BG99188A - Нови производни на n-арил и n-хетероарилуреа като инхибитори на ацил коензим а:холестерол ацил-трансфераза (асат) - Google Patents

Нови производни на n-арил и n-хетероарилуреа като инхибитори на ацил коензим а:холестерол ацил-трансфераза (асат) Download PDF

Info

Publication number
BG99188A
BG99188A BG99188A BG9918894A BG99188A BG 99188 A BG99188 A BG 99188A BG 99188 A BG99188 A BG 99188A BG 9918894 A BG9918894 A BG 9918894A BG 99188 A BG99188 A BG 99188A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
urea
bis
methylthio
methylpyridin
heptyl
Prior art date
Application number
BG99188A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernest Hamanaka
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG99188A publication Critical patent/BG99188A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с формула инеговите фармацевтично приемливи соли. Съединенията се използват като хиполипидемични и антиатеросклеротични средства.

Description

(57) Изобретението се отнася до съединение с формула и неговите фармацевтично приемливи соли. Съединенията се използват като хиполипидемични и антиатеросклеротични средства.
претенции, 0 • ·
А-316/94-РС
WO 93/24458
НОВИ ПРОИЗВОДНИ HA N-АРИЛ И N-ХЕТЕРОАРИАУРЕА КАТО ИНХИБИТОРИ НА АЦИА КОЕНЗИМ А:ХОАЕСТЕРОА АЦИЛТРАНСфЕРАЗА (АСАТ)
Предшестващо състояние на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови производни на Nарил и N-хетероарилуреа, до фармацевтични състави, съдържащи такива съединения, и приложението на такива съединения за инхибиране на чревната (интестиналната) абсорбция на холестерол, понижаване серумното ниво на холестерола и за противодействие при развитието на атеросклероза. Съединенията са инхибитори на ацил коензим А:холестерол ацилтрансфераза (АСАТ).
Холестеролът, който се консумира с храната (хранителен холестерол) се абсорбира като свободен холестерол от мукозните клетки на тънките черва. След това той се естерифицира от • · · · · · · ензима АСАТ, опакова се в частици, познати като хиломикрони и се освобождава в кръвния поток. Хиломикроните представляват частици, в които е опакован хранителният холестерол и транспортиран в кръвния поток. Чрез потискане действието на АСАТ, съединенията, съгласно изобретението, предотвратяват чревната абсорбция на хранителния холестерол и по този начин понижават серумното ниво на холестерола. Затова те са подходящи за предотвратяване на атеросклерозата, сърдечните кризи и удари.
Чрез потискане действието на АСАТ, съединенията от настоящото изобретение съдействат също така за отделянето на холестерола от стените на кръвоносните съдове. Тази дейност определя такива съединения като полезни забавящи или противодействащи развитието на склерозата, както и за предотвратяване на сърдечни кризи и удари.
Други инхибитори на АСАТ са дадени в американските патенти USP 4,994,465, 4,716,175 и 4,743,605 (разделна заявка от 475) и в европейските патентни публикации с номера 0 242 610, 0 245 687, 0 252 524, 0 293 880, 0 297 610, 0 335 374, 0 335 375, 0 386 487, 0 399 422, 0 415 123, 0 421 456 и 0 439 059. Други АСАТ инхибитори са описани в РСТ WO 90/15048 и WO 91/04027. В USP 4,623,662 са дадени като противосклеротични средства някои уреи и тиоуреи. Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула
Q
R,
N NRjyRig
Н
I където Q представлява кислород или сяра R17 е 4'CH2)n4CR19 R 20)z(CH2)^ XXXVIII • · където η е 0 или цяло число от 1 до 3; ζ е 0 или 1;
и г е 0 или цяло число от 1 до 4;
Rj9 и R20 са независимо един от друг водород, евентуално халогениран (СрС^-алкил, евентуално заместен арил-· СрЩ)алкил, (Сз-С8)циклоалкил-(С1-С5)алкил и Аг; или R^ и R?o и въглеродът с който са свързани образуват (С4-С7)циклоалкилов пръстен или бензен-кондензиран (С5-С7)цикло-алкилов или -хетеро-а лкилов пръстен; при условие, че R19 и R2q не могат да бъдат едновременно водород;
Аг е от групата, състояща се от
XXX
.^21)ζ \ ~1
\ \ ЛЯ
(^22)ζ
XXXI
XXXII
XXXV7
—/—
XXXIV където U е J, директна връзка -СН=СН- или -СН2СН2-;
ζ, п и г имат значенията, дадени по-горе; х е цяло число от 3 до 10, a w е 0 или цяло число от 1 до х-1.
R21, ^-22 u ^ceku &23 независимо един om друг са om групата, състояща се от евентуално халогениран (Cj-C6) алкил, евентуално халогениран (СрСу алкокси, евентуално халогениран (С^С6)алкилтио, фенил и халоген; където алкиловите групи в споменатите алкилови, алкокси- или алкилтиогрупи могат да бъдат линейни или, ако съдържат три или повече въглеродни атоми - разклонени, циклични или комбинация от циклични и разклонени, или линейни радикали;
или R21 и R?2 образуват заедно група с формула -J(CH2)t-J- или -(CH2)qкъдето J означава кислород или сяра;
t е цяло число от 1 до 3; a q е цяло число от 3 до 5;
К е J- или -СН=СН-; L е -(СН2)и или -(СН2р-; където J има значенията, дадени по-горе;
и представлява цяло число от 3 до 5;
и ν е 3 или 4;
R|g е водород, евентуално заместен (С^-Суалкил, евентуално заместен (СуСуциклоалкил, арил или евентуално заместен арил(СрСуалкил при условие, че Rlg е водород, ако което и да е от η, ζ или г във формулата XXXVIII не е 0;
R| е една от следните групи
Г) _ z (&б)т
Е (В-б)] (Д1б) j
XXIV или а
7/
Ν' . (Лб)т
G _______I
XXVI • · · · където т има значенията, дадени по-горе;
п е 0 или 1.
Всяко I независимо означава от 0 до 3;
Всеки R6 и Ry независимо един от друг се избира от групата, състояща се от халоген, (СуС6) алкил, (СуС6)халогеноалкил, евентуално халогениран (С^-С^)алкокси, евентуално халогениран (С |-(.у алкилтио, (С5-С7)циклоалкилтио, фенил· СрСу алкилтио, заместен фенилтио, хетероарилтио, хетероарилокси, (С|-С6)алкилсулфинил, (Cj-Суалкилсулфонил, (СуСуциклоалкил-сулфинил, (С5С7)циклоалкилсулфонил, фенил(СуС6)алкилсулфинил, фенил(С1-С6)алкилсулфонил, заместен фенилсулфинил, заместен фенилсулфонил, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил и NR10Ry, където R10 и Ry са еднакви или различни и са избрани от групата, състояща се от водород, (СуС^) алкил, фенил, заместен фенил, (СуСуацил, ароил и заместен ароил, където споменатите заместени фенилови и ароилови групи са заместени с един или повече заместители, независимо избрани от групата (СуСуалкил, (Су С6) алкокси, (Су Суалкилтио, халоген и трифлуорометил, или R10 и Ry, заедно с азота, с който са свързани образуват пиперидинов, пиролидинов или морфолинов пръстен; и
В, D, Е и G са избрани от групата, състояща се от азот и въглерод, при условие, че единият или повечето от В, D и Е е азот, и при условие, че когато G е азот, групата XVI е свързана с азота от формула I в 4-та или 5-та позиция на пиримидиновия пръстен (обозначени с а и Ь), където кой да е от споменатите азотни атоми може да бъде окислен;
или R j е
'.s' ,х\
XXVII където R7, R8 u Rq могат да са еднакви или различни и всеки един е независимо избран от групата, състояща се от евентуално халогениран (Cj-C^) алкокси, евентуално халогениран (С^С5)алкилтио, евентуално халогениран (С^С^алкил и халоген; при условие, че Rj е група с формула XXVII, Аг е група с формула XXXII, XXXIII или XXXV и когато Ar е XXXII R19 или R-?q не е алкил, а г във формулата XXXVIII е 0; или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение.
Ако не е посочено друго, понятието халогено1', използвано тук, означава флуоро, хлоро, бромо и йодо.
Ако не е посочено друго, понятието ’'алкил1', използвано тук, може да означава линеен, разклонен или цикличен алкил и може да включва линейни и циклични части, както и разклонени и циклични части.
Ако не е посочено друго, понятието ’'един или повече заместители1', използвано тук, се отнася от един до максималния брои възможни заместители в зависимост от броя на свободните места за свързване.
Понятието ’'един или повече въглеродни атоми на споменатия неароматен пръстен1', използвано тук, се отнася от един до всички въглеродни атоми, които са част от неароматния пръстен на коя да е от арилкондензираните или хетероарилкондензираните системи, описани по-горе, а не част от ароматния пръстен на споменатата арилкондензирана система.
• ·
Понятието ’’един или повече въглеродни атоми на споменатия ароматен пръстен, използвано тук, се отнася от един до всички въглеродни атоми, които са част от ароматния пръстен на коя да е от арилкондензираните или хетероарилкондензираните системи, описани по-горе, или са част от двата споменати ароматни и не ароматни пръстени на споменатата арилкондензирана или хетероарилкондензирана система
Съединенията с формула I могат да имат оптични центрове υ следователно могат да бъдат в различни стереоизомерни конфигурации. Изобретението включва всички стереоизомери на такива съединения с формула I, включително всички техни смеси.
Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула R-22 х /^21 ''4γχ' *и2
SR2i
XXVIII където R21 е (С1-С3)алкил и R22 е водород или (СрС^)алкил.
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които е
2,4,6-трифлуорофенил, 2,6-диизопропилфенил, 2,4-дифлуорофенил, 6метоксихинолин-5-ил, 6-метилхинолин-5-ил, 6-метилтиохинолин-5ил, б-метоксиизохинолин-5-ил, 6-метилтиоизохинолин-5-ил 6метилтио-8-ацетаминохинолин-5-ил, 4,6-бис(метилтио)пиримидин5 -ил., 4,6-бис(метилтио) -2-метилпиримидин-5 -ил, 2,4-бис- (метилтио)пиридин-З-ил, 2,4-бис-(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил,
2,4-бис- (етилтио) -6-метилпиридин-З-ил, 2,4-бис-(метилтио) - пиридин-3-ил и 2,4-бис-(изопропилтио)-б-метилпиридин-З-ил.
Специфични предпочитани съединения с формула I са:
• · · · · · ······· • · · · · · n ··· · ··· ··· ·· · 8
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-(uHgaH-2-UA)-N’-(4изопропилбензил)уреа;
N-[2,4-6uc(Memwvmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-(2,5-guMemuA6eH3UA)-N'-(uHgan-2-UA)ypea;
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-(2>4-guMemuAбензил) -Ν’- (инд ан-2-ил)уре a;
N-[4/)-6uc(MemuMnuo)-2-K4emu.4iiupuMiiguH-5-UA]-N’-(uHgaH-2-UA)-N'(4-изопропилбензил)уреа;
К-[4?6-бис(метилтио)-2-метилпиримидин-5-ил]-Н'-(2,4-диметилбензил)-№-(индан-2-ил)уреа;
w N- (2,5-диметилбензил)-Ν’- (инд ан-2-ил) -Ν'- (6-метилтиохинолин-5 ил)-уреа;
№[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-(2,-хлоробензил)-№(инд ан-2-ил)уреа;
№[4Х)-бис(метилтио)-2-метилпиримидин-5-ил]-№-(2,5-диметилбензил) - Ν'-(инд ан-2-ил)уре а;
№[4,6-бис(метимнио)-2-метилпиримидин-5-ил]-№-(индан-2-ил)-№[4-(3-метилбутил)бензил]уреа;
№[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-(индан-2-ил)-№-[4-('метилбутил) бензил]уре а;
ч», N-[2>4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAiiupuguH-3-UA]-N'-(uHgaH-l-UA)-N'(нафт- 1-илметил)уре а;
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAiiupuguH-3-UA]-N'-(uHgaH-l-uA)-N'(нафт-2-илметил)уре а;
N-[2>4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-(uHgaH-l-UA)-N'-(4трет-бутилбензил)уреа;
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-uA]-N'-(uHgaH-l-uA)-N'-(4фенилбензил)уреа;
Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-(индан-2-ил)-№(нафт- 1-илметил)уреа;
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-(uHgaH-2-UA)-N'(нафп1-2-илметил)уре a;
N - [2,4-бис(етилтио)-б-метилпиридин-3-ил]-N Ащклохептил-ЬГ-(4фенилбензил)уре a;
N-[2?4-6uc(emaxmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-u,ukAoxenmuA-N’(флуорен-2-илметил)уреа;
N42;4-6uc(emuAmuo)-6-MemiL\nupviguH-3-UA]-N'-u,ukAoxenniuA-N'(нафт-2-илметил)уреа;
Х-[2,4-бис(етилтио)-6-метилпиридин-3-ил]^-хептил-№Днафт-2ил-метил)уреа;
N-[2,4-6uc(emu7\muo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-xeiimuA-N'-(2,4,6триметилбензил)уреа;
Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-М’-циклохептил-Н’-(4фенилбензил)уреа;
Х-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-Н’-циклохептил-№(флуорен-2-илметил)уре а;
К-[2,4-бис(етимнио)-6-метилпиридин-3-ил]-Х,-(4-изопропилбенз11л)N'- (1,2,3,4-тетр ахидронафт-2-ил)уре а;
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-xemiiuA-N'-(3-MemuAбензо [Ь]тиофен-2-илметил)уре а;
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-(l,2,3,4-mempaxugpoнафт-2-ил)-№-(2,4,6чг1риметилбензил)уреа;
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAiiupuguH-3-UA]-N'-uukAOxenmuA-N'(нафт-2 -илметил )уре а;
N-[2.4-6uc(emiL\niutj)-6-MemuAiiupuguH-3-UA]-N’-(uHgaH-2-UA)-N'-(4изопропилбензил)уреа;
Хф2,4-бис(етилтио)-6члетилпиридин-3-ил]-№-(2,4-диметилбензил)N'-(uHgaH-2-UA)ypea;
Х-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-М’-(4-изопропилбензил)N'-(6,7,8 ,-тетр ахидро-5 Н -бензоциклохептен-7-ил)уреа;
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-(uHgaH-2-UA)-N'-(2>4?6триметилбензил)уре a;
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-uA]-N'-(uHgaH-2-UA)-N'(2,4,6-триметилбензил)уреа;
Ν - [2 ,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил] -Ν’- (2,3-дихлоробензил) №-(индан-2-ил)уреа;
Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метшширидин-3-ил]-К’-(2,2-дифенилетил)уреа;
N - (2,2-дифенилетил)-№- (6-метилхинолин-5 -ил)уре а;
N-[4>6-бис(метилтио) -2-метилпиримидин-5 -ил] -Ν’- (2,2-дифенилетил)уреа;
№[4/)-бис(метилтио)пиримидин-5-ил]-№-(2/-дифенилетил)уреа; Щ2Л-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[(1-фенили1иклопентил)метил]уре а;
N - (6-метилтиохинолин-5 -ил) -Ν’-[ (1-фенилциклопентил)метил]уре а; Щ2Л-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[{1-(4-метилфенил)циклопентил}метил]уреа;
Ν- [ {1- (4-метилфенил)циклопентил}метил] -Ν’- (6-метилтиохинолин-
5-ил)уреа;
№(6-метилтиохинолин-5-ил)-№-[(1-фенилциклохексил)метил]уреа; №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[(1-фенилциклохексил)метил]уре а;
Ν-[ {1- (4-метилфенил)циклохексил}метил]-№- (6-метилтиохинолин-
5-ил)уреа;
N - [4,6-бис(метилтио) -2-метилпиримидин-5-ил] -Ν'- [ {1- (4метилфенил)циклохексил}метил]уреа;
^Р^-бицметилтиодб-метилпиридин-З-ил^ди-^-метилфенил)циклохексил}метил]уреа;
Щ2Л-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[(2-етил-2-фенил)бутил]уреа;
• · • · · ··«*· • · · · · 9 9999999
9 9 99 9 . . 9999 999999 99·
N-[2,4-6uc(u3onponuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-[(2-emuA-2фенил) буmuл |уре а;
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuJ'mupuguH-3-UA]-N'-[(2-emuA-2-{2метил-фенил }) бутил]уре а;
Х-[2?4-бис(метил1тю)-6-метилпиридин-3-ил]-Х’-[(2-фенил-2-пропил)пентил]уреа;
Х-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-М'-[(2-{2-метилфенил}2-пропил)пентил]уре а;
N- [2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил] -Ν’- [ (2- {2-метилфенил} 2-бутил)хексил]уреа;
w N - [2 Д-биДметилтио) -6-метилпиридин-3-ил]-№-[ (2- {2,5-диметоксифенил}-2-пропил)пентил]уреа;
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAiiupuguH-3-uA]-N’-[(2-{2,3-guMemokcuфенил} -2-пропил)пентил]уре а;
Щ2;4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[(2-{2Д-диметилфенил}-2-пропил)пентил]уреа;
N - [2,4-бис (метилтио)-6-метилпиридин-З-ил] -N'-[2(2-метилфенил) хексил]уреа;
N - [2- (2-метилфенил)хексил] -Ν’- (6-метилтиохинолин-5 -ил)уреа; №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(4-метилфенил)хептил]уреа;
Н-[2-(4-метилфенил)хептил]-№-(6-метилтиохинолин-5-ил)уреа; Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(3-метилфенил)хептил]уреа;
Н-[2-(3-метилфенил)хептил]-Н'-(6-метилтиохинолин-5-ил)уреа; М-[2-(3-меп1илфенил)хептил]-№-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа;
N - [2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил] -N'-[2- (2,5-диметилфенил)хексил]уреа;
N - [2- (2,5-диметилфенил)хек cuaJ-N'-(6-метилтиохинолин-5 -ил)уре а;
Н-[2-(2,5-диметилфенил)хексил]-№-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа;
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-[2-(2?5-guMemuAфенил)хептил]уреа;
Ν - [2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил]-Ν'- [2- (2,4-диметилфенил)хексил]уре a;
К-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-11л]-К'-[2-(3-метилфенил)хексил]уреа;
N - [2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№- [2- (2 ?4-диметилфенил)хептил]уре а;
N-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил]-Ν'-[2-(нафт-1-ил)хептил]уреа;
w N - [2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил] -Ν'- [2- (нафт-2-ил) хексил]уреа;
№[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(нафт-1-ил)хексил]уреа;
№(6-метилтиохинолин-5-ил)-№-[2-(нафт-1-ил)хексил]уреа;
N-[2)4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAiiupuguH-3-UA]-N,-[2-(2,3-guMemokcuфенил)хептил]уреа;
N -[2- (2,3-димегпоксифенил)хептил] -Ν’- (6-метилтиохинолин-5 -ил) уреа;
N - [2,4-бис(метилтио) -6-метилпиридин-З-ил]-Ν’- [2- (3-метилфенил) октил]уреа;
№[2-(3-метилфенил)октил]-№-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа;
Ν- [2- (3-метилфенил) октил]-№-(6-метилтиохинолин-5 -ил)уре а;
№[2-(нафт-1-ил)хептил]-№-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа; №[2-(нафт-1-ил)хептил]-№-(6-метилтиохинолин-5-ил)уреа;
N - [2- (2 Д-диметилфенил)хептил] -Ν'- (6-метилтиохинолин-5 -ил)уре а;
К-[2-(2ЛАиметилфенил)хешпил]-№-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа;
N - [2,4-бис (метилтио) -6-метилпиридин-З-ил] -Ν'- [2- (3,4,5триметоксифенил)хептил]уреа;
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-[2-(2>5-guMemuA-4метоксифенил)хептил]уреа;
