CN104822646A

CN104822646A - 羰基化合物的制备方法

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Publication number: CN104822646A
Application number: CN201380059962.8A
Authority: CN
Inventors: 菅野久
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 2012-11-27
Filing date: 2013-10-02
Publication date: 2015-08-05
Also published as: EP2927206A1; EP2927206A4; WO2014083935A1; JPWO2014083935A1; US20150315170A1

Abstract

本发明的目的在于提供一种制备更高产率的羰基化合物的制备方法，本发明的羰基化合物的制备方法是在存在叔胺的有机羧酸盐的情况下，将通式(II)所示的化合物进行脱烷氧羰基化，制备通式(I)所示的羰基化合物；

Description

羰基化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种羰基化合物的制备方法，具体说是涉及一种通过使β-酮酯化合物的脱烷氧羰基化，制备羰基化合物的方法。

背景技术

作为可用作农业园艺用药剂及工业用材料保护剂等物质的有效成分的化合物，专利文献1中记载了2-(卤化烃取代)-5-苄基-1-唑基甲基环戊醇的衍生物。该文献中，作为该衍生物制备方法中的部分工序，记载了通过β-酮酯化合物，即1-苄基-2-氧代环戊烷羧酸烷基酯衍生物，制备羟基得到保护的2-苄基-5，5-双(羟甲基)-环戊酮衍生物的方法。

现有技术文献

专利文献

【专利文献1】国际公开WO2011/070771号(2011年6月16日公开)

发明概要

发明拟解决的问题

为了更加低价并大量地制备作为农业园艺用药剂等的有效成分被利用的2-(卤代烃取代的)-5-苄基-1-唑基甲基环戊醇衍生物，要求提高羟基得到保护的2-苄基-5，5-双(羟甲基)-环戊酮衍生物的产率。

本发明鉴于上述问题点，其目的是提供一种由β-酮酯化合物，能产率更高地制备羰基化合物的新方法。

发明内容

本发明的羰基化合物的制备方法，为解决上述课题，其由以下构成：通过下述通式(II)所示的化合物制备下述通式(I)所示的羰基化合物的制备方法，在存在叔胺的有机羧酸盐的情况下，实施下述通式(II)所示的化合物脱烷氧羰基化。

化学式1

(通式(II)中、Z¹表示取代或未取代的烷基，环烷基，芳基或杂环基，Z³和Z²独立地表示氢原子，或者取代或未取代的烷基，环烷基，芳基或杂环基，R表示碳原子1～4个的烷基。Z¹和Z²也可以相互结合)

化学式2

(通式(I)中Z¹、Z²和Z³分别与述通式(II)中的Z¹、Z²和Z³相同)发明效果

根据本发明的羰基化合物制备方法，能够通过β-酮酯化合物产率更高地制备羰基化合物。

具体实施方式

本发明者经过精心研究的结果，由羟基得到保护的1-苄基-3，3-双(羟甲基)-2-氧代环戊烷羧酸烷基酯衍生物获得羟基得到保护的5-苄基-2，2-双(羟甲基)环戊酮衍生物的制备工序里，通过使用叔胺的有机羧酸盐进行反应，发现羟基得到保护的5-苄基-2，2-双(羟甲基)环戊酮衍生物的产率提高，同时发现使用其他的β-酮酯化合物反应也行，通过使用叔胺的有机羧酸盐，羰基化合物能以更高的产率来制备，并完成本发明。

以下，对于本发明的羰基化合物的制备方法的一实施方式进行说明。

本发明的羰基化合物的制备方法是下述通式(II)所示的β-酮酯化合物(以下，由化合物(II)制备下述通式(I)所示的羰基化合物，在存在叔胺的有机羧酸盐的情况下，通过化合物(I)的脱烷氧羰基化，得到通式(I)所示的羰基化合物的方法)。

化学式3

在此，Z¹表示烷基、环烷基、芳基或杂环基，该烷基、环烷基、芳基和杂环基具有取代基也可以。

Z¹里的烷基的碳原子数没有特别限制，作为该烷基，例如可列举碳原子数1～8的烷基。作为碳原子数1～8的烷基，例如可列举乙基、甲基、(1-甲基)乙基、正-丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基以及正辛基等。

对于构成Z¹的环烷基的环的碳原子数没有特别限制，作为该环烷基，例如可列举碳原子数3～6个的环烷基。作为碳原子数3～6的环烷基，例如可列举环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。

作为Z¹的芳基，例如可列举苯基、萘基、茚基、薁基和二苯基等。

对于构成Z¹中杂环基的环的原子数没有特别限制，作为该杂环基，例如可列举3～6元的脂肪族杂环基或3～6元的芳香族杂环基。作为构成3～6元的脂肪族杂环的杂环、例如可列举氮杂环丁烷、氮丙啶、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃以及四氢吡喃等。另外，作为5～6元的芳香族杂环基的杂环，例如可列举噻吩、吡啶、噻唑、呋喃、吡咯、唑、异唑、异噻唑、三唑、呋咱、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、三嗪以及哒嗪等。此外，也可列举吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉以及喹喔啉等的缩合杂环等。

