KR101464421B1 - 아졸 유도체, 그의 제조 방법, 그의 중간체, 농원예용 약제 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 관한 아졸 유도체는 하기 화학식 (I)로 나타낸다.
(화학식 (I)에서, 각각의 Ra 및 Rb는 수소 원자, 또는 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기, 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타내고; Ra 및 Rb는 할로겐 원자인 Xa 또는 Xb로 치환될 수 있고; 각각의 na 및 nb는 0, 또는 Ra 또는 Rb에서의 수소 원자 중 Xa- 또는 Xb-치환된 수소 원자의 개수를 나타내고; 각각의 Y는 할로겐 원자, C1 내지 C4의 알킬기, C1 내지 C4의 할로알킬기, C1 내지 C4의 알콕시기, C1 내지 C4의 할로알콕시기, 페닐기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내고; m은 0 내지 5를 나타내고; A는 질소 원자 또는 메틴기를 나타냄) 그 결과, 병해에 대한 방제 효과가 우수한 농원예용 약제에 유효 성분으로서 포함되는 아졸 유도체를 제공할 수 있다.
(화학식 (I)에서, 각각의 Ra 및 Rb는 수소 원자, 또는 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기, 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타내고; Ra 및 Rb는 할로겐 원자인 Xa 또는 Xb로 치환될 수 있고; 각각의 na 및 nb는 0, 또는 Ra 또는 Rb에서의 수소 원자 중 Xa- 또는 Xb-치환된 수소 원자의 개수를 나타내고; 각각의 Y는 할로겐 원자, C1 내지 C4의 알킬기, C1 내지 C4의 할로알킬기, C1 내지 C4의 알콕시기, C1 내지 C4의 할로알콕시기, 페닐기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내고; m은 0 내지 5를 나타내고; A는 질소 원자 또는 메틴기를 나타냄) 그 결과, 병해에 대한 방제 효과가 우수한 농원예용 약제에 유효 성분으로서 포함되는 아졸 유도체를 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 신규의 아졸 유도체에 관한 것이다. 또한, 상기 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제, 및 상기 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
어떤 종류의 2-치환-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체는 살균 활성을 갖는 것이 알려져 있다(예를 들어, 특허 문헌 1·2 참조).
또한, 2-(할로겐화 탄화수소 치환)-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체에 포함되는 일부의 화합물이, 항경련성이나 항불안 완해성 활성을 나타내는 것으로 보고되어 있다(특허 문헌 3 참조). 그러나, 특허 문헌 3에는, 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제에 관한 기재가 없고, 본 발명에 포함되는 화합물이 구체적으로 개시되어 있지 않다.
종래, 인간과 가축에 대해 독성이 낮고, 취급 안전성이 우수하며, 광범한 식물 병해에 대해 높은 방제 효과를 나타내는 농원예용 병해 방제제가 요구되고 있다. 또한, 다양한 농작물이나 원예식물의 성장을 조절해서 수량을 증가시키고 그 품질을 높이는 효과를 나타내는 식물 성장 조절제, 또는 공업용 재료를 침입하는 광범위한 유해 미생물로부터 재료를 보호하는 효과를 나타내는 공업용 재료 보호제가 요구되고 있다.
따라서, 본 발명은 상기의 요망에 부응하는 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제를 제공하는 것을 주된 목적으로 한다.
상기의 과제를 해결하기 위해서, 본 발명자들은 2-(할로겐화 탄화수소 치환)-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체의 화학 구조와 생리 활성을 상세하게 검토했다. 그 결과, 하기 화학식 (I)로 나타내는 아졸 유도체(구체적으로는, 2-(할로겐화 탄화수소 치환)-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체)가 우수한 활성을 가짐을 발견하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다. 본 발명은 이와 같은 신규 지견에 기초해서 이루어진 것이며, 이하의 발명을 포함한다.
즉, 본 발명에 관한 아졸 유도체는 하기 화학식 (I)로 나타내는 구조를 갖는다.
(화학식 (I)에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기, 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타내되; 단, Ra와 Rb는 동시에 수소 원자가 아니고, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기의 수소 원자는 Xa 또는 Xb로 치환될 수 있고; 각각의 Xa 및 Xb는 할로겐 원자를 나타내고;
na는 0, 또는 Ra에서의 수소 원자 중 Xa-치환된 수소 원자의 개수를 나타내고;
nb는 0, 또는 Rb에서의 수소 원자 중 Xb-치환된 수소 원자의 개수를 나타내되;
단, "na+nb"는 1 이상이고; na가 2 이상인 경우, 각각의 Xa는 동일하거나 상이할 수 있고; nb가 2 이상인 경우, 각각의 Xb는 동일하거나 상이할 수 있고;
각각의 Y는 할로겐 원자, C1 내지 C4의 알킬기, C1 내지 C4의 할로알킬기, C1 내지 C4의 알콕시기, C1 내지 C4의 할로알콕시기, 페닐기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내고;
m은 0 내지 5를 나타내고; m이 2 이상인 경우, 각각의 Y는 동일하거나 상이할 수 있고;
A는 질소 원자 또는 메틴기를 나타냄)
상기의 구성을 가짐으로써, 본 발명에 관한 아졸 유도체는 식물에 병해를 야기하는 많은 균에 대하여 우수한 살균 작용을 나타내는 데 유리하다.
또한, 본 발명에 관한 아졸 유도체는, 상기 화학식 (I)에서, Ra 및 Rb에서의 각각의 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기가 C1 내지 C4의 알킬기, C2 내지 C4의 알케닐기, C2 내지 C4의 알키닐기이고; 각각의 Xa 및 Xb가 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, 각각의 na 및 nb가 0 내지 5이고; 각각의 Y가 할로겐 원자, C1 내지 C3의 알킬기, C1 내지 C3의 할로알킬기, C1 내지 C3의 알콕시기 또는 C1 내지 C3의 할로알콕시기를 나타내고; m이 0 내지 3이고; A가 질소 원자인 것이 바람직하다.
본 발명에 관한 아졸 유도체는, 상기 화학식 (I)에서, Ra 및 Rb에서의 알킬기가 C1 내지 C3의 알킬기이며, 각각의 Xa 및 Xb가 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, 각각의 na 및 nb가 0 내지 3이며, 각각의 Y가 할로겐 원자, C1 내지 C2의 할로알킬기 또는 C1 내지 C2의 할로알콕시기를 나타내고, m이 0 내지 2인 것이 바람직하다.
본 발명에 관한 아졸 유도체는, 상기 화학식 (I)에서, na, nb 및 m이 모두 0 내지 1이며, Y가 할로겐 원자인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 이하에 나타내는 아졸 유도체의 중간체를 포함한다.
본 발명에 관한 아졸 유도체의 중간체 화합물은 하기 화학식 (XI)으로 나타내는 3-히드록시메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에스테르 유도체이다.
(화학식 (XI)에서, R1은 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타내고; R2는 C1 내지 C4의 알킬기를 나타냄)
또한, 본 발명에 관한 아졸 유도체의 중간체 화합물은 하기 화학식 (XVI)으로 나타내는 옥세탄 화합물이다.
또한, 본 발명에 관한 아졸 유도체의 중간체는 하기 화학식 (XX)으로 나타내는 옥세탄술폰에스테르 유도체이다.
(화학식 (XX)에서, R3은 저급 알킬기, 또는 임의로 치환된 페닐기 또는 나프틸기를 나타냄)
또한, 본 발명은 상기 아졸 유도체의 제조 방법으로서 이하의 발명을 포함한다.
본 발명에 관한 아졸 유도체의 제조 방법은, 하기 화학식 (II)로 나타내는 중간체 화합물에서의 할로겐 원자-치환 가능한 이탈기를 할로겐 원자로 치환함으로써 하기 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함한다.
(화학식 (II) 및 (Ia)에서, Ra 및 Rb는 Xa, Xb, La, Lb 또는 Z로 치환될 수 있고;
Z는 할로겐 원자를 나타내고;
각각의 La 및 Lb는 할로겐 원자-치환 가능한 이탈기를 나타내고;
"na1+pa"는 0, 또는 Ra에서의 수소 원자 중 Xa 또는 La 또는 Z로 치환된 수소 원자의 개수를 나타내고; "nb1+pb"는 0, 또는 Rb에서의 수소 원자 중 Xb 또는 Lb 또는 Z로 치환된 수소 원자의 개수를 나타내고;
"pa+pb"는 1 이상이고; na1이 2 이상인 경우, 각각의 Xa는 동일하거나 상이할 수 있고; nb1이 2 이상인 경우, 각각의 Xb는 동일하거나 상이할 수 있음)
또한, 본 발명에 관한 아졸 유도체의 제조 방법은 하기 화학식 (V)로 나타내는 카르보닐 화합물을 옥시란화하여 얻어지는 하기 화학식 (III)으로 나타내는 옥시란 유도체와, 하기 화학식 (IV)로 나타내는 화합물을 반응시키는 공정을 포함한다.
(화학식 (IV)에서, M은 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타냄)
또한, 본 발명에 관한 아졸 유도체의 제조 방법은 하기 화학식 (XVI)으로 나타내는 옥세탄 화합물을 할로겐산을 사용해서 개환시키는 공정을 포함한다.
또한, 본 발명은 아졸 유도체의 중간체 화합물의 제조 방법으로서 이하의 발명을 포함한다.
본 발명에 관한 중간체 화합물의 제조 방법은 하기 화학식 (XII)로 나타내는 2-옥소시클로펜탄카르복실산에스테르 유도체와, 포름알데히드 또는 그의 등가체를 반응시키는 공정을 포함한다.
또한, 본 발명에 관한 중간체 화합물의 제조 방법은 하기 화학식 (XIX)로 나타내는 2,2-비스히드록시메틸시클로펜탄올 유도체를 옥세탄환화하는 동시에 술폰에스테르화하는 공정을 포함한다.
또한, 본 발명에 관한 아졸 유도체의 중간체 화합물의 제조 방법은 화학식 (XX)으로 나타내는 옥세탄술폰에스테르 유도체의 술폰에스테르를 환원시킴으로써, 하기 화학식 (XXI)로 나타내는 중간체 화합물을 얻는 공정을 포함한다.
또한, 본 발명에 관한 아졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 농원예용 약제 또는 공업용 재료 보호제도 본 발명의 범주에 포함된다.
또한, 본 명세서 및 관련 사항에서, 각 화학식에서 동일한 관능기(또는 원자)를 규정하고 있는 부호는 동일한 부호를 부여하고 그 상세한 설명에 대해서는 생략한다. 예를 들어, 화학식 (I)에서 나타내는 Ra와, 다른 화학식에서 나타내고 있는 Ra는 동일하다. 이러한 합의는 Ra에 한하지 않고 다른 관능기(또는 원자)에서도 마찬가지다.
본 발명에 관한 아졸 유도체는 식물에 병해를 일으키는 많은 균에 대하여 우수한 살균 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명에 관한 아졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 농원예용 약제는 광범위한 식물 병해에 대하여 높은 방제 효과를 유리하게 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명에 관한 아졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 농원예용 약제는, 다양한 농작물이나 원예식물의 성장을 유리하게 조절하여 수량을 증가시키는 동시에, 그 품질을 높일 수 있다.
한편, 본 발명에 관한 아졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 공업용 재료 보호제는, 공업용 재료를 침입하는 광범위한 유해 미생물로부터 공업용 재료를 더욱 유리하게 보호할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 적합한 형태에 대해서 설명한다. 또한, 이들 실시 형태는, 본 발명의 대표적인 실시 형태의 일례를 나타낸 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 좁게 해석되는 경우는 없다. 또한, 설명은 이하의 순서로 행한다.
1. 2-(할로겐화 탄화수소 치환)-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체
(1) Xa, Xb, na 및 nb
(2) (Ra)Xana 및 (Rb)Xbnb
(3) Y 및 m
(4) A
(5) 입체 이성질체
(6) 구체예
2. 2-(할로겐화 탄화수소 치환)-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체의 제조 방법
(1) 용매
(2) 염기 및 산
(3) 화합물 (I)의 제1 제조 방법
(3-1) 공정 1A
(3-2) 공정 1B
(3-3) 공정 1C
(3-3-1) 공정 1C1
(3-3-2) 공정 1C2
(3-3-3) 공정 1C3
(3-4) 공정 1D
(3-4-1) 공정 1D1
(3-4-2) 공정 1D2
(3-4-3) 공정 1D3
(4) 화합물 (I)의 제2 제조 방법
(4-1) 공정 2A
(4-1-1) 공정 2A1
(4-1-2) 공정 2A2
(4-2) 공정 2B
(4-2-1) 공정 2B1
(4-2-2) 공정 2B2
(5) 화합물 (I)의 제3 제조 방법
(5-1) 공정 3A
(5-1-1) 공정 3A1
(5-1-2) 공정 3A2
(6) 화합물 (I)의 제4 제조 방법
(6-1) 공정 4A
(6-1-1) 공정 4A1
(6-1-2) 공정 4A2
(6-1-3) 공정 4A3
(6-1) 공정 4B
(6-2-1) 공정 4B1
(6-2-2) 공정 4B2
(6-2-3) 공정 4B3
(6-2) 공정 4C
(6-3-1) 공정 4C1
(6-3-2) 공정 4C2
(6-3-3) 공정 4C3
3. 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제
(1) 식물 병해 방제 효과
(2) 식물 성장 증진 효과
(3) 공업 재료 보호 효과
(4) 제제
1. 2-(할로겐화 탄화수소 치환)-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체
본 발명에 관한 하기 화학식 (I)로 나타내는 2-(할로겐화 탄화수소 치환)-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체(이하, 화합물 (I)이라고 칭함)에 대해서 하기에 설명한다. 화합물 (I)은 시클로펜탄환 상의 2-위치에 결합한 탄화수소 치환기인, 할로겐-치환된 탄화수소 치환기를 갖는다. 화합물 (I)은 어떠한 문헌에도 기재된 바 없는 신규 화합물이다.
이하, 화합물 (I)에서의 각 부호(Ra, Rb, Xa, Xb, na, nb, Y, m 및 A)의 구체예에 대해서 설명한다. 다른 화합물을 나타내는 화학식 중의 각 부호(Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, Xa1, Xa2, Xb1, Xb2, na1, na2, nb1 및 nb2)의 정의는 여기에 나타낸 것(Ra, Rb, Xa, Xb, na 및 nb)과 동의이다.
(1) Xa, Xb, na 및 nb
각각의 Xa 및 Xb로는 할로겐 원자를 들 수 있다.
할로겐 원자의 구체예로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드원자를 들 수 있다. 이들 중에서도, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자가 바람직하고, 염소 원자가 특히 바람직하다.
na는 0, 또는 Ra에서의 Xa-치환된 수소의 개수를 나타낸다. nb는 0, 또는 Rb에서의 Xb-치환된 수소의 개수를 나타낸다. na 및 nb는 바람직하게는 0 내지 5의 범위이고, 보다 바람직하게는 0 내지 3이며, 0 내지 1이 특히 바람직하다. 단, "na+nb"는 1 이상의 정수이다. na가 2 이상인 경우, 각각의 Xa는 동일하거나 상이할 수 있다. nb가 2 이상인 경우, 각각의 Xb는 동일하거나 상이할 수 있다.
(2) (Ra)Xana 및 (Rb)Xbnb
우선, na가 0인 경우, Ra로는 다음의 치환기를 들 수 있다.
수소 원자: 단, Ra와 Rb는 동시에 수소 원자가 아니다. Ra가 수소 원자인 경우, Ra는 Xa로 치환되지 않는다. 이러한 합의는 Ra에 한정되지 않고, Rb에 대해서도 마찬가지이다.
C1 내지 C6 알킬기: 구체적으로는 메틸기, 에틸기, (1-메틸)에틸기, n-프로필기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, n-부틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 및 1,1-디메틸에틸기를 들 수 있다. 이 중, C1 내지 C4 알킬기가 바람직하고, C1 내지 C3 알킬기가 특히 바람직하다.
C2 내지 C6 알케닐기: 구체적으로는 에테닐기, 1,2-디메틸에테닐기, 4-메틸-1,3-부타디에닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 및 3-메틸-3-부테닐기를 들 수 있다. 이 중, C2 내지 C4 알케닐기가 바람직하다.
C2 내지 C6 알키닐기: 구체적으로는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 및 2-부티닐기를 들 수 있다. 이 중, C2 내지 C4 알키닐기가 바람직하다.
nb가 0인 경우의 (Rb)Xbnb는, na가 0인 경우의 (Ra)Xana와 마찬가지이다.
다음으로, na가 1 내지 3인 경우, (Ra)Xana로는 다음의 치환기를 들 수 있다.
C1 내지 C6 알킬기: 구체적으로는 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 1-클로로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 3-클로로프로필기, 2,3-디클로로프로필기, 1-클로로-1-메틸에틸기, 2-클로로-1-메틸에틸기, 2-클로로프로필기, 4-클로로부틸기, 5-클로로펜틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 1-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 2,3-디플루오로프로필기, 1-플루오로-1-메틸에틸기, 2-플루오로-1-메틸에틸기, 2-플루오로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 4-플루오로부틸기, 5-플루오로펜틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 2-브로모에틸기, 1-브로모에틸기, 2,2-디브로모에틸기, 1,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리브로모에틸기, 3-브로모프로필기, 2,3-디브로모프로필기, 1-브로모-1-메틸에틸기, 2-브로모-1-메틸에틸기, 2-브로모프로필기, 4-브로모부틸기, 5-브로모펜틸기, 요오도메틸기, 디요오도메틸기, 2-요오도에틸기, 1-요오도에틸기, 2,2-디요오도에틸기, 1,2-디요오도에틸기, 2,2,2-트리요오도에틸기, 3-요오도프로필기, 2,3-디요오도프로필기, 1-요오도-1-메틸에틸기, 2-요오도-1-메틸에틸기, 2-요오도프로필기, 및 4-요오도부틸기 등의 할로겐-치환된 C1 내지 C6 알킬기를 들 수 있다. 이 중, C1 내지 C4 알킬기가 바람직하고, C1 내지 C3 알킬기가 특히 바람직하다.
C2 내지 C6 알케닐기: 구체적으로는 2-클로로에테닐기, 2,2-디클로로에테닐기, 2-클로로-2-프로페닐기, 3,3-디클로로-2-프로페닐기, 2,3-디클로로-2-프로페닐기, 3,3-디클로로-2-메틸-2-프로페닐기, 3-클로로-2-부테닐기, 2-플루오로에테닐기, 2,2-디플루오로에테닐기, 2-플루오로-2-프로페닐기, 3,3-디플루오로-2-프로페닐기, 2,3-디플루오로-2-프로페닐기, 3,3-디플루오로-2-메틸-2-프로페닐기, 3-플루오로-2-부테닐기, 2-브로모에테닐기, 2,2-디브로모에테닐기, 2-브로모-2-프로페닐기, 3,3-디브로모-2-프로페닐기, 2,3-디브로모-2-프로페닐기, 3,3-디브로모-2-메틸-2-프로페닐기, 3-브로모-2-부테닐기, 2-요오도에테닐기, 2,2-디요오도에테닐기, 2-요오도-2-프로페닐기, 3,3-디요오도-2-프로페닐기, 및 2,3-디요오도-2-프로페닐기 등의 할로겐-치환된 C2 내지 C6 알케닐기를 들 수 있다. 이 중, C2 내지 C4 알케닐기가 바람직하다.
C2 내지 C6 알키닐기: 구체적으로는 2-플루오로에티닐기, 2-클로로에티닐기, 3-플루오로-2-프로피닐기, 3-클로로-2-프로피닐기, 및 3-브로모-2-프로피닐기 등의 할로겐-치환된 C2 내지 C6 알키닐기를 들 수 있다. 이 중, C2 내지 C4 알키닐기가 바람직하다.
nb가 1 내지 3인 경우의 (Rb)Xbnb는, na가 1 내지 3인 경우의 (Ra)Xana와 마찬가지이다.
(3) Y 및 m
Y로는 다음의 치환기를 들 수 있다.
할로겐 원자: 구체적으로는 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
C1 내지 C4의 알킬기: 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 1-메틸에틸기, 2-메틸프로필기, n-부틸기, 및 1,1-디메틸에틸기 등을 들 수 있다.
C1 내지 C4의 할로알킬기: 구체적으로는 트리플루오로메틸기, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸기, 클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 및 브로모메틸기 등을 들 수 있다.
C1 내지 C4 알콕시기: 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 등을 들 수 있다.
C1 내지 C4 할로알콕시기: 구체적으로는 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.
또한, Y는 페닐기, 시아노기 또는 니트로기일 수 있다.
