 분무된 패턴을 평가한다.
분무 각도는 분무된 제제 액적의 최대 분산 각도에 관한 것이고(이것은 “제제 입자”에 관한 것일 수 있다), 및 본 발명은 40 내지 60도 범위에서 제제가 떨어질 때 본 발명의 비강 분무 노즐 (10)를 위한 제제로 수용가능한(“OK”로 축약됨) 분무 각도를 평가한다.
또한 일반적으로, 제제 입자가 너무 크게 되면, 환자의 하비갑개로 전달될 수 없고, 반면에 너무 미세하면 호흡할 때 환자의 기관지 및/또는 폐에 흡입될 가능성이 있다. 어느 경우에나, 제제의 예상되는 치료 효과를 달성할 수 없다. 따라서, 본 발명은 평균 입자 크기가 50 내지 80 미크론 범위에서 떨어지고 10 내지 100 미크론 범위에서 입자 크기를 가지는 입자의 개수는 입자의 총 개수가 전체의 70% 이상일 때 본 발명의 비강 분무 노즐 (10)을 위한 제제로 수용가능한(“OK”로 축약됨) 평균 입자 크기를 평가한다.
[실시예]
상세히 기술되는 바와 같이, 의료용 주사기 (1)에 사용되는 상이한 크기 및/또는 형상을 가지는 몇 개의 비강 분무 노즐 (10)은, 점도 및/또는 점도 유지율(또는 분무 유지 특성), 분무 균일성 (또는 분무 패턴), 분무 각도, 및 제제의 평균입자크기를 확인함으로써, 겔 기재를 함유하는 다양한 제제를 분무할 때 비강 분무 노즐 (10)이 수용가능한지 아닌지 (OK or NG) 평가하기 위해 준비된다.
[비강 분무 노즐의 제조]
전술한 구현예의 의료용 주사기 (1)에 연결될 수 있는 몇 개의 비강 분무 노즐 (10a-10k)는 제제의 분출 방향을 따라 노즐 분출 구멍 (21)의 직경 (φ) 및 선단부 (22)의 두께 (d)를 개질함으로써, 및 선단부 (22)에 곡선부를 제공하거나 하지 않음으로써 제조된다.
Figure 112017011977456-pct00017
도 4a 및 4b는 노즐 본체부 (20)의 선단부 (22)의 단면도가 확대된 것이고, 여기에서 선단부 (22)에 곡선부 (46)가 도 4a (yes)는 있지만 도 4b (no)에는 없다. 각각의 비강 분무 노즐 (10a-10k)는 0.25 mm 내지 0.55mm 범위의 직경 (φ)을 가지는 노즐 분출 구멍 (21), 및 제제의 분출 방향을 따라 0.13 mm 내지 0.30 mm범위의 두께 (d)를 가지는 선단부 (22)를 포함한다. 비강 분무 노즐 (10c), (10g), (10i) 각각은 도 4a에 도시된 바와 같이 선단부 (22)와 함께 곡선부 (46)를 가진다.
[기재를 함유하는 다양한 제제의 제조]
다음에, 전술한 비강 분무 노즐 (10)과 함께 의료용 주사기 (1)에 의해 분무되는 다양한 제제는 다음 방법으로 제조되었다.
[기재 A]:
인산 완충 식염수 (실시예 참조),
[기재 B]:
주어진 점도를 가지기 위해 카르복시 비닐 폴리머의 양을 개질함으로써 얻어진 기재,
[기재 C]:
주어진 점도를 가지기 위해 점도 조절제 (염화나트륨)를 첨가함으로써 얻어진 기재,
[기재 D]:
주어진 점도를 가지기 위해 외부에서 전단력을 주어 얻어진 기재, 및
[기재 E]:
주어진 점도를 가지기 위해 점도 조절제 (염화나트륨)을 첨가하고 외부에서 전단력을 주어 얻어진 기재.
기재 D 및 E에 대하여, 외부의 전단력은 임의의 공정에 적용될 수 있지만, 그것에 제한되지는 않고, 이는 제조, 기재의 혼합 성분, 균질화를 위한 블렌딩, 및 간헐적인 제트 기류 형성형 고속 유화 장치에 의해 비교적 고속에서 그것을 회전시킴으로 인해 적용된다. 또한 이렇게 가공된 기재는 고압 증기 분위기에서 추가로 열처리 및 살균 처리될 수 있다.
