ES2865257T3 - Boquilla de pulverizador nasal para usarse en jeringuillas médicas - Google Patents

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Abstract

Una boquilla (10) de pulverizador nasal utilizada para una jeringuilla (1) médica con una abertura (6) de punta en comunicación fluida con un cilindro (3) de jeringuilla para almacenar una formulación (2), la boquilla (10) de pulverizador nasal que comprende: un cuerpo (20) de boquilla hueco que tiene una porción (22) de punta que define un orificio (21) de boquilla sobre él; un vástago (30) de empaque dispuesto dentro del cuerpo (20) de boquilla hueco; y una cámara (42) de boquilla definida entre el vástago (30) de empaque y el cuerpo (20) de boquilla hueco para permitir una comunicación fluida entre la abertura (6) de punta y el orificio (21) de boquilla; en donde la formulación (2) comprende un material de gel que contiene un agente de modificación de viscosidad y un polímero carboxivinílico cuya viscosidad se modifica al aplicar una fuerza cortante exógena, y en donde el orificio (21) de boquilla tiene un diámetro de un intervalo de entre 0,25 mm y 0,30 mm, caracterizado por que: el vástago (30) de empaque tiene una porción (35) de diámetro pequeño de vástago y una porción (36) de diámetro grande de vástago y un resalte (37) que tiene un diámetro que se reduce de forma gradual desde una porción (36) de diámetro grande de vástago hacia una porción (35) de diámetro pequeño de vástago, y en donde el vástago (30) de empaque sólido incluye una pluralidad de ranuras (38, 39) circunferencialmente espaciadas unas de otras, tanto en la porción (35) de diámetro pequeño de vástago como en la porción (36) de diámetro grande de vástago, y en donde se define un espacio (40) entre el vástago (30) de empaque y el cuerpo (20) de boquilla.

Description

DESCRIPCIÓN
Boquilla de pulverizador nasal para usarse en jeringuillas médicas
Campo técnico
La presente invención se refiere a una boquilla de pulverizador nasal usada para una jeringuilla médica para aplicar una forma farmacéutica viscosa a una membrana mucosa nasal.
Antecedentes de la técnica
Hasta el momento se ha sugerido jeringuilla dosificadora a chorro para aplicar como una boquilla de pulverizador nasal. Por ejemplo, el Documento de Patente 1 (es decir , WO 2013/145789 A1) describe la jeringuilla dosificadora a chorro la cual comprende una jeringuilla, un émbolo que se puede comprimir dentro de la jeringuilla, un miembro de deformación elástica que se deforma elásticamente al comprimir el émbolo dentro de la jeringuilla y un tapón el cual se detiene contra la jeringuilla y se libera mediante la fuerza de restauración del miembro de deformación elástica, conforme lo cual el contenido de líquido cargado en la jeringuilla única puede suministrarse en varios pasos al comprimir y liberar el émbolo.
Además, aunque no es la jeringuilla a chorro, también se ha propuesto un recipiente de pulverizador sin aire (p. ej., un recipiente de pulverizador nasal) para aplicar una forma farmacéutica viscosa a una membrana mucosa nasal. Por ejemplo, el Documento de Patente 2 (JP 5185109 B) describe un recipiente de pulverizador sin aire de contrapresión ascendente que puede utilizarse para controlar un ángulo de pulverización y una distribución de pulverización en un intervalo deseado del mismo cuando se pulveriza un material de base de gel que comprende un polímero carboxivinílico, el cual se trató al aplicar una fuerza cortante exógena.
La solicitud de patente europea EP-0.412.524 A1 describe un adaptador de boquilla desechable para la administración intranasal de una disolución médica viscosa en combinación con un recipiente de pulverización, el cual comprende un cuerpo cilíndrico, un vástago dispuesto en el cuerpo y una punta de boquilla.
Compendio de la invención
Problemas a resolver por la invención
El recipiente de pulverizador sin aire capaz de administrar una formulación dosificada múltiple tiene una ventaja al contener y almacenar una pluralidad de dosis de formulación en él. Sin embargo, en el caso en donde la forma farmacéutica se utiliza como profilaxis o como medicamento terapéutico para una enfermedad infecciosa, la mayoría de los pacientes o receptores de vacunas se sienten menos cómodos y ven menos higiénico compartir el recipiente de pulverizador sin aire con la boquilla insertada dentro de las cavidades nasales, lo cual también puede causar otras enfermedades infecciosas (infecciones intrahospitalarias).
Los presentes inventores han considerado utilizar la jeringuilla dosificadora a chorro del Documento de Patente 1 mencionado anteriormente para pulverizar la formulación que contiene el material base de gel que comprende el polímero carboxivinílico tratado al aplicar una fuerza cortante exógena. Sin embargo, debido a que la jeringuilla dosificadora a chorro tiene una estructura básica diferente de la del recipiente de pulverización sin aire de contrapresión ascendente (especialmente la boquilla de pulverización del mismo) descrito en el Documento de Patente 2 mencionado anteriormente, hasta el momento no se han logrado unas características particulares de pulverización, como puede ser una distribución de la dimensión de las partículas de la formulación, una geometría uniforme de pulverización y un ángulo de pulverización el cual es necesario para obtener los beneficios farmacéuticos específicos de la formulación.