Y는 바람직하게는 할로겐 원자, C1 내지 C3의 할로알킬기, C1 내지 C3 할로알콕시기, C1 내지 C3 알킬기, 및 C1 내지 C3 알콕시기이며, 특히 바람직하게는 할로겐 원자, C1 내지 C2의 할로알킬기, 및 C1 내지 C2 할로알콕시기다.
m은 0 내지 5의 정수를 나타낸다. m이 2 이상인 경우, 각각의 Y는 동일하거나 상이할 수 있다. 여기서, m은 0 내지 3인 것이 바람직하고, 0 내지 2인 것이 보다 바람직하다.
(4) A
A로는 질소 원자 또는 메틴기를 들 수 있다. 보다 바람직하게는, A는 질소 원자다.
(5) 입체 이성질체
화합물 (I)는 하기 화학식 (I-C) 또는 (I-T)로 나타내는 입체 이성질체(C형 또는 T형)로서 존재한다. 화합물 (I)은, 어느 하나의 이성질체 단체일 수 도 있고, 또는 그의 혼합물일 수도 있다. 또한, 하기 화학식에서, 1-위치의 수산기와 5-위치의 벤질기가 시스형인 상대 입체 배치를 (I-C)로 하고, 트랜스형인 상대 입체 배치를 (I-T)로 하고 있다.
(6) 구체예
상술한 (Ra)Xana, (Rb)Xbnb, Ym, A 및 이성질체형의 조합에 따라, 화합물 (I)로서 이하의 표 1 내지 표 13에 기재하는 화합물을 예시할 수 있다.
각 표를 보는 방법은 이하와 같다.
1) (Ra)Xana의 열
(Ra)Xana를 하나의 치환기로서 기재했다. Ra가 수소 원자인 경우를 제외하고, (Ra)Xana의 좌측 단부의 수소 원자-부족 탄소 원자는 화합물 (I)에서의 시클로펜탄환에 결합하고 있는 것으로 한다. 여기서, 할로겐 원자가 (Ra)Xana에 없는 경우는 na=0인 경우다.
2) (Rb)Xbnb의 열
(Rb)Xbnb를 하나의 치환기로서 기재했다. Rb가 수소 원자인 경우를 제외하고, (Rb)Xbnb의 좌측 단부의 수소 원자-부족 탄소 원자는 화합물 (I)에서의 시클로펜탄환에 결합하고 있는 것으로 한다. 여기서, 할로겐 원자가 치환기 상에 없는 경우는 nb=0인 경우다.
3) Ym의 열
"-(하이픈)"은 비치환(m=0)인 것을 나타낸다. "-" 앞의 숫자는 페닐환 상에 치환기를 갖는 경우에 있어서, 시클로펜탄환과 결합한 탄소 원자와 결합하고 있는 탄소 원자를 1-위치로 한 결합 위치를 나타낸다.
2. 2-(할로겐화 탄화수소 치환)-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체의 제조 방법
화합물 (I)의 제조 방법에 대해서 설명한다. 이하에 설명하는 본 발명에 관한 제조 방법의 각 공정에서 사용되는 용매, 염기, 산 등은 특별히 언급하지 않는 한 다음과 같은 것을 사용할 수 있다.
(1) 용매
사용되는 용매로는, 반응에 관여하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 통상 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 석유 에테르, 헥산, 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논 등의 아미드류 등을 들 수 있다. 그밖에, 용매로 물, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 무수 아세트산, 아세트산, 피리딘, 디메틸술폭시드 등도 사용 가능하다. 이들 용매는, 2종류 이상을 혼합해서 사용해도 된다.
또한, 용매로는, 서로 균일한 층을 형성하는 경우가 없는 용매로 이루어지는 용매 조성물도 들 수 있다. 이 경우에는, 반응계에 상간 이동 촉매, 예를 들어 관용의 제4 암모늄염 또는 크라운에테르를 첨가해도 된다.
(2) 염기 및 산
상술한 용매에 염기 또는 산을 첨가해도 된다.
사용되는 염기는 특별히 한정되지 않는다. 염기로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염; 탄산칼슘, 탄산바륨 등의 알칼리토류 금속의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 알칼리 금속 수소 화합물, n-부틸리튬 등의 알칼리 금속의 유기 금속 화합물; 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속류; 리튬디이소프로필아미드 등의 알칼리 금속 아미드류; 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로-7-[5.4.0]운데센 등의 유기 아민류 등을 들 수 있다.
또한, 사용되는 산은 특별히 한정되지 않는다. 산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 부티르산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 염화리튬, 브롬화리튬, 염화로듐, 염화알루미늄, 3불화붕소 등의 루이스산을 들 수 있다.
본 명세서에서의 "할로겐산"은 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산을 가리킨다. 할로겐산은 기체, 액체, 및 수용액 중 어느 것이어도 된다. 또한, 적당한 유기 용매에 용해시킨 용액으로 해서 사용해도 된다.
(3) 화합물 (I)의 제1 제조 방법
(3-1) 공정 1A
다음으로, 본 발명에 관한 제조 방법에 대해서 하기에 설명한다. 이 제조 방법의 하나의 실시 형태는, 하기 화학식 (II)로 나타내는 화합물에서의 소정의 관능기를 할로겐 원자로 치환함으로써, 하기 화학식 (Ia)로 나타내는 2-(할로겐화 탄화수소 치환)-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체를 얻는 공정(공정 1A)을 포함한다(하기 반응식 (1) 참조). 하기 화학식 (II)로 나타내는 화합물은, 시클로펜탄환의 2-위치의 치환기 상에 이탈기를 갖는 화합물이다. 이하, 화학식 (II)로 나타내는 화합물을 "화합물 (II)"라고 칭하고, 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물을 "화합물 (Ia)"라고 칭한다.
반응식 (1)
여기서, Y, m, A는 상술한 바와 같다. 또한, Xa1 및 Xb1은 각각 Xa 및 Xb와 동의이다.
Z는 할로겐 원자를 나타낸다. 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다. 이들 중에서도, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자인 것이 바람직하고, 염소 원자인 것이 특히 바람직하다.
Ra1 및 Rb1은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 내지 C6 알킬기, C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타낸다. C1 내지 C6 알킬기, C2 내지 C6 알케닐기 및 C2 내지 C6 알키닐기는 Xa1, Xb1, La, Lb 또는 Z로 치환될 수 있다.
각각의 La 및 Lb는 할로겐 원자-치환 가능한 이탈기를 나타낸다.
na1 및 nb1은 Ra1 및 Rb1상에서의 Xa1 및 Xb1의 개수를 나타낸다. pa 및 pb는 Ra1 및 Rb1상에서의 La 및 Lb의 개수를 나타낸다. "na1+pa"는 0, 또는 Ra1에서의 수소 원자 중 Xa1 또는 La 또는 Z로 치환되어 있는 수소 원자의 개수를 나타낸다. "nb1+pb"는 0, 또는 Rb1에서의 수소 원자 중 Xb1 및 Lb 또는 Z로 치환되어 있는 수소 원자의 개수를 나타낸다. "pa+pb"는 1 이상의 정수다. na1이 2 이상인 경우, 각각의 Xa1은 동일하거나 상이할 수 있다. nb1이 2 이상인 경우, 각각의 Xb1은 동일하거나 상이할 수 있다.
이탈기를 할로겐 원자와 치환하는 방법으로는, (a) p-파라톨루엔술포닐옥시기나 메탄술포닐옥시기 등의 치환 술포닐옥시기를 갖는 화합물을 용매 중에서 할로겐화염으로 치환하는 방법, (b) 수산기나 알콕시기를 염산 또는 브롬화수소산을 사용해서 치환하는 방법, (c) 할로겐화인을 사용해서 수산기를 치환하는 방법, (d) 수산기를 할로겐화티오닐과 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.
상기 (a) 내지 (d)로서 나타낸 치환 방법 중, 특히 (a)로 나타낸 방법을 사용하는 것이 바람직하다. 이하에, (a)로 나타낸 치환 방법의 상세를 설명한다.
(a)로 나타낸 방법에서의 반응은 통상 화합물 (II)와, 불화칼륨, 불화세슘, 염화리튬, 염화칼륨, 브롬화리튬, 브롬화마그네슘 및 요오드화나트륨 등의 할로겐화염을 용매 중에서 혼합함으로써 행해진다.
화합물 (II)에 대한 할로겐화염의 사용량은 보통 0.1 내지 100배 몰이며, 바람직하게는 0.8 내지 20배 몰이다. 또한, 반응 온도는 통상 0 내지 250℃이며, 실온 내지 200℃가 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일이며, 바람직하게는 0.2시간 내지 2일이다.
(3-2) 공정 1B
공정 1A에서 사용되는 화학식 (IIa)로 나타내는 화합물(이하, "화합물 (IIa)"라고 칭함)은 하기 화학식 (VI)으로 나타내는 화합물("화합물 (VI)")과, 화학식 (XV)로 나타내는 치환 술포닐 염화물("화합물(XV)")을 반응시키는 공정("공정 1B")에 의해 얻어진다(하기 반응식 (2) 참조). 화합물 (IIa)는 치환 술포닐옥시기-치환된 치환기를 2-위치에 갖는 5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체이다. 화합물 (VI)은 수산기-치환된 치환기를 2-위치에 갖는 5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체이다.
반응식 (2)
여기서, Y, m, A는 상술한 바와 같다. 또한, Xa2 및 Xb2는 각각 Xa 및 Xb와 동의이다. La1은 할로겐 원자-치환 가능한 치환 술포닐옥시기를 나타낸다.
Ra2 및 Rb2는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 내지 C6 알킬기, C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타낸다. C1 내지 C6 알킬기, C2 내지 C6 알케닐기, C2 내지 C6 알키닐기는 Xa2, Xb2 또는 수산기로 치환될 수 있다.
na2 및 nb2는 Ra2 및 Rb2상에서의 Xa2 및 Xb2의 개수를 나타낸다. pa1 및 pb1은 Ra2 및 Rb2상에서의 수산기 및 La1의 개수를 나타낸다. "na2+pa1"은 0, 또는 Ra2에서의 수소 원자 중 Xa2-, 수산기-, 또는 La1- 치환된 수소 원자의 개수를 나타낸다. "nb2+pb1"은 0, 또는 Rb2에서의 수소 원자 중 Xb2-, 수산기-, 또는 La1- 치환된 수소 원자의 개수를 나타낸다. "pa1+pb1"은 1 이상의 정수다. na2가 2 이상인 경우, 각각의 Xa2는 동일하거나 상이할 수 있다. nb2가 2 이상인 경우, 각각의 Xb2는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 (XV)에서의 R은 저급 알킬기, 페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다. 저급 알킬기로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 및 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다. 페닐기 및 나프틸기는 치환될 수 있다. 임의로 치환된 페닐기 및 나프틸기로는, 예를 들어 4-메틸페닐기, 2-니트로페닐기, 5-디메틸아민나프틸기를 들 수 있다. 이 중, 메틸기, 4-메틸페닐기인 것이 바람직하다.
화합물 (VI)에 대한 화합물 (XV)의 사용량은 보통 0.5 내지 10배 몰이며, 바람직하게는 0.8 내지 5배 몰이다. 또한, 염기를 첨가하지 않아도 반응이 진행되는 경우도 있지만, 통상, 발생하는 염화수소를 제거하기 위해서 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 그 경우, 화합물 (VI)에 대한 염기의 사용량은 통상 0 내지 5배 몰 이하(0은 포함하지 않음)이며, 바람직하게는 0.5 내지 3배 몰이다.
사용되는 염기는 특별히 한정되지 않는다. 염기로는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 알칼리 금속 수소 화합물, 및 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아민피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 유기 아민류 등을 들 수 있다.
반응 온도는 사용되는 용매, 염기 등에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는 -50℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -20℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 사용되는 용매, 염기 등에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 1일인 것이 보다 바람직하다.
(3-3) 공정 1C
공정 1B에서 사용되는 화합물 (VI)은 공지의 방법(예를 들어, 특허 문헌 4 참조)을 사용해서 제조할 수 있다. 단, 2-위치에 히드록시메틸기와 알킬기를 갖는 화합물 (VIa)에 대해서는, 이하에 나타내는 합성법을 사용해서 제조하는 것이 바람직하다.
우선, 하기 화학식 (IX)로 나타내는 카르보닐 화합물(이하, "화합물 (IX)"라고 칭함)을 옥시란화하여, 하기 화학식 (VIII)로 나타내는 옥시란 유도체("화합물 (VIII)")를 얻는다. 다음으로, 얻어진 화합물 (VIII)과, 하기 화학식 (IV)로 나타내는 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸 화합물("화합물 (IV)")을 반응시킴으로써, 하기 화학식 (VII)로 나타내는 화합물("화합물 (VII)")을 얻는다. 그리고, 화합물 (VII)에서 G로 나타내는 수산기의 보호기를 탈보호시킴으로써, 화합물 (VIa)를 합성한다. 일련의 반응 공정("공정 1C")을 하기 반응식 (3)에 나타낸다.
반응식 (3)
여기서, Y, m 및 A는 상술한 바와 같다.
R1은 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기, 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타낸다. 이들 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기 및 C2 내지 C6의 알키닐기의 구체예는, 상술한 Ra 및 Rb에서의 구체예와 동일하기 때문에, 상세한 예시에 대해서는 생략한다.
G는 보호기를 나타내고, 화합물 (VIa)를 화합물 (VII)로부터 제조할 수 있으면 특별히 한정되지 않는다. 보호기로는, 메톡시메틸기 및 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기, t-부틸기 및 메틸기 등의 저급 알킬기, 및 치환 또는 비치환 벤질기 등을 들 수 있다.
M은 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다.
(3-3-1) 공정 1C1
본 공정 1C에서, 화합물 (IX)를 옥시란화하여 화합물 (VIII)을 얻는 공정(공정 1C1)에 대해서 설명한다.
우선, 화합물 (VIII)의 바람직한 제1 합성 방법으로서, 화합물 (IX)를, 디메틸술포늄메틸리드 등의 술포늄메틸리드류 또는 디메틸술폭소늄메틸리드 등의 술폭소늄메틸리드류 등의 황 일리드와 용매 중에서 반응시키는 방법을 들 수 있다.
사용되는 술포늄메틸리드류 및 술폭소늄메틸리드류는 용매 중에서, 술포늄염(예를 들어, 트리메틸술포늄요오다이드 또는 트리메틸술포늄브로마이드 등) 또는 술폭소늄염(예를 들어, 트리메틸술폭소늄요오다이드 또는 트리메틸술폭소늄브로마이드 등)과, 염기를 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다.
사용되는 술포늄메틸리드류 및 술폭소늄메틸리드류의 양은 상기 화합물 (IX)에 대하여 0.5 내지 5배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 2배 몰인 것이 보다 바람직하다.
사용되는 용매는 특별히 한정되지 않는다. 용매로는, 예를 들어 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
술포늄메틸리드류 및 술폭소늄메틸리드류의 생성에 사용되는 염기는 특별히 한정되지 않는다. 염기로는, 예를 들어 수소화나트륨 등의 금속 수소 화합물 및 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드 및 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드 등을 들 수 있다.
반응 온도 및 반응 시간은 사용되는 용매, 화합물 (IX), 술포늄염 또는 술폭소늄염, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -100℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -50℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
다음으로, 화합물 (IX)를 요오드화사마륨 및 디요오도메탄과 용매 중에서 반응시킨 후 염기로 처리하는 방법을, 화합물 (VIII)의 제2 합성 방법으로서 이하에 설명한다.
염기는 특별히 한정되지 않는다. 염기로는, 예를 들어 수산화나트륨 등을 사용할 수 있다. 사용되는 요오드화사마륨은, 무수 용매 중에서 금속 사마륨과, 1,2-디요오도에탄 또는 디요오도메탄을 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다. 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 에테르류를 사용할 수 있다.
화합물 (IX)에 대한 염기의 양은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 6배 몰인 것이 보다 바람직하다. 또한, 염기로 처리하는 경우 무수계일 필요는 없기 때문에, 예를 들어 수산화나트륨 수용액 등을 사용해도 된다.
반응 온도 및 반응 시간은 사용되는 용매, 화합물 (IX), 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는 -100℃ 내지 150℃인 것이 바람직하고, -50℃내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(3-3-2) 공정 1C2
다음으로, 본 공정 1C에서, 화합물 (VIII)과 화합물 (IV)를 반응시켜 화합물 (VII)을 얻는 공정(공정 1C2)에 대해서 설명한다.
화합물 (VII)은 화합물 (VIII)과 화합물 (IV)를 용매 중에서 혼합함으로써, 옥시란 유도체(화합물 (VIII))에서 옥시란환을 구성하는 탄소 원자와 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸의 질소 원자와의 사이에 탄소-질소 결합을 형성시킴으로써 제조된다.
사용되는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류를 들 수 있다.
화합물 (VIII)에 대한 화합물 (IV)의 사용량은 보통 0.5 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 5배 몰인 것이 보다 바람직하다. 또한, 필요에 따라 염기를 첨가해도 된다. 화합물 (IV)에 대한 염기의 사용량은 보통 0 내지 5배 몰(0은 포함하지 않음)인 것이 바람직하고, 0.5 내지 2배 몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는 사용되는 용매, 염기 등에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 10℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 사용되는 용매, 염기 등에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
또한, 상술한 바와 같이, 화합물 (VII)은 화합물 (VIII)을 생성시킨 후 단계적으로 화합물 (IV)와 반응시켜서 제조할 수 있다. 그러나, 상술한 제1 합성 방법에서, 옥시란화 반응만을 단독으로 행한 경우에는, 옥세탄 유도체와 같은 부산물이 생성되어 수율 저하를 초래하는 경우가 있다. 이 수율 저하를 회피하기 위해서는, 화합물 (VIII)을 생성시키면서 아졸화를 행할 수 있다(하기 반응식 (4) 참조).
반응식(4)
여기서, Y, m, A, R1, G 및 M은 상술한 바와 같다.
이 경우, 우선 상기 화합물 (IX)와 화합물 (IV)를, 아미드 결합을 갖는 극성 용매, 또는 디메틸술폭시드 또는 극성 용매와 알코올과의 혼합 용매에 용해시킨다. 그리고, 이것에 트리메틸술포늄염 또는 트리메틸술폭소늄염과 염기를 간헐적으로 가하여, 반응계 내에서 디메틸술포늄메틸리드 등의 술포늄메틸리드류 또는 디메틸술폭소늄메틸리드 등의 술폭소늄메틸리드류 등을 발생시킴으로써, 화합물 (VIII)을 생성시키면서 아졸화를 행한다.
여기에서 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않는다. 용매로는, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드 결합을 갖는 극성 용매, 또는 디메틸술폭시드, 또는 극성 용매와 알코올과의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 알코올로는, t-부탄올을 사용할 수 있다.
술포늄메틸리드류 및 술폭소늄메틸리드류의 생성에 사용되는 염기는 특별히 한정되지 않는다. 염기로는, 예를 들어 수소화나트륨 등의 금속 수소 화합물, 또는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드 및 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드 등을 들 수 있다. 또한, 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸의 알칼리 금속염을 사용해도 좋다.
반응 온도는 사용되는 용매, 화합물 (IX), 술포늄염 또는 술폭소늄염, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는 -100℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, -50℃ 내지 200℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 용매, 화합물 (IX), 술포늄염 또는 술폭소늄염, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
또한, 트리메틸술포늄할라이드 또는 트리메틸술포늄할라이드와 염기를 간헐적으로 가할 때의 횟수에 대해서는, 소정의 목적을 달성할 수 있는 횟수이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 횟수로는, 예를 들어 통상 2 내지 20회인 것이 바람직하고, 3 내지 15회인 것이 보다 바람직하다. 트리메틸술포늄염 또는 트리메틸술폭소늄염의 합계 사용량은, 화합물 (IX)에 대하여 0.5 내지 5배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 2배 몰인 것이 보다 바람직하다.
화합물 (IX)에 대한 화합물 (IV)의 사용량은 통상 0.5 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 5배 몰인 것이 보다 바람직하다. M이 알칼리 금속염인 화합물 (IV)를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 아졸릴메틸시클로알칸올 유도체의 제조에 있어서 옥시란 유도체를 생성시키면서 아졸화를 행하는 방법의 상세한 공정에 대해서는, 특허 문헌 5를 참조하면 된다.
(3-3-3) 공정 1C3
계속해서, 본 공정 1C에서, 화합물 (VII)의 보호기를 탈보호시킴으로써 화합물 (VIa)를 얻는 공정(공정 1C3)에 대해서 설명한다.
이 경우, 보호기의 종류에 따라 바람직한 조건이 상이하지만, 예를 들어 메톡시메틸기 또는 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기, 또는 t-부틸기나 메틸기 등의 저급 알킬기를 사용하는 경우, 용매 중에서, 염화수소나 황산 등의 산성 조건하에서의 탈보호가 바람직하다.
