BR112012013201B1 - derivado de azol, métodos para produzir o mesmo e agente de agro-horticultura ou um agente protetor de material industrial - Google Patents

derivado de azol, métodos para produzir o mesmo e agente de agro-horticultura ou um agente protetor de material industrial Download PDF

Info

Publication number
BR112012013201B1
BR112012013201B1 BR112012013201A BR112012013201A BR112012013201B1 BR 112012013201 B1 BR112012013201 B1 BR 112012013201B1 BR 112012013201 A BR112012013201 A BR 112012013201A BR 112012013201 A BR112012013201 A BR 112012013201A BR 112012013201 B1 BR112012013201 B1 BR 112012013201B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
group
degrees
solvent
formula
Prior art date
Application number
BR112012013201A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112012013201A2 (pt
Inventor
Imai Eiyu
Kanno Hisashi
Mori Masaru
Araki Nobuyuki
Kusano Nobuyuki
Miyake Taiji
Yamazaki Toru
Original Assignee
Kureha Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kureha Corp filed Critical Kureha Corp
Publication of BR112012013201A2 publication Critical patent/BR112012013201A2/pt
Publication of BR112012013201B1 publication Critical patent/BR112012013201B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/10—Aromatic or araliphatic carboxylic acids, or thio analogues thereof; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/707—1,2,3- or 1,2,4-triazines; Hydrogenated 1,2,3- or 1,2,4-triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

derivado de azol, composto intermediário, métodos para produzir o derivado de azol e o composto intermediário, e, agente de agro-horticultura ou um agente protetor de material industrial. um derivado de azol de acordo com a invenção é representado pela fórmula (i), em que cada um de r^ a^ e r^ b^ indica um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila c~1~-c~ 6~ um grupo alquenila c~ 2~-c~ 6~ ou um grupo alquinila c~ 2~-c~ 6~, r^ a^e r^ b^ pode ser substituídos com x^ a^ ou x^ b^que é um átomo de halogênio; cada um de n^ a^ e n^ b^ indica 0 ou o número de átomos de hidrogênio substituídos com x^ a^- ou x^ b^- entre os átomos de hidrogênio em r^ a^ ou r^ b^; cada y indica um átomo de halogênio, um grupo alquila c~ 1~ - c~ 4~, um grupo fenila, um grupo ciano ou um grupo nitro; m indica de 0 a 5; e a indica um átomo de nitrogênio ou um grupo metino. como resultado, pode ser provido um derivado de azol contido como um ingrediente ativo em um agente de agro-horticultura tendo um excelente efeito de controle em doenças.