Para abordar los inconvenientes mencionados anteriormente, los presentes inventores finalmente han logrado la presente invención después de encontrar una conformación y configuración optimizadas de la boquilla de la jeringuilla dosificadora a chorro para pulverizar la formulación viscosa con las características previamente descritas a la membrana mucosa nasal.
Medios para resolver los problemas
La invención está limitada por las reivindicaciones y la descripción debe utilizarse para entender las reivindicaciones. Se describe una boquilla de pulverizador nasal utilizada para una jeringuilla médica que tiene una abertura de punta en comunicación fluida con un cilindro de jeringuilla para almacenar una formulación, la boquilla de pulverizador nasal comprende un cuerpo de boquilla hueco que tiene una porción de punta que define un orificio de boquilla sobre ella, un vástago de empaque sólido dispuesto dentro del cuerpo de boquilla y una cámara de boquilla definida entre el vástago de empaque y el cuerpo de boquilla para permitir una comunicación fluida entre la abertura de punta y el orificio de boquilla, en donde la formulación comprende el material de gel que contiene el agente de modificación de viscosidad y el polímero carboxivinílico cuya viscosidad se modifica al aplicar una fuerza cortante exógena, y en donde el orificio de boquilla tiene un diámetro de un intervalo de entre 0,25 mm y 0,30 mm.
Preferiblemente, la formulación comprende el material de gel que contiene el agente de modificación de la viscosidad, como puede ser el cloruro de sodio o el cloruro de potasio), una solución tampón de pH, como puede ser el hidrato de fosfato sódico dibásico y el dihidrogenofosfato de sodio y un agente neutralizante como L-arginina e hidróxido de sodio, cuya viscosidad se modifica al aplicar una fuerza cortante exógena.
También preferiblemente el orificio de boquilla no incluye sustancialmente ninguna porción curva y la porción de punta tiene grosor a lo largo de una dirección de inyección de la formulación el cual está en un intervalo de entre 0,20 mm y 0,30 mm.
También preferiblemente el cuerpo de boquilla incluye una pared interna que tiene, al menos, una porción formada en una conformación cilíndrica y el vástago de empaque incluye una pared externa, al menos una porción formada en una conformación cilíndrica que tiene una pluralidad de ranuras circunferencialmente espaciadas, la cámara de boquilla se define entre la al menos porción de la pared interna del cuerpo de boquilla y la al menos porción de la pared externa del vástago de empaque, y el vástago de empaque incluye un miembro de generación de flujo de vórtice opuesto a la porción de punta del cuerpo de boquilla. El miembro de generación de flujo de vórtice se forma de modo que una dirección de flujo de la formulación desde las ranuras del vástago de empaque puede desplazarse a un eje central y, de ese modo, generar un flujo de vórtice de la formulación. También preferiblemente la al menos porción de la pared interna del cuerpo de boquilla se forma para tener una sección transversal perpendicular a la dirección de inyección y se reduce de forma continua o de forma gradual hacia la dirección de inyección.
El material del gel tiene preferiblemente una viscosidad de 2500 mPas o menos, y más preferiblemente 1000 mPas. Preferiblemente un ángulo de pulverización de la formulación pulverizada desde el orificio de boquilla está en un intervalo de 45 grados y 60 grados, una dimensión promedio de partícula de las gotículas de la formulación pulverizada desde el orificio de boquilla está en un rango de 50 micrómetros y 80 micrómetros. También preferiblemente, los recuentos de gotículas de la formulación pulverizadas desde el orificio de boquilla que tienen la dimensión de partícula en un intervalo de entre 10 y 100 micrómetros son del 70% o más de los recuentos totales de la partícula.
Ventajas de la invención
Según la presente invención, es ventajoso alcanzar las características dadas del pulverizador (una distribución de la dimensión de partícula, una geometría uniforme del pulverizador y un ángulo de pulverización) necesario para obtener los beneficios farmacéuticos de la formulación que comprende el material de gel que contiene el agente de modificación de viscosidad y el polímero carboxivinílico cuya viscosidad se modifica al aplicar una fuerza cortante exógena.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una vista lateral parcialmente fragmentada de una estructura general de una jeringuilla médica que comprende una boquilla de pulverizador nasal de una realización según la presente invención.
Las Figuras 2A y 2B son vistas en perspectiva parcialmente fragmentadas de la estructura general de la boquilla de pulverizador nasal de una realización de la presente invención, que muestra configuraciones antes y después de que se inserte el vástago de empaque dentro del cuerpo de boquilla, respectivamente.
La Figura 3A es una vista en sección transversal vertical de la boquilla de pulverizador nasal de la Figura 2B, y las Figuras 3B, 3C y 3D son vistas en sección transversal horizontales de la boquilla de pulverizador nasal tomadas a lo largo de la línea B-B, la línea C-C y la línea D-D de la Figura 3A, respectivamente.
Las Figuras 4A y 4B son vistas en sección transversal ampliadas de la porción de punta del cuerpo de boquilla, en las cuales la porción de punta se proporciona con la porción curva de la Figura 4A, pero no en la Figura 4B.
La Figura 5 muestra los patrones de pulverización de la formulación pulverizada desde el orificio de boquilla del Ejemplo 1.
La Figura 6 muestra un ángulo de pulverización de la formulación pulverizada desde el orificio de boquilla del Ejemplo 1.