Figure 112017006023834-pct00002
Figure 112017006023834-pct00003
Figure 112017006023834-pct00004
Figure 112017006023834-pct00005
Figure 112017006023834-pct00006
실시예 1
인플루엔자 백신 조성물 (비활성화된 전체-바이러스 항원 인플루엔자 백신을 함유하는 겔 기재 E4를 포함하는 제제)은 다음과 같이 겔 기재와 인플루엔자의 원액을 혼합함으로써 제조된다.
Figure 112017006023834-pct00007
[평가 공정]
a) 점도/점도 유지율
본 발명의 구현예에 따라 기재 A-E의 점도는 20 ℃에서 C형 점도계로 측정된다. 점도 유지율은 분무된 직후에 기재 A-E의 점도 유지율에 관한 것이다.
b) 분무 균일성 (분무 패턴)
다양한 비강 분무 노즐 (10a-10k)로 제공된 의료용 주사기 (1) (정량 주사기형 분출기)에 각각의 기재 A-E를 채운 후, 각각의 기재 A-E는 수직으로 배열된 종이 및 소정된 거리만큼 노즐 분출 구멍 (21)로부터 떨어진 공간 쪽으로 각각의 비강 분무 노즐 (10a-10k)로부터 분무된다. 예를 들어, 도 5는 기재 및 비강 분무 노즐 (10)의 특정 조합에서 수용가능한 분무 패턴을 도시하고, 이것 모두는 원형(타원형보다는)이고 균일한 원추형 분무(중공의 원추형 분무보다는)를 도시한다.
c) 분무 각도
다양한 비강 분무 노즐 (10a-10k)로 제공된 의료용 주사기 (1)에 각각의 기재 A-E를 채운 후, 각각의 기재 A-E는 분무된다. Keyence Corporation®으로부터 상업적으로 이용가능한 고속 현미경은 각각의 비강 분무 노즐 (10a-10k)의 노즐 분출 구멍 (21)으로부터 분무된 제제의 분무 각도를 측정하는 것에 사용된다. 예를 들어, 도 6은 본 발명에 따른 바람직하거나 수용가능한 범위는 40-60도 사이로 설정되고 분무 각도는 50.51도이기 때문에, 기재 및 비강 분무 노즐 (10)의 특정 조합에서 수용가능한 분무 각도를 도시한다.
d) 평균 입자 크기 및 입자크기분포
또한 다양한 비강 분무 노즐 (10a-10k)로 제공된 의료용 주사기 (1) (정량 주사기형 분출기)에 각각의 기재 A-E를 채운 후, 각각의 기재 A-E는 소정된 속도 (즉, 80mm/s)에서 플런저 로드 (5)을 밀어냄으로써 분무된다. 레이저-회절 입자크기분포 측정 장치는 평균입자크기 및 그 총 개수를 넘는 10 내지 100 미크론 범위에 있는 입자 크기를 가지는 입자의 비율 또는 백분율을 결정하도록 비강 분무 노즐 (10a-10k)의 노즐 분출 구멍 (21)으로부터 분무된 제제의 입자 크기를 측정하기 위해 사용된다. 예를 들어, 도 7은 분무된 제제의 평균 입자 크기는 56.60 미크론이고 분무된 제제의 총 입자의 개수에 대한 10 내지 100 미크론 범위에 있는 입자 크기를 가지는 입자 수의 백분율은 86.90%이고, 이것이 기재 및 비강 분무 노즐 (10)의 특정 조합에서 수용가능한 것을 도시한다.
다양한 비강 분무 노즐 (10a-10k)로 제공된 의료용 주사기 (1) (정량 주사기형 분출기)에 기재 A, B1-B2, C1-C3, D, E1-E4를 채운 후, 테스트 결과는 표 8-10에 설명된 바와 같이 얻어졌다:
a) 점도 (V) 및 점도 유지율 (VRR),
b) 분무 패턴 (SP),
c) 분무 각도 (SA), 및
d) 평균입자크기 (APS), 입자크기분포 (PSD), 및 10 내지 100 미크론 입자의 백분율 (PC).