• · • · · · · · · · • · · · · · ······· • · · · · · ···· ······ ·· ·
N-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2,5 -диметоксифенил) фенилбутил]уре а;
N - [2- (2.5 -диметоксифенил)хептил]-Х’- (6-метилтиохинолин-5 -ил) уреа;
К-[2-(2,5-диметоксифенил)хептил]-Н’-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа;
N-[2,4-6uc(MemuAiiiuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N,-[2-(3,5-guMemokcuфенил)хептил]уреа;
N-[2,4-бис(метилтио)-6-метим1иридин-3-ил]-№-[2-(2,5-диметок сифенил) октил]уре а;
М-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-2-[2-(3метилфенил) -6,6,6-трифлуорохексил]уре а;
К-[2-(3-метилфенил)хешпил]-Х'-(6-пентилтиохинолин-5-ил)уреа;
N - [2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил] -Ν’- {2- (5 -хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)хешпил}уреа;
К-[2,4-бис(метилтио)-6-метилтдридин-3-ил]-№-[2-(3,5-диметилфенил)хептил]уреа;
N-[2!4-6uc(Memwrniuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N,-[2-(2,5-guMemuAфенил) октил]уре а;
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N,-[5-MemuA-2-{3метилфенил}хексил]уре а;
N - [2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил] -N’-[(2- {2,5 -диметилфенил} -4-фенилбутил]уре а;
Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2,5-диметилфенил) -5 -фенилпентил Jype а;
Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(нафт-1-ил)-6метилхептил]уре а;
М-[2,4-бис(етилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(нафт-1-ил)-6метилхептил]уре а;
N-[2?4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-[2-(2,5-guMemuAфенил) -6-метилхептил]уре а;
№[2Л-бис(етилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(нафт-1-ил)хешиил]уреа;
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N1-[2-(2?5-guMemuAфенил)-6-фенилхексил]уреа;
N-[2,4-6uc(emuAmuoj-6-MemU'VnupuguH-3-UA]-N’-[2-(2,5-guMemuAфенил) хептил]уре a;
N - [2,4-бис(метилтио)-б-метилпиридин-З-ил]-Ν’- [2- (2,4 ?6-триметилфенил) октил]уре а;
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-[2-(2?5-guMemuAфенил)-6,6,6-трифлуорохексил]уре а;
N - [2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-N’-[2- (5 -метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)хептил]уреа;
№[2,4-бис(метилтио)-6-метим1иридин-3-ил]-№-[2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)хептил]уреа;
N-[2- (2,5-диметилфенил)хептил] -Ν'- [6-метилтиохинолин-5 -ил]уре а;
Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2,5-диметилфенил)-6-метилхептил]уре а;
Ν- [2,4-бис( етилтио)-6-метилпиридин-З-ил] -Ν'- [2- (2,5 -диметилфенил)-5-фенилпентил]уреа;
N-[2?4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-[2-(2,5-guMemuAфенил) октил]уреа;
№[2,4-бис(етилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2,5-диметилфенил) -5 -метилхексил]уре а;
N-[2,4-6uc(emu/\muo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-[2-(2-XAopo6eH3t>[b]тиофен-3-ил)-6-метилхешпил]уреа;
№[2,4-бис(етилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-5 -метилхексил]уре а;
N-[2,4-6uc('emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-[2-(5,6,7,8-mempaхидронафт- 1-ил)хептил]уреа;
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-[2.-(3,5-диметилфенил)хешпил]уре а;
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-uA]-N'-[2-(2-XAopo6eH3o[b]тиофен-3-ил)хептил]уреа;
N-[2;4-6uc(emuMiiuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N,-[2-(3,5-guMemuAфенил) октил]уре a;
N-[2,4-6uc(emuAinuo)-6-Memu.AnupuguH-3-UA]-N,-[2-(2?5-guMemuA-4метоксифенил)хештшл]уре a;
N-[2>4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-[2-(5-MemuA6eH3o[b]тиофен-3-ил)хешнил]уреа;
К-[2-(2-хлоробензо-[Ь]тиофен-3-ил)-5-метилхексил]-№-(2?6диизопропил)уреа;
К-[2?6-диизопропилфенил]^Ц2-(5-метилбензо[Ь]-тиофен-3-ил)-5метилхексил]уре а;
№[2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)хептил]-№-(2,6-диизопропилфенил)уреа; №[2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метилхептил]-№-(2,6-диизопропилфенил)уреа;
К-[2ц7-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метилхептил]-№-(2?6диизопропилфенил)уреа;
К-[2,6-диизопропилфенил]-Н’-[2-(5-метилбензо[Ь]-тиофен-3-ил)-6,6,6трифлуорохексил]уреа;
№[2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-6,6,6-трифлуорохексил]-№-(2,6'w диизопропилфенил)уреа;
№(2,6-диизопропилфенил)-№-[2-(нафт-2-ил)-6,6,6-трифлуорохексил]УРеа;
К-[7,7-дифлуоро-2-(нафт-1-ил)хешпил]-М'-(2,6-диизопропилфенил)уреа;
№[7,7-дифлуоро-2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)хептил]-№-(2,6диизопропилфенил)уреа;
Щ2-(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)хе1шшл]-№-(2?6-диизопропилфенил)уреа;
К-[2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)хептил]^’-(2,6-диизопропилфенил)уреа;
• ·
Х-[2-(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-6,6,6-трифлуорохексил]-№-(2,6диизопропилфенил)уреа;
Х-(2,6-диизопропилфенил)-Х'-[2-(5-метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)хептил]уреа;
Х-[2-(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метилхептил]-Х'-(2,6диизопропилфенил)уреа;
К-(2?6-диизопропилфенил)-№-[2-(22>-диметилфенил)-6;6?6трифлуорохексил]уреа;
Х-[7,7-дифлуоро-2-(2,5-диметилфенил)хептил]-Х'-(2,6диизопропилфенил)уреа;
Х-(2,6-диизопропилфенил)-Х'-[2-(нафт-1-ил)хептил]уреа; Х-(2,6-диизопропилфенил)-Х’-[6-метил-2-(нафт-1-ил)хептил]уреа;
Настоящото изобретение се отнася и до всички белязани с радиоактивен изотоп форми на съединенията с формула I, II и XXVIII. Такива белязани с радиоактивен изотоп съединения представляват изследователски и диагностични инструменти при фармакокинетичните изследвания на метаболизма и при анализите за свързване,, както при хората, така и при животните.
Настоящото изобретение се отнася също и до фармацевтичен състав за инхибиране на АСАТ, инхибиране на чревната абсорбция на холестерол, противодействие или забавяне развитието на атеросклероза, или понижаване концентрацията на серумното ниво на холестерола при бозайници, включително човек, включващ определено количество от съединение с формула I, или от негова фармацевтично приемлива сол, ефективно потискащо АСАТ, инхибиращо чревната абсорбция на холестерол, противодействащо или забавящо развитието на атеросклероза, или понижаващо концентрацията на серумното ниво на холестерол и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася освен това и до метод за инхибиране на АСАТ, потискащ чревната абсорбция на
холестерол, противодействащ или забавящ развитието на атеросклерозата или понижаващ концентрацията на серумното ниво на холестерол при бозайници, включително и човек, включващ лечение на бозайник с количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно при инхибиране на АСАТ, потискащо чревната абсорбция на холестерол, противодействащо или забавящо развитието на атеросклероза, или понижаващо концентрацията на серумното ниво на холестерол.
Примери за фармацевтично приемливи присъединителни соли на съединенията с формула I са солите на солната киселина, ртолуенсулфоновата киселина, фумаровата киселина, лимонената киселина, сукциновата киселина, салициловата киселина, оксаловата киселина, бромоводородната киселина, фосфорната киселина, метансулфоновата киселина, винената киселина, ди-ртолуолвинената киселина и бадемовата киселина.
Детайлно описание на изобретението
Реакционната схема по-долу показва синтеза на някои 5аминохинолини и 5-аминоизохинолини, използвани в това изобретение.
Ако не е посочено нещо друго, в схемата и следващата дискусия, Q, Ry R6, R7, Rg, Rq, Ry, Ry, Ry, n, m, o, p, A, B, D, Е u G имат значенията, дадени по-горе.
• · · ·
СХЕМА ί
Ж
В Е j
XIII
XVI
XVII
Аминопиридинът и аминопиридиновите междинни съединения, използвани в настоящото изобретение са известни в литературата или могат да се получат по известни методи от междинни съединения, известни в литературата или налични в търговската мрежа. Указания за получаването на много от пиримидиновите и пиридиновите междинни съединения могат да се намерят в монографията The Pyrimidines”, ed, by D.J. Brown (1962) u • · ·
Pyridine and its Derivatives1'., ed. by R.A. Abramovitch (1961), Interscience Publishers, Inc., New York, N.Y., u приложения. По-долу е описано подробно получаването на някои от тези междинни съединения,
2.6- дизаместени-5-аминопиримидинови производни могат да се получат при взаимодействие на съответно заместен 4,6дихидроксипиримидин с нитриращо средство като димяща азотна киселина, в оцетна киселина при температура от около 15 °C до около 40 °C за около 1 до 5 часа. Получените 5-нитропиримидини се превръщат в 2,4-дихлоро-5-нитропиримидинови производни чрез използване на хлориращо средство като напр. фосфорилхлорид, само или в присъствие на основа, предимно диетиланилин, при температура от около 100 до около 115 °C в продължение на 0.5 до 2 часа. В J.Chem.Soc., 3832 (1954) са описани методики за провеждането на тези превръщания.
2.6- бис(алкилтио)-5-нитропиримидинови производни могат да се получат при взаимодействие на съответното дихлоро-междинно съединение с два еквивалента натриев алкилтиолат в разтворител като напр. диметилформамид или, предимно метанол за около 4 до 16 часа при температури от около 0 до около 30 °C, предимно при стайна температура. Монозаместването на дихлоро-междинното съединение завършва при използване на един еквивалент нуклеофил при температура от около 0 до около 100 °C, в зависимост от реактивоспособността на нуклеофила, в инертен разтворител като напр, диметилформамид или тетрахидрофуран за около 4 до около 16 часа.
Полученото монохлоропроизводно след това реагира с един еквивалент от друг нуклеофил за да се получи дизаместено производно с различни заместители при въглеродните атоми в позиции 2 и 4. 2,6-дизаместен-5-нитропиримидин се редуцира с редуктор като напр. калаен (II) хлорид в концентрирана солна • · киселина или с газ водород с подходящ катализатор за да се получи съответното 5-аминопиримидиново производно.
Новите пиридини с формула XXVIII и други 2,4-дизаместени-
3-аминопиридинови производни могат да се получат при взаимодействие на на съответен 2,4-дихидроксипиридин с нитриращо средство като напр, концентрирана азотна киселина при 80-100 °C за 15-60 минути. Получаването на 2,4-дихидрокси-6метил-3-нитропиридин е описано напр, в J, Heterocyclic Chem., 1970, 7, 389. Полученият 2,4-дихидрокси-З-нитропиридин се превръща последователно в 2,4-дихлоро-З-нитропиридин, 2,4-дизаместени-Знитропиридинови и 2,4-диз аместени-3-аминопиридинови производни, при реакционни условия, подобни на тези, описани при получаването на пиримидиновите серии.
Получаването на някои 5-аминохинолини и 5аминоизохинолини е показано на схема 1. Съгласно схема 1, 5аминохинолини и изохинолини с формула XV и XVII могат да се получат както следва: хинолин или изохинолин с формула XIII се нитрира в 5-та позиция, съответно при реакция с нитриращо средство като напр. азотна киселина или калиев нитрат с или без киселинен катализатор като напр. сярна киселина за около 2 до 16 часа при температура около 0-100 °C, Така полученото нитросъединение с формула XIV след това се редуцира с редуктор, като напр. калаен (II) хлорид, желязо, цинк или водород с подходящ катализатор с или без киселинен катализатор, като напр. солна киселина, за около 2 до 16 часа при температура около 0-100 °C за да се получи съответния 5-аминохинолин или 5-аминоизохинолин с формула XV.
Съединенията с формула XVII, където е -SR14 и е свързан в 6-та позиция с хинолиновия или изохинолиновия пръстен, и където R14 е (С4-С6)алкил, (С5-С7)циклоалкил, фенил(С1-С4)алкил, фенил, заместен фенил, хетероарил, или заместен хетероарил • ·
·· · · · • · · · · φ * ······· • · · • · · · · · могат да се получат както следва: съединение с формула XIV, където РЦ е -С1 и е свързан в 6-та позиция с хинолиновия или изохинолиноВия пръстен, реагира със съединение с формула R|4SH, където R14 има значението, дадено по-горе, и с основа като напр. натриев хидрид, или съединение с формула XIV реагира със съединение с формула R14SNa, където R14 има значението, дадено по-горе, в инертен разтворител като напр. тетрахидрофуран за около 4 до 16 часа при температури от около -10 °C до стайна температура. Предпочитаната температура е -10 °C. Получава се съединение с формула XVI, което след това се превръща в съответния 5-аминохинолин или изохинолин с формула XVII по метода за редукция на съединения с формула XIV, описан горе.
Обработката на съединение с формула R17RlgNH със съединение с формула R'N=C=Q води до получаване на съответната ypea (Q=O) или muoypea (Q=S) с формула I. Методите за превръщането на съединения с формула R’N=C=Q са известни в литературата, а в Organic Functional Group Preparations, Vol.l, Chapter 12, Academic Press, New York (1968) са описани няколко метода. Получаването на уреи и тиоуреи при взаимодействие на амини с изоцианати и изотиоцианати съответно, е дадено в Organic Functional Group Preparations, Vol. 2, Chapter6, Academic Press, New York (1971).
Съединенията c формула R’N=C=O могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула R’NH2 с 1 до 6 еквивалента от подходящ реагент като напр. фосген, трихлорометилхлороформиат или бис(трихлорометил)карбонат. Обикновено реакцията се провежда в инертен етер, ароматен въглеводород или хлориран въглеводороден разтворител като напр. диоксан, диизопропилов етер, бензен, пюлуен, дихлорометан или хлороформ. Тя може да се проведе в присъствието на основа като напр. третичен амин (напр. пиридин, триетиламин или хинолин).
• ·
Реакционните температури са от около 0 °C до около 120 °C и се предпочита от около 20 °C до около 100 °C, За предпочитане е хетероцикличният амин с формула R'NH? да взаимодейства с 1 до 2 еквивалента трихлорометилхлороформиат в дихлорометан под обратен хладник за 18 часа.
Реакцията на съединения с формула R’N=C=Q със съединения с формула RpRjgNH до съединения с формула I се провежда в инертен разтворител, като напр, хлороформ, бензен, диметилформамид, диоксан или тетрахидрофуран, при температура от около 20 °C до около 100 °C за около 3 до 30 часа, за предпочитане в диметилформамид при 80 С'С за около 16 часа,
Амини с формула NHRpR^ могат да се получат по много методи, добре известни в тази област (вж, напр, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Longman, Inc,, New York, pp. 717-718 (5th ed, 1989), Organic Functional Group Preparations, Vol. 2. Academic Press, New York, pp. 401-405 (2nd ed. 1983), Други примери на методи за получаване на амини с формула NHRpR18 са описани в ЕР 0399 422 А1, ЕР 0415 123 А2 и ЕР 0439 059 А2.
Например съединения с формула RpR18NH, където R19 е водород, a R2q е евентуално заместен арил(СрС6) алкил или евентуално халогениран (Cj-Cp) алкил, могат да се получат чрез обработка на съединение с формула Ar-CH?-CN с амид на алкален метал, след което се добавя съединение с формула R9qI за да се образува съединение с формула Ar-0H-CN, което се редуцира последователно до амин с стандартни начини.
····· · ···· ·· · ·· ·· ·· · • · · · · · ·♦ • · · · · · ······· • · · · ·· • · · · ······ ·· ·
Частите от амидите, съдържащи алкални метали, могат да бъдат с литий, натрий, калии, предимно - литий, Най-предпочитан амид е литиевият диизопропиламид.
Редукцията на нитрилите може да се ускори като се използва боран, напр. под формата на техни комплекси с тетрахидрофуран, или чрез хидрогениране в присъствие на Ранеи-никел.
В кой и да е от горните реакции налягането не е критична величина, освен ако не е споменато нещо друго. Предпочитаните температури за провеждане на горните реакции са посочени където са известни. Предпочитаната температура за всяка реакция обикновено е наи-ниската температура, при която може да се образува съединението. Предпочитаната температура за дадена реакция може да се определи чрез контролиране на реакцията с тънкослойна хроматография.
В препаративните примери от A go R е описано получаването на някои нови междинни съединения, използвани при получаване на съединенията, съгласно изобретението.
Новите съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли са инхибитори на ацил коензим А,‘холестерол ацилтрансфераза (АСАТ). Като такива те инхибират чревната абсорбция на холестерол при бозайници и се използват за лечение на високо серумно ниво на холестерол при бозайници, включително и хора. Съгласно изобретението, лечението се състои в предотвратяване и понижаване на високото серумно ниво на холестерол. Съединението може да се даде на нуждаещия се от лечение по различни начини, включващи орално, парентерално и локално подаване. Обикновено, тези съединения се подават орално или парентерално в дози между около 0.08 и 30 mg/kg телесно тегло на субекта на ден, предимно от около 0.08 до 5 mg/kg. За възрастен човек, с телесно тегло приблизително 70 kg обичайната доза би била около 5.6 до около 2100 mg на ден. Някои изменения в ····· · ···· ·· · ·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · * · · · ······· • · · · ··
... . ··· ··· ·· · дозирането ще са необходими в зависимост от състоянието на лекувания субект и от активността на прилаганото съединение. Лицето, отговорно за лечението ще определи във всеки случай подходящата доза за дадения индивид.
Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол може да се подава самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители под формата на единични или многократни дози. Подходящите фармацевтични носители включват инертни твърди разредители или пълнители, стерилни водни разтвори и различни органични разтворители. Получените фармацевтични състави се дават лесно в различни лекарствени форми, като напр. таблетки, прахове, сладки таблетки, сиропи, инжекционни разтвори и подобни. Тези фармацевтични състави, могат да съдържат, ако е желателно, допълнителни ингредиенти като напр. ароматизатори, свързващи вещества, ексципиенти др. Така за целите на оралното подаване, таблетките, съдържащи различни ексципиенти като напр. натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат могат да се приложат с голям брой дезинтегратори като напр. нишесте, алгинова киселина и някои комплексни силикати, заедно със свързващи вещества като напр. поливинилпиролидон, захароза, желатин и акациев продукт. Често за таблетирането се използват лубриканти като напр, магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди композиции от подобен тип могат да се приложат и като пълнители в твърди и меки желатинови капсули. Предпочитаните материали за тази цел включват лактоза или млечна захар и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато са необходими водни суспензии или еликсири за орално приложение, същинската активна съставка може да се комбинира с голям брой подсладители или ароматизатори, оцветители или багрилни вещества, ако е необходимо с емулгатори или суспендиращи вещества, заедно с • · · · ···· t · · · · · ······· • · · · · ·
.............
разредители като напр. вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и комбинации от тях.
За парентерално приложение могат да се използват разтвори на съединение с формула I или на негова фармацевтично приемлива сол в сусамово или фъстъчено масло, воден разтвор на пропиленгликол или стерилен воден разтвор. Такива водни разтвори трябва да бъдат със съответен буфер, ако е необходимо, а течният разтворител да се направи изотоничен с достатъчно количество солен разтвор или глюкоза. Такива разтвори са особено подходящи за интравенозно, интрамускулно, субкутанно и интраперитонеално подаване. В тази връзка, използваните стерилни водни среди се получават лесно с помощта на стандартни техники, известни на специалистите в тази област.
Активността на съединенията, съгласно настоящото изобретение като инхибитори на АСАТ може да се определи с поредица от стандартни биологични и фармакологични тестове. Следната процедура напр. е използвана за определяне активността на инхибиране на АСАТ на съединенията с формула I. АСАТ беше изследвана в микрозоми, изолирани от плъхове Sprague-Dawley, хранени с твърда храна, съгласно Bilheimer, J.T., Meth. Enzymol., Ill, ps 286-293 (1985), c минимални модификации. Микрозомите от черния дроб на плъх се приготвят чрез диференциално центрифугиране и се измиват с буфера за анализ преди да се използват. Сместа за анализ съдържа 25 μΐ BSA(40 mg/ml), 30 μΐ микрозомен разтвор от черен дроб на плъх (100 pig микрозомен протеин), 20 μΐ буфер за анализ (0,1 М К2РО4, 1.0 тМ редуциран глутатион, pH 7,4), 20 pg холестерол в 100 μΐ 0.6% разтвор на Triton WR-1339 в буфера за анализ и 5 μΐ от изследваното съединение, разтворено в 100% DMSO (общ обем = 180 μΐ). Сместа за анализ се инкубира 30 минути при 37 °C. Реакцията започва с добавяне на 20 μΐ разтвор от 14С-олеоил-СоА (1000 μΜ, 2,000 • · dpm/nmol) u продължава 15 минути при 37 °C, Реакцията се спира чрез добавяне на 1 ml EtOH. Липидите се екстрахират с 4 ml хексан. 3 ml аликвотна част се изсушава под N2 и се суспендира отново в 100 μΐ хлороформ. 50 μΐ хлороформ се нанасят върху топлинно активирана плочка за тънкослойна хроматография и се проявява в хексан: диетилов етер: оцетна киселина (85:15:1, об/об/об). Радиоактивността на холестерилните естери се отчита на анализатор Berthold LB2842 Linear TLC Analyzer. Инхибирането на АСАТ се изчислява спрямо контролна DMSO проба.
Активността на съединенията с формула I в инхибиране на чревната абсорбция на холестерол може да се определи по метода на Melchoir and Harwell, J. Lipid. Res., 26, 306-315 (1985).
Настоящото изобретение се онагледява със следните примери. Ще стане ясно, че изобретението не е лимитирано от специфичните подробности на тези примери. Точките на топене не са коригирани. Ядрено магнитните резонансни спектри (*Н NMR) и ядрено магнитните резонансни спектри (^С NMR) са измервани за разтвори в деутерохлороформ (CDC13), а позициите на пиковете са изразени в милионни части (ррт), снети спрямо тетраметилсилан (TMS). формата на пиковете е обозначена както следва: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; q, квинтет; hx, хекстет; h, хептет; т, мултиплет; Ьг, широк; vb, много широк; с, комплексен.
Получаване на междинни съединения
Препаративен пример А
5-йодо-1,1-дифлуоропентан
Разтвор на 5-бромо-1,1-дифлуоропентан (2.65 g, 14.2 mmol) и натриев йодид (10.63 g, 70.8 mmol) в ацетон (150 ml) се вари под обратен хладник през нощ а, под азот. След това реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира при атмосферно • · · · · · ·
налягане. Остатъкът се разтворя в дихлорометан (50 ml) и разтворът се измива с вода (2x30 ml) и солен разтвор (30 ml), суши се (натриев сулфат) и се концентрира при понижено налягане при стайна температура. Суровото вещество се дестилира при понижено налягане. Получава се заглавното съединение под формата на жълтеникава течност (2.24 g, 93% добив), т.к. 73-75 0 С, 10 mmHg, JH NMR (300 MHz, CDO,) δ 1.59 (m, 2H), 1.84 (c, 4H),
3.2 (t, 2H), 5.63, 5.82, 6.01 (3t, общо 1H).
Препаративен пример В 2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-7,7-дифлуорохептаннитрил
Разтвор на литиев диизопропиламид в циклохексан (5.13 mmol,
3.42 ml на 1.5М разтвор) се добавя на капки под азот към разтвор на(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)ацетонитрил (1.06 g, 5.13 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) охладен до -70 °C. Полученият разтвор се бърка 20 минути при -70 °C, след което при -70 °C се добавя бавно разтвор от 5-йодо-1,1-дифлуоропентан (1.2 g, 5.13 mmol) в тетрахидрофуран (5 ml). Реакционната смес се бърка при -70 °C в продължение на 1 час, след това се оставя да се затопли бавно до стайна температура и при тази температура се оставя да престои през нощта. Към реакционния разтвор се добавя вода (60 ml) и получената смес се екстрахира с етилацетат (3x70 ml). Обединените етилацетатни екстракти се измиват със солен разтвор (80 ml), сушат се (натриев сулфат) и се концентрират под вакуум. Суровото вещество (2.1 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (200 g), елуира се с 4:1 хексан/дихлорометан, след това с 7:3 хександихлорометан за да се получи заглавното съединение като масло (950 mg, 59% добив). NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.4-1.7 (с, 4Н), 1.7-2.05 (ср ЗН), 2.2 (с, 1Н)
4.3 (t, 1Н), 5.6, 5.78, 5.98 (3t, общо 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.75 (d, 2Н), 7.95 (d, 2Н).
По подобен начин са синтезирани следните нитрили:
W' « ♦ « · φ ·· · ··*· • · • · ·
Препаративен пример C 2-(нафт-1-ил)-7,7-дифлуорохептаннитрил
75% добив JH NMR (300 MHz, CDClj) δ 1.44-1.72 (c, 4H), 1.72-1.94 (c, 2H), 2.07 (т, 2H) 4.57 (t, 1H), 5.6, 5.8, 5.99 (3t, общо 1H), 7.44-7.64 (m, 3H), 7.69 (d, 2H), 7.9 (m, 3H).
Препаративен пример D 2- (2,5 -диметилфенил) -6-фенилхексаннитрил
86% добив 'п NMR (300 MHz, CDC1,) δ 1.48-2.28 (s, ЗН), 2.34 (s, ЗН), 2.63 (t, 2H), 3.89 (q, ΙΗ), 7.06 (m, 2H), 7.12-7.32 (m, 6H) Препаративен пример Е 2-(2-м\оробензо[Ь]тиофен-3-и/\)-7,7-дифлуорохептанамин
Разтвор на комплекс боран-тетрахидрофуран в тетрахидрофуран (6.07 mmol, 6.07 ml от 1.08М разтвор) се добавя на капки към разтвор на (2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-7,7дифлуорохептаннитрил (950 mg, 3,03 mmol) в тетрахидрофуран (15 ml) при стайна температура и под азот и се оставя през нощта при стайна температура. След това се добавя воден разтвор на солна киселина (5 ml от 3 N разтвор) и реакционната смес се вари 30 минути под обратен хладник, след което тетрахидрофуранът се отделя под вакуум. Получената водна фаза се разрежда с вода (10 ml) и се екстрахира с етилацетат (3x30 ml). Комбинираните етилацетатни екстракти се измиват със солен разтвор (40 ml), сушат се (натриев сулфат) и се концентрират под вакуум. Остатъкът (930 mg) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (100 g) с елуент 9:1 етилацетат/метанол. Получава се съединението от заглавието под формата на масло (632 mg, 66%
По подобен начин са синтезирани следните амини:
Препаративен пример F
2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-метилхексанамин
67% добив 'П NMR (300 MHz. CDClj) δ 0.79, 0.80, 0.81, 0.83 (2d, 6Н), 0,921.08 (т, 1Н), 1.1-1.28 (т, 1Н), 1.5 (h, 1Н), 1.66 b, 2Н), 1.78 (т, 1Н), 1.94 (с, 1Н), 3.09 (т, 1Н), 3.18-3.37 (с, 2Н), 7.32 (с, 2Н), 7.71 (с, 1Н), 7.79 (с, 1Н).
Препаративен пример G
-метил-2- (5 -метилбензо [ b ]тиофен-3-ил)хексанамин
53% добив lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.84 (d, 6H), 1.18 (c, 2H), 1.52 (h, 1H), 1.75 (bq, 2H), 2.02 (b, 2H), 2,49 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.12 (ρ, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (d, 1H).
Препаративен пример Η
2- (бензо [ Ь]тиофен-3-ил)хептанамин
65% добив 2Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.83 (t, ЗН), 1.25 (c, 6H), 1.76 (c, 2H), 2.05 (b, 2H), 3.03 (c, 2H), 3.19 (ρ, 1Η), 7.14 (s, 1H), 7.36 (c, 2H),
7.81 (m, 1H), 7.87 (m, 1H).
Препаративен пример I
2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метилхептанамин
66% добив {Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.78, 0.80, 0.81, 0.82 (2d, 6H), 1.11.44 (c, 4H), 1.47 (h, 1H), 1.74 (q, 2H), 2.06 (b, 2H), 3.04 (c, 2H), 3,19 (p, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.36 (е, 2H), 7.84 (m, 2H).
Препаративен пример J
2-(5 -метилбензо [ Ь]тиофен-3-ил) -6,6,6-трифлуорохексанамин
51% добив ]Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.54 (m, 2H), 1.69 (b, 2H), 1.86 (c, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 3.16 (ρ, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.75 (d, 1H).
Препаративен пример К 2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-6,6,6-трифлуорохексанамин 60% добив JH NMR (300 MHz, CDCIj) δ 1.35-1.7 (c, 4H), 1.89 (c, 1H), 2.05 (c, 3H), 3.09 (q, 1H), 3.2-3.4 (c, m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.75 (m, 2H). Препаративен пример L 2-(2-хлоробензо[Ь1тиофен-3-ил)хептанамин
68% добив 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.81 (t, ЗН), 1.2 (c, 6H), 1.78 (c, 1H), 1.95 (c, 1H), 3.07 (q, 1H), 3.16-3.38 (c, m, 2H), 7.32 (c, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.8 (m, 1H).
Препаративен пример Μ 2-(5-х\оробензо[Ь]тиофен-3-ил)хептанамин 60% добив ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.84 (t, ЗН), 1.26 (c, 6H), 1.65-1.9 (c, 4H), 3.0 (d, 2H), 3.1 (ρ, 1Η), 7.19 (s, 1H), 7.29, 7.30, 7.32, 7.33 (q, 1H),
7.77 (m, 2H).
Препаративен пример N 2-(5-метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)хешпанамин 63% добив 1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.84 (t, ЗН), 1.26 (c, 6H), 1.76 (е, 2Н), 1.84 (b, 2Н), 2.49 (s, ЗН), 3.0 (d, 2Н), 3,13 (ρ, 1Н), 7.1 (s, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 7.6 (s, 1Н), 7.74 (d, 1Н).
Препаративен пример О 2-(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-6,6,6-трифлуорохексанамин 33% добив 2Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.43-2.0 (с, 6Н), 2.08 (т, 2Н), 3.02 (е, 2Н), 3.12 (т, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.31, 7.32, 7.34, 7.35 (q, 1Н), 7.75, 7.76, 7.77, 7.8 (q, 2Н).
2-(5-Х4оробензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-мети^ептанамин
Препаративен пример Р • ·
69% добив 1L1 NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.79, 0.81, 0.82, 0.83 (2d, 6H),1.1-
1.33 (c, 4H), 1.47 (h, 1H), 1,62-1.93 (c, 4H), 3.01 (d, 2H), 3.11 (ρ, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.29, 7.30, 7.32, 7.33 (q, 1H), 7.76, 7.77, 7.78, 7.784 (q, 2H). Препаративен пример ¢) 2-(нафт-1-ил)-7,7-дифлуорохептанаъшн
Смес от 2-(нафт-1-ил)-7,7-дифлуорохептаннитрил (413 mg,
1.51 mmol), Раней-никел (413 mg) и амоняк (0.9 g) в метанол (20 ml) се хидрира през нощта при стайна температура, при налягане на водорода 340 kPa (50 psi). Сместа се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между етилацетат (50 ml) и вода (40 ml) и етилацетатният екстракт се измива със солен разтвор (30 ml), суши се (натриев сулфат) и се концентрира под вакуум. Остатъкът (400 mg) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (100 g) с елуент 85:15 етилацетат/метанол. Получава се съединението от заглавието под формата на масло (321 mg, 77% добив). NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.35 (с, 6Н), 1,78 (с, 4Н), 3,08 (с, 2Н), 3.61 (с, 1Н), 5.52 5,71,
5,9 (3t, общо 1Н), 7.37 (d, 1Н), 7.5 (т, ЗН), 7.75 (d, 1Н), 7.88 (d, 1Н),
8.16 (d, 1Н),
Следващото съединение се синтезира по подобен начин: Препаративен пример R 2-(2,5-диметилфенил)-6-фенилхексанамин 74%> добив '11 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.15-1.44 (е, 4Н), 1.5-1.75 (с, 4Н), 2.29 (s, ЗН), 2.32 (s, ЗН), 2.55 (т, 2Н), 2.9 (с, ЗН), 6.91, 6.94, 6.95 (t, 2Н), 7.05 (d, 1Н), 7.14 (т, ЗН), 7.29 (t, 2Н).
Пример 1 Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-М'-(индан-2-ил)-№-(4изопропилбензил)уреа • · · ·
• ·
.......
Разтвор на 2-(4-изопропилбензиламино)индан (159 mg, 0.6 mmol) и 2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил-изоцианат (136 mg, 0.6 mmol) в 3 ml диметилформамид се загрява през нощта под азот при 80 °C. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда сее с 50 ml етилацетат и се измива с 3 х 50 ml вода, след това с 50 ml солен разтвор, изсушава се (натриев сулфат), филтрува се и се концентрира под вакуум. Твърдият остатък (265 mg) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (150 g), с елуент 7:3 хексан/етилацетат, Получава се съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество (195 mg, 66% добив).
*Н NMR (300 MHz, CDO,) δ 1.25 (d, 6H), 2.36 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 2.91 (h, 1H), 3.05 (dd, 2H), 3.31 (dd, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.39 (p, 1H),
5.57 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.15 (c, 4H), 7.22-7.35 (m, 4H).
Производните на 1- и индан-2-ил-уреа от примери 2-18 се синтезират по подобен начин.
Пример 2 Щ2,4-бис('метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-М-('2,5-диметилбензил) -N1- (инд ан-2-ил)уреа
66% добив 2Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.15 (s, ЗН), 2,37 (s, ЗН), 2,39 (s, ЗН), 2.45 (s, ЗН), 2,47 (s, ЗН), 2.99 (dd, 2H), 4,47 (s, 2H), 5.48 (s) и 5,50 (m) (общо 2H), 6,58 (s, ΙΗ), 7.04 (m, 2H), 7,15 (c, 5H), 7,43 (s, 1H). Пример 3 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-Memu.'UiupuquH-3-UA]-N<-(2,4-quMemuAбензил)-№-(индан-2-ил)уреа
66% добив *H NMR (300 MHz, CDClj) δ 2.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.99 (dd, 2H), 3.26 (dd, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.44 (m) u 5.49 (s) (общо 2H), 6.58 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.14 (c, 5H),
7.47 (d, 1H).
····· · ···· ·· · · · ····· • · · · · · ·· • · · · · · ······· • · » · ·· ··· · ··· ··· ·· ·
Пример 4 N-[4,6-6uc(MemuAmuo)-2-MemuAnupuMuguH-5-UA]-N'-(uHgaH-2-UA)-N'(4-изопропилбензил)уреа
62% добив *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.25 (d, 6H), 2.46 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.92 (h, 1H), 3.04 (dd, 2H), 3.31 (dd, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.41 (m) u
5.46 (s) (общо 2H), 7.16 (c, 4H), 7.23-7.34 (m, 4H).
Пример 5
N-f 4,6-бис(метилтио) -2-метилпиримидин-5 -ил] -Ν'- (2,4-диметил6eH3UA)-N'-(uHqaH-2-UA)ypea
70% добив ’Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.17 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.47 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.99 (dd, 2H), 3.2S (dd, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.41 (s) u 5,44 (m) (общо 2H), 6.99 (m, 1H), 7.14 (c, 5H), 7.44 (d, 1H),
Пример 6
N- (2,5 -диметилбензил-N- (инд ан-2-ил) -Ν'- (6-метилтиохинолин-5 ил)уреа
19% добив
NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.20 (s, ЗН). 2.45 (s, 60H), 3.06 (dd, 2H), 3.34 (dd, 2H), 4.60 (s, 2H), 5,54 (p, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.07 (m, 2H),
7.16 (c, 4H), 7.38 (q, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.07 (d, lh) 8.82 (m, 1H).
Пример 7 N-f2;4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-(2-XAopo6eH3UA)-N'(инд ан-2-ил)уреа
17%> добив !Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.38 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.02 (dd,2H), 3.26 (dd, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.37 (ρ, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.14 (c, 4H), 7.25 (c, 1H), 7.38 (c, 2H), 7.64 (d, 1H).