La Figura 7 muestra una distribución de la dimensión de partículas de la formulación pulverizada desde el orificio de boquilla del Ejemplo 1.
La Figura 8 muestra los patrones de pulverización de la formulación que comprende los materiales base A en la jeringuilla dosificadora a chorro provista con varias boquillas de pulverizador nasal, y también indica si la combinación del material base y las boquillas de pulverizador nasal es aceptable o no.
La Figura 9 muestra los patrones de pulverización de la formulación que comprende los materiales base B1 en la jeringuilla dosificadora a chorro provista con varias boquillas de pulverizador nasal.
La Figura 10 muestra los patrones de pulverización de la formulación que comprende los materiales base C1 en la jeringuilla dosificadora a chorro provista con varias boquillas de pulverizador nasal.
La Figura 11 muestra los patrones de pulverización de la formulación que comprende los materiales base C2 en la jeringuilla dosificadora a chorro provista con varias boquillas de pulverizador nasal.
La Figura 12 muestra los patrones de pulverización de la formulación que comprende los materiales base D en la jeringuilla dosificadora a chorro provista con varias boquillas de pulverizador nasal.
La Figura 13 muestra los patrones de pulverización de la formulación que comprende los materiales base E1 en la jeringuilla dosificadora a chorro provista con varias boquillas de pulverizador nasal.
La Figura 14 muestra los patrones de pulverización de la formulación que comprende los materiales base E2 en la jeringuilla dosificadora a chorro provista con varias boquillas de pulverizador nasal.
La Figura 15 muestra los patrones de pulverización de la formulación que comprende los materiales base E4 en la jeringuilla dosificadora a chorro provista con varias boquillas de pulverizador nasal.
Descripción de las realizaciones
Con referencia a los dibujos adjuntos, las realizaciones de una boquilla de pulverizador nasal que se utiliza para una jeringuilla médica según la presente invención se describirán a continuación. En la descripción siguiente, los términos direccionales como pueden ser “delantero”, “trasero”, “proximal” y “distal” se utilizan convenientemente para una mejor comprensión, sin embargo, esos términos no están destinados a limitar el alcance de la presente invención. Además, los mismos componentes se denotan con los mismos signos de referencia a lo largo de los dibujos adjuntos.
[Jeringuilla médica]
La Figura 1 es una vista lateral parcialmente fragmentada de una de una jeringuilla 1 médica que comprende una boquilla 10 de pulverizador nasal de una realización según la presente invención. Como se ilustra en la Figura 1, la jeringuilla 1 médica generalmente comprende un cuerpo 4 de jeringuilla fabricado de resina sintética o vidrio con un cilindro 3 de jeringuilla capaz de almacenar una forma farmacéutica en él, y un vástago 5 de émbolo insertado dentro del cilindro 3 de jeringuilla del cuerpo 4 de jeringuilla. La jeringuilla 1 médica también comprende un pistón 7 que tiene un miembro 5a de fijación en el extremo distal del vástago 5 de émbolo y que se desliza dentro del cilindro 3 de jeringuilla con el objeto de bombear la formulación en el cilindro 3 de jeringuilla fuera de una abertura 6 de punta distal del cuerpo 4 de jeringuilla, un reborde 8 de dedo proporcionado alrededor de un extremo proximal del cuerpo 4 de la jeringuilla, y un miembro 9 del extremo de émbolo que transmite la fuerza aplicada por un médico general, como puede ser un licenciado en medicina al vástago 5 de émbolo. La jeringuilla 1 médica puede ser similar a la jeringuilla dosificadora a chorro del Documento de Patente 1 mencionado anteriormente.
Debe observarse que la boquilla 10 de pulverizador nasal de la presente invención puede ser aplicable a cualquier tipo de jeringuillas 1 médicas las cuales bombean la formulación en el cilindro 3 de jeringuilla al empujar el vástago 5 de émbolo (y el pistón 7), y así, la presente invención no se limitará a las configuraciones conocidas de la jeringuilla médica. Por lo tanto, la presente descripción eliminará la descripción adicional para la estructura detallada de la jeringuilla 1 médica (o la jeringuilla dosificadora a chorro), y describirá en más detalle la estructura y la función de la boquilla 10 de pulverizador nasal que se utiliza para la jeringuilla médica. Debe observarse que la descripción del Documento de Patente 1 mencionado anteriormente se incorpora en la presente memoria como referencia a la presente solicitud.
[Boquilla de pulverizador nasal]
Tal y como se muestra en la Figura 1, las jeringuillas 1 médicas comprenden adicionalmente la boquilla 10 de pulverizador nasal opuesta a la abertura 6 de punta del cuerpo 4 de jeringuilla, y una tapa 50 de protección para proteger una porción 22 de punta esterilizada de la boquilla 10 de pulverizador nasal contra contaminantes e impactos mecánicos. Las Figuras 2A y 2B son vistas en perspectiva parcialmente fragmentadas, que muestran la estructura general de la boquilla 10 de pulverizador nasal de una realización de la presente invención. Tal y como se muestra, la boquilla 10 de pulverizador nasal generalmente comprende un cuerpo 20 de boquilla hueco que tiene la porción 22 de punta con un orificio 21 de boquilla y un vástago 30 de empaque sólido (barra de empaque) proporcionado dentro del cuerpo 20 de boquilla. Las Figuras 2A y 2B muestran la boquilla 10 de pulverizador nasal antes y después de disponer o insertar el vástago 30 de empaque dentro el cuerpo 20 de boquilla, respectivamente. La porción 22 de punta del cuerpo 20 de boquilla tiene una conformación circular y se proporciona con el orificio 21 de boquilla en el centro del mismo.