Description

“DERIVADO DE AZOL, MÉTODOS PARA PRODUZIR O MESMO E AGENTE DE AGRO-HORTICULTURA OU UM AGENTE PROTETOR DE MATERIAL INDUSTRIAL” [Campo Técnico] A presente invenção se refere a um novo derivado de azol. Este também se refere a um agente de agro-horticultura e um agente protetor de material industrial contendo o derivado como um ingrediente ativo bem como o método para a produção dos derivados.
[Fundamentos da Técnica] Um certo derivado de 2-substituído-benzil-l-azolilmetilciclopentanol é conhecido ter uma atividade biocida (por exemplo, ver Literaturas de Patente 1 e 2).
Alguns compostos incluindo em um derivado de 2-(hidrocarboneto halogenado-substituído)-5-benzil-1 -azolilmetil-ciclo- pentanol são relatados apresentar atividades anticonvulsivas e antianxiolíticas (ver Literatura de Patente 3). Entretanto, Literatura de Patente 3 não contém descrição com relação a agentes de agro-horticultura e agentes protetores de material industrial e nenhuma divulgação específica dos compostos abrangidos pela invenção.
[Lista de Citação] [Literatura de Patente] [PTL 1] Publicação de Pedido de Patente Não Examinado Japonês N° 01-93574 [PTL 2] Publicação de Pedido de Patente Não Examinado Japonês N° 01-186871 [PTL 3] Pedido de Patente Alemão, Relatório Descritivo da Publicação N°3902031 [PTL 4] Publicação de Pedido de Patente Não Examinado Japonês Ν° 05-271197 [PTL 5] Publicação de Pedido de Patente Não Examinado Japonês N° 01-301664 [Sumário da Invenção] [Problema Técnico] Convencionalmente, um pesticida de agro-horticultura tendo uma citotoxicidade baixa a seres humanos e animais, capazes de serem manuseados de maneira segura e que apresentam um efeito de controle alto em uma ampla faixa de doenças vegetais foi desejado. Também houve uma necessidade quanto a um regulador de desenvolvimento que regula o desenvolvimento de uma variedade de lavouras e plantas de horticultura desse modo apresentando efeitos de aumento de rendimento e melhora da qualidade, ou um agente protetor de material industrial que protege um material industrial de uma ampla faixa de micro-organismos nocivos que invadem tais materiais.
Consequentemente, a presente invenção visa primariamente o fornecimento de um agente de agro-horticultura e um material industrial que satisfaz a necessidade descritas acima.
[Solução para o Problema] Para atingir o objetivo mencionado acima, foi realizado um estudo extensivo nas estruturas químicas e atividades biológicas de derivado de 2-(hidrocarboneto halogenado-substituído)-5-benzil-l-azolilmetilciclopentanóis. Como um resultado, observamos que um derivado de azol (especificamente, derivado de 2-(hidrocarboneto halogenado-substituído)-5-benzil-l-azolilmetilciclopentanol) representado pela Fórmula (I) apresentado abaixo tem uma atividade excelente, desta maneira, estabelecendo a presente invenção. A invenção é fundamentada em tais novas descobertas e inclui os seguintes aspectos inventivos.
Desta maneira, um derivado de azol de acordo com a invenção tem uma estrutura representada pela Fórmula (I): [Fórm. 1] em que cada um de Ra e Rb indica independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-Cé, um grupo alquenila C2-Q ou um grupo alquinila C2-C6; contanto que Ra e Rb não sejam átomos de hidrogênio ao mesmo tempo e os átomos de hidrogênio do grupo alquila, o grupo alquenila e o grupo alquinila podem ser substituídos por Xa ou Xb; cada um de Xa e Xb indica um átomo halogênio; na indica 0 ou 0 número de átomos de hidrogênio substituídos por Xa entre os átomos de hidrogênio em Ra; n indica 0 ou o número de átomos de hidrogênio substituídos por X entre os átomos de hidrogênio em R ; contanto que “na+nb” é 1 ou mais; quando na é 2 ou mais, então cada Xa pode ser o mesmo ou diferente; quando nb é 2 ou mais, então cada Xb pode ser 0 mesmo ou diferente; cada Y indica um átomo halogênio, um grupo alquila CrC4, um grupo haloalquila C1-C4, um grupo alcóxi C1-C4, um grupo de haloalcóxi C1-C4, um grupo fenila, um grupo ciano ou um grupo nitro; m indica de 0 a 5; quando m é 2 ou mais, cada Y pode ser o mesmo ou diferente; A indica um átomo de nitrogênio ou um grupo metino.
Como um resultado tendo a estrutura mostrada acima, o derivado de azol de acordo com a invenção é vantajosa na apresentação de um efeito biocida excelente em um grande número de micro-organismos que induz doenças em plantas. O derivado de azol de acordo com a invenção é preferível quando cada um do grupo alquila, do grupo alquenila e do grupo alquinila em Ra e Rb na Fórmula (I) descritas acima indica um grupo alquila C1-C4, um grupo alquenila C2-C4 e um grupo alquinila C2-C4; cada um de Xa e Xb indica um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo; cada um de na e nb indica de 0 a 5; cada Y indica um átomo halogênio, um grupo alquila Q-C3, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo haloalcóxi C1-C3; m indica de 0 a 3 e A indica um átomo de nitrogênio. O derivado de azol de acordo com a invenção é preferível quando o grupo alquila em Ra e Rb na Fórmula (I) descritas acima indica um grupo alquila Ci-C3; cada um de Xa e Xb indica um átomo de cloro ou um átomo de bromo; cada um de na e nb indica de 0 a 3; cada Y indica um átomo halogênio, um grupo haloalquila CrC2 ou um grupo haloalcóxi CpC2; e m indica de 0 a 2. O derivado de azol de acordo com a invenção é preferível . 1- quando todos de η , n e m na Fórmula (I) descritas acima indicam de 0 a 1 e Y é um átomo halogênio. A invenção também inclui os seguintes intermediários dos derivados de azol. O composto intermediário dos derivados de azol de acordo com a invenção é um derivado de derivado de éster de ácido 3-hidroximetil-2-oxociclopentano carboxílico representado pela Fórmula (XI): [Fórm. 2] em que R1 indica um grupo alquila Ci-C6, um grupo alquenila 'y C2-C6 ou um grupo alquinila C2-C6; e R indica um grupo alquila CrC4.
Também, o composto intermediário dos derivados de azol de acordo com a invenção é um composto de oxetano representado pela Fórmula (XVI): [Fórm. 3] Também, o intermediário dos derivados de azol de acordo com a invenção é um derivado de éster de oxetano sulfona representado pela Fórmula (XX): [Fórm. 4] ■2 em que R indica um grupo alquila inferior, ou um grupo fenila opcionalmente substituído ou grupo naftila. A invenção ainda inclui as seguintes invenções como métodos para a produção do derivados de azol mostrados acima.
Um método para produzir o derivado de azol de acordo com a invenção compreende uma etapa para substituir um grupo de partida substituível com átomo halogênio em um composto intermediário representado pela Fórmula (II) com um átomo halogênio desse modo obtendo um composto representado pela Fórmula (Ia): [Fórm. 5] em que cada um de Ra e Rb podem ser substituídos por Xa, Xb, La, Lb ou Z; Z indica um átomo halogênio; cada um de La e Lb indica um grupo de partida substituído por átomo halogênio; “nal+pa” indica 0 ou o número de átomos de hidrogênio substituídos por Xa ou La ou Z entre os átomos de hidrogênio em Ra; “nbl+pb” indica 0 ou o número de átomos de hidrogênio substituídos por Xb ou Lb ou Z entre os átomos de hidrogênio em Rb; “pa+pb” indica 1 ou mais; quando nal indica 2 ou mais então cada Xa pode ser o mesmo ou diferente; quando nbl indica 2 ou mais então cada X pode ser o mesmo ou diferente.
Além disso, um método para produzir o derivado de azol de acordo com a invenção compreende uma etapa para submeter um composto carbonila representado pela Fórmula (V) à conversão em um oxirano desse modo obtendo-se um derivado de oxirano representado pela Fórmula (III) que é então reagido com um composto representado pela Fórmula (IV): [Fórm. 7] em que M indica um átomo de hidrogênio ou um metal alcalino.
Além disso, um método para produzir o derivado de azol de acordo com a invenção compreende uma etapa para submeter um composto de oxetano representado pela Fórmula (XVI) para a abertura de anel usando-se um ácido halogênico.
[Fórm. 10] A invenção ainda inclui as seguintes invenções como métodos para a produção de compostos intermediários para os derivados de azol.
Um método para produzir um composto intermediário de acordo com a invenção compreende uma etapa para reagir um derivado de éster de ácido 2-oxociclopentano carboxílico representado pela Fórmula (XII) com formaldeído ou um equivalente do mesmo.
[Fórm. 11] Também, um método para produzir um composto intermediário de acordo com a invenção compreende uma etapa para submeter um derivado de 2,2-bisidroximetil ciclopentanol representado pela Fórmula (XIX) para a conversão em um anel de oxetano enquanto converte-se em um éster de sulfona.
[Fórm. 12] Também, um método para produzir um composto intermediário for um derivado de azol de acordo com a invenção compreende a etapa para reduzir o éster de sulfona de um derivado de éster de oxetano sulfona representado pela Fórmula (XX) para obter um composto intermediário representado pela Fórmula (XXI).
[Fórm. 13-A] A invenção também abrange um agente de agro-horticultura ou um agente protetor de material industrial contendo, como um ingrediente ativo um derivado de azol de acordo com a invenção.
No relatório descritivo e assuntos relacionados, um símbolo que define um grupo funcional idêntico (ou átomo) em cada fórmula é indicado como o símbolo idêntico enquanto omite-se sua descrição detalhada. Por exemplo, um Ra mostrado na Fórmula (I) e um Ra mostrado em uma fórmula diferente são idênticos. Este entendimento não é limitado a Ra e também é aplicável a outros grupos funcionais (ou átomos).
[Efeitos Vantajosos da Invenção] Um derivado de azol de acordo com a invenção em um efeito biocida excelente em um grande número de micro-organismos que induzem as doenças em plantas. Portanto, um agente de agro-horticultura contendo o derivado de azol de acordo com a invenção como um ingrediente ativo pode apresentar vantajosamente um efeito de controle alto em uma ampla faixa de doenças vegetais.
Além disso, o agente de agro-horticultura contendo o derivado de azol de acordo com a invenção como um ingrediente ativo pode regular vantajosamente o desenvolvimento de uma variedade de lavouras e plantas de horticultura desse modo aumentando seus rendimentos enquanto melhora-se suas qualidades.
Por outro lado, um agente protetor de material industrial contendo o derivado de azol de acordo com a invenção como um ingrediente ativo ainda pode proteger vantajosamente um material industrial de uma ampla faixa de micro-organismos nocivos que invadem tais materiais. [Descrição das Formas de Realização] As formas de realização no melhor modo para realizar a invenção são descritos abaixo. Estas formas de realização são apenas exemplos das formas de realização representativas da invenção e não servem para permitir que o escopo da invenção seja interpretado de maneira limitada. As descrições são feitas nas ordens mostradas abaixo. 1. derivado de 2-(hidrocarboneto halogenado-substituído)-5- benzil-1 -azolilmetilciclopentanóis (1) Xa, Xb, na e nb (2) (Ra)Xana e (Rb)Xbnb (3) Y e m (4) A (5) Estereoisômeros (6) Exemplos típicos 2. Métodos para produzir derivado de 2-(hidrocarboneto halogenado-substituído)-5-benzil-1 -azolilmetilciclopentanóis (1) Solventes (2) Bases e ácidos (3) Primeiro método para a produção do Composto (I) (3-1) Etapa IA (3-2) Etapa 1B (3-3) Etapa 1C (3-3-1) Etapa 1C1 (3-3-2) Etapa 1C2 (3-3-3) Etapa 1C3 (3-4) Etapa 1D (3-4-1) Etapa 1D1 (3-4-2) Etapa 1D2 (3-4-3) Etapa 1D3 (4) Segundo método para a produção do Composto (I) (4-1) Etapa 2A (4-1-1) Etapa 2A1 (4-1-2) Etapa 2A2 (4-2) Etapa 2B (4-2-1) Etapa 2B1 (4-2-2) Etapa 2B2 (5) Terceiro método para a produção do Composto (I) (5-1) Etapa 3 A (5-1-1) Etapa 3 Al (5-1-2) Etapa 3 A2 (6) Quarto método para a produção do Composto (I) (6-1) Etapa 4A (6-1-1) Etapa 4A1 (6-1-2) Etapa 4A2 (6-1-3) Etapa 4A3 (6-1) Etapa 4B (6-2-1) Etapa 4B1 (6-2-2) Etapa 4B2 (6-2-3) Etapa 4B3 (6-2) Etapa 4C (6-3-1) Etapa 4C1 (6-3-2) Etapa 4C2 (6-3-3) Etapa 4C3 3. Agentes de agro-horticultura e agentes protetores de material industrial (1) Efeitos controladores de doença vegetal (2) Efeito promotor de desenvolvimento vegetal (3) Efeito protetor de material vegetal (4) Formulações 1. derivado de 2-(hidrocarboneto halogenado-substituído)-5-benzil-1 -azolilmetilciclopentanóis Um derivado de 2-(hidrocarboneto halogenado-substituído)-5-benzil-l-azolilmetilciclopentanol representado pela Fórmula (I) mostrado abaixo de acordo com a invenção (a seguir referido como o Composto (I)) é descrito abaixo. O composto (I) tem um substituinte de hidrocarboneto ligado à posição 2 do anel de ciclopentano que é um substituinte de hidrocarboneto substituído por halogênio. O composto (I) é um novo composto que não foi descrito em qualquer referência.
[Fórm. 14] Os exemplos típicos de símbolos respectivos (Ra, Rb, Xa, Xb, na, nb, Y, m e A) no Composto (I) e descrito abaixo. Os símbolos respectivos na Fórmulas que indicam outros compostos (Ral, R32, Rbl, Rb2, Xa1, Xa2, Xbl, Xb2, nal, n32, nbl e nb2) têm significados similares como aqueles indicados aqui(Ra, Rb, Xa, Xb, na e nb). (1) Xa, Xb, na e nb Cada um de Xa e Xb pode ser, por exemplo, um átomo halogênio. O átomo halogênio pode ser, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. Entre estes, um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo são preferidos, com um átomo de cloro sendo especialmente preferido. na indica 0 ou o número de átomos de hidrogênio substituídos por Xa em Ra. nb indica 0 ou o número de átomos de hidrogênio substituídos por Xb em Rb. na e nb estão preferivelmente dentro da faixa de 0 a 5, mais preferivelmente 0 a 3, especialmente 0 a 1. Entretanto, “na+nb” é um número inteiro de 1 ou mais. Quando na é 2 ou mais, então cada Xa pode ser o mesmo L L ou diferente. Quando n é 2 ou mais, então cada X pode ser o mesmo ou diferente. (2) (Ra)Xana e (Rb)Xbnb Primeiro, quando na é 0, os seguintes substituintes podem ser exemplificados como Ra. Átomo de hidrogênio; contanto que Ra e Rb não sejam átomos de hidrogênio ao mesmo tempo. Quando Ra é um átomo de hidrogênio, Ra não é substituído por Xa. Este entendimento não é limitado a Ra e também é aplicável a R .
Grupo alquila Ci-C6: especificamente, a metila, um grupo etila, um grupo (l-metil)etila, um grupo n-propila, um grupo 1-metilpropila, 2- metilpropila, um grupo n-butila, um grupo 1-metilbutila, 2-metilbutila, um grupo 1-etilpropila e um grupo 1,1-dimetiletila podem ser exemplificados. Entre estes, um grupo alquila C1-C4 é preferido, com grupo alquila CrC3 sendo especialmente preferido.
Grupo alquenila C2-C6: especificamente, um grupo etenila, a 1,2-dimetiletenila, um grupo 4-metil-l,3-butadienila, um grupo 1-propenila, um grupo 2-propenila, um grupo 2-metil-2-propenila, um grupo 3-metil-2-propenila, um grupo 2-butenila, um grupo 3-butenila e grupo 3- metil-3-butenila podem ser exemplificados. Entre estes, um grupo alquenila C2-C4 é preferido.
Grupo alquinila C2-C6: especificamente, um grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 1-butinila e um grupo 2-butinila podem ser exemplificados. Entre estes, um grupo alquinila C2-C4 é preferido. (Rb)Xbnb quando nb é 0 é similar a (Ra)Xana quando na é 0.
Quando na é de 1 a 3, os seguintes substituintes podem ser exemplificados como (Ra)Xana.
Grupo alquila Cj-Cô: especificamente, um grupo alquila CrC6 substituído por halogênio, tal como um grupo clorometila, um grupo diclorometila, um grupo triclorometila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 1- cloroetila, um grupo 2,2-dicloroetila, um grupo 1,2-dicloroetila, um grupo 2.2.2- tricloroetila, um grupo 3-cloropropila, um grupo 2,3-dicloropropila, um grupo 1 -cloro- 1-metiletila, 2-cloro-1 -metiletila, um grupo 2-cloropropila, um grupo 4-clorobutila, um gmpo 5-cloropentila, um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 1-fluoroetila, um grupo 2,2-difluoroetila, um grupo 1.2- difluoroetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 3-fluoropropila, um grupo 2,3-difluoropropila, um grupo 1-fluoro-1-metiletila, um grupo 2-fluoro- 1- metiletila, um grupo 2-fluoropropila, um grupo 3,3,3-trifluoropropila, um grupo 2,2,3,3-tetrafluoropropila, um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, um grupo 4-fluorobutila, um grupo 5-fluoropentila, um grupo bromometila, um grupo dibromometila, um grupo tribromometila, um grupo 2- bromoetila, um grupo 1-bromoetila, um grupo 2,2-dibromoetila, um grupo 1.2- dibromoetila, um grupo 2,2,2-tribromoetila, um grupo 3-bromopropila, um grupo 2,3-dibromopropila, um grupo 1-bromo-1-metiletila, um grupo 2-bromo-1-metiletila, um grupo 2-bromopropila, um grupo 4-bromobutila, um grupo 5-bromopentila, um grupo iodometila, um grupo di-iodometila, um grupo 2-iodoetila, um grupo 1-iodoetila, um grupo 2,2-di-iodoetila, um grupo 1.2- di-iodoetila, um grupo 2,2,2-triiodoetila, um grupo 3-iodopropila, um grupo 2,3-di-iodopropila, um grupo 1-iodo-1-metiletila, um grupo 2-iodo-l-metiletila, um grupo 2-iodopropila, um grupo 4-iodobutila e outros podem ser exemplificados. Entre estes, um grupo alquila C1-C4 é preferido, com um grupo alquila C1-C3 sendo especialmente preferido.
Grupo alquenila C2-C6: especificamente, um grupo alquenila C2-C6 substituído por halogênio, tal como um grupo 2-cloroetenila, um grupo 2.2- dicloroetenila, um grupo 2-cloro-2-propenila, um grupo 3,3-dicloro-2-propenila, um grupo 2,3-dicloro-2-propenila, um grupo 3,3-dicloro-2-metil-2-propenila, um grupo 3-cloro-2-butenila, um grupo 2-fluoroetenila, um grupo 2.2- difluoroetenila, um grupo 2-fluoro-2-propenila, um grupo 3,3-difluoro-2- propenila, um grupo 2,3-difluoro-2-propenila, um grupo 3,3-difluoro-2-metil-2-propenila, um grupo 3-fluoro-2-butenila, um grupo 2-bromoetenila, um grupo 2,2-dibromoetenila, um grupo 2-bromo-2-propenila, um grupo 3,3-dibromo-2-propenila, um grupo 2,3-dibromo-2-propenila, um grupo 3,3-dibromo-2-metil-2-propenila, um grupo 3-bromo-2-butenila, um grupo 2-iodoetenila, um grupo 2,2-di-iodoetenila, um grupo 2-iodo-2-propenila, um grupo 3,3-di-iodo-2-propenila, um grupo 2,3-di-iodo-2-propenila e outros podem ser exemplificados. Entre estes, um grupo alquenila C2-C4 é preferido.
Grupo alquinila C2-C6i especificamente, um grupo alquinila C2-Cô substituído por halogênio, tal como um 2-fluoroetinila, um grupo 2-cloroetinila, um grupo 3-fluoro-2-propinila, um grupo 3-cloro-2-propinila, um grupo 3-bromo-2-propinila e outros podem ser exemplificados. Entre estes, um grupo alquinila C2-C4 é preferido. (Rb)Xbnb quando nb é de 1 a 3 é similar a (Ra)Xana quando na é de 1 a 3. (3) Y e m Os seguintes substituintes podem ser exemplificados como Y. Átomo halogênio: especificamente, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um átomo de bromo e um átomo de iodo podem ser exemplificados.
Grupo alquila Ci-C4: especificamente, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo 1-metiletila, 2-metilpropila, um grupo n-butila, um grupo 1,1-dimetiletila e outros podem ser exemplificados.
Grupo haloalquila CrC4: especificamente, um grupo trifluorometila, um grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, um grupo clorometila, um grupo triclorometila, um grupo bromometila e outros podem ser exemplificados.
Grupo alcóxi Ci-C4: especificamente, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi e outros podem ser exemplificados.
Grupo haloalcóxi C1-C4: especificamente, um grupo trifluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetóxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetóxi e outros podem ser exemplificados. Y também pode ser um grupo fenila, um grupo ciano ou um grupo nitro. Y é preferivelmente um átomo halogênio, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo haloalcóxi C1-C3, um grupo alquila C1-C3 e um grupo alcóxi C1-C3, com um átomo halogênio, um grupo haloalquila CrC2 e um grupo haloalcóxi Ci-C2 sendo especialmente preferido. m indica um número inteiro de 0 a 5. Quando m é 2 ou mais, cada Y pode ser o mesmo ou diferente, m é preferivelmente de 0 a 3 e mais preferivelmente de 0 a 2.
(4) A
Um átomo de nitrogênio ou um grupo metino podem ser exemplificados como A. Mais preferivelmente, A é um átomo de nitrogênio. (5) Estereoisômeros O Composto (I) existe como um estereoisômero representado pela Fórmula (I-C) ou (I-T) (tipo C or tipo T). O Composto (I) pode ser um dos isômeros ou uma mistura dos mesmos. Na Fórmula mostrada abaixo, a configuração estérica relativa de um tipo cis entre o grupo hidroxila na posição 1 e o grupo benzila na posição 5 é referido como (I-C), enquanto a configuração estérica relativa de um tipo trans é referido como (I-T).
[Fórm. 15] (6) Exemplos típicos Dependendo da combinação de (Ra)Xana, (Rb)Xbnb, Ym, A e isômeros descritos acima, os compostos indicados na Tabela 1 até a Tabela 13 mostradas abaixo podem ser exemplificados como Compostos (I).
Cada tabela pode ser entendida como descrito abaixo. 1) Colunas de (Ra)Xana (Ra)Xana é indicado como um substituinte simples. A não ser que Ra é um átomo de hidrogênio, deve ser entendido que o átomo de carbono deficiente em átomo de hidrogênio na extremidade esquerda de (Ra)Xana serve para a ligação ao anel de ciclopentano no Composto (I). Um caso não tendo átomo halogênio em (Ra)Xana aqui, significa na=0. 2) Colunas de (Rb)Xbnb L U L (R)Xn é indicado como um substituinte simples. A não ser que Rb é um átomo de hidrogênio, deve ser entendido que o átomo de carbono deficiente em átomo de hidrogênio na extremidade esquerda de (Rb)Xbnb serve para a ligação ao anel de ciclopentano no Composto (I) . Um caso não tendo átomo halogênio em o substituinte aqui, significa n =0. 3) Colunas de Ym (hífen)” indica uma não substituição (nrA)). O número antes de indica a posição de ligação quando relaciona-se com a ligação de átomo de carbono ao átomo de carbono que liga-se ao anel de ciclopentano como estando na posição 1 no caso de tendo um substituinte em um anel de fenila.
[Tabela 1] [Tabela 2] [Tabela 3] [Tabela 4] [Tabela 5] [Tabela 6] [Tabela 7] [Tabela 8] [Tabela 9] [Tabela 10] [Tabela 11] [Tabela 12] [Tabela 13] 2. Métodos para produzir derivado de 2-(hidrocarboneto halogenado-substituído)-5-benzil-1 -azolilmetilciclopentanóis O método para a produção do Composto (I) é descrito abaixo. Solventes, bases, ácidos e outros utilizado na cada etapa em cada método de produção descrito abaixo podem ser aqueles listados abaixo a não ser que especificado de outra maneira. (1) Solventes Enquanto o solvente utilizado não é particularmente limitado a não ser que esteja envolvido em uma reação, estes podem ser usualmente éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano e outros, alcoóis, tais como metanol, etanol, isopropanol e outros, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e outros, hidrocarbonetos alifáticos, tais como éter de petróleo, hexano, metilcicloexano e outros, amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona e outros. De outra maneira, os solventes podem ser, por exemplo, água, acetonitrila, acetato de etila, anidrido acético, ácido acético, piridina, sulfóxido de dimetila e outros. Dois ou mais destes solventes podem ser utilizados na combinação.
Um que também pode ser exemplificado como um solvente é uma composição de solvente que consiste de solventes que não formam uma camada homogênea um com o outro. Em um tal caso, um catalisador de transferência de fase tal como um sal de amônio quaternário customeiramente utilizado ou um éter crown pode ser adicionado ao sistema de reação. (2) Bases e ácidos Ao solvente descrito acima, uma base ou um ácido podem ser adicionados.
Uma base utilizada não é particularmente limitada. A base pode ser, por exemplo, um carbonato de um metal alcalino tal como carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio e outros; um carbonato de um metal alcalino terroso tal como carbonato de cálcio, carbonato de bário e outros; um hidróxido de um metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e outros; um metal alcalino tal como lítio, sódio, potássio e outros; um alcóxido de um metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e outros; um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de lítio e outros; um composto de metal orgânico de um metal alcalino tal como n-butil lítio e outros; um metal alcalino, tal como sódio, potássio, lítio e outros; um metal alcalino amida tal como lítio diisopropil amida e outros e uma amina orgânica tal como trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, Ν,Ν-dimetilanilina, l,8-diazabiciclo-7-[5.4.0]undeceno e outros. O ácido utilizado não é particularmente limitado. O ácido pode ser, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico e outros, um ácido orgânico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido butírico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico e outros, um ácido de Lewis tal como cloreto de lítio, brometo de lítio, cloreto de ródio, cloreto de alumínio, trifluoreto de boro e outros.
Como usado aqui, “ácido halogênico” refere-se ao ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido iodídrico. O ácido halogênico pode ser um gás, um líquido ou uma solução aquosa. Também é possível usar uma solução formada pela sua dissolução em um solvente orgânico adequado. (3) Primeiro método para a produção do Composto (I) (3-1) Etapa IA A seguir, um método de produção de acordo com a invenção é descrito abaixo. Uma forma de realização deste método de produção compreende uma etapa para substituir um certo grupo funcional em um composto representado pela Fórmula (II) mostrado abaixo com um átomo halogênio para obter um derivado de 2-(hidrocarboneto halogenado-substituído)-5-benzil-l-azolilmetilciclopentanol representado pela Fórmula (Ia) mostrado abaixo (Etapa IA) (ver o Esquema (1) mostrado abaixo). O composto representado pela Fórmula (II) mostrado abaixo é um composto tendo um grupo de partida no substituinte na posição 2 do anel de ciclopentano. A seguir o composto representado pela Fórmula (II) é referido como “Composto (II)”, enquanto o composto representado pela Fórmula (Ia) é referido como “Composto (Ia)”.
Esquema (1) [Fórm. 16] Aqui, Y, m e A são como descritos acima. Xa1 e Xbl têm significados similares como Xa e Xb. Z indica um átomo halogênio. O átomo halogênio pode ser, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. Entre estes, um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo são preferidos, com um átomo de cloro sendo especialmente preferido.
Cada um de Ral e Rbl indica independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cj-Cô, um grupo alquenila C2-C6 ou um grupo alquinila C2-C6. O grupo alquila Q-Cé, Grupo alquenila C2-Cô e grupo alquinila C2-C6 podem ser substituídos por Xa1, Xbl, La, Lb, and z.
K
Cada um de L e L indica um grupo de partida substituído por átomo halogênio. nal e nbl indica os números de Xa1 e Xbl em Ral e Rbl. pa e pb indicam o número de La e Lb em Ral e Rbl. “nal+pa” indica 0 ou o número de átomos de hidrogênio substituídos por Xa1 ou La ou Z entre os átomos de hidrogênio em Ral. “nbl+pb” indica 0 ou o número de átomos de hidrogênio substituídos por Xbl ou Lb ou Z entre os átomos de hidrogênio em Rbl. “pa+pb” indica um número inteiro de 1 ou mais. Quando nal indica 2 ou mais então cada Xa1 pode ser o mesmo ou diferente. Quando nbl indica 2 ou mais LI então cada X pode ser o mesmo ou diferente. O método para substituir o grupo de partida com o átomo halogênio pode ser, por exemplo, (a) um método para substituir um composto tendo um grupo sulfonilóxi substituído tal como um grupo p-toluenossulfonilóxi ou um grupo metanossulfonilóxi em um solvente com um sal halogenado, (b) um método para substituir um grupo hidroxila ou grupo alcóxi usando-se ácido clorídrico ou ácido bromídrico, (c) um método para substituir um grupo hidroxila usando-se um fósforo halogenado, e (d) um método para reagir um grupo hidroxila com um haleto de tionila.
Entre os métodos de substituição indicados como (a) a (d) descritos acima, o método indicado como (a) é preferido. O método de substituição indicado como (a) é descrito abaixo. A reação no método indicado como (a) é usualmente conduzida misturando-se o Composto (II) com um sal halogenado tal como fluoreto de potássio, fluoreto de césio, cloreto de lítio, cloreto de potássio, brometo de lítio, brometo de magnésio e iodeto de sódio e outros em um solvente. A quantidade do sal halogenado utilizado por mol de Composto (II) é usualmente de 0,1 a 100 moles, e preferivelmente de 0,8 a 20 moles. A temperatura de reação é usualmente de 0 a 250 graus C, e preferivelmente temperatura ambiente a 200 graus C. O tempo de reação é usualmente de 0,1 hora a diversos dias, e preferivelmente de 0,2 hora a 2 dias.
(3-2) Etapa 1B
Um composto representado pela Fórmula (lia) utilizado na Etapa IA (a seguir referida como “Composto (lia)”) é obtido por uma etapa para reagir um composto representado pela Fórmula (VI) (“Composto (VI)”) com um cloreto de sulfonila substituído representado pela Fórmula (XV) (“Composto (XV)”) (“Etapa 1B”) (ver o Esquema (2) mostrado abaixo). Composto (lia) é um derivado de 5-benzil-l-azolilmetilciclopentanol tendo um substituinte substituído por grupo sulfonilóxi na posição 2. O Composto (VI) é um derivado de 5-benzil-l-azolilmetilciclopentanol tendo um substituinte substituído por grupo hidroxila na posição 2.
Esquema (2) [Fórm. 17] Aqui, Y, m e A são como descritos acima. Xa2 e Xb2 têm significados similares como Xa e Xb, respectivamente. Lal indica um grupo sulfonilóxi substituído substituível com átomo halogênio.
Cada um de R32 e Rb2 indica independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-C6, um grupo alquenila C2-C6 ou um grupo alquinila C2-C6. O grupo alquila C)-C6, Grupo alquenila C2-C6 e grupo alquinila C2-C6 podem ser substituídos por Xa2, Xb2 ou um grupo hidroxila. n2 e nb2 indica os números de Xa2 e Xb2 em R32 e Rb2. pal e pbl indica o número dos grupos hidroxila e Lal em R32 e Rb2. “n^+p31” indica 0 ou o número de Xa2-, átomos de hidrogênio substituídos por grupo hidroxila ou Lal entre os átomos de hidrogênio em R32. “nb2+pbl” indica 0 ou o número de átomos de hidrogênio substituídos por Xb2, grupo hidroxila ou Lal entre os átomos de hidrogênio em Rb2. “pal+pbl” indica um número inteiro de 1 ou mais. Quando na2 indica 2 ou mais então cada Xa2 pode ser o mesmo ou diferente. Quando n indica 2 ou mais então cada X pode ser o mesmo ou diferente. R na Fórmula (XV) indica um grupo alquila inferior, um grupo fenila ou um grupo naftila. O grupo alquila inferior pode ser, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo trifluorometila e outros. O grupo fenila e o grupo naftila podem ser substituídos. O grupo fenila opcionalmente substituído e grupo naftila pode ser, por exemplo, um grupo 4-metilfenila, um grupo 2-nitrofenila e um grupo 5-dimetilaminonaftila. Entre estes, o grupo metila e o grupo 4-metilfenila são preferidos. A quantidade de Composto (XV) utilizada por mol de Composto (VI) é usualmente de 0,5 a 10 moles, e preferivelmente de 0,8 a 5 moles. Enquanto a reação pode proceder sem qualquer base adicionada, é preferível adicionar uma base para remover o cloreto de hidrogênio gerado. Em um tal caso, a quantidade de uma base utilizada por mol de Composto (VI) é usualmente de 0 a 5 moles ou menos (excluindo 0), preferivelmente de 0,5 a 3 moles.
Uma base utilizada não é particularmente limitada. A base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de lítio e outros e uma amina orgânica tal como trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, Ν,Ν-dimetilaniline e outros. A temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, da base e de outros que são utilizados. A temperatura de reação é de preferivelmente -50 graus C a 200 graus C e mais preferivelmente -20 graus C a 150 graus C. O tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, da base e de outros que são utilizados. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 hora a 1 dia.
(3-3) Etapa 1C O Composto (VI) utilizado na Etapa 1B pode ser produzido por um método conhecido (por exemplo, ver Literatura de Patente 4). Entretanto, o Composto (Via) tendo um grupo hidroximetila e um grupo alquila na posição 2 é preferivelmente produzido usando-se o método sintético mostrado abaixo.