여기에서 사용되는 바람직한 산으로는, 염화수소 등의 할로겐화수소 또는 황산 등의 무기산을 사용한다. 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화합물 (VII)에 대한 산의 사용량은 통상 0.5배 몰 내지 100배 몰이며, 바람직하게는 0.8배 몰 내지 20배 몰이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, 실온 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(3-4) 공정 1D
공정 1C에서 사용되는 화합물 (IX)는, 이하의 방법에 의해 적절하게 합성 가능하다.
즉, 우선 하기 화학식 (XII)로 나타내는 케토에스테르 화합물(이하, "화합물 (XII)"라고 칭함)을 히드록시메틸화함으로써, 하기 화학식 (XI)로 나타내는 화합물("화합물 (XI)")을 얻는다. 다음으로, 화합물 (XI)의 수산기에, 예를 들어 메톡시메틸기 또는 t-부틸기 등의 보호기를 도입하여, 하기 화학식 (X)으로 나타내는 화합물("화합물 (X)")을 유도한다. 그리고, 화합물 (X)을 가수분해 및 탈탄산시킴으로써, 하기 화학식 (IX)로 나타내는 카르보닐 화합물("화합물 (IX)")을 얻는다. 일련의 반응 공정("공정 1D")을 하기 반응식 (5)에 나타낸다.
반응식 (5)
여기서, Y, m, R1 및 G는 상술한 바와 같다.
R2는 C1 내지 C4 알킬기를 나타낸다. R2에서의 알킬기의 구체예는 상술한 Ra 및 Rb에서의 구체예와 동일하기 때문에, 상세한 예시에 대해서는 생략한다.
(3-4-1) 공정 1D1
본 공정 1D에서, 화합물 (XII)를 히드록시메틸화하여 화합물 (XI)을 얻는 공정에서는, 용매 중에, 염기 존재하에 포름알데히드와 반응시키는 방법을 사용하면 된다.
화합물 (XII)에 대한 포름알데히드의 사용량은 통상 0.5배 몰 내지 20 몰이며, 바람직하게는 0.8배 몰 내지 10배 몰이다.
염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염이나 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 화합물 (XII)에 대한 염기의 사용량은 통상 0.1배 몰 내지 10배 몰이며, 바람직하게는 0.2배 몰 내지 5배 몰이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 0 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 바람직하게는 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
또한, 여기에서 사용되는 화합물 (XII)는 공지의 방법(예를 들어, 특허 문헌 1에 개시되어 있는 방법)을 사용해서 제조할 수 있다.
(3-4-2) 공정 1D2
다음으로, 본 공정 1D에서, 화합물 (XI)의 수산기에 보호기를 도입하여 화합물 (X)을 얻는 공정(공정 1D2)에 대해서 설명한다.
수산기를 보호하는 보호기로는 특별히 한정되지 않지만, 메톡시메틸기 및 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기 또는 t-부틸기 등의 저급 알킬기를 바람직하게 사용할 수 있다. 이들 보호기의 도입은 (a) 알콕시메틸기의 도입인 경우에는, 포름알데히드디알킬아세탈을 사용하여 화합물 (XII) 중의 수산기의 아세탈 교환에 의해 행하는 것이 바람직하다. 또한, (b) t-부틸기의 도입인 경우에는, 이소부텐을 사용하여 화합물 (XII) 중의 수산기를 부가시키는 방법을 바람직하게 이용할 수 있다.
우선, 상기 (a)의 경우에 대해서 설명한다.
산으로서, 염산, 인산(5산화2인과 같이 알코올이나 물의 첨가에 의해 산성기가 생성되는 화합물을 포함함), 및 황산 등의 무기산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 사용한다. 이들 산의 존재하에, 용매 중 또는 무용매계 중에서, 포름알데히드디알킬아세탈을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 5산화2인과 같이, 생성되는 알코올을 제거할 수 있는 화합물을 첨가하는 것이 보다 바람직하다.
화합물 (XI)에 대한 포름알데히드디알킬아세탈의 사용량은 통상 0.5배 몰 내지 50배 몰이며, 바람직하게는 0.8배 몰 내지 10배 몰이다. 화합물 (XI)에 대한 산의 사용량은 통상 0.01배 몰 내지 10배 몰이며, 바람직하게는 0.05배 몰 내지 5배 몰이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 0 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
상기 (b)의 경우에는, 염산, 인산 및 황산 등의 무기산, 또는 p-톨루엔술폰 산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기산의 존재하에, 용매 중에서 이소부텐과 반응시키는 것이 바람직하다.
화합물 (XI)에 대한 이소부텐의 사용량은 통상 0.5배 몰 내지 100배 몰이며, 바람직하게는 0.8배 몰 내지 20배 몰이다. 화합물 (XI)에 대한 산의 사용량은 통상 0.01배 몰 내지 10배 몰이며, 바람직하게는 0.05배 몰 내지 5배 몰이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, 0 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(3-4-3) 공정 1D3
계속해서, 본 공정 1D에서, 화합물 (X)을 가수분해/탈탄산시켜 화합물 (IX)를 얻는 공정(공정 1D3)에 대해서 설명한다.
이 반응은 용매 중에서 염기의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 염기로는, 통상 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 염기를 사용한다. 화합물 (X)에 대한 염기의 사용량은 통상 0.1배 몰 내지 50배 몰이며, 바람직하게는 0.2배 몰 내지 20배 몰이다.
용매로는, 통상 물 외에 알코올류 등을 가한 물, 서로 균일한 층을 형성하지 않는 용매(물-톨루엔 등)로 이루어지는 용매 조성물 중(이 경우, 반응계에 상간 이동 촉매, 예를 들어 관용의 제4 암모늄염을 사용하는 것이 바람직한 경우가 있음)을 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 환류점인 것이 바람직하고, 실온 내지 환류점인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 24시간인 것이 보다 바람직하다.
(4) 화합물 (I)의 제2 제조 방법
(4-1) 공정 2A
본 발명에 관한 제조 방법의 다른 실시 형태에 대해서 설명한다. 이 실시 형태는, 하기 화학식 (V)로 나타내는 카르보닐 화합물을 옥시란화하여 얻어지는 하기 화학식 (III)으로 나타내는 옥시란 유도체와, 화합물 (IV)를 반응시킴으로써 화합물 (I)을 얻는 공정(공정 2A)을 포함한다(하기 반응식 (6) 참조). 이하, 화학식 (V)로 나타내는 카르보닐 화합물을 "화합물 (V)"라고 칭하고, 화학식 (III)으로 나타내는 옥시란 유도체를 "화합물 (III)"이라고 칭한다.
반응식(6)
여기서, Ra, Rb, Xa, Xb, na, nb, Y, m, A 및 M은 상술한 바와 같다.
(4-1-1) 공정 2A1
우선, 화합물 (V)를 옥시란화하여 화합물 (III)을 얻는 반응(공정 2A1)에 대해서 설명한다.
화합물 (III)의 바람직한 제1 합성 방법으로서, 화합물 (V)를, 디메틸술포늄메틸리드 등의 술포늄메틸리드류 또는 디메틸술폭소늄메틸리드 등의 술폭소늄메틸리드류 등의 황 일리드와 용매 중에서 반응시키는 방법을 들 수 있다.
술포늄메틸리드류 또는 술폭소늄메틸리드류는, 용매 중에서, 술포늄염(예를 들어, 트리메틸술포늄요오다이드, 트리메틸술포늄브로마이드 등) 또는 술폭소늄염(예를 들어, 트리메틸술폭소늄요오다이드, 트리메틸술폭소늄브로마이드 등)과, 염기를 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다. 염기는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 수소화나트륨 등의 금속 수소 화합물 또는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 및 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드 등이 바람직하게 사용된다.
술포늄메틸리드류 및 술폭소늄메틸리드류의 양은 화합물 (V)에 대하여 0.5 내지 5배 몰, 0.8 내지 2배 몰로 하는 것이 바람직하다.
용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디메틸술폭시드 또는 N-메틸피롤리돈이나 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 및 이들의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다.
반응 온도는 사용되는 용매나 화합물 (V), 술포늄염 또는 술폭소늄염, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 바람직하게는 -100℃ 내지 200℃이며, 보다 바람직하게는 -50℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 사용되는 용매, 화합물 (V), 술포늄염 또는 술폭소늄염, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 바람직하게는 0.1시간 내지 수일이며, 보다 바람직하게는 0.5시간 내지 2일이다.
화합물 (III)의 바람직한 제2 합성 방법으로서, 화합물 (V)를 요오드화사마륨 및 디요오도메탄과 용매 중에서 반응시킨 후, 염기로 처리하는 방법을 들 수 있다. 사용되는 염기는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 수산화나트륨 등을 사용할 수 있다.
요오드화사마륨의 양은 화합물 (V)에 대하여 0.5 내지 10배 몰, 적합하게는 1 내지 6배 몰로 하는 것이 바람직하다. 디요오도메탄의 양은 화합물 (V)에 대하여 통상 0.5 내지 10배 몰, 바람직하게는 0.8 내지 5배 몰이다. 요오드화사마륨은 무수 용매 중에서 금속 사마륨과 1,2-디요오도에탄 또는 디요오도메탄을 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다.
화합물 (V)에 대한 염기의 양은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 6배 몰인 것이 보다 바람직하다. 또한, 염기로 처리하는 경우 무수계일 필요는 없기 때문에, 예를 들어 수산화나트륨 수용액 등을 사용해도 된다.
반응 온도나 반응 시간은 사용되는 용매, 화합물 (V), 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -100℃ 내지 150℃이며, 보다 바람직하게는 -50℃ 내지 100℃이다. 또한, 반응 시간은 바람직하게는 0.1시간 내지 수일이며, 보다 바람직하게는 0.5시간 내지 2일이다.
(4-2-2) 공정 2A2
이어서, 화합물 (III)과 화합물 (IV)로부터 화합물 (I)을 얻는 공정(공정 2A2)에 대해서 설명한다.
화합물 (I)은 화합물 (III)과 화합물 (IV)를 용매 중에서 혼합함으로써, 옥시란 유도체에서의 옥시란환에서의 탄소 원자와 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸의 질소 원자와의 사이에 탄소-질소 결합을 형성시킴으로써 제조된다.
사용되는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류를 들 수 있다.
화합물 (III)에 대한 화합물 (IV)의 사용량은 통상 0.5 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 5배 몰인 것이 보다 바람직하다. 또한, 필요에 따라 염기를 첨가해도 된다. 화합물 (IV)에 대한 염기의 사용량은 통상 0 내지 5배 몰(0은 포함하지 않음)인 것이 바람직하고, 0.5 내지 2배 몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는 사용되는 용매, 염기 등에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 10℃내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 용매, 염기 등에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(4-2) 공정 2B
공정 2A에서 사용되는 화합물 (V)는 종래 기술로 합성할 수 있는 화합물을 사용할 수 있다. 단, 화합물 (Va)의 경우에는, 이하에 나타내는 합성법에 의해 제조하는 것이 바람직하다.
우선, 화합물 (XII)를 염기 존재하에, 하기 화학식 (XIV)로 나타내는 할로겐화 화합물(이하, "화합물 (XIV)"라고 칭함)과 반응시켜, 하기 화학식 (XIII)으로 나타내는 케토에스테르 화합물("화합물 (XIII)")을 얻는다. 다음으로, 얻어진 화합물 (XIII)을 가수분해 및 탈탄산시킴으로써 화합물 (Va)를 얻는다. 일련의 반응 공정("공정 2B")을 하기 반응식 (7)에 나타낸다.
반응식 (7)
여기서, R1, R2, Y 및 m은 상술한 바와 같다. 또한, Ra1, Xa1 및 na1은 각각 Ra, Xa 및 na와 동의이다.
(4-2-1) 공정 2B1
우선, 화합물 (XII)를 염기 존재하에 화합물 (XIV)와 반응시켜 화합물 (XIII)을 얻는 공정(공정 2B1)에 대해서 설명한다.
이 반응은 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 염기는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소 화합물, 탄산나트륨, 및 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염 등이 사용된다. 염기의 양은 화합물 (XII)에 대하여 0.5 내지 5배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 2배 몰인 것이 보다 바람직하다.
화합물 (XIV)의 양은 화합물 (XII)에 대하여 0.5 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 5배 몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는 사용되는 용매, 화합물 (XII), 화합물 (XIV), 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 실온 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 용매, 화합물 (XII), 화합물 (XIV), 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 24시간인 것이 보다 바람직하다.
(4-2-2) 공정 2B2
다음으로, 화합물 (XIII)을 가수분해 및 탈탄산시키는 공정(공정 2B2)에 대해서 설명한다.
이 반응은 용매 중에서, 염기성 조건하 및 산성 조건하 중 어느 것에서도 가능하다.
가수분해를 염기성 조건하에 행하는 경우, 염기로는 통상 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 염기를 사용한다. 용매로는, 통상 물 외에 알코올류 등을 가한 물을 사용한다.
또한, 가수분해를 산성 조건하에서 행하는 경우, 산 촉매로는, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 무기산을 사용한다. 용매는, 통상 물 또는 물에 아세트산 등의 유기산을 가한 것이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 환류점인 것이 바람직하고, 실온 내지 환류점인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일이며, 바람직하게는 0.5시간 내지 24시간이다.
(5) 화합물 (I)의 제3 제조 방법
(5-1) 공정 3A
본 발명에 관한 제조 방법의 다른 실시 형태에 대해서 설명한다. 이 실시 형태는, 하기 화학식 (VIb)로 나타내는 화합물("화합물 (VIb)")과, 하기 화학식 (XV)로 나타내는 치환 술포닐 염화물("화합물 (XV)")을 반응시킴으로써, 하기 화학식 (XVI)으로 나타내는 옥세탄 화합물("화합물 (XVI)")을 얻는 공정을 포함한다. 또한, 화합물 (XVI)을 임의의 할로겐산으로 개환함으로써, 화합물 (Ib)를 얻는 공정을 포함한다(공정 3A; 하기 반응식 (8) 참조). 화합물 (VIb)는 수산기-치환된 치환기를 2-위치에 갖는 5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체이며, 화합물 (VI)에서 Ra1=Ra, Xa1=Xa, na1=na, pa1=0, Rb2=메틸기, nb2=0 및 pb1=1인 경우를 나타낸다.
반응식 (8)
여기서, Ra, Xa, na, R, Y, m 및 Xb는 상술한 바와 같다.
(5-1-1) 공정 3A1
우선, 화합물 (VIb)를 폐환시켜 옥세탄 화합물 (XVI)을 얻는 공정(공정 3A1)에 대해서 설명한다.
화합물 (XVI)의 바람직한 합성 방법으로서, 화합물 (VIb)를 술포닐클로라이드류와 과잉량의 염기의 존재하에, 용매 중에서 반응시키는 방법을 들 수 있다.
술포닐클로라이드류로는, p-톨루엔술포닐클로라이드 및 메탄술포닐클로라이드 등을 사용할 수 있다. 이들 중에서도, p-톨루엔술포닐클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 염기로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 수소화나트륨 등의 금속 수소 화합물 또는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 및 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드 등이 바람직하게 사용된다.
술포닐클로라이드류의 양은 화합물 (VIb)에 대하여 0.5 내지 5배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 2배 몰인 것이 보다 바람직하다. 염기의 양은 1.5 내지 5배 몰인 것이 바람직하고, 1.8 내지 3배 몰인 것이 보다 바람직하다.
용매는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류, 또는 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합 용매 등이 사용된다.
반응 온도는 사용되는 용매나 화합물 (VIb), 술포닐클로라이드류 또는 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는 -100℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -50℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 용매, 화합물 (VIb), 술포닐클로라이드류, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있고, 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(5-1-2) 공정 3A2
계속해서, 화합물 (XVI)으로부터 화합물 (Ib)를 얻는 공정(공정 3A2)에 대해서 설명한다.
화합물 (Ib)는 화합물 (XVI)과 화합물 H-Xb를 용매 중에서 혼합하여, 화합물 (XVI)이 갖는 옥세탄환을 개환시켜, 할로겐화메틸기와 3급 수산기를 생성함으로써 적절하게 제조할 수 있다.
H-Xb는 할로겐산을 나타내고, 할로겐산으로는, 염화수소, 브롬화수소 및 요오드화수소를 들 수 있다. 할로겐산은 기체로서 도입해도 되고, 유기 용매 용액에 용해시켜서 첨가해도 된다. 또한, 할로겐산염 및 할로겐산염과는 별종의 산(예를 들어 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등)을 첨가함으로써 화합물 (XVI)으로부터 화합물 (Ib)를 얻을 수 있다.
용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류, 또는 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다.
화합물 (XVI)에 대한 화합물 H-Xb의 사용량은 통상 0.5 내지 50배 몰이며, 바람직하게는 1 내지 20배 몰이다.
반응 온도는 사용되는 용매, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 바람직하게는 -20℃ 내지 250℃이며, 보다 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃다. 반응 시간은 사용되는 용매, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 바람직하게는 0.1시간 내지 수일이며, 보다 바람직하게는 0.5시간 내지 2일이다.
또한, 공정 3A1에서 사용되는 화합물 (VIb)는 제1 제조 방법에서 설명한 공정 1C 및 공정 1D와 마찬가지의 방법에 의해 합성할 수 있다. 화합물 (VIb)의 합성 공정을 포함하는, 제3 제조 방법의 전체 공정을 하기 반응식 (9)에 나타낸다.
반응식 (9)
(6) 화합물 (I)의 제4 제조 방법
(6-1) 공정 4A
본 발명에 관한 제조 방법의 다른 실시 형태에 대해서 설명한다. 이 실시 형태는 하기 화학식 (XIX)로 나타내는 비스히드록시메틸 화합물("화합물 (XIX)", 화합물 (VI)에서 (Ra2)Xa2na2(OH)pa1=CH2OH,(Rb2)Xb2nb2(OH)pb1=CH2OH인 경우를 나타냄)을 폐환시켜 옥세탄 화합물로 하는 동시에, 다른 한쪽의 측쇄를 술포닐화하여, 하기 화학식 (XX)으로 나타내는 옥세탄술포닐에스테르 유도체("화합물 (XX)")를 얻는 공정을 포함한다. 또한, 화합물 (XX)의 술포닐 측쇄를 환원시켜 알킬기로 하여, 하기 화학식 (XXI)로 나타내는 1-알킬-6-옥사비시클로[3,2,1]헵탄 유도체("화합물 (XXI)")를 얻는 공정을 포함한다. 또한, 화합물 (XXI)의 옥세탄을 산에 의해 개환시켜 할로겐화메틸기로 함으로써, 화합물 (Id)를 얻는 공정을 포함한다(공정 4A; 하기 반응식 (10) 참조). 또한, 화합물 (XIX)는 화합물 (VI)에서 (Ra2)Xa2na2(OH)pa1=CH2OH,(Rb2)Xb2nb2(OH)pb1=CH2OH인 경우의 화합물이다.
반응식 (10)
여기서, Y, m, A 및 Xb는 상술한 바와 같다.
R3은 저급 알킬기, 페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다. 저급 알킬기로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 및 트리플루오로메틸기를 들 수 있다. 페닐기 및 나프틸기는 치환될 수 있다. 치환될 수 있는 페닐기 또는 나프틸기로는, 예를 들어 4-메틸페닐기, 2-니트로페닐기 및 5-디메틸아민나프틸기를 들 수 있다. 이들 중에서도 메틸기 또는 4-메틸페닐기인 것이 바람직하다.
(6-1-1) 공정 4A1
우선, 화합물 (XIX)를 옥세탄화하는 동시에, 술포닐화시켜 화합물 (XX)을 얻는 반응(공정 4A1)에 대해서 설명한다.
화합물 (XX)의 바람직한 합성 방법으로는, 화합물 (XIX)를 2당량 이상의 술포닐클로라이드류와 과잉량 염기의 존재하에, 용매 중에서 반응시키는 방법을 들 수 있다.
술포닐클로라이드류로는, p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드 등을 사용할 수 있다. 이들 중에서도, p-톨루엔술포닐클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 염기는 특별히 한정되는 것은 아니다. 염기로는, 예를 들어 수소화나트륨 등의 금속 수소 화합물이나 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 및 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
술포닐클로라이드류의 양은 화합물 (XIX)에 대하여 1.8 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 2 내지 5배 몰인 것이 보다 바람직하다. 염기의 양은 2.5 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 2.8 내지 6배 몰인 것이 보다 바람직하다.
용매는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류, 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
반응 온도는 사용되는 용매나 화합물 (XIX), 술포닐클로라이드류, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 바람직하게는 -100℃ 내지 200℃이며, 보다 바람직하게는 -50℃ 내지 150℃다. 반응 시간은 사용되는 용매, 화합물 (XIX), 술포닐클로라이드류, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 바람직하게는 0.1시간 내지 수일이며, 보다 바람직하게는 0.5시간 내지 2일이다.