La Figura 3A es una vista en sección transversal vertical de la boquilla 10 de pulverizador nasal de la Figura 2B. Las Figuras 3B, 3C y 3D son vistas en sección transversal horizontales de la boquilla 10 de pulverizador nasal tomadas a lo largo de la línea B-B, la línea C-C y la línea D-D de la Figura 3A, respectivamente. El cuerpo 20 de boquilla hueco define un espacio 24 interno de conformación sustancialmente cilíndrica. Tal y como se muestra en las Figuras 3C y 3D, el espacio 24 interno incluye una porción 25 de diámetro pequeño de boquilla más cerca del orificio 21 de boquilla del cuerpo 20 de boquilla hueco, una porción 26 de diámetro grande de boquilla opuesta a la abertura 6 de punta del cuerpo 4 de jeringuilla, y un resalte 27 de boquilla el cual está diseñado para tener un diámetro que se reduce de forma continua o de forma gradual desde la porción 26 de diámetro grande de boquilla hacia la porción 25 de diámetro pequeño de boquilla.
Por otra parte, el vástago 30 de empaque sólido que se insertará dentro del cuerpo 20 de boquilla tiene una pared 33 externa que tiene una configuración sustancialmente complementaria con una pared 23 interna del cuerpo 20 de boquilla (espacio 24 interno). Tal y como se muestra en las Figuras 2A, 3C y 3D, una porción 35 de diámetro pequeño de vástago y una porción 36 de diámetro grande de vástago incluyen el resalte 37 el cual está diseñado para tener un diámetro que se reduce de forma continua o de forma gradual desde una porción 36 de diámetro grande del vástago hacia una porción 35 de diámetro pequeño de vástago.
Preferiblemente, como se ilustra en la Figura 3A, la pared 23 interna del cuerpo 20 de boquilla está provista con un saliente 23a, mientras que la pared 33 externa del vástago 30 de empaque está provista con un rebaje 33a para recibir el saliente 23a. Cuando el vástago 30 de empaque está completamente insertado dentro del espacio 24 interno del cuerpo 20 de boquilla, el saliente 23a puede ajustarse estrechamente en el rebaje 33a para asegurar la conexión entre el vástago 30 de empaque y el cuerpo 20 de boquilla.
También tal y como se ilustra en las Figuras 2A-2B y 3A-3D, el vástago 30 de empaque incluye una pluralidad de ranuras 38, 39 circunferencialmente espaciadas unas de otras, tanto en la porción 35 de diámetro pequeño de vástago como en la porción 36 de diámetro grande de vástago. Además, el vástago 30 de empaque se inserta dentro del cuerpo 20 de boquilla con el objeto de definir un espacio 40 entre el resalte 27 de boquilla y el resalte 37 de vástago (Figura 3A). Así, la boquilla 10 de pulverizador nasal montada tal y como se muestra en la Figura 2B tiene una cámara 42 de boquilla definida por las ranuras 38, 39 y el espacio 40 el cual permite la comunicación fluida de la formulación 2 administrada desde la abertura 6 de punta del cuerpo 4 de la jeringuilla a través de la cámara 42 de boquilla a la porción 22 de punta de la boquilla 10 de pulverizador nasal.
Adicionalmente, tal y como se muestra en la Figura 3B, el vástago 30 de empaque incluye un miembro 44 de generación de flujo de vórtice opuesto a la porción 22 de punta de la boquilla 10 de pulverizador nasal. El miembro 44 de generación de flujo de vórtice está configurado para generar un flujo de vórtice de la formulación 2 que se administra desde cada una de las ranuras 38 de la porción 35 de diámetro pequeño de vástago antes de inyectarse desde el orificio 21 de boquilla del cuerpo 20 de boquilla. Más particularmente, las porciones de extremo de la porción 35 de diámetro pequeño de vástago que definen el miembro 44 de generación de flujo de vórtice se forman con el objeto de extender el desplazamiento del eje central vertical del orificio 21 de boquilla. Gracias a la generación del flujo de vórtice de la formulación 2 antes inyectarse desde el orificio 21 de boquilla, el ángulo de pulverización de la formulación 2 puede expandirse para pulverizarla de una manera más uniforme.
Tal y como se ilustra en las Figuras 3C-3D, es preferible diseñar las ranuras 38 de la porción 35 de diámetro pequeño de vástago para que sean menos que las ranuras 39 de la porción 36 de diámetro grande de vástago con el objeto de aumentar la presión de la formulación 2 en el miembro 44 de generación de flujo de vórtice antes de inyectarse desde el orificio 21 de boquilla. También, gracias a los diámetros de la porción 36 de diámetro grande de vástago y la porción 35 de diámetro pequeño de vástago las cuales se diseñan para reducirse de forma continua o de forma gradual del primero al último, es más fácil insertar la boquilla 10 de pulverizador nasal profundamente en la cavidad nasal y pulverizar la formulación hacia el cornete nasal inferior e incluso en las porciones más profundas del paciente. Así, preferiblemente, el diámetro de la porción 35 de diámetro pequeño de vástago es lo suficientemente más pequeña que la abertura de la cavidad nasal del paciente sin minimizar el miedo del paciente.