• · · · · · • · · · ······· • · · · • · · ··· ·· ·
Пример 8
Ν-[4,6-бис(метилтио)-2-метилпи римидин-5 -ua]-N1-(2,5-диметил6eH3UA)-N1-(ungaH-2-UA)ypea
69% добив JH NMR (300 MHz, CDClj) δ 2.15 (s, ЗН), 2.39 (s, ЗН), 2.47 (s, 6H), 2.57 (s, ЗН), 2.98 (dd, 2H), 3.29 (dd, 2H), 4.45 (s, 2H), 55.40 (s, 1H),
5.50 (p, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.38 (s, 1H).
Пример 9 N-[4,6-6uc(MemuAmuo)-2-MemuAnupuMuguH-5-UA]-N1-(UHqaH-2-UA)-Nl[ 4- (3-метилбутил)бензил]уреа w 71%> добив
M NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.93 (d, 6H), 1.45-1.69 (c, 3H), 2.47 (s,6H), 2.57 (s) u 2.61 (m) (общо 5H), 3.03 (dd, 2H), 3.31 (dd, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.40 (m) u 5.46 (т) (общо 2H), 7.10-7.33 (c, 8H).
Пример 10 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-Nl-(uHqaH-2-UA)-Nt-[4-(3метилбутил) бензил]уре a
58%' добив 'fl NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.92 (d, 6H), 1.44-1.68 (c, 3H), 2.36 (s,3H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.04 (dd, 2H), 3.30 (dd, w 2H), 4.56 (s, 2H), 5.39 (ρ, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.10-7.34 (c, 8H),
Пример 11
N-[2,4-6uc(Memu/giiuo)-6-Memu2YnupuguH-3-UA]-Nt-(uHgaH-l-UA)-N<(нафт- 1-илметил)уреа
25% добив 'll NMR (300 MHz, CDC1,) δ 2.1 (c, 1H), 2.32-2.54 (общо 10H, включително 2.4 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H)], 2.83 (c, 2Г1). 4.69 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.5 (b? 1H), 6.05 (vb, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.15-7.39 (c, 4H),
7.5 (c, 3H), 7,72-8.0 (c, 4H).
• · • · * · · · ······· • · · · · · ···· ······ ·· ·
Пример 12
N-f2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-Nl-(uHgaH-l-uA)-Nl(нафт-2-илметил)уре a
32% добив 'll NMR (300 MHz, CDC13) 8 2.1 (c, 1H), 2.33-2.55 (общо 10H, включително 2,37 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)], 2.88 (c, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5.6 (b, 1H), 6,08 (vb, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,22 (c, 3H), 7.47-
7,54 (c, 4H), 7,83 (c, 3H), 7,93 (s,lH).
Пример 13 N-[2)4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuJAnupuquH-3-UA]-Nt-(uHgaH-l-UA)-Nl-(4nipem-бутилбензил )ype a
23% добив JH NMR (300 MHz, CDC13) 8 1.32 (s,9H), 2.1 (c, 1H), 2.36-2.55 (общо 10H, включително 2.38 (s, 3H), 2,48 (s, 3H)], 2.9 (c, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 5.52 (b, 1H), 6.05 (vb, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,22 (c, 4H), 7.32 (d, 2H), 7.39 (d, 2H).
Пример 14 К-[2,4-бис('метилп1ио)-6-метилпиридин-3-ил]-К’-(индан-1-ил)-К’-(4фенилбензил)уреа
28%» добив <- JH NMR (300 MHz, CDC13) 8 2.1 (c, 1H), 2.38-2.58 (общо 10H, включително 2.39 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2,5 (s, 3H)], 2.9 (c, 2H), 4,4 (d, 1H), 4.7 (d, 1H), 5,54 (b, 1H), 6.02 (vb, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.24 (c, 4H), 7,31-7,52 (c, 5H), 7.6 (c, 4H).
Пример 15 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAiiupuguH-3-uA]-N<-(uHqaH-2-UA)-Nl(нафт- 1-илметил)уреа
20% добив JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,4 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3,07 (dd,2H), 3.33 (dd,2H), 5,1 (s, 2H), 5,5 (m) u 5,57 (s) (общо 2H), 6.6 (s, 1H), 7,12 (c, 4H), 7.48-7.64 (c, 3H), 7.76-7,97 (c, 4H).
• · · ·· ·· · • ·· · · • · * · · A ·······
9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9
Пример 16 N-[2,4-6uc(Mema4muo)-6-MemuAnupuquH-3-UAl-Nt-('uHqaH-2-UA)-N1(нафт-2-илметил)уреа
20% добив ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.37 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 3.1 (dd, 2H), 3.34 (dd, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.47 (ρ, IH), 5.68 (s, IH), 6.6 (s, IH),
7.15 (c, 4H), 7.38-7.58 (c, 3H), 7.87 (c, 3H), 7.95 (s, IH).
Пример 17 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N,-(uHqaH-2-UA)-Nl(2,4,6-триметилбензил)уре a
13% добив 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 2.27 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.4 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H), 4.16 (m, IH),
4.77 (s, 2H), 5.41 (s, IH), 6.6 (s, IH), 6.88 (s, 2H), 7.12 (c, 4H).
Пример 18 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-uA]-Nl-(2,3-quxAQpo6eH3UA)N1-(uHq ан-2-ил)уреа
27% добив *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.41 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.0 (dd, 2H), 3.28 (dd, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.32 (q, IH), 5.54 (s, IH) - 6.63 (s, IH), 7.16 (c, 4H), 7.34 (t, IH), 7.45 (d, IH), 7.55 (d, IH).
Пример 19 N-f2,4-6uc(emuAmuo)-6-Memu2mupuquH-3-uA]-N1-u,ukAoxenmuA-N,-(4фенилбензил)уреа
33% добив !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.28, 1.32 (2t, 6H), 1.4-1.8 (c, 10H), 2.02 (c, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 4.37 (c, IH), 4.62 (s, 2H), 5.54 (s, IH), 6.62 (s, IH), 7.34 (t, IH), 7.44 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.6 (m, 4H).
··· · ···· • ·· ····· • · · · · ·· • · · · · ······· • · · · · * ········ ·
Пример 20
Ν - [2,4-бис(етилтио)-6-метилпиридин-3-ил] -N*-uukAoxenmuA-N'(флуорен-2-илметил)уре a
40% добив JH NMR (300 MHz, CDClj) δ 1.22, 1.24, 1.26, 1.27, 1.3 (21, 6H),
1.4-1.8 (c, 10H), 2.02 (c, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 3.06 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.42 (c, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.25-7.44 (m,
3H), 7.54 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, 2H).
Пример 21
Н-[2,4-бис(етилтио)-6-метиАпиридин-3-ил1-№-циклохептил-№(нафт-2-илметил)уреа
31% добив rH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.2, 1.22, 1.25, 1.27, 1.3 (2t, 6H),
1.4-1.8 (c, 10H), 2.04 (c, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 3.04 (q, 2H), 4.47 (c, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.6 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.48 (c, 3H), 7.85 (m, 3H), 7.99 us. 1H).
Пример 22
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemwuiupuguH-3-UA]-N,-xenmuA-Ni-(Ha<i)m-2илметил)уреа
33% добив JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.86 (t, 3H), 1.2-1.42 (c, 14H), 1.72 (c, 2H), 2.43 (s, 3H), 2,88 (q, 2H), 3,11 (q, 2H), 3,44 (t, 2H), 4,79 (s, 2H),
5.73 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 7.48 (m, 3H), 7,85 (m, 4H).
Пример 23
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-uA]-N1-xenmuA-N<-(2,4,6триметилбензил)у pe a
34% добив !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.86 (t, 3H), 1.23 (c, 8H), 1,3, 1,32,
1.33, 1.35, 1.36, 1,38 (2t, 6H), 1.65 (c, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.15 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.7 (s, 1H),
6.68 (s, 1H), 6.87 (s, 2H).
• · • · · · ···· • · · · · · ······· • · · · · · •·· · ······ ·· ·
Пример 24
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N'-u,ukAoxeiimuA-N'-(4фенилбензи д)уре а
17% добив ]Н NMR (300 MHz, CDClj) 8 1.4-1.77 (с, 10Н), 2.02 (с, 2Н), 2.35 (s, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 4.38 (с, 1Н), 4.62 (s, 2Н), 5.51 (s. 1Н), 6.58 (s, 1Н),
7.34 (t, 1Н), 7.4-7.54 (m, 4Н), 7.61 (t, 4Н).
Пример 25
N-(2)4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N,-pukAoxeiuuuA-N<(флу орен-2 -илметил)уре а
9% добив JH NMR (300 MHz, CDClj) δ 1.4-1.8 (c, 10H), 2.02 (c, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.42 (c, 1H), 4.66 (s, 1H),
5.52 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.24-7.45 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (s, 1H),
7.79 (d, 2H).
Пример 26
N-[2,4-6uc(emuJ\muo)-6-MemuMiupuquH-3-UA]-N1-(4-u3onponuA6eH3UA)К1-(1,2Д4-тетрахидронафт-2-ил)уреа
31% добив *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.25, 1.26, 1.27, 1.29, 1.31, 1.34, 1.36 (2t u d, 12H), 1.88 (m, 1H), 2.13 (c, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.8-3.02 (m u q,
6H), 3.02-3.18 (cu q, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.78 (c, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.63 (s,
1H), 7.08 (s, 4H), 7.26 (d, 2H), 7.4 (d, 2H).
Пример 27
N-|~2>4-6uc(emuAmuo)-6-Memuz\nupuguH-3-UA]-Nl-xenmuA-N,-('3метилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)уреа
35%' добив 'll NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.87 (t, 3H), 1.29-1.9 [c включително 2t, 1.26, 1.28, 1.29, 1.31, 1.32), общо 14H], 1.75 (c, 2H),
2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 3.11 (q, 2H), 3.36 (t, 2H), 4.86 (s, • · • · · · · · · · • · · · · · ······· • · · · · · ···· ······ ·· ·
2Н), 5.77 (s, 1Н), 6.67 (s, 1H), 7.28-7.4 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
Пример 28
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N1-(l,2,3.4-mempaxugpoнафт-2-ил)-^-2,4,6-триметилбензил)уреа
26% добив
NMR (300 MHz, CDClj) δ 1.32, 1.36 (2t, 6H), 2.06 (c, 1H), 2.15-1.35 [c u s (2.25), общо 4H], 2.42 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2,6-2.96 (е, 5H), 3.14 (q, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.73 (c, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.66 (s, 1H),
6.84 (s, 2H), 7,06 (c, 4H).
Пример 29
N-[2,4-6uc-(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N-uukAoxenniuA-N1(нафт-2-илметил)уреа
18% добив
4ΐ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.49-1.74 (c, 10H), 2.04 (c, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 4.45 (c, 1H), 4.74 (s, 2H) 5.57 (s, 1H), 6,56 (s, 1H),
7.48 (c, 3H), 7.85 (c, 3H), 7.97 (s, 1H).
Пример 30
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UAl-N1-(uHqaH-2-UA)-N'-(4изопропилбензил)уре a
17%' добив 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,26 (d) u 1,29, 1,34 (2t) (общо
12H), 2.42 (s, 3H), 2.82-2.98 (m, 3H), 3.03-3.14 (m, 4H), 3.31 (dd, 2H),
4.57 (s, 2H), 5.41 (ρ, 1H), 5.58 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7.15 (c, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.33 (d,2H).
Пример 31
Н-[2,4-бис(етилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-Н1-(2,4-диметилбензил)КЧиндан-З-ил^уреа
43% добив 'll NMR (300 MHz, CDClj) δ 1.31, 1.35 (2t, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 2.43 (s, 3H), 2.89 (q, 2H), 3.0 (dd, 2H), 3.11 q, 2H). 3.29 (dd, 2H), • ·
4.49 (s, 2Н), 5.44 (р, 1Н), 5.52 (s, 1Н), 6.63 (s, 1Н), 6.99 (s, IH), 7.1-7.2 (с, 5Н), 7.49 (d, 1Н).
Пример 32 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-Nl-(4-U3onponuA6eH3UAl· N'-(6>7,8;9-mempaxugpo-5H-6eH3ouukAoxenmeH-7-UA)ypea
39% добив ]Н NMR (300 MHz, CDClj) δ 1.24 (d, 6H), 1.45-1.6 (m, 2H), 2.22 (е, 2H), 2.36 (s, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 2.7-2.96 (m, 6H), 4.45 (s, 2H), 4.72 (c, IH),
5.52 (s, IH), 6.59 (s, IH), 7.1 (m, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.31 (d, 2H).
Пример 33 N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-(uHqaH-2-UA)-Nl-(2,4)6триметилбензил)уреа
27%' добив
NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.3, 1.34 (2t, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.4 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 2.98-3.18 (m, 4H), 3.57 (dd, 2H), 4.16 (ρ, IH), 4.77 (s, 2H), 5.43 (s, IH), 6.62 (s, IH), 6.87 (s, 2H), 7.11 (c, 4H). Пример 34 N-[2,4-6uc('MemuMnuo)-6-MemuAiiupuquH-3-uA]-N'-(2i2-qu{t>eHUAemuA)ypea
Разтвор на 2,2-дифенилетиламин (148 mg, 0.75 mmol) u 2,4бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-илов изоцианат (170 mg, 0.75 mmol) в 15 ml дихлорометан се вари под обратен хладник и азотна среда през нощта. Реакционната смес се охлажда след това до стайна температура и се концентрира под вакуум. Твърдият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (200 g) с елуент 8:2 дихлорометан/етилацетат. Получава се съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество ( 111 mg, 35% добив).
‘н NMR (300 MHz, CDClj) δ 2.29 (s, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 2.50 (s, ЗН), 3.82 (q, 2H), 4.18 (t, IH), 6.53 (s, IH), 7.12-7.28 (c, 12H).
·· · ·· ·· ··· • · · · · · · · • · · · · · ······· • · · · · · • · · · ······ ·· ·
Производните на (2,2-дифенилетил)уреа от примерите 35-37 се получават съгласно метода от пример 34,
Пример 35 К-(2,2-дифенилетил)-ЬГ-(6-метилтиохинолин-5-ил)уреа 63% добив
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.27 (s, ЗН), 3.62 (bd, 2H), 3.98 (t, ΙΗ), 6.39 (b, 1H), 6.88-7.08 (c, 10H), 7.54 (q, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.64 (m, 1H).
Пример 36 N-[4,6-6uc(MemuAmuo)-2-MemuAnupuMuguH-5-UA]-N'-(2,2дифенилетил)уреа
80% добив '11 NMR (300 MHz, CDCIj) 3 2.42 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.82 (bm, 2H), 4.19 (t, 1H), 4.50 (b, 1H), 5.07 (b, 1H), 7.09-7.27 (c, 10H).
Пример 37 N-[4,6-6uc(MemuAmuo)nupuMuquH-5-UA]-N’-(2)2-qu4)eHUAemuA)ypea 49% добив JH NMR (300 MHz, CDCIj) 3 2.43 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 4.20 (t, 1H), 4,43 (c, 1H), 5,46 (s, 1H), 7.12-7.31 (c, 10H), 8,59 (s, 1H).
Ле имер 38 ^[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-18Г-[(1-фенилциклопентил)метил]уре a
Разтвор на (1-фенилциклопентил)метиламин (140 mg, 0,8 mmol) и 2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-илов изостанат (180 mg, 0,8 mmol) в 3 ml диметилформамид се загрява през нощта при 80°С в азотна атмосфера. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с 70 ml етилацетат. Полученият разтвор се мие 3 х 60 ml вода и 60 ml солен разтвор, суши се (натриев сулфат), филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (200 g) с елуент 1:1 • · • · · · · ·· · ·· · · ··« • · · · · · · · • · · · · · ······· • · · · · · ··· · ··· ··· ·· · 4ζ· етилацет am/хексан. Получава се заглавното съединение като бяло твърдо вещество (90 mg, 28% добив).
'll NMR (300 MHz, CDClj) δ 1.6-1.9 (с, 6Н), 2.03 (с, 2Н), 2.35 (s, ЗН), 2.49 (S, ЗН), 2.51 (s, ЗН), 3.27 (d, 2Н), 4.07 (b, 1Н). 5.38 (b, 1Н),
6.55 (s, 1Н), 7.12 (с,5Н).
Производните на уреа от примерите 39-46 се получават съгласно метода от пример 38.
Пример 39 М-[6-метилтиохинолин-5-ил]-18Г-[(1-фенилциклопентил)метил1уреа 31% добив JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.59-1.96 (с, 8Н), 2.50 (s, ЗН), 3.25 (d, 2Н), 3.91 (b, 1Н), 5.96 (bs, 1Н), 6.81 (с, 2Н), 6.95 (с, ЗН), 7.41 (q, 1Н), 7.57 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 8.22 (d, 1Н), 8.86 (т, 1Н).
Пример 40 Н-[2>4-бис(метШ'Ш1ио)-6-метилпиридин-3-ил]-М,-[{1-(4-метилфенил)циклопентил}метил]уреа
24% добив JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.6-1.9 (c, 6H), 2.0 (c, 2H), 2.27 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН), 2.49 (s, ЗН), 2.51 (s, ЗН), 3.24 (d, 2H), 4.06 (b, ΙΗ),
5.36 (b, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.98 (q, 4H).
Пример 41
Ν- П1- (4-метилфенил)циклопентил}метил] -N1- (6-метилтиохинолин-5 -ил) уреа
28% добив *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.6-1.98 (с, 8Н), 2.19 (s, ЗН), 2,52 (s, ЗН), 3.25 (d, 2Н), 5.95 (b, 1Н), 6.74 (q, 4Н), 7.43 (q, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 8.11 (d, 1Н), 8.24 (d, 1Н), 8.87 (т, 1Н).
Пример 42 Н-|6-метилтиохинолин-5-ил]АЧ(1-ф<тилщ1клохексил)метил|уреа 37% добив ····· · ···· ·· · ·· ··« · · • · · ····· • · · · · · ······· » · · ·· · ·*·· ······ ·· · XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.18-1.62 (c, 8H), 1.96 (c, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 3.86 (b, 1H), 5.99 (b, 1H), 6.97 (c, 5H), 7.43 (q, 1H),
7.58 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.85 (m, 1H).
Пример 43 К-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-М1-[(1-фенилциклохексилил)метил]уреа
42% добив 'н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.22-1.72 (c, 8H), 2.08 (c, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 3.95 (b, 1H), 5.38 (b, 1H),
6.51 (s, 5H), 7.05-7.25 (c, 5H).
Пример 44
N-[{ 1-(4-метилфенил)циклохексил}метил]^Ч6-метилтиохинолин-5-ил)уреа
42% добив
NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.15-1.6 (c, 8H), 1.93 (ο, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.22 (d, 2H), 3.81 (b, 1H), 5.94 (b, 1H), 6.77 (b, 4H),
7.41 (q, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.86 (m, 1H). Пример 45 N-[4,6-6uc(MemuAmuo)-2-MemuAnupuMuquH-5-w\]-N1-[ [1-(4метилфенил)циклохексил}метил]уреа 42% добив
H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.23-1,68 (c, 8H), 2.06 (c, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 3.89 (b, 1H), 5.27 (b, 1H), 7.04 (q, 4H).