Primeiro, um composto carbonila representado pela Fórmula (IX) mostrado abaixo (a seguir referida como “Composto (IX)”) é submetido à conversão em um oxirano para obter um derivado de oxirano representado pela Fórmula (VIII) mostrado abaixo (“Composto (VIII)”). Então, o composto (VIII) resultante é reagido com um composto de 1,2,4-triazol ou imidazol representado pela Fórmula (IV) mostrado abaixo (“Composto (IV)”) para obter um composto representado pela Fórmula (VII) mostrado abaixo (“Composto (VII)”). A seguir, o grupo de proteção do grupo hidroxila representado por G no Composto (VII) é desprotegido, desse modo, sintetização do Composto (Via). Uma série destes procedimentos de reação (“Etapa IC”) é representada pelo Esquema (3) mostrado abaixo.
Esquema (3) [Fórm. 18] Aqui, Y, m e A são como descritos acima. R1 indica um grupo alquila Ci-C6, um grupo alquenila C2-C6 ou um grupo alquinila C2-C6. Os exemplos específicos destes grupos alquila CrC6, grupo alquenila C2-C6 e grupo alquinila C2-C6 são os mesmos como os exemplos específicos em Ra e Rb descritos acima e consequentemente não são especificados aqui em detalhes. G indica um grupo protetor e não é particularmente limitado contanto que o Composto (Via) pode ser produzido a partir do Composto (VII). O grupo de proteção pode ser, por exemplo, um grupo alcoximetila tal como um grupo metoximetila e um grupo etoximetila, um grupo alquila inferior tal como um grupo t-butila e um grupo metila bem como um grupo benzila substituído ou não substituído e outros. M indica um átomo de hidrogênio ou um metal alcalino. (3-3-1) Etapa 1C1 Uma etapa para submeter o Composto (IX) à conversão em um oxirano para obter o Composto (VIII) (Etapa 1C1) nesta Etapa 1C é descrito abaixo.
Primeiro, como um primeiro método sintético preferível para o Composto (VIII), um método de envolver uma reação Composto (IX) com um ileto de enxofre incluindo sulfônio metilidas tal como dimetilsulfônio metilida e outros ou sulfoxônio metilidas tal como dimetil sulfoxônio metilida e outros em um solvente pode ser exemplificado.
As sulfônio metilidas e as sulfoxônio metilidas utilizadas podem ser produzidas pela reação, em um solvente, de um sal de sulfônio (por exemplo, iodeto de trimetilsulfônio, brometo de trimetilsulfônio e outros) ou um sal de sulfoxônio (por exemplo, iodeto de sulfoxônio, brometo de trimetilsulfoxônio e outros) com uma base. A quantidade de um tal sulfônio metilida e sulfoxônio metilida por mol de Composto (IX) descritas acima é preferivelmente de 0,5 a 5 moles e mais preferivelmente de 0,8 a 2 moles. O solvente utilizado não é particularmente limitado. O solvente pode ser, por exemplo, sulfóxido de dimetila, amidas, tais como N-metilpirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida e outros, os ésteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano e outros, bem como uma mistura de solvente dos mesmos. A base utilizada para a produção de sulfônio metilidas e sulfoxônio metilidas não é particularmente limitada. A base pode ser, por exemplo, um hidreto metálico, tal como hidreto de sódio e outros, um alcóxido de um metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio e outros. A temperatura de reação e o tempo de reação podem ser apropriadamente selecionados dependendo dos tipos de solvente, o Composto (IX), sal de sulfônio ou sal de sulfoxônio, base e outros que são utilizados. A temperatura de reação é de preferivelmente -100 graus C a 200 graus C e mais preferivelmente -50 graus C a 150 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. A seguir, um segundo método sintético para o Composto (VIII) , um método em que o Composto (IX) é reagido com um iodeto de samário e di-iodometano em um solvente e, subsequentemente com uma base é descrito abaixo. A base não é particularmente limitada. A base pode ser, por exemplo, hidróxido de sódio. O iodeto de samário utilizadas podem ser produzidas pela reação de um samário metálico com 1,2-di-iodoetano ou di-iodometano em um solvente anidro. O solvente utilizado não é particularmente limitado e pode ser, por exemplo, um éter, tal como tetra-hidrofurano e outros.
Enquanto a quantidade de uma base por mol de Composto (IX) não é particularmente limitada, esta é de preferivelmente 0,5 a 10 moles em casos usuais e mais preferivelmente 0,8 a 6 moles. Quando trata-se com uma base, uma solução aquosa de hidróxido de sódio pode ser, por exemplo, utilizado visto que nenhum sistema anidro é requerido. A temperatura de reação e o tempo de reação podem ser apropriadamente selecionados dependendo dos tipos de solvente, o Composto (IX) , base e outros que são utilizados. A temperatura de reação é de preferivelmente -100 graus C a 150 graus C e mais preferivelmente -50 graus C a 100 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. (3-3-2) Etapa 1C2 A seguir, a etapa para reagir o Composto (VIII) e o Composto (IV) para obter o Composto (VII) (Etapa 1C2) nesta Etapa 1C é descrita abaixo. O Composto (VII) é produzido pela mistura do Composto (VIII) com o Composto (IV) em um solvente para formar uma ligação de carbono-nitrogênio entre o átomo de carbono que constituí um anel de oxirano em um derivado de oxirano (Composto (VIII)) e o átomo de nitrogênio em 1,2,4-triazol ou imidazol.
Enquanto o solvente utilizado não é particularmente limitado, e podem ser, por exemplo, amidas, tais como N-metilpirrolidona e N,N-dimetilformamida e outros. A quantidade de Composto (IV) utilizada por mol de Composto (VIII) é preferivelmente de 0,5 a 10 moles em casos usuais e mais preferivelmente de 0,8 a 5 moles. A base pode ser adicionada, se necessário. A quantidade de uma base utilizada por mol de Composto (IV) é preferivelmente de 0 a 5 moles (excluindo 0) em casos usuais e mais preferivelmente de 0,5 a 2 moles. A temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, da base e de outros que são utilizados. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C a 250 graus C e mais preferivelmente 10 graus C a 150 graus C. O tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, da base e de outros que são utilizados. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. r E possível produzir o Composto (VII) pela produção do Composto (VIII) e então reagindo-o por etapas com o Composto (IV) como descrito acima. Entretanto, quando a reação para a conversão em um oxirano é conduzido sozinho no primeiro método sintético descrito acima, um subproduto, tal como um derivado de oxetano é produzido, resultando em um rendimento reduzido. A fim de evitar este rendimento reduzido, a conversão em um azol pode ser conduzida enquanto permite-se que o Composto (VIII) seja produzido (ver o Esquema (4) mostrado abaixo).
Esquema (4) [Fórm. 19] Aqui, Y, m, A, R1, G e m são como descritos acima.
Em um tal caso, o Composto (IX) e o Composto (IV) descritos acima são dissolvidos em um solvente polar tendo uma ligação de amida ou sulfóxido de dimetila ou uma mistura de solvente de um álcool com um solvente polar. Então, para este, um sal de trimetilsulfônio ou um sal trimetilsulfoxônio e uma base são adicionados de maneira intermitente para produzir sulfônio metilidas tal como dimetilsulfônio metilida e outros ou sulfoxônio metilidas tal como dimetil sulfoxônio metilida e outros no sistema de reação, desse modo, realizando a conversão em um azol enquanto permite-se que o Composto (VIII) seja produzido. O solvente utilizado aqui não é particularmente limitado. Como um solvente preferível, um solvente polar tendo uma ligação de amida tal como N-metilpirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida e outros ou sulfóxido de dimetila ou uma mistura de solvente de um solvente polar com um álcool pode ser exemplificada. O álcool pode ser t-butanol. A base utilizada para a produção de sulfônio metilidas e sulfoxônio metilidas não são particularmente limitadas. A base pode ser, por exemplo, um hidreto metálico tal como hidreto de sódio e outros, um alcóxido de um metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio e outros. Além disso, um sal de metal alcalino de 1,2,4-triazol ou imidazol também pode ser usado. A temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, o Composto (IX), sal de sulfônio ou sal de sulfoxônio, base e outros que são utilizados. A temperatura de reação é de preferivelmente -100 graus C a 250 graus C e mais preferivelmente -50 graus C a 200 graus C. O tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, o Composto (IX), sal de sulfônio ou sal de sulfoxônio, base e outros que são utilizados. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias, mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. O número de vezes quando um haleto de trimetilsulfônio ou um haleto de trimetilsulfônio e uma base são adicionados de maneira intermitente não é particularmente limitada contanto que este seja o número de vezes permitindo que um objetivo predeterminado seja atingido. Um número preferido de vezes pode ser usualmente 2 a 20 vezes, com 3 a 15 vezes sendo mais preferível. A quantidade total de um sal de trimetilsulfônio ou um sal trimetilsulfoxônio utilizada por mol de Composto (IX) é preferivelmente de 0,5 a 5 moles, mais preferivelmente de 0,8 a 2 moles. A quantidade de Composto (IV) utilizada por mol de Composto (IX) é preferivelmente de 0,5 a 10 moles em casos usuais e mais r preferivelmente de 0,8 a 5 moles. E preferível usar o Composto (IV) em que M é um sal de metal alcalino.
Para detalhes da etapa para a condução da conversão em um azol enquanto permite-se que o derivado de oxirano seja produzido na produção do derivado de azolilmetilcicloalcanol, ver Literatura de Patente 5. (3-3-3) Etapa 1C3 A seguir, a etapa para a desproteção do grupo de proteção de Composto (VII) para obter o Composto (Via) (Etapa 1C3) nesta Etapa 1C é descrita abaixo.
Embora uma condição preferida difira dependendo do tipo do grupo de proteção, nos casos, por exemplo, de usar um grupo alcoximetila tal como um grupo metoximetila ou um grupo etoxietila ou um grupo alquila inferior tal como um grupo t-butila ou um grupo metila, a desproteção é conduzida preferivelmente em um solvente sob uma condição ácida que envolve cloreto de hidrogênio ou ácido sulfurico e outros. O ácido utilizado aqui é preferivelmente um hidrogênio halogenado tal como cloreto de hidrogênio ou um ácido orgânico tal como ácido sulfurico. Enquanto a quantidade utilizada não é particularmente limitada, a quantidade de o ácido utilizada por mol de Composto (VII) é usualmente de 0,5 a 100 moles, e preferivelmente de 0,8 a 20 moles. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C a 200 graus C em casos usuais e mais preferivelmente temperatura ambiente a 100 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias em casos usuais, mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias.
(3-4) Etapa 1D
Composto (XII) utilizado na Etapa 1C pode ser preferivelmente sintetizado pelo método mostrado abaixo.
Desta maneira, um composto de ceto éster representado pela Fórmula (XII) mostrado abaixo (a seguir referida como “Composto (XII)”) é hidroximetilado para obter um composto representado pela Fórmula (XI) mostrado abaixo (“Composto (XI)”). Então, um grupo protetor tal como um grupo metoximetila ou um grupo t-butila e outros são introduzidos no grupo hidroxila no Composto (XI) para realizar a derivação em um composto representado pela Fórmula (X) mostrado abaixo (“Composto (X)”). A seguir, o Composto (X) é hidrolisado/descarbonatado para obter um composto carbonila representado pela Fórmula (XI) mostrado abaixo (“Composto (XI)”). Uma série destes procedimentos de reação (“Etapa 1D”) é representada pelo Esquema (5) mostrado abaixo.
Esquema (5) [Fórm. 20] Aqui, Y, m, R1 and G são como descritos acima. R indica um grupo alquila C1-C4. Os exemplos específicos do grupo alquilas em R2 são os mesmos como os exemplos específicos em Ra e L R descritas acima e consequentemente não são especificados aqui em detalhes. (3-4-1) Etapa 1D1 Nesta Etapa 1D, na etapa para obter o Composto (XI) pela hidroximetilação do Composto (XII), um método que envolve uma reação com formaldeído na presença de uma base em um solvente pode ser utilizado. A quantidade de formaldeído utilizada por mol de Composto (XII) é usualmente de 0,5 a 20 moles, e preferivelmente de 0,8 a 10 moles. A base pode ser, por exemplo, mas não limitada a, um carbonato de um metal alcalino tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e outros bem como um hidróxido de um metal alcalino tal como hidróxido de sódio e outros. A quantidade de uma base utilizada por mol de Composto (XII) é usualmente de 0,1 a 10 moles, e preferivelmente de 0,2 a 5 moles. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C a 250 graus C em casos usuais e mais preferivelmente de 0 a 100 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias em casos usuais e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. O Composto (XII) utilizado aqui pode ser produzido por um método conhecido (por exemplo, o método divulgado na Literatura de Patente 1). (3-4-2) Etapa 1D2 A seguir, a etapa para introduzir um grupo de proteção no grupo hidroxila no Composto (XI) para obter o Composto (X) (Etapa 1D2) nesta Etapa 1D é descrito abaixo.
Enquanto o grupo de proteção para proteger o grupo hidroxila não é particularmente limitada, aqueles utilizados preferivelmente são um grupo alcoximetila tal como um grupo metoximetila e um grupo etoximetila e um grupo alquila inferior tal como um grupo t-butila e outros. A introdução deste grupo de proteção é conduzida preferivelmente por (a) uma troca de acetal do grupo hidroxila no Composto (XII) usando-se um formaldeído dialquilcetal no caso da introdução de um grupo alcoximetila. (b) A adição do grupo hidroxila no Composto (XII) usando-se isobuteno é preferível no caso de um grupo t-butila.
Primeiro, o caso (a) mencionado acima é descrito abaixo.
Como um ácido, um ácido orgânico tal como ácido clorídrico, ácido fosfórico (incluindo um composto que permite que um grupo ácido seja gerado pela adição de um álcool ou água, tal como pentóxido difosforoso) e ácido sulfurico e Um ácido orgânico tal como ácido p-toluenossulfônico e outros são utilizados. Na presença de um tal ácido, um formaldeído dialquilacetal é utilizado preferivelmente em um solvente ou em um sistema isento de solvente. Ainda é preferido adicionar um composto que permita que qualquer álcool gerado seja removido, tal como pentóxido difosforoso. A quantidade do formaldeído dialquilacetal utilizada por mol de Composto (XI) é usualmente de 0,5 a 50 moles, e preferivelmente de 0,8 a 10 moles. A quantidade de o ácido utilizada por mol de Composto (XI) é usualmente de 0,01 a 10 moles, e preferivelmente 0,05 a 5 moles. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C a 250 graus C em casos usuais e mais preferivelmente 0 graus C a 150 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias em casos usuais e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias.
No caso (b) mencionado acima, é preferido conduzir uma reação com isobuteno em um solvente na presença de um ácido orgânico tal como ácido clorídrico, ácido fosfórico e ácido sulfurico e outros, ou um ácido orgânico tal como ácido p-toluenossulfônico e ácido trifluoroacético e outros. A quantidade de isobuteno utilizada por mol de Composto (XI) é usualmente de 0,5 a 100 moles, e preferivelmente de 0,8 a 20 moles. A quantidade de o ácido utilizada por mol de Composto (XI) é usualmente de 0,01 a 10 moles, e preferivelmente 0,05 a 5 moles. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C a 200 graus C em casos usuais e mais preferivelmente 0 graus C a 100 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias em casos usuais e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. (3-4-3) Etapa 1D3 A seguir, a etapa para hidrolisação/descarbonação do Composto (X) para obter o Composto (IX) (Etapa 1D3) nesta Etapa 1D é descrito abaixo.
Esta reação é conduzida preferivelmente na presença de uma base em um solvente. Uma base utilizada usualmente inclui uma base de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e outros. A quantidade de base utilizada por mol de Composto (X) é usualmente de 0,1 a 50 moles, e preferivelmente 0,2 a 20 moles. O solvente pode ser usualmente água, bem como combinado com álcool e outros, uma mistura de solvente que consiste de solventes que não formam uma camada homogênea um com o outro (tal como água-tolueno) (em um tal caso pode ser algumas vezes preferido usar um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de amônio quaternário de costume, no sistema de reação). A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C até a temperatura de refluxo em casos usuais e mais preferivelmente temperatura ambiente até a temperatura de refluxo. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias em casos usuais e mais preferivelmente 0,5 hora a 24 horas. (4) Segundo método para a produção do Composto (I) (4-1) Etapa 2A
Uma outra forma de realização do método de produção de acordo com a invenção é descrita. Esta forma de realização compreende uma etapa para submeter um composto carbonila representado pela Fórmula (V) mostrada abaixo para a conversão em um oxirano desse modo obtendo-se um derivado de oxirano representado pela Fórmula (III) mostrado abaixo que é então reagido com um composto representado pela Fórmula (IV) mostrado abaixo para obter o Composto (I) (Etapa 2A) (ver o Esquema (6) mostrado abaixo). A seguir, o composto de carbonila representado pela Fórmula (V) é referido como “Composto (V)”, enquanto o derivado de oxirano representado pela Fórmula (III) é referido como “Composto (III)”.
Esquema (6) [Fórm. 21] Aqui, Ra, Rb, Xa, Xb, na, nb, Y, m, A e m são como descritos acima. (4-1-1) Etapa 2A1 Primeiro, a etapa para converter o Composto (V) em um oxirano para obter o Composto (III) (Etapa 2A1) é descrito abaixo.
Como um primeiro método sintético preferível para o Composto (III), um método de envolver uma reação Composto (V) com um ileto de enxofre incluindo sulfônio metilidas tal como dimetilsulfônio metilida e outros ou sulfoxônio metilidas tal como dimetil sulfoxônio metilida e outros em um solvente pode ser exemplificado.
As sulfônio metilidas ou as sulfoxônio metilidas podem ser produzidas pela reação, em um solvente, de um sal de sulfônio (por exemplo, iodeto de trimetilsulfônio, brometo de trimetilsulfônio e outros) ou um sal de sulfoxônio (por exemplo, iodeto de sulfoxônio, brometo de trimetilsulfoxônio e outros) com uma base. Enquanto a base não é particularmente limitada, aquela utilizada preferivelmente incluem um hidreto metálico tal como hidreto de sódio e outros, um alcóxido de um metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio e outros. A quantidade de um tal sulfônio metilida e sulfoxônio metilida por mol de Composto (V) é de 0,5 a 5 moles, e preferivelmente de 0,8 a 2 moles.
Enquanto o solvente utilizado não é particularmente limitado, este pode ser, por exemplo, sulfóxido de dimetila, amidas, tais como N-metilpirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida e outros, os ésteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano e outros, bem como uma mistura de solvente dos mesmos.
Enquanto a temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, o Composto (V), sal de sulfônio ou sal de sulfoxônio, base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente -100 graus C a 200 graus C e mais preferivelmente -50 graus C a 150 graus C. Enquanto o tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, o Composto (V), sal de sulfônio ou sal de sulfoxônio, base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias.
Um segundo método sintético preferível para o Composto (III), um método de envolver uma reação Composto (V) com iodeto de samário e di-iodometano em um solvente e então seu tratamento com uma base podem ser exemplificados. Uma base utilizada não é particularmente limitada e pode ser, por exemplo, hidróxido de sódio. A quantidade de iodeto de samário por mol de Composto (V) é usualmente de 0,5 a 10 moles, e preferivelmente 1 a 6 moles. A quantidade de di-iodometano por mol de Composto (V) é usualmente de 0,5 a 10 moles, e preferivelmente de 0,8 a 5 moles. O iodeto de samário podem ser produzidas pela reação de um samário metálico com 1,2-di-iodoetano ou di-iodometano em um solvente anidro.
Enquanto a quantidade de uma base por mol de Composto (V) não é particularmente limitada, esta é de preferivelmente de 0,5 a 10 moles em casos usuais e mais preferivelmente 0,8 a 6 moles. Quando trata-se com uma base, uma solução aquosa de hidróxido de sódio pode ser, por exemplo, utilizado visto que nenhum sistema anidro é requerido. A temperatura de reação e o tempo de reação podem ser apropriadamente selecionados dependendo dos tipos de solvente, o Composto (V), base e outros que são utilizados. A temperatura de reação é de preferivelmente -100 graus C a 150 graus C e mais preferivelmente -50 graus C a 100 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. (4-2-2) Etapa 2A2 A seguir, a etapa para obter o Composto (I) do Composto (III) e o Composto (IV) (Etapa 2A2) é descrito abaixo.
Composto (I) é produzido pela mistura do Composto (III) com o Composto (IV) em um solvente para formar uma ligação de carbono-nitrogênio entre o átomo de carbono que constitui um anel de oxirano em um derivado de oxirano e o átomo de nitrogênio em 1,2,4-triazol ou imidazol.
Enquanto o solvente utilizado não é particularmente limitado, este pode ser, por exemplo, amidas, tais como N-metilpirrolidona e N,N-dimetilformamida e outros. A quantidade de Composto (IV) utilizada por mol de Composto (III) é preferivelmente de 0,5 a 10 moles em casos usuais e mais preferivelmente de 0,8 a 5 moles. A base pode ser adicionada, se necessário. A quantidade de uma base utilizada por mol de Composto (IV) é preferivelmente de 0 a 5 moles (excluindo 0) em casos usuais e mais preferivelmente de 0,5 a 2 moles. A temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, da base e de outros que são utilizados. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C a 250 graus C e mais preferivelmente 10 graus C a 150 graus C. O tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, da base e de outros que são utilizados. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias.
(4-2) Etapa 2B
Enquanto para o Composto (V) utilizado na Etapa 2A é possível usar um composto que pode ser sintetizado por uma tecnologia convencional, o Composto (Va) é preferivelmente produzido pelo seguinte método sintético.
Primeiro, na presença de uma base, o Composto (XII) é reagido com um composto halogenado representado pela Fórmula (XIV) mostrado abaixo (a seguir referida como “Composto (XIV)”) para obter um composto de ceto éster representado pela Fórmula (XIII) (referido como “Composto (XIII)”). Subsequentemente, o Composto (XIII) desta maneira obtido é hidrolisado/descarbonatado para obter o Composto (Va). Uma série destes procedimentos de reação (“Etapa 2B”) é representada pelo Esquema (7) mostrado abaixo.
Esquema (7) [Fórm. 22] Aqui, R1, R2, Y e m são como descritos acima. Ral, Xa1 e nal têm significados similares como Ra, Xa e na, respectivamente.
Primeiro, a etapa para reagir o Composto (XII) na presença de uma base com o Composto (XIX) para obter o Composto (XIII) (Etapa 2B1) é descrito abaixo.
Esta reação é conduzida preferivelmente em um solvente. A base não é particularmente limitada e inclui hidretos alcalinos metálicos tal como hidreto de sódio e outros e carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e outros. A quantidade de uma base por mol de Composto (XII) é preferivelmente de 0,5 a 5 moles e mais preferivelmente de 0,8 a 2 moles. A quantidade de Composto (XIV) por mol de Composto (XII) é preferivelmente de 0,5 a 10 moles e mais preferivelmente de 0,8 a 5 moles.
Enquanto a temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, o Composto (XII), o Composto (XIV), base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente 0 graus C a 250 graus C e mais preferivelmente temperatura ambiente a 150 graus C. Enquanto o tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, o Composto (XII), o Composto (XIV), base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 hora a 24 horas. (4-2-2) Etapa 2B2 A seguir, a etapa para hidrolização/descarbonação do Composto (XIII) (Etapa 2B2) é descrito abaixo.
Esta reação pode ser conduzida em um solvente tanto sob uma condição básica quanto uma condição ácida.
Quando conduz-se a hidrólise sob a condição básica, a base é usualmente uma base de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e outros. O solvente é usualmente água, bem como água combinada com alcoóis.
Quando conduz-se a hidrólise sob uma condição ácida, o catalisador ácido é um ácido orgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico e outros. O solvente é usualmente água ou água combinada com um ácido orgânico tal como ácido acético. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C até a temperatura de refluxo em casos usuais e mais preferivelmente temperatura ambiente até a temperatura de refluxo. O tempo de reação é usualmente de 0,1 hora a diversos dias, e preferivelmente 0,5 hora a 24 horas. (5) Terceiro método para a produção do Composto (I) (5-1) Etapa 3A
Uma outra forma de realização do método de produção de acordo com a invenção é descrita. Esta forma de realização compreende uma etapa para reagir um composto representado pela Fórmula (Ylb) mostrado abaixo (“Composto VIb”) com um grupo de cloreto de sulfonila substituído representado pela Fórmula (XV) mostrado abaixo (“Composto (XV)”) para obter um composto de oxetano representado pela Fórmula (XVI) mostrado abaixo (“Composto (XVI)”). Também está incluída uma etapa para submeter o Composto (XVI) à abertura do anel usando-se qualquer ácido halogênico para obter o Composto (Ib) (Etapa 3A; ver o Esquema (8) mostrado abaixo). O Composto (VIb) é um derivado de 5-benzil-l-azolilmetilciclopentanol tendo um substituinte substituído por grupo hidroxila na posição 2 e corresponde ao composto (VI) em que Ral=Ra, Xal=Xa, nal=na, pal=0, Rb2=grupo metila, nb2=0, e pbl=l.
Esquema (8) [Fórm. 23] Aqui, Ra, Xa, na, R, Y, m e Xb são como descritos acima. (5-1-1) Etapa 3A1 Primeiro, uma etapa para submeter o Composto (VIb) para fechar o anel para obter um composto de oxetano (XVI) (Etapa 3Al) é descrito abaixo.
Como um método sintético preferível para o Composto (XVI), a método para reagir o Composto (VIb) na presença de um cloreto de sulfonila e uma quantidade excessiva de base em um solvente pode ser exemplificado. O cloreto de sulfonila pode ser, por exemplo, cloreto de p-toluenossulfonila e cloreto de metanossulfonila e outros. Entre estes, cloreto de p-toluenossulfonila é utilizado preferivelmente. Enquanto a base não é particularmente limitada, aquela utilizada preferivelmente incluem um hidreto metálico tal como hidreto de sódio e outros, um alcóxido de um metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio e outros. A quantidade de cloreto de sulfonila por mol de Composto (VIb) é preferivelmente de 0,5 a 5 moles e mais preferivelmente de 0,8 a 2 moles. A quantidade de uma base é preferivelmente de 1,5 a 5 moles e mais preferivelmente de 1,8 a 3 moles.
Enquanto o solvente não é particularmente limitado, este inclui amidas, tais como N-metilpirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida e outros, os ésteres, tais como tetra-hidrofurano e dioxano e outros ou sulfóxido de dimetila bem como suas misturas de solvente.
Enquanto a temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, o Composto (VIb), cloreto de sulfonila, base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente -100 graus C a 200 graus C e mais preferivelmente -50 graus C a 150 graus C. Enquanto o tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, o Composto (VIb), cloreto de sulfonila, base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. (5-1-2) Etapa 3 A2 A seguir, a etapa para obter o Composto (Ib) do Composto (XVI) (Etapa 3A2) é descrito abaixo. O Composto (Ib) pode ser produzido preferivelmente misturando-se o Composto (XVI) com o Composto H-Xb em um solvente para realizar a abertura do anel do anel de oxetano possuído pelo Composto (XVI) desse modo produzindo um grupo metila halogenado e um grupo hidroxila terciário. H-X indica um ácido halogênico, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio e outros. O ácido halogênico também pode ser introduzido como um gás e este pode ser adicionado como sendo dissolvido em uma solução de solvente orgânico. É possível adicionar um sal de ácido halogênico e um ácido relevante ao sal de ácido halogênico (tal como ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico e outros) desse modo obtendo o Composto (Ib) do Composto (XVI).
Enquanto o solvente utilizado não é particularmente limitado, it pode ser, por exemplo, amidas, tais como N-metilpirrolidona e N,N-dimetilformamida e outros, alcoóis, tais como metanol and etanol e os ésteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano e outros. A quantidade de Composto H-X utilizada por mol de Composto (XVI) é usualmente de 0,5 a 50 moles, e preferivelmente 1 a 20 moles.
Enquanto a temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente -20 graus C a 250 graus C e mais preferivelmente -10 graus C a 150 graus C. Enquanto o tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias.
Composto (VIb) utilizado na Etapa 3Al pode ser sintetizado pelo método similar à Etapa 1C e Etapa 1D descrito no primeiro método de produção. As etapas inteiras do terceiro método de produção que envolve a etapa para sintetização do Composto (VIb) é indicado no Esquema (9) mostrado abaixo.
Esquema (9) [Fórm. 24] (6) Quarto método para a produção do Composto (I) (6-1) Etapa 4 A
Uma outra forma de realização do método de produção de acordo com a invenção é descrita. Esta forma de realização compreende uma etapa para submeter um composto de bisidroximetila representado pela Fórmula (XIX) mostrada abaixo (“Composto (XIX)”, que é o caso do Composto (VI) em que (Ra2)Xa2na2(OH)Pal=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl=CH2OH) para fechar o anel em um composto de oxetano enquanto submete-se uma outra cadeia secundária para a sulfonilação para obter um derivado de oxetano sulfonil éster representado pela Fórmula (XX) mostrado abaixo (“Composto (XX)”). Também está incluída uma etapa para reduzir a cadeia secundária de sulfonila de Composto (XX) em um grupo alquila para obter um derivado de um l-alquil-6-oxabiciclo[3,2,l]heptano representado pela Fórmula (XXI) mostrado abaixo (“Composto (XXI)”). Também está incluída uma etapa para submeter o oxetano no Composto (XXI) para a abertura do anel usando-se um ácido para produzir um grupo metila halogenado desse modo obtendo o Composto (Id) (Etapa 4A; ver o Esquema (10) mostrado abaixo). Composto (XIX) corresponde ao Composto (VI) em que (Ra2)Xa2na2 (OH)pal=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl=CH2OH.
Esquema (10) [Fórm. 25] Aqui, Y, m, A e X são como descritos acima. R indica um grupo alquila inferior, um grupo fenila ou um grupo naftila. O grupo alquila inferior pode ser, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila e Um grupo trifluorometila. O grupo fenila e o grupo naftila podem ser substituídos. O grupo fenila e o grupo naftila que pode ser substituído pode ser, por exemplo, um grupo 4-metilfenila, um grupo 2-nitrofenila e um grupo 5-dimetilaminonaftila. Entre estes, o grupo metila ou o grupo 4-metilfenila é utilizado preferivelmente. (6-1-1) Etapa 4A1 Primeiro, a etapa para converter o Composto (XIX) em um oxetano enquanto o sulfonila para obter o Composto (XX) (Etapa 4A1) é descrito abaixo.
Como um método sintético preferível para o Composto (XX), um método de envolver uma reação Composto (XIX) na presença de 2 equivalentes ou mais de um cloreto de sulfonila e uma quantidade excessiva de a base em um solvente pode ser exemplificado O cloreto de sulfonila pode ser, por exemplo, cloreto de p-toluenossulfonila, metanocloreto de sulfonila e outros. Entre estes, cloreto de p-toluenossulfonila é utilizado preferivelmente. Enquanto a base não é particularmente limitada, aquela utilizada preferivelmente incluem um hidreto metálico tal como hidreto de sódio e outros e um alcóxido de um metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio e outros. A quantidade de o cloreto de sulfonila por mol de Composto (XIX) é preferivelmente de 1,8 a 10 moles e mais preferivelmente 2 a 5 moles. A quantidade de uma base é preferivelmente de 2,5 a 10 moles e mais preferivelmente de 2,8 a 6 moles.