作为Z¹中的烷基、环烷基、芳基以及杂环基所具有的取代基，可列举卤原子、脂肪族烃基、芳香族烃基、芳香族杂环基，一个或多个氢原子的芳香族烃基或芳香族杂环基上可以被取代的脂肪族烃基、烷氧基、羰基氧烷基、酰氨基、氰基和硝基等。另外，这些取代基里的氢原子，进而也可以由卤原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、芳香族烃基或芳香族杂环基等取代。进而，该羟基也可以由保护羟基的保护基来保护。

Z²和Z³独立地表示氢原子、烷基、环烷基、芳基或杂环基，该烷基、环烷基、芳基以及杂环基也可具有取代基。Z²和Z³中的烷基、环烷基、芳基和杂环基，以及作为该烷基、环烷基、芳基和杂环基具有的取代基可以和Z¹中的烷基、环烷基、芳基和杂环基，以及作为该烷基、环烷基、芳基和杂环基具有的取代基列举相同的物质。

Z²和Z³可以彼此相同，也可以彼此不同。

Z¹和Z²相互结合，Z¹结合的碳原子和Z²结合的碳原子也可以共同形成环。

R表示碳原子数1至4的烷基，例如可列举甲基、乙基、(1-甲基)乙基、正-丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正丁基和1，1-二甲基乙基等。

作为形成叔胺的有机羧酸盐的叔胺，例如可列举三甲胺、三乙胺、乙基二甲基胺、三丙胺、异丙胺、三正丁胺、三异丁基胺、三仲丁胺、三叔丁胺、正三戊胺、三正己胺、三正辛胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三环丙胺、四甲基乙二胺、三环戊胺以及三环己胺等的脂肪族胺类；N-甲基吡咯烷、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-丁基哌啶、N-甲基环己亚胺、N-乙基环己亚胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-丁基吗啉、N、N′-二甲基哌嗪、N、N′-二甲基哌嗪、N、N′-二乙基哌嗪、1，5-二氮杂双环[4.3.1]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷以及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等的含氮杂环脂肪胺类；并且吡啶、甲基吡啶以二甲基吡啶等的含氮杂环芳香族胺类。其中，优选三乙胺、三甲胺、乙基二甲基胺、N-甲基吡咯烷、吡啶、三甲基吡啶或者甲基吡啶、更优选三乙胺、三甲胺、吡啶或甲基吡啶、尤其优选三乙胺或吡啶，特别优选三乙胺。

作为构成叔胺的有机羧酸盐的有机羧酸，优选为有机一元羧酸，更优选为饱和或不饱和的脂肪族一元羧酸，尤其优选为饱和脂肪族一元羧酸。饱和脂肪族一元羧酸的碳原子数优选为1～8个，更优选为1～4个。作为有机羧酸的例子，例如可以列举甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。其中，优选为甲酸、乙酸和丙酸，特别优选为乙酸。

根据以上，作为叔胺的有机羧酸盐的适当具体例，可列举三甲胺乙酸盐、三乙胺甲酸盐、三乙胺乙酸盐、三乙胺丙酸盐、吡啶乙酸盐、2-甲基吡啶乙酸盐、3-甲基吡啶乙酸盐以及4-甲基吡啶乙酸盐等。其中，优选为三乙胺乙酸盐或吡啶乙酸盐。

叔胺的有机羧酸盐的量，相对于化合物(II)，例如为0.3～10倍摩尔，优选为0.5～5倍摩尔，更优选为0.8～3倍摩尔。

可以把叔胺和有机羧酸盐加入到反应体系里从而生成叔胺的有机羧酸盐。添加叔胺和有机羧酸不限定于分别在反应体系里加入叔胺和有机羧酸，也可以把叔胺和有机羧酸预先混合再加入到反应体系里。叔胺和有机羧酸的混合比可以是1∶1。但是，如后述的化合物(IIc)和化合物(IId)等，在酸性条件下的反应，对于预计产率降低的化合物进行反应的情况下，为防止有机羧酸过量而导致反应体系变成酸性，优选叔胺的使用量大于有机羧酸。在这种情况下，例如相对于有机羧酸，优选叔胺的量为1.01～5倍摩尔，更优选为1.05～2倍摩尔。

另外，也可以进而在反应体系里添加有机羧酸的碱金属盐。反应进行缓慢时，通过添加有机羧酸的碱金属，可以促进反应进行，从而能够提高产率。可以在预备反应体系里加入有机羧酸的碱金属盐，也可以在反应进行中添加到反应体系里。

作为构成有机羧酸碱金属盐的有机羧酸，可以列举与构成上述叔胺的有机羧酸盐的有机羧酸相同的物质。另外，构成有机羧酸碱金属盐的有机羧酸可以和反应里使用的构成叔胺的有机羧酸盐的有机羧酸相同，也可以不同。然而，优选使用和反应里相同的有机羧酸。另外，作为构成有机羧酸碱金属盐的碱金属，例如可以列举钠和钾。例如，使用作为叔胺的有机羧酸盐的三乙胺的乙酸盐的情况下，优选作为有机羧酸碱金属盐的乙酸钠和乙酸钾。

脱烷氧羰基化的反应也可以在溶剂里进行。溶剂除非其影响反应，并没有特别限制，例如可以适当使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺以及N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类。另外，溶剂也可以是和这些能混合的其他溶剂(甲苯、二甲基亚砜等)的混合溶剂。

反应温度，例如在0至250℃，优选为室温至200℃，更优选50至180℃。另外，反应时间，例如0.05小时～数日，优选为0.1小时～5日，更优选为0.5小时～2日。