Пример 46 Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[{1-(4-метилфенил)циклохексил)метил]уреа
24% добив
Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.2-1.7 (c, 8H), 2.06 (c, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.22 (d, 2H), 3.95 (b, 1H), 5.38 (b, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.03 (q, 4H).
• · · · · · • · · · ··· ··· ·· · 44
Пример 47 ^[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-18Г-[(2-етил-2-фенил)бутил]уреа
Разтвор на 2-етил-2-фенилбутиламин (106 mg, 0.6 mmol) u 2,4бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-илов изоцианат (136 mg, 0.6 mmol) в 3 ml диметилформамид се загрява през нощта при 80 °C в азотна атмосфера. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с 50 ml етилацетат. Полученият разтвор се мие последовате^шо с 3 х 25 ml вода и 25 ml солен разтвор, суши се (натриев сулфат), филтрува се и се концентрира ад- под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (125 g) с елуент 65:35 хексан/етилацетат. Получава се заглавното съединение като бяло твърдо вещество (67 mg, 28% добив).
2Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.74 (t, 6H), 1.58-1.8 (е, 4Н), 2.33 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 2.48 (s, ЗН), 3.41 (d, 2Н), 3.95 (b, 1Н), 5.36 (b, 1Н),
6.52 (s, 1Н), 7.05-7.27 (с, 5Н).
Производните на уреа от примерите 48-55 се получават съгласно метода от пример 47.
Пример 48
N - [ 2,4-бис (изопропилтио) -6-метимшридин-З-ил] -N1- ((2-етил-2фенил) бутил]уре а
35% добив ]Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,72 (t, 6H), 1,29 (d, 6H), 1.33 (d, 6H), 1.57-1.8 (c, 4H), 2.45 (s, ЗН), 3.39 (d и m, ЗН), 3.93 (m u b, 2H),
5.28 (b, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.04-7.2 (c, 5H).
Пример 49 N-f2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-uA]-N1-[(2-emuA-2-{2метилфенил)} бутил]уре a
33%’ добив • · · · · · · · • · · · · · ······· • · · · · · • · · · ······ ·· ·
NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.74 (t, 6H), 1.67 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.4 (d, 2H), 3.97 (b, 1H), 5.35 (b, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.08 (t, 1H).
Пример 50 ^2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[(2-фенил-2-пропил)пентил]уреа
88% добив 'H NMR (300 MHz, CDCIj) δ 0.85 (t, 6H), 0.88-1.3 (c, 4H), 1.59 (c, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.4 (d, 2H), 3.96 (b, 1H),
5.33 (b, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.05-7.24 (c, 5H).
Прим.ер 51 Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил1^Ч(2-{2-метилфенил}2-пропил)пентил]уреа
43% добив
NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.84 (t, 6H), 0.96-1.3 (c, 4H), 1.58 (е, 4H), 2.27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.39 (d, 2H),
3.96 (b, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (t, 1H).
Пример 52 Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-К2-{2-метилфенил}2-бутил)хексил]уреа
57% добив 2Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.84 (t, 6H), 0.94-1.33 (c, 8H), 1.59 (c, 4H), 2,27 is, ЗН), 2,32 is. ЗН), 2.46 (s, ЗН), 2.48 (s, ЗН), 3.4 (d, 2H),
3.96 (b, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.93 (c, 3H), 7.07 (t, 1H).
Пример 53 Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-илф№-[(2-{2,5диметоксифенил}-2-пропил)пентил]уреа
30% добив *Н NMR (300 MHz, CDCIj) δ 0.83 (t, 6H), 0.94-1.3 (е, 4Н), 1.5-1.8 (с, 4Н), 2.33 (s, ЗН), 2.45 (s, ЗН), 2.48 (s, ЗН), 3.6 (d, 2Н), 3.68 (s, ЗН), ·· · ·· ·· · · · • · · · · « « · • · · · · · ······· • · · · · ·
.............
3,74 (s, ЗН), 4,11 (b, ΙΗ), 5,38 (b, 1H), 6,5 (s, 1H), 6.64 (s u m, общо ЗН),
Пример 54 N-[2)4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N1-[(2-{2,3диметоксифенил}-2-пропил)пентил1уреа
45% добив 1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.83 (t, 6H), 0,98-1,25 (c, 4H), 1.67 (c, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,59 (d, 2H), 3,78 (s, 3H),
3,82 (s, 3H), 4,08 (b, 1H), 5.33 (b, 1H), 6,51 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), w Пример 55 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-Memw\nupuguH-3-uA]-N1-[(2-{2,5диметилфенил} -2-пропил)пентил]уре a
30% добив JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,83 (t, 6H), 1.08 (m, 4H), 1.65 (c, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3.57 (d, 2H), 4.04 (b, 1H), 5.37 (b, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.85 (c, 3H).
Пример 56 Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-^-[2-(2-метилфенил)хексил]уреа w Разтвор на 2-(2-метилфенил)хексиламин (153 mg, 0.8 mmol) и
2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-илов изоцианат (180 mg, 0,8 mmol) в 3 ml диметилформамид се загрява през нощта при 80 °C в азотна атмосфера. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с 60 ml етилацетат. Полученият разтвор се мие последователно с 3 х 50 ml вода и 50 ml солен разтвор, суши се (натриев сулфат), филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (200 g) с елуент 7:3 хексан/етилацетат. Получава се заглавното съединение като бяло твърдо вещество (110 mg, 33% добив).
jH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.80 (t, 3H), 1.06-1.32 (c, 4H), 1.46-
1.74 (c, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.03-3.26 (c, 2H), 3.51 (ρ, 1H), 4.21 (b, 1H), 5.33 (b, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.01-7.11 (c, 4H).
Производните на ypea от примерите 57-82 се получават съгласно метода от пример 56.
Пример 57 N - [2- (2-метилфенил)хексил~|-№- [ 6-метилтиохинолин-5-ил)уре а 28% добив JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.80 (t, ЗН), 0.98-1.28 (c, 4H), 1.4-
1.65 (c, 2H), 2.08 (s, ЗН), 2.48 (s, ЗН), 2.96-3.27 (c, 2H), 3.51 (ρ, 1Η), 4.10 (b, 1H), 5.94 (b, 1H), 6.87-7.02 (c, 4H), 7.36 (q, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.82 (m, 1H).
Пример 58 Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]^Ч2-('4-метилфенил)хептил]уреа
24% добив ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.80 (t, ЗН), 1.07-1.28 (c, 6H), 1.45-
1.7 (c, 2H), 2.28 (s, ЗН), 2.32 (s, ЗН), 2.45 (s, ЗН), 2.48 (s, ЗН), 2.65 (c, 1H), 3.10 (c, 1H), 3.56 (ρ, 1H), 4.21 (b, 1H), 5.35 (b, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.98 (q, 41b.
Пример 59
N - [2- (4-метилфенил)хешпил] -Ν1- [6-метилтиохинолин-5-ил)уре a 30% добив lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.79 (t, ЗН), 1.02-1.26 (c, 6H), 1.46-
1.62 (c, 2H), 2.23 (s, ЗН), 2.48 (s, ЗН), 2.57 (c, 1H), 3.10 (c, Ш), 3.56 (p, 1H), 4.11 (b, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.81 (q, 4H), 7.34 (q, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.82 (m, 1H).
Пример 60
N - [2,4-бис(метилтио) -б-метилпиридин-3-ил] -N1- [2- (3-метилфенил) хептил]уреа • · · • · · · · · ·
26% добив 'Н NMR (300 MHz, СОСЦ) δ 0,82 (t, 3H), 1.06-1.32 (c, 6H), 1.45-
1.72 (c, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.67 (c, IH), 3.14 (m, IH), 3.57 (p, Ш), 4.31 (b, IH), 5.47 (b, IH), 6.56 (s, IH),
6.87 (d, IH), 6.89 (s, IH), 6.96 (d, IH), 7.09 (t, IH).
Пример 61
N - [2- (3-метилфенил)хептил]-Ж |6-метилтиохинолин-5 -ил)уреа
24% добив 'll NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.8 (t, ЗН), 1.0-1.3 (c, 6H), 1.37-1.64 (c, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.59 (c, IH), 3.14 (m, IH), 3.57 (ρ, IH),
4.23 (b, IH), 6.11 (b, IH), 6.7 (d, IH), 6.72 (s, IH), 6.88 (d, IH), 6.97 (t, IH), 7.35 (q, IH), 7.56 (d, IH), 8.04 (d, IH), 8.14 (d, IH), 8.81 (m, IH). Пример 62
N - [2- (3-метилфенил )хептил] -Ν'- [ 6-метоксихинолин-5 -ил )y pea
53% добив !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.8 (t, ЗН), 1.04-1.28(c, 6H), 1.38-
1.63 (c, 2H), 2.21 (s, ЗН), 2.6 (m, IH), 3.13 (m, IH), 3.59 (m, IH), 3.9 (s, 3H), 4.22 (b, IH), 5.98 (b, IH), 6.71 (d, IH), 6.73 (s, IH), 6.91 (d, IH), 7.01 (t, IH), 7.31 (q, IH), 7.46 (d, IH), 8.07 (d, IH), 8.18 (d, Ш), 8,77 (m, IH).
Пример 63 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH.-3-UA|-N'-[2-(2,5-quMemuAфенил)хексил]уреа
32% добив
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.82 (t, 3H), 1.04-1.32 (c, 4H), 1.45-
1.74 (c, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.04 (m, IH), 3.2 (m, IH), 3.53 (P, IH), 4.2 (b, IH), 5.34 (b, IH),
6.53 (s, IH), 6.84 (d, IH), 6.93 (d, IH).
Пример 64 N-[2-(2,5-quMemuATeHUA)xekcuA]-N'-[6-MemuAmuoxuHQAUH-5-uA)ypea 33% добив
....... .··.:
·· · ·: ·: :::.
• · - · · · ······· ::.. * · ... . ··· ......
'll NMR (300 MHz, CDCl, +DMSO-d6) δ 0.76 (t, 3H), 1.0-1.26 (c, 4H), 1.35-1.65 (c, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.0 (е, 1H),
3.15 (m, 1H), 3.56 (ρ, 1H), 4,96 (b, 1H), 6.74-6.92 [общо 4H, включително 6.78 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.87 (d, 1H u b)], 7.34 (q, 1H),
7.56 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.76 (т, 1H).
Пример 65
N-|~2- (2,5 -диметилфенил )хексил | -N - [ 6-метоксихинолин-5-ил)уре a 37% добив 1H NMR (300 MHz, CDC13 +DMSO-d6) δ 0.76 (t, 3H), 1.0-1.28 (c, 4H), 1.35-1.64 (c, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.0 (c, 1H), 3.11 (m, 1H),
3.57 (ρ, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.71 (b, 1H), 6.46 (b, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.28 (q, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.71 (ni, 1H).
Пример 66 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N42-(2,5-guMemuAфенил)хептил]уреа
28% добив XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.82 (t, 3H), 1.08-1,3 (c, 6H), 1.43-
1.74 (c, 2H), 2.19 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3,04 (c, 1H), 3.21 (ill, 1H), 3.51 (ρ, 1H), 4,35 (b, 1H), 5.0 (b, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.93 (d, 1H).
Пример 67 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAiiupuguH-3-uA]-N'-[2-(2,4-guMemuAфенил)хексил]уреа
68% добив ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.81 (t, 3H), 1.05-1.31 (c, 4H), 1,42-
1.75 (c, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3,04 (е, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.49 (p, 1H), 4.3 (b, 1H), 5.46 (b, 1H),
6.55 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6,95 (d, 1H).
Пример 68 N-|2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N-[2-(3-MemuAфенил)хексил]уре а
60% добив 'll NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.81 (t, ЗН), 1.05-1.33 (c, 4H), 1.45-
1.75 (c, 2H), 2.28 (s, ЗН), 2.34 (s, ЗН), 2.49 (s, ЗН), 2.51 (s, ЗН), 2.67 (m, IH), 3.15 (m, IH), 3.57 (ρ, IH), 4.34 (b, IH), 5.48 (b, IH). 6.57 (s, IH),
6.88 (d, IH), 6.89 (s, IH), 6.96 (d, IH), 7.1 (t, IH).
Пример 69 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuMiupuquH-3-UA]-N-f2-('2,4-guMemuAфенил)хешпил]уреа
59%> добив JH NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.81 (t, 3H), 1.08-1.28 (c, 6H), 1.42-
1.72 (c, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.26 (s. 3H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.04 (c, IH), 3.18 (m, IH), 3.49 (ρ, IH), 4.24 (b, IH), 5.38 (b, IH),
6.55 (s, IH), 6.86 (s, Ш), 6.89 (d, IH), 6.95 (d, IH).
Пример 70 К-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-К-[2-(нафт-1ил)хешпил]уреа
50% добив }H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,79 (t, 3H), 1.14-1,34 (c, 6H), 1,56-
1,92 (c, 2H), 2,14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,48 (m, IH), 3.6 (p, IH), 3,73 (c, IH), 4.26 (b, IH), 5.37 (b, IH), 6,39 (s, IH), 7,28 (d, IH),
7,36 (t, IH), 7.47 (е, 2H), 7.67 (d, IH), 7,82 (c, IH), 8,13 (c, IH).
Пример 71 ^[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-иА]-№-[2-(нафт-2-ил)хексил]уреа 36% добив
Al NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.8 (t, 3H), 1.06-1.35 (c, 4H), 1.551.81 (c, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.9 (c, IH), 3.24 (m, • ·
1Н), 3.66 (p? 1Н), 4.25 (b, 1Н), 5.39 (b, 1H)5 6.34 (s, 1H)? 7.25 (m, 1H),
7.4-7.51 (c, 3H), 7.68-7.87 (c, 3H).
Пример 72 N-[2!4-6uc(MemuAmuo)-6-Memu.ALnupuquH-3-UA]-N1-[2-(Ha4)m-l-UA)хексил]уреа
36%' добив 'н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.79 (t, 3H), 1.1-1.34 (c, 4H), 1.56-
1.92 (c, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.6 (p, 1H), 3.73 (c, 1H), 4.2S (b. 1H), 5.36 (b, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.46 (c, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (c, 1H), 8.12 (c, 1H).
** Пример 73 К-(6-метилтиохинолин-5-ил)-К|-Г2-(нафп1-1-ил)хексил]уреа 34% добив ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.78 (t, ЗН), 1.1-1.3 (c, 4H), 1.56-
1.82 (c, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.44 (c, 1H), 3.7 (е, 2H), 4.21 (b, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.08 (c, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.42 (c, 3H). 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.7 (m, 1H).
Пример 74
К-[2;4-бис(метилтио)-6-металпиридин-3-ил]-К-(2-(2,3-диметоксифенил )хептил]уре a
29% добив jH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.81 (t, ЗН), 1,1-1.3 (c, 6H), 1.45-
1.77 (c, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.12-3.35 (c, 2H), 3.45 (ρ, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.54 (b, 1H), 5.52 (b, 1H), 6.59 (s, 1H),
6.7 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.95 (t, 1H).
Пример 75 ^|2-(2,3-диметоксифенил)хептил]-№-(6-метилтиохинолш1-5-ил)ypea
31% добив 'н NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.81 (t, 3H), 1.05-1.3 (c, 6H), 1.42-
1.65 (c, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.12 (c, 1H), 3.27 (c, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.53 (s, • · ·
ЗН), 3,8 (s, ЗН), 4,44 (b, ΙΗ), 6.04 (b, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.61 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8.82 (m, 1H).
Пример 76
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-б-метилпиридин-3-ил] -Ν’- [2-(3-метилфенил) октил]уреа
47% добив *Н NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.83 (t, ЗН), 1.19 (b, 8H), 1.46-1.72 (c, 2H), 2.27 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 2.48 (s, ЗН), 2.66 (е, ΙΗ), 3.13 (с, ΙΗ), 3.58 (р, ΙΗ), 4.23 (b, ΙΗ), 5.35 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.87 (d) u 6.88 (s) (общо 2H), 6,96 (d, 1H), 7,09 (ΐ, 1H).
Пример 77 Щ2-(3-метилфенил)октил]-^-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа 54% добив
NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,83 (t, 3H), 1.18 (b, 8H), 1,53 (c, 2H), 2,22 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.6 (p, 1H), 3,91 (s, 3H),
4,24 (b, 1H), 5, 99 (s, 1H), 6.72 (d) u 6.73 (s) (общо 2H), 6,92 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,33 (q, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,77 (q, 1H),
Пример 78
N- [2- (3-метилфенил )okmuAl-N’- (6-метилтиохинолин-5 -ил)уре a 25% добив 'll NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.83 (t, 3H), 1.17 (b, 8H), 1.52 (c, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.58 (p, 1H), 4.21 (b, 1H), 6. 05 (s, 1H), 6.71 (d) u 6.73 (s) (общо 2H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.82 (t, 1H). Пример 79 ^[2-(нафт-1-ил)хе1Ш1ил[-Н’-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа
58% добив 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.81 (t, ЗН), 1.19 (b, 6H), 1.7 (b, 2H), 3.41 (c, 1H), 3.72 (c) u 3.75 (s) (общо 5H), 4.21 (b, 1H), 5. 88 (s,
ΙΗ), 7.02 (q, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.45 (in, 2H),
7.63 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.65 un, 1H).
Пример 80 N-[2-(Ha4}m-l-UA)xenmuA]-Nl-(6-MemuAmuoxuHOAUH-5-UA)ypea 47% добив !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.81 (t, 3H), 1.17 (b, 6H), 1.7 (b, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.44 (c, 1H), 3.6-3.78 (c, 2H), 4.22 (b, 1H), 5. 97 (s, 1H), 7.06 (q, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.69 (m, 1H).
Пример 81 N-[2-(2,4-quMemuA4)eHUA)xenmuA]-N1-(6-MemuAinuoxuHOAUH-5-UA)ypea 41% добив !H NMR (300 MHz, CDCIj) δ 0.79 (t, 3H), 1.14 (b, 6H), 1.48 (c, 2H), 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.95 (c, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.5 (ρ, 1H), 4.06 (b, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.32 (q, 1H),
7.55 (d, 1.H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.82 (q, 1H).
Пример 82 Щ2-(2,4-димепщлфенил)хешпил]-^-('6-метоксихинолин-5-ил)уреа 57% добив
1Н NMR (300 MHz, CDCIj) δ 0.8 (t, ЗН), 1.16 (b, 6H), 1.49 (c, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.97 (c, 1H), 3.13 (т, 1H), 3.55 (ρ, 1H),
3.9 (s, 3H), 4.14 (b, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.28 (q, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.04 (d, 1H). 8.14 (d, 1H), 8.77 (q, 1H).