Enquanto o solvente não é particularmente limitado, este inclui amidas, tais como N-metilpirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida e outros, os ésteres, tais como tetra-hidrofurano e dioxano e outros ou sulfóxido de dimetila bem como suas misturas de solvente.
Enquanto a temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, o Composto (XIX), cloreto de sulfonila, base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente -100 graus C a 200 graus C e mais preferivelmente -50 graus C a 150 graus C. Enquanto o tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, o Composto (XIX), cloreto de sulfonila, base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. (6-1-2) Etapa 4A2 A seguir, a etapa para obter o Composto (XXI) do Composto (XX) (Etapa 4A2) é descrito abaixo.
Em um solvente adequado, uma variedade de condição de redução geral pode ser utilizada para reduzir o grupo sulfonilóxi no Composto (XX) desse modo obtendo o Composto (XXI). O agente redutor pode, por exemplo, ser um metal, um agente redutor tipo hidreto, um catalisador de hidrogenação de hidrogênio/catalítico e outros. Por exemplo, o metal inclui um pó de ferro, um pó de zinco, uma combinação de pó de zinco e NaI e outros. O agente redutor do tipo hidreto inclui boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, hidreto de lítio alumínio e outros. O catalisador de hidrogenação catalítica inclui um paládio/carbono, um paládio hidróxido/carbono, um platina/carbono, um níquel de Raney e outros. Entre estes, o pó metálico é utilizado preferivelmente, com uma combinação do pó de zinco e nal sendo mais preferidos. O solvente não é particularmente limitado e pode ser apropriadamente selecionado dependendo do tipo do agente redutor. O solvente pode ser um solvente com base em éter tal como tetra-hidrofurano, éter dietílico e outros, um solvente com base em álcool tal como metanol, etanol e outros ou um solvente prótico tendo uma razão polar alta tal como sulfóxido de dimetila, dimetil formamida e outros. A quantidade do agente redutor utilizada por mol de Composto (XX) é usualmente de 0,5 a 50 moles, e preferivelmente 1 a 20 moles.
Enquanto a temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente -20 graus C a 250 graus C e mais preferivelmente -10 graus C a 150 graus C. Enquanto o tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 hora a 3 dias. (6-1-3) Etapa 4A3 A seguir, a etapa para obter o Composto (Id) do Composto (XXI) (Etapa 4A3) é descrito abaixo.
Nesta Etapa, o Composto (Id) pode ser produzido misturando-se o Composto (XXI) com o Composto H-X em um solvente para realizar a abertura do anel do anel de oxetano possuído pelo Composto (XXI) desse modo produzindo um grupo metila halogenado e um grupo hidroxila terciário. H-X indica um ácido halogênico, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio e outros. O ácido halogênico também pode ser introduzido como um gás e este pode ser adicionado como sendo dissolvido em uma solução de solvente orgânico. É possível adicionar um ácido irrelevante ao sal de ácido halogênico (tal como ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico e outros) desse modo obtendo o Composto (Id) do Composto (XXI).
Enquanto o solvente utilizado não é particularmente limitado, este pode ser, por exemplo, amidas, tais como N-metilpirrolidona e N,N-dimetilformamida e outros, alcoóis, tais como metanol and etanol e os ésteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano e outros. A quantidade de Composto H-Xb utilizada por mol de Composto (XXI) é usualmente de 0,5 a 50 moles, e preferivelmente 1 a 20 moles.
Enquanto a temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, H-Xb e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente -20 graus C a 250 graus C e mais preferivelmente -10 graus C a 150 graus C. Enquanto o tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, base e outros que são utilizados, esta é de preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias.
(6-2) Etapa 4B O composto (XIX) utilizado na Etapa 4A pode ser produzido preferivelmente pelo seguinte método.
Primeiro, um composto carbonila representado pela Fórmula (XXII) mostrado abaixo (a seguir referida como “Composto (XXII)”) é submetido à conversão em um oxirano para obter um derivado de oxirano representado pela Fórmula (XXIII) mostrado abaixo (“Composto (XXIII)”). Então, o composto resultante (XXIII) é reagido com um composto de 1,2,4-triazol ou imidazol representado pela Fórmula (IV) mostrado abaixo (“Composto (IV)”) para obter um composto representado pela Fórmula (XXIV) mostrado abaixo (“Composto (XXIV)”). A seguir, o grupo de proteção do grupo hidroxila representado por G no Composto (XXIV) é desprotegido, desse modo, sintetização do Composto (XIX). Uma série destes procedimentos de reação (“Etapa 4B”) é representada pelo Esquema (11) mostrado abaixo.
Esquema (11) [Fórm. 26] Aqui, Y, m, A e m são como descritos acima. rs G indica um grupo protetor e não é particularmente limitado contanto que Composto (XIX) pode ser produzido a partir do Composto (XXIV). O grupo de proteção pode ser, por exemplo, um grupo alcoximetila tal como um grupo metoximetila e um grupo etoximetila, um grupo alquila inferior tal como um grupo t-butila e um grupo metila bem como um grupo o benzila substituído ou não substituído e outros. Dois G s também podem, quando juntos, formar um anel, caso no qual o grupo de proteção pode ser, por exemplo, metileno acetal, isopropilideno cetal e outros. (6-2-1) Etapa 4B1 Uma etapa para submeter o Composto (XXII) à conversão em um oxirano para obter o Composto (XXIII) (Etapa 4B1) nesta Etapa 4B é descrito abaixo.
Como um primeiro método sintético para o Composto (XXIII), um método de envolver uma reação Composto (XXII) com um ileto de enxofre em um solvente pode ser exemplificado. A ilida de enxofre pode ser, por exemplo, sulfônio metilidas tal como dimetilsulfônio metilida e outros ou sulfoxônio metilidas tal como dimetil sulfoxônio metilida e outros.
As sulfônio metilidas ou as sulfoxônio metilidas utilizadas podem ser produzidas pela reação, em um solvente, de um sal de sulfônio (por exemplo, iodeto de trimetilsulfônio, brometo de trimetilsulfônio e outros) ou um sal de sulfoxônio (por exemplo, iodeto de sulfoxônio, brometo de trimetilsulfoxônio e outros) com uma base. A quantidade de um tal sulfônio metilida ou sulfoxônio metilida utilizada por mol de Composto (XXII) descritas acima é preferivelmente de 0,5 a 5 moles e mais preferivelmente de 0,8 a 2 moles.
Enquanto o solvente utilizado não é particularmente limitado, este pode ser, por exemplo, amidas, tais como N-metilpirrolidona e N,N-dimetilformamida e outros, os ésteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano e outros, bem como uma mistura de solvente dos mesmos. A base utilizada para a produção de sulfônio metilidas e sulfoxônio metilidas não são particularmente limitadas. A base pode ser, por exemplo, um hidreto metálico tal como hidreto de sódio e outros e Um alcóxido de um metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio e outros. A temperatura de reação e o tempo de reação são apropriadamente selecionados dependendo dos tipos de solvente, o Composto (XXII) , sal de sulfônio ou sal de sulfoxônio, base e outros que são utilizados. A temperatura de reação é de preferivelmente -100 graus C a 200 graus C e mais preferivelmente -50 graus C a 150 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. A seguir, um outro método sintético (um segundo método sintético) para o Composto (XXIII) é descrito. Especificamente, o Composto (XXIII) pode ser produzido pela reação de Composto (XXII) com iodeto de samário e di-iodometano em um solvente e então tratando-se o reagente com uma base.
Enquanto a base não é particularmente limitada, e pode ser, por exemplo, hidróxido de sódio. O iodeto de samário utilizadas podem ser produzidas pela reação de um samário metálico com 1,2-di-iodoetano ou di-iodometano em um solvente anidro. O solvente utilizado não é particularmente limitado e pode ser, por exemplo, um éter tal como tetra-hidrofurano e outros.
Enquanto a quantidade de uma base por mol de Composto (XXII) não é particularmente limitada, esta é de preferivelmente de 0,5 a 10 moles em casos usuais e mais preferivelmente 0,8 a 6 moles. Quando trata-se com uma base, uma solução aquosa de hidróxido de sódio pode ser, por exemplo, utilizado visto que nenhum sistema anidro é requerido. A temperatura de reação e o tempo de reação podem ser apropriadamente selecionados dependendo dos tipos de solvente, o Composto (XXII), base e outros que são utilizados. A temperatura de reação é de preferivelmente -100 graus C a 150 graus C e mais preferivelmente -50 graus C a 100 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. (6-2-2) Etapa 4B2 A seguir, a etapa para reagir o Composto (XXIII) e o Composto (IV) para obter o Composto (XXIV) (Etapa 4B2) nesta Etapa 4B é descrito abaixo. O Composto (XXIV) é produzido pela mistura do Composto (XXIII) com o Composto (IV) em um solvente para formar uma ligação de carbono-nitrogênio entre o átomo de carbono que constitui um anel de oxirano em um derivado de oxirano (Composto (XXIII)) e o átomo de nitrogênio em 1,2,4-triazol ou imidazol (Composto (IV)).
Enquanto o solvente utilizado não é particularmente limitado, e podem ser, por exemplo, amidas, tais como N-metilpirrolidona e N,N-dimetilformamida e outros. A quantidade de Composto (IV) utilizada por mol de Composto (XXIII) é preferivelmente de 0,5 a 10 moles em casos usuais e mais preferivelmente de 0,8 a 5 moles. A base pode ser adicionada, se necessário. A quantidade de uma base utilizada por mol de Composto (IV) é preferivelmente de 0 a 5 moles (excluindo 0) em casos usuais e mais preferivelmente de 0,5 a 2 moles.
Enquanto a temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, da base e de outros que são utilizados, esta é de preferivelmente 0 graus C a 250 graus C e mais preferivelmente 10 graus C a 150 graus C. Enquanto o tempo de reação também pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, da base e de outros que são utilizados, esta é de preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. E possível produzir o Composto (XXIV) pela produção do Composto (XXII) e então reagindo-o por etapas com o Composto (IV) como descrito acima. Entretanto, no primeiro método sintético descrito acima, quando a reação para a conversão em um oxirano é conduzido sozinho, um sub-produto (tal como um derivado de oxetano) é produzido, resultando em um rendimento reduzido. A fim de evitar este rendimento reduzido, a conversão em um azol pode ser conduzida enquanto permite-se que o Composto (XXIII) seja produzido (ver o Esquema (12) mostrado abaixo).
Esquema (12) [Fórm. 27] Aqui, Y, m, A, G em são como descritos acima.
Em um tal caso, o Composto (XXII) e o Composto (IV) são dissolvidos em um solvente polar tendo uma ligação de amida ou sulfóxido de dimetila ou uma mistura de solvente de um solvente polar com um álcool. Então, para este, um sal de trimetilsulfônio ou um sal trimetilsulfoxônio e uma base são adicionados de maneira intermitente para produzir sulfônio metilidas tal como dimetilsulfônio metilida e outros ou sulfoxônio metilidas tal como dimetil sulfoxônio metilida e outros no sistema de reação, desse modo realizando a conversão em um azol enquanto permite-se que o Composto (XXIII) seja produzido. O solvente utilizado aqui não é particularmente limitado. O solvente pode ser, por exemplo, um solvente polar tendo uma ligação de amida tal como N-metilpirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida e outros ou sulfóxido de dimetila. O álcool na mistura de solvente pode ser, por exemplo, t-butanol. A base utilizada para a produção de sulfônio metilidas ou sulfoxônio metilidas não é particularmente limitada. A base pode ser, por exemplo, um hidreto metálico tal como hidreto de sódio e outros, um alcóxido de um metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t- r butóxido de sódio, t-butóxido de potássio e outros. E possível usar um sal de metal alcalino de 1,2,4-triazol ou imidazol. A temperatura de reação pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de solvente, o Composto (XXII), sal de sulfônio ou sal de sulfoxônio, base e outros que são utilizados. A temperatura de reação é de preferivelmente -100 graus C a 250 graus C e mais preferivelmente -50 graus C a 200 graus C. O tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo dos tipos de solvente, o Composto (XXII), sal de sulfônio ou sal de sulfoxônio, base e outros que são utilizados. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. O número de vezes quando um haleto de trimetilsulfônio ou um haleto de trimetilsulfônio e uma base são adicionados de maneira intermitente não é particularmente limitada contanto que este seja o número de vezes permitindo que um objetivo predeterminado seja atingido. Um número preferido de vezes é 2 a 20 vezes, com 3 a 15 vezes sendo mais preferível. A quantidade total de um sal de trimetilsulfônio ou um sal trimetilsulfoxônio utilizada por mol de Composto (XXII) é preferivelmente de 0,5 a 5 moles e mais preferivelmente de 0,8 a 2 moles. A quantidade de Composto (IV) utilizada por mol de Composto (XXII) é preferivelmente de 0,5 a 10 moles em casos usuais e mais r preferivelmente de 0,8 a 5 moles. E preferível usar Composto (IV) em que M é um sal de metal alcalino.
Ver Literatura de Patente 4 para os detalhes das etapas para conduzir a conversão em um azol enquanto permite-se que um derivado de oxirano seja produzido na produção de um certo derivado de certo azolilmetilcicloalcanol. (6-2-3) Etapa 4B3 A seguir, a etapa para a desproteção do grupo de proteção de Composto (XXIV) para obter o Composto (XIX) (Etapa 4B3) nesta Etapa 4B é descrita abaixo.
Uma condição preferida da desproteção difere dependendo do tipo do grupo de proteção. Entretanto, nos casos de usar um grupo alcoximetila tal como um grupo metoximetila, um grupo etoxila e outros ou um grupo alquila inferior tal como um t-butila, um grupo metila e outros ou um grupo de proteção de acetal ou cetal cíclico tal como metileno acetal, isopropilideno cetal e outros, a desproteção é conduzida preferivelmente em um solvente sob uma condição ácida que envolve cloreto de hidrogênio ou ácido sulfürico e outros. O ácido utilizado preferivelmente na desproteção podem ser um hidrogênio halogenado tal como cloreto de hidrogênio ou um ácido orgânico tal como ácido sulfürico. Enquanto a quantidade utilizada não é particularmente limitada, a quantidade de o ácido utilizada por mol de Composto (XXIV) é usualmente de 0,5 a 100 moles, e preferivelmente de 0,8 a 20 moles. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C a 200 graus C em casos usuais e mais preferivelmente temperatura ambiente a 100 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias em casos usuais e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias.
(6-3) Etapa 4C O Composto (XXII) utilizado na Etapa 4B pode ser preferivelmente sintetizado pelo método mostrado abaixo.
Desta maneira, um composto de ceto éster representado pela Fórmula (XXV) mostrado abaixo (a seguir referida como “Composto (XXV)”) é hidroximetilado para obter um composto representado pela Fórmula (XXVI) mostrado abaixo (“Composto (XXVI)”). Então, um grupo protetor tal como um grupo metoximetila, um grupo t-butila e outros são introduzidos no grupo hidroxila no Composto (XXVI) para realizar a derivação em um composto representado pela Fórmula (XXVII) mostrado abaixo (“Composto (XXVII)”). A seguir, o Composto (XXVII) é hidrolisado/descarbonatado para obter um composto carbonila representado pela Fórmula (XXII) mostrado abaixo (“Composto (XXII)”). Uma série destes procedimentos de reação (Etapa 4C) é representada pelo Esquema (13) mostrado abaixo.
Esquema (13) [Fórm. 28] Aqui, Y, m, R and G são como descritos acima. (6-3-1) Etapa 4C1 A etapa para a bisidroximetilação Composto (XXV) para obter o Composto (XXVI) (Etapa 40) nesta Etapa 4C é descrito abaixo. Composto (XXVI) podem ser produzidas pela reação de Composto (XXV) com formaldeído na presença de uma base em um solvente. A quantidade de formaldeído utilizada por mol de Composto (XXV) é preferivelmente de 0,5 a 20 moles em casos usuais e mais preferivelmente de 0,8 a 10 moles. A base pode ser, por exemplo, mas não limitada a, um carbonato de um metal alcalino tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e outros bem como um hidróxido de um metal alcalino tal como hidróxido de sódio e outros. A quantidade de uma base utilizada por mol de Composto (XXV) é preferivelmente 0,1 a 10 moles em casos usuais e mais preferivelmente de 0,2 a 5 moles. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C a 250 graus C em casos usuais e mais preferivelmente 0 graus C a 100 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias em casos usuais e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. O Composto (XII) utilizado pode ser um composto produzido por um método conhecido (por exemplo, o método divulgado na Literatura de Patente 1). (6-3-2) Etapa 4C2 A seguir, a etapa para introduzir um grupo de proteção no grupo hidroxila no Composto (XXVI) para obter o Composto (XXVII) (Etapa 4C2) nesta Etapa 4C é descrito abaixo. O grupo de proteção para proteger o grupo hidroxila não é particularmente limitada. O grupo de proteção é preferivelmente um grupo alcoximetila tal como um grupo metoximetila, um grupo etoximetila e outros ou um grupo alquila inferior tal como um grupo t-butila e outros. A introdução destes grupos de proteção é conduzida sob uma condição ácida.
Entretanto, um método que envolve (a) uma troca de acetal do grupo hidroxila no Composto (XXVI) usando-se um formaldeído dialquilcetal no caso da introdução de um grupo alcoximetila é preferido, (b) Introdução do grupo de proteção ao grupo hidroxila no Composto (XXVI) usando-se isobuteno é utilizada preferivelmente no caso de introdução de um grupo t-butila. (c) um aldeído ou cetona adequados são utilizados preferivelmente sob um catalisador ácido quando protege-se 2 grupos hidroxila com acetal e cetal ao mesmo tempo.
Primeiro, o caso onde o grupo de proteção é um grupo alcoximetila (no caso (a)) é descrito.
Como um ácido, ácido clorídrico, ácido fosfórico (incluindo um composto que permite que um grupo ácido seja gerado pela adição de um álcool ou água, tal como pentóxido difosforoso) e um ácido orgânico tal como ácido sulfürico, um ácido orgânico tal como ácido p-toluenossulfônico e outros podem ser utilizados. O formaldeído dialquilacetal é utilizado preferivelmente na presença de um ácido em um solvente ou em um sistema isento de solvente. Ainda é preferido adicionar um composto que permita que qualquer álcool gerado seja removido (por exemplo, pentóxido difosforoso). A quantidade do formaldeído dialquilacetal utilizada por mol de Composto (XXVI) é preferivelmente de 0,5 a 50 moles em casos usuais e mais preferivelmente de 0,8 a 10 moles. A quantidade de o ácido utilizada por mol de Composto (XXVI) é preferivelmente 0,01 a 10 moles em casos usuais e mais preferivelmente 0,05 a 5 moles. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C a 250 graus C em casos usuais e mais preferivelmente 0 graus C a 150 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias em casos usuais e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias.
Quando o grupo de proteção é um grupo t-butila (no caso de (b)), é preferido conduzir uma reação de Composto (XXVI) com isobuteno em um solvente na presença de um ácido orgânico tal como ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfurico e outros, ou um ácido orgânico tal como ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético e outros. A quantidade de isobuteno utilizada por mol de Composto (XXVI) é preferivelmente de 0,5 a 100 moles em casos usuais e mais preferivelmente de 0,8 a 20 moles. A quantidade de o ácido utilizada por mol de Composto (XXVI) é preferivelmente 0,01 a 10 moles em casos usuais e mais preferivelmente 0,05 a 5 moles. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C a 200 graus C em casos usuais e mais preferivelmente de 0 a 100 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 a diversos dias em casos usuais e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias.
Quando o grupo de proteção é isopropilideno cetal (no caso de (c)), é preferido conduzir uma reação de Composto (XXVI) com acetona ou acetona dimetil acetal em um solvente na presença de um ácido orgânico tal como ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfurico e outros, ou um ácido orgânico tal como ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético e outros. A quantidade de acetona dimetil acetal utilizada por mol de Composto (XXVI) é preferivelmente de 0,5 a 100 moles em casos usuais e mais preferivelmente de 0,8 a 20 moles. A quantidade de o ácido utilizada por mol de Composto (XXVI) é preferivelmente 0,01 a 10 moles em casos usuais e mais preferivelmente 0,05 a 5 moles. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C a 200 graus C em casos usuais e mais preferivelmente de 0 a 100 graus C. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias em casos usuais e mais preferivelmente 0,5 horas a 2 dias. (6-3-3) Etapa 4C3 A seguir, uma reação para hidrolização/descarbonação do Composto (XXVII) para obter o Composto (XXII) (Etapa 4C3) nesta Etapa 4C é descrito abaixo. A reação indicada como Etapa 4C4 é conduzida preferivelmente na presença de uma base em um solvente. Uma base utilizada usualmente inclui uma base de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e outros. A quantidade de base utilizada por mol de Composto (XXVII) é preferivelmente 0,1 a 50 moles em casos usuais e mais preferivelmente 0,2 a 20 moles. O solvente pode ser usualmente água, bem como combinado com álcool e outros, uma composição de solvente que consiste de solventes que não formam uma camada homogênea um com o outro (tal como água-tolueno). Quando usa-se um solvente que não forma uma camada homogênea, pode ser, algumas vezes, preferível, usar um catalisador de transferência de fase (por exemplo a sal de amônio quaternário de costume) no sistema de reação. A temperatura de reação é de preferivelmente 0 graus C até a temperatura de refluxo em casos usuais e mais preferivelmente temperatura ambiente até a temperatura de refluxo. O tempo de reação é preferivelmente 0,1 hora a diversos dias em casos usuais e mais preferivelmente 0,5 hora a 24 horas. 3. Agentes de agro-horticultura e agentes protetores de material industrial As utilidades de um derivado de 2-(hidrocarboneto halogenado-substituído)-5-benzil-l-azolilmetilciclopentanóis de acordo com a invenção (Composto (I)) como um agente de agro-horticultura e um agente protetor de material industrial (a seguir também referido como “agente de agro-horticultura e outros”) são descritos abaixo.
Visto que o Composto (I) tem um grupo de 1,2,4-triazolila ou um grupo imidazolila, este forma um sal de adição ácida de um ácido orgânico ou um ácido orgânico, bem como um complexo metálico.
Consequentemente, o Composto (I) também pode ser utilizado na forma de tal como um sal de adição ácida ou o complexo metálico.
Além disso, o Composto (I) pelo menos três átomos de carbono assimétricos a não ser que (Ra)Xana e (Rb)Xbnb são os mesmos substituintes. Desta maneira, dependendo da composição, este pode ser uma mistura de estereoisômero (enantiômero ou diastereômero) ou cada um dos estereoisômeros. Consequentemente, pelo menos um destes estereoisômeros também pode ser como um ingrediente ativo de um agente de agro-horticultura e outros. (1) Efeitos controladores de doença vegetal O Composto (I) da invenção apresenta um efeito controlador em uma faixa ampla de doenças vegetais. As doenças aplicáveis são exemplificadas abaixo.
Ferrugem da soja (Fakopsora pachyrhizi, Fakopsora meibomiae), ferrugem do arroz (Piricularia grisea), mancha marrom no arroz (Cochliobolus miyabeanus), ferrugem na folha do arroz (Xantomonas oryzae), ferrugem na bainha do arroz (Rhizoctonia solani), raiz do ramo do arroz (Helmintosporium sigmoideun), doença bakanae do arroz (Gibberella fujikuroi), ferrugem da muda bacteriana do arroz (Pytium afanidermatum), míldio pulverulento da maçã (Podosfaera leucotricha), crosta da maçã (Venturia inaequalis), ferrugem da flor da maçã (Monilinia mali), mancha de alternaria da maçã (Alternaria altemata), cancro valsa da maçã (Valsa mali), mancha preta da pera (Alternaria kikuchiana), míldio pulverulento da pera (Phyllactinia piri), ferrugem da pera (Gymnosporangium asiaticum), crosta da pera (Venturia nashicola), míldio pulverulento da uva (Uncinula necator), míldio penugento da uva (Plasmopara viticola), podridão madura da uva (Glomerella cingulata), míldio puverulento da cevada (Erysiphe graminis f. sp hordei), ferrugem do caule da cevada (Puccinia graminis), ferrugem em faixas da cevada (Puccinia striiformis), faixas da cevada (Pirenofora graminea), mancha da folha da cevada (Rhynchosporium secalis), míldio pulverulento do trigo (Erysiphe graminis f. sp tritici), ferrugem da folha de trigo (Puccinia recôndita), ferrugem em faixas do trigo (Puccinia striiformis), mancha do olho do trigo (Pseudocercosporella herpotrichoides), ferrugem de fusarium de trigo (Fusarium graminearum, Microdochium nivale), mancha da gluma do trigo (Faeosfaeria nodorum), mancha da folha do trigo (Septoria tritici), míldio pulverulento da cabaça (Sfaerotheca fuliginea), antracnose da cabaça (Colletotrichum lagenarium), míldio penugento do pepino (Pseudoperonospora cubensis), podridão de phytophtora do pepino (Phytophtora capsici), míldio pulverulento do tomate (Erysiphe cichoracearum), ferrugem precoce do tomate (Alternaria solani), míldio pulverulento da beringela (Erysiphe cichoracearum), míldio pulverulento do morango (Sfaerotheca humuli), míldio pulverulento do tabaco (Erysiphe cichoracearum), mancha na folha por cercospora da beterraba de açúcar (Cercospora beticola), fuligem do milho (Ustillaga maydis), ferrugem marrom da ameixa (Monilinia fructicola), vários bolores cinzas que afetam plantas (Botrytis cinerea), podridão por scletorinia (Sclerotinia sclerotiorum) e outros podem ser exemplificados. Entre estes, estes apresentam um efeito superior a um metoconazol comercialmente disponível descrito na Literatura de Patente 1 especialmente contra mancha da folha do trigo (Septoria tritici) que é uma doença crítica no trigo (ver Exemplo Experimental 4 descrito depois no relatório descritivo).
Os exemplos de plantas aplicáveis podem ser plantas selvagens, variedades vegetais cultivadas, plantas e variedades de plantas cultivadas pela criação biológica convencional, tais como tal como cruzamento heterólogo ou fusão de plasma e plantas e variedades de plantas cultivadas obtidas por engenharia genética. As plantas e as variedades de plantas projetadas geneticamente podem ser, por exemplo, lavouras resistentes a herbicidas, lavouras resistentes a vermina tendo genes produtores de proteína inseticida integrado aqui, lavouras resistentes à doença tendo genes podutores de indutor de resistência à doença integrado aqui, lavouras saborosamente melhoradas, lavouras produtivamente melhoradas, lavouras preservadamente melhoradas, lavouras produtivamente melhoradas e outros. As variedades vegetais cultivadas geneticamente projetadas podem ser, por exemplo, aquelas que envolvem marcas tal como ROUNDUP READY, LIVERTY LINK, CLEARFIELD, YIELDGARD, HERCULEX, BLLGARD e outros. (2) Efeito promotor de desenvolvimento vegetal Além disso, o Composto (I) apresenta efeitos intensificadores de rendimento e efeitos melhoradores da qualidade em uma ampla faixa de lavouras e plantas de horticultura pela regulação do desenvolvimento. Tais lavouras podem ser, por exemplo, aquelas listadas abaixo.
Trigo, cevada, aveias, arroz, semente de colza, cana de açúcar, milho, soja, ervilha, amendoim, beterraba de açúcar, repolho, alho, rabanete, cenoura, maçã, pera, frutas cítricas, tal como tangerina, laranja, limão e outros, pêssego, cereja, abacate, manga, mamão, pimenta vermelha, pepino, melão, morango, tabaco, tomato, beringela, turfa, crisântemo, azaléia, outras plantas ornamentais. (3) Efeito protetor de material vegetal Além disso, o Composto (I) apresenta uma capacidade excelente de proteger um material industrial de um espectro amplo de microorganismos nocivos que invade um tal material. Os exemplos de tais microorganismos são listados abaixo.
Os micro-organismos que deterioram papel/polpa (incluindo micro-organismos formadores de limo) tal como Aspergillus sp., Trichoderma sp., Penicillium sp., Geotrichum sp., Chaetomium sp., Cadofora sp., Ceratostomella sp., Cladosporium sp., Corticium sp., Lentinus sp., Lezites sp., Foma sp., Polisticus sp., Pullularia sp., Stereum sp., Trichosporium sp., Aerobacter sp., Bacillus sp., Desulfovibrio sp., Pseudomonas sp., Flavobacterium sp. e Micrococcus sp.; fiber-deteriorating microorganisms tal como Aspergillus sp.,Penicillium sp., Chaetomium sp., Myrothecium sp., Curvularia sp., Gliomastix sp., Memnoniella sp., Sarcopodium sp., Stachybotrys sp., Stemphylium sp., Zygorhynchus sp., Bacillus sp. e Staphylococcus sp.; lumber-deteriorating fungi tal como Tyromyces palustris, Coriolus versicolor, Aspergillus sp., Penicillium sp., Rhizopus sp., Aureobasidium sp., Gliocladium sp., Cladosporium sp., Chaetomium sp. e Trichoderma sp.; leather-deteriorating microorganisms tal como Aspergillus sp., Penicillium sp., Chaetomium sp., Cladosporium sp., Mucor sp., Paecilomyces sp., Pilobus sp., Pullularia sp., Trichosporon sp. e Tricothecium sp.; rubber/plastic-deteriorating microorganisms tal como Aspergillus sp., Penicillium sp., Rhizopus sp., Trichoderma sp., Chaetomium sp., Myrothecium sp., Streptomyces sp., Pseudomonas sp., Bacillus sp., Micrococcus sp., Serratia sp., Margarinomyces sp. e Monascus sp.; paint-deteriorating microorganisms tal como Aspergillus sp., Penicillium sp., Cladosporium sp., Aureobasidium sp., Gliocladium sp., Botryodiplodia sp., Macrosporium sp., Monilia sp., Foma sp., Pullularia sp., Sporotrichum sp., Trichoderma sp., Bacillus sp., Proteus sp., Pseudomonas sp. e Serratia sp. (4) Formulações Uma formulação de agro-horticultura contendo Composto (I) como um ingrediente ativo pode conter vários outros componentes que não o Composto (I). A formulação de agro-horticultura contendo Composto (I) como um ingrediente ativo pode ser misturada com um carreador sólido, um carreador líquido, um tensoativo ou outros agentes auxiliares de formulação. A forma de dosagem da formulação de agro-horticultura contendo Composto (I) como um ingrediente ativo pode ser, por exemplo, um pó, pó umectável, grânulo, concentrado emulsificável e outros. A formulação de agro-horticultura pode conter o Composto (I) como um ingrediente ativo em uma quantidade de 0,1 a 95 % em peso com base em uma quantidade total da formulação de agro-horticultura. O Composto (I) como um ingrediente ativo está contido preferivelmente em uma quantidade de 0,5 a 90 % em peso e mais preferivelmente 2 a 80 % em peso.
Os carreadores, diluentes e tensoativos utilizados como agentes auxiliares de formulação são exemplificados abaixo. Os carreadores sólidos incluem talco, caulim, bentonita, terra diatomácea, carbono branco, argila e outros. Os carreadores líquidos incluem água, xileno, tolueno, clorobenzeno, cicloexano, cicloexanona, sulfóxido de dimetila, dimetil formamida, alcoóis e outros. O tensoativo pode ser apropriadamente selecionado para um efeito pretendido. O emulsificador pode ser, por exemplo, éter polioxietileno alquilarílico, polioxietileno monolaurato de sorbitano e outros, o agente de dispersão pode ser, por exemplo, sulfonato de lignina, dibutilnaftaleno sulfonato e outros e o agente de umectação pode ser, por exemplo, um sulfonato de alquila, sulfonato de alquilfenila e outros. A formulação pode ser usada como é, ou usada como sendo diluída em um diluente, tal como água a uma certa concentração. A concentração de Composto (I) quando usado como sendo diluído é preferivelmente de 0,001 % a 1,0 %. A quantidade de Composto (I) for 1 ha do campo de agro-horticultura tal como uma fazenda, um arrozal, um pomar, uma estufa e outros é de 20 a 5000 g e mais preferivelmente 50 a 2000 g. Visto que esta concentração e a quantidade a ser usada pode variar dependendo da forma de uso, timing tempo de uso, método de uso, lugar de uso, lavoura de objetivo e outros, estes podem ser aumentados ou diminuídos com relação às faixas mencionadas acima.