[Pulverización óptima de la formulación en la cavidad nasal]
En general, cuando un líquido como puede ser una solución salina tamponada con fosfato (PBS, por su sigla en inglés) que sustancialmente no tiene viscosidad se pulveriza hacia el cornete nasal inferior por medio de la jeringuilla 1 médica a través de la boquilla 10 de pulverizador nasal de la realización anterior, el líquido sale inmediatamente de la cavidad nasal o sale de la porción faríngea de la úvula a través del meato nasal inferior del paciente, debido a la falta de retención característica del líquido. Así, con el fin de mantener la formulación pulverizada retenida en el cornete nasal inferior del paciente, se requiere que la formulación tenga una viscosidad predeterminada. También en general, la viscosidad de la formulación probablemente se reduce durante el paso a través de la boquilla de pulverización, y, por lo tanto, con el fin de mantener la característica de retención de pulverización deseada de la formulación, es necesario mantener la viscosidad de la misma no solo antes de pulverizarse, sino también inmediatamente después de pulverizarse.
Adicionalmente, además de la característica de retención de pulverización, se requieren características adecuadas para una geometría uniforme de pulverización, un ángulo de pulverización y una distribución de dimensión de las partículas (es decir, una dimensión media de las partículas) de la formulación cuando se aplica mediante la jeringuilla 1 médica con la boquilla 10 de pulverizador nasal. En particular, la geometría uniforme de pulverización de la formulación se denomina característica cuando la formulación pulverizada se distribuye en una concentración sustancialmente uniforme, y se evalúa con un patrón pulverizado en un plano dispuesto perpendicularmente a la dirección de pulverización de la formulación inyectada desde el orificio 21 de boquilla. Así, la presente descripción evalúa el patrón pulverizado como aceptable (abreviado como “OK”) con la formulación para la boquilla 10 de pulverizador nasal de la presente invención cuando tiene substancialmente una conformación circular o cónica completa tal y como se ilustra en la Figura 5, y como inaceptable (abreviado como “NG”) cuando tiene una conformación oblonga o cónica hueca.
El ángulo de pulverización se denomina ángulo de dispersión máximo de la gotícula de formulación pulverizada (la cual puede denominarse “partícula de formulación”), y la presente descripción evalúa el ángulo de pulverización como aceptable (abreviado como “OK”) con la formulación para la boquilla 10 de pulverizador nasal de la presente invención cuando la formulación está comprendida dentro de un intervalo de entre 40 y 60 grados.
Adicionalmente, en general, las partículas de la formulación no se pueden administrar al cornete nasal inferior del paciente cuando son demasiado grandes, mientras que es probable que se inhalen a los bronquios y/o al pulmón del paciente al respirar cuando son demasiado finas. En cualquier caso, no se pueden lograr los beneficios terapéuticos esperados de la formulación. Por lo tanto, la presente descripción evalúa la dimensión promedio de las partículas como aceptable (abreviado como “OK”) con la formulación para la boquilla 10 de pulverizador nasal de la presente invención cuando la dimensión promedio de la partícula está comprendida dentro de un intervalo de entre 50 y 80 micrómetros y los recuentos de las partículas que tienen la dimensión de la partícula en un intervalo de entre 10 y 100 micrómetros son del 70% o más del recuento total de las partículas.
Ejemplos
Tal y como se describirá en detalle, varias boquillas 10 de pulverizador nasal con diferentes dimensiones y/o conformaciones las cuales se utilizan para la jeringuilla 1 médica se prepararon para evaluar si las boquillas 10 de pulverizador nasal son aceptables o no (OK o NG) al pulverizar varias formulaciones que contienen los materiales de base de gel, al comprobar la viscosidad y/o la tasa de retención de viscosidad (o la característica de retención de pulverización), la uniformidad de pulverización (o el patrón de pulverización), el ángulo de pulverización y la dimensión promedio de las partículas de las formulaciones.
[Preparación de las boquillas de pulverizador nasal]
Se produjeron varias boquillas 10a-10k de pulverizador nasal capaces de conectarse a la jeringuilla 1 médica de la realización mencionada anteriormente, al modificar el diámetro (j ) del orificio 21 de boquilla y el grosor (d) de la porción 22 de punta a lo largo de la dirección de inyección de la formulación, y al proporcionar una porción curva o no en la porción 22 de punta (sí o no).
Las Figuras 4A y 4B son vistas en sección transversal ampliadas de la porción 22 de punta del cuerpo 20 de boquilla, en las cuales la porción 22 de punta se proporciona con la porción 46 curva de la Figura 4A (sí), pero no en la Figura 4B (no). Cada una de las boquillas 10a-10k de pulverizador nasal incluye los orificios 21 de boquilla que tienen los diámetros ( j) en el intervalo de entre 0,25 mm y 0,55 mm, y la porción 22 de punta que tiene el grosor (d) en el intervalo de entre 0,13 mm y 0,30 mm a lo largo de la dirección de inyección de la formulación. Las boquillas 10c, 10g, 10i de pulverizador nasal tienen cada una la porción 46 curva con la porción 22 de punta como se ilustra en la Figura 4A.