(6-1-2) 공정 4A2
계속해서, 화합물 (XX)으로부터 화합물 (XXI)을 얻는 공정(공정 4A2)에 대해서 설명한다.
적당한 용매 중에서, 각종 일반적인 환원 조건에서 화합물 (XX)의 술포닐옥시기를 환원하여 화합물 (XXI)을 얻을 수 있다.
환원제로는 금속, 수소화물형 환원제, 수소/촉매 수소화 촉매 등을 들 수 있다. 예를 들어, 금속으로는 철 분말, 아연 분말, 아연 분말과 요오드화나트륨의 조합 등을 들 수 있다. 수소화물형 환원제로는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄 등을 들 수 있다. 또한, 촉매 수소화 촉매로는 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소, 플래티늄-탄소, 라니(Raney) 니켈 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 금속 분말을 사용하는 것이 바람직하고, 아연 분말과 요오드화나트륨의 조합을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
용매는 특별히 한정되는 것은 아니고, 환원제의 종류에 따라 적절히 설정할 수 있다. 용매로는, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 메탄올 및 에탄올 등의 알코올계 용매, 또는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등의 고극성 양성자성 용매를 사용할 수 있다.
화합물 (XX)에 대한 환원제의 사용량은 통상 0.5 내지 50배 몰이며, 바람직하게는 1 내지 20배 몰이다.
반응 온도는 사용되는 용매, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, -20℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, -10℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 용매, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 3일인 것이 보다 바람직하다.
(6-1-3) 공정 4A3
계속해서, 화합물 (XXI)로부터 화합물 (Id)를 얻는 공정(공정 4A3)에 대해서 설명한다.
본 공정에서, 화합물 (Id)는 화합물 (XXI)과 화합물 H-Xb를 용매 중에서 혼합하여 화합물 (XXI)의 옥세탄환을 개환시켜 할로겐화메틸기와 3급 수산기를 생성함으로써 제조할 수 있다.
H-Xb는 할로겐산을 나타내고, 할로겐산으로는, 염화수소, 브롬화수소 및 요오드화수소를 들 수 있다. 할로겐산은, 기체로서 도입되고, 유기 용매 용액에 용해시켜 첨가된다. 또한, 할로겐산염과는 별종의 산(예를 들어 톨루엔술폰 산, 메탄술폰산 등)을 첨가함으로써, 화합물 (XXI)로부터 화합물 (Id)를 얻을 수 있다.
용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류, 또는 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다.
화합물 (XXI)에 대한 화합물 H-Xb의 사용량은 통상 0.5 내지 50배 몰이며, 바람직하게는 1 내지 20배 몰이다.
반응 온도는 사용되는 용매, H-Xb 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, -20℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, -10℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 용매, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(6-2) 공정 4B
공정 4A에서 사용되는 화합물 (XIX)는 다음과 같은 합성 방법을 사용함으로써 바람직하게 제조할 수 있다.
우선, 하기 화학식 (XXII)로 나타내는 카르보닐 화합물(이하, "화합물 (XXII)"라고 칭함)을 옥시란화하여, 하기 화학식 (XXIII)으로 나타내는 옥시란 유도체("화합물 (XXIII)")를 얻는다. 다음으로, 얻어진 화합물 (XXIII)과, 하기 화학식 (IV)로 나타내는 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸 화합물("화합물 (IV)")을 반응시킴으로써, 하기 화학식 (XXIV)로 나타내는 화합물("화합물 (XXIV)")을 얻는다. 그리고, 화합물 (XXIV)에서, G로 나타내는 수산기의 보호기를 탈보호시킴으로써 화합물 (XIX)를 합성한다. 일련의 반응 공정(공정 4B)을 하기 반응식 (11)에 나타낸다.
반응식(11)
여기서, Y, m, A 및 M의 정의 내용은 상술한 바와 같다.
G2는 보호기를 나타내고, 화합물 (XIX)를 화합물 (XXIV)로부터 제조할 수 있으면 특별히 한정되지 않는다. 보호기로는, 메톡시메틸기 및 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기, t-부틸기 및 메틸기 등의 저급 알킬기, 및 치환 또는 비치환 벤질 기 등을 들 수 있다. 또한, 2개의 G2가 환을 형성하고 있어도 되고, 이 경우에는 보호기로서 메틸렌아세탈 또는 이소프로필리덴케탈 등을 사용할 수 있다.
(6-2-1) 공정 4B1
본 공정 4B에서, 화합물 (XXII)를 옥시란화하여 화합물 (XXIII)을 얻는 공정(공정 4B1)에 대해서 설명한다.
우선, 화합물 (XXIII)의 제1 합성 방법으로는, 화합물 (XXII)와 황 일리드를 용매 중에서 반응시키는 방법을 들 수 있다. 황 일리드로는, 디메틸술포늄메틸리드 등의 술포늄메틸리드류 및 디메틸술폭소늄메틸리드 등의 술폭소늄메틸리드류를 들 수 있다.
사용되는 술포늄메틸리드류 또는 술폭소늄메틸리드류는, 용매 중에서, 술포늄염(예를 들어, 트리메틸술포늄요오다이드 및 트리메틸술포늄브로마이드 등) 또는 술폭소늄염(예를 들어, 트리메틸술폭소늄요오다이드 및 트리메틸술폭소늄브로마이드 등)과 염기를 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다.
이때, 사용되는 술포늄메틸리드류 또는 술폭소늄메틸리드류의 양은 상기 화합물 (XXII)에 대하여 0.5 내지 5배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 2배 몰인 것이 보다 바람직하다.
사용되는 용매는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 또는 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
술포늄메틸리드류 또는 술폭소늄메틸리드류의 생성에 사용되는 염기는 특별히 한정되는 것은 아니다. 염기로는, 예를 들어 수소화나트륨 등의 금속 수소 화합물 또는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드 및 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드 등을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도 및 반응 시간은 사용되는 용매, 화합물 (XXII), 술포늄염 또는 술폭소늄염, 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정된다. 반응 온도는 -100℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -50℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
다음으로, 화합물 (XXIII)의 다른 합성 방법(제2 합성 방법)에 대해서 설명한다. 구체적으로, 화합물 (XXIII)은 화합물 (XXII)를 요오드화사마륨 및 디요오도메탄과 용매 중에서 반응시킨 후, 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다.
염기는 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들어 수산화나트륨 등을 사용할 수 있다. 사용되는 요오드화사마륨은 무수 용매 중에서 금속 사마륨과 1,2-디요오도에탄 또는 디요오도메탄을 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다. 사용되는 용매는 특별히 한정되는 것은 아니다. 용매로는, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 에테르류를 들 수 있다.
화합물 (XXII)에 대한 염기의 양은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 6배 몰인 것이 보다 바람직하다. 또한, 염기로 처리하는 경우 무수계일 필요는 없기 때문에, 예를 들어 수산화나트륨 수용액 등을 사용해도 된다.
반응 온도 및 반응 시간은 사용되는 용매, 화합물 (XXII), 또는 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는 -100℃ 내지 150℃인 것이 바람직하고, -50℃ 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(6-2-2) 공정 4B2
다음으로, 본 공정 4B에서, 화합물 (XXIII)과 화합물 (IV)를 반응시켜 화합물 (XXIV)를 얻는 공정(공정 4B2)에 대해서 설명한다.
화합물 (XXIV)는 화합물 (XXIII)과 화합물 (IV)를 용매 중에서 혼합함으로써, 옥시란 유도체(화합물 (XXIII))에서의 옥시란환을 구성하는 탄소 원자와 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸(화합물 (IV))의 질소 원자와의 사이에 탄소-질소 결합을 형성함으로써 제조된다.
용매는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류를 들 수 있다.
화합물 (XXIII)에 대한 화합물 (IV)의 사용량은 통상 0.5 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 5배 몰인 것이 보다 바람직하다. 또한, 필요에 따라 염기를 첨가해도 된다. 화합물 (IV)에 대한 염기의 사용량은 통상 0 내지 5배 몰(0은 포함하지 않음)인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2배 몰이다.
반응 온도는 사용되는 용매 또는 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 10℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 사용되는 용매 또는 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
상술한 바와 같이, 화합물 (XXIV)는 화합물 (XXII)을 생성시킨 후, 단계적으로 화합물 (IV)와 반응시켜서 제조할 수 있다. 그러나, 상술한 제1 합성 방법에서 옥시란화 반응만을 단독으로 행한 경우에는, 부산물(예를 들어 옥세탄 유도체)이 생성되어 수율 저하를 초래하는 경우가 있다. 이 수율 저하를 회피하기 위해서, 화합물 (XXIII)을 생성시키면서 아졸화를 행할 수 있다(하기 반응식 (12) 참조).
반응식(12)
여기서, Y, m, A, G2 및 M은 상술한 바와 같다.
이 경우, 우선 화합물 (XXII)와 화합물 (IV)를, 아미드 결합을 갖는 극성 용매 또는 디메틸술폭시드, 또는 극성 용매와 알코올의 혼합 용매에 용해시킨다. 그리고, 이것에 트리메틸술포늄염 또는 트리메틸술폭소늄염과 염기를 간헐적으로 가하여, 반응계 내에서 디메틸술포늄메틸리드 등의 술포늄메틸리드류 또는 디메틸술폭소늄메틸리드 등의 술폭소늄메틸리드류 등을 발생시킴으로써, 화합물 (XXIII)을 생성시키면서 아졸화를 행한다.
사용되는 용매는 특별히 한정되는 것은 아니다. 용매로는, N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드 결합을 갖는 극성 용매, 또는 디메틸술폭시드를 들 수 있다. 또한, 혼합 용매에서의 알코올로는 t-부탄올을 들 수 있다.
술포늄메틸리드류 또는 술폭소늄메틸리드류의 생성에 사용되는 염기는 특별히 한정되는 것은 아니다. 염기로는, 예를 들어 수소화나트륨 등의 금속 수소 화합물 또는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드 및 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드 등을 사용할 수 있다. 또한, 1,2,4-트리아졸이나 이미다졸의 알칼리 금속염을 사용해도 된다.
반응 온도는 사용되는 용매, 화합물 (XXII), 술포늄염 또는 술폭소늄염, 또는 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는 -100℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, -50℃ 내지 200℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 용매, 화합물 (XXII), 술포늄염 또는 술폭소늄염, 또는 염기 등의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
또한, 트리메틸술포늄할라이드 또는 트리메틸술포늄할라이드와 염기를 간헐적으로 가할 때의 횟수에 대해서는, 소정의 목적을 달성할 수 있는 횟수이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 횟수로는, 예를 들어 2 내지 20회인 것이 바람직하고, 3 내지 15회인 것이 보다 바람직하다. 트리메틸술포늄염 또는 트리메틸술폭소늄염의 합계 사용량은 화합물 (XXII)에 대하여 0.5 내지 5배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 2배 몰인 것이 보다 바람직하다.
화합물 (XXII)에 대한 화합물 (IV)의 사용량은 통상 0.5 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 5배 몰인 것이 보다 바람직하다. M이 알칼리 금속염인 화합물 (IV)를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 어떤 종류의 아졸릴메틸시클로알칸올 유도체의 제조에 있어서, 옥시란 유도체를 생성시키면서 아졸화를 행하는 방법의 상세한 공정에 대해서는, 특허 문헌 4를 참조하면 된다.
(6-2-3) 공정 4B3
계속해서, 본 공정 4B에서, 화합물 (XXIV)의 보호기를 탈보호시킴으로써 화합물 (XIX)를 얻는 공정(공정 4B3)에 대해서 설명한다.
탈보호의 바람직한 조건은 보호기의 종류에 따라 상이하다. 단, 메톡시메틸기 및 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기, 또는 t-부틸기 및 메틸기 등의 저급 알킬기, 또는 메틸렌아세탈 및 이소프로필리덴케탈 등의 환상 아세탈 또는 케탈 보호기를 사용하는 경우에는, 용매 중에서, 염화수소나 황산 등의 산성 조건하에서 탈보호를 행하는 것이 바람직하다.
탈보호에 사용되는 바람직한 산으로는, 염화수소 등의 할로겐화수소 또는 황산 등의 무기산을 들 수 있다. 사용량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 화합물 (XXIV)에 대한 산의 사용량은 통상 0.5배 몰 내지 100배 몰이며, 바람직하게는 0.8배 몰 내지 20배 몰이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, 실온 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 바람직하게는 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(6-3) 공정 4C
공정 4B에서 사용되는 화합물 (XXII)는 이하의 방법에 의해 바람직하게 합성 가능하다.
즉, 우선, 하기 화학식 (XXV)로 나타내는 케토에스테르 화합물(이하, "화합물 (XXV)"라고 칭함)을 히드록시메틸화함으로써, 하기 화학식 (XXVI)으로 나타내는 화합물("화합물 (XXVI)")을 얻는다. 다음으로, 화합물 (XXVI)의 수산기에, 예를 들어 메톡시메틸기, t-부틸기 등의 보호기를 도입하여, 하기 화학식 (XXVII)로 나타내는 화합물("화합물 (XXVII)")을 유도한다. 그리고, 화합물 (XXVII)을 가수분해 및 탈탄산시킴으로써, 하기 화학식 (XXII)로 나타내는 카르보닐 화합물("화합물 (XXII)")을 얻는다. 일련의 반응 공정(공정 4C)을 하기 반응식 (13)에 나타낸다.
반응식 (13)
여기서, Y, m, R2 및 G2는 상술한 바와 같다.
(6-3-1) 공정 4C1
본 공정 4C에서, 화합물 (XXV)를 비스히드록시메틸화해서 화합물 (XXVI)을 얻는 공정(공정 4C1)에 대해 설명한다. 화합물 (XXVI)은 용매 중에서 염기 존재하에 화합물 (XXV)와 포름알데히드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (XXV)에 대한 포름알데히드의 사용량은 통상 0.5배 몰 내지 20 몰인 것이 바람직하고, 0.8배 몰 내지 10배 몰인 것이 보다 바람직하다.
염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염이나 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 화합물 (XXV)에 대한 염기의 사용량은 통상 0.1배 몰 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.2배 몰 내지 5배 몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 0 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
또한, 화합물 (XXV)는 공지의 방법(예를 들어, 특허 문헌 1에 기재의 방법)에 의해 제조되는 화합물을 사용하면 된다.
(6-3-2) 공정 4C2
다음으로, 본 공정 4C에서, 화합물 (XXVI)의 수산기에 보호기를 도입하여 화합물 (XXVII)을 얻는 공정(공정 4C2)에 대해서 설명한다.
수산기를 보호하는 보호기는 특별히 한정되는 것은 아니다. 보호기로는, 메톡시메틸기 및 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기, 또는 t-부틸기 등의 저급 알킬기인 것이 바람직하다. 이들 보호기의 도입은 산성 조건하에서 행한다. 단, (a) 알콕시메틸기의 도입인 경우에는, 포름알데히드디알킬아세탈을 사용하여, 화합물 (XXVI)에서의 수산기를 아세탈 교환하는 방법이 바람직하다. (b) t-부틸기의 도입인 경우에는, 이소부텐을 사용하여, 화합물 (XXVI)에서의 수산기에 보호기를 도입하는 방법을 이용한다. (c) 2개의 수산기를 아세탈 및 케탈로 동시에 보호하는 경우에는, 적당한 알데히드 또는 케톤을 산 촉매하에서 사용하여 행하는 방법이 바람직하다.
우선, 보호기가 알콕시메틸기인 경우((a)의 경우)에 대해서 설명한다.
산으로는, 염산, 인산(5산화2인과 같이 알코올 또는 물의 첨가에 의해 산성기가 생성되는 화합물을 포함함), 황산 등의 무기산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 포름알데히드디알킬아세탈은, 산의 존재하에, 용매 중 또는 무용매계 중에서 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 생성되는 알코올을 제거할 수 있는 화합물(예를 들어, 5산화2인)을 첨가하는 것이 보다 바람직하다.
화합물 (XXVI)에 대한 포름알데히드디알킬아세탈의 사용량은 통상 0.5배 몰 내지 50배 몰인 것이 바람직하고, 0.8배 몰 내지 10배 몰인 것이 보다 바람직하다. 화합물 (XXVI)에 대한 산의 사용량은 통상 0.01배 몰 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.05배 몰 내지 5배 몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 0 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
보호기가 t-부틸기인 경우((b)의 경우)에는, 염산, 인산, 황산 등의 무기산, 또는 p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산의 존재하에, 용매 중에서 화합물 (XXVI)과 이소부텐을 반응시키는 것이 바람직하다.
화합물 (XXVI)에 대한 이소부텐의 사용량은 통상 0.5배 몰 내지 100배 몰인 것이 바람직하고, 0.8배 몰 내지 20배 몰인 것이 보다 바람직하다. 화합물 (XXVI)에 대한 산의 사용량은 통상 0.01배 몰 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 바람직하게는 0.05배 몰 내지 5배 몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, 0 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
보호기가 이소프로필리덴케탈인 경우((c)의 경우)에는, 염산, 인산, 황산 등의 무기산, 또는 p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산의 존재하에, 용매 중에서 화합물 (XXVI)과 아세톤 또는 아세톤디메틸아세탈을 반응시키는 것이 바람직하다.
화합물 (XXVI)에 대한 아세톤디메틸아세탈의 사용량은 통상 0.5배 몰 내지 100배 몰인 것이 바람직하고, 0.8배 몰 내지 20배 몰인 것이 보다 바람직하다. 화합물 (XXVI)에 대한 산의 사용량은 통상 0.01배 몰 내지 10배 몰인 것이 바람직하고, 0.05배 몰 내지 5배 몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, 0 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(6-3-3) 공정 4C3
계속해서, 본 공정 4C에서, 화합물 (XXVII)을 가수분해/탈탄산하여 화합물 (XXII)을 얻는 반응(공정 4C3)에 대해 설명한다.
공정 4C3로 나타내는 반응은 염기 존재하에 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 염기로는, 통상 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 염기를 사용한다. 화합물 (XXVII)에 대한 염기의 사용량은 통상 0.1배 몰 내지 50배 몰인 것이 바람직하고, 0.2배 몰 내지 20배 몰인 것이 보다 바람직하다.
용매로는, 통상 물 외에 알코올류 등을 가한 물, 서로 균일한 층을 형성하지 않는 용매(물-톨루엔 등)로 이루어지는 용매 조성물을 사용할 수 있다. 서로 균일한 층을 형성하지 않는 용매를 사용하는 경우에는, 반응계에 상간 이동 촉매(예를 들어, 관용의 제4 암모늄염)를 사용해도 된다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 환류점인 것이 바람직하고, 실온 내지 환류점인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 24시간인 것이 보다 바람직하다.
3. 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제
본 발명에 관한 2-(할로겐화 탄화수소 치환)-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체(화합물 (I))의 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제(이하, "농원예용 약제 등"이라고도 함)로서의 유용성에 대해서 이하에 설명한다.
화합물 (I)은 1,2,4-트리아졸릴기 또는 이미다졸릴기를 가지므로, 무기산 또는 유기산의 산 부가염, 또는 금속 착체를 형성한다. 따라서, 화합물 (I)은 이들 산 부가염 또는 금속 착체의 형태로 사용할 수도 있다.
또한, 화합물 (I)에는 (Ra)Xana와 (Rb)Xbnb가 동일한 치환기인 경우가 아닌 한, 적어도 3개의 비대칭 탄소가 존재할 수 있다. 그로 인해, 조성에 따라서는 입체 이성질체 혼합물(거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체)이나, 어느 한쪽의 입체 이성질체가 될 수 있다. 따라서, 이들 입체 이성질체 중 적어도 1종류를 농원예용 약제 등의 유효 성분으로서 사용할 수도 있다.
(1) 식물 병해 방제 효과
화합물 (I)은 광범위한 식물 병해에 대하여 방제 효과를 나타낸다. 적용 병해의 예로는, 이하에 나타내는 병해를 들 수 있다.