进一步说明，反应即使不在惰性气体下进行，也没有问题。然而，在高温下、长时间地进行反应时，根据使用的胺的不同种类，在空气里反应进行时受到空气氧化，有反应液着色等的问题出现，在这种情况下更优选在氮气和氩气等的惰性气体下进行反应。

如果作为本领域的同僚，其他的反应条件可以通过参考目前公知的制备方法，轻松地进行设计和设定。

本说明书里的“脱烷氧羰基化”是指-CO₂R最终被取代为氢原子。从β-酮酯化合物里除去-CO₂R从而得到羰基化合物的观点，和β-酮酯化合物的加水分解以及脱碳酸相同。然而，本发明使用叔胺的有机羧酸盐的制备方法是在非水条件下进行反应，和本发明的“脱烷氧羰基化”里需要水，反应含有加水分解有明确区别。然而，当水存在于反应体系里，可能会在含有碱基的条件下由水分子生成氢氧离子的情况，因为由此产生的不期望的副反应，故优选反应体系里不包含水。

本发明的制备方法为了不使用酸和碱，而使用叔胺的盐进行反应，可在中性或接近中性的条件下进行反应。因此，相对于酸或碱的不稳定，预想在酸性或碱性条件下产率低下的化合物也可以进行高产率的反应。

本发明的羰基化合物的制备方法里脱烷氧羰基化的反应机理，例如可推定为含有以下的反应机理：

首先，和有机羧酸负离子和化合物(II)中的烷氧基交换，从而生成酸酐。叔胺的羧酸盐是质子源，因此通过交换生成的烷氧基变成烷基醇，通过烷基醇和酸酐的反应生成β-酮酸。通过生成的β-酮酸的脱酸生成如通式(I)所示的化合物。另一方面，通过取代而生成的有机羧酸烷基酯由于沸点较低，被除去到体系外。

然而，本发明的羰基化合物的制备方法限定于使用叔胺的有机羧酸盐进行反应，此反应机理不限定于上述的反应机理以及其他特定的反应机理。此外，并不限定于单一反应机理进行的情况，也适用于复数的反应机理的进行。

本发明的羰基化合物的制备方法优选为通式(Ia)所示的羰基化合物制备方法，其在存在叔胺的有机羧酸盐的情况下，下述通式(IIa)所示的通过含有环戊烷环的β-酮酯化合物(以下为化合物(IIa))脱烷氧羰基化，获得通式(Ia)所示的羰基化合物。

化学式4

在此，Y表示碳原子数1～6的烷基或卤代烷基、碳原子数2～6的链烯基或卤代环烯基、碳原子数2～6的炔基或卤代烷基、碳原子数2～6的炔基或卤代烷基，或该烷基、卤代烷基、链烯基、卤代环烯基、炔基或卤代烷基的一部分的氢原子被取代为-OG(G表示羟基的保护基)。

作为碳原子数1～6的烷基，例如列举甲基、乙基、(1-甲基)乙基、正-丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基和1，1-二甲基乙基等。其中，优选为碳原子数1～4的烷基，更优选为甲基和乙基，尤其优选为甲基。

作为碳原子为1～6的卤代烷基，例如可列举氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基、2，2-二氯乙基、1，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、1-氯-1-甲基乙基、2-氯-1-甲基乙基、2-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、2，2-二氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、2，3-二氟丙基、1-氟-1-甲基乙基、2-氟-1-甲基乙基、2-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4-氟丁基、5-氟戊基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、2-溴基、1-溴乙基、2，2-二溴乙基、1，2-二溴乙基、2，2，2-溴乙基、3-溴丙基、2，3-二溴丙基、1-溴-1-甲基乙基、2-溴-1-甲基乙基、2-溴丙基、4-溴丁基氧基、5-溴代戊基、碘甲基、二碘甲基、2-碘乙基、1-碘乙基氧基、2，2-碘代基、1，2-碘代基、2，2，2-碘乙基、3-碘丙基、2，3-二碘丙基、1-碘-1-甲基乙基、2-碘-1-甲基乙基、2-碘丙基、和4-异丁基等。其中，优选为碳原子数1～4的卤代烷基，更优选为碳原子数1～3的卤代烷基。

作为碳原子数2～6的链烯基，例如可列举乙烯基、1，2-二甲基乙烯基、4-甲基-1，3-丁二烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、和3-甲基-3-丁烯基。其中，优选为碳原子数2～4的链烯基。

作为碳原子数2～6的卤代环烯基，例如可列举2-氯乙烯基、2，2-二氯乙烯丁烯基、2-氯-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、2，3-二氯-2-丙烯基、3，3-二氯-2-甲基-2-丙烯基、3-氯-2-丁烯基、2-氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、2-氟-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、2，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氟-2-甲基-2-丙烯基、3-氟-2-丁烯基、2-溴乙烯基、2，2-溴甲基、2-溴-2-丙烯基、3，3-二溴-2-丙烯基、2，3-二溴-2-丙烯基、3，3-二溴-2-甲基-2-丙烯基、3-溴-2-丁烯基、2-碘乙炔基、2，2-碘乙烯基、2-碘-2-丙烯基、3，3-二碘-2-丙烯基、和2，3-二碘-2-丙烯基等。其中，优选为碳原子数2～4的卤代环烯基。