Além disso, o Composto (I) pode ser combinado com outros ingredientes ativos, incluindo bactericidas, inseticidas, acaricidas, herbicidas e outros, tais como aqueles listados abaixo, desse modo permitindo o uso como um agente de agro-horticultura tendo um desempenho intensificado. <Substâncias anti-bactericida>
Acibenzolar-S-metila, 2-fenilfenol (OPP), azaconazol, azoxistrobina, amisulbrom, bixafen, benalaxila, benomila, bentiavalicarb-isopropila, bicarbonato, bifenila, bitertanol, blasticidin-S, borax, Mistura de Bordeaux, boscalid, bromuconazol, bronopol, bupirimato, sec-butilamina, polissulfeto de cálcio, captafol, captan, carbendazim, carboxina, carpropamid, quinometionato, cloroneb, cloropicrina, clorotalonila, clozolinato, ciazofamid, ciflufenamid, cimoxanila, ciproconazol, ciprodinila, dazomet, debacarb, diclofluanid, diclocimet, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, diflumetorim, dimetomorph, dimoxistrobina, diniconazol, dinocap, difenilamina, ditianon, dodemorph, dodina, edifenfos, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquina, etridiazol, enestroburina, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamid, fenoxanila, fenpiclonila, fenpropidina, fenpropimorph, fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonila, flumorph, fluoroimide, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutolanila, flutriafol, folpet, fosetil-Al, fuberidazol, furalaxila, fiirametpir, fluopicolida, fluopiram, guazatina, hexaclorobenzeno, hexaconazol, himexazol, imazalila, imibenconazol, iminoctadina, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoprotiolano, isopirazam, isotianila, kasugamicina, preparações de cobre, tal como hidróxido de cobre, naftenato de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre, óxido de cobre, oxina cobre, kresoxim-metila, mancopper, mancozeb, maneb, mandipropamid, mepanipirim, mepronila, metalaxila, metconazol, metiram, metominostrobina, mildiomicina, miclobutanila, nitrotal-isopropila, nuarimol, oftirace, oxadixila, ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxina, oxitetraciclina, pefurazoato, orisastrobina, penconazol, pencicuron, pentiopirad, piribencarb, ftalida, picoxistrobina, piperalina, polioxina, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazid, protioconazol, piraclostrobina, pirazofos, pirifenox, pirimetanila, piroquilon, quinoxifen, quintozeno, siltiofam, simeconazol, spiroxamina, enxofre e formulações de enxofre, tebuconazol, tecloftalam, tecnazen, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanate-metila, tiram, tiadinila, tolclofos-metila, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazóxido, triciclazol, tridemorph, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, vinclozolina, zineb, ziram, zoxamida, amisulbrom, sedaxano, flutianila, valifenal, ametoctradina, dimoxistrobina, metrafenona, hidroxiisoxazol, metasulfocarb e outros. <Inseticidas/Acaricidas/Nematocidas>
Abamectina, acefato, acrinatrina, alanicarb, aldicarb, alletrina, amitraz, avermectina, azadirachtina, azametifos, azinfos-etila, azinfos-metila, azociclotina, Bacillus firmus, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, bendiocarb, benfuracarb, bensultap, benzoximato, bifenazato, bifentrina, bioalletrina, bioresmetrina, bistrifluron, buprofezina, butocarboxim, butoxicarboxim, cadusafos, carbarila, carbofuran, carbosulfan, cartap, CGA50439, clordano, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazuron, clormefos, clorpirifos, clorpirifos metila, chromafenozida, clofentezina, clotianidina, clorantraniliprol, coumafos, criolita, cianofos, cicloprotrina, ciflutrina, cialotrina, ciexatina, cipermetrina, cifenotrina, ciromazina, Cyazapir, cienopirafen, DCIP, DDT, deltametrina, demeton-S-metila, diafentiuron, diazinon, diclorofen, dicloropropeno, diclorvos, dicofol, dicrotofos, diciclanila, diflubenzuron, dimetoato, dimetilvinfos, dinobuton, dinotefuran, emamectina, endosulfan, EPN, esfenvalerato, etiofencarb, etion, etiprol, etofenprox, etoprofos, etoxazol, famphur, fenamifos, fenazaquina, fenbutatin óxido, fenitrotion, fenobucarb, fenotiocarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenpiroximato, fention, fenvalerato, fipronila, flonicamid, fluacrypirim, flucicloxuron, flucitrinato, flufenoxuron, flumetrina, fluvalinato, flubendiamida, formetanato, fostiazato, halfenprox, furatiocarb, halofenozida, gamma-HCH, heptenofos, hexaflumuron, hexitiazox, hidrametilnon, imidacloprid, imiprotrina, indoxacarb, isoprocarb, isoxation, lufenuron, malation, mecarbam, metam, metamidofos, metidation, metiocarb, metomila, metopreno, metotrina, metoxifenozida, metolcarb, milbemectina, monocrotofos, naled, nicotina, nitenpiram, novaluron, noviflumuron, ometoato, oxamila, oxidometon metila, paratíon, permetrina, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimicarb, pirimifos-metila, profenofos, propoxur, protiofos, pymetrozina, piraclofos, piretrina, piridaben, piridalila, pirimidifen, piriproxifen, pirifluquinazon, piriprol, quinalfos, silafluofen, spinosad, spirodiclofen, spiromesifen, spirotetramat, sulfluramid, sulfotep, SZI-121, tebufenozid, tebufenpirad, tebupirimfos, teflubenzuron, teflutrina, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiofanox, tiometon, tolfenpirad, tralometrina, tralopirila, triazamato, triazofos, triclorfon, triflumuron, vamidotion, valifenal, XMC, xililcarb, imiciafos, lepimectin e outros. <Reguladores do desenvolvimento de planta>
Ancimidol, 6-benzilaminopurina, paclobutrazol, diclobutrazol, uniconazol, metilciclopropeno, cloreto de mepiquat, ethefon, cloreto de clomerquat, inabenfida, proexadiona e seus sais, trinexapac-etil e outros. Como hormônios vegetais, ácido jasmônico, brassinosteoid, gibberellin e outros.
Um agente protetor de materiais industriais contendo Composto (I) como um ingrediente ativo pode conter vários outros componentes que não o Composto (I). Os agentes protetores de material industrial contendo Composto (I) como um ingrediente ativo podem ser usados como sendo dissolvidos ou dispersados em um carreador líquido adequado ou como sendo misturados com um carreador sólido. Os agentes protetores de material industrial contendo Composto (I) como um ingrediente ativo ainda podem conter um emulsificador, agente dispersante,agente de disseminação, agente de penetração, agente de umectação, estabilizante e outros. A forma de dosagem dos agentes protetores de material industrial contendo Composto (I) como um ingrediente ativo pode ser, por exemplo, a pó umectável, pó, grânulo, tablete, pasta, suspensão, pulverização e outros. Os agentes protetores de material industrial contendo Composto (I) como um ingrediente ativo podem conter outros biocidas, inseticidas, agentes de prevenção de deterioração e outros. O carreador líquido pode ser qualquer líquido contanto que este não reaja com um ingrediente ativo. O carreador líquido pode ser, por exemplo, água, alcoóis (por exemplo, álcool metílico, álcool etílico, etileno glicol, cellosolve e outros), cetonas (por exemplo, acetona, metiletilcetona e outros), éteres (por exemplo, éter dimetílico, éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, metilnaftaleno e outros), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, gasolina, querosene, óleo de parafina, óleo de máquina, óleo conbustível e outros), amidas ácidas (por exemplo, dimetil formamida, N-metilpirrolidona e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, clorofórmio, tetracloreto de carbono e outros), ésteres (por exemplo, etil éster de ácido acético, éster de glicerina de ácido graxo e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila e outros) e sulfóxido de dimetila e outros. O carreador sólido pode ser, por exemplo, uma micropartícula ou um grânulo de argila de caulim, bentonita, argila ácida, pirofilita, talco, terra diatomácea, calcita, uréia, sulfato de amônio e outros.
Os emulsificantes e os agentes dispersantes podem ser, por exemplo, sabões, sulfonatos de alquila, sulfonatos de alquilarila, sulfossuccinatos de dialquila, sais de amônio quaternários, oxialquilaminas, ésteres de ácido graxo, tensoativos com base em polialquileno, com base em anidrossorbitol.
Quando o composto (I) está contido como um ingrediente ativo em uma formulação, este é adicionado em uma tal quantidade que concentração toma-se de 0,1 a 99,9 % em peso com base na quantidade total da formulação, embora o teor possa variar dependendo da forma de uso e os propósitos de uso. Sendo usado praticamente, este é combinado com um solvente, diluente, extensor e outros de modo que a concentração de tratamento é usualmente de 0,005 a 5 % em peso, e preferivelmente 0,01 a 1 % em peso.
Como descrito acima, um derivado de azol representado por Composto (I) apresenta um efeito de biocida excelente em um grande número de micro-organismos que induzem as doenças em plantas. Desta maneira, um agente de controle de doença de agro-horticultura contendo Composto (I) como um ingrediente ativo teve uma toxicidade baixa a seres humanos e animais, são capazes de serem manuseados de maneira segura e apresentarem um efeito de controle alto em uma ampla faixa de doenças vegetais. (Observações) A invenção não é limitada às formas de realização descritas acima e esta pode ser variada de diversas maneiras dentro do escopo das reivindicações anexas. Desta maneira, uma forma de realização atingida por combinação técnica significa apropriadamente variada dentro do escopo das reivindicações anexas estará incluída pelo escopo técnico da invenção. [Exemplos] A invenção é personificada abaixo como referido nos Exemplos de produção, Exemplos de formulação e Exemplos experimentais. A invenção não é restrita aos seguintes Exemplos de produção, Exemplos de formulação e Exemplos experimentais a não ser divergindo a partir deste escopo. <Exemplo de produção 1> Síntese de (/JRS',25!/?,55,i?)-5-(4-clorobenzil)-2-clorometil-2-metil-1-(1//-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-1 (Composto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl,Ym=4-Cl,A=N, tipo de isômero: C)) (Produção por etapa 1A no primeiro método de produção) Sob atmosfera de argônio, 3-(4-clorobenzil)-2-hidróxi-l-metil-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentil metil éster do ácido (1RS,2RS,3SR)-p-toluenossulfônico (Composto N°. II-1 (Composto (II), (Ral)Xalnal (La)pa=CH3, (Rbl)Xblnbl (Lb)pb=CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (12,0 mg, 0,0245 mmol) foi dissolvido em DMF desidratado (0,24 ml). Cloreto de lítio (10,4 mg, 0,245 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida por 1,5 horas a 100 graus C. A solução de reação, acetato de etila (2 ml) foi adicionado, lavado com salmoura saturada (0,5 ml x 5). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e então concentrado. Cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano: acetato de etila=l :2) foi utilizado pela purificação para obter uma substância pretendida.
Produto: 5,0 mg Rendimento: 58 % Descrição: Ponto de fusão, sólido branco (p.f.) 139 -140 graus C *H- (400 MHz, CDC13) delta: 1,18 (3 H, s), 1,46 (2 H, m), 1,70 (1 H, m), 1,92 (2 H, m),2,35 (2 H, m), 3,26 (1 H, d, J= 10,8 Hz),3,57 (1 H, d, J= 10,8 Hz), 4,06 (1 H, s), 4,25 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,54 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 6,98 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,19 (1 H, s). O composto (I) também pode ser produzido a partir da intermediário (XVI) como mostrado abaixo de acordo com o terceiro método de produção descrito acima. Como um exemplo, a produção de 1-1 é mostrada abaixo. Síntese de (1RS, 2SR, 5ÓT?)-5-(4-clorobenzil)-2-clorometil-2-metil-1-(1/7-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-1 (Composto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (Produção por etapa 3A no terceiro método de produção) (1RS, 4SR, 5&S)-4-(4-Clorobenzil)-1 -metil-5 -(1 Η-1,2,4-triazol- 1- ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano Composto N°. XVI-1 (Composto (XVI), [(Ra2)Xa2na2 (OR3)pal] =CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C) (20,79 g, 62,3 mmol) foi dissolvido em DMF (200 ml) e aquecido a 80 graus C. Para isto, o cloreto de lítio (39,59 g, 934 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (14,20 g, 74,8 mmol) foram adicionados e agitação foi conduzida por 1,5 horas. Após a finalização da reação, DMF foi sempre destilado sob pressão reduzida, o resíduo foi combinado com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila/hexano para obter a substância desejada.
Produto: 22,24 g Rendimento: 95,9 % O ponto de fusão e o espectro RMN do Composto 1-1 produzido neste método estavam em entendimento completo como aquele sintetizado pelo método descrito acima. <Exemplo de produção 2> Síntese de (7i?5',2RÓ',55/?)-5-(4-clorobenzil)-2-clorometil-2-metil-1-(1//-1,2,4-triazol-l-ilmetilciclopentanol (Composto N°. 1-101 (Composto (I), (Ra)Xana=CH2Cl, (Rb)Xbnb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) Sob atmosfera de argônio, 3-(4-clorobenzil)-2-hidróxi-l-metil- 2- (lH-l,2,4-triazol-lilmetil)ciclopentil metil éster do ácido (1RS,2SR,3RS)-p-toluenossulfônico (Composto N°. II-2 (Composto (II), (Ral)XalnaI (La)pa=CH2OTos (Rbl)Xblnbl (Lb)pb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (10,6 mg, 0,0216 mmol) foi dissolvido em DMF desidratado (0,21 ml). O cloreto de lítio (9,2 mg, 0,216 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida por 3 horas a 100 graus C. A solução de reação, acetato de etila (2 ml) foi adicionado e lavagem com salmoura saturada (0,5 ml x 5) foi conduzida. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e então concentrada. A cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano:acetato de etila= 1:1) foi utilizado pela purificação para obter uma substância pretendida.
Produto: 4,6 mg Rendimento: 60 % Descrição: Ponto de fusão, sólido branco (p.f.) 124 graus C ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 0,81 (3 H, s), 1,41-1,77 (4 H, m), 2,30 (1 H, m), 2,42 (1 H, dd, J= 13,6, 4,7 Hz), 2,51 (1 H, dd, J= 13,6,10,1 Hz), 3,52 (1 H, d, J= 11,1 Hz), 3,61 (1 H, d, J= 11,1 Hz), 3,98 (1 H, s), 4,24 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,38 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 7,03 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,22 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,99 (1 H, s), 8,20 (1 H, s). <Exemplo de produção 3> Síntese de (1RS,2SR,55R)-2-bromometil-5-(4-clorobenzil)-2-metil-1-(177-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-25 (Composto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Br, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) O 3 -(4-clorobenzil)-2-hidróxi-1 -metil-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 - ilmetil)ciclopentil metil éster do ácido (lRS,2RS,3SR)-p-toluenossulfônico (Composto N°. II-1 (Composto (II), (Ral)Xalnal (La)pa=CH3, (Rbl)Xblnbl (Lb)pb=CH2OTos, Ym-4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (400 mg, 0,8163 mmol) foi dissolvido em DMF desidratado (8 ml) sob atmosfera de argônio. Brometo de lítio (756 mg, 8,706 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida por 8 horas a 60 graus C. A solução de reação foi esfriada, acetato de etila (66 ml) foi adicionado e lavagem com salmoura saturada (20 ml x 3) foi conduzida. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e então concentrado. Cromatografia de gel de sílica (eluente; hexano:acetato de etila=l :2) foi utilizado pela purificação para obter uma substância pretendida.
Produto: 56 mg Rendimento: 17 % Descrição: Sólido, p.f. 235-236 graus C !H-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,19 (3 H, s), 1,41-1,53 (2 H, m), 1,65-1,75 (1 H, m), 1,912,04 (2 H, m), 2,32-2,41 (2 H, m), 2,96 (1 H, d, J= 9,9 Hz), 3,54 (1 H, d, J= 9,9 Hz), 4,09 (1 H, s), 4,23 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,50 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 6,99 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,18 (1 H, s). <Exemplo de produção 4> Síntese de (1RS,2SR,5S7?)-5-(4-clorobenzil)-2-(2-cloroetil)-2-metil-1-(1/7-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-104 (Composto (I), (Ra)Xana=CH2CH2Cl, (Rb)Xbnb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) 2- [(1 RS ,2 SR,3RS)-3 -(4-clorobenzil)-2-hidróxi-1 -metil-2-( 1H-l,2,4-triazol-ilmetil)ciclopentil]etil éster do ácido p-Toluenossulfônico (Composto N°. II-3 (Composto (II), (Ral)Xalnal (La)pa=CH3, (Rbl)Xblnbl (Lb)pb=CH2CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (42 mg, 0,084 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml). O cloreto de lítio (33 mg, 0,77 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida por 4 horas a 80 graus C. O solvente foi destilado fora e acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e então concentrada. A cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; clorofórmio:acetato de etila=l:2) foi utilizado pela purificação para obter uma substância pretendida.
Produto: 22 mg Rendimento: 71 % Descrição: Líquido incolor ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 0,66 (3 H, s), 1,43-1,53 (2 H, m), 1,61-1,74 (2 H, m), 1,831,89 (2 H, m), 2,18-2,26 (1 H, m), 2,40 (1 H, dd, J= 13,6, 4,9 Hz), 2,48 (1 H, dd, J= 13,6, 10,0 Hz), 3,46-3,57 (2 H, m), 4,01 (1 H, s), 4,16 (1 H, d, J= 14,1 Hz), 4,18 (1 H, d, J= 14,1 Hz), 7,01 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,99 (1H, s), 8,16(1 H,s). <Exemplo de produção 5> Síntese de (1RS,2SR, 5S7?)-5-(4-clorobenzil)-2-trifluorometil-1 -(1/7-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-65 (Composto (I), (Ra)Xna =H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) e (1 RS, 2 SR, 5RS)-5-(4-clorobenzil)-2-trifluorometil-1-(1/7-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-365 (Composto (I), (Ra)Xana=H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: T)) (1) Síntese de intermediário: 7-(4-clorobenzil)-4- trifluorometil-l-oxaspiro[2,4]heptano (Composto (III), (Ra)Xana=H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl) Sob fluxo de nitrogênio, THF anidro (1 ml) foi combinado com Sm (705 mg, 4,7 mmol) e uma solução de 1,2-di-iodoetano (662 mg, 2,3 mmol) dissolvido em THF anidro (2 ml) foi adicionado às gotas com agitação. A solução de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, enquanto o esfriamento com gelo, uma solução de di-iodometano (723 mg, 2,7 mmol) e 5-(4-clorobenzil)-2- trifluorometilciclopentanona (Composto (V), (Ra)Xana=H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl) (432 mg, 1,6 mmol) dissolvido em THF anidro (2 ml) foi adicionado às gotas e agitação foi continuada por 2 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi vertida em uma mistura de solução de uma solução aquosa de NaOH (NaOH (1,1 g) dissolvido em 10 ml de água) e THF (10 ml) e agitação foi continuada por 30 minutos em temperatura ambiente. Esta solução de reação foi combinada com ice, neutralizada com uma solução aquosa de IN de ácido clorídrico e então extraído com hexano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi sempre destilado sob pressão reduzida. A cromatografia de gel de sílica (eluente; hexano: acetato de etila =70:1) foi conduzida pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 111 mg Rendimento: 24 % Descrição: Oleo amarelo ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,46-2,07 (m, 4 H), 2,35-2,45 (m, 2 H), 2,57-2,90 (m, 2 H), 2,72 (d, J= 4,8 Hz), 2,90 (d, J= 4,8 Hz), 7,09 (m, 2 H), 7,24 (d, 2 H, J= 8,4 Hz). (2) Síntese de Composto N°. 1-65 e Composto N°. 1-365 O hidreto de sódio a 60 % 24 mg (0,60 mmol) lavado com hexano foi recolocado em suspensão em DMF anidro (0,4 ml) e 39 mg (0,56 mmol) de lH-l,2,4-triazol foi adicionado enquanto o esfriamento com gelo. Após agitação por 20 minutos em temperatura ambiente, uma solução de Composto (III) (111 mg, 0,38 mmol) sintetizado acima em DMF anidro (0,6 ml) foi adicionado e agitação foi conduzida quando o aquecimento a 95 graus C por 3 horas. A solução de reação foi vertida em gelo/água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído e salmoura saturada e então secada em sulfato de sódio anidro. Sob pressão reduzida, o solvente foi destilado fora e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluente; hexano:acetato de etila =2:3 a 1:7) para obter a substância desejada. <Composto N°. I-65>
Produto: 43 mg Rendimento: 31 % r Descrição: Oleo laranja amarelado Ή-RMN (400 MHz, CDCls) delta: 1,63 (2 H, m), 1,84 (1 H, m), 2,00 (2 H, m), 2,44 (1 H, dd-semelhante, J= 13,4, 10,4 Hz), 2,57 (1 H, dd-semelhante, J= 13,4, 4,4 Hz), 2,64 (1 H, m), 2,81 (1 H, bs), 4,37 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,42 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 7,08 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,24 (d, 2 H, J= 8,2 Hz), 8,01 (s, 1 H), 8,10 (s, 1H). <Composto N°. 1-3 65>
Produto: 10 mg Rendimento: 7 % Descrição: Oleo laranja amarelado !H-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,35 (2 H, m), 1,91 (2 H, m), 2,28 (2 H, m), 2,51 (1 H, m), 3,14 (1 H, d-semelhante, J= 10,0 Hz), 3,89 (1 H, bs), 4,28 (1 H, d J = 14,0 Hz), 4,39 (1 H, d, J= 14,0 Hz), 7,07 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,26 (d, 2 H, J= 8,2 Hz), 8,02 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H). <Exemplo de produção 6> Síntese de (7R5',2RS',557?)-5-(4-clorobenzil)-2-(2-cloropropenil)-2-metil-1-(177-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-15 (Composto (I), (Ra)Xana =CH3, (Rb)Xbnb=CH2CCl=CH2, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) e (1 RS, 2 SR, 557?)-5-(4-clorobenzil)-2-(2-cloropropenil)-2-metil-1-(177-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-115 (Composto (I), (Ra)Xana =CH2CC1=CH2, (Rb)Xbnb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (1) Síntese de intermediário 7-(4-clorobenzil)-4-(2~ cloropropenil)-4-metil-l-oxaspiro[2,4]heptano (Composto (III), (Ra)Xana =CH3, (Rb)Xbnb=CH2CCl=CH2, Ym=4-Cl) Sob atmosfera de argônio, THF anidro (9 ml) foi combinado com Sm (1,01 g, 6,71 mmol) e então, em temperatura ambiente, 1,2-di-iodoetno (1,05 g, 3,73 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e então esfriado a -7 graus C a -2 graus C e 2-(2-cloro-2-propenil)-5-(4-clorobenzil)-2-metilciclopentanona (Composto (V), (Ra)Xana =CH3, (Rb)Xbnb =CH2CC1=CH2, Ym=4-Cl) dissolvido em di-iodometano (0,90 g, 0,00168 x 2,0 mol) e THF (5 ml) foi adicionado e agitado por 1,5 horas na mesma temperatura. Para isto, uma solução aquosa 2 N de NaOH (8 ml) foi adicionada e agitação foi conduzida por 1 hora enquanto o esfriamento com gelo. Uma solução aquosa 2 N de ácido clorídrico (8 ml) foi adicionada e então extração com hexano (100 ml x 2) foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura saturada (30 ml) e então secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para obter uma substância pretendida bruta (0,44 g), que foi usada na próxima reação como foi. (2) Síntese de Composto N°. 1-15 e Composto N°. 1-115 Um composto bruto (III) (0,24 g, 0,77 mmol) sintetizado acima foi dissolvido em DMF (1,5 ml) e carbonato de potássio (0,108 g, 0, 781 mmol) e 1/7-1,2,4-triazol (0,053 g, 0,77 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida em tomo de 80 graus C por 2 horas e em tomo de 90 graus C por 2 horas. A solução de reação, acetato de etila (50 ml) e água (30 ml) foi adicionado e então fracionado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml) e então a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (50 ml) e então secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. Uma coluna de gel de sílica (eluente; hexano:acetato de etila—2:1 a 1:2) foi utilizado pela purificação para obter uma substância pretendida. <Composto N°. I-15>
Produto: 15 mg Rendimento: 4 % Descrição: Oleo amarelo Ή-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,11 (3 H, s), 1,40-2,50 (8 H, m), 2,59 (1 H, d„ J = 14,0 Hz), 3,82 (1 H, s), 4,23 (1 Η, d„ 7=14,2 Ηζ), 4,33 (1 Η, d,/ = 14,2 Ηζ), 5,02 (1 Η, s), 5,20 (1 Η, s), 6,99-7,07 (2 Η, m), 7,18 - 7,25 (2 Η, m), 8,01 (1 Η, s), 8,19 (1 Η, s). <Composto Ν°. 1-115>
Produto: 60 mg Rendimento: 16% r Descrição: Oleo amarelo ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 0,75 (3 H, s), 1,40-1,58 (1 H, m), 1,62-1,83 (3 H, m), 2,15 -2,53 (5 H, m), 3,72 (1 H, s), 4,14 (1 H, d„ J = 14,1 Hz), 4,25 (1 H, d„ J = 14,1 Hz), 5,12 (1 H, d„ J = 1,1 Hz), 5,32 (1 H, d„ J = 1,1 Hz), 6,99-7,06 (2 H, m), 7,18 - 7,26 (2 H, m), 7,99 (1 H, s), 8,16 (1 H, s).
Enquanto estes isômeros podem existir em 4 tipos com relação a configuração estérica relativa, 2 tipos foi produzido e o grupo hidroxila e o grupo benzila na posição 5 foi considerada ser em uma configuração cis com base na reatividade com iodeto de samário e consequentemente, o tipo de isômero foi assumido ser e projetado a C, embora existe uma possibilidade do tipo de isômero T (Composto N°. 1-315 e 1-415). <Exemplo de produção 7> Síntese de (7R5',25'R,5iS7?)-5-(4-clorobenzil)-2-clorometil-2-etil-1-(1/7-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-36 (Composto (I), (Ra)Xana=CH2CH3, (Rb)Xbnb =CH2C1, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) O 3 -(4-clorobenzil)-1 -etil-2-hidróxi-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 - il)metilciclopentilmetil éster do ácido (lRS,2RS,3SR)-p-toluenossulfônico (Composto N°. II-4 (Composto (II), (Ral)Xalnal (La)pa =CH2CH3; (Rbl)Xblnbl (Lb)pb =CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (56,1 mg, 0,111 mmol) foi dissolvido em DMF (1,1 ml) e cloreto de lítio (47,2 mg, 1,11 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida por 30 minutos em 80 graus C. Após a finalização da reação, a água foi adicionada e a extração com acetato de etila foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então lavada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano: acetato de etila=l:3) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 3,0 mg Rendimento: 7 % Descrição: Ponto de fusão, sólido branco (p.f.) 113,0 graus C Ή-ΚΜΝ (400 MHz, CDC13) delta: 0,94 (3 Ht, J = 7,3 Hz), 1,31-1,46 (2 H, m), 1,49 (1 H, dd, J = 13,0, 3,2 Hz), 1,50-1,63 (3 H, m), 1,79-1,80 (1 H, m), 2,13 (1 H, dd, J = 13,0, 11,5 Hz), 2,23-2,31 (1 H, m), 3,50 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 4,03 (1 H, s), 4,09 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 4,34 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,79 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,21 (1 H, s). [0331] <Exemplo de produção 8> Síntese de cw-5-(4-clorobenzil)-2,2-bis (clorometil)-1-(17/- I, 2,4-triazol-1 -il)metilciclopentanol (Composto N°. 1-203 (Composto (I), (Ra)Xna=CH2Cl, (Rb)Xbnb =CH2C1, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) cA-5-(4-Clorobenzil)-2,2-bis (metanossulfoniloximetil)-1-(17/-l,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. II-5 (Composto (II), (Ral)Xalnal (La)pa =CH2OMs (Rbl)XblnbI (Lb)pb =CH2OMs, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (73,9 mg, 0,136 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 ml) e cloreto de lítio (57,8 mg, 1,42 mmol) foi adicionado e então agitação foi conduzida por 7 horas a 80 graus C. Para isto, mono-hidrato do ácido p-toluenossulfônico (12,9 mg, 0,68 mmol) foi adicionado e então a agitação foi conduzida por 4 horas adicionais. Após a finalização da reação, a água foi adicionada e a extração com acetato de etila foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano: acetato de etila=l:l) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 9,7 mg Rendimento: 18 % Descrição: Líquido viscoso incolor Ή-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,45-1,55 (1 H, m), 1,61-1,75 (2 H, m), 1,86-1,95 (1 H, m), 2,26-2,37 (2 H, m), 3,72 (1 H, d, J= 11,7 Hz), 3,73 (1 H, d, J= 11,3 Hz), 3,80 (1 H, d, J= 11,3 Hz), 3,82(1 H, á,J= 11,7 Hz), 4,30 (1 H, d, J= 14,1 Hz), 4,54 (1 H, s), 4,78 (1 H, d, /= 14,1 Hz), 6,93 (2 H, d, /= 8,4 Hz), 7,19 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,22 (1 H, s). <Exemplo de produção 9> Síntese de (/R£2Si?,5i?S)-5-(4-clorobenzil)-2-clorometil-2-metil-l-[l,2,4]triazol-l-ilmetilciclopentanol (Composto N°. 1-301 (Composto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: T)) (1RS; 4RS, 5&S)-4-(4-Clorobenzil)-1 -metil-5-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Composto N°. (XVI)-2, (Composto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: T)) (150,1 mg, 0,472 mmol) foi dissolvido em DMF (3 ml) e cloreto de lítio (300,3 mg, 7,08 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (107,7 mg, 0,566 mmol) foram adicionados e agitação foi conduzida por 1,5 horas a 80 graus C. Após a finalização da reação, DMF foi sempre destilado sob pressão reduzida, o resíduo foi combinado com hidrogeno carbonato saturado aquoso e água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro, o solvente foi destilado fora e o resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila/hexano para obter a substância desejada.
Produto: 130,1 mg Descrição: Cristal incolor, Ponto de fusão (p.f.) 133,8 graus C Rendimento: 77,8 % ‘H-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,23 (3 H, s), 1,34-1,43 (1 H, m), 1,61-1,69 (1 H, m),1,74-1,83 (1 H, m), 1,86-1,94 ( 1H, m), 2,20-2,29 (1 H, m), 2,33 (1 H, t, J = 12,1 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 12,1, 2,8 Hz), 3,56 (1 H, d, J = 10,9 Hz), 3,63 (1 H, d, J = 10,9 Hz), 4,19 (1 H, s), 4,47 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,52 (1H, d, J = 14,2 Hz), 6,95 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,21 (1 H, s). <Exemplo de produção 10> Síntese de (7i?5':,27?lS',5i?íS)-5-(4-clorobenzil)-2-clorometil-2-metil-l-[l,2,4]triazol-l-ilmetilciclopentanol (Composto N°. 1-401 (Composto (I), (Ra)Xana=CH2Cl, (Rb)Xbnb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: T)) (1RS,2SR, 57?S)-5-(4-Clorobenzil)-2-(p-toluenossulfonil)oximetil-2-metil-1 - [ 1,2,4]triazol-1 -ilmetilciclopentanol (Composto N°. II-6 (Composto (II), (Ral)Xalnal (La)pa=CH2OTos, (Rbl)Xblnbl (Lb)pb Rbl=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: T)) (215,7 mg, 0,440 mmol) foi dissolvido em DMF (4 ml) e cloreto de lítio (280 mg, 6,60 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida por 3,5 horas a 80 graus C. Após a finalização da reação, o solvente foi destilado fora, água foi adicionado e o extrato com acetato de etila foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano: acetato de etila=l:2) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 34,4 mg Rendimento: 22,2 % Descrição: Líquido viscoso incolor *H-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,08 (3H, s), 1,29-1,39 (1 H, m), 1,63-1,70 (1 H, m), 1,71-1,82 (2 H, m), 2,16 (1 H, t, J = 12,8 Hz), 2,39-2,46 (1 H, m), 2,80 (1 H, dd, J = 12,8, 3,3 Hz), 3,47 (1 H, d, J= 11,1 Hz), 3,62 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 3,80 (1 H, s), 4,46 (2 H, s), 7,03 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1 H, s), 8,30 (1 H, s). <Exemplo de produção 11> Síntese de (7^,257^, 557?)-5-(3-clorobenzil)-2-clorometil-2-metil-1-(177-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-74 (Composto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=3-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (1RS, 4SR, 5RS)-4-(3 -Clorobenzil)-1 -metil-5 -(1 Η-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Composto N°. (XVI)-3, (Composto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=3-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (370 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em DMF (7 ml) e aquecido a 80 graus C. Para isto, cloreto de lítio (589 mg, 13,9 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (264 mg, 1,39 mmol) foram adicionados e agitação foi conduzida por 135 minutos. Após a finalização da reação, o resíduo foi combinado com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro, o solvente foi destilado fora e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano:acetato de etila= 1:1) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 309 mg Rendimento: 75,2 % Descrição: Líquido viscoso incolor *H-RMN (CDC13) delta: 1,19 (3 H, s), 1,41-1,53 (2 H, m), 1,66-1,75 (2 H, m), 1,901,99 (2 H, m), 2,32-2,41 (2 H, m), 3,24 (1 H, d, J= 10,8 Hz), 3,57 (1 H, d, J= 10,8 Ηζ), 4,10 (1 Η, s), 4,26 (1 Η, d, J= 14,2 Ηζ), 4,54 (1 Η, d, J= 14,2 Ηζ), 6,93 (1 Η, d, J-6,6 Ηζ), 7,05 (1 Η, s), 7,13-7,19 (2 Η, m), 8,02 (1 Η, s), 8,20 (1 Η, s). <Exemplo de produção 12> Síntese de (1RS, 2SR, 5«S7?)-2-clorometil-5-(4-fluorobenzil)-2-metil-1-(177-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-77 (Composto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-F, A=N, tipo de isômero: C)) (1RS, 4SR, 57óS)-4-(4-Fluorobenzil)-l -metil-5-(lH-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Composto N°. (XVI)-4, (Composto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=4-F, A=N, tipo de isômero: C)) (201,1 mg, 0,667 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml) e aquecido a 80 graus C. Para isto, cloreto de lítio (339,3 mg, 8,00 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (152,3 mg, 0,800 mmol) foram adicionados e agitação foi conduzida por 1 hora. Após a finalização da reação, o resíduo foi combinado com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro, o solvente foi destilado fora e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano:acetato de etila=l :3) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 224,3 mg Rendimento: 99,6 % Descrição: Ponto de fusão, sólido branco (p.f.) 126,5 graus C 'H-RMN (CDC13) delta: 1,18 (3 H, s), 1,41-1,53 (2 H, m), 1,65-1,76 (1 H, m),1,89-1,98 (2 H, m), 2,28-2,38 (2 H, m), 3,26 (1 H, d, J= 10,8 Hz), 3,57 (1 H, d, J= 10,8 Hz),4 ,05 (1 H, s), 4,25 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,54 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 6,92 (2 H, t, J= 8,7 Hz), 7,00 (2 H, dd, J= 8,7, 5,5 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,19 (1 H, s). <Exemplo de produção 13> Síntese de (7i?/S',21S'i?,5S!/?)-2-clorometil-5-benzil-2-metil-l-(li/-l,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-73 (Composto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=-(m=0), A=N, tipo de isômero: C)) (1RS, 4SR, 5R5}-4-Benzil-1 -metil-5-(1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Composto N°. (XVI)-5, (Composto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=-(m=0), A=N, tipo de isômero: C)) (124,3 mg, 0,439 mmol) foi dissolvido em DMF (2,5 ml) e aquecido a 80 graus C. Para isto, cloreto de lítio (223,1 mg, 5,26 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (100,2 mg, 0,526 mmol) foram adicionados e agitação foi conduzida por 1 hora. Após a finalização da reação, o resíduo foi combinado com água e extraído com acetato de etila, A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila/hexano para obter a substância desejada.