콩 녹병(Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibomiae), 벼 도열병(Pyricularia grisea), 벼 깨씨무늬병(Cochliobolus miyabeanus), 벼 흰잎마름병(Xanthomonas oryzae), 벼 잎집무늬마름병(Rhizoctonia solani), 벼 좀검은균핵병(Helminthosporium sigmoideun), 벼 바보모병(Gibberella fujikuroi), 벼 피티움마름병(Pythium aphanidermatum), 사과나무 흰가루병(Podosphaera leucotricha), 사과 검은별무늬병(Venturia inaequalis), 사과 꽃썩음병(Monilinia mali), 사과 점무늬낙엽병(Alternaria alternata), 사과나무 부란병(Valsa mali), 배검은무늬병(Alternaria kikuchiana), 배 흰가루병(Phyllactinia pyri), 배 붉은별무늬병(Gymnosporangium asiaticum), 배 검은별무늬병(Venturia nashicola), 포도 흰가루병(Uncinula necator), 포도 노균병(Plasmopara viticola), 포도 탄저병(Glomerella cingulata), 보리 흰가루병(Erysiphe graminis f. sp hordei), 보리 흑녹병(Puccinia graminis), 보리 줄녹병(Puccinia striiformis), 보리 줄무늬병(Pyrenophora graminea), 보리 구름무늬병(Rhynchosporium secalis), 밀 흰가루병(Erysiphe graminis f. sp tritici), 밀 붉은녹병(Puccinia recondita), 밀 줄녹병(Puccinia striiformis), 밀 눈무늬병(Pseudocercosporella herpotrichoides), 밀 붉은 곰팡이병(Fusarium graminearum, Microdochium nivale), 밀 껍질마름병(Phaeosphaeria nodorum), 밀 잎마름병(Septoria tritici), 참외류 흰가루병(Sphaerotheca fuliginea), 참외류의 탄저병(Colletotrichum lagenarium), 오이 노균병(Pseudoperonospora cubensis), 오이 회색역병(Phytophthora capsici), 토마토 흰가루병(Erysiphe cichoracearum), 토마토 둥근 무늬병(Alternaria solani), 가지 흰가루병(Erysiphe cichoracearum), 딸기 흰가루병(Sphaerotheca humuli), 담배 흰가루병(Erysiphe cichoracearum), 사탕무우 갈색무늬병(Cercospora beticola), 옥수수 흑수병(Ustillaga maydis), 핵과류 과수의 잿빛무늬병(Monilinia fructicola), 다양한 작물을 침범하는 회색 곰팡이병(Botrytis cinerea), 균핵병(Sclerotinia sclerotiorum) 등을 들 수 있다. 이 중, 특히 밀의 중요 병해인 밀 잎마름병에 대하여, 특허 문헌 1에 기재된 시판 약제 메트코나졸보다 우수한 효과를 나타낸다(후술 시험예 4 참조).
또한, 적용 식물의 예로는, 야생 식물, 식물 재배 품종, 이종 교배 또는 원형질 융합 등의 종래의 생물 육종에 의해 얻어지는 식물 및 식물 재배 품종, 유전자 조작에 의해 얻어지는 유전자 조작 식물 및 식물 재배 품종을 들 수 있다. 유전자 조작 식물 및 식물 재배 품종으로는, 예를 들어 제초제 내성 작물, 살충성 단백 생산 유전자를 내장한 해충 내성 작물, 병해에 대한 저항성 유도 물질 생산 유전자를 내장한 병해 내성 작물, 식미 향상 작물, 수량 향상 작물, 보존성 향상 작물, 수량 향상 작물 등을 들 수 있다. 유전자 조작 식물 재배 품종으로는, 구체적으로 ROUNDUP READY, LIBERTY LINK, CLEARFIELD, YIELDGARD, HERCULEX, BOLLGARD 등의 등록 상표를 포함하는 것을 들 수 있다.
(2) 식물 성장 증진 효과
또한, 화합물 (I)은 광범위한 작물 및 원예 식물에 대하여 그 성장을 조절해서 수량을 증가시키는 효과 및 그 품질을 향상시키는 효과를 나타낸다. 이러한 작물의 예로는 이하에 나타내는 작물을 들 수 있다.
밀, 보리, 귀리, 벼, 유채씨, 사탕수수, 옥수수, 메이즈(maize), 대두, 완두, 땅콩, 사탕무, 양배추, 마늘, 무, 당근, 사과, 배, 귤, 오렌지, 레몬 등의 감귤류, 복숭아, 버찌, 아보카도, 망고, 파파야, 고추, 오이, 멜론, 딸기, 담배, 토마토, 가지, 잔디, 국화, 철쭉, 그 밖의 관상용 식물.
(3) 공업 재료 보호 효과
또한, 화합물 (I)은 공업 재료를 침입하는 광범위한 유해 미생물로부터 재료를 보호하는 우수한 효과를 나타낸다. 이러한 미생물의 예로는 이하에 나타내는 미생물을 들 수 있다.
종이 및 펄프 열화 미생물(슬라임 형성균을 포함)인 아스퍼길러스(Aspergillus sp.), 트리코데르마(Trichoderma sp.), 페니실리움(Penicillium sp.), 게오트리쿰(Geotrichum sp.), 케토미움(Chaetomium sp.), 카도포라(Cadophora sp.), 세라토스토멜라(Ceratostomella sp.), 클라도스포리움(Cladosporium sp.), 코르티시움(Corticium sp.), 렌티누스(Lentinus sp.), 렌지테스(Lenzites sp.), 포마(Phoma sp.), 폴리스티쿠스(Polysticus sp.), 풀루레어리아(Pullularia sp.), 스테레움(Stereum sp.), 트리코스포리움(Trichosporium sp.), 에어로박터(Aerobacter sp.), 바실러스(Bacillus sp.), 디설포비브리오(Desulfovibrio sp.), 슈도모나스(Pseudomonas sp.), 플라보박테리아(Flavobacterium sp.), 마이크로코쿠스(Micrococcus sp.) 등, 섬유 열화 미생물인 아스퍼길러스(Aspergillus sp.), 페니실리움(Penicillium sp.), 케토미움(Chaetomium sp.), 미로쎄시움(Myrothecium sp.), 쿠르불라리아(Curvularia sp.), 글리오매스틱스,(Gliomastix sp.), 멘노니엘라(Memnoniella sp.), 사르코포디움(Sarcopodium sp.), 스타키보트리스(Stachybotrys sp.), 스템필리움(Stemphylium sp.), 자이고린쿠스(Zygorhynchus sp.), 바실러스(Bacillus sp.), 스타필로코쿠스(Staphylococcus sp.) 등, 목재 변질균인 갈색부후균(Tyromyces palustris), 운지 버섯(Coriolus versicolor), 아스퍼길러스(Aspergillus sp.), 페니실리움(Penicillium sp.), 리조푸스(Rhizopus sp.), 아우레오바시디움(Aureobasidium sp.), 글리오클라디움(Gliocladium sp.), 클라도스포리움(Cladosporium sp.), 케토미움(Chaetomium sp.), 트리코데르마(Trichoderma sp.) 등, 피혁 열화 미생물인 아스퍼길러스(Aspergillus sp.), 페니실리움(Penicillium sp.), 케토미움(Chaetomium sp.), 클라도스포리움(Cladosporium sp.), 무코르(Mucor sp.), 패실로마이세스(Paecilomyces sp.), 필로버스(Pilobus sp.), 풀루레어리아(Pullularia sp.), 트리코스포론(Trichosporon sp.), 트리코테시움(Tricothecium sp.) 등, 고무 및 플라스틱 열화 미생물인 아스퍼길러스(Aspergillus sp.), 페니실리움(Penicillium sp.), 리조푸스(Rhizopus sp.), 트리코데르마(Trichoderma sp.), 케토미움(Chaetomium sp.), 미로쎄시움(Myrothecium sp.), 스트렙토마이세스(Streptomyces sp.), 슈도모나스(Pseudomonas sp.), 바실러스(Bacillus sp.), 마이크로코쿠스(Micrococcus sp.), 세라티아(Serratia sp.), 마르가리노마이세스(Margarinomyces sp.), 모나스쿠스(Monascus sp.) 등, 도료 열화 미생물인 아스퍼길러스(Aspergillus sp.), 페니실리움(Penicillium sp.), 클라도스포리움(Cladosporium sp.), 아우레오바시디움(Aureobasidium sp.), 글리오클라디움(Gliocladium sp.), 보트리오디플로디아(Botryodiplodia sp.), 마크로스포리움(Macrosporium sp.), 모닐리아(Monilia sp.), 포마(Phoma sp.), 풀루레어리아(Pullularia sp.), 스포로트리쿰(Sporotrichum sp.), 트리코데르마(Trichoderma sp.), 바실러스(Bacillus sp.), 프로테우스(Proteus sp.), 슈도모나스(Pseudomonas sp.), 세라티아(Serratia sp.).
(4) 제제
화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 농원예용 제제는 화합물 (I) 이외에도 다양한 성분을 포함할 수 있다. 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 농원예용 제제는 고체 담체, 액체 담체, 계면 활성제, 그 밖의 제재 보조제와 혼합할 수 있다. 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 농원예용 제제의 제형으로는, 분제, 수화제, 입제, 유제 등의 다양한 형태를 들 수 있다.
농원예용 제제에는, 유효 성분으로서의 화합물 (I)이, 농원예용 제제 전량에 대하여 0.1 내지 95중량% 포함될 수 있다. 유효 성분으로서의 화합물 (I)은 0.5 내지 90중량% 포함되어 있는 것이 바람직하고, 2 내지 80중량% 포함되어 있는 것이 보다 바람직하다.
제재 보조제로서 사용하는 담체, 희석제, 계면 활성제를 예시하면, 우선, 고체 담체로서는, 탈크, 카올린, 벤토나이트, 규조토, 화이트 카본, 클레이 등을 들 수 있다. 액체 희석제로는, 물, 크실렌, 톨루엔, 클로로벤젠, 시클로헥산, 시클로헥사논, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 알코올 등을 들 수 있다. 계면 활성제는, 의도하는 효과에 따라 적절히 설정할 수 있다. 예를 들어, 유화제의 경우에는, 폴리옥시에틸렌알킬아릴에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등을 사용할 수 있고, 분산제의 경우에는, 리그닌술폰산염, 디부틸나프탈렌술폰산염 등을 사용할 수 있고, 습윤제의 경우에는, 알킬술폰산염, 알킬페닐술폰산염 등을 사용할 수 있다.
제제는 그대로 사용해도 되고, 물 등의 희석제로 소정 농도로 희석해서 사용해도 된다. 희석해서 사용할 때에는, 화합물 (I)의 농도가 0.001 내지 1.0%의 범위가 되는 것이 바람직하다.
또한, 화합물 (I)의 사용량은 밭, 논, 과수원, 온실 등의 농원예지 1ha당 20 내지 5000g, 보다 바람직하게는 50 내지 2000g이다. 이들의 사용 농도 및 사용량은 제형, 사용 시기, 사용 방법, 사용 장소, 대상 작물 등에 따라서 달라질 수 있기 때문에, 상기의 범위에 구애받지 않고 증감하는 것이 가능하다.
또한, 화합물 (I)은 다른 유효 성분, 예를 들어 이하에 예시하는 바와 같은 살균제, 살충제, 살진드기제, 제초제와 조합하여 농원예용 약제로서의 성능을 높여서 사용할 수도 있다.
<항균성 물질>
아시벤졸라-S 메틸, 2-페닐페놀(OPP), 아자코나졸, 아족시스트로빈, 아미술브롬, 빅사펜, 베나락실, 베노밀, 벤티아발리칼브-이소프로필, 비카르보네이트, 비페닐, 비테르타놀, 블라스티시딘-S, 보락스, 보르드액, 보스칼리드, 브로모코나졸, 브로노폴, 부피리메이트, 세크부티라민, 칼슘폴리술피드, 캡타폴, 캡탄, 카르벤다짐, 카르복신, 카프로파미드, 퀴노메티오네이트, 클로로네브, 클로로피크린, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 시아조파미드, 시플루페나미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, 다조멧트, 데바카르브, 디클로플루아니드, 디클로시멧트, 디클로메딘, 디클로란, 디에토펜카르브, 디페노코나졸, 디플루메토림, 디메토모르프, 디메톡시스트로빈, 디니코나졸, 디노캅, 디페닐아민, 디티아논, 도데모르프, 도딘, 에디펜포스, 에폭시코나졸, 에타폭삼, 에톡시퀸, 에트리디아졸, 에네스트로부린, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜헥사미드, 페녹사닐, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴, 페르밤, 페림존, 푸르아디남, 플루디옥소닐, 플루모르프, 플루오로미드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루실아졸, 플루술파미드, 플루토라닐, 플루트리아폴, 폴펫, 포세틸-알루미늄, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트필, 플루오피콜리드, 플루오피람, 구아자틴, 헥사클로로벤젠, 헥사코나졸, 히멕사졸, 이마자릴, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 이프코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브, 이소프로티오란, 이소피라잠, 이소티아닐, 카스가마이신, 구리 조제물, 예를 들어 수산화구리, 나프텐산구리, 옥시염화구리, 황산구리, 산화구리, 옥신-구리, 크레족심메틸, 만코캐퍼, 만코제브, 만네브, 만디프로파미드, 메파니피림, 메프로닐, 메타락실, 메트코나졸, 메티람, 메트미노스트로빈, 밀디오마이신, 미크로부타닐, 니트로탈-이소프로필, 누아리몰, 오푸레이스, 옥사딕실, 옥솔리닉산, 옥스포코나졸, 옥시카르복신, 옥시테트라사이클린, 페퓨라조에이트, 오리사스트로빈, 펜코나졸, 펜시큐론, 펜티오피라드, 피리벤카르브, 푸사라이드, 피콕시스트로빈, 피페라린, 폴리옥신, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카르브, 프로피코나졸, 프로피네브, 프로퀴나지드, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 피라조포스, 피리페녹스, 피리메타닐, 피로퀼론, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 실티오팜, 시메코나졸, 스피록사민, 황 및 황 조제물, 테부코나졸, 테클로프탈람, 테크나젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 톨크로포스-메틸, 토릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아족시드, 트리시클라졸, 트리데모르프, 트리플록시스트로빈, 트리플루미졸, 트리포린, 트리티코나졸, 발리다마이신, 빈클로졸린, 지네브, 지람, 족사미드, 아미술브롬, 세닥산, 플루티아닐, 발리페날, 아메톡트라딘, 디목시스트로빈, 메트라페논, 히드록시이속사졸, 메타술포카르브 등.
<살충제/살진드기제/살선충제>
아바멕틴, 아세페이트, 아크리나트린, 알라니카르브, 알디카르브, 알레트린, 아미트라즈, 아베르믹틴, 아자디락틴, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 아조사이클로틴, 바실러스 피르무스, 바실러스 서브틸리스, 바실러스 투린지엔시스, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 벤술탑, 벤족시메이트, 비페나제이트, 비펜트린, 비오알레트린, 비오레스메트린, 비스트리플루론, 부프로페진, 부토카르복심, 부톡시카르복심, 카두사포스, 카르바릴, 카르보푸란, 카르보술판, 카르탑, CGA 50439, 클로르데인, 클로르에톡시포스, 클로르페나필, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르메포스, 클로르피리포스, 클로르피리포스메틸, 크로마페노자이드, 클로펜테진, 클로티아니딘, 클로란트랄리니프롤, 코운퍼포스, 크리오라이트, 시아노포스, 시클로프로트린, 사이플루트린, 사이할로트린, 시헥사틴, 시펠메트린, 사이페노트린, 시로마진, 시아자필, 시에노피라펜, DCIP, DDT, 델타메트린, 데메톤-S-메틸, 디아펜티우론, 디아지논, 디클로로펜, 디클로로프로펜, 디클로르보스, 디코폴, 디크로토포스, 디시클라닐, 디플루벤주론, 디메토에이트, 디메틸빈포스, 디노부톤, 디노테푸란, 에마멕틴, 엔도술판, EPN, 에스펜발러레이트, 에티오펜카르브, 에티온, 에티프롤, 에토펜프록스, 에토프로포스, 에톡사졸, 팜푸르, 페나미포스, 페나자퀸, 펜부타틴옥사이드, 페니트로티온, 페노부카르브, 페노티오카르브, 페녹시카르브, 펜프로파트린, 펜피록시메이트, 펜티온, 펜발러레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루아크리피림, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루페녹수론, 플루메트린, 플루발리네이트, 플루벤디아미드, 포르메타네이트, 포스티아제이트, 할펜프록스, 푸라티오카르브, 할로페노지드, 감마-HCH, 헵테노포스, 헥사플루무론, 헥시티아족스, 히드라메틸논, 이미다클로프리드, 이미프로트린, 인독사카르브, 이소프로카르브, 이속사티온, 루페누론, 말라티온, 메카르밤, 메탐, 메타미도포스, 메티다티온, 메티오카르브, 메토밀, 메토프렌, 메토슬림, 메톡시페노지드, 메톨카르브, 밀베멕틴, 모노크로토프스, 날레드, 니코틴, 니텐피람, 노발루론, 노비플루무론, 오메토에이트, 옥사밀, 옥시데메톤메틸, 파라티온, 퍼메트린, 펜토에이트, 포레이트, 포살론, 포스메트, 포스파미돈, 폭심, 피리미카르브, 피리미포스메틸, 프로페노포스, 프로폭수르, 프로티오포스, 피메트로진, 피라클로포스, 피레스린, 피리다벤, 피리달릴, 피리미디펜, 피리프록시펜, 피리플루퀴나존, 피리프롤, 퀴날포스, 실라플루오펜, 스피노사드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라매트, 술플루라미드, 술포텝, SZI-121, 테부페노지드, 테부펜피라드, 테부피림포스, 테플루벤주론, 테플루트린, 테메포스, 테르부포스, 테트라클로르빈포스, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카르브, 티오파녹스, 티오메톤, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트랄로피릴, 트리아자메이트, 트리아조포스, 트리클로르폰, 트리플루무론, 바미도티온, 발리페날, XMC, 크실릴카르브, 이미시아포스, 레피멕틴 등.
<식물 성장 조절제>
안시미돌, 6-벤질아미노푸린, 파클로부트라졸, 디클로부트라졸, 우니코나졸, 메틸시클로프로펜, 메피쿼트클로라이드, 에세폰, 클로르메쿼트클로라이드, 이나벤피드, 프로헥사디온 및 그 염, 트리넥사파크에틸 등. 또한, 식물 호르몬으로서의 자스몬산이나, 브라시노스테로이드, 지베렐린 등.
화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 공업용 재료 보호제는 화합물 (I) 이외에도 다양한 성분을 포함하고 있을 수 있다. 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 공업용 재료 보호제는 적당한 액체 담체에 용해 또는 분산시키거나, 또는 고체 담체와 혼합해서 사용할 수 있다. 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 공업용 재료 보호제는 유화제, 분산제, 전착제, 침투제, 습윤제, 안정제 등 더 포함하고 있을 수 있다. 또한, 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 공업용 재료 보호제의 제형으로는 수화제, 분제, 입제, 정제, 페이스트제, 현탁제, 분무재 등을 들 수 있다. 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 공업용 재료 보호제는 다른 살균제, 살충제, 열화 방지제 등을 포함하고 있을 수 있다.
액체 담체는 유효 성분과 반응하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 액체 담체로는, 예를 들어 물, 알코올류(예를 들어, 메틸알코올, 에틸알코올, 에틸렌글리콜, 셀로솔브 등), 케톤류(예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 에테르류(예를 들어, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 방향족 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸나프탈렌 등), 지방족 탄화수소류(예를 들어, 가솔린, 케로신, 등유, 기계유, 연료유 등), 산 아미드류(예를 들어, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들어, 클로로포름, 사염화탄소 등), 에스테르류(예를 들어, 아세트산에틸에스테르, 지방산의 글리세린에스테르 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등) 및 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다.
또한, 고체 담체로는 카올린 클레이, 벤토나이트, 산성백토, 파이로필라이트, 탈크, 규조토, 방해석, 요소, 황산암모늄 등의 미세 분말 또는 입상물을 사용할 수 있다.
유화제, 분산제로는, 비누류, 알킬술폰산염, 알킬아릴술폰산염, 디알킬술포숙신산염, 제4급 암모늄염, 옥시알킬아민, 지방산 에스테르, 폴리알킬렌옥사이드계, 무수 소르비톨계 등의 계면 활성제를 사용할 수 있다.
화합물 (I)을 유효 성분으로서 제제 중에 함유시키는 경우, 그 함유 비율은, 제형 및 사용 목적에 따라 달라질 수 있지만, 제제의 전량에 대하여 0.1 내지 99.9중량%로 하면 좋다. 또한, 실제 사용시, 그 처리 농도는 통상 0.005 내지 5중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1중량%가 되도록 적절하게, 용제, 희석제, 증량제 등을 가해서 조정하는 것이 바람직하다.
이상 설명한 바와 같이, 화합물 (I)로 나타내는 아졸 유도체는 식물 병해를 야기하는 많은 균에 대하여 우수한 살균 작용을 나타낸다. 즉, 화합물 (I)로 나타내는 아졸 유도체를 유효 성분으로서 포함하는 농원예용 병해 방제제는 인간과 가축에 대한 독성이 낮아 취급 안전성이 우수하고, 광범위한 식물 병해에 대하여 높은 방제 효과를 나타낼 수 있다.