作为碳原子数2～6的炔基，例如可列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。其中，优选为碳原子数2～4的炔基。

作为碳原子数2～6的卤代烷基，例如可列举2-氟乙炔基、2-氯乙炔基、3-氟-2-丙炔基、3-氯-2-丙炔基、和3-溴-2-丙炔基等。其中，优选为碳原子数2～4的卤代烷基。

-OG中的保护基G是保护羟基的保护基，只要是在适当条件下解离，生成羟基的保护基，就没有特别限定。作为保护基G，例如可以列举在酸性条件下解离的保护基，以及在加氢反应等的还原条件下裂解的保护基。

n表示0～6的整数。n优选为0～3，更优选为0～2。当n为2以上时，多个Y可以是彼此相同，也可以彼此不同。另外，当n为2以上时，1个碳原子可以结合2个Y。此外，当n为2以上时，多个Y可以相互结合，每个Y结合的碳原子也可以一起形成环。

X表示卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的卤代烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基和硝基。

作为X中的卤原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，其中优选为氟原子、氯原子和溴原子，更优选为氟原子和氯原子。

作为X中碳原子数1～4的烷基，具体可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。其中，优选为碳原子数1～3的烷基，更优选为碳原子数1～2的烷基，尤其优选为甲基。

作为X中碳原子数1～4的卤代烷基，例如可列举二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基、2，2-二氯乙基、1，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、1-氯-1-甲基乙基、2-氯-1-甲基乙基、2-氯丙基、4-氯丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、2，2-二氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、2，3-二氟丙基、1-氟-1-甲基乙基、2-氟-1-甲基乙基、2-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4-氟丁基、二溴甲基、三溴甲基、2-溴乙基、2，2-二溴乙基、1，2-二溴乙基、2，2，2-三溴乙基、3-溴丙基、2，3-二溴丙基、1-溴-1-甲基乙基、2-溴-1-甲基乙基、2-溴丙基、二碘基、2，2-碘代基、1，2-碘代基、2，2，2-碘乙基、2，3-二碘丙基、1-碘-1-甲基乙基和2-碘-1-甲基乙基等。其中，优选为碳原子数1～3的卤代烷基、更优选为碳原子数1～2的卤代烷基、尤其优选为碳原子数1的三卤代基。

作为X中的碳数1～4的烷氧基，例如可列举甲氧基、乙氧基、以及正丙氧基等。其中，优选碳原子数1～3的烷氧基、更优选碳原子数1～2的烷氧基，尤其优选甲氧基。

作为X中碳原子数1～4的卤代烷氧基，例如可列举三氟甲氧基、二氟甲氧基、1，1，2，2，2-五氟乙氧基和2，2以及2-三氟乙氧基等。其中，优选为碳数1～3的卤代烷氧基、更优选为碳数1～2的卤代烷氧基、尤其优选为碳数1的二卤代甲氧基、以及三卤代甲氧基。

m表示0～5的整数。m优选为0～3的整数，更优选为0～2的整数，尤其优选为0或1。当m为大于等于2时，多个X可以彼此相同，也可以彼此不同。当m为大于等于1以上时，X可以位于苯环的2～6位的任何位置，当m为1时，优选4-取代苄基的位置。

R和上述通式(II)中R相同。

化合物(IIa)脱烷氧羰基化的反应中使用叔胺的有机羧酸盐的种类以及使用量，溶剂的种类，以及该反应的反应条件等和上述的叔胺的有机羧酸盐的种类以及使用量、溶剂的种、和反应条件等相同。

作为比化合物(IIa)更优选的例子，例如列举下述通式(IIa-1)所示的化合物和下述通式(IIa-2)所示的化合物。

化学式5

根据本发明的羰基化合物的制备方法更优选的一实施方式为通式(Ib)所示的羰基化合物的制备方法，其在存在叔胺的有机羧酸盐的情况下，通过下述通式(IIb)所示的具有环戊烷环的β-酮酯化合物(以下为化合物(IIb))脱烷氧羰基化，获得通式(Ib)所示的羰基化合物)。

化学式6

在此，Y¹和Y²独立地表示碳原子数1～6的烷基或卤代烷基，或该烷基或卤代烷基的一部的氢原子被-OG¹(G¹表示羟基的保护基)取代基。

Y¹和Y²中碳原子数1～6的烷基和卤代烷基可以例示和上述的Y中碳原子数1～6的烷基和卤代烷基相同的基。

保护基G¹是保护羟基的保护基，只要是在适当条件下解离生成羟基的保护基，就无特别限制。作为保护基G¹，例如可以列举为在酸性条件下解离的保护基。作为在酸性条件下解离的保护基，例如可以列举甲氧甲基和乙氧基甲基等的烷氧基部分的碳原子数1～4的烷氧基甲基和烷氧乙基、甲基、乙基和叔丁基等的碳原子数1～4的烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢呋喃基、烯丙基、三乙基甲硅烷基以及叔丁基二甲基甲硅烷基等。此外，当两个羟基被乙缩醛和亚乙基缩醛等的缩醛类同时保护时，2个羟基中的保护基可以是相互结合的状态。