[Preparación de varias formulaciones que contienen material base]
A continuación, se prepararon varias formulaciones para pulverizar por medio de la jeringuilla 1 médica con las boquillas 10 de pulverizador nasal mencionadas anteriormente en las siguientes prescripciones.
[Material A de base]:
una solución salina tamponada con fosfato (ejemplo de referencia),
[Material B de base]:
un material de base obtenido al modificar una cantidad de polímero carboxivinílico para tener una viscosidad dada, [Material C de base]:
un material de base obtenido al añadir un agente de modificación de viscosidad (cloruro de sodio) para tener una viscosidad dada,
[Material D de base]:
un material de base obtenido al aplicar una fuerza cortante exógena para tener una viscosidad dada, y [Material E de base]:
un material de base obtenido al añadir un agente de modificación de viscosidad (cloruro de sodio) y al aplicar una fuerza cortante exógena para tener una viscosidad dada.
Con respecto a los materiales D y E de base, la fuerza cortante exógena puede aplicarse en cualquier proceso y, aunque no limitada a ella, puede aplicarse al preparar, mezclar componentes del material de base, e integrarlos para que sean homogéneos, y girarlos a una velocidad relativamente alta mediante un dispositivo de emulsificación de alta velocidad de tipo generación intermitente de chorro. Además, los materiales de base procesados pueden tratarse adicionalmente con calor y esterilizarse en una atmósfera de vapor a alta presión.
[Tabla 2]
Figure imgf000008_0002
[Tabla 3]
Figure imgf000008_0001
[Tabla 4]
Figure imgf000009_0001
[Tabla 5]
Figure imgf000009_0002
[Tabla 6]
Figure imgf000010_0001
Ejemplo 1
Se preparó una composición de vacuna antigripal (la formulación que comprende el material E4 de base de gel que contiene una vacuna antigripal con antígenos virales inactivados) al mezclar un material de base de gel y una solución madre de una vacuna antigripal de la siguiente manera.
[Tabla 7]
Figure imgf000011_0001
[Proceso de evaluación]
a) Viscosidad/Tasa de retención de viscosidad
La viscosidad del material A-E de base según la presente realización es medida por un viscosímetro tipo C a 20 grados C. La tasa de retención de viscosidad se remite a la tasa restante de la viscosidad del material A-E de base inmediatamente después de pulverizarse.
b) Uniformidad de pulverización (patrón de pulverización)
Después de cargar cada uno de los materiales A-E de base en la jeringuilla 1 médica (jeringuilla dosificadora a chorro) provista de varias boquillas 10a-10k de pulverizador nasal, cada uno de los materiales A-E de base se pulverizaron desde las respectivas boquillas 10a-10k de pulverizador nasal hacia un papel dispuesto verticalmente y separado del orificio 21 de boquilla por una distancia predeterminada. Por ejemplo, la Figura 5 muestra que los patrones de pulverización son aceptables en una combinación particular del material de base y la boquilla 10 de pulverizador nasal, ambos con conformaciones circulares (en lugar de conformaciones ovaladas) y muestran una pulverización uniforme cónica completa (en lugar de una pulverización cónica hueca).
c) Ángulo de pulverización
Después de cargar cada uno de los materiales A-E de base en la jeringuilla 1 médica provista de varias boquillas 10a-10k de pulverizador nasal, se pulverizó cada uno de los materiales A-E de base. Se utilizó un microscopio de alta velocidad comercialmente disponible de Keyence Corporation® (modelo VW-9000) para medir el ángulo de pulverización de la formulación pulverizada desde el orificio 21 de boquilla de cada una de las boquillas 10a-10k de pulverizador nasal. Por ejemplo, la Figura 6 muestra que el ángulo de pulverización es aceptable en una combinación particular del material de base y la boquilla 10 de pulverizador nasal, ya que el ángulo de pulverización era de 50,51 grados, mientras que el intervalo deseado o aceptable según la presente descripción se establece entre 40 y 60 grados.
d) Dimensión promedio de partículas y distribución de la dimensión de partículas
También después de cargar cada uno de los materiales A-E de base en la jeringuilla 1 médica (jeringuilla dosificadora a chorro) provista de varias boquillas 10a-10k de pulverizador nasal, cada uno de los materiales A-E de base se pulverizó al empujar el vástago 5 de émbolo a una velocidad predeterminada (p. ej., 80 mm/s). Se utilizó un aparato de medición de la distribución de la dimensión de las partículas por difracción láser para medir la dimensión de las partículas de la formulación pulverizada desde el orificio 21 de boquilla de las boquillas 10a-10k de pulverizador nasal con el objeto de determinar la dimensión promedio de las partículas y la tasa o porcentaje de recuentos de las partículas que tienen la dimensión de partícula en un intervalo de 10 a 100 micrómetros sobre el total del recuento de las mismas. Por ejemplo, la Figura 7 muestra que la dimensión promedio de las partículas de la formulación pulverizada es de 56,60 micrómetros y el porcentaje de recuentos de las partículas que tienen la dimensión de las partículas en un intervalo de entre 10 y 100 micrómetros sobre los recuentos totales de las mismas es del 86,90%, lo cual es aceptable en una combinación particular del material de base y la boquilla 10 de pulverizador nasal.