(부기 사항)
본 발명은 상술한 실시 형태에 한정되는 것은 아니며, 청구항에 나타낸 범위에서 다양한 변경이 가능하다. 즉, 청구항에 나타낸 범위에서 적절하게 변경한 기술적 수단을 조합하여 얻어지는 실시 형태에 대해서도 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
[실시예]
이하, 제조예, 제제예 및 시험예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 또한, 본 발명은 그 요지를 벗어나지 않는 한 이하의 제조예, 제제예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1>
(1RS,2SR,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-클로로메틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-1(화합물 (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성(제1 제조 방법의 공정 1A에 의한 제조)
아르곤 분위기하에, (1RS,2RS,3SR)-p-톨루엔술폰산 3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸메틸에스테르(화합물 번호 II-1(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH3, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pb=CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(12.0mg, 0.0245mmol)를 탈수 DMF(0.24ml)에 용해시켰다. 염화리튬(10.4mg, 0.245mmol)을 가하여 100℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸(2ml)을 가하고, 포화 식염수(0.5ml×5)로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:5.0mg
수율:58%
성상:백색 고체, 융점(m.p.) 139-140℃
또한, 화합물 (I)은 상술한 제3 제조 방법에 따라서 이하와 같이 중간체 (XVI)으로부터도 제조할 수 있다. 그 일례로서 I-1의 제조예를 이하에 나타낸다.
(1RS,2SR,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-클로로메틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-1(화합물 (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성(제3 제조 방법의 공정 3A에 의한 제조)
(1RS,4SR,5RS)-4-(4-클로로벤질)-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 XVI-1(화합물 (XVI), [(Ra2)Xa2na2(OR3)pa1]=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(20.79g, 62.3mmol)을 DMF(200ml)에 용해하여 80℃로 가열했다. 여기에 염화리튬(39.59g, 934mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(14.20g, 74.8mmol)을 가하고 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, DMF를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정함으로써 목적물을 얻었다.
수량:22.24g
수율:95.9%
또한, 이 방법에 있어서 제조한 화합물 I-1의 융점, NMR 스펙트럼은 상술한 방법에 의해 합성한 것과 완전하게 일치했다.
<제조예 2>
(1RS,2RS,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-클로로메틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸시클로펜탄올(화합물 번호 I-101(화합물 (I), (Ra)Xana=CH2Cl, (Rb)Xbnb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
아르곤 분위기하에, (1RS,2SR,3RS)-p-톨루엔술폰산 3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1일메틸)시클로펜틸메틸에스테르(화합물 번호 II-2(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH2OTos, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(10.6mg, 0.0216mmol)를 탈수 DMF(0.21ml)에 용해시켰다. 염화리튬(9.2mg, 0.216mmol)을 가하고 100℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸(2ml)을 가하고, 포화 식염수(0.5ml×5)로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:4.6mg
수율:60%
성상:백색 고체 m.p. 124℃
<제조예 3>
(1RS,2SR,5SR)-2-브로모메틸-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-25(화합물 (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Br, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
(1RS,2RS,3SR)-p-톨루엔술폰산 3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸메틸에스테르(화합물 번호 II-1(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH3, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pb=CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(400mg, 0.8163mmol)를 아르곤 분위기하에, 탈수 DMF(8ml)에 용해했다. 브롬화리튬(756mg, 8.706mmol)을 가하고 60℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 냉각하고 아세트산에틸(66ml)을 가하고, 포화 식염수(20ml×3)로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:56mg
수율:17%
성상: 고체, m.p. 235-236℃
<제조예 4>
(1RS,2SR,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로에틸)-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-104(화합물 (I), (Ra)Xana=CH2CH2Cl, (Rb)Xbnb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
p-톨루엔술폰산 2-[(1RS,2SR,3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1일메틸)시클로펜틸]에틸에스테르(화합물 번호 II-3(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH3, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pb=CH2CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(42mg, 0.084mmol)를 DMF(1ml)에 용해했다. 염화리튬(33mg, 0.77mmol)를 가하고 80℃에서 4시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 클로로포름:아세트산에틸=1:2)로 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:22mg
수율:71%
성상:무색 액체
<제조예 5>
(1RS,2SR,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-트리플루오로메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-65(화합물 (I), (Ra)Xana=H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))과, (1RS,2SR,5RS)-5-(4-클로로벤질)-2-트리플루오로메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜타논(화합물 번호 I-365(화합물 (I), (Ra)Xana=H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 T))의 합성
(1) 중간체:7-(4-클로로벤질)-4-트리플루오로메틸-1-옥사스피로[2.4]헵탄(화합물 (III), (Ra)Xana=H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl)의 합성
질소 기류하에, 무수 THF(1ml) 중에 Sm(705mg, 4.7mmol)을 가하고, 교반하에 1,2-디요오도에탄(662mg, 2.3mmol)을 무수 THF(2ml)에 용해한 용액을 적하했다. 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 그 후, 빙냉하에 디요오도메탄(723mg, 2.7mmol)과 5-(4-클로로벤질)-2-트리플루오로메틸시클로펜타논(화합물 (V), (Ra)Xana=H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl)(432mg, 1.6mmol)을 무수 THF (2ml)에 용해한 용액을 적하하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을, NaOH 수용액(NaOH(1.1g)를 물 10ml에 용해)과 THF(10ml)를 가한 혼합 용액에 붓고 실온에서 30분간 교반했다. 이 반응액에 얼음을 가하고, 1N 염산 수용액으로 중화한 후, 헥산으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류 제거했다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=70:1)로 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:111mg
수율:24%
성상: 황색 오일
(2) 화합물 번호 I-65와 화합물 번호 I-365의 합성
헥산으로 세정한 60% 수소화나트륨 24mg(0.60mmol)을 무수 DMF(0.4ml)에 현탁시키고, 빙냉하에 1H-1,2,4-트리아졸 39mg(0.56mmol)을 첨가했다. 실온에서 20분간 교반한 후, 상기에서 합성한 화합물 (III)(111mg, 0.38mmol)의 무수 DMF 용액(0.6ml)을 가하고, 95℃에서 3시간 가열 교반했다. 반응액을 얼음물 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 희염산, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=2:3 내지 1:7)로 정제하여 목적물을 얻었다.
<화합물 번호 I-65>
수량:43mg
수율:31%
성상:등황색 오일
<화합물 번호 I-365>
수량:10mg
수율:7%
성상:등황색 오일
<제조예 6>
(1RS,2RS,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로프로페닐)-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-15(화합물 (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2CCl=CH2, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))과, (1RS,2SR,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로프로페닐)-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-115(화합물 (I), (Ra)Xana=CH2CCl=CH2, (Rb)Xbnb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
(1) 중간체, 7-(4-클로로벤질)-4-(2-클로로프로페닐)-4-메틸-1-옥사스피로[2.4]헵탄(화합물 (III), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2CCl=CH2, Ym=4-Cl)의 합성
아르곤 분위기하에, 무수 THF(9ml) 중에 Sm(1.01g, 6.71mmol)을 가하고, 실온하에 1,2-디요오도에탄(1.05g, 3.73mmol)을 가했다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, -7℃ 내지 -2℃로 냉각하고, 디요오도메탄(0.90g, 0.00168x2.0mol)과 THF(5ml)에 용해한 2-(2-클로로-2-프로페닐)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸시클로펜타논(화합물 (V), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2CCl=CH2, Ym=4-Cl)을 가하고, 동일 온도에서 1.5시간 교반했다. 여기에, 2N NaOH 수용액(8ml)을 가하고, 빙냉하에 1시간 교반했다. 2N 염산 수용액(8ml)을 가한 후, 헥산(100mlx2)으로 추출했다. 유기층을 물(50ml), 포화 식염수(30ml)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축해서 조 목적물(0.44 g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용했다.
(2) 화합물 번호 I-15와 화합물 번호 I-115의 합성
상기에서 합성한 조화합물 (III)(0.24g, 0.77mmol)을 DMF(1.5ml)에 용해하고, 탄산칼륨(0.108g, 0.781mmol)과 1H-1,2,4-트리아졸(0.053g, 0.77mmol)을 가하여, 약 80℃에서 2시간, 약 90℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸(50ml)과 물(30ml)을 가하고 분배했다. 수층을 아세트산에틸(50ml)로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수(50ml)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축했다. 실리카 겔 칼럼(용리액; 헥산:아세트산에틸=2:1 내지 1:2)으로 정제하여 목적물을 얻었다.
<화합물 번호 I-15>
수량:15mg
수율:4%
성상:황색 오일
<화합물 번호 I-115>
수량:60mg
수율:16%
성상:황색 오일
또한, 이들 이성질체는 상대 입체 배치와 관련하여 4종이 존재할 수 있는데, 2종을 생성하여, 요오드화사마륨의 반응성으로부터 수산기와 5-위치의 벤질기가 시스 배치를 취하는 것으로 생각하고, 이성질체의 유형을 C라고 예상하여 귀속했지만, 이성질체의 유형 T(화합물 번호 I-315나 I-415)일 가능성도 생각할 수 있다.
<제조예 7>
(1RS,2SR,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-클로로메틸-2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-36(화합물 (I), (Ra)Xana=CH2CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
(1RS,2RS,3SR)-p-톨루엔술폰산 3-(4-클로로벤질)-1-에틸-2-히드록시-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸시클로펜틸메틸에스테르(화합물 번호 II-4(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH2CH3, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pb=CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(56.1mg, 0.111mmol)를 DMF(1.1ml)에 용해하고, 염화리튬(47.2mg, 1.11mmol)를 가하고 80℃에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 세정했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:3.0mg
수율:7%
성상:백색 고체, 융점(m.p.) 113.0℃
<제조예 8>
시스-5-(4-클로로벤질)-2,2-비스(클로로메틸)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-203(화합물 (I), (Ra)Xana=CH2Cl, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
시스-5-(4-클로로벤질)-2,2-비스(메탄술포닐옥시메틸)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸시클로펜탄올(화합물 번호 II-5(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH2OMs, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pb=CH2OMs, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(73.9mg, 0.136mmol)을 DMF(1.5ml)에 용해하고, 염화리튬(57.8mg, 1.42mmol)을 가하고 80℃에서 7시간 교반했다. 여기에 p-톨루엔술폰산 1수화물(12.9mg, 0.68mmol)을 가하여 4시간 더 교반했다. 반응 종료 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:9.7mg
수율:18%
성상:무색 점성 액체
<제조예 9>
(1RS,2SR,5RS)-5-(4-클로로벤질)-2-클로로메틸-2-메틸-1-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸시클로펜탄올(화합물 번호 I-301(화합물 (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 T))의 합성
(1RS,4RS,5RS)-4-(4-클로로벤질)-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 (XVI)-2, (화합물 (XVI), [(Ra)Xana]=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 T))(150.1mg, 0.472mmol)을 DMF(3ml)에 용해하고, 염화리튬(300.3mg, 7.08mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(107.7mg, 0.566mmol)을 가하고, 80℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, DMF를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정함으로써 목적물을 얻었다.
수량:130.1mg
성상: 무색 결정, 융점(m.p.) 133.8℃
수율:77.8%
<제조예 10>
(1RS,2RS,5RS)-5-(4-클로로벤질)-2-클로로메틸-2-메틸-1-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸시클로펜탄올(화합물 번호 I-401(화합물 (I), (Ra)Xana=CH2Cl, (Rb)Xbnb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 T))의 합성
(1RS,2SR,5RS)-5-(4-클로로벤질)-2-(p-톨루엔 술포닐)옥시메틸-2-메틸-1-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸시클로펜탄올(화합물 번호 II-6(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH2OTos, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pbRb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 T))(215.7mg, 0.440mmol)을 DMF(4ml)에 용해하고, 염화리튬(280mg, 6.60mmol)를 가하고 80℃에서 3.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:34.4mg
수율:22.2%
성상:무색 점성 액체
<제조예 11>
(1RS,2SR,5SR)-5-(3-클로로벤질)-2-클로로메틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-74(화합물 (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=3-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
(1RS,4SR,5RS)-4-(3-클로로벤질)-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 (XVI)-3, (화합물 (XVI), [(Ra)Xana]=CH3, Ym=3-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(370mg, 1.16mmol)을 DMF(7ml)에 용해하고, 80℃로 가열했다. 여기에 염화리튬(589mg, 13.9mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(264mg, 1.39mmol)을 가하고 135분간 교반했다. 반응 종료 후, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:309mg
수율:75.2%
성상:무색 점성 액체
<제조예 12>
(1RS,2SR,5SR)-2-클로로메틸-5-(4-플루오로벤질)-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-77(화합물 (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-F, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
(1RS,4SR,5RS)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 (XVI)-4, (화합물 (XVI), [(Ra)Xana]=CH3, Ym=4-F, A=N, 이성질체의 유형 C))(201.1mg, 0.667mmol)을 DMF(2ml)에 용해하고, 80℃로 가열했다. 여기에 염화리튬(339.3mg, 8.00mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(152.3mg, 0.800mmol)을 가하고, 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:224.3mg
수율:99.6%
성상:백색 고체, 융점(m.p.) 126.5℃
<제조예 13>
(1RS,2SR,5SR)-2-클로로메틸-5-벤질-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-73(화합물 (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=-(m=0), A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
(1RS,4SR,5RS)-4-벤질-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 (XVI)-5, (화합물 (XVI), [(Ra)Xana]=CH3, Ym=-(m=0), A=N, 이성질체의 유형 C))(124.3mg, 0.439mmol)을 DMF(2.5ml)에 용해하고, 80℃로 가열했다. 여기에 염화리튬(223.1mg, 5.26mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(100.2mg, 0.526mmol)을 가하고 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정함으로써 목적물을 얻었다.
수량:92.1mg
수율:65.6%
성상:무색 결정, 융점(m.p.) 94.3℃
<제조예 14>
(1RS,2SR,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-클로로메틸-2-메틸-1-이미다졸-1-일메틸시클로펜탄올((화합물 번호 I-244(화합물 (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-Cl, A=CH, 이성질체의 유형 C))의 합성
(1RS,4SR,5RS)-4-(4-클로로벤질)-1-메틸-5-(이미다졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 (XVI)-6, (화합물 (XVI), [(Ra)Xana]=CH3, Ym=4-Cl, A=CH, 이성질체의 유형 C))(100.4mg, 0.317mmol)을 DMF(2ml)에 용해하고, 염화리튬(201.5mg, 47.5mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(72.4mg, 0.380mmol)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 여기에 p-톨루엔술폰산 1수화물(72.4mg, 0.380mmol)을 추가하고 2시간 더 교반했다. 반응 종료 후, DMF를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정함으로써 목적물을 얻었다.
수량:79.0mg
수율:70.3%
성상:백색 고체, m.p. 186.5℃
<제조예 15>
(1RS,2SR,5SR)-2-브로모메틸-5-(4-플루오로벤질)-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-601(화합물 (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Br, Ym=4-F, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
(1RS,4SR,5RS)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 (XVI)-4, (화합물 (XVI), [(Ra)Xana]=CH3, Ym=4-F, A=N, 이성질체의 유형 C))(79.5mg, 0.264mmol)을 DMF(1.6ml)에 용해하고, 여기에 브롬화리튬(229mg, 2.64mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(60.2mg, 0.316mmol)을 가하고 실온에서 6.5시간 교반한 후, 50℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 헥산/아세트산에틸로부터 재결정함으로써 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:75.1mg
수율:74.4%
성상:백색 고체, 융점(m.p.) 130.0℃
<제조예 16>
(1RS,2SR,5SR)-2-브로모메틸-5-벤질-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 I-602(화합물 (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Br, Ym=-(m=0), A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
(1RS,4SR,5RS)-4-벤질-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 (XVI)-5, (화합물 (XVI), [(Ra)Xana]=CH3, Ym=-(m=0), A=N, 이성질체의 유형 C))(50.0mg, 0.176mmol)을 DMF(2ml)에 용해하고, 브롬화리튬(183.9mg, 2.12mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(40.3mg, 0.212mmol)을 가하고 50℃에서 1시간, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료 후, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정함으로써 목적물을 얻었다.
수량:28.1mg
수율:43.7%
성상:무색 결정, 융점(m.p.) 103.3℃
또한, 상기의 제조예에 준한 방법으로 하기 표 14에 나타내는 화합물 (I)을 합성했다.
또한, 상기에서 사용된 중간체 화합물 (II)는 이하와 같이 해서 제조된다.
표를 보는 방법은 이하와 같다.
4):(Ra1)Xa1na1(La)pa를 하나의 치환기로서 기재했다. 여기서, Ra1이 수소 원자인 경우를 제외하고, (Ra1)Xa1na1(La)pa의 좌측 단부의 수소 원자-부족 탄소 원자는 화합물 (II)에서의 시클로펜탄환에 결합하고 있는 것으로 한다. 예를 들어 화합물 번호 II-1에서는 (Ra1)=메틸기, na1=0, pa=0이다.
5):(Rb1)Xb1nb1(Lb)pb를 하나의 치환기로서 기재했다. 여기서 Rb1이 수소 원자인 경우를 제외하고, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pb의 좌측 단부의 수소 원자-부족 탄소 원자는 화합물 (II)에서의 시클로펜탄환에 결합하고 있는 것으로 한다. 예를 들어 화합물 번호 II-1에서는 (Rb1)=메틸기, nb2=0, Lb=OTos, pb=1이다.
3): "-" 앞의 숫자는 페닐환 상에 치환기를 갖는 경우에 있어서, 시클로펜탄환과 결합하고 있는 탄소 원자와 결합하고 있는 탄소 원자를 1-위치로 한 결합 위치를 나타낸다.
<참고 제조예 1>
(1RS,2RS,3SR)-p-톨루엔술폰산 3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸메틸에스테르(화합물 번호 II-1(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH3, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pbRb1=CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))
아르곤 분위기하에, 수소화나트륨 73mg(60%, 1.83mmol)을 헥산으로 세정한 후, 탈수 THF(4ml)에 현탁하고, 얼음물 냉각했다. 계속해서, 탈수 THF(5ml)에 용해한 (1RS,2RS,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-히드록시메틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 VI-1(화합물 (VI), (Ra2)Xa2na2(OH)pa1=CH3, (Rb2)Xb2nb2(OH)pb1=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(510mg, 1.52mmol)을 적하했다. 실온으로 복귀시키고 30분 교반했다. 다시, 얼음물 냉각한 후, p-톨루엔술포닐클로라이드(380mg, 1.97mmol)를 첨가하고, 동일 온도에서 1.5시간, 실온하에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 물(20ml)을 가하고, 반응을 정지한 후, 아세트산에틸(100ml)로 분배했다. 유기층을 포화 식염수(20ml×3)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=2:3)로 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:0.41g
수율:55%
성상:백색 고체 m.p. 69℃
<참고 제조예 2>
(1RS,2SR,3RS)-p-톨루엔술폰산 3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸메틸에스테르(화합물 번호 II-2(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH2OTos, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pbRb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
아르곤 분위기하에, (1RS,2SR,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-히드록시메틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 VI-2(화합물 (VI), (Ra2)Xa2na2(OH)pa1=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2(OH)pb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(0.205g, 0.610mmol)을 탈수 THF에 용해하고, 빙냉하에 수소화나트륨(18mg, 0.733mmol)을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 이것에 p-톨루엔술포닐클로라이드(0.140g, 0.733mmol)를 가하고 실온에서 2시간 교반한 후, 수소화나트륨(12mg, 0.51mmol)을 가하고 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 물(5ml)과 아세트산에틸(25ml)을 가하고 분배했다. 유기층을 포화 식염수(5ml×3)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:0.21g
수율:69%
성상:백색 고체
<참고 제조예 3>
p-톨루엔술폰산 2-[(1RS,2SR,3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1일메틸)시클로펜틸]에틸에스테르(화합물 번호 II-3(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH2CH2OTos, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pbRb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
(1RS,2SR,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-히드록시에틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 VI-3(화합물 (VI), (Ra2)Xa2na2(OH)pa1=CH2CH2OH, (Rb2)Xb2nb2(OH)pb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(32.4mg, 0.089mmol) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드(14.7mg, 0.085mmol)를 THF(1ml)에 용해하고, 수소화나트륨(60% 오일 분산액)(3.1mg, 0.077mmol)을 가하고 실온에서 19시간 교반했다. 이것을 35℃의 오일욕 중에서 3.5시간 교반한 후, 수소화나트륨(60% 오일 분산액)(0.5mg, 0.013mmol)을 가하고 30분간 더 교반했다. 반응 종료 후, 용액을 얼음물 중에 붓고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거해서 조 목적물을 얻었다.