Пример 83 N-[2,4-6uc(MemuA)-6-MemuAiiupuguH-3-uA]-N’-[2-(3,4,5-mpuMemokcuфенил)хешпил]уре a
45% добив
Φ NMR (300 MHz, CDCIj) δ 0.83 (t, 3H), 1.23 (b, 6H), 1.4-1.7 (c, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.64 (c, 1H), 3.12 (m, Ш), 3.57 (q, 1H), • · · · · · ·
3.79 (s, 6H), 3.82 (s, ЗН), 4.23 (b, 1H), 5.39 (b, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.54 (s, 1H).
Пример 84 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAiiupuquH-3-UA]-Nl-[2-(2,5-quMemuA-4метоксифенил)хептил]уреа
35% добив 'll NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.82 (t, 3H), 1.19 (b, 6H), 1.5 (c, 1H), 1.63 (c, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.98 (c,lH), 3.18 (m, 1H), 3.49 (ρ, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.2 (b, 1H),
5.35 (b, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.79 (s, 1H).
Пример 85 К-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-Н'-[2-(2,5-диметоксифенил)хептил]уреа
40% добив ‘Η NMR (300 MHz, CDCl·,) δ 0.82 (t, ЗН), 1.2 (b, 6H), 1.63 (b, 2H), 2.34 (s, 3H). 2.46 (s, 3H), 2.51 (s. 3H), 3.15 (c, 1H), 3.26-3.5 (c, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.48 (b, 1H), 5.54 (b, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.61-6.71 (c, 3H).
Пример 86
N- [2-(2,5-диметоксифенил)хептил] -Ν'- (6-метилтиохинолин-5 -ил) 3066 добив *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.81 (t, ЗН), 1.17 (b, 6H), 1.54 (φ, 2Η), 2.49 (s, ЗН), 3.08 (c, 1H), 3.24-34 (m включително s npu 3.38, общо 4H), 3.45 (p, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.42 (b, 1H), 6.05 (b, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.52-6,61 (c, 2H), 7.35 (q, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.81 (m, 1H).
Пример 87
Н-[2-(2,5-диметоксифенил)хептил]-Н'-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа
39% добив • · XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.81 (t, ЗН), 1.18 (b, 6H), 1.55 (b, 2H), 3.09 (c, 1H), 3.27(m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.49 (p, 1H), 3.72 (s, 3H),
3.9 (s, 3H), 4.45 (b, 1H), 5.98 (b, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.55-6.63 (c, 2H), 7.31 (q, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.77 (q, 1H).
Пример 88 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAiiupuguH-3-UA]-N,-[2-(3,5-quMemokcuфенил)хептил]уреа
45% добив ]H NMR (300 MHz, CDC13) 8 0.82 (t, 3H), 1.2 (b, 6H), 1.44-1.68 (c, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.65 (c, Ш), 3.11 (m, 1H),
3.58 (p, 1H), 3.74 (s, 6H), 4.22 (b, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.24 (sue 3H), 6.54 (s, 111.».
Пример 89 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N-[2-(2,5-quMemokcuфенил)октил]уреа
50% добив JH NMR (300 MHz, CDClj) 8 0.83 (t, 3H), 1.2 (b, 8H), 1.64 (b, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.15 (е, 1H), 3.27-3.5 (c, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.43 (b, 1H), 5.47 (b, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.6- 6.71 (е, 3H).
Пример 90 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UAl-N<-2-[2-(3метилфенил) -6,6,6-трифлу орохексил]у ре a
34% добив ?Н NMR (300 MHz, CDClj) δ 1.42 (c, 2H), 1.55-1.82 (е, 2Н), 2.0 (е, 2Н), 2.28 (s, ЗН). 2.34 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 2.48 (s, ЗН), 2.68 (с, 1Н),
3.17 (т, 1Н), 3.56 (ρ, 1Н), 4.28 (b, 1Н), 5.39 (s, 1Н), 6.56 (s, 1Н), 6.88 (<1) и 6.89 (s) (общо 2Н), 6.98 (d, 1Н), 7.12 (t, 1Н).
Пример 91
N- [ 2- (3-метилфенил)хеш11ил] -Ν'- (б-пешпимпиохино лин-5 -ил) уре а 53% добив *Н NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.81 (t, ЗН), 0.9 (t, ЗН), 1.04-1.7 (c, 14H), 2.2 (s, 3H), 2.59 (c, 1H), 2.93 (t, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.59 (p, 1H),
4.15 (b, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.69 (d) u 6.71 (s) (общо 2H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.33 (q, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.82 (q, 1H).
Пример 92 К-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-К,-{2-(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)хептил}уреа
36%? добив lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.82 (t, 3H), 1.22 (b, 6H), 1.63 (b, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.51 (c, 2H), 4.32 (b, 1H), 5.44 (b, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.29 (c, 1H), 7.72 (d, 1H),
7.41 (s, 1H).
Пример 93 N-[2)4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-Nt-[2-(3,5-quMemuAфенил)хептил]уреа
34%' добив 'll NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.82 (t, 3H), 1.21 (b, 6H), 1.57 (b, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.61 (c, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.56 (p, 1H), 4.21 (b, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.67 (s, 2H),
6.78 (s, 1H).
Пример 94 N-[2,4-6uc(MemuMiiuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N42-(2,5-quMemuAфенил)октил]уреа
35%' добив ]H NMR (300 MHz, CDC13) 8 0.84 (t, 3H), 1.19 (b, 8H), 1.6 (b, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.04 (c, 1H), 3.2 (т, 1H), 3.52 (p, 1H), 4.22 (b, 1H), 5.37 (b, 1H), 6.54 (s, 1H),
6.84 (d) щ 6.85 (s) (общо 2H); 6.92 (d, 1H).
• · ‘W»·
Пример 95
N-f2,4-6uc('MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N1-[5-MemuA-2-{3метилфенил}хексил]уреа
44% добив JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,79, 0.8, 0.81 0.82 (2d, 6H), 0.92-
1.18 (c, 2H), 1.38-1.74 (c, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.63 (c, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.58 (ρ, 1H), 4.22 (b, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.87 (d) u
6.88 (s) (общо 2 H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (t, 1H).
Пример 96
N-|2,4-6uc(MemuAiuuo)-6-MemuMiupuguH-3-UA]-N’-|2-{2,5-quMemuAфенил} -4-фенилбутил]уре a
33% добив '11 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.8-1.96 (m, 1H), 1.99-2.14 (m) u
2.11 (s) (общо 4H), 2.24 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.4-2.54 (m, 8H) включително 2.44 (s, ЗН) u 2.49 (s, 3H), 3.08 (c, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.49 (ρ, 1H), 4.25 (b, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.87 (d) u 6.9 (s) (общо 2H), 6.95 (d, Ш), 7.08 (d) u 7.09 (s) (общо 2H), 7.14 (m, 1H), 7.23 (m, 2H).
Пример 97
N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAiiupuguH-3-uA]-N1-[2-(2;5-guMemuAфенил)-5-фенилпентил]уреа
19% добив !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.4-1.8 (c, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) 2.3 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (c, 2H), 3.08 (c, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.52 (ρ, 1H), 4.22 (b, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.81 (s) u 6.83 (d) (общо 2H), 6.91 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7.23 (m, 2H).
Пример 98 ^[2,4-бис('метилтио)-6-метилпиридин-3-11л]-Ж[2-(нафт-1-ил)-6метилхептил]уре a
59% добив 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.76 (t, 6H), 1.06-1.34 (c, m, 4H),
1.43 (h, 1H), 1.75 (c, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.56-3.82 (c, 1H), 4.21 (c, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.13 (m, 1H). Пример 99
Н-[2,4-бис(етилтио)-6-метим1иридин-3-ил]-К1-[2-(нафт-1-ш\)-6метилхептил]у ре a
31% добив 'll NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.74, 0.76, 0.79 (2d, 6H), 1.06-1.32 (m, c, 10H), 1.42 (h, 1H), 1.78 (c, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.72 (c, 1H), 4.20 (c, 1H), 5.27 (s, 1H), 6.42 (s, 1H),
7.28 (m, Ш), 7.34 (t, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.12 (m, 1H),
Пример 100
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N42-(2,5-quMemuAфенил)-6-метилхептил]уреа
38% добив
Ί1 NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.77, 0.79, 0.81 (2d, 6H), 1.04-1.72 [c, m включително 2t (1.29, 1.31, 6H), общо 13H], 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2.81 (q, 2H), 2.96-3.25 [m включително q (3,08, 2H), общо 4H], 3.53 (ρ, 1H), 4.2 (c, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.26 (s, 1H).
Пример 101 М-[2,4-бис(етилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-К1-[2-(нафт-1-ил)хептил]уреа
15% добив rH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.79 (t, 3H), 1,23 (m, c, 12H), 1.651.94 (c, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.54 (c, 2H), 3,72 (c, 1H), 4.22 (c, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.11 (m, 1H).
• ·
Пример 102
N-f2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N’-f2-(2,5-quMemuAфенил)-6-фенилхексил]уреа
57% добив
NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.14-1.36 [с включително 2t (1,28, 1,3, 6Н), общо 10Н], 1,48-1.8 (т, с, 4Н), 2,17 (s, ЗН), 2,23 (s, ЗН), 2,46 (s, ЗН), 2.52 (t, 2Н), 2.81 (q, 2Н), 2.29-3,13 [с и q (3.07, 2Н), общо ЗН],
3.52 (р, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 5.33 (s, 1Н), 6,56 (s, 1Н), 6,85 (d, 1Н), 6,93 (d, ΙΗ), 7,24 (т, ЗН),
Пример 103 N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N'-[2-(2,5-quMemuAфенил)хептил]уреа
48% добив ]Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.82 (t, ЗН), 1.2 (е, 6Н). 1.29,1.31 (2t, 6Н), 1.47-1.72 (с, 2Н), 2.17 (s, ЗН), 2.23 (s, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 2.82 (q, 2Н), 2,98-3.13 [с включително q (3.08), общо ЗН], 3.19 (т, 1Н), 3,53 (ρ, 1Н), 4.18 (b, 1Н), 5.29 (s, 1Н), 6.56 (st 1Н), 6.84 (d) и, 6.85 (s) (общо 2Н), 6,92 (d, 1Н).
Пример 104 N-[2,4-6uc(Memm\muo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N,-[2-(2,4,6-mpUMemuAфенил)октил]уреа
27% добив JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,83 (t, ЗН), 1,2 (c, 8H), 1.7 (c, 2H),
2,16 (s, ЗН), 2.22 (s, ЗН), 2,28 (s, ЗН), 2,3 (s, ЗН), 2.42 (s, ЗН), 2,48 (s, ЗН), 3.28 (c, 2H), 3.68 (m, ΙΗ), 4.14 (b, 1H), 5,29 (s, 1H), 6,48 (s, 1H),
6,66 (s, 1H), 6.69 (s, HI).
Пример 105 N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-Nl-[2-(2i5-quMemuAфенил)-6,6,6-трифлуорохексил]уреа
20%' добив • ·
'Η NMR (300 MHz, CDC1,) δ 1.29, 1.32 (2t, 6H), 1.43 (c. 2H), 1.63 (c, 1H), 1.78 (c, 1H), 2.0 (c, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
2.84 (q, 2H), 3.0-3.15 [c включително t (3.09) общо ЗН), 3.22 (m. 1H),
3.49 (p, 1H), 4.25 (b, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.95 (d, 1H).
Пример 106 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA|-N,-[2-(5-MemuA6eH3o[b]тиофен-3-ил)хептил]уреа
10% добив
NMR (300 MHz, CDClj) 8 0.82 (c, 3H), 1.24 (c, 6H), 1.74 (c. 2H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 3.25 (m, 1H), 3.5 (t, 2H), 4.28 (b, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (d, 1H).
Пример 107 Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-НЧ2-(2-хлоробензо|Ь]тиофен-3-ил)хептил]уреа
32% добив ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.79 (c, 3H), 1.2 (c, 6H), 1.79 (c, 1H), 1.91 (c, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.4-3.59 (c, 2H),
3.79 (c, 1H), 4.27 (b, 1H), 5,36 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.76 (c, 1H).
Пример 108
N - [2-(2,5 -диметилфенил)хептил]-Н|- [6-метилтиохинолин-5 -ил]уреа 33% добив '11 NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.82 (t, ЗН), 1.16 (c, 6H), 1.5 (c, 2H), 2.0 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.16 (m, 1H),
3.55 (p, 1H), 4.09 (b, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.77 (q, 2H), 7.34 (q, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.82 (q, 1H).
Пример 109 Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-^[2-(2,5-диметилфенил)-6-метилхептил)уреа • ·
35%' добив 2Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.77, 0.79, 0.81 (2d, 6H), 1.04-1.7 (е, 7Н), 2.18 (s, ЗН), 2.23 (s, ЗН), 2.31 (s, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 2.48 (s, ЗН), 3.04 (е, 1Н), 3.19 (m, 1Н) 3.53 (ρ, 1Н), 4.2 (b, 1Н), 5.33 (s, 1Н), 6.53 (s, 1Н),
6.84 (d и s, 2Н), 6.92 (d, 1Н).
Пример 110 N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-f2-(2,5-guMemuAфенил)-5-фенилнентил]уреа
37% добив ]Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.26, 1,29, 1,31, 1.33 (2t, 6H), 1.41-
1.82 (c, 4H), 2.17 (s, ЗН), 2.22 (s, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 2.54 (c, 2H), 2.81 (q, 2H), 3.0-3.24 [c u q (3.08) общо 4H), 3.52 (ρ, 1Η), 4.2 (b, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.82, 6.85 (s u d, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.23 (t, 2H).
Пример 111
N-|2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-Nl-[2-(2,5-guMemuAфенил) октил]уреа
26% добив
ΪΗ NMR (300 MHz, CDCIj) δ 0.83 (t, ЗН), 1.19 (c, 8H), 1.27, 1.29,
1.32, 1.34 (2t, 6H), 1.54 (е, 1H), 1.67 (сс, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 3H),
2.46 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 2,98-3.14 [c включително t (3.08), общо ЗН], 3.19 (m, 1H), 3.53 (ρ, 1H), 4.2 (b, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.83,
6.85 (s u d, 2H), 6.92 (d, 1H).
Пример 112 N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N,-[2-(2,5-guMemuAфенил)-6-метилхексил]уреа
39% добив *H NMR (300 MHz, CDCIj) δ 0.79, 0.80, 0.81, 0.82 (2d, 6H), 0.92-
1.18 (c, 2H), 1.27, 1.29, 1.31, 1.34 (2t, 6H), 1.4-1.75 (c, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 2.93-3.13 [c включително t (3.08), ·· · общо ЗН] 3.2 (m, IH) 3.53 (ρ, IH), 4.2 (b, IH), 5,3 (s, IH), 6.56 (s, IH), 6.83, 6.85 (d u s. 2H), 6.92 (d, IH).
Пример 113
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N42-(2-K4opo6eH3o[Ь]тиофен-3-ил)-6-метилхептил]уреа
19% добив ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.73, 0.75 , 0.76, 0.78 (2d, 6H), 1.01-
1.42 [c u 2t (1.22, 1.23, 1,24, 1,25, 1,27, 1.28), общо 10H], 1.41 (h, IH),
1.79 (c, IH), 1.92 (c, IH), 2.44 (s, 3H), 2.74 (c, 2H), 3.02 (q, 2H) 3.48 (c, 2H), 3.8 (c, IH), 4.26 (b, IH), 5.3 (s, IH), 6,5 (s, IH), 7.29 (m, 2H), 7.66 (m, IH), 7.77 (c, IH).
Пример 114
Щ2,4-бис(етилтио)-6-метилпиридин-3-ил]^Ч2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил) -5 -метилхексил]уре a
35% добив ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.75-1.3 [c включително 2d (0.77, 0.78, 0.79, 0.80, 6H), u 2t (1.22, 1.23, 1.24, 1.25, 1,27, 1.28, 6H), общо 14H], 1.47 (h, IH), 1.75-1.2 (c, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.75 (c, 2H), 3.02 (q, 2H) 3.46 (c, 2H), 3.8 (c, IH), 4.27 (b, IH), 5.3 (s, IH), 6,5 (s, IH), 7.3 (m, 2H), 7.66 (m, IH), 7.77 (c, IH).
Пример 115
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N'-[2-(5,6,7,8memp ахидронафт- 1-ил )хептил]уреа
36% добив 'н NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.82 (t, 3H), 1.2 (c, 6H), 1.29, 1.31,
1.34 (2t, 6H), 1.45-1.82 (c, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.7 (c, 4H), 2.83 (q, 2H) 3.03-
3.28 (c включително q (3.08), общо 4H), 3.46 (ρ, IH), 4.23 (b, IH), 5.3 (s, IH), 6.58 (s, IH), 6.85,6.88, 6.91 (2d, 2H), 6.98 (t, IH).
Пример 116
Щ2,4-бис(епщлтио)-6-метилпиридин-3-ил]-^-[2-(3,5-диметилфенил )хептил]уре a • ·
20% добив *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.82 (t, ЗН), 1.21 (c, 6H), 1.28, 1.30,
1.32, 1.35 (2t, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.45 (s, ЗН), 2.61 (c, IH), 2.84 (q, 2H) 3.05-3.2 (c u q (3.1), общо ЗН), 3.56 (ρ, IH), 4.2 (b, IH), 5.3 (s, IH), 6.59 (s. IH), 6.67 (s, 2H), 6.78 (s, IH).
Пример 117
N-[2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAtiupuguH-3-UA]-N,-[2-(2-xAopo6eH3Q[ Ь]тиофен-3-ил)хептил1уре a
51% добив 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.79 (t, 3H), 1.04-1.32 [c * включително 2t (1,22, 1.23, 1.24, 1.25, 1.27, 1.28), общо 12H], 1.81 (c, Ния-.*·
IH), 1.94 (c, IH), 2.44 (s, 3H), 2.76 (c, 2H), 3.02 (q, 2H) 3.48 (c, 2H), 3.8 (c, IH), 4.27 (b, IH), 5.3 (s, IH), 6.5 (s, IH), 7.3 (m, 2H), 7.66 (m, IH),
7.78 (c, IH).
Пример 118
N-r2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-uA]-N42-(3,5-quMemuAфенил) октил]уре a
19%· добив 2H NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.83 (t, 3H), 1.2 (c, 8H), 1.27, 1.30,
1.32, 1.35 (2t, 6H), 1.45-1.72 (е, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.6 (c, IH), 2.84 (q, 2H) 3.05-3.2 (c u q (3.1), общо ЗН), 3.56 (h, IH), 4.23 (b, IH),
5.35 (s, IH), 6.58 (s, IH), 6.67 (s, 2H), 6.77 (s, IH).