Después de cargar los materiales A, B1-B2, C1-C3, D, E1-E4 de base en la jeringuilla 1 médica (jeringuilla dosificadora a chorro) provista de varias boquillas 10a-10k de pulverizador nasal, los resultados de la prueba se obtuvieron como se ilustra en las Tablas 8 a 10 para lo siguiente:
a) Viscosidad (V) y tasa de retención de viscosidad (VRR),
b) Patrón de pulverización (SP),
c) Ángulo de pulverización (SA), y
d) Dimensión promedio de partículas (APS), distribución de la dimensión de partículas (PSD) y porcentaje de recuentos (PC) de partículas entre 10 y 100 micrómetros.
Del mismo modo, las Figuras 8-15 muestran los patrones de pulverización de la formulación que comprende los materiales A, B1, C1-C2, D, E4 de base (ocho tipos) en la jeringuilla 1 médica (jeringuilla dosificadora a chorro) provista con varias boquillas 10a- 10k de pulverizador nasal, y también indica si la combinación de cada uno de los materiales de base y las boquillas 10 de pulverizador nasal es aceptable o no (abreviado en la presente memoria como “OK” y “NG”).
[Tabla 8]
Figure imgf000013_0001
[Tabla 9]
Figure imgf000014_0001
[Tabla 10]
Figure imgf000015_0001
[Evaluaciones]
Si todos los parámetros mencionados anteriormente, incluidos a) viscosidad (V) y velocidad de retención de viscosidad (VRR), b) patrón de pulverización (SP), c) ángulo de pulverización (SA) y d) dimensión promedio de las partículas (APS), distribución de la dimensión de las partículas (PSD) y el porcentaje de recuentos (PC) de partículas entre 10 y 100 micrómetros se encuentran dentro del intervalo deseado, entonces, la combinación del material de base y la boquilla 10 de pulverizador nasal se determina como aceptable (OK) e incluso uno de los parámetros está fuera del intervalo deseado, la combinación se determina como inaceptable (NG).
El material A de base con viscosidad muy baja, tal y como se muestra en la Tabla 2 y los materiales B1-B2 de base con tasas de retención de viscosidad bajas, tal y como se muestra en la Tabla 3, no son adecuados para la formulación de pulverizador nasal.
El material C de base se preparó al añadir un agente de modificación de viscosidad (cloruro de sodio) para tener una viscosidad predeterminada (p. ej., 2400 mPa o 1000 mPa), tal y como se muestra en la Tabla 4, de modo que la tasa de retención de viscosidad sea alta y la formulación probablemente se conserve en la cavidad nasal. Además, el material D de base se preparó al aplicar una fuerza cortante exógena para tener una viscosidad predeterminada (p. ej., 2500 mPa), como se muestra en la Tabla 5, de modo que la tasa de retención de viscosidad sea alta y la formulación probablemente se conserve en la cavidad nasal. Sin embargo, el patrón de pulverización de la formulación que contiene los materiales C y D de base cargados en la jeringuilla médica provista con las boquillas 10a-10k de pulverizador nasal solo es aceptable para las boquillas 10d y 10e de pulverizador nasal. Así, las boquillas 10 de pulverizador nasal alcanzan las características de pulverización deseadas solo cuando se utiliza con los materiales C2 de base y tiene el diámetro de orificio de boquilla de 0,30 mm y el grosor entre 0,13 mm y 0,20 mm.
Además, el material E de base se preparó al aplicar una fuerza cortante exógena para tener una viscosidad predeterminada (p. ej., 2400 mPa o 1000 mPa), tal y como se muestra en la Tabla 6, de modo que la tasa de retención de viscosidad sea alta y la formulación probablemente se conserve en la cavidad nasal. Sin embargo, las boquillas 10c, 10g de pulverizador nasal que tienen la porción curva en el orificio 21 de boquilla de la porción 22 de punta no lograron la boquilla de pulverización deseada, así, varios de los materiales E de base se determinaron como inaceptables debido a que no lograron las características de pulverización deseadas. Al centrarse en los materiales E3 y E4 de base, todas las boquillas 10 de pulverizador nasal lograron las características de pulverización deseadas cuando el diámetro del orificio 21 de boquilla era de 0,3 mm y el grosor d de la porción 22 de punta estaba en un intervalo de entre 0,13 mm y 0,20 mm.
Aplicabilidad industrial
Tal y como se ha descrito, la boquilla de pulverizador nasal utilizada para una jeringuilla médica según la presente invención mejora sustancialmente la uniformidad de la pulverización (patrón de pulverización), el ángulo de pulverización, la distribución de la dimensión de partícula (una dimensión promedio de la partícula) en la pulverización de la forma farmacéutica, como puede ser una vacuna antigripal de aplicación directa en la piel que comprende el material de gel que contiene el agente de modificación de viscosidad y el polímero carboxivinílico, cuya viscosidad se modifica al aplicar una fuerza cortante exógena con el objeto de mejorar la retención de la formulación en la cavidad nasal del paciente y, de ese modo, lograr mayores beneficios farmacéuticos de la formulación.