수량:44.3mg
수율:69%
성상:백색 고체
<참고 제조예 4>
(1RS,2RS,3SR)-p-톨루엔술폰산 3-(4-클로로벤질)-1-에틸-2-히드록시-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸시클로펜틸메틸에스테르(화합물 번호 II-4(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH2CH3, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pbRb1=CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
(1RS,2RS,5SR)-5-(클로로벤질)-2-에틸-2-히드록시메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 VI-4(화합물 (VI), (Ra2)Xa2na2(OH)pa1=CH2CH3, (Rb2)Xb2nb2(OH)pb1=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(62.3mg, 0.178mmol)을 THF(1ml)에 용해하고, 수소화나트륨(7.9mg, 0.198mmol)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 이것을 -15℃로 냉각하고, 토실 클로라이드(40.8mg, 0.214mmol)를 가하고 실온까지 승온하면서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=2:3)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:57.6mg
수율:64.2%
성상:백색 거품
<참고 제조예 5>
시스-5-(4-클로로벤질)-2,2-비스(메탄술포닐옥시메틸)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸시클로펜탄올(화합물 번호 II-5(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH2OMs, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pbRb1=CH2OMs, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))의 합성
시스-5-(4-클로로벤질)-2,2-비스(히드록시메틸)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸시클로펜탄올(화합물 번호 VI-5(화합물 (VI), (Ra2)Xa2na2(OH)pa1=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2(OH)pb1=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(50.0mg, 0.142mmol)을 THF(1.5ml)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0598ml, 0.426mmol)을 가하고 얼음욕에서 0℃로 냉각했다. 여기에 메탄술포닐클로라이드(0.0246ml, 0.341mmol)를 적하하고, 실온까지 승온하면서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 희수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 진공 건조함으로써 조 목적물을 얻었다.
조 수량:76.9mg
조 수율:107%
성상:무색 점성 액체
<참고 제조예 6>
(1RS,2SR,5RS)-5-(4-클로로벤질)-2-(p-톨루엔술포닐)옥시메틸-2-메틸-1-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸시클로펜탄올(화합물 번호 II-6(화합물 (II), (Ra1)Xa1na1(La)pa=CH2OTos, (Rb1)Xb1nb1(Lb)pbRb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 T))의 합성
(1RS,2SR,5RS)-5-(4-클로로벤질)-2-히드록시메틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 번호 VI-2(화합물 (VI), (Ra2)Xa2na2(OH)pa1=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2(OH)pb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 T))(200mg, 0.596mmol)을 THF(4ml)에 용해하고, 수소화나트륨(23.8mg, 0.596mmol)을 가하고 50℃에서 40분간 교반했다. 여기에 얼음욕 중에서 냉각하면서 p-톨루엔술포닐클로라이드(125mg, 0.656mmol)를 가하고 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:242.8mg
수율:83.2%
성상:무색 고체
또한, 상기에서 사용되는 중간체 화합물 (VI)은, 예를 들어 하기 참고 제조 예 7이나 이것에 준한 방법이나 문헌 공지의 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
<참고 제조예 7>
5-(4-클로로벤질)-2-히드록시메틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올의 합성
(1) 중간체, 1-(4-클로로벤질)-3-메틸-3-히드록시메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(화합물 번호 XI-1(화합물 (XI), R1=CH3, R2=CH3, Ym=4-Cl))의 합성
1-(4-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(1.12g, 4.0mmol)에 37% 포름알데히드 수용액(0.90ml, 12mmol) 및 탄산칼륨(276mg, 2.0mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 격렬하게 교반했다. 반응 종료 후, 물을 가하고, 아세트산에틸(30ml)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(10ml)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=3:2)에 의해 정제하여, 표기의 화합물을 2종의 이성질체로서 얻었다.
이성질체 (a)
수량:227mg
수율:18%
성상:무색 오일
이성질체 (b)
수량:953mg
수율:76%
성상:백색 고체
또한, 마찬가지의 제조법에 의해 하기 표 16에 있는 화합물 (XI)을 합성했다.
(2) 중간체, 5-(4-클로로벤질)-2-메톡시메톡시메틸-2-메틸시클로펜타논(화합물 (IX), R1=CH3, Ym=4-Cl, G=CH2OCH3)의 합성
1-(4-클로로벤질)-3-메틸-3-히드록시메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(화합물 (XI), R1=CH3, R2=CH3, Ym=4-Cl)(186mg, 0.60mmol)을 염화메틸렌(5.6ml)에 용해하고, 디메톡시메탄(2.8ml)을 가했다. 이것을 수욕으로 냉각하고, 5산화2인(372mg)을 가하고 실온에서 10분간 격렬하게 교반했다. 반응 종료 후, 포화 식염수에 반응액을 가하고 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고 감압 건조함으로써 조(crude) 1-(4-클로로벤질)-3-메톡시메톡시메틸-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(화합물 (X), R1=CH3, R2=CH3, Ym=4-Cl, G=CH2OCH2OCH3)(195mg)를 얻었다. 이 중 (188.8mg)을 이소프로판올(0.53ml)에 용해하고, 2M 수산화나트륨 수용액(0.53ml, 1.12mmol)을 가하고 60℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=7:1)에 의해 정제해서 목적물을 2종의 이성질체(이성질체 (a):이성질체 (b)=36:65)의 혼합물로서 얻었다.
수량:104.1mg
수율:66%
성상:무색 오일
(3) 중간체, 5-(4-클로로벤질)-2-메톡시메톡시메틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 (VII), R1=CH3, Ym=4-Cl, G=CH2OCH3, A=N)의 합성
1H-1,2,4-트리아졸나트륨염(1.196g, 13.1mmol)을 NMP(7ml)에 용해하고, 내부 온도 115℃까지 승온했다. 여기에 5-(4-클로로벤질)-2-메톡시메톡시메틸-2-메틸시클로펜타논(화합물 (IX), R1=CH3, Ym=4-Cl, G=CH2OCH3)(2.60g, 8.76mmol)을 가하고, NMP(1.8ml)로 세정했다. 내부 온도가 115℃로 복귀된 후에 나트륨 t-부톡시드(505mg, 5.26mmol) 및 트리메틸술폭소늄브로마이드(2.2379g, 1.476mmol)를 약 3시간에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가 종료 후, 동일 온도에서 75분간 교반했다. 반응액을 35℃까지 냉각한 후, 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=3:1 내지 0:1)에 의해 정제해서 목적물을 얻었다.
수량:2.36g
수율:71%
성상:무색 점성 오일
(4) 5-(4-클로로벤질)-2-히드록시메틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 (VI-a)-1, R1=CH3, Ym=4-Cl, A=N)의 합성
5-(4-클로로벤질)-2-메톡시메톡시메틸-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올(화합물 (VII), R1=CH3, Ym=4-Cl, G=CH2OCH3, A=N)(629mg, 1.66mmol)을 메탄올(6.3ml)에 용해하고, 10% 염화수소-메탄올(6.3ml, 1.73mmol)을 가하고 실온에서 48시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고 물을 가했다. 아세트산에틸(80ml)을 가한 후에 수산화나트륨 수용액을 pH가 10이 될 때까지 첨가했다. 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정한 후에 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 (VI-1(화합물 (VI), (Ra2)Xa2na2(OH)pa1=CH3, (Rb2)Xb2nb2(OH)pb1=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C): VI-2(화합물 (VI), (Ra2)Xa2na2(OH)pa1=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2(OH)pb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C): 기타 이성질체(이성질체의 유형 T)=6:3:1)로 얻었다.
수율:498mg
수율:89.5%
성상:백색 고체
상기 참고 제조예의 방법 등에 의해 하기 화합물 (VI)을 합성했다.
표를 보는 방법은 이하와 같다.
6):(Ra2)Xa2na2(OH)pa1을 하나의 치환기로서 기재했다. 여기서, Ra가 수소 원자인 경우를 제외하고 (Ra2)Xa2na2(OH)pa1의 좌측 단부의 수소 원자-부족 탄소 원자는 화합물 (VI)에서의 시클로펜탄환에 결합하고 있는 것으로 한다. 예를 들어 화합물 번호 VI-1에서는 (Ra2)=메틸기, na2=0, pa1=0이다.
7):(Rb2)Xb2nb2(OH)pb1을 하나의 치환기로서 기재했다. 여기서 Rb가 수소 원자인 경우를 제외하고, (Rb2)Xb2nb2(OH)pb1의 좌측 단부의 수소 원자-부족 탄소 원자는 화합물 (VI)에서의 시클로펜탄환에 결합하고 있는 것으로 한다. 예를 들어 화합물 번호 VI-1에서는 (Rb2)=메틸기, nb2=0, pb1=1이다.
3):"-"은 비치환(m=0)인 것을 나타낸다. "-" 앞의 숫자는 페닐환 상에 치환기를 갖는 경우에 있어서, 시클로펜탄환과 결합한 탄소 원자와 결합하고 있는 탄소 원자를 1-위치로 한 결합 위치를 나타낸다.
또한, 화합물 VI-1 및 VI-2의 1H-NMR 스펙트럼은 일본 특허 출원 공개 평5-271197에 기재된 내용과 부합했다.
또한, 중간체 화합물 (V)의 일부는 이하와 같이 해서 제조된다.
<참고 제조예 8>
2-(2-클로로-2-프로페닐)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸시클로펜타논(화합물 (V), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2CCl=CH2)의 합성
(1) 중간체, 3-(2-클로로-2-프로페닐)-1-(4-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(화합물 (XIII), R1=CH3, (Rb)Xbnb=CH2CCl=CH2, R2=CH3)의 합성
1-(4-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(화합물 (XII), R1=CH3, R2=CH3)(4.0g, 14.2mmol)를 DMF(20ml)에 용해하고, NaH(0.63g(광물유 중 약 60%), 15.8mmol)를 가하고 약 60℃로 승온한 후, 얼음 냉각했다. 2,3-디클로로프로펜(1.89g, 17.0mmol)을 가하고, 얼음욕을 제거하고 실온하에 5시간 교반한 후, 약 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물(50ml)을 가하고, 아세트산에틸(80mlx2)로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수(50ml)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축했다. 실리카 겔 칼럼(용리액; 헥산:아세트산에틸=10:1)으로 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:2.94g
수율:58%
성상:무색 오일
(2) 2-(2-클로로-2-프로페닐)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸시클로펜타논(화합물 (V), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2CCl=CH2)의 합성
3-(2-클로로-2-프로페닐)-1-(4-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(화합물 (XIII), R1=CH3, (Rb)Xbnb=CH2CCl=CH2, R2=CH3)(2.90g, 8.16mmol)를 i-PrOH(5ml)에 용해한 후, NaOH(0.65g, 16.3mmol)를 물(5.4ml)에 용해한 수용액을 가하고, 2.5시간 환류하에 교반했다. 물(50ml)을 가하고, 헥산(50mlx2)으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축해서 목적물을 얻었다.
수량:1.96g
수율:81%
성상:무색 오일
또한, 중간체 화합물 (XVI)은 이하와 같이 해서 제조된다.
표를 보는 방법은 이하와 같다.
8):(Ra)Xana를 하나의 치환기로서 기재했다. 여기서, Ra가 수소 원자인 경우를 제외하고, (Ra)Xana의 좌측 단부의 수소 원자-부족 탄소 원자는 화합물 (XVI)에서의 시클로펜탄환에 결합하고 있는 것으로 한다. 예를 들어, 화합물 번호 XVI-1에서는 (Ra)=메틸기, na=0이다.
3):"-"은 비치환(m=0)인 것을 나타낸다. "-" 앞의 숫자는 페닐환 상에 치환기를 갖는 경우에 있어서, 시클로펜탄환과 결합한 탄소 원자와 결합하고 있는 탄소 원자를 1-위치로 한 결합 위치를 나타낸다.
<참고 제조예 9>
(1RS,4SR,5RS)-4-(4-클로로벤질)-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 XVI-1(화합물 (XVI), [(Ra)Xana]=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C) 및 (1RS,4RS,5RS)-4-(4-클로로벤질)-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 (XVI-2)(화합물 번호 (XVI), [(Ra)Xana]=CH3, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 T)의 합성
수소화나트륨(3.82g, 95.5mmol)을 헥산으로 세정하고, THF(50ml)에 현탁했다. 이것을 얼음욕으로 냉각하고, 5-(4-클로로벤질)-2-히드록시메틸 메틸-2-메틸-1-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸시클로펜탄올(화합물 번호 (VI-a), R1=CH3, Ym=4-Cl, A=N)의 이성질체 혼합물(26.1g, 77.7mmol)을 THF(185ml)에 용해해서 30분간 적하했다.
적하 종료 후, 실온으로 복귀시키면서 40분간 교반한 후, 다시 얼음욕으로 냉각하면서 p-톨루엔술포닐클로라이드(13.2g, 69.3mmol)를 가하고 70분간 교반했다. 여기에 수소화나트륨(4.13g, 103mmol)을 5분간에 걸쳐 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 내용물을 얼음물 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸/헥산으로 재결정하여, 고형분을 여과하여 취출했다. 모액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:3 내지 0:1)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
화합물 번호 (XVI-1)
수량 17.26g
수율 70.0%
성상:백색 고체, 융점(m.p.) 95-96℃
화합물 번호 (XVI-2)
수량:2.57g
수율:10.4%
성상:백색 고체, 융점(m.p.) 94.5℃
마찬가지의 제조법에 의해 하기 표 19에 있는 화합물 (XVI)을 합성했다. 이하에 그 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
화합물 번호 I-1을 제조하기 위한 중간체 (XXI)은 이하의 제조 참고예 10에 나타내는 방법에 따라 별도 합성할 수 있다.
<참고 제조예 10>
(1RS,4SR,5RS)-4-(4-클로로벤질)-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-6-옥소비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 (XXI), Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C)의 합성
시스-5-(4-클로로벤질)-2,2-비스(히드록시메틸)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸시클로펜탄올(화합물 번호 VI-5(화합물 (VI), (Ra2)Xa2na2(OH)pa1=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2(OH)pb1=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, 이성질체의 유형 C))(15mg, 0.046mmol)을 DME(0.8ml)에 용해하고, 수소화나트륨(4.4mg, 0.11mmol)을 가하고 실온에서 5분간 교반했다. 이 용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드(9.1mg, 0.048mmol)를 가하고, 실온에서 0.4시간 교반한 후, 수소화나트륨(9.0mg, 0.23mmol) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드(4.0mg, 0.021mmol)를 더 가하고 0.4시간 교반하여 중간체로서 톨루엔-4-술폰산 4-(4-클로로벤질)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-6-옥사비시클로[3,2,0]헵타-1-일메틸에스테르(화합물 번호 XX-1(화합물 (XX), Ym=4-Cl, A=N)를 얻었다. 이것에 요오드화나트륨(34mg, 0.23mmol)과 아연 분말(29mg, 0.44mmol)을 가하고 0.6시간 가열 환류했다. 반응 종료 후 실온까지 냉각하고, 여과에 의해 잔존하는 고체를 제거하고, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=1:1 내지 1:5)로 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:3.2mg(0.010mmol)
수율:22%
또한, 이 화합물 (XXI)은 상술한 화합물 (XVI)-1과 동의이며, NMR 스펙트럼은 완전하게 일치했다.
또한, 여기서 사용하는 중간체 (XIX)는 이하에 나타내는 참고 제조예 11에 따라 합성할 수 있다.
<참고 제조예 11>
(1) 1-(4-클로로벤질)-3,3-비스-히드록시메틸-2-옥소-시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(화합물 (XXVI), R2=CH3, Ym=4-Cl)의 합성
1-(4-클로로벤질)-2-옥소-시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(화합물 번호 (XXV)-1, (화합물 (XXV), R2=CH3, Ym=4-Cl, A=N)(266.7mg, 1.00mmol)에 탄산칼륨(69mg, 0.50mmol), 37% 포르말린(0.242ml, 3.00mmol) 및 THF(0.72ml)를 가하고 실온에서 5시간 격렬하게 교반했다. 반응 종료 후 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 아세트산에틸:헥산=2:1)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:305.8mg
수율:93.6%
성상:무색 점성 액체
(2) 1-(4-클로로벤질)-3,3-비스-메톡시메톡시메틸-2-옥소-시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(화합물 (XXVII), G2=CH2OCH3, R2=CH3, Ym=4-Cl)의 합성
1-(4-클로로벤질)-3,3-비스-히드록시메틸-2-옥소-시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(화합물 (XXVI), R2=CH3, Ym=4-Cl)(3.6871g, 10.0mmol)를 클로로포름(14.5ml)에 용해하고, 디메톡시메탄(14.5ml), 브롬화리튬(173.6mg, 2.00mmol) 및p-톨루엔술폰산 1수화물(190.2mg, 1.00mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액 및 디에틸에테르를 가하고 유기층을 분리했다. 이것을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=2:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:2.3455g
수율:56.5%
성상:무색 점성 액체
(3) 5-클로로벤질-2,2-비스-메톡시메톡시메틸-시클로펜타논(화합물 (XXII), G2=CH2OCH3, Ym=4-Cl)의 합성
1-(4-클로로벤질)-3,3-비스-메톡시메톡시메틸-2-옥소-시클로펜탄카르복실산 메틸에스테르(화합물 (XXVII), G2=CH2OCH3, R2=CH3, Ym=4-Cl)(2.2895g, 5.52mmol)를 이소프로판올(5.5ml)에 용해하고, 2mol/l 수산화나트륨 수용액(5.5ml)을 가하고 90℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=3:1)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:1.3029g
수율:66.1%
성상:무색 점성 액체
(4) 5-(4-클로로벤질)-2,2-비스-메톡시메톡시메틸-1-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸시클로펜탄올(화합물 (XXIV), G2=CH2OCH3, Ym=4-Cl, A=N)의 합성
[1,2,4]-트리아졸나트륨염(526mg, 5.78mmol)을 NMP(3ml)에 용해하고, 내부 온도 115℃까지 승온했다. 여기에 5-클로로벤질-2,2-비스-메톡시메톡시메틸-시클로펜타논(화합물 번호(화합물 (XXII), G2=CH2OCH3, Ym=4-Cl) 1.374g(3.85mmol)의 NMP 용액 1ml를 가했다. 이 용액에 나트륨 t-부톡시드 333mg(3.47mmol) 및 TMSOB 1.193g(6.87mmol)을 분할 첨가하면서 115℃에서 5시간 반응을 행했다. 반응 종료 후 35℃까지 냉각한 후, 반응액에 물 15ml를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다.
수량:680.2mg
수율:40.2%
성상:무색 점성 액체
(5) 시스-5-(4-클로로벤질)-2,2-비스-히드록시메틸-1-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸시클로펜탄올(화합물 (XIX), Ym=4-Cl, A=N)의 합성
5-(4-클로로벤질)-2,2-비스-메톡시메톡시메틸-1-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸시클로펜탄올(화합물 번호 (XXIV)-1(화합물 (XXIV), G2=CH2OCH3, Ym=4-Cl, A=N)(403mg, 0.916mmol)을 10% 염화수소메탄올 용액(8ml)에 용해하고, 실온에서 23시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고 잔사에 물을 가했다. 이 현탁액에 2mol/l 수산화나트륨 수용액을 가해서 중화하고, 실온에서 15분간 교반했다. 결정을 여과하여 취출하고 진공 건조함으로써 목적물을 얻었다.
수량:271.1mg
수율:84.1%
성상:백색 고체
다음으로, 제제예와 시험예를 나타낸다. 또한, 담체(희석제) 및 보조제, 그 혼합비는 광범위하게 변경할 수 있는 것으로 한다. 각 제제예의 "부"는 중량부를 나타낸다.
<제제예 1(수화제)>
화합물 (I-1) 50부
리그닌술폰산염 5부
알킬술폰산염 3부
규조토 42부
를 분쇄 혼합해서 수화제로 하고, 물로 희석해서 사용한다.
<제제예 2(분제)>
화합물 (I-1) 3부
클레이 40부
탈크 57부
를 분쇄 혼합하고, 살분으로서 사용한다.
<제제예 3(입제)>
화합물 (I-1) 5부
벤토나이트 43부
클레이 45부
리그닌술폰산염 7부
를 균일하게 혼합하고, 또한 물을 가해서 반죽하여, 압출식 조립기로 입상으로 가공 건조하여 입제로 한다.
<제제예 4(유제)>
화합물 (I-1) 20부
폴리옥시에틸렌알킬아릴에테르 10부
폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트 3부
크실렌 67부
를 균일하게 혼합 용해해서 유제로 한다.
<시험예 1:오이 회색 곰팡이병 방제 효과 시험>
사각형 플라스틱 포트(6cm×6cm)를 사용해서 재배한 자옆기의 오이(품종:SHARP1)에, 제제예 1과 같은 수화제 형태의 것을 물로 소정 농도(100mg/L, 50mg/L)로 희석 현탁하여, 1,000L/ha의 비율로 살포했다. 살포 잎을 풍건한 후, 회색 곰팡이병균의 포자액을 배어들게 한 페이퍼 디스크(직경 8mm)를 얹어, 20℃ 고습도 조건하에 유지했다. 접종 후 4일째에 오이 회색 곰팡이병의 이병도를 조사하여 방제가를 하기 식에 의해 산출했다.