另外，也可列举在还原条件下开裂的保护基。作为还原条件下开裂的保护基，可以列举苄基、和对甲氧苯甲基等的取代或未取代苄基。

Y¹和Y²可以相互结合，Y¹和Y²也可以是与结合的碳原子一起形成环。

另外，R、X和m与上述通式(II)中的R、X和m相同。

化合物(IIb)脱烷氧羰基化反应中使用的叔胺的有机羧酸盐的种类和使用量、溶剂的种类、和该反应的反应条件和上述的叔胺的有机羧酸盐的种类和使用量、溶剂的种类、以及反应条件相同。

本发明的羰基化合物的制备方法优选为另一个化合物(Ic)的制备方法，其在存在叔胺的有机羧酸盐的情况下，通过下述通式(IIc)所示的具有环戊烷环的β-酮酯化合物(以下为化合物(IIc))脱烷氧羰基化，获得通式(Ic)所示的羰基化合物(以下为化合物(Ic))。

化学式7

在此，G²和G³表示独立保护羟基的保护基，详细地说是表示在酸性条件下解离的保护基。另外，G²和G³彼此结合，G²和G³分别与结合的氧原子，所述氧原子的各自结合的碳原子，以及所述氧原子结合的环戊烷环的碳原子也可以一起形成环。

作为G²和G³未结合时的保护基，例如可列举甲氧甲基和乙氧基甲基等的烷氧基部分的碳原子数1～4的烷氧基、1-乙氧基和1-甲基-1-甲氧基乙基等的烷氧基部分的碳原子数1～4的烷氧乙基、叔丁基和甲基等的碳原子数1～4的烷基、取代或未取代苄基、取代或未取代四氢呋喃基、取代或未取代四氢呋喃基、以及烯丙基、三甲基硅基以及叔丁基二甲基甲硅烷基等的甲硅烷基。

另一方面，G²和G³相互结合时的保护基，例如可列举亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、叔丁基亚甲基缩酮、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、丙烯醛缩醛、异亚丙基缩酮(丙酮化合物)、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛、2，4-二甲氧基亚苄基缩酮、3，4-二甲氧基亚苄基缩酮、2-硝基亚苄基缩醛、4-硝基亚苄基缩醛、均三甲基苯缩醛、1-萘甲醛缩醛、二苯甲酮缩酮、樟脑缩酮、薄荷酮、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、亚甲基原酸酯、酞原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄基原酸酯、2-氧杂亚环戊基原酸酯、丁烷-2，3-双缩醛、环己烷-1，2-二缩醛、双二氢吡喃缩酮、二-叔丁基甲硅烷、1，3-(1，1，3，3-四异丙基)二硅氧烷、以及1，1，3，3-四-叔丁氧基二硅氧烷。

另外，R、X和m与上述通式(II)中的R、X和m相同。

化合物(IIc)脱烷氧羰基化的反应中使用的叔胺的有机羧酸盐的种类以及使用量、溶剂的种类、以及该反应的反应条件等和上述的叔胺的有机羧酸盐的种类以及使用量、溶剂的种类、和反应条件等相同。

G²和G³是在酸性条件下解离的保护基。因此，通过加水分解和脱羧反应从化合物(IIc)获得化合物(Ic)时，在酸性条件下进行反应，化合物(Ic)的产率降低。另一方面，本发明者经过各种研究，发现化合物(IIc)在碱性条件下加水分解和脱羧，通过环戊烷环开环的副反应，化合物(Ic)的产率降低。因此，通过化合物(IIc)获得化合物(Ic)的反应在中性或接近中性条件下进行是所期望的。在此，通过使用叔胺的有机羧酸盐进行脱烷氧羰基化的本发明制备方法，可以在中性或接近中性条件下进行。

因此，通过使用叔胺的有机羧酸盐进行脱烷氧羰基化的本发明制备方法，在中性或者接近中性条件下进行反应，其在从所需的化合物(IIc)制备化合物(Ic)的方法中发挥特别优异的效果。

此外，在碱性条件下加水分解脱羧时，环戊烷环开环的副反应不限定于上述化合物(IIc)中，具有环戊烷环的化合物(IIa)和化合物(IIb)的反应中也同样会发生。因此由于某些原因，不期望化合物(IIa)和化合物(IIb)在酸性条件下的加水分解脱羧反应时，例如，在酸性条件下的加水分解脱羧产率低下时，特别优选使用叔胺的有机羧酸盐进行脱烷氧羰基化的本发明的制备方法。

G²和G³相互结合形成环时优选通式(Id)所示的羰基化合物的制备方法，其在存在叔胺的有机羧酸盐的情况下，通过下述通式(IId)所示的具有环戊烷环的β-酮酯化合物脱烷氧羰基化，获得通式(Id)所示的羰基化合物。

化学式8

在此，G⁴和G⁵表示独立氢原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的链烯基、苯基、萘基或苄基。G⁴和G⁵中的苯基、萘基和苄基中的苯部分也可被甲基和乙基等的碳原子数1～4的烷基；甲氧基以及甲氧基等的碳原子数1～4的烷氧基；硝基；或氟原子以及氯原子等的卤原子取代。另外，G⁴和G⁵相互结合，G⁴和G⁵结合的碳原子也可一起形成环。其中，G⁴和G⁵更优选独立地为氢原子，或甲基、乙基和正丙基等的碳原子数1～4的烷基，尤其优选独立地为氢原子、甲基或乙基，特别优选G⁴和G⁵均为甲基。