Produto: 92,1 mg Rendimento: 65,6 % Descrição: Cristal incolor, Ponto de fusão (p.f.) 94,3 graus C ‘H-RMN (CDC13) delta: 1,18 (3 H, s), 1,40-1,56 (2 H, m), 1,67-1,77 (1 H, m), 1,912,04 (2 H ,m), 2,34-2,43 (2 H, m), 3,22 (1 H, d, J= 10,8 Hz), 3,57 (1 H, d, J= 10,8 Hz), 4,02 (1 H, s), 4,25 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,53 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 7,05 (2 H, d, J= 7,3 Hz), 7,16 (1 H, t, J= 7,3 Hz), 7,23 (2 H, d, J= 7,3 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,19 (1 H, s). <Exemplo de produção 14> Síntese de (1RS, 2SR, 557?)-5-(4-clorobenzil)-2-clorometil-2-metil-l-imidazol-l-ilmetilciclopentanol ((Composto N°. 1-244 (Composto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-Cl, A=CH, tipo de isômero: C)) (1RS, 4SR, 5RÓ)-4-(4-Clorobenzil)-l-metil-5-(imidazol-l- ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Composto N°. (XVI)-6, (Composto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=4-Cl, A=CH, tipo de isômero: C)) (100,4 mg, 0,317 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml) e cloreto de lítio (201,5 mg, 47,5 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (72,4 mg, 0,380 mmol) foram adicionados e agitação foi conduzida por 1 hora em 80 graus C. Para isto, mono-hidrato do ácido p-toluenossulfônico (72,4 mg, 0,380 mmol) ainda foi adicionado e agitação foi conduzida por 2 horas adicionais. Após a finalização da reação, DMF foi sempre destilado sob pressão reduzida, o resíduo foi combinado com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro, o solvente foi destilado fora e o resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila/hexano para obter a substância desejada.
Produto: 79,0 mg Rendimento: 70,3 % Descrição: Ponto de fusão, sólido branco (p.f.) 186,5 graus C ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,20 (3 H, s), 1,39-1,53 (2 H, m), 1,70-1,81 (1 H, m), 1,85- 1,93 (1 H, m), 1,93 (1 H, dd, J = 13,1, 3,3 Hz), 2,26 (1 H, dd, J = 13,1, 11,2 Hz), 2,34-2,42 (2 H, m), 3,39 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,57 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 4,31 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,08-7,11 (2 H, m), 7,21 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1 H, s). <Exemplo de produção 15> Síntese de (7RY257?,5,SR)-2-bromornetil-5-(4-fluorobenzil)-2-metil-1-(177-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-601 (Composto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Br, Ym=4-F, A=N, tipo de isômero: C)) (1RS, 4SR, 5i?»S)-4-(4-Fluorobenzil)-1 -metil-5-( 1 Η-1,2,4- triazol-l-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Composto N°. (XVI)-4, (Composto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=4-F, A=N, tipo de isômero: C)) (79,5 mg, 0,264 mmol) foi dissolvido em DMF (1,6 ml), brometo de lítio (229 mg, 2,64 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (60,2 mg, 0,316 mmol) foram adicionados, agitação foi conduzida por 6,5 horas a temperatura ambiente e então por 1,5 horas a 50 graus C. Após a finalização da reação, o resíduo foi combinado com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro, o solvente foi destilado fora e o resíduo foi recristalizado a partir do hexano/acetato de etila pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 75,1 mg Rendimento: 74,4 % Descrição: Ponto de fusão, sólido branco (p.f.) 130,0 graus C ^-RMN (CDC13) delta: 1,20 (3 H,s), 1,42-1,53 (2 H,m),1,65-1,76 (1 H, m),1,91-1,99 (2 H, m),2,30-2,42 (2 H, m), 2,95 (1 H, d, /= 9,9 Hz), 3,54 (1 H, d, J= 9,9 Hz), 4,08 (1H, s), 4,23 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,51 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 6,93 (2 H, t, J = 8,7 Hz), 7,01 (2 H, dd, J = 8,7, 5,4 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,18 (1H, s). <Exemplo de produção 16> Síntese de (1RS,2SR, 557£)-2-bromometil-5-benzil-2-metil-l-(177-l,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. 1-602 (Composto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Br, Ym=-(m=0), A=N, tipo de isômero: C)) (1RS, 4SR, 5&S)-4-Benzil-1 -metil-5 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Composto N°. (XVI)-5, (Composto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=-(m=0), A=N, tipo de isômero: C)) (50,0 mg, 0,176 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml), brometo de lítio (183,9 mg, 2,12 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (40,3 mg, 0,212 mmol) foram adicionados e agitação foi conduzida a 50 graus C por 1 hora e então em temperatura ambiente por 18 horas. Após a finalização da reação, o resíduo foi combinado com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila/hexano para obter a substância desejada.
Produto: 28,1 mg Rendimento: 43,7 % Descrição: Cristal incolor, Ponto de fusão (p.f.) 103,3 graus C Ή-RMN (CDC13) delta: 1,20 (3 H, s), 1,45-1,58 (2 H, m), 1,67-1,78 (1 H, m), 1,932,01 (1 H, m), 2,03-2,17 (1 H, m), 2,35-2,46 (2 H, m), 2,92 (1 H, d, J= 9,9 Hz), 3,54 (1 H, d, J= 9,9 Hz), 4,05 (1 H, s), 4,24 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,50 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 7,07 (2 H, d, J= 7,3 Hz), 7,15 (1 H, t, J= 7,3 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 7,3 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,18 (1 H, s).
Os compostos (I) listados na tabela 14 mostrados abaixo foram sintetizados pelos métodos análogos aos Exemplos de produção descrito acima.
[Tabela 14] Os compostos intermediários (II) utilizados acima são produzidos como descritos abaixo.
[Fórm. 29] [Tabela 15] As tabelas podem ser entendidas como descritos abaixo. 4) : (Ral)Xalnal (La)paé indicado como um substituinte simples. A não ser Ral é um átomo de hidrogênio, deve ser entendido que o átomo de carbono deficiente de átomo de hidrogênio na extremidade esquerda de (Ral)Xalnal (La)pa serve a ligação do anel de ciclopentano no Composto (II). Por exemplo, no Composto N°. II-1, grupo (Ral)=metila, nal=0, pa=0. 5) : (Rbl)Xblnbl (Lb)pb é indicado como um substituinte simples. A não ser Rbl é um átomo de hidrogênio, deve ser entendido que o átomo de carbono deficiente de átomo de hidrogênio na extremidade esquerda i_i UI UI U U de (R )X n (L )p serve a ligação do anel de ciclopentano no Composto (II). Por exemplo, no Composto N°. II-1, grupo (Rbl)=metila, nb2=0, Lb=OTos, pb=l. 3): O número antes indica a posição de ligação quando a ligação de átomo de carbono à ligação de átomo de carbono ao anel de ciclopentano é considerado como sendo na posição 1 no caso de ter um substituinte em um anel de fenila. <Exemplo de referência de produção 1> Ο 3 -(4-clorobenzil)-2-hidróxi-1 -metil-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 - ilmetil)ciclopentilmetil éster do ácido (lRS,2RS,3SR)-p-toluenossulfônico (Composto N°. II-l (Composto (II), (Ra,)Xalnal (La)pa=CH3, (Rbl)Xblnbl (Lb)pb Rbl=CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) Sob atmosfera de argônio, hidreto de sódio (73 mg (60 %, 1,83 mmol) foi lavada com hexano e então recolocado em suspensão em THF desidratado (4 ml) e esfriado com gelo/água. Então, (lRS,2RS,5SR)-5-(4-clorobenzil)-2-hidroximetil-2-metil-1-(1//-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. VI-1 (Composto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pal=CH3, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (510 mg, 1,52 mmol) dissolvido em THF desidratado (5 ml) foi adicionado às gotas. Após retomar a temperatura ambiente, agitação foi conduzida por 30 minutos. Após esfriamento com gelo/água novamente, cloreto de p-toluenossulfonila (380 mg, 1,97 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida na mesma temperatura por 1,5 horas e então em temperatura ambiente por 0,5 hora. A solução de reação, água (20 ml) foi adicionado, a reação foi interrompida e então separação com acetato de etila (100 ml) foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (20 ml x 3) e então secada em sulfato de sódio anidro e então concentrada. A cromatografia de gel de sílica (eluente; hexano: acetato de etila =2:3) foi utilizado pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 0,41 g Rendimento: 55 % Descrição: Sólido branco p.f. 69 graus C Ή-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,09 (3 H, s), 1,24-1,30 (1 H, m), 1,35-1,45 (1 H, m), 1,601,80 (3 H, m), 2,16-2,32 (2 H, m), 3,85 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 3,97 (s, 1 H), 3,99 (1 H, d, J= 9,4 Hz), 4,23 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,43 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 6,91 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,17 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,36 (2 H, d, J= 8,0 Ηζ), 7,76 (2 Η, d, J= 8,3 Ηζ), 7,96 (1 Η, s), 8,16 (1 Η, s). <Exemplo de referência de produção 2> Síntese de 3-(4-clorobenzil)-2-hidróxi-l-metil-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentilmetil éster do ácido (lRS,2SR,3RS)-p-toluenossulfônico (Composto N°. II-2 (Composto (II), (Ral)XaInal (La)pa=CH2OTos, (Rbl)Xblnbl (Lb)pb Rbl=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) Sob atmosfera de argônio, (IRS, 2SR, 5ÔT?)-5-(4-clorobenzil)-2-hidroximetil-2-metil-1-(177-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. VI-2 (Composto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pal=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (0,205 g, 0,610 mmol) foi dissolvido em THF desidratado e, enquanto o esfriamento com gelo, hidreto de sódio (18 mg, 0,733 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida por 0,5 hora em temperatura ambiente. Para isto, cloreto de p-toluenossulfonila (0,140 g, 0,733 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 2 horas e então hidreto de sódio (12 mg, 0,51 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida por 2 horas. Após a finalização da reação, água (5 ml) e acetato de etila (25 ml) foram adicionados e separação foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (5 ml x 3) e então secada em sulfato de sódio anidro e então concentrada. A cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano: acetato de etila=l:l) foi utilizada pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 0,21 g Rendimento: 69 % Descrição: Sólido branco ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 0,40 (3 H, s), 1,27 (1 H, m), 1,50-1,71 (3 H, m), 2,27 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,65 (2 H, d, J= 7,4 Hz), 3,64 (1 H, d, J= 10,2 Hz), 4,01 (1 H, d, J= 10,2 Hz), 4,21 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,44 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,84 (1 H, s), 7,08 (2 H, d, J= 8,3 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 8,1 Hz), 7,36 (2 H, d, J= 8,1 Hz), 7,76 (2 H, d, J= 8,3 Hz), 7,96 (1 H, s), 8,32 (1 H, s). <Exemplo de referência de produção 3> Síntese de 2-[(lRS,2SR,3RS)-3-(4-clorobenzil)-2-hidróxi-l-metil-2-(lH-l,2,4-triazol-lilmetil)ciclopentil]etil éster do ácido p-toluenossulfônico (Composto N°. II-3 (Composto (II), (Ral)Xalnal (La)pa=CH2CH2OTos, (Rbl)Xblnbl (Lb)pb Rbl=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (lióS,25R,5S7?)-5-(4-Clorobenzil)-2-hidroxietil-2-metil-l-(77/- l,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. VI-3 (Composto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pal=CH2CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (32,4 mg, 0,089 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (14,7 mg, 0,085 mmol) foram dissolvidos em THF (1 ml), hidreto de sódio (60 % de dispersão oleosa) (3,1 mg, 0,077 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 19 horas. Este foi agitada por 3,5 horas em um banho de óleo a 35 graus C e então hidreto de sódio (60 % de dispersão oleosa) (0,5 mg, 0,013 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida ainda por 30 minutos. Após a finalização da reação, a solução foi vertida em gelo/água e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de sódio e salmoura saturada e então secada em sulfato de sódio e o solvente foi destilado fora para obter uma substância pretendida bruta.
Produto: 44,3 mg Rendimento: 69 % Descrição: Sólido branco Ή-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 0,59 (3 H, s), 1,36-1,47 (2 H, m), 1,54-1,69 (2 H, m), 1,76 (2 H, t, J= 7,5 Hz), 2,10-2,20 (1 H, m), 2,38 (1 H, dd, J= 13,7, 5,1 Hz), 2,43- 2,47 (1 H, m), 2,44 (3 Η, s), 3,94 (1 Η, s), 4,06-4,22 (3 Η, m), 4,30 (1 Η, d, J = 12,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,21 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1 H, d, J= 8,3 Hz), 7,96 (1 H, s), 8,11 (1 H, s). <Exemplo de referência de produção 4> Síntese de 3-(4-clorobenzil)-l-etil-2-hidróxi-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)metilciclopentilmetil éster do ácido (lRS,2RS,3SR)-p-toluenossulfônico (Composto N°. II-4 (Composto (II), (Ral)Xalnal (La)pa=CH2CH3, (Rbl)Xblnbl (Lb)pb Rbl=CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (1RS, 2RS, 567?)-5-(Clorobenzil)-2-etil-2-hidroximetil-1 -(7/7- l,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. VI-4 (Composto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pal=CH2CH3, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (62,3 mg, 0,178 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml), hidreto de sódio (7,9 mg, 0,198 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 30 minutos. Este foi esfriado a -15 graus C, cloreto de tosila (40,8 mg, 0,214 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzido por 1,5 horas enquanto o aquecimento em temperatura ambiente. Após a finalização da reação, a água foi adicionada e uma solução foi extraída com acetato de etila e lavado com salmoura saturada. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e então o solvente foi destilado fora e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano: acetato de etila=2:3) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 57,6 mg Rendimento: 64,2 % Descrição: Espuma branca ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 0,82 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,40 (1 H, m), 1,42-1,50 (3 H, m), 1,50-1,61 (1 H, m), 1,67-1,77 (1 H, m), 2,10(1 H, dd, J= 14,6, 11,4 Hz), 2,19-2,27 (1 H, m), 2,47 (3 Η, s), 3,91 (1 Η, d, J= 9,5 Hz), 3,97 (1 H, s), 4,31 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,32 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 4,52 (1 H, d, J = 14,2 Hz),6,86 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (2 H, d, /= 8,0 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,16 (1 H, s). <Exemplo de referência de produção 5> Síntese de cz,s,-5-(4-clorobenzil)-2,2-bis (metanossulfoniloximetil)-1-(1//-1,2,4-triazol-1 -il)metilciclopentanol (Composto N°. II-5 (Composto (II), (Ral)Xalnal (La)pa=CH2OMs, (Rbl)Xblnbl (Lb)pb Rbl=CH2OMs, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) c/s-S-^-Clorobenzil^^-bis (hidroximetil)-1 -(1//-1,2,4- triazol-l-il)metilciclopentanol (Composto N°. VI-5 (Composto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pal=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (50,0 mg, 0,142 mmol) foi dissolvido em THF (1,5 ml), trietilamina (0,0598 ml,0,426 mmol) foi adicionado e a solução foi esfriada a 0 graus C em um banho de gelo. Para isto, cloreto de metanossulfonila (0,0246 ml, 0,341 mmol) foi adicionado às gotas e agitação foi conduzida por 3 horas enquanto o aquecimento em temperatura ambiente. Após a finalização da reação, água foi adicionado e o extrato com acetato de etila foi conduzida. Este foi lavado com uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi seca à vácuo para obter uma substância pretendida bruta.
Produto bruto: 76,9 mg Rendimento bruto: 107 % Descrição: Líquido viscoso incolor ^-RMN (CDC13) delta: 1,48-1,58 (1H, m), 1,59-1,73 (2 H, m), 1,87-1,96 (1 H, m), 2,22-2,34 (2 H, m), 2,53 (1 H, dd, J= 12,7, 9,5 Hz), 2,97 (3 H, s), 3,07 (3 H, s), 3,92 (1 H, d, J= 9,9 Hz), 4,15 (1 H, d, /= 10,4 Hz), 4,20 (1 H, d, J= 9,9 Ηζ), 4,25 (1 Η, d,/ = 10,4 Ηζ), 4,28 (1 Η, d, / = 14,3 Ηζ), 4,54 (1 Η, d, / = 14.3 Ηζ), 5,18 (1 Η, s), 7,02 (2 Η, d, / = 8,4 Ηζ), 7,23 (2 Η, d, / = 8,4 Ηζ), 8.03 (1 Η, s), 8,34 (1 Η, s). <Exemplo de referência de produção 6> Síntese de (1RS,2SR, 5i?5)-5-(4-clorobenzil)-2-(p-toluenossulfonil)oximetil-2-metil-1 - [ 1,2,4]triazol-1 -ilmetilciclopentanol (Composto N°. Π-6 (Composto (II), (Ral)Xalnal (La)pa=CH2OTos, (Rbl)Xblnbl (Lb)pb Rbl=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: T)) (1 RS, 2 SR, 5RS)-5 -(4-Clorobenzil)-2-hidroximetil-2-metil-1 -(1/7-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol (Composto N°. VI-2 (Composto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pal=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: T)) (200 mg, 0,596 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml), hidreto de sódio (23,8 mg, 0,596 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida a 50 graus C por 40 minutos. Para isto, enquanto o esfriamento em um banho de gelo, cloreto de p-toluenossulfonila (125 mg, 0,656 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 1,5 horas. Após a finalização da reação, o solvente foi destilado fora e água foi adicionado e o extrato com acetato de etila foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e então o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano:acetato de etila=l:3) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 242,8 mg Rendimento: 83,2 % Descrição: Sólido incolor Ή-RMN (CDC13) delta: 0,75 (3 H, s), 1,21-1,30 (1H, m), 1,49-1,57 (1 H, m), 1,63-1,77 (2 H, m), 2,18 (1 H, t, J = 12,8 Hz), 2,38-2,46 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,84 (1 H, dd, J = 12,8, 3,9 Hz), 3,74 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 3,98 (1 H, d, J = 10,0 Ηζ), 4,35 (1 Η, d,J= 14,2 Ηζ), 4,43 (1 Η, d, J = 14,2 Ηζ), 4,56 (1 Η, s), 6,99 (2 Η, d,/ = 8,4 Ηζ), 7,22 (2 Η, d, J = 8,4 Ηζ), 7,37 (2 Η, d, J = 8,2 Ηζ), 7,78 (2 Η, d, / = 8,2 Ηζ), 7,95 (1 Η, s), 8,28 (1 Η, s).
Os compostos intermediários (VI) utilizados acima podem ser produzidos pelo Exemplo de referência de produção 7 descritos abaixo e os métodos análogos bem como métodos conhecidos nas referências. <Exemplo de referência de produção 7> Síntese de 5-(4-clorobenzil)-2-hidroximetil-2-metil-1-(177- 1,2,4-triazol-l -ilmetil)ciclopentanol (1) Síntese de intermediário do metil éster do ácido l-(4-clorobenzil)-3-metil-3-hidroximetil-2-oxociclopentanometil carboxílico (Composto N°. XI-1 (Composto (XI), R1 =CH3, R2=CH3, Ym=4-Cl)) Para l-(4-clorobenzil)-3-metil-2-oxociclopentano metil éster do ácido carboxílico (1,12 g, 4,0 mmol), uma 37 % de solução aquosa de formaldeído (0,90 ml, 12 mmol) e carbonato de potássio (276 mg, 2,0 mmol) foram adicionados e agitação vigorosa foi conduzida em temperatura ambiente por 4 horas. Após a finalização da reação, água foi adicionado e extração com acetato de etila (30 ml) foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (10 ml), secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano:acetato de etila =3:2) e o composto do título foi obtido como dois isômeros.
Isômero (a) Produto: 227 mg Rendimento: 18 % Descrição: Oleo incolor ‘H-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,10 (3 H, s), 1,69 (1 H, brdd,/= 7,2, 4,6 Hz), 1,72-1,78 (1 H, m), 1,84-1,91 (1 H, m), 1,91-2,00 (1 H, m), 2,39-2,47 (1 H, m), 3,00 (1 H, d, J = 13,9 Ηζ), 3,20 (1 Η, d,/= 13,9 Ηζ), 3,25 (1 Η, dd, J= 10,8, 4,6 Ηζ), 3,45 (1 Η, dd, J = 10,8, 7,2 Ηζ), 3,73 (3 Η, s), 7,09 (2 Η, d, J = 8,5 Ηζ), 7,23 (2 Η, d,J= 8,5 Ηζ).
Isômero (b) Produto: 953 mg Rendimento: 76 % Descrição: Sólido branco !H-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 0,71 (3 H, s), 1,46 (1 H, ddd, J = 12,9, 7,2, 3,0 Hz), 1,88-1,95 (1 H, m),l,92 (1 H, brs), 2,04-2,15 (1 H,m), 2,38 (1 H, ddd, J = 13,3, 7,2, 3,0 Hz), 3,14 (2 H, s), 3,45 (1 H, dd, J = 10,9, 5,7 Hz), 3,63 (1 H, dd, J = 10,9, 6,8 Hz), 3,72 (3 H, s), 7,05 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Os métodos de produção similares foram utilizados para sintetizar os compostos (XI) listados na tabela 16 mostrados abaixo.
[Tabela 16-A] [Tabela 16-B] (2) Síntese de intermediário 5-(4-clorobenzil)-2-metoximetoximetil-2-metilciclopentanona (Composto (IX), R1 =CH3, Ym =4-Cl, G=CH2OCH3) O metil éster do ácido l-(4-clorobenzil)-3-metil-3-hidroximetil-2-oxociclopentanometil carboxílico (Composto (XI), R1 =CH3, R2 =CH3, Ym =4-0) (186 mg, 0,60 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5,6 ml) e dimetoximetano (2,8 ml) foi adicionado. Este foi esfriado em banho de água, pentóxido difósforo (372 mg) foi adicionado e agitação vigorosa foi conduzida em temperatura ambiente por 10 minutos. Após a finalização da reação, salmoura saturada foi combinado com a solução de reação e extração com éter dietílico foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e secado sob pressão reduzida para obter um metil éster do ácido l-(4-clorobenzil)-3-metoximetoximetil-3-metil-2-oxociclopentano carboxílico bruto (Composto (X), R1 =CH3, R2 =CH3, Ym =4-0, G=CH2OCH2OCH3) (195 mg). Para este, uma alíquota (188,8 mg) foi dissolvida em isopropanol (0,53 ml), uma solução de 2M aquosa de hidróxido de sódio (0,53 ml, 1,12 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida a 60 graus C por 1 hora. Após a finalização da reação, água foi adicionada e o extrato com acetato de etila foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexanoiacetato de etila =7:1) para obter a substância desejada como uma mistura de dois isômeros (Isômero (a) rlsômero (b)=36:65).
Produto: 104,1 mg Rendimento: 66 % Descrição: Oleo incolor ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: Isômero (a) 1,04 (3 H, s), 1,60-1,71 (2 H, m), 1,89-1,96 (1 H, m), 2,172,23 (1 H, m), 2,44-2,55 (2 H, m), 3,06 (1 H, dd, J = 13,1, 3,6 Hz), 3,27 (1 H, â,J= 8,9 Hz), 3,31 (3 H, s), 3,52 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 4,51 (1 H, â,J= 10,1 Hz), 4,52 (1 H, d, J = 10,1 Hz), 7,10 (2 H, d, / = 8,4 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,4 Hz).
Isômero (b) 0,84 (3 H, s), 1,49 (1 H, qd, J = 12,2, 6,9 Hz), 1,64 (1 H, ddd, J= 12,7, 6,8, 1,2 Hz), 1,96-2,04 (1 H, m), 2,08-2,17 (1 H, m), 2,36-2,45 (1 H, m), 2,61 (1 H, dd, J = 14,0, 8,7 Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 14,0, 2,2 Hz), 3,31 (3 H, s), 3,32 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 3,62 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 4,53 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,5 Ηζ). (3) Síntese de intermediário 5-(4-clorobenzil)-2-metoximetoximetil-2-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol (Composto (VII), R1 =CH3, Ym =4-Cl, G=CH2OCH3, A=N) sal de sódio lH-l,2,4-triazol (l,196g, 13,1 mmol) foi dissolvido em NMP (7 ml) e aquecido em uma temperatura interna de 115 graus C. Para isto, 5-(4-clorobenzil)-2-metoximetoximetil-2-metilciclopentanona (Composto (IX), R1 =CH3, Ym =4-Cl, G=CH2OCH3) (2,60 g, 8,76 mmol) foi adicionado e lavado em toda parte com NMP (1,8 ml). Após a temperatura interna tomar-se 115 graus C novamente, t-butóxido de sódio (505 mg, 5,26 mmol) e brometo trimetilsulfoxônio (2,2379 g, 1,476 mmol) foram adicionados em porções em tomo de 3 horas. Após a finalização da adição, agitação foi conduzida na mesma temperatura por 75 minutos. A solução de reação foi esfriada a 35 graus C e então, a solução de reação, água foi adicionado e o extrato com acetato de etila foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano:acetato de etila =3:1 a 0:1) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 2,36 g Rendimento: 71 % r Descrição: Oleo viscoso incolor (4) Síntese de 5-(4-clorobenzil)-2-hidroximetil-2-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)ciclopentanol (Composto (VI-a)-l, R1 =CH3, Ym=4-Cl, A=N) 5-(4-Clorobenzil)-2-metoximetoximetil-2-metil-1-(177-1,2,4-triazol- 1-ilmetil)ciclopentanol (Composto (VII), R1 =CH3, Ym =4-0, G=CH2OCH3, A=N) (629 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em metanol (6,3 ml), 10 % de cloreto de hidrogênio-metanol (6,3 ml, 1,73 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 48 horas. Após a finalização da reação, o solvente foi destilado fora e água foi adicionado. Após acetato de etila (80 ml) foi adicionado, uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionado até o pH tomar-se 10. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada e então secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora para obter um composto do título (VI-1 (Composto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pal =CH3, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C): VI-2 (Composto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pal =CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C): outros isômeros (tipo de isômero: T)=6:3:l).
Rendimento: 498 mg Rendimento: 89,5 % Descrição: Sólido branco Pelos métodos do Exemplo de referência de produção descrito acima e outros, os seguintes compostos (VI) foram sintetizados.
[Tabela 17] As tabelas podem ser entendidas como descritos abaixo. 6) : (Ra2)Xa2na2 (OH)pal é indicado como um substituinte simples. A não ser Ra é um átomo de hidrogênio, deve ser entendido que o átomo de carbono deficiente de átomo de hidrogênio na extremidade esquerda de (Ra2)Xa2na2 (OH)pal serve a ligação do anel de ciclopentano no Composto (VI). Por exemplo, no Composto N°. VI-1, grupo (Ra2)=metila, n^K), pal=0. 7) : (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl é indicado como um substituinte simples. A não ser Rb é um átomo de hidrogênio, deve ser entendido que o átomo de carbono deficiente de átomo de hidrogênio na extremidade esquerda de (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl serve a ligação do anel de ciclopentano no Composto (VI). Por exemplo, no Composto N°. VI-1, grupo (Rb2)=metila, nb2=0, pbl=T. 3): indica uma não substituição (m=0). O número antes indica a posição de ligação quando a ligação de átomo de carbono à ligação de átomo de carbono ao anel de ciclopentano é considerado como sendo na posição 1 no caso de ter um substituinte em um anel de fenila.
[Tabela 18] O espectro ^-RMN dos compostos VI-1 e VI-2 foram bem em entendimento com a descrição no JPA5-271197.
Alguns dos compostos intermediários (V) são produzidos como descritos abaixo. <Exemplo de referência de produção 8> Síntese de 2-(2-cloro-2-propenil)-5-(4-clorobenzil)-2-metilciclopentanona (Composto (V), (Ra)Xana =CH3, (Rb)Xbnb =CH2CC1=CH2) (1) Síntese de intermediário metil éster do ácido 3-(2-cloro-2-propenil)-1 -(4-clorobenzil)-3-metil-2-oxociclopentano carboxílico (Composto (XIII), R1 =CH3, (Rb)Xbnb =CH2CC1=CH2, R2 =CH3) O metil éster do ácido l-(4-clorobenzil)-3-metil-2-oxociclopentano carboxílico (Composto (XII), R =CH3, R =CH3) (4,0 g, 14,2 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml), hidreto de sódio (0,63 g (ca. 60 % em óleo mineral), 15,8 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecido em tomo de 60 graus C e então esfriado com gelo. 2,3-Cicloropropeno (1,89 g, 17,0 mmol) foi adicionado, o banho de gelo foi removido, agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 5 horas e então agitação foi conduzida em tomo de 60 graus C por 1 hora. A solução de reação, água (50 ml) foi adicionada, extração com acetato de etila (80 ml x 2) foi conduzida e então a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (50 ml) e então secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. Uma coluna de gel de sílica (eluente; hexano:acetato de etila=10:l) foi utilizado pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 2,94 g Rendimento: 58 % Descrição: Oleo incolor ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 0,67 (2,52 H, s), 1,24 (0,48 H, s), 1,62 - 1,72 (0,84 H, m), 1,78 - 2,00 (1,16 H, m), 2,10 - 2,23 (1 H, m), 2,30 - 2,40 (1 H, m), 2,40 - 2,51 (0,32 H, m), 2,51 (0,84 H, d, J = 14,4 Hz), 2,58 (0,84 H, d, J = 14,4 Hz), 2,94 (0,16 H, d,J = 13,8 Hz), 3,14 (0,84 H, d, J = 13,8 Hz), 3,18 (0,84 H, d, J = 13.8 Hz), 3,23 (0,16 H, d, J = 13,8 Hz), 3,71 (2,52 H, s), 3,71 (0,48 H, s), 5.08 - 5,10 (0,16 H, m), 5,12 - 5,14 (0,84 H, m), 5,23 - 5,25 (0,84 H, m), 5,25 - 5,27 (0,16 H, m), 7,03 - 7,10 (2 H, m), 7,20 - 7,26 (2 H, m). (2) Síntese de 2-(2-cloro-2-propenil)-5-(4-clorobenzil)-2-metilciclopentanona (Composto (V), (Ra)Xana =CH3, (Rb)Xbnb =CH2CC1=CH2) metil éster do ácido 3-(2-cloro-2-propenil)-l-(4-clorobenzil)-3-metil-2-oxociclopentano carboxílico (Composto (XIII), R1 =CH3, (Rb)Xbnb =CH2CC1=CH2, R2 =CH3) (2,90 g, 8,16 mmol) foi dissolvido em z-PrOH (5 ml) e então uma solução aquosa de NaOH (0,65 g, 16,3 mmol) dissolvido em água (5,4 ml) foi adicionado e agitação sob refluxo foi conduzido por 2,5 horas. A água (50 ml) foi adicionado e extração com hexano (50 ml x 2) foi conduzida. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para obter a substância desejada Produto: 1,96 g Rendimento: 81 % r Descrição: Oleo incolor ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 0,85 (1,98 H, s), 1,10 (1,02 H, s), 1,42 - 1,82 (2 H, m), 1,90 -2,07 (1,66 H, m), 2,15 - 2,25 (0,34 H, m), 2,32 - 2,70 (4 H, m), 3,02 - 3,17 (1 H, m), 5,13 (0,34 H, s), 5,13 - 5,16 (0,66 H, m), 5,24 (0,66 H, s), 5,25 - 5,28 (0,34 H, m), 7,06 - 7,13 (2 H, m), 7,20 - 7,27 (2 H, m).
Os compostos intermediários (XVI) são produzidos também como descritos abaixo.
[Fórm. 30] [Tabela 19] As tabelas podem ser entendidas como descritos abaixo. 8): (Ra)Xana é indicado como um substituinte simples. A não ser Ra é um átomo de hidrogênio, deve ser entendido que o átomo de carbono deficiente de átomo de hidrogênio na extremidade esquerda de (Ra)Xana serve a ligação do anel de ciclopentano no Composto (XVI). Por exemplo, no Composto N°. XVI-1, grupo (Ra)=metila, na=0. 3): indica uma não substituição (m=0). O número antes indica a posição de ligação quando a ligação de átomo de carbono à ligação de átomo de carbono ao anel de ciclopentano é considerado como sendo na posição 1 no caso de ter um substituinte em um anel de fenila. <Exemplo de referência de produção 9> Síntese de (7i?5';^57?,5i?5)-4-(4-clorobenzil)-l-metil-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Composto N°. XVI-1 (Composto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C) e (1RS, 4RS, 5ióS)-4-(4-clorobenzil)-1 -metil-5-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Composto N°. (XVI-2) (Composto N°. (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: T) O hidreto de sódio (3,82 g, 95,5 mmol) lavado com hexano e recolocado em suspensão em THF (50 ml). Este foi esfriado em um banho de gelo e a mistura de isômero de 5-(4-clorobenzil)-2-hidroximetilmetil-2-metil-l-[l,2,4]triazol-l-ilmetilciclopentanol (Composto N°. (Vl-a), R1 =CH3, Ym=4-Cl, A=N) (26,1 g, 77,7 mmol) foi dissolvido em THF (185 ml) e adicionado às gotas em 30 minutos.