방제가(%)=(1-살포 구역의 평균 이병도/무 살포 구역의 평균 이병도)×100
상기의 시험에서, 예를 들어 화합물 I-1, I-15, I-25, I-65, I-73, I-74, I-77, I-80, I-86, I-88, I-97, I-101, I-104, I-203, I-601, I-602는, 농도 100mg/L로 방제가 80% 이상을 나타냈다. 또한, 예를 들어 I-1, I-15, I-73, I-74, I-77, I-80, I-86, I-88, I-97, I-101, I-104, I-203, I-601, I-602는, 농도 50mg/L에서 방제가 80% 이상을 나타냈다.
<시험예 2:밀 붉은 녹병 방제 효과 시험>
사각형 플라스틱 포트(6cm×6cm)를 사용해서 재배한 제2 잎기의 밀(품종:NORIN 61호)에, 제제예 1과 같은 수화제 형태의 것을 물로 소정 농도(100mg/L, 10mg/L)로 희석 현탁하여 1,000L/ha의 비율로 살포했다. 살포 잎을 풍건한 후, 밀 붉은 녹병균의 포자(200개/시야로 조정, 그라민 S를 60ppm 첨가)를 분무 접종하고, 25℃ 고습도 조건하에 48시간 유지했다. 그 후에는 온실 내에서 관리했다. 접종 후 9일 내지 14일째에 밀 붉은 녹병의 이병도를 조사하여 방제가를 하기 식에 의해 산출했다.
방제가(%)=(1-살포 구역의 평균 이병도/무 살포 구역의 평균 이병도)×100
상기의 시험에서, 예를 들어 화합물 I-1, I-15, I-25, I-36, I-65, I-73, I-74, I-77, I-79, I-80, I-82, I-86, I-88, I-97, I-101, I-104, I-115, I-203, I-244, I-301, I-601, I-602는 농도 100mg/L에서 방제가 90% 이상을 나타냈다. 또한, 예를 들어 I-1, I-15, I-25, I-36, I-73, I-74, I-77, I-79, I-80, I-86, I-88, I-97, I-101, I-104, I-203, I-601, I-602는, 농도 10mg/L에서, 후술하는 화합물 (1)(단락 <0830> 참조)에 비해 높은 효과를 나타냈다.
<시험예 3:밀 붉은 곰팡이병 방제 효과 시험>
개화기의 밀 이삭부(품종:NORIN 61호)에, 제제예 1과 같은 수화제 형태의 것을 물로 소정 농도(500mg/L, 100mg/L)로 희석 현탁하여 1,000L/ha의 비율로 살포했다. 이삭부를 풍건한 후, 밀 붉은 곰팡이병균의 포자(2×105개/ml로 조정, 최종 농도 60ppm의 그라민 S 및 최종 농도 0.5%의 수크로오스를 포함함)를 분무 접종하고, 20℃ 고습도 조건하에 유지했다. 접종 후 4일 내지 7일째에 밀 붉은 곰팡이병의 이병도를 조사하여 방제가를 하기 식에 의해 산출했다.
방제가(%)=(1-살포 구역의 평균 이병도/무 살포 구역의 평균 이병도)×100
상기의 시험에서, 예를 들어 화합물 I-1, I-15, I-25, I-36, I-65, I-73, I-74, I-77, I-79, I-80, I-82, I-86, I-88, I-97, I-101, I-104, I-115, I-174, I-203, I-244, I-301, I-365, I-374, I-401, I-601, I-602는 농도 500mg/L에서 방제가 90% 이상을 나타냈다. 또한, 예를 들어 I-1, I-25, I-36, I-73, I-74, I-77, I-80, I-86, I-88, I-101, I-104, I-115, I-601, I-602는, 농도 100mg/L에서 방제가 80% 이상을 나타냈다.
<시험예 4:마이크로 플레이트 시험에 의한 밀 잎마름병에 대한 항균성 시험>
밀 잎마름병의 균사 현탁액(균사 농도:1x106세포/ml)을 제조하여, PD 배지에서 100배 희석했다. 바닥이 평평한 96웰의 마이크로 플레이트를 준비하여, 시험 제공 농도의 100배가 되도록 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해한 약액 1μl를 마이크로 플레이트에 첨가한 후, 접종균을 포함하는 배지 100μl를 가하고 잘 교반했다. DMSO 1μl를 첨가한 무접종 대조구를 설치하고, 20℃에서 약 10일간 배양한 후 흡광도(550nm)를 측정하여, 균사 생육 억제율(%)을 하기 식에 의해 산출해서 활성값(EC80)을 산출했다.
R=100×(dc-dt)/dc
R: 균사 생육 억제율(%)
dc: 약제 무첨가 구역의 흡광도
dt: 약제 첨가 구역의 흡광도
활성값(EC80)에 있어서, 특허 문헌 1(일본 특허 출원 공개 평01-93574)에 기재된 하기 비교 화합물 (1)이 0.4mg/L이었던 것에 반해, 예를 들어 I-1, I-15, I-25, I-36, I-73, I-74, I-77, I-79, I-80, I-86, I-88, I-97, I-101, I-104, I-203, I-244, I-301, I-601, I-602 등은 0.2mg/L 이하의 높은 활성값을 나타냈다.
비교 화합물 (1):(1RS,5SR)-5-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올
<시험예 5:각종 병원균 및 유해 미생물에 대한 항균성 시험>
본 시험예에서는, 후술하는 방법에 의해 본 발명 화합물의 각종 식물 병원성 사상균 및 공업용 재료 유해 미생물에 대한 항균성을 시험했다.
본 발명 화합물을 디메틸술폭시드 2ml에 용해했다. 이 용액 0.6ml를 60℃ 전후의 PDA 배지(감자 한천 배지) 60ml에 가하고, 100ml 삼각 플라스크 내에서 잘 혼합하고, 샤알레 내에 흘려 고화시켜, 농도 50mg/L 및 5mg/L가 되도록 본 발명 화합물을 포함하는 평판 배지를 제작했다.
한편, 미리 평판 배지 위에서 배양한 공시균을 직경 4mm의 콜크 보러(cork borer)로 펀칭하고, 상기의 약제 함유 평판 배지 위에 접종했다. 접종 후, 각 균의 생육 적온(이 생육 적온에 대해서는, 예를 들어 문헌[LIST OF CULTURES 1996 microorganisms 10th edition, Institute for Fermentation(foundation)]을 참조할 수 있다)에서 1일 내지 3일간 배양하여, 균의 생육을 균총 직경으로 측정했다. 이와 같이 해서 약제 함유 평판 배지 위에서 얻어진 균의 생육 정도를, 약제 무첨가 구역에서의 균의 생육 정도와 비교하여, 하기 식에 의해 균사 신장 억제율(%)을 구했다.
R=100(dc-dt)/dc
(화학식에서, R=균사 신장 억제율(%), dc=무처리 평판상 균총 직경, dt=약제 처리 평판상 균총 직경을 각각 나타냄)
상기에 의해 얻어진 결과를 다음의 기준에 따라서 5단계 평가했다.
<생육 저해도>
5: 균사 신장 억제율이 80% 이상의 것
4: 균사 신장 억제율이 80% 미만 내지 60% 이상의 것
3: 균사 신장 억제율이 60% 미만 내지 40% 이상의 것
2: 균사 신장 억제율이 40% 미만 내지 20% 이상의 것
1: 균사 신장 억제율이 20% 미만의 것
밀 껍질마름병균(Phaeosphaeria nodorum) P.n
밀 눈무늬병균(Pseudocercoporella herpotrichoides) P.h
밀 붉은 곰팡이병균(Fusarium graminearum) F.g
보리 겉깜부기병균(Ustilago nuda) U.n
벼 도열병균(Pyricularia oryzae) P.o
벼 바보 모병균(Giberella fujikuroi) G.f
사과 점무늬낙엽병균(Alternaria alternata) A.m
균핵병균(Sclerotinia sclerotiorum) S.s
회색 곰팡이병균(Botritis cinerea) B.c
오이 덩굴쪼김병균(Fusarium oxysporum) F.c
보리 구름무늬병균(Rhynchosporium secalis) R.sec
비교 화합물 (2):
또한, 약제 농도 50mg/L의 시험에서, 종이, 펄프, 섬유, 피혁, 도료 등의 열화 미생물인 아스퍼길러스(Aspergillus sp.), 트리코데르마(Trichoderma sp.), 페니실리움(Penicillium sp.), 클라도스포리움(Cladosporium sp.), 무코르(Mucor sp.), 아우레오바시디움(Aureobasidium sp.), 쿠르불라리아(Curvularia sp.)나 목재 변질균인 갈색부후균(Tyromyces palustris), 운지 버섯(Coriolus versicolor)에 대하여, 화합물 I-1, I-15, I-25, I-36, I-65, I-73, I-74, I-77, I-80, I-82, I-86, I-88, I-97, I-101, I-104, I-115, I-174, I-203, I-244, I-301, I-365, I-401, I-601, I-602는 생육 저해도 4 이상의 높은 활성을 나타냈다.
<시험예 6:벼 도장 방지 시험>
시험 제공 화합물 36mg을 3.6ml의 DMSO에 용해하고, 180g의 벼 종자에 바이알 내에서 도말한다. 침종, 최아 처리 후, 육묘 상자에 180g/상자의 비율로 파종하여, 육묘기 내에서 발아시킨 후에 35℃의 온실 내에서 재배했다. 파종 20일 후에 각 처리구의 모의 풀의 키를 10군데 조사하여, 하기 식에 의해 풀의 키 억제율(%)을 구했다.
R=100(hc-ht)/hc
(화학식에서, R=풀의 키 억제율(%), hc=무처리 평균 풀의 키, ht=약제 처리구 평균 풀의 키를 각각 나타냄)
상기에 의해 얻어진 결과를, 다음의 기준에 따라서 5단계의 생육 조절도로 했다.
<생육 조절도>
5: 풀의 키 억제율이 50% 이상의 것
4: 풀의 키 억제율이 50% 미만 내지 30% 이상의 것
3: 풀의 키 억제율이 30% 미만 내지 20% 이상의 것
2: 풀의 키 억제율이 20% 미만 내지 10% 이상의 것
1: 풀의 키 억제율이 10% 미만의 것
상기의 시험에서, 화합물 I-1, I-15, I-25, I-36, I-65, I-73, I-74, I-77, I-101, I-104, I-115, I-203, I-244, I-301, I-365, I-401은 벼의 생육에 대하여 4 이상의 생육 조절도를 나타냈다.
<시험예 7:셉토리아 트리티시에 대한 항균성 시험>
본 시험예에서는, 후술하는 방법에 의해, 본 발명 화합물의 식물 병원성 사상균 셉토리아 트리티시에 대한 항균성을 시험하여, 특허 문헌 1(일본 특허 출원 공개 평1-93574호 공보)에 기재된 비교 화합물 (3)과 비교했다.
비교 화합물 (3):(1RS,5SR)-5-(4-플루오로벤질)-2,2-디메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올
본 발명 화합물을 디메틸술폭시드 2ml에 용해했다. 이 용액 0.6ml를 60℃ 전후의 PDA 배지(감자 한천 배지) 60ml에 가하고, 100ml 삼각 플라스크 내에서 잘 혼합하고, 샤알레 내에 흘려 고화시켜서, 본 발명 화합물을 농도 0.02mg/L로 포함하는 평판 배지를 제작했다.
미리 평판 배지 상에서 배양한 공시균을 직경 4mm의 콜크 보러로 펀칭하고, 상기의 약제 함유 평판 배지 상에 접종했다. 접종 후, 각 균의 생육 적온(이 생육 적온에 대해서는, 예를 들어 문헌[LIST OF CULTURES 1996 microorganisms 10th edition, Institute for Fermentation(foundation)]을 참조할 수 있다)에서 10일간 배양하여, 균의 생육을 균총 직경으로 측정했다. 이와 같이 하여 약제 함유 평판 배지 상에서 얻어진 균의 생육 정도를, 약제 무첨가 구역에서의 균의 생육 정도와 비교하여, 하기 식에 의해 균사 신장 억제율(%)을 구했다.
R=100(dc-dt)/dc
(화학식에서, R=균사 신장 억제율(%), dc=무처리 평판상 균총 직경, dt=약제 처리 평판상 균총 직경을 각각 나타냄)
상기에 의해 얻어진 결과를, 다음의 기준에 따라서 5등급 평가했다.
<생육 저해도>
5: 균사 신장 억제율이 80% 이상의 것
4: 균사 신장 억제율이 80% 미만 내지 60% 이상의 것
3: 균사 신장 억제율이 60% 미만 내지 40% 이상의 것
2: 균사 신장 억제율이 40% 미만 내지 20% 이상의 것
1: 균사 신장 억제율이 20% 미만의 것
상기 시험에 의해 이하의 결과를 얻었다.
<시험예 8:밀 붉은녹병 방제 효과 시험>
사각형 플라스틱 포트(6cm×6cm)를 사용해서 재배한 제2 잎기의 밀(품종:NORIN 61호)에, 제제예 1과 같은 수화제 형태의 것을 물로 농도 2mg/L로 희석 현탁하여 1,000L/ha의 비율로 살포했다. 살포 잎을 풍건한 후, 밀 붉은녹병균의 포자(200개/시야로 조정, 그라민 S를 60ppm 첨가)를 분무 접종하고, 25℃ 고습도 조건하에 48시간 유지했다. 그 후에는 온실 내에서 관리했다. 접종 후 9일 내지 14일째에 밀 붉은녹병의 이병도를 조사하여, 방제가를 하기 식에 의해 산출했다.
방제가(%)=(1-살포 구역의 평균 이병도/무 살포 구역의 평균 이병도)×100
상기 시험에 의해 이하의 결과를 얻었다.
<시험예 9:셉토리아 트리티시에 대한 항균성 시험>
본 시험예에서는, 시험예 5에서 설명한 방법에 의해, 본 발명 화합물의 식물 병원성 사상균 셉토리아 트리티시에 대한 항균성을 시험했다. 본 시험예에서는, 본 발명 화합물은 농도 1.25mg/L로 희석했다.
<시험예 10:밀 붉은녹병 방제 효과 시험>
본 시험예에서는, 시험예 2에서 설명한 방법에 의해 밀 붉은녹병의 이병도를 조사했다. 본 시험예에서는, 본 발명 화합물은 농도 1mg/L로 희석하여 1,000L/ha의 비율로 살포했다.
본 발명에 관한 아졸 유도체는 농원예용의 살균제, 식물 성장 조절제 및 공업용 재료 보호제의 유효 성분으로서 바람직하게 이용할 수 있다.
Claims (15)
- 하기 화학식 (I)로 나타내는 아졸 유도체.
(화학식 (I)에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타내되; 단, Ra와 Rb는 동시에 수소 원자가 아니고, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기의 수소 원자는 Xa 또는 Xb로 치환될 수 있고; 각각의 Xa 및 Xb는 할로겐 원자를 나타내고;
na는 0, 또는 Ra에서의 수소 원자 중 Xa-치환된 수소 원자의 개수를 나타내고;
nb는 0, 또는 Rb에서의 수소 원자 중 Xb-치환된 수소 원자의 개수를 나타내되;
단, "na+nb"는 1 이상이고; na가 2 이상인 경우, 각각의 Xa는 동일하거나 상이할 수 있고; nb가 2 이상인 경우, 각각의 Xb는 동일하거나 상이할 수 있고;
각각의 Y는 할로겐 원자, C1 내지 C4의 알킬기, C1 내지 C4의 할로알킬기, C1 내지 C4의 알콕시기, C1 내지 C4의 할로알콕시기, 페닐기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내고;
m은 0 내지 5를 나타내고; m이 2 이상인 경우, 각각의 Y는 동일하거나 상이할 수 있고;
A는 질소 원자 또는 메틴기를 나타냄) - 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)에서, Ra 및 Rb에서의 각각의 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기가 C1 내지 C4의 알킬기, C2 내지 C4의 알케닐기, C2 내지 C4의 알키닐기이고;
각각의 Xa 및 Xb가 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고;
각각의 na 및 nb가 0 내지 5이고;
각각의 Y가 할로겐 원자, C1 내지 C3의 알킬기, C1 내지 C3의 할로알킬기, C1 내지 C3의 알콕시기 또는 C1 내지 C3의 할로알콕시기를 나타내고;
m이 0 내지 3이고;
A가 질소 원자인 아졸 유도체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 (I)에서, Ra 및 Rb에서의 상기 알킬기가 C1 내지 C3의 알킬기이고;
각각의 Xa 및 Xb가 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고;
각각의 na 및 nb가 0 내지 3이고;
각각의 Y가 할로겐 원자, C1 내지 C2의 알킬기, C1 내지 C2의 할로알킬기 또는 C1 내지 C2의 할로알콕시기를 나타내고;
m이 0 내지 2인 아졸 유도체. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)에서, 각각의 na, nb 및 m이 0 내지 1이며, 각각의 Y가 할로겐 원자인 아졸 유도체.
- 하기 화학식 (XI)으로 나타내는, 제1항의 아졸 유도체의 중간체 화합물.
(화학식 (XI)에서, R1은 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타내고;
R2는 C1 내지 C4의 알킬기를 나타내고;
Y 및 m은 제1항에 기재된 바와 같음) - 하기 화학식 (XVI)으로 나타내는, 제1항의 아졸 유도체의 중간체 화합물.
(화학식 (XVI)에서, A, Y, m 및 [(Ra)Xana]는 제1항에 기재된 바와 같음) - 하기 화학식 (XX)으로 나타내는, 제1항의 아졸 유도체의 중간체 화합물.
(화학식 (XX)에서, R3은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 4-메틸페닐기, 2-니트로페닐기 또는 5-디메틸아민나프틸기를 나타내고; Y, m 및 A는 제1항에 기재된 바와 같음) - 하기 화학식 (II)로 나타내는 중간체 화합물에서의 할로겐 원자-치환 가능한 이탈기를 할로겐 원자로 치환함으로써 하기 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 제1항의 아졸 유도체의 제조 방법.
(화학식 (II) 및 (Ia)에서, Ra 및 Rb는 Xa, Xb, La, Lb 또는 Z로 치환될 수 있고;
Z는 할로겐 원자를 나타내고;
각각의 La 및 Lb는 할로겐 원자-치환 가능한 이탈기를 나타내고;
이때, 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 이탈기는 술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 알콕시기 또는 수산기이고;
"na1+pa"는 0, 또는 Ra에서의 수소 원자 중 Xa 또는 La 또는 Z로 치환된 수소 원자의 개수를 나타내고; "nb1+pb"는 0, 또는 Rb에서의 수소 원자 중 Xb 또는 Lb 또는 Z로 치환된 수소 원자의 개수를 나타내고;
"pa+pb"는 1 이상이고; na1이 2 이상인 경우, 각각의 Xa는 동일하거나 상이할 수 있고; nb1이 2 이상인 경우, 각각의 Xb는 동일하거나 상이할 수 있고;
Xa, Xb, Y 및 m은 제1항에 기재된 바와 같음) - 하기 화학식 (V)로 나타내는 카르보닐 화합물을 옥시란화하여 얻어지는 하기 화학식 (III)으로 나타내는 옥시란 유도체와, 하기 화학식 (IV)로 나타내는 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는, 제1항의 아졸 유도체의 제조 방법.
(화학식 (III), (IV) 및 (V)에서, M은 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타내고;
Ra, Rb, Xa, Xb, na, nb, Y, m 및 A는 제1항에 기재된 바와 같음) - 하기 화학식 (XVI)으로 나타내는 옥세탄 화합물을, 할로겐산을 사용해서 개환시키는 공정을 포함하는, 제1항의 아졸 유도체의 제조 방법.
(화학식 (XVI)에서, Ra, Xa, na, Y, m 및 A는 제1항에 기재된 바와 같음) - 하기 화학식 (XII)로 나타내는 2-옥소시클로펜탄카르복실산에스테르 유도체와, 포름알데히드를 반응시키는 공정을 포함하는, 제5항의 중간체 화합물의 제조 방법.
(화학식 (XII)에서, R1, R2, Y 및 m은 제5항에 기재된 바와 같음) - 하기 화학식 (XIX)로 나타내는 2,2-비스히드록시메틸시클로펜탄올 유도체를 옥세탄환화하는 동시에 술폰에스테르화하는 공정을 포함하는, 제7항의 중간체 화합물의 제조 방법.
(화학식 (XIX)에서, Y, m 및 A는 제1항에 기재된 바와 같음) - 제7항의 술폰에스테르를 환원시키는 공정을 포함하는, 하기 화학식 (XXI)로 나타내는, 제1항의 아졸 화합물의 중간체 화합물의 제조 방법.
(화학식 (XXI)에서, A, Y 및 m은 제1항에 기재된 바와 같음) - 제1항의 아졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 농원예용 약제.
- 제1항의 아졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 공업용 재료 보호제.
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