另外，R、X和m与上述通式(II)中的R、X和m相同。

通式(IId)所示的β-酮酯化合物脱烷氧羰基化反应中使用的叔胺的有机羧酸盐的种类和使用量、溶剂的种类、以及该反应的反应条件等和上述的叔胺的有机羧酸盐的种类以及使用量、溶剂的种类、和反应条件等相同。

本发明的羰基化合物的制备方法特别优选通式(Ie)所示的羰基化合物的制备方法，其在存在叔胺的有机羧酸盐的情况下，通过下述通式(IIe)所示的具有环戊烷环的β-酮酯化合物脱烷氧羰基化，从而获得通式(Ie)所示的羰基化合物。

化学式9

在此，G⁶和G⁷独立地表示氢原子或甲基、乙基和正丙基等的碳原子数1～4的烷基。其中，优选独立地为氢原子、甲基或者乙基，更优选G⁶和G⁷均为甲基。

X¹表示氢原子、氯原子或氟原子。

(总结)

本发明的羰基化合物制备方法是由下述通式(II)所示的化合物制备下述通式(I)所示的羰基化合物的方法，由在叔胺的有机羧酸盐存在下，下述通式(II)所示化合物进行脱烷氧羰基化而构成。

化学式10

(通式(II)中，Z¹表示取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，Z³和Z²表示独立氢原子、或取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基、R表示碳原子数1～4的烷基。Z¹和Z²也可以相互结合)

化学式11

(通式(I)中，Z¹、Z²和Z³分别与上述通式II)中的Z¹、Z²和Z³相同)另外，本发明中涉及的羰基化合物的制备方法中，构成上述叔胺的有机羧酸盐的叔胺优选三乙胺、三甲、吡啶或甲基吡啶。

另外，本发明的羰基化合物的制备方法中，构成上述叔胺的有机羧酸盐的有机羧酸优选为脂肪族一元羧酸。

另外，本发明的羰基化合物的制备方法中，上述叔胺的有机羧酸盐优选三乙胺或吡啶的乙酸盐。

另外，本发明的羰基化合物的制备方法中，优选在反应体系中进一步添加有机羧酸的碱金属。

另外，本发明的羰基化合物的制备方法中，上述通式(II)所示的化合物优选下述通式(IIa)所示的化合物，上述通式(I)所示的羰基化合物优选下述通式(Ia)所示的羰基化合物。

化学式12

(通式(IIa)中，R表示碳原子数1～4的烷基，Y表示碳原子数1～6的烷基或卤代烷基，碳原子数2～6的链烯基或卤代环烯基，碳原子数2～6的炔基或卤代烷基，另外该烷基、卤代烷、链烯、卤代链烯基、炔基或卤代烷基的一部分的氢原子表示被-OG(G表示羟基的保护基)取代的基团，n表示0～6的整数。n为2以上时，复数的Y可以相互相同，也可以不同。n为2以上时，复数的Y相互结合，和每个Y结合的碳原子也可以一起形成环。X表示卤原子，碳原子数为1～4的烷基、碳原子数1～4的卤代烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4烷氧基、苯基、氰基或硝基，m表示0～5的整数，m为2以上时，复数的X可以彼此相同，也可不同。)

化学式13

(通式(Ia)中，X，Y，m和n，分别和上述通式(IIa)中的X，Y，m和n相同)另外，本发明的羰基化合物的制备方法中，上述通式(IIa)中所示的化合物优选下述通式(IIb)所示的化合物，上述通式(Ia)所示的羰基化合物优选下述通式(Ib)所示的羰基化合物。

化学式14

(通式(IIb)中，Y¹和Y²分别独立表示碳原子数1～6的烷基或卤代烷基，或该烷基或卤代烷基或卤代烷基的一部分的氢原子被-OG¹(G¹表示羟基的保护基)取代的基，Y¹和Y²可以相互结合，Y¹和Y²结合的碳原子也可一起形成环。R，X和m分别和上述通式(IIa)中的R，X和m相同)

化学式15

(通式(Ib)中X、Y¹、Y²和m分别和上述通式(IIb)中的X、Y¹、Y²和m相同)另外，本发明的羰基化合物的制备方法中，上述通式(IIb)中所示的化合物优选下述通式(IIc)所示的化合物，上述般式(Ib)所示的羰基化合物优选下述通式(Ic)所示的羰基化合物。

化学式16

(通式(IIc)中G²和G³表示独立在酸性条件下的解离保护基，G²和G³也可以相互结合。R、X和m，分别和上述通式(IIa)中的R、X和m相同)

化学式17

(通式(Ic)中的X、G²、G³和m分别和上述通式(IIc)中的X、G²、G³和m相同)另外，本发明的羰基化合物的制备方法中优选以下进行的反应，其中在上述通式(IIc)中所示的化合物中添加叔胺，再通过添加比该叔胺添加量少量的有机羧酸，在上述叔胺的有机羧酸盐的反应体系里，生成并进行脱烷氧羰基化。

另外，本发明的羰基化合物的制备方法中，上述通式(IIc)所示的化合物优选下述通式(IId)所示的化合物，上述通式(Ic)所示的羰基化合物优选下述通式(Id)所示羰基化合物。