Após a finalização da adição de gotas, agitação foi conduzida enquanto retoma em temperatura ambiente por 40 minutos e então a solução foi esfriada novamente no banho de gelo e cloreto de p-toluenossulfonila (13,2 g, 69,3 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida por 70 minutos. Para isto, o hidreto de sódio (4,13 g, 103 mmol) foi adicionado em 5 minutos e agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 1 hora. Após a finalização da reação, o conteúdo foi vertido em gelo/água e extraído com acetato de etila. Após lavagem com salmoura saturada e secagem em sulfato de sódio anidro, o solvente foi destilado fora. O resíduo resultante foi cristalizado novamente com acetato de etila/hexano e uma fração sólida foi recuperada pela filtração. O líquido principal foi concentrado e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano:acetato de etila=T:3 a 0:1) pela purificação para obter a substância desejada.
Composto N°. (XVI-1) Produto: 17,26g Rendimento: 70,0 % Descrição: Ponto de fusão, sólido branco (p.f.) 95-96 graus C !H-RMN (CDC13) delta: 1,21 (3 H, s), 1,38-1,39 (1 H, m), 1,69-1,80 (2 H, m), 1,811,91 (2 H, m), 2,31 (1 H, dd, J = 13,5, 4,0 Hz), 2,50 (1 H, dd, J = 13,5, 9,3 Hz), 4,22 (2 H, s), 4,43 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 4,48 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,15 (1 H, s). Composto N°. (XVI-2) Produto: 2,57g Rendimento: 10,4 % Descrição: Ponto de fusão, sólido branco (p.f.) 94,5 graus C ]H-RMN (CDCI3) delta: 1,28 (3 H, s), 1,56 (1 H, dd, J= 13,1, 6,5 Hz), 1,73 (1 H, tdd, J = 13,2, 6,6,1,6 Hz), 1,85 (1 H, dd, J= 13,1, 6,8 Hz), 1,97-2,17(3 H, m), 3,04 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 4,16 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 4,35 (1 H, dd, J = 6,0, 1,6 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,74 (lH,d,/= 14,6 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2 H, d, J= 8,3 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,33 (1 H, s).
Os métodos similares foram utilizados para sintetizar compostos (XVI) listados na tabela 19 mostrados acima. O espectro MNR respectivo são mostrados abaixo.
[Tabela 20-A] [Tabela 20-B] O intermediário (XXI) para a produção do composto N°. 1-1 pode ser de outra maneira observada de acordo com o método descrito no exemplo de referência de produção 10 descrito abaixo. <Exemplo de referência de produção 10> Síntese de (1RS, 4SR, 5&S)-4-(4-clorobenzil)-1 -metil-5-(lH- l,2,4-triazol-l-ilmetil)-6-oxobiciclo[3,2,0]heptano (Composto (XXI), Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C) cw-5-(4-Clorobenzil)-2,2-bis (hidroximetil)- 1-(1H-1,2,4- triazol-l-il)metilciclopentanol (Composto N°. VI-5 (Composto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pal =CH2OEl, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isômero: C)) (15 mg, 0,046 mmol) foi dissolvido em DME (0,8 ml), hidreto de sódio (4,4 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 5 minutos. Para esta solução, cloreto de p-toluenossulfonila (9,1 mg, 0,048 mmol) foi adicionado e agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 0,4 hora e então hidreto de sódio (9,0 mg, 0,23 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (4,0 mg, 0,021 mmol) ainda foram adicionados e agitação foi conduzida por 0,4 hora para obter metil éster do ácido 4-(4-clorobenzil)-5-[l,2,4]triazol-l-ilmetil-6-oxabiciclo[3,2,0]hepta-1-il tolueno-4-sulfônico(Composto N°. XX-1 (Composto (XX), Ym=4-Cl, A=N) como um intermediário. Este foi combinado com iodeto de sódio (34 mg, 0,23 mmol) e pó de zinco (29 mg, 0,44 mmol) e aquecido sob refluxo por 0,6 hora. Após a finalização da reação, a solução foi esfriada a temperatura ambiente, o sólido remanescente foi removido por filtração e o resíduo foi combinado com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (eluente; hexano:acetato de etila=l:l a 1:5) para obter a substância desejada.
Produto: 3,2 mg (0,010 mmol) Rendimento: 22 % [0376] Este composto (XXI) tem um significado idêntico ao Composto anteriormente mencionado (XVI)-1 e o espectro RMN estava em entendimento completo. O intermediário (XIX) utilizado pode ser sintetizado de acordo com Exemplo de referência de produção 11 descritos abaixo. <Exemplo de referência de produção 11> (1) Síntese de metil éster do ácido l-(4-clorobenzil)-3,3-bis-hidroximetil-2-oxo-ciclopentancarboxílico (Composto (XXVI), R =CH3, Ym=4-Cl) O metil éster do ácido l-(4-Clorobenzil)-2-oxo-ciclopentancarboxílico (Composto N°. (XXV)-1, (Composto (XXV), R2=CH3, Ym=4-Cl, A=N) (266,7 mg, 1,00 mmol) foi combinado com carbonato de potássio (69 mg, 0,50 mmol), 37 % de solução aquosa de formaldeído (0,242 ml, 3,00 mmol) e THF (0,72 ml) e agitação vigorosa foi conduzida em temperatura ambiente por 5 horas. Após a finalização da reação, água foi adicionado e o extrato com acetato de etila foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado fora. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; acetato de etila:hexano=2:l) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 305,8 mg Rendimento: 93,6 % Descrição: Líquido viscoso incolor ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,72-1,80 (1 H, m), 1,91-2,01 (3 H, m), 2,15-2,19 (1 H, m), 2,40-2,45 (1 H, m), 3,10(1 H, d, J= 13,8 Hz), 3,17 (1 H, d, J= 13,8 Hz), 3,36 (1 H, dd, /= 11,0, 7,3 Hz), 3,43 (1 H, dd, J= 11,0, 4,2 Hz), 3,69-3,75 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 7,05 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 8,4 Hz). (2) Síntese de metil éster do ácidol-(4-clorobenzil)-3,3-bis-metoximetoximetil-2-oxo-ciclopentancarboxílico (Composto (XXVII), G2=CH2OCH3/R2-CH3, Ym=4-Cl) O metil éster do ácido l-(4-clorobenzil)-3,3-bis-hidroximetil- 2-oxo-ciclopentancarboxílico (Composto (XXVI), R2=CH3, Ym=4-Cl) (3,6871 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (14,5 ml), combinado com dimetoximetano (14,5 ml), brometo de lítio (173,6 mg, 2,00 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (190,2 mg, 1,00 mmol) e agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 2 horas. Após a finalização da reação, uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e éter dietílico foram adicionados e a camada orgânica foi separada. Este foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano:acetato de etila=2:l to 1:1) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 2,3455 g Rendimento: 56,5 % Descrição: Líquido viscoso incolor ^-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,85-1,93 (1 H, m), 2,00-2,08 (1 H, m), 2,14-2,22 (1 H, m), 2,43-2,51 (1H, m), 2,88 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,28 (3 H, s), 3,29 (3 H, m), 3,28-3,32 (1 H, m), 3,38 (1 H, dd, /= 9,1, 6,1 Hz), 3,53 (1 H, dd, J= 9,1, 6,1 Hz), 4,46 (1 H, d, J= 6,5 Hz), 4,49 (2 H, s), 4,49 (1 H, d, J= 6,5 Hz), 7,06 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,22 (2 H, d, J= 8,4 Hz). (3) Síntese de 5-clorobenzil-2,2-bis-metoximetoximetil- ciclopentanona (Composto (XXII), G2=CH2OCH3, Ym=4-Cl) O metil éster do ácidol-(4-clorobenzil)-3,3-bis- metoximetoximetil-2-oxo-ciclopentancarboxílico (Composto (XXVII), G2=CH2OCH3; R2=CH3, Ym=4-Cl) (2,2895 g, 5,52 mmol) foi dissolvido em isopropanol (5,5 ml), uma solução aquosa de 2 mol/1 de hidróxido de sódio (5,5 ml) foi adicionado e agitação foi conduzida por 2 horas a 90 graus C. Após a finalização da reação, água foi adicionada e o extrato com acetato de etila foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; hexano:acetato de etila=3:l) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 1,3029 g Rendimento: 66,1 % Descrição: Líquido viscoso incolor Ή-RMN (400 MHz, CDC13) delta: 1,57-1,67 (1 H, m), 1,96-2,11 (3 H, m), 2,40-2,49 (1 H, m), 2,52 (1 H, dd, J= 13,5, 9,3 Hz), 3,11 (1 H, dd, J= 13,5, 4,2 Hz), 3,30 (6 H, s), 3,35 (1 H, d, J= 9,1 Hz), 3,42 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 3,50 (1 H, d, J= 9,1 Hz), 3,59 (1 H, d, J= 9,1 Hz), 4,49 (1 H, d, J= 6,5 Hz), 4,51 (1 H, d, J= 6,5 Hz), 4,53 (1 H, d, J= 6,5 Hz), 4,55 (1 H, d, J= 6,5 Hz), 7,10 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,23 (2 H, d, J= 8,4 Hz). (4) Síntese de 5-(4-clorobenzil)-2,2-bis-metoximetoximetil-l-[l,2,4]triazol-l-ilmetilciclopentanol (Composto (XXIV), G2=CH2OCH3 Ym=4-Cl, A=N) O sal de sódio [l,2,4]-triazol (526 mg, 5,78 mmol) foi dissolvido em NMP (3 ml) e aquecido em uma temperatura interna de 115 graus C. Para isto, 1 ml de uma solução de 5-clorobenzil-2,2-bis-metoximetoximetil-ciclopentanona (Composto N°. (Composto (XXII), G2=CH2OCH35 Ym=4-Cl) l,374g (3,85 mmol) em NMP foi adicionado. Para esta solução, t-butóxido de sódio 333mg (3,47 mmol) e TMSOB 1,193 g (6,87 mmol) foram adicionados em porções enquanto conduzem a reação a 115 graus C por 5 horas. Após a finalização da reação, a solução de reação foi esfriada a 35 graus C, combinado com 15 ml de água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado fora e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel em sílica (eluente; acetato de etila) pela purificação para obter a substância desejada.
Produto: 680,2 mg Rendimento: 40,2 % Descrição: Líquido viscoso incolor ^-RMN (CDC13) delta: 1,47-1,56 (1 H, m), 1,60-1,80 (2 H, m), 1,73-1,83 (1 H, m), 2,17 (1 H, dd, J= 13,2, 4,0 Hz), 2,22-2,31 (1 H, m), 2,44 (1 H, áá,J = 13,2, 10,3 Hz), 3,31 (3 H, s), 3,33 (1 H, d, J= 9,7 Hz), 3,38 (3 H, s), 3,46 (1 H, d, J = 9,7 Hz), 3,59 (2 H, s), 4,32 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,41 (1 H, s), 4,45 (1 H, d, J= 6,4 Hz), 4,48 (1 H, d, J= 6,4 Hz), 4,54 (1 H, d, J= 14,2 Hz), 4,64 (2 H, s), 7,04 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,24 (1 H, s). (5) Síntese de cA-5-(4-clorobenzil)-2,2-bis-hidroximetil-l-[l,2,4]triazol-l-ilmetilciclopentanol (Composto (XIX), Ym=4-Cl, A=N) 5-(4-Clorobenzil)-2,2-bis-metoximetoximetil-l-[l,2,4]triazol-1-ilmetilciclopentanol (Composto N°. (XXIV)-1 (Composto (XXIV), G2=CH2OCH3; Ym=4-Cl, A=N) (403 mg, 0,916 mmol) foi dissolvido em uma solução de metanol a 10 % de cloreto de hidrogênio (8 ml) e agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 23 horas. Após a finalização da reação, o solvente foi destilado fora e o resíduo foi combinado com água. Para isto a suspensão, solução aquosa de 2 mol/1 de hidróxido de sódio foi adicionado para a neutralização e agitação foi conduzida em temperatura ambiente por 15 minutos. O cristal foi recuperado por filtração e secado à vácuo para obter a substância desejada.
Produto: 271,1 mg Rendimento: 84,1 % Descrição: Sólido branco !H-RMN (400 MHz, CDCI3) delta: 1,20-1,25 (1 H, m), 1,43-1,61 (5 H, m), 2,05-2,15 (2 H, m), 2,40-2,48 (1 H, m), 3,63 (1 H, d, J= 11,2 Hz), 3,75 (1 H, d, J= 14,0 Hz), 3,77 (1 H, d, J= 14,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J= 11,2 Hz), 4,45 (1 H, d, /= 14,3 Hz), 4,75 (1 H, d, J= 14,3 Hz), 4,84 (1 H, brs), 6,97 (2 H, d, J= 8,4 Hz),7,20 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,24 (1 H, s).
Os seguintes são os exemplos de formulação e exemplos experimentais. Os carreadores (diluentes) e agentes auxiliares, bem como a razão de mistura dos mesmos para os ingredientes ativos podem variar dentro de uma ampla faixa. “Partes” em cada exemplo de formulação significa “Partes em peso”. <Exemplo de formulação 1 (formulação umectável)> Composto (I-1) 50 Partes Sulfonato de lignina 5 Partes Sulfonato de alquila 3 Partes Terra diatomácea 42 Partes são triturados e misturados para formar uma formulação umectável, que é usado diluído em água. <Exemplo de formulação 2 (Formulação em pó)>
Composto (1-1) 3 Partes Argila 40 Partes Talco 57 Partes são triturados e misturados e usado como uma formulação de polvilhamento. <Exemplo de formulação 3 (Formulação de grânulo)> Composto (1-1) 5 Partes Bentonita 43 Partes Argila 45 Partes Sulfonato de lignina 7 Partes São misturados uniformemente, combinado com água e ainda misturado e submetido a um granulador de extrusão para obter um grânulo, que é secado e usado como uma formulação de grânulo. <Exemplo de formulação 4 (Formulação de emulsão)>
Composto (1-1) 20 Partes r Eter de polioxietileno alquilarílico 10 Partes Monolaurato de polioxietileno sorbitano 3 Partes Xileno 67 Partes são misturados e dissolvido uniformemente para obter uma emulsão. <Exemplo experimental 1: Teste de eficácia contra bolor cinza de pepino >
Em uma planta de pepino (variedade: SHARP 1) neste desenvolvimento de fase de cotiledônia usando um pote plástico quadrado (6 cm x 6 cm), a formulação umectável tal como Exemplo de formulação 1 que foi diluído e recolocado em suspensão em água em uma certa concentração (100 mg/L e 50mg/L) foi pulverizada em uma taxa de l,000L/ha. As folhas pulverizadas foram secadas por ar e carregada com um disco de papel (8 mm em diâmetro) encharcado em uma suspensão de esporo de Botrytis cinerea e mantido a 20 graus C e uma umidade alta. Quatro dias após inoculação, o grau da lesão do bolor cinza de pepino foi investigado e o valor protegido foi calculado pela seguinte equação.
Valor protetor (%)= (1-grau de lesão média na plotagem pulverizada/ grau de lesão média na plotagem não pulverizada) x 100 ______________[Tabela 21]__________________________________________ No teste descrito acima, Compostos 1-1, 1-15, 1-25,1-65, 1-73, 1-74,1-77,1-80,1-86,1-88,1-97,1-101,1-104,1-203,1-601,1-602 por exemplo, protetores de valores mostrados de 80 % ou mais a 100 mg/L. Além disso, os compostos 1-1,1-15,1-73,1-74,1-77,1-80,1-86,1-88,1-97,1-101,1-104,1-203, 1-601,1-602 por exemplo, protetores de valores mostrados de 80 % ou mais a 50mg/L. < Exemplo experimental 2: Teste de eficácia contra Ferrugem marrom de trigo >
Em uma planta de trigo (variedade: NORIN N°.61) desenvolvida na fase de duas folhas usando um pote plástico quadrado (6 cm x 6 cm), a formulação umectável tal como Exemplo de formulação 1 que foi diluída e recolocada em suspensão em água em uma certa concentração (100 mg/L e 10 mg/L) foi pulverizada em uma taxa de l,000L/ha. As folhas pulverizadas foram secadas em ar e inoculadas com suspensão de esporo de Puccinia recôndita (ajustado a 200 esporos/visão, Gramin S foi adicionada a 60ppm) pela pulverização e mantida a 25 graus C e uma umidade alta por 48 horas. Em seguida, a planta foi mantida em uma estufa. Nove a 14 dias após inoculação, o grau da lesão da ferrugem marrom de trigo foi investigado e o valor protegido foi calculado pela seguinte equação.
Valor protetor (%)= (1- grau de lesão na plotagem pulverizada/ grau de lesão na plotagem não pulverizada) x 100 [Tabela 22] No teste descrito acima, Compostos 1-1, 1-15, 1-25, 1-36,1-65, 1-73,1-74,1-77,1-79,1-80,1-82,1-86,1-88,1-97,1-101,1-104,1-115,1-203,1244, 1-301, 1-601, 1-602 por exemplo, protetores de valores mostrados de 90 % ou mais a lOOmg/L. Além disso, compostos 1-1,1-15,1-25,1-36,1-73,1-74, 1-77,1-79,1-80,1-86,1-88,1-97,1-101,1-104,1-203,1-601,1-602 por exemplo, mostrou eficácia maior do que aquele do composto (1) descrito em [0404] a lOmg/L. <Exemplo experimental 3: Teste de eficácia contra Ferrugem por Fusarium da cabeça do trigo >
Em uma cabeça de uma planta de trigo (variedade: NORIN N°.61) desenvolvida na fase de florescência, a formulação umectável tal como Exemplo de formulação 1 que foi diluído e recolocado em suspensão em água a certa concentração (500 mg/L e 100 mg/L) foi pulverizada em uma taxa de 1,000L/ha. A cabeça foi secada em ar e inoculada com suspensão de esporo de Fusarium graminaarum (ajustado a 2 x 105 esporos/ml, contendo Gramin S em uma concentração final de 60 ppm e sacarose em uma concentração final de 0,5 %) pela pulverização e mantido a 20 graus C e uma umidade alta. Quatro a 7 dias após inoculação, o grau de lesão por ferrugem da cabeça de fusarium do trigo foi investigado e o valor protegido foi calculado pela seguinte equação.
Valor protetor (%)= (1- grau de lesão na plotagem pulverizada/ grau de lesão na plotagem não pulverizada) x 100 [Tabela 23] No ensaio descrito acima, Compostos 1-1, 1-15, 1-25, 1-36, I-65, 1-73, 1-74, 1-77, 1-79, 1-80, 1-82, 1-86, 1-88, 1-97, 1-101, 1-104, 1-115, I-174, 1-203, 1-244, 1-301, 1-365, 1-374, 1-401, 1-601, 1-602 por exemplo, protetores de valores mostrados de 90 % ou mais a 500 mg/L. Além disso, compostos 1-1,1-25,1-36,1-73,1-74,1-77,1-80,1-86,1-88,1-101,1-104,1-115, 1-601,1-602 por exemplo, protetores de valores mostrados de 80 % ou mais a lOOmg/L. <Exemplo experimental 4: Teste de microplaca do efeito biocida em mancha de Septoria do trigo (Septoria tritici) > A suspensão de esporo de mancha de Septoria do trigo (Septoria tritici) (concentração de esporo: 1 x 106 células/ml) foi preparado e submetido a diluição 100 vezes com um meio PD. Uma microplaca de 96 reservatórios planos foi fornecido e 1 microlitro da solução de composto de teste formado pela dissolução no sulfóxido de dimetila (DMSO) em uma concentração 100 vezes a concentração de teste foi dispensada na microplaca e então 100 microlitro do meio contendo o esporo foi adicionado e agitado em toda parte. Uma zona de controle não inoculada foi fornecida pela adição de 1 microlitro de DMSO e após cultivo a 20 graus C por cerca de 10 dias, a absorbância (550 nm) foi medida e % dos inibidores de desenvolvimento de micélio foram calculados de acordo com a seguinte equação para obter o nível de atividade (ECgo). R=100 x (dc-dt)/dc: R: % da inibição de desenvolvimento de micélio dc: Absorbância de zona de não tratamento dt: Absorbância de zina de tratamento Com relação ao nível de atividade (EC80), 1-1, 1-15,1-25,1-36, 1-73,1-74,1-77,1-79,1-80,1-86,1-88,1-97,1-101,1-104,1-203,1-244,1-301,1601, 1-602, por exemplo, mostrou um nível de atividade tão alto quanto 0,2 mg/L ou menos, em contraste ao seguinte composto comparativo (I) descrito na Literatura de Patente 1 (JPA01-93574) cuja atividade foi 0,4 mg/L.
Composto comparativo (1): (lRS,5SR)-5-(4-clorobenzil)-2,2-dimetil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilmetiljciclopentanol [Fórm. 31] <Exemplo experimental 5: Ensaio para efeito fungicida em vários micro-organismos patogênicos e micro-organismos nocivos>
Neste exemplo experimental, os efeitos fungicidas dos compostos inventivos em vários fungos fitopatogênicos para plantas e microorganismos nocivos para materiais industriais foram examinados pelos métodos descritos abaixo.
Cada composto inventivo foi dissolvido em 2 ml de sulfóxido de dimetila. 0,6 ml desta solução foi adicionado a 60 ml de um meio PDA (meio de ágar de dextrose de batata) em tomo de 60 graus C, que foi misturado por meio deste em um frasco cônico de 100 ml e vertido em um disco, onde este foi solidificado, portanto obtendo um meio de placa contendo o composto inventivo a 50 mg/L e 5 mg/L.
De outra maneira, um micro-organismo objeto previamente cultivado em um meio de placa foi cortado usando-se um perfurador de cortiça cujo diâmetro foi 4 mm e inoculado ao composto de teste-contendo meio de placa descrito acima. Após inoculação, o disco foi desenvolvido nas ótimas temperaturas de desenvolvimento para os micro-organismos respectivos (para esta temperatura de desenvolvimento, ver, por exemplo, uma referência LIST OF CULTURES 1996 microorganisms 10° edição, Institute for Fermentation (fundação)) por 1 a 3 dias e o desenvolvimento do micélio foi medido como um diâmetro desta flora. O grau de desenvolvimento do micro-organismo no composto de teste-contendo meio de placa deste modo observado foi comparado com o grau de desenvolvimento do microorganismo no grupo não tratado e % de inibição de desenvolvimento micelial foi calculado pela seguinte equação. R=100 (dc-dt)/dc em que R= % de inibição de extensão micelial, dc=diâmetro de flora na placa não tratada, dt=diâmetro de flora na placa tratada.
Os resultados obtidos como descrito acima foram avaliados como um dos 5 graus de acordo com o seguinte critério. <Grau de inibição de desenvolvimento> 5: % de inibição de desenvolvimento micerial de 80 % ou mais 4: % de inibição de desenvolvimento micerial de menos do que 80 a 60 % ou mais 3: % de inibição de desenvolvimento micerial de menos do que 60 a 40 % ou mais 2: % de inibição de desenvolvimento micerial de menos do que 40 a 20 % ou mais 1: % de inibição de desenvolvimento micerial de menos do que 20 % [Tabela 24-1] Mancha de Septoria nodorum do trigo {Phaeosphaeria nodorum) P.n Mancha do olho do trigo (Pseudocercoporella herpotrichoides) P.h Ferrugem por fusarium do trigo (Fusarium graminaarum) F.g Fuligem solta da cevada (Ustilago nuda) U.n Ferrugem do arroz {Pyricularia oryzae) P.o Doença bakanae do arroz (Giberella fujikuroi) G.f Mancha de Alternaria {Alternaria alternata) A.m Podridão de Sclerotinia (Sclerotinia sclerotiorum) S.s Bolor cinza {Botritis cinerea) B.c Definhamento de fusarium do pepino {Fusarium oxisporum) F.c Mancha na folha da cevada (.Rhynchosporium secalis) R.sec Composto comparativo (2): [Fórm. 32] Também nos experimentos com o tratamento a 50 mg/1 contra um micro-organismo que deteriora o papel, polpa, fibra, couro, tinta e outros denominados, micro-organismo Aspergillus (Aspergillus sp.), microorganismo Tricoderma (Trichoderma sp.), micro-organismo penicillium (Penicillium sp.), micro-organismo Cladosporium (Cladosporium sp.), microorganismo Mucor {Mucor sp.), micro-organismo Aureobasidium (Aureobasidium sp.), micro-organismo Curvularia (Curvularia sp.), um microorganismo de desnaturação de madeira Oouzuratake (Tyromyces palustris) e Kawaratake, (Coriolus versicolor), Compostos I-1,1-15,1-25,1-36,1-65,1-73, 1-74,1-77,1-80,1-82,1-86,1-88,1-97,1-101,1-104,1-115,1-174,1-203,1-244, 1-301, 1-365, 1-401, 1-601, 1-602 mostraram graus de inibição de desenvolvimento tão alto quanto 4. <Exemplo experimental 6: Ensaio de prevenção de alongamento de arroz> 36 mg de um composto de teste foi dissolvido em 3,6 ml de DMSO e aplicado a 180 g de sementes de arroz em um frasco. Após encharcar as sementes e promover a germinação, as sementes foram semeadas as caixas de mudas em uma taxa de 180 g/caixa, deixado germinar nas caixas de mudas e então cultivadas em uma estufa de 35 graus C. 20 Dias após semeadura, a altura da planta das mudas em cada grupo de tratamento foi vistoriada em 10 localizações e a % de supressão de altura da planta foi calculado pela seguinte equação 6. R = 100 (hc-ht)/hc em que R= % de supressão de altura da planta, hc=Média da altura da planta não tratada, ht=média da altura da planta tratada.
Os resultados obtidos acima foram projetados em um dos seguintes 5 graus de regulação de desenvolvimento. <Grau de regulação de desenvolvimento> 5: % de supressão de altura da planta de 50 % ou mais 4: % de supressão de altura da planta de menos do que 50 a 30 % ou mais 3: % de supressão de altura da planta de menos do que 30 a 20 % ou mais 2: % de supressão de altura da planta de menos do que 20 a 10 % ou mais 1: % de supressão de altura da planta de 10 % ou menos No ensaio descrito acima, Compostos I-1, 1-15, 1-25, 1-36, I-65, 1-73, 1-74, 1-77, 1-80, 1-82, 1-86, 1-88, 1-97, 1-101, 1-104, 1-115, 1-203, I-244,1-301,1-365,1-374,1-401,1-601,1-602 mostraram o grau de regulação de desenvolvimentos de 4 ou mais no desenvolvimento da planta de arroz. <Exemplo experimental 7: Ensaio para efeito fungicida em Septoria tritici>
Neste exemplo experimental, os efeitos fungicidas dos compostos inventivos em um fungo fitopatogênico, Septoria tritici foram examinados e comparados ao Composto comparativo (3) descrito na Literatura de Patente 1 (JPA01-93574) pelos métodos descritos abaixo.
Composto comparativo (3): (lRS,5SR)-5-(4-fluorobenzil)-2,2-dimetil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol Cada composto inventivo foi dissolvido em 2 ml de sulfóxido de dimetila para obter uma concentração prescrita. 0,6 ml de cada solução foi adicionada a 60 ml de um meio PDA (meio de ágar de dextrose de batata) em tomo de 60 graus C, que foi misturado por meio deste em um frasco cônico de 100 ml e vertido em um disco, onde este foi solidificado, portanto obtendo placas de meio contendo o composto inventivo a 0,02 mg/L. O micro-organismo de objetivo previamente cultivado em um meio de placa foi cortado usando um perfurador de cortiça cujo diâmetro foi de 4 mm e inoculado ao composto de teste contendo meio de placa descrito acima. Após inoculação, o disco foi incubado nas ótimas temperaturas de desenvolvimento para o micro-organismo (para esta temperatura de desenvolvimento, ver, por exemplo, uma referência LIST OF CULTURES 1996 microorganisms 10° edição, Institute for Fermentation (foundation)) por 10 dias e o desenvolvimento do micélio foi medido como um diâmetro desta flora. O grau de desenvolvimento do micro-organismo no composto de teste contendo meio de placa deste modo observado foi comparado com o grau de desenvolvimento do microorganismo no grupo não tratado e % inibição de desenvolvimento micelial foi calculado pela seguinte equação. R=100 (dc-dt)/dc em que R= % inibição de extensão micelial, dc=diâmetro de flora na placa não tratada, dt=diâmetro de flora na placa tratada.
Os resultados obtidos como descrito acima foram avaliados como um dos 5 grades de acordo com o seguinte critério. <Grau de inibição de desenvolvimento> 5: % de inibição de desenvolvimento micerial de 80 % ou mais 4: % de inibição de desenvolvimento micerial de menos do que 80 a 60 % ou mais 3: % de inibição de desenvolvimento micerial de menos do que 60 a 40 % ou mais 2: % de inibição de desenvolvimento micerial de menos do que 40 a 20 % ou mais 1: % de inibição de desenvolvimento micerial de menos do que 20 % No teste descrito acima, seguindo os resultados foram obtidos.
[Tabela 25] < Exemplo experimental 8: Teste de eficácia contra Ferrugem marrom de trigo>
Em uma planta de trigo (variedade: NORIN N°.61) desenvolvida na fase de duas folhas usando um pote plástico quadrado (6 cm x 6 cm), a formulação umectável tal como Exemplo de formulação 1 que foi diluído e recolocado em suspensão em água em uma certa concentração (2 mg/L) foi pulverizada em uma taxa de l,000L/ha. As folhas pulverizadas foram secadas em ar e inoculadas com suspensão de esporo de Puccinia recôndita (ajustado a 200 esporos/visão, Gramin S foi adicionado a 60 ppm) pela pulverização e mantido a 25 graus C e uma umidade alta por 48 horas. Em seguida, a planta foi mantida em uma estufa. Nove a 14 dias após inoculação, o grau da lesão da ferrugem marrom de trigo foi investigado e o valor protegido foi calculado pela seguinte equação.
Valor protetor (%)= (1- grau de lesão na plotagem pulverizada/ grau de lesão na plotagem não pulverizada) x 100 __________[Tabela 26]_____________________________ ______ No teste descrito acima, seguindo os resultados foram obtidos.
[Tabela 27] <Exemplo experimental 9: Ensaio para efeito fungicida em Septoria tritici>
Neste exemplo experimental, os efeitos fungicidas dos compostos inventivos em Septoria tritici foram examinados pelos métodos descrito no exemplo experimental 5. Neste exemplo experimental, os compostos inventivos foram diluídos a 1,25 mg/L.
[Tabela 28] < Exemplo experimental 10: Teste de eficácia contra Ferrugem marrom de trigo >
Neste exemplo experimental, o grau da lesão da ferrugem marrom de trigo foi investigado pelos métodos descrito no exemplo experimental 2. Neste exemplo experimental, os compostos inventivos foram diluídos a 1 mg/L e pulverizado em uma taxa de 1,000L/ha.
[Tabela 29] [Aplicabilidade industrial] Um derivado de azol de acordo com a invenção pode ser preferivelmente utilizado como um ingrediente ativo de bactericidas agro-horticulturais, reguladores de desenvolvimento vegetal e agentes de proteção de material industrial.
REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Derivado de azol caracterizado pelo fato de que c de Fórmula (I): em que Ra é H; ou um grupo alquila CrtY, um grupo alquenila Ci-CY ou um grupo alquíníla C3-Q„ cada um opcionalmente substituído por n11 grupos Xa; Rb é H; ou um grupo alquila CrCf„ um grupo alquenila C2-Q ou um grupo alquíníla C2-Cft, cada um opcionalmcntc substituído por nb grupos Xb; em que - Ra e Rb não são ambos átomos de hidrogênio; e - (na + nb) é > 1; cada Xa é independente mente um átomo halo gênio; cada Xb é independentemente um átomo halogênio; cada Y c independentemente um átomo halogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo haloalquila C[-C4, um grupo aleóxí C|-C4, um grupo de haloalcóxi CrC4, um grupo fenila, um grupo ciano ou um grupo nitro; m c de 0 a 5; c A é N ou CH.
2. Derivado de azol, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra é um grupo alquila CrC4, um grupo alquenila C2-C4 ou um grupo alquíníla C2-C4, cada um opcionalmente substituído por na = 0 a 5 grupos X'\ cada um sendo selecionado de F, Cl e Br; Rh c um grupo alquila C|-C4, um grupo alquenila CrC4 ou um grupo alquínila C2-C4, cada um opcionalmente substituído por nb = 0 a 5 grupos Xb, cada um sendo selecionado de F, Cl e Br; cada Y c indcpendcntcmentc um átomo halogênio, um grupo alquila C1-C3, um grupo haloalquila Q-C3, um grupo alcóxi Q-C3 ou um grupo haloaleóxi C1-C3; m é de 0 a 3; e A é N.
3. Derivado de azol, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ra é um grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído por na = 0-3 grupos Xa, cada um sendo selecionado de Cl e Br; Rb é um grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído por nb = 0-3 grupos Xb, cada um sendo selecionado de Cl c Br; cada Y é independente mente um átomo halogênio, um grupo alquila C1-C2, um grupo haloalquila C1-C2 ou um grupo haloaleóxi C1-C2; e m é de 0 a 2,
4. Derivado dc azol» de acordo qualquer uma das reivindicações de 1 a 3» caracterizado pelo fato de que cada um de na, nb e m é de 0 a 1, e cada Y é um átomo halogênio,
5. Método para produzir o derivado dc azol como definido cm qualquer urna das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende substituir um grupo de partida substituível por átomo halogênio em um composto de Fórmula (11) com uni átomo halogênio para obter um composto de Fórmula (Ia): em que Ra c como definido na reivindicação 1, opcionalmcntc substituído por nal grupos Xa e pa grupos La ou Z; Rb é como definido na reivindicação 1, opcionalmente substituído por nbl grupos Xb e pb grupos Lb ou Z; em que (pa+pb) é > 1; cada La é um grupo de partida substituível por átomo halogênio; cada Lb c um grupo de partida substituível por átomo halogênio; Z é una átomo halogênio; e A, Xa» Xb, Y c m são como definidos na reivindicação 1.
6. Método para produzir o derivado de azol como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende (i) converter um composto carbonila de Fórmula (V) em um derivado de oxírano de Fórmula (III) em que Ra, Rh, Xa, Xb, Y, na, nb e m são como definidos na reivindicação 1 (ii) reagir o composto de Fórmula (III) com um composto de Fórmula (IV) em que A é como definido na reivindicação J, e M é H ou um metal alcalino.
7, Método para produzir o derivado de azol como definido em qualquer uma das reivindicações de I a 4, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa para submeter um composto de oxetano de Fórmula (XVi) para a abertura de anel usando-se um ácido halogênico em que Ra, Xa, na, A, Y e m são como definidos na reivindicação 1.
8. Agente de agro-horticultura ou um agente protetor de material industrial, caracterizado pelo fato de que contém, como um ingrediente ativo, o derivado de azol como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4.
BR112012013201A 2009-12-08 2010-12-07 derivado de azol, métodos para produzir o mesmo e agente de agro-horticultura ou um agente protetor de material industrial BR112012013201B1 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009278593 2009-12-08
PCT/JP2010/007118 WO2011070771A1 (en) 2009-12-08 2010-12-07 Azole derivatives, methods for producing the same, intermediate thereof, agro-horticultural agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112012013201A2 BR112012013201A2 (pt) 2015-09-15
BR112012013201B1 true BR112012013201B1 (pt) 2017-04-04