Пример 119
N-|2,4-6uc(emuAmuo)-6-MemuAnupuquH-3-UA]-N'-[2-(2,5-quMemuA-4метоксифенил)хептил]уреа
50% добив 'Η NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.82 (t, 3H), 1.2 (c, 6H), 1.26, 1.29, 1.31, 1.34 (2t, 6H), 1.44-1.72 (c, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.46 (s. 3H), 2.82 (q, 2H), 2.96 (c, IH), 3,01-3.2 (c включително q (3.07), общо ЗН), 3.48 (ρ, IH), 3.78 (s, ЗН), 4.18 (b, IH), 5.29 (s, IH), 6.48 (s, IH), 6.56 (s, IH), 6.77 (s, IH).
• ·
Пример 120 N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N1-[2-(5-MemuA6eH3o[Ь1тиофен-3-ил)хептил]уреа
10% добив JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.82 (t, ЗН), 1.23 (c, 6H), 1.73 (c, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 3.25 (ρ, 1H), 3.5 (t, 2H), 4.28 (b, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.55 (s, 1H).
7.7 (d, 1H).
Пример 121 Щ2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-метиАхексил1-ЬГ-(2,6диизопропилфенил)уреа
43% добив 'Н NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.72-1.31 (c, 20H), 1.46 (h, 1H),
1.78 (c, 1H), 1.82 (c, 1H), 3.06 (c, 2H), 3.44 (c, 2H), 3.76 (c, H), 4.01 (b. 1H), 5.52 (s, 1H), 7.06 (c, 2H), 7.26 (c, 3H), 7.64 (c, 1H), 7.71 (c, 1H). Пример 122
К-(2?6-диизопропилфенил)-1Ч’-[2-(5-метилбензоГЬ]тиофен-3-ил)-5метилхексил]у ре a
44%· добив
NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.76-1,3 (m, c включително d (0.79, 0.81), общо 21H), 1,46 (h, 1H), 1,68 (c, 1H), 2,45 (s, 3H), 3.08 (c) u
3.17 (m), (общо, 2H), 4.08 (b, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
Пример 123 ^[2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)хептил]-№-(2,6-диизопропилфенил)уреа 41% добив >H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.76-1.31 (c, 20H), 1.68 (c, 2H), 1.95 (c, 1H), 3.05 (c, 2H), 3.25 (ρ, 1H), 3.49 (c, 2H), 4.1 (b, 1H), 5.72 (s, 1H),
6.92 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.21-7.38 (c, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.8 (m, 1H).
Пример 124 ^[2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метилхептил]-15Г-(2,6-диизопропилфенил)уреа
58% добив
NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.74-1.48 [m, c включително 2d (0.76, 0.77, 0.78, 0.80) общо 22H], 1,67 (m, 2H), 1.8 (c, 1H), 3.07 (c, 2H),
3.25 (ρ, 1H), 3.48 (c, 2H), 4.1 (b, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7.2-7.4 (c, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.8 (m, 1H).
Пример 125 К-(2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метилхептил1-РФ-(2,6w диизопропилфенил)уреа
70% добив 'Π NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.7-1.3 [c u 2d (0,73 , 0.75 , 0.76, 0.78), общо 22H], 1.4 (h, 1H), 1.73 (c, 1H), 1.91 (c, 1H), 3.06 (c, 2H),
3.44 (c. 2H), 3.76 (c, 1H), 4.02 (b, 1H), 5.54 (s, 1H), 7.06 (е, 2H), 7.2-7.32 (е, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.71 (c, 1H).
Пример 126 К-(2,6-диизопропилфенил)-Н,-[2-(5-метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6,6,6трифлуорохексил]у ре a
70%> добив
- 'll NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.8-1.3 (е, 12Н), 1.51 (т, 2Н), 1.78 (т, 2Н), 2.0 (т, 2Н), 2.46 (s, ЗН), 3.07 (с, 2Н), 3.25 (ρ, 1Н), 3.48 (т, 2Н), 4.11 (b, 1Н), 5.6 (s, 1Н), 6.92 (s, 1Н), 7.07 (d, 2Н), 7.16 (d, 1Н), 7.24 (d, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.69 (d, 1Н).
Пример 127
Щ2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-6,6,6-трифлуорохексил1-ЬГ-(2,6диизопропилфенил)уреа
46% добив ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.78-1.27 (с, 12Н), 1.42 (с, 2Н), 1.85 (с, 1Н), 2.02 (е, ЗН), 3.47 (с, 2Н), 3.79 (с, 1Н), 4.08 (b, 1Н), 5.58 (s, 1Н), 7.07 (d, 2Н), 7.2-7.35 (с, ЗН), 7.7 (с, 2Н).
Пример 128
Н-(2,6-диизопропилфенил)-К,-[2-(на4)т-2-ил)-6,6,6-трифлуорохексил]-
ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.63-1.14 (c, 12H), 1.45 (m, 2H), 1.68-2.08 (c, 4H), 2.9 (c, 1H), 3.09 (c, 1H), 3.4 (c, 1H), 3.6 (c, 1H), 3.79 (c, 1H), 4.07 (b, 1H), 5.67 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.34 (1, 1H),
7,47 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.06 (c, 1H).
Пример 129
N-[7,7-дифлуоро-2- (нафт- 1-ил)хептил] -Ν’- (2,6-диизопропилфенил)
58%’ добив JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.63-1,46 (с, 16Н), 1,57-1.9 (с, 4Н),
2.92 (с, 1Н), 3.08 (с, 1Н), 3.39 (т, 1Н), 3.59 (с, 1Н), 3.75 (с, 1Н), 4.03 (Ь, 1Н), 5.57 (s, 1Н), 5.48, 5.67, 5.86 (31, общо 1Н), 7.0 (d, 1Н), 7.18 (1, 2Н), 7.32 (t, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.65 (d, 1Н), 7.8 (т, 1Н), 8.05 (с, 1Н), Пример 130
Щ7,7-дифлуоро-2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)хеп111иА]-Н’-(2,6д иизопропилфенил)уре а
73% добив
-lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.73-1,5 (с, 16Н), 1.56-1.85 (с, ЗН),
1.96 (с, 1Н), 3.07 (с, 2Н), 3.47 (с, 2Н), 3.77 (с, 1Н), 4.05 (b, 1Н), 5.59 (s, 1Н), 5.50, 5.69, 5.88 (31, общо 1Н), 7.06 (d, 2Н), 7.2-7.35 (с, ЗН), 7.627.77 (с, 2Н).
Пример 131 Н-[2-(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)хептил]-№-(2,6-диизопропилфенил)уреа
59% добив !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.77-1.46 (е, 21Н), 1.65 (т, 2Н), 3.01-3.24 (т, ЗН), 3.46 (rn, 2Н), 4.04 (b, 1Н), 5.6 (s, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.08(с, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 7.71 (т, 2Н), * · · · • · · · · • · · · · • « ······· • · · • · · · · ·
Пример 132 ^[2-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)хе1Ш1ил]-М'-(2,6-диизопропилфенил)уреа
60% добив !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.74-1.42 (c, 21H), 1.75 (c, 1H), 1.92 (c, 1H), 3.07 (c, 2H), 3.45 (c, 2H), 3.76 (c, 1H), 4.02 (b, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.06 (c, 2H), 7.2-7.34 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (c, 1H).
Пример 133 N-[2-(5-xAopo6eH3o[b]muoj}eH-3-uA)-6,6,6-mpu4>AyopoxekcuA]-N’-(2,6диизопропилфенил)уреа
72% добив ‘H NMR (300 MHz, CDCIj) δ 0.82-1.32 (c, 12H), 1.5 (m, 2H), 1.76 (е, 2H), 2.0 (c, 2H), 3.07 (c, 2H), 3.23 (ρ, 1H), 3.48 (c, 2H), 4.11 (b, 1H),
5.68 (s, 1H), 7.07-7.09 (d u s, 3H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.72-7.75 (d u s, 2H). Пример 134
N-(2,6-guu3onponuA4)eHUA)-N1-[2-('5-MemuA6eH3o[b]muo4)eH-3-uA)хептил]уреа
50%» добив JH NMR (300 MHz, CDCIj) δ 0.76-1.32 (c, 21H), 1.67 (c, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.08 (е, 2H), 3.2 (ρ, 1H), 3.47 (t, 2H), 4.06 (b, 1H), 5.6 (s, 1H),
6.86 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.67 (d, 1H).
Пример 135 N-[2-(5-XAopo6eH3o[b]muo4>eH-3-UA)-6-MemuAxenmuA]-N1-(2,6диизопропилфенил)уреа
49%- добив iH NMR (300 MHz, CDCIj) δ 0.75-1.8 [c u 2d (0.76, 0.78, 0.79, 0.80), общо 23H], 2.26 (m, 2H), 3.07 (ρ, 2H), 3.18 (ρ. 1H), 3.47 (c, 2H), 4.06 (b, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (c, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.71 (m, 2H).
• · · · · · ·
Пример 136 Н-(2,6-диизопропилфенил)-Н'-[2-(2,5-диметиз\фенил)-6,6,6-трифлуорохексил]уреа
37% добив ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.9-1.76 (е, 16Н), 1.98 (т, 2Н), 2.08 (s, ЗН), 2.19 (s, ЗН), 2.95-3.21 (с, 4Н), 3.52 (ρ, 1Н), 3.97 (b, 1Н), 6.74 (s, 1Н), 6.83 (d, 1Н), 6.9 (d, 1Н), 7.11 (d, 2Н), 7.28 (t, 1Н).
Пример 137 Н-[7,7-дифлуоро-2-(2,5-диметилфенил)хептил]-Н<-(2,6-диизопропилфенил)уреа
65% добив !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.92-1.82 (с, 20Н), 2.06 (s, ЗН), 2.18 (s, ЗН), 2.98 (с, 1Н), 3.12 (с, ЗН), 3.51 (ρ, 1Н), 3.95 (b, 1Н), 5.61 (s, 1Н), 5.52, 5.71, 5.9 (3t, общо 1Н), 6.74 (s, 1Н), 6.81 (d, 1Н), 7.1 (d, 2Н), 7.27 (t, 1Н).
Пример 138 Н-(2,6-диизопропилфенил)-Н|-[2-(нафт-1-ил)хептил]уреа 61% добив jH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.78 (t, ЗН), 0.9-1.3 (m и c, 18H),
1.72 (c, 2H), 2.85-3.16 (c, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.58 (c, 1H), 3.72 (c, 1H), 4.02 (b, 1H), 5.49 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.31 (t, lH) 7.44 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.07 (m, 1H).
Пример 139 Н-(2,6-диизопропилфенил)-Н|-[6-метил-2-(нафт.-1-ил)хепп1ил]уреа 59% добив !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.74 (t, 6H), 0.91-1.29 (m u c, 18H),
1.4 (h, 1H), 1.7 (c, 2H), 2.84-3.16 (c, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.51-3.8 (c, 2H), 4.02 (c, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (t, 1H) 7.44 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.07 (m, 1H).

Claims (10)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение е формула
    Q
    II х .СN \'R-R.
    Н
    I където Q представлява кислород или сяра R17 е -(CH2)n-(CR19R20)z(CH2)rAr XXXVIII където η е 0 или цяло число от 1 до 3;
    ζ е 0 или 1;
    и г е 0 или цяло число от 1 до 4;
    Rgg и R9q са независимо един от друг водород, евентуално халогениран (С^-Ср/алкил, евентуално заместен арил-(СрС5) алкил, (С3-С8)циклоалкил-(С|-С5)алкил и Аг; или R1Q и R20 и въглеродът с които са свързани образуват (С4-С7)циклоалкилов пръстен или бензен-кондензиран (С^-С7)цикло-алкилов или -хетеро-алкилов пръстен; при условие, че Rp и R ?(j не могат да бъдат едновременно водород;
    Аг е от групата, състояща се от х
    / /
    “-(RXr , - 02 1 / О / i \ ,i,Jj 2 -χ. Ч'.._____X χ
    U (К-23.)г
    -С
    Λ21ΙΖ \ £ \д- V *Άζ.·’ζ IX
    XXXII
    XXXI
    XXXIII
    XXXIV където U е J, директна връзка -СН=СН- или -СН9СН2-;
    z, пи г имат значенията, дадени по-горе; х е ищ\о число от 3 до 10, a w е 0 или цяло число от 1 до х-1,
    R21, R22 и всеки R?9 независимо един от друг са от групата, състояща се от евентуално халогениран (CpQjалкил. евентуално халогениран (С|-С6)алкокси, евентуално халогениран (Ср С6)алкилтио, фенил и халоген; където алкиловите групи в споменатите алкилови, алкокси- или алкилтиогрупи могат да бъдат линейни или, ако съдържат три или повече въглеродни атоми - разклонени, циклични или комбинация от циклични и разклонени, или линейни радикали;
    или R?1 и R?? образуват заедно група с формула
    -J(CH2)t-J- или -(CH2)qкъдето J означава кислород или сяра;
    t е цяло число от 1 до 3;
    a q е цяло число от 3 до 5;
    К е жили -СН=СН-;
    L е -(СН2)и или -(СН2)у1-;
    където J има значенията, дадени по-горе;
    и представлява цяло число от 3 до 5;
    и ν е 2, 3 или 4;
    RjS е водород, евентуално заместен (С^С^) алкил, евентуално заместен (С^-С^циклоалкил, или евентуално заместен арил-fCj • ·
    Cy алкил при условие, че R18 е водород, ако което и да е от η, z или г във формулата XXXVIII не е 0;
    R | е една от следните групи ir; z (IQ in
    X, (R45) J
    XXIV
    XXVI където т е 0 или цяло число от 1 до 4;
    у е 0 или 1.
    Всяко I независимо означава от 0 до 3;
    Всеки R() и R15 независимо един от друг се избира от групата, състояща се от халоген, евентуално халогениран (С^-Су алкил, евентуално халогениран (СрС6) алкокси, евентуално халогениран С j-C7)) алкилтио, (СуС^циклоалкилтио, фенил(С1-С6) алкилтио, заместен фенилтио, хетеро арилтио, хетеро арилокси, (С|С6) алкилсулфинил, (Сусу алкилсулфонил, (С^-С7)цикло алкилсулфинил, (С5-С7)циклоалкилсулфонил, фени л((f -(у алкилсулфинил, фенил(С1-С6) алкилсулфонил, заместен фенилсулфинил, заместен фенилсулфонил, хетеро арилсулфинил, хетероарилсулфонил и NR10Rn, където R^ и R^ са еднакви или различни и са избрани от групата, състояща се от водород, (С-рСу алкил, фенил, заместен фенил, (Сусуацил, ароил и заместен ароил, където споменатите заместени фенилови и ароилови групи са заместени с един или повече заместители, независимо избрани от групата (Cj-Cy алкил, (Cj-Cyалкокси, (С^-Су алкилтио, халоген и трифлуорометил, или
    R10 u Ry, заедно c азота, c конто са свързани образуват пиперидинов, пиролидинов или морфолинов пръстен; и
    В, D, Е и G са избрани от групата, състояща се от азот и въглерод, при условие, че единият или повечето от В, D и Е е азот, и при условие, че когато G е азот, групата XVI е свързана с азота от формула I в 4-та или 5-та позиция на пиримндиновия пръстен (обозначени с а и Ь), където кой да е от споменатите азотни атоми може да бъде окислен;
    или Rj е
    R? ''j'' R q
    XXVII където R7, Rg и Rq могат да са еднакви или различни и всеки един е независимо избран от групата, състояща се от евентуално халогениран (СуС^) алкокси, евентуално халогениран (Су С5) алкилтио, евентуално халогениран (СуС5)алкил и халоген; при условие, че Rj е група с формула XXVII, Аг е група с формула XXXIII или XXXV и К не е СН=СН, освен когато Ry и R-,θ са независимо избрани от водород и халогениран (СуСу) алкил при условие, че Ry и R?o не са едновременно водород, а г във формулата XXXVIII е 0; или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, където Rj е група с формула XXIV, в която Е представлява въглерод, а В или D е азот.
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 1, където Rj е група с формула XXVI, в която G е въглерод.
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 1, където Rj е група с формула XXVI , в която G е азот.
  5. 5. Съединение, съгласно претенция 2, където е и R15 е избран от групата, състояща се от евентуално заместен (С-рС^алкил и евентуално заместен (C^-Cg) алкокси, евентуално заместен (Cj-Cg) алкилтио, предимно алкилтио; Rp е избран от групата, състояща се от бензенкондензиран (С^-С8)циклоалкил и евентуално заместен (Cj-Cg) алкил, където споменатите заместители са от групата, състояща се от фенил, бензо[Ь]тиофенил, бифенил, флуоренил, нафтил, халоген, и (СчС12)ииклоалкил, където споменатите фенилови, нафтилови, циклоалкилови, бифенилови, флуоренилови и бензо[Ь]тиофенилови групи, са евентуално заместени със заместители от групата, състояща се от евентуално халогениран (С|-С(1)алкил, евентуално халогениран (СрС6) алкокси, евентуално халогениран <(фС^)алкилтио и халоген, a R^g е избран от халоген, евентуално халогениран (С|-С8)алкил(С2-Ср)циклоалкил или евентуално заместен арил-· С|-С(д алкил. където споменатите арилови групи са евентуално заместени със заместители, избрани от групата, състояща се от евентуално халогениран (С^-С^)алкил, евентуално халогениран (С^-С^) алкокси, евентуално халогениран (Ср С6)алкилтио и халоген.
  6. 6. Съединение, съгласно претенция 3 или 4, където R^ е
    N у
    R6—if \
    UAU / /
    XXVIA
    XXVIB u всеки R6 е независимо избран om групата, състояща се от (Сг С8)алкил и (Cj-Cg)алкилтио, Rp е избран от групата, състояща се от бензенкондензиран (Сусуциклоалкил и евентуално заместен (Cj-Cg)алкил, където споменатите заместители са от групата, състояща се от фенил, бифенил, флуоренил, бензо[Ь]тиофенил, нафтил, халоген, и (СуС^Циклоалкил, където споменатите фенилови, нафтилови, циклоалкилови, бифенилови, флуоренилови и бензо[Ь]тиофенилови групи, са евентуално заместени със заместители от групата, състояща се от евентуално халогениран (С-рСуалкокси, евентуално халогениран (С^-Су алкил, евентуално халогениран (С^-Суалкилтио и халоген, a R|g е избран от халоген, евентуално халогениран (С1-С§)алкил(С3-Ср)циклоалкил или евентуално заместен арил-(Cj-Cy алкил, където споменатите арилови групи са евентуално заместени със заместители, избрани от групата, състояща се от евентуално халогениран (С^-Су алкил, евентуално халогениран (С^-Суалкокси, евентуално халогениран (СуСуалкилтио и халоген, при условие, че ако Rj е с формула XXVIA; R0 в позиция 6 е предимно халоген или алкил и всеки R6 в 4та и 2-ра позиция е предимно алкилтио, и ако Rt е с формула XXVIB; R6 във 2-ра позиция е предимно халоген или алкил и всеки R6 в 4-та и 6-та позиция е предимно алкилтио.