化学式18

(通式(IId)中G⁴和G⁵独立地表示氢原子，碳原子数为1～4的烷基、碳原子数1～4的链烯基、另外取代或未取代的苯基、萘基或苄基、G⁴和G⁵相互结合、G⁴和G⁵结合的碳原子也可以一起形成环。R、X和m分别和上述通式(IIIa)中的R、X和m相同。)

化学式19

(通式(Id)中X、G⁴、G⁵和m，分别和上述通式(IId)的X、G⁴、G⁵和m相同)

另外，本发明的羰基化合物的制备方法中，优选G⁴和G⁵独立地为氢原子，或碳原子数1～4的烷基。

另外，本发明的羰基化合物的制备方法中，m为0～2的整数时，m为1或2时，优选X为卤原子。

以下，展示实施例，对于本发明所述实施方式，进一步详细说明。当然，本发明并非限定于以下实例，细节部分当然可采用各种方式。并且，本发明并非限定于上述实施方式，可在权利要求所示的范围内进行各种变更，对各项已公开技术手段进行适当组合后获得的实施方式也包含在本发明所述技术范围内。此外，本说明书中记载的所有文献都可作为参考被援用。

实施例

(实施例1：5-(4-氯苄基)-2，2-双((甲氧基甲氧基)甲基)环戊酮的合成)

在1-(4-氯苄基)-3，3-双((甲氧基甲氧基)甲基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯(2.0g，0.00482mol)中加入二甲基乙酰胺(1ml)，三乙胺(1.5ml，0.0482×2.2mol)以及乙酸(0.58ml，0.0482×2.1mol)，等压滴液漏斗安装在冷凝器和反应容器之间，为了使蒸馏物不回流，在155℃下搅拌5小时后，在165℃下反应18个小时。乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并且将混合物分配。水层用乙酸乙酯萃取后，并将有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩。其次，用硅胶柱纯化，获得目的产物。

产量：1.53g，产率：89％。

(实施例2：2-(4-氯苄基)-8，8-二甲基-7，9-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮的合成)

2-(4-氯苄基)-8，8-二甲基-1-氧代-7，9-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸甲酯(2.0g，0.00546mol)中加入二甲基乙酰胺(1ml)和三乙胺(1.7ml，0.00545×2.25mol)，进而加乙酸(0.63ml，0.00545×2mol)后，等压滴液漏斗安装在冷凝器和反应容器之间，为了使蒸馏物不返回，在155℃下反应11小时。甲苯加入到反应溶液中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤后，水层用甲苯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后，用硅胶柱纯化，获得所需产物。

产量：1.59g，产率：94％。

(实施例3：5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基环戊的合成)

2-(4-氯苄基)-1-氧代-7，9-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸甲酯(1.5g，0.00509mol)中加入二甲基乙酰胺(1.5ml)，乙酸钠(0.042g，0.00509×0.1mol)和三乙胺(1.2ml，0.00509×1.7mol)后，加入乙酸(0.44ml，0.00509×1.5mol)。等压滴液漏斗安装在冷凝器和反应容器之间，为了使蒸馏物不返回，在165℃下反应24小时。甲苯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分配后，水层用甲苯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后，用硅胶柱纯化，获得所需产物。

产量：1.06g，产率：88％。

(实施例4：2-(4-氯苄基)环戊酮的合成)

3-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯(1.0g，0.00375mol)中加入N，N-二甲基乙酰胺(1ml)和吡啶(0.76ml，0.00375×2.5mol)后，加入乙酸(0.54ml，0.00375×2.5mol)。等压滴液漏斗安装在冷凝器和反应容器之间，为了使蒸馏物不返回，在155℃下反应7小时。乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分配后，水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后，用硅胶柱纯化，获得所需产物。

产量：0.75g，产率：96％。

(实施例5：1-(4-氯苯基)乙酮的合成)

3-(4-氯苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(1.0g，0.0047mol)中加入N，N-二甲基乙酰胺(1ml)和吡啶(1.6ml，0.0047×2.5mol)后，加入乙酸(0.67ml，0.0047×2.5mol)。在氩气下，等压滴液漏斗安装在冷凝器和反应容器之间，为了使蒸馏物不返回，在155℃下反应9小时。乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分配后，水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后，用硅胶柱纯化，获得所需产物。

产量：0.64g，产率：88％。

(比较例1：5-(4-氯苄基)-2，2-双((甲氧基甲氧基)甲基)环戊酮的合成)

1-(4-氯苄基)-3，3-双((甲氧基甲氧基)甲基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯(2.2895g，5.52mmol)溶解在异丙醇(5.5ml)中，加入2M氢氧化钠水溶液(5.5ml)，在90℃下搅拌2小时，。反应完成后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用硅胶纯化，获得所需产物。

产量：1.3029g，产率：66％。

(参考例1：2-(4-氯苄基)-8，8-二甲基-7，9-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮的合成1)

2-(4-氯苄基)-8，8-二甲基-1-氧代-7，9-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸甲酯(10.0g，0.0273mol)中加入甲苯(1ml)后，0.5M氢氧化钠水溶液(27.3ml，0.0273mol×0.5mol)中悬浮，在110℃下反应。每2小时(共计三次)加入0.5M氢氧化钠水溶液(27.3ml，0.0273mol×0.5mol)，继续反应，加热搅拌合计9小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用甲苯萃取。有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。其次，用硅胶柱纯化，获得所需产物。