Denotación de números de referencia
1: jeringuilla médica, 2: forma farmacéutica, 3: cilindro de jeringuilla, 4: cuerpo de jeringuilla, 5: vástago de émbolo, 5a: miembro de fijación, 6: abertura, 7: pistón, 8: reborde de dedo, 9: miembro de extremo de émbolo, 10: boquilla de pulverizador nasal, 20: cuerpo de boquilla, 21: orificio de boquilla, 22: porción de punta, 23: pared interna, 23a: saliente, 24: espacio interno, 25: porción de diámetro pequeño de boquilla, 26: porción de diámetro grande de boquilla, 27: resalte de boquilla, 30: vástago de empaque, 33: pared externa, 33a: rebaje, 35: porción de diámetro pequeño de vástago, 36: porción de diámetro grande de vástago, 37: resalte de vástago, 38, 39: ranura, 40: espacio, 42: cámara de boquilla, 44: miembro de generación de flujo de vórtice, 46: porción curva, 50: tapa de protección.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una boquilla (10) de pulverizador nasal utilizada para una jeringuilla (1) médica con una abertura (6) de punta en comunicación fluida con un cilindro (3) de jeringuilla para almacenar una formulación (2), la boquilla (10) de pulverizador nasal que comprende:
un cuerpo (20) de boquilla hueco que tiene una porción (22) de punta que define un orificio (21) de boquilla sobre él; un vástago (30) de empaque dispuesto dentro del cuerpo (20) de boquilla hueco; y
una cámara (42) de boquilla definida entre el vástago (30) de empaque y el cuerpo (20) de boquilla hueco para permitir una comunicación fluida entre la abertura (6) de punta y el orificio (21) de boquilla;
en donde la formulación (2) comprende un material de gel que contiene un agente de modificación de viscosidad y un polímero carboxivinílico cuya viscosidad se modifica al aplicar una fuerza cortante exógena, y
en donde el orificio (21) de boquilla tiene un diámetro de un intervalo de entre 0,25 mm y 0,30 mm, caracterizado por que:
el vástago (30) de empaque tiene una porción (35) de diámetro pequeño de vástago y una porción (36) de diámetro grande de vástago y un resalte (37) que tiene un diámetro que se reduce de forma gradual desde una porción (36) de diámetro grande de vástago hacia una porción (35) de diámetro pequeño de vástago,
y en donde el vástago (30) de empaque sólido incluye una pluralidad de ranuras (38, 39) circunferencialmente espaciadas unas de otras, tanto en la porción (35) de diámetro pequeño de vástago como en la porción (36) de diámetro grande de vástago,
y en donde se define un espacio (40) entre el vástago (30) de empaque y el cuerpo (20) de boquilla.
2. La boquilla (10) de pulverizador nasal según la reivindicación 1, en donde la formulación (2) comprende el material de gel que contiene un electrolito como el agente de modificación de viscosidad el cual se selecciona de un grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, hidrato de fosfato sódico dibásico y dihidrogenofosfato de sodio, cuya viscosidad se modifica al aplicar una fuerza cortante exógena.
3. La boquilla (10) de pulverizador nasal según la reivindicación 1 o 2, en donde el orificio (21) de boquilla no incluye sustancialmente una porción curva.
4. La boquilla (10) de pulverizador nasal según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la porción (22) de punta tiene grosor a lo largo de una dirección de inyección de la formulación (2) el cual está en un intervalo de entre 0,20 mm y 0,30 mm.
5. La boquilla (10) de pulverizador nasal según cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en donde el cuerpo (20) de boquilla hueco incluye una pared (23) interna que tiene al menos una porción formada en una conformación cilíndrica y el vástago (30) de empaque incluye una pared (33) externa al menos una porción formada en una conformación cilíndrica que tiene una pluralidad de ranuras (38, 39) circunferencialmente espaciadas, en donde la cámara (42) de boquilla se define entre la al menos porción de la pared (23) interna del cuerpo (20) de boquilla hueco y la al menos porción de la pared (33) externa del vástago (30) de empaque, y
en donde el vástago (30) de empaque incluye un miembro (44) de generación de flujo de vórtice opuesto a la porción (22) de punta del cuerpo (20) de boquilla.
6. La boquilla (10) de pulverizador nasal según la reivindicación 5, en donde el miembro (44) de generación de flujo de vórtice se forma de modo que una dirección de flujo de la formulación (2) desde las ranuras (38, 39) de vástago (30) de empaque puede desplazarse a un eje central y, de ese modo, generar un flujo de vórtice de la formulación (2).
7. La boquilla (10) de pulverizador nasal según la reivindicación 5 o 6, en donde la al menos porción de la pared (23) interna del cuerpo de boquilla (20) se forma para tener una sección transversal sustancialmente perpendicular a la dirección de inyección la cual se reduce de forma continua o de forma gradual hacia la dirección de inyección.
8. La boquilla (10) de pulverizador nasal según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el material de gel tiene una viscosidad de 2500 mPas o más.
9. La boquilla (10) de pulverizador nasal según la reivindicación 8, en donde el material de gel tiene una viscosidad de 1000 mPas o más.
10. La boquilla (10) de pulverizador nasal según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde un ángulo de pulverización de la formulación pulverizada desde el orificio de boquilla está en un intervalo de entre 45 grados y 60 grados.
11. La boquilla (10) de pulverizador nasal según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde una dimensión promedio de partícula de gotículas de formulación pulverizadas desde el orificio de boquilla está en un intervalo de entre 50 micrómetros y 80 micrómetros.
12. La boquilla (10) de pulverizador nasal según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los recuentos de gotículas de la formulación pulverizada desde el orificio de boquilla que tienen la dimensión de partícula en un intervalo de entre 10 y 100 micrómetros son del 70% o más de los recuentos totales de la partícula.
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