  7. 7. Съединение, съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от
    N - [2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-КГ-(инд ан-2-ил) -N’-(4изопропилбензил)уреа;
    • · · · №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-(2,5-диметилбензил)-^-(индан-2-ил)уреа;
    N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-(2;4-guMemuAбензил) -Ν'- (инд ан-2-ил)уре a;
    N-[4;6-6uc(MemuAmuo)-2-MemuJ?\nupuMuguH-5-UA]-N’-(uHgaH-2-UA)-N'(4-изопропилбензил)уреа;
    N-[4,6-6uc(MemuAmuo)-2-MemuAnupuMuguH-5-UA]-N’-(2J4-guMemuAбензил) -Ν’- (инд ан-2-ил)уре a;
    Ν - (2,5 -димешилбензил) -Ν - (инд ан-2-ил) -Ν'- (6-метилтиохинолин-5 -ил) ypea;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-(2,-хлоробензил)-№(инд ан-2-ил)уреа;
    Щ4,6-бис(метилтио)-2-метилпиримидин-5-ил]-№-(2.5-диметилбензил) -Ν'- (инд ан-2-ил)уре а;
    №[4,6-бис(метилтио)-2-метилпиримидин-5-ил]-№-(индан-2-ил)-№[4-(3-метилбутил)бензил]уреа;
    N - [2,4-бис (метилтио) -6-метилпиридин-З-ил] -Ν’- (инд ан-2 -ил) -Ν'- [4- (3метилбутил) бензил]уре а;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-(индан-1-ил)-№(нафт- 1-илметил)уреа;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-(индан-1-ил)-№(нафт-2-илметил)уре а;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-(индан-1-ил)-№-(4трет-бутилбензил)уре а;
    Ν-[2 Л-бис (метилтио)-6-метилпиридин-З-ил] - Ν'-(инд ан- 1-ил) -Ν’- (4фенилбензил)уреа;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-(индан-2-ил)-№(нафт- 1-илметил)уреа;
    Ν-[2 Л-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил]-Ν’-(инд ан-2-ил)-№(нафт-2-илметил)уреа;
    N-[2?4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-(uHgaH-2-UA)-N'(2,4,6-триметилбензил)уре a;
    Ν-[2,4-6uc (метилтио)-6-метилпиридин-З-ил]-Ν'-(2,3-дихлоробензил) №-(индан-2-ил)уреа;
    N-[2?4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N’-(2,2-g^eHUAетил)уреа;
    N - (2 ?2-дифенилетил) -Ν’-(6-метилтиохинолин-5 -ил)уреа; №[4,6-бис(метилтио)-2-метилпиримидин-5-ил]-№-(2,2-дифенилетил jy ре а;
    N-[4,6-6uc(Memu2\muo)nupuMuguH-5-UA]-N'-(2,2-gi^)eHUAemuA)ypea; Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[(1-фенилциклопентил)метил]уреа;
    N- (6-метилтиохинолин-5 -ил) -Ν’- [ (1-фенилциклопентил )метил]уре а;
    Ν- [2,4-бис( метилтио) -6-метилпиридин-З-ил] -Ν’- [ {1- (4-метилфенил) циклопентил }метил]уре а;
    N - [ {1- (4-метилфенил)циклопентил} метил] -Ν'- (6-метилтиохинолин5-ил)уреа;
    Щ6-метилтиохинолин-5-ил)-№-[(1-фенилциклохексил)метил]уреа; Ν- [2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил] -Ν'- [ (1-фенилциклохексил)метил]уреа;
    №[{1-(4-метилфенил)циклохексил}метил]-№-(6-метилтиохинолин5-ил)уреа;
    Щ4,6-бис(метилтио)-2-метилпиримидин-5-ил]-№-[{1-(4метилфенил)циклохексил}метил]уреа;
    N-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил]-Ν’-[{1-(4-метилфенил)циклохексил}метил]уреа;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[(2-етил-2-фенил)бутил]уреа;
    Щ2,4-бис(изопропилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[(2-етил-2фенил) бутил]уре а;
    • · · · ···· • · · · · V ······· • · · · · · • · · 4 ······ · · *
    N-[2?4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-[(2-emuA-2-{2метил-фенил} )бутил]уре a;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[(2-фенил-2-пропил)пентил]уреа;
    К-[2>4-бис(метиАтио)-6-метилпиридин-3-ил]-М’-[(2-{2-метилфенил}2-пропил)пентил]уре а;
    Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-Н'-[(2-{2-метилфенил}2-бутил)хексил]уре а;
    N - [2,4-бис (метилтио) -6-метилпиридин-З-ил] -Ν'- [ (2-(2,5-диметоксифенил}-2-пропил)пентил]уреа;
    w Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[(2-{2,3-диметоксифенил}- -2-пропил)пентил]уре а;
    N - [2,4-бис(метилтио) -6-метилпиридин-З-ил] -Ν'- [ (2- (2,5 -диметилфенил}-2-пропил)пентил]уреа;
    Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2-метилфенил)хексил]уреа;
    №[2-(2-метилфенил)хексил]-№-(6-метилтиохинолин-5-ил)уреа;
    N - [2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил] -Ν’- [2- (4-метилфенил) хептил]уреа;
    №[2-(4-метилфенил)хептил]-№-(6-метилтиохинолин-5-ил)уреа;
    Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(3-метилфенил)хептил]уреа;
    Ν-[2-(3-метилфенил)хептил]-№-(6-метилтиохинолин-5-ил)уре а;
    №[2-(3-метилфенил)хептмл]-№-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа;
    Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2,5-диметилф енил) хек сил] уре а;
    N-[2- (2,5 -диметилфенил)хексил] -Ν'- (6-метилтиохинолин-5 -ил)уре а №[2-(2,5-диметилфенил)хексил]-№-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа;
    Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2,5-диметилфенил)хептил]уреа;
    N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-[2-(2,4-guMemuAфенил)хексил]уреа;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-мешилпиридин-3-ил]-№-[2-(3-метилфенил)хексил]уреа;
    N - [2,4-бис (метилтио) -6-метилпиридин-З-ил]-Ν’- [2- (2,4-диметилфенил)хептил]уреа;
    Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(нафт-1-ил)хептил]уреа;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(нафт-2-ил)хексил]уреа;
    N - [2 Д-бис(метилтио)-6-метилпиридин-З-ил]-Ν’- [2- (нафт- 1-ил) хексил]уреа;
    №(6-метнлтиохинолин-5-ил)-Н'-[2-(нафт-1-ил)хексил]уреа; N-[2,4-6uc(MemuAmuo)-6-MemuAnupuguH-3-UA]-N'-[2-(2,3-guMemokcuфенил) хептил]уре а;
    N - [2- (2,3-диметоксифенил)хептил] -Ν'- (6-метилтиохинолин-5 -ил) уреа;
    N - [2,4-бис (метилтио)-6-метилпиридин-З-ил] -Ν'- [2- (3-метилфенил) октил]уреа;
    №[2-(3-метилфенил)октил]-№-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа; N - [2-( 3-метилфенил) октил] -Ν'- (6-метилтиохинолин-5 -ил)уре а; №[2-(нафт-1-ил)хептил]-№-(6-метоксихинолин-5-ил)уреа;
    Ν- [2- (нафт- 1-ил)хептил]-Ν'- (6-метилтиохинолин-5 -ил)уре а;
    N - [2- (2,4-диметилфенил)хептил] -Ν'- (6-метилтиохинолин-5 -ил)уре а;
    Ν- [2- (2,4-диметилфенил)хептил] -Ν'- (6-метоксихинолин-5 -ил)уре а; N - [2,4-бис(метилтио) -6-метилпиридин-З-ил] -Ν'- [2- (3,4,5триметоксифенил)хептил]уре а;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2,5-диметил-4метоксифенил)хептил]уреа;
    N-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-N’-[2- (2,5 -диметоксифенил)хептил]уре а;
    Ν- [2- (2,5-диметоксифенил)хептил]-Ν’- (6-метилтиохинолин-5 -ил) уреа;
    N - [2-(2,5-диметоксифенил)хептил]-№-(6-метоксихинолин-5 -ил)уреа N-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2- (3,5-диметоксифенил)хептил]уре а;
    Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2,5-диметоксифенил) октил]уре а;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-2-[2-(3метилфенил) -6,6,6-трифлуорохексил]уреа;
    N - [2-(3-метилфенил)хептил]-№- (6-пентилтиохинолин-5 -ил)уре а; Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-{2-(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)хептил}уреа;
    N - [2,4-бис(метилтио) -6-метилпиридин-З-ил] -Ν'- [2- (3,5 -диметилфенил)хептил]уреа;
    Щ2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2,5-диметилфенил)октил]уреа;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[5-метил-2-{3метилфенил}хексил]уреа;
    К-[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[(2-{2,5-диметилфенил } - 4 - фенилбутил]уре а;
    №[2,4-бис(метилтио)-6-метилпиридин-3-ил]-№-[2-(2,5-диметилфенил) -5 -фенилпентил]уреа;
  8. 8. Съединение, съгласно претенция 1, съдържащо поне един радиоактивен изотоп, избран от групата тритий и въглерод-14.
  9. 9. фармацевтичен състав, съдържащ ефективно количество от инхибиращо АСАТ съединение, съгласно претенция 1, и фармацевтично приемлив разредител или носител.
  10. 10. Метод за инхибиране на АСАТ при хора и животни, характеризиращ се с това, че на споменатите хора и животни се подава инхибиращо АСАТ количество от съединение, съгласно
    1.
    претенция
BG99188A 1992-05-28 1994-11-17 Нови производни на n-арил и n-хетероарилуреа като инхибитори на ацил коензим а:холестерол ацил-трансфераза (асат) BG99188A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89005092A 1992-05-28 1992-05-28
PCT/US1993/003539 WO1993024458A1 (en) 1992-05-28 1993-04-20 New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG99188A true BG99188A (bg) 1995-07-28

Family

ID=25396173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99188A BG99188A (bg) 1992-05-28 1994-11-17 Нови производни на n-арил и n-хетероарилуреа като инхибитори на ацил коензим а:холестерол ацил-трансфераза (асат)

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6001860A (bg)
EP (1) EP0642498A1 (bg)
JP (1) JPH07503737A (bg)
KR (1) KR950701621A (bg)
CN (1) CN1080919A (bg)
AU (1) AU4028393A (bg)
BG (1) BG99188A (bg)
BR (1) BR9306421A (bg)
CA (1) CA2134359C (bg)
FI (1) FI932423A (bg)
HR (1) HRP930931A2 (bg)
HU (1) HUT64303A (bg)
IL (1) IL105756A0 (bg)
IS (1) IS4023A (bg)
MA (1) MA22896A1 (bg)
MX (1) MX9303100A (bg)
OA (1) OA10114A (bg)
PL (1) PL299082A1 (bg)
RU (1) RU94046149A (bg)
SK (1) SK142694A3 (bg)
UY (1) UY23589A1 (bg)
WO (1) WO1993024458A1 (bg)
YU (1) YU37193A (bg)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993024458A1 (en) * 1992-05-28 1993-12-09 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)
NZ250916A (en) * 1993-02-27 1995-08-28 Nihon Nohyaku Co Ltd N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors
IL109568A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
ES2076865B1 (es) * 1993-07-05 1996-08-01 Pfizer Nuevos derivados de n-aril- y n-heteroaril-urea como inhibidores de acil-coenzima a: colesterol acil transferasa (acat).
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
US6133326A (en) * 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
AU3577995A (en) * 1994-10-04 1996-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
CA2185737A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-19 Akira Yoshida Amid and urea derivatives
ES2253782T3 (es) 1996-08-22 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc Antagonistas de receptor de bombesina no peptidicos.
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
JP2001521934A (ja) 1997-11-03 2001-11-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物
EP1473292A1 (en) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
DE60023853T2 (de) 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
WO2000055139A2 (en) 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
ATE312823T1 (de) 1999-07-09 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
US6492393B1 (en) 1999-11-16 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
ES2239145T3 (es) 2000-02-02 2005-09-16 Warner-Lambert Company Llc Inhibidor doble de la sintesis de ester de colesterilo y de ester de cera avasimibe para el tratamiento de trastornos de la glandula sebacea.
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2002092576A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
CA2448626A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
JP2005518391A (ja) * 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
WO2003068746A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
EP1480973B1 (en) 2002-02-25 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
GB0206876D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA05000130A (es) * 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
KR20050100615A (ko) * 2003-01-14 2005-10-19 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
US7375126B2 (en) * 2003-06-12 2008-05-20 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7015233B2 (en) * 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
MXPA06014495A (es) * 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
WO2007006761A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
MX2008000294A (es) * 2005-07-08 2008-04-04 Novo Nordisk As Activadores de dicicloalquil urea glucocinasa.
CN101263131B (zh) 2005-07-14 2013-04-24 特兰斯特克药品公司 脲葡糖激酶活化剂
US7538223B2 (en) * 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US20070161617A1 (en) * 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US20070197505A1 (en) * 2005-12-15 2007-08-23 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US20070208000A1 (en) * 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007078839A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP5015496B2 (ja) * 2006-06-01 2012-08-29 ルネサスエレクトロニクス株式会社 固体撮像装置、撮像方法および撮像システム
TW200824687A (en) * 2006-08-25 2008-06-16 Abbott Lab Compounds that inhibit TRPV1 and uses thereof
JP2010513557A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 アボット・ラボラトリーズ 疼痛治療のためのｔｒｐｖ１バニロイド受容体アンタゴニストとしてのｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素誘導体および関連化合物
JP2010515701A (ja) 2007-01-09 2010-05-13 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
WO2008084044A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AR068916A1 (es) * 2007-10-19 2009-12-16 Abbott Gmbh & Co Kg Producto de dispersion solida que contiene un compuesto a base de n- aril urea
WO2009100176A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
EP2323989A4 (en) * 2008-03-20 2011-06-22 Abbott Lab METHODS FOR PREPARING AGENTS FOR THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM THAT ARE TRPV1 ANTAGONISTS
CN103172543B (zh) * 2011-12-21 2016-02-10 中国科学院上海药物研究所 一种脲类化合物、制备方法及其用途
TWI539385B (zh) 2015-01-28 2016-06-21 金佶科技股份有限公司 光動能指紋辨識模組
JP2021526130A (ja) 2018-06-12 2021-09-30 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせたグルコキナーゼ活性化薬の治療的使用
KR20240035395A (ko) 2021-06-14 2024-03-15 스코르피온 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 암 치료에 사용할 수 있는 요소 유도체

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426031A (en) * 1967-01-19 1969-02-04 Dow Chemical Co 3,5,6 - trichloro - 4 - (3 - (alpha,alpha,alpha,alpha',alpha',alpha'-hexafluoro - 3,5 - xylyl)ureido) picolinic acid and the corresponding amide derivative
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US4751026A (en) * 1986-03-24 1988-06-14 Warner-Lambert Company Substituted anilides of oleic, linoleic, or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase
US4722927A (en) * 1986-04-28 1988-02-02 Warner-Lambert Company Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase
JPS6323848A (ja) * 1986-07-11 1988-02-01 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− Ω−（置換フエニルオキシ）−アルカン酸のアリ−ル−およびアラルキルアミド
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
US4743605A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase
US5015644A (en) * 1987-06-02 1991-05-14 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds
IE61716B1 (en) * 1987-06-02 1994-11-30 Warner Lambert Co Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds
ATE61574T1 (de) * 1987-07-02 1991-03-15 Warner Lambert Co N-((2,6-disubstituierte)-phenyl>-harnstoff und - carbamat-inhibitoren der acyl-coenzym a:cholesterol-acyltransferase.
US4868210A (en) * 1988-03-30 1989-09-19 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions
US5116848A (en) * 1988-03-30 1992-05-26 Warner-Lambert Company N-(((2,6-disubstituted)phenyl)-n-diarylalkyl)ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents
US5155127A (en) * 1989-02-09 1992-10-13 Warner-Lambert Company N-(substituted aryl)-n'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US4994465A (en) * 1989-02-17 1991-02-19 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
PT93158A (pt) * 1989-02-17 1990-08-31 Warner Lambert Co Processo para a preparacao de compostos de ureia trissubstituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU632809B2 (en) * 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
ZA903906B (en) * 1989-05-25 1992-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalkane derivatives and production thereof
CA2022346A1 (en) * 1989-08-04 1991-02-05 Mitsubishi Chemical Corporation 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivatives
MX22406A (es) * 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
TW205037B (bg) * 1989-10-06 1993-05-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH05310678A (ja) * 1990-01-22 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp １−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体
AU7440691A (en) * 1990-03-12 1991-10-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Monourea derivative and its salt
CA2037669A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-13 Noriki Ito Urea derivatives and salts thereof, pharmaceutical compositions containing the same, and methods for producing the same
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
IL101785A0 (en) * 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1993024458A1 (en) * 1992-05-28 1993-12-09 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)

Also Published As

Publication number Publication date
YU37193A (sh) 1997-07-31
HU9301552D0 (en) 1993-09-28
RU94046149A (ru) 1996-11-27
MX9303100A (es) 1994-06-30
CA2134359A1 (en) 1993-12-09
SK142694A3 (en) 1995-06-07
CA2134359C (en) 1997-07-01
OA10114A (en) 1996-12-18
EP0642498A1 (en) 1995-03-15
IS4023A (is) 1993-11-29
MA22896A1 (fr) 1993-12-31
US6001860A (en) 1999-12-14
KR950701621A (ko) 1995-04-28
HRP930931A2 (en) 1997-06-30
AU4028393A (en) 1993-12-30
JPH07503737A (ja) 1995-04-20
FI932423A (fi) 1993-11-29
BR9306421A (pt) 1998-09-15
FI932423A0 (fi) 1993-05-27
PL299082A1 (en) 1994-04-05
WO1993024458A1 (en) 1993-12-09
HUT64303A (en) 1993-12-28
UY23589A1 (es) 1993-11-15
CN1080919A (zh) 1994-01-19
IL105756A0 (en) 1993-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99188A (bg) Нови производни на n-арил и n-хетероарилуреа като инхибитори на ацил коензим а:холестерол ацил-трансфераза (асат)
EP0609960B1 (en) New N-heteroarylamide derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholestrol acyl transferase
US5362878A (en) Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
FI106854B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyliamidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5596001A (en) 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
CA2210682A1 (en) Glycoprotein iib/iiia antagonists
KR102305710B1 (ko) Gpr84 수용체 길항제 및 이의 용도
AU682768B2 (en) Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
US5565472A (en) 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
EP0623112B1 (en) 4-Phenyl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxoquinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
Janecki et al. 4-Methylideneisoxazolidin-5-ones—A new class of α-methylidene-γ-lactones with high cytostatic activity
JPH0776215B2 (ja) ４−アリール−３−（ヘテロアリールウレイド）キノリン誘導体
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
US7423059B2 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
AU766646B2 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use