产量：6.75g，产率：80％。

工业实用性

本发明可用于制备作为农药等原料的2-苄基-5，5-二(受保护的羟甲基)-环戊酮衍生物。

Claims

1.一种羰基化合物的制备方法，由下述通式(II)所示化合物制备下述通式(I)所示的羰基化合物，

其特征在于，在存在叔胺的有机羧酸盐的情况下，对下述通式(II)所示的化合物进行脱烷氧羰基化，

(通式(II)中，Z¹所示取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，Z³和Z²独立地表示氢原子、或者取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，R表示碳原子数l～4的烷基。Z¹和Z²也可以相互结合)

(通式(I)中的Z¹、Z²和Z³分别和上述通式(II)中的Z¹、Z²和Z³相同)。

2.根据权利要求l所述的羰基化合物的制备方法，其特征在于，构成上述叔胺的有机羧酸盐的叔胺是三乙胺、三甲胺、吡啶或甲基吡啶。

3.根据权利要求l或2所述的羰基化合物的制备方法，其特征在于，构成上述叔胺的有机羧酸盐的有机羧酸是脂肪族一元羧酸。

4.根据权利要求l至3项中任一项所述的羰基化合物的制备方法，其特征在于，上述叔胺的有机羧酸盐是三乙胺或吡啶的乙酸盐。

5.根据权利要求l至4项中任一项所述的羰基化合物的制备方法，其特征在于，在反应体系里进一步添加有机羧酸的碱金属盐。

6.根据权利要求l至5项中任一项所述的羰基化合物的制备方法，其特征在于，上述通式(II)所示的化合物为下述通式(IIa)所示的化合物，上述通式(I)所示的羰基化合物为下述通式(Ia)所示的羰基化合物，

(通式(IIa)中，R表示碳原子数l～4的烷基、Y表示碳原子数l～6的烷基或卤代烷基、碳原子数2～6的链烯基或卤代链烯基、碳原子数2～6的炔基或卤代炔基、或该烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基或卤代炔基的一部分的氢原子被-OG(G表示羟基的保护基)取代的基团、n表示0～6的整数。n为2以上时，多个Y可以相互相同，也可以不同。n为2以上时，多个Y可以相互结合，分别和Y结合的碳原子也可一起形成环。X表示卤原子、碳原子数l～4的烷基、碳原子数l～4的卤代烷基、碳原子数l～4的烷氧基、碳原子数l～4的卤代烷氧基、苯基、氰基或硝基，m表示0～5的整数，m为2以上时，多个X可以相互相同，也可以不同)

(通式(Ia)中的X、Y、m和n分别和上述通式(IIa)中的X、Y、m和n相同)。

7.根据权利要求6所述的羰基化合物的制备方法，其特征在于，上述通式(IIa)所示的化合物为下述通式(IIb)所示的化合物，上述通式(Ia)所示的羰基化合物为下述通式(Ib)所示的羰基化合物，

(通式(IIb)中Y¹和Y²独立地表示碳原子数l～6的烷基或者卤代烷基、或该烷基或者卤代烷基的一部分的氢原子被-OG¹(G¹表示羟基的保护基)取代的基，Y¹和Y²可以相互结合，Y¹和Y²结合的碳原子也可一起形成环。R、X和m分别和上述通式(IIa)中的R、X和m相同)

(通式(Ib)中的X、Y¹、Y²和m分别和上述通式(IIb)的X、Y¹、Y²和m相同)。

8.根据权利要求7所述的羰基化合物的制备方法，其特征在于，上述通式(IIb)所示的化合物为下述通式(IIc)所示的化合物，上述通式(Ib)所示的羰基化合物为下述通式(Ic)所示的羰基化合物，

(通式(IIc)中的G²和G³独立地表示在酸性条件下的保护基，G²和G³也可以相互结合。R、X和m分别和上述通式(IIa)的R、X和m相同)

(通式(Ic)中的X、G²、G³和m分别和上述通式(IIc)的X、G²、G³和m相同)。

9.根据权利要求8所述的羰基化合物的制备方法，其特征在于，通过在上述通式(IIc)所示的化合物中加入叔胺，其次添加比该叔胺的添加量少的有机羧酸，使上述叔胺的有机羧酸盐在反应体系中生成，并进行脱烷氧羰基化。

10.根据权利要求8或9所述的羰基化合物的制备方法，其特征在于，上述通式(IIc)所示的化合物为下述通式(IId)所示的化合物，上述通式(Ic)所示的羰基化合物为下述通式(Id)的羰基化合物，

(通式(IId)中G³和G⁵独立地表示氢原子、碳原子数l～4的烷基、碳原子数l～4的链烯基、另外取代或未取代的苯基、萘基或者苄基、G⁴和G⁵可以相互结合，G⁴和G⁵结合的碳原子也可以一起形成环。R、X和m分别和上述通式(IIa)的R、X和m相同)

(通式(Id)中的X、G⁴、G⁵和m分别和上述通式(IId)的X、G⁴、G⁵和m相同)。

11.根据权利要求10所述的羰基化合物的制备方法，其特征在于，G⁴和G⁵为独立的氢原子，或碳原子数l～4的烷基。

12.根据权利要求6至11项中任一项所述的羰基化合物的制备方法，其特征在于，m为0～2的整数，m为l或2时，X为卤原子。