Family

ID=43536647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112012013201A BR112012013201B1 (pt) 2009-12-08 2010-12-07 derivado de azol, métodos para produzir o mesmo e agente de agro-horticultura ou um agente protetor de material industrial

Country Status (17)

Country Link
US (3) US8710090B2 (pt)
EP (3) EP2509958B1 (pt)
JP (1) JP5831990B2 (pt)
KR (1) KR101464421B1 (pt)
CN (3) CN104672092A (pt)
AR (1) AR079342A1 (pt)
AU (1) AU2010329332B2 (pt)
BR (1) BR112012013201B1 (pt)
CA (3) CA2783552C (pt)
DK (1) DK2509958T3 (pt)
EA (3) EA201401120A1 (pt)
ES (1) ES2524376T3 (pt)
PL (1) PL2509958T3 (pt)
PT (1) PT2509958E (pt)
UA (1) UA108867C2 (pt)
WO (1) WO2011070771A1 (pt)
ZA (1) ZA201202988B (pt)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104529918A (zh) * 2011-05-31 2015-04-22 株式会社吴羽 三氮杂茂化合物、及其运用
US9241488B2 (en) * 2011-06-07 2016-01-26 Kureha Corporation Azole derivative, method for producing azole derivative, and intermediate compound
CN103596917B (zh) * 2011-06-07 2016-08-17 株式会社吴羽 环戊酮化合物的制造方法、及中间体化合物
JP5859000B2 (ja) * 2011-06-07 2016-02-10 株式会社クレハ オキセタン化合物の製造方法、アゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法、および中間体化合物
JP5858999B2 (ja) * 2011-06-07 2016-02-10 株式会社クレハ 農園芸用薬剤、植物病害防除組成物、植物病害防除方法および植物病害防除用製品
JP5886847B2 (ja) 2011-06-07 2016-03-16 株式会社クレハ アゾール誘導体、その製造方法、中間体化合物、ならびに農園芸用薬剤および工業用材料保護剤
US9051298B2 (en) * 2011-11-11 2015-06-09 Kureha Corporation Method for manufacturing 4-benzyl-1-methyl-6-oxabicyclo[3,2,0]heptane derivative and method for manufacturing azole derivative
WO2013069615A1 (ja) 2011-11-11 2013-05-16 株式会社クレハ ４－ベンジル－１－メチル－６－オキサビシクロ[３，２，０]ヘプタン誘導体の製造方法
US9278941B2 (en) 2011-11-25 2016-03-08 Kureha Corporation Azole derivative and uses thereof
WO2013084770A1 (ja) * 2011-12-05 2013-06-13 株式会社クレハ アゾール誘導体、アゾール誘導体の製造方法、中間体化合物、ならびに農園芸用薬剤および工業用材料保護剤
US9388158B2 (en) * 2012-01-17 2016-07-12 Kureha Corporation Production method for cyclopentanone derivative, intermediate compound, and production method for intermediate compound
US20150119579A1 (en) * 2012-04-18 2015-04-30 Kureha Corporation Method for producing triazolylmethyl cycloalkanol derivative and triazolylmethyl cycloalkanol derivative-containing composition
US20150218134A1 (en) 2012-10-11 2015-08-06 Kureha Corporation Method for producing cycloalkanol derivative, and method for producing azole derivative
CA2875759A1 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Kureha Corporation Plant disease controlling agent, plant disease controlling method, and plant disease controlling product
WO2014083935A1 (ja) * 2012-11-27 2014-06-05 株式会社クレハ カルボニル化合物の製造方法
US9206106B2 (en) 2012-11-27 2015-12-08 Kureha Corporation Production method of carbonyl compound
WO2014083911A1 (ja) * 2012-11-28 2014-06-05 株式会社クレハ シクロペンタノン誘導体の製造方法、中間体化合物および中間体化合物の製造方法
WO2014130409A2 (en) 2013-02-21 2014-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazole mixtures
WO2014208243A1 (ja) 2013-06-26 2014-12-31 株式会社クレハ アゾール誘導体の製造方法
WO2015001868A1 (ja) * 2013-07-03 2015-01-08 株式会社クレハ オキシラン誘導体の製造方法およびアゾール誘導体の製造方法
KR101536139B1 (ko) 2013-09-05 2015-07-13 연세대학교 산학협력단 직물전극 키트 및 이를 장착한 동잡음 최소화 의복
WO2015083437A1 (ja) 2013-12-05 2015-06-11 株式会社クレハ 農園芸用薬剤、植物病害防除方法および植物病害防除用製品
CA2930093A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Kureha Corporation Fungicide comprising an azole derivative and a compound having succinate dehydrogenase inhibitory capacity
WO2015141867A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Plant disease control composition and method for controlling plant disease by application of same
WO2015157005A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted tolyl fungicide mixtures
JP2015214510A (ja) * 2014-05-09 2015-12-03 株式会社クレハ 農園芸用薬剤、植物病害防除方法および植物病害防除用製品
JP2016003226A (ja) * 2014-06-19 2016-01-12 株式会社クレハ シクロペンタノール誘導体の製造方法
WO2016078995A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 BASF Agro B.V. Pesticidal compositions
AR105658A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Sumitomo Chemical Co Composición para el control de enfermedad de las plantas y método para el control de enfermedad de las plantas
AR105657A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Sumitomo Chemical Co Composición para el control de enfermedad de las plantas y método para el control de enfermedad de las plantas
EP3202267A1 (en) 2016-02-05 2017-08-09 Basf Se Pesticidal mixtures
TWI760428B (zh) 2017-01-26 2022-04-11 日商三井化學Agro股份有限公司 吡啶酮化合物及以吡啶酮化合物作為有效成分的農園藝用殺菌劑
WO2018190351A1 (ja) 2017-04-10 2018-10-18 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
WO2018190350A1 (ja) 2017-04-10 2018-10-18 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
MY190386A (en) 2017-04-11 2022-04-20 Mitsui Chemicals Agro Inc Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients
EP3636636B1 (en) 2017-06-08 2022-07-06 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Pyridone compound and agricultural and horticultural fungicide
CN107242064A (zh) * 2017-07-04 2017-10-13 天峨县平昌生态农业有限公司 一种水稻种植过程中的抗病方法
PL233297B1 (pl) * 2017-09-26 2019-09-30 Inst Ochrony Roslin Panstwowy Inst Badawczy W Poznaniu Sole N-benzylotritikonazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako fungicydy
TWI828725B (zh) 2018-07-25 2024-01-11 日商三井化學植保股份有限公司 吡啶酮化合物及以吡啶酮化合物作為有效成分的農園藝用殺菌劑
AR121486A1 (es) * 2020-03-06 2022-06-08 Kureha Corp Derivado de azol, metodo para producir derivado de azol, químico agrícola u hortícola, y protector de material industrial

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5239089A (en) * 1986-11-10 1993-08-24 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Oxirane derivatives useful for making fungicidal azole compounds
JPH0625140B2 (ja) 1986-11-10 1994-04-06 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール誘導体、その製造方法及び該誘導体の農園芸用薬剤
JPH0696530B2 (ja) * 1987-06-05 1994-11-30 呉羽化学工業株式会社 アゾール抗真菌剤
US5240955A (en) * 1987-06-05 1993-08-31 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Azole derivative and azole mycocide
NZ223444A (en) * 1987-06-30 1990-06-26 Kureha Chemical Ind Co Ltd Di- and tri-azole derivatives, and their use as herbicides and fungicides
JP2680319B2 (ja) 1988-01-18 1997-11-19 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール誘導体、その製造法及び該誘導体を活性成分として含有する農園芸用殺菌剤
JPH0762001B2 (ja) * 1988-02-16 1995-07-05 呉羽化学工業株式会社 アゾリルメチルシクロアルカノール誘導体の製造法
US5292764A (en) * 1988-05-10 1994-03-08 Kureha Kagaku Kogyo K.K. Azole derivatives for protecting industrial materials from bacteria
GB2225006B (en) * 1988-08-31 1992-02-12 Shell Int Research Process for the preparation of cyclopentane derivatives
DE3902031A1 (de) 1989-01-25 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel
JP3138055B2 (ja) 1992-03-24 2001-02-26 呉羽化学工業株式会社 新規（ヒドロキシアルキル）アゾリルメチルシクロペンタノール誘導体
DE19520098A1 (de) * 1995-06-01 1996-12-05 Bayer Ag Triazolylmethyl-cyclopentanole
JPH1186871A (ja) * 1997-09-05 1999-03-30 Nippon Foil Mfg Co Ltd 二次電池用銅箔製集電体
CN1166608C (zh) * 2001-09-01 2004-09-15 营口市向阳催化剂有限责任公司 三相相转移催化合成9,9-二(甲氧甲基)芴工艺
JP3902031B2 (ja) 2002-03-05 2007-04-04 松下電器産業株式会社 液晶表示装置の駆動方法
AU2010329387B2 (en) * 2009-12-08 2014-01-16 Kureha Corporation Azole derivatives and methods for producing the same, intermediate compounds for the derivatives and methods for producing the same, and agro-horticultural agents and industrial material protecting agents containing the derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2783552C (en) 2014-07-29
DK2509958T3 (da) 2014-10-20
AU2010329332A2 (en) 2012-07-26
CN104610235A (zh) 2015-05-13
US9145351B2 (en) 2015-09-29
JP5831990B2 (ja) 2015-12-16
AR079342A1 (es) 2012-01-18
AU2010329332A1 (en) 2012-05-17
CA2783552A1 (en) 2011-06-16
CA2851974A1 (en) 2011-06-16
EA201401120A1 (ru) 2015-05-29
US20140213794A1 (en) 2014-07-31
CA2851935C (en) 2016-08-23
EP2816042A1 (en) 2014-12-24
ES2524376T3 (es) 2014-12-05
US9162966B2 (en) 2015-10-20
CN102639509A (zh) 2012-08-15
KR20120092695A (ko) 2012-08-21
EA201290460A1 (ru) 2012-11-30
CA2851935A1 (en) 2011-06-16
ZA201202988B (en) 2013-09-25
PL2509958T3 (pl) 2015-03-31
JP2013512858A (ja) 2013-04-18
US8710090B2 (en) 2014-04-29
EP2509958A1 (en) 2012-10-17
WO2011070771A1 (en) 2011-06-16
AU2010329332B2 (en) 2014-04-10
KR101464421B1 (ko) 2014-11-21
CN102639509B (zh) 2016-03-23
BR112012013201A2 (pt) 2015-09-15
US20140200352A1 (en) 2014-07-17
EP2509958B1 (en) 2014-09-17
EA023393B1 (ru) 2016-05-31
US20120232286A1 (en) 2012-09-13
EA201401121A1 (ru) 2015-05-29
CA2851974C (en) 2016-08-23
EP2816042B1 (en) 2016-05-25
EP2816041A1 (en) 2014-12-24
UA108867C2 (uk) 2015-06-25
CN104672092A (zh) 2015-06-03
PT2509958E (pt) 2014-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112012013201B1 (pt) derivado de azol, métodos para produzir o mesmo e agente de agro-horticultura ou um agente protetor de material industrial
CN103562187B (zh) 唑衍生物、其制造方法、中间体化合物、以及农业园艺用药剂及工业用材料保护剂
EP2784067B1 (en) Antifungal azole derivatives
US9241488B2 (en) Azole derivative, method for producing azole derivative, and intermediate compound
JP5858999B2 (ja) 農園芸用薬剤、植物病害防除組成物、植物病害防除方法および植物病害防除用製品
EP2719693B1 (en) Method for manufacturing oxetane compound, method for manufacturing azolylmethylcyclopentanol compound, and intermediate compound
JP2013100238A (ja) トリアゾール誘導体、中間体化合物、およびトリアゾール誘導体の製造方法、ならびに農園芸用薬剤および工業用材料保護剤
WO2012169522A1 (ja) 農園芸用薬剤、植物病害防除方法および植物病害防除用製品
EP2716634A1 (en) Triazole compound and use thereof
WO2013084770A1 (ja) アゾール誘導体、アゾール誘導体の製造方法、中間体化合物、ならびに農園芸用薬剤および工業用材料保護剤

Legal Events

Date Code Title Description
B07A Technical examination (opinion): publication of technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: C07D 233/60 , C07D 249/08 , C07D 405/06 , A01N 43/50 , A01N 43/707

Ipc: A01N 43/50 (2006.01), A01N 37/10 (2006.01), A01N 4

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted
B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2543 DE 01-10-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.