유사하게, 도 8-15는 다양한 비강 분무 노즐 (10a-10k)로 제공된 의료용 주사기 (1) (정량 주사기형 분출기)에 기재 A, B1, C1-C2, D, E4 (8 타입)을 포함하는 제제의 분무 패턴을 도시하고, 또는 각각의 기재와 비강 분무 노즐 (10)의 조합이 수용가능한지 아닌지를 나타낸다(“OK” 및 “NG”로 축약됨).
Figure 112017011977456-pct00018
Figure 112017011977456-pct00019
Figure 112017011977456-pct00020
[평가]
a) 점도 (V) 및 점도 유지율 (VRR), b) 분무 패턴 (SP), c) 분무 각도 (SA), 및 d) 평균 입자 크기 (APS), 입자크기분포 (PSD) 및 10 내지 100 미크론 입자의 백분율 (PC)를 포함하는 전술한 매개 변수의 전부는 바람직한 범위에 있고, 그 후 기재와 비강 분무 노즐 (10)의 조합은 수용가능한(OK) 것으로 결정되고 매개변수 중 하나라도 바람직한 범위를 벗어나면 그 조합은 수용 불가능한 것으로 결정된다 (NG).
표 2에 도시된 바와 같이 매우 낮은 점도를 가지는 기재 A 및 표 3에 도시된 바와 같이 낮은 점도 유지율을 가지는 기재 B1-B2는 비강 분무 제제에 적합하지 않다.
기재 C는 점도 유지율은 높게 하고 제제가 비강에 유지될 가능성이 있게 하기 위해서 표4에 도시된 바와 같이 소정된 점도 (즉, 2400 mPa 또는 1000 mPa)을 가지기 위해 점도 조절제 (염화나트륨)을 첨가함으로써 제조된다. 또한, 기재 D는 점도 유지율은 높게 하고 제제가 비강에 유지될 가능성이 있게 하기 위해서 표5에 도시된 바와 같이 소정된 점도(즉, 2500 mPa)을 가지기 위해 외부에서 전단력을 주어 제조된다. 그러나, 비강 분무 노즐 (10a-10k)로 제공된 의료용 주사기에 채워진 기재 C 및 D를 함유하는 제제의 분무 패턴은 비강 분무 노즐 (10d 및 10e)에 대해 오직 수용가능하다. 따라서, 비강 분무 노즐 (10)은 그것이 기재 C2를 사용하고 0.30 mm의 노즐 분출 구멍의 직경과 0.13 mm 내지 0.20 mm의 두께를 가질 경우에만 바람직한 분무 특성을 달성한다.
기재 E는 점도 유지율은 높게 하고 제제가 비강에 유지될 가능성이 있게 하기 위해서 표6에 도시된 바와 같이 소정된 점도 (즉, 2400 mPa 또는 1000 mPa)을 가지기 위해 외부에서 전단력을 주어 제조된다. 그러나, 선단부 (22)의 노즐 분출 구멍 (21) 위에 곡선부를 가지는 비강 분무 노즐 (10c, 10g)는 바람직한 분무 노즐을 달성하지 못하고, 따라서 기재 E는 바람직한 분무 특성을 달성하지 못하기 때문에 수용 불가능한 것으로 결정된다. 기재 E3 및 E4에 주목할 때, 모든 비강 분무 노즐 (10)은 노즐 분출 구멍 (21)의 직경이 0.3 mm 및 선단부 (22)의 두께 (d)는 0.13 mm 내지 0.20 mm 범위일 때 바람직한 분무 특성이 달성된다.
산업적인 이용가능성
상기 기술한 바와 같이, 본 발명을 따르는 의료용 주사기에 사용되는 비강 분무 노즐은 실질적으로 점도 조절제 및 외부에서 전단력을 주어 점도가 개질되어 환자의 비강에서 제제의 유지를 향상시키는 카르복시 비닐 폴리머를 함유하는 겔 기제를 포함하는 endermartic (피부를 통하여 작용하는) 인플루엔자 백신과 같은 약제학적 제제가 분무될 때 분무 균일성 (분무 패턴), 분무 각도, 입자크기분포 (평균 입자 크기)를 개선시키고, 이에 따라 제제의 더 높은 약제학적 이점을 달성한다.
1: 의료용 주사기
2: 제제
3: 주사기 통
4: 주사기 본체부
5: 플런저 로드
5a: 고정부
6: 선단 개구부
7: 피스톤
8: 핑거 플랜지
9: 플런저 선단부
10: 비강 분무 노즐
20: 노즐 본체부
21: 노즐 분출 구멍
22: 살균 처리된 선단부
23: 내벽
23a: 돌출부
24: 내부 공간
25: 노즐 소직경부
26: 노즐 대직경부
27: 노즐 어깨부
30: 패킹 로드(패킹 바아)
33: 외벽
33a: 오목부
35: 로드 소직경부
36: 로드 대직경부
37: 로드 어깨부
38, 39: 홈부
40: 갭
42: 노즐 챔버
44: 와류 형성부
46: 곡선부
50: 보호 캡

Claims (12)

  1. 제제를 저장하기 위해서 주사기 통과 유체 연통하는 선단 개구부를 갖는 의료용 주사기에 사용되는 비강 분무 노즐로서,
    노즐 분출 구멍이 형성된 선단부를 가지는 중공의 노즐 본체부;
    노즐 본체부 내에 배열된 단단한 패킹 로드; 및
    선단 개구부와 노즐 분출 구멍 사이에서 유체 연통하며 패킹 로드와 노 즐 본체부 사이에 형성되어 있는 노즐 챔버를 구비하되
    제제는 점도 조절제와 카르복시 비닐 폴리머를 함유하고, 외부에서 전단력을 주어 점도 조절된 겔 기제를 포함하고, 및
    노즐 분출 구멍은 0.25 mm와 0.30 mm 사이 범위의 직경을 가지는 비강 분무 노즐이고,
    상기 패킹 로드는,
    로드 소직경부, 로드 대직경부 및 어깨부를 포함하고,
    상기 어깨부는,
    상기 로드 소직경부를 향해 상기 로드 대직경부로부터 단계적으로 감소되는 직경을 가지고,
    상기 노즐 분출 구멍은 곡선부를 갖지 않고,
    상기 노즐 본체부는 적어도 일부가 원통형으로 형성된 내벽을 포함하고 패킹 로드는 상기 로드 소직경부 및 상기 로드 대직경부 위에서 모두 서로 원주 방향으로 이격된 복수의 홈부를 갖는 원통형으로 형성된 외벽을 포함하고,
    상기 노즐 챔버는 노즐 본체부의 내벽의 적어도 일부와 패킹 로드의 외벽의 적어도 일부 사이에 형성되고,
    상기 패킹 로드는 노즐 본체부의 선단부에 대향하는 와류 형성부를 포함하되,
    상기 와류 형성부는 오목부와, 오목부의 주위에 설치되고 오목부에 접속된 홈부를 구비하고, 제제가 패킹 로드의 홈부로부터 유입되는 방향이 중심축에서 어긋나서 제제의 와류를 형성하고,
    상기 패킹 로드와 상기 노즐 본체부 사이에 갭이 형성되는, 비강 분무 노즐.
  2. 제1항에 있어서, 제제는 염화나트륨, 염화칼륨, 인산수소나트륨 수화물, 및 인산이수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 점도 조절제인 전해질을 함유하고, 외부에서 전단력을 주어 점도가 조절된 겔 기재를 포함하는 비강 분무 노즐.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 선단부는 0.20 mm 내지 0.30 mm 사이 범위에서 제제의 분출 방향에 따른 두께를 가지는 비강 분무 노즐.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 노즐 본체부의 내벽의 적어도 일부는 분출 방향에 수직한 단면이 분출 방향으로 연속적으로 또는 단계적으로 감소하도록 형성된 비강 분무 노즐.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 겔 기제는 2500 mPas 이하의 점도를 가지는 비강 분무 노즐.
  9. 제8항에 있어서, 겔 기제는 1000 mPas 의 점도를 가지는 비강 분무 노즐.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 노즐 분출 구멍으로부터 분무되는 제제의 분무 각도는 45도와 60도의 범위에 있는 비강 분무 노즐.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 노즐 분출 구멍으로부터 분무되는 제제 액적의 평균 입자 크기는 50 미크론과 80 미크론 범위에 있는 비강 분무 노즐.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 노즐 분출 구멍으로부터 분무되는 제제 액적 중 입자 크기가 10 내지 100 미크론 범위에 있는 입자의 총 개수가 전체의 70% 이상인 비강 분무 노즐.
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