HRP930931A2 - New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat) - Google Patents

New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat) Download PDF

Info

Publication number
HRP930931A2
HRP930931A2 HR07/890,050A HRP930931A HRP930931A2 HR P930931 A2 HRP930931 A2 HR P930931A2 HR P930931 A HRP930931 A HR P930931A HR P930931 A2 HRP930931 A2 HR P930931A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
urea
bis
methylpyridin
methylthio
heptyl
Prior art date
Application number
HR07/890,050A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernest S Hamanaka
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HRP930931A2 publication Critical patent/HRP930931A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum odnosi se na nove N-aril i N-heteroarilurea derivate, farmaceutske sastojke koji sadrže takve spojeve, korištenje takvih spojeva za inhibiciju intestinalne apsorpcije kolesterola, smanjivanje serumskog kolesterola i obratno na razvoj ateroskleroze. Spojevi su inhibitori acil koenzima A: kolesterol aciltransferaze (ACAT).
Kolesterol koji se konzumira u hrani (prehrambeni kolesterol) se apsorbira kao slobodni kolesterol od strane mukoznih stanica tankog crijeva. On se zatim esterificira pomoću enzima ACAT, oblikuje u čestice poznate kao hilomikroni, i otpušta u krvnu struju. Hilomikroni su čestice u koje se prehrambeni kolesterol oblikuje i transportira krvnom strujom. Inhibicijom učinka ACAT-a, spojevi ovog izuma sprječavaju intestinalnu apsorpciju prehrambenog kolesterola i tako smanjuju razinu, serumskog kolesterola. Oni su zato korisni u prevenciji ateroskleroze, srčanih napada i udara.
Inhibicijom učinka ACAT-a, spojevi ovog izuma također omogućuju da se odstrani kolesterol sa stijenki krvnih žila. Ovaj učinak čini takve spojeve korisnima u usporavanju i zaustavljanju razvoja ateroskleroze jednako kao i u prevenciji srčanih napada i udara.
Drugi inhibitori ACAT-a se navode u United States Patents 4.994.465, 4.716.175 i 4.743.605 (dio 175 patenta) i u European Patent Applications koji ima brojeve publikacija 0242610, 0245687, 0252524, 0293880, 0297610, 0335374, 0335375, 0386487, 0399422, 0415123, 0421456 i 0439059. Drugi ACAT inhibitori su opisani u PCT publikacijama WO 90/15048 i WO 91/04027. Određeni spojevi uree i tiouree u vidu sredstava protiv ateroskleroze su objavljeni u United States Patent 4.623.662.
Sažetak izuma
Ovaj izum odnosi se na spojeve koji imaju, formulu
[image]
gdje Q je kisik ili sumpor
R17 je -(CH2)n-(CR19R20)2(CH2)r-Ar XXXVIII
gdje
n je 0 ili jedan cijeli broj od 1-3;
z je 0 i 1; i
r je 0 ili jedan cijeli broj od 1 do 4;
R19 i R20 su nezavisno izabrani između vodika, izborno halogeniranog (C1-C12)alkila, izborno supstituiranog aril-(C1-C5)alkila, (C3-C8)cikloalkil-(C1-C5)alkila i Ar; ili R19 i R20 i ugljika na koji su spojeni iz (C4-C7)cikloalkil prstena ili benzen-fuzioniranog (C5-C7)cikloalkil ili -heteroalkil prstena 5 uz uvjet da R19 i R20 ne mogu biti vodik;
Ar je izabran iz skupine koja se sastoji i od
[image]
gdje
U je J, izravan veza -CH=CH- ili –CH2CH2-;
z, n i r su kao što je gore definirano;
x je jedan cijeli broj od 3 do 10 i
w je 0 ili jedan cijeli broj od 1 do x-1
R21, R22 i svaki R23 je nezavisno izabran iz skupinekoja se sastoji od izborno halogsniranog (C1-C6)alkila, izborno nalogeniranog (C1-C6)alkoksi, izborno halogeniranog (C1-C6)alkiltio, fenila i halogena; gdje alkil skupina u navedenim alkil, alkoksi i alkiltio skupinama mogu biti ravni lanci ili razgranati; ili
R21 i R22 zajedno oblikuju skupinu, čija je formula –J(CH2)t-J ili -(CH2)2-
gdje
J je kisik ili sumpor;
t je jedan cijeli broj od 1 do 3; i
q je jedan cijeli broj od 3 do 5;
K je J- ili -CH=CH-;
L je -(CH2)u ili –(CH2)v J-;
gdje
J je kao što je gore definirano;
u je jedan cijeli broj od 3 do 5; i
v je 3 ili 4;
R18je vodik, izborno supstituirani (C1-C8)alkil, izborno supstituirani (C3-C8)cikloalkil, aril ili izborno supstituirani aril-(C1-C4)alkil uz uvjet da R18 je vodik ako bilo koji od n, z ili r u formuli XXXVIII nije 0.
R1je izabran iz skupine koja se sastoji od
[image]
[image]
gdje
m je kao što je definirano gore;
n je 0 ili 1.
Svaki I je nezavisno izabran od 0 do 3;
Svaki R6 i R15 je nezavisno izabran iz skupine koja se sastoji od halogena, (C1-C6)alkila, (C1-C6)haloalkila, izborno halogeniranog (C1-C6)alkoksi, izborno halogeniranog (C1-C6)alkiltio, (C5-C7)cikloalkiltio, fenil(C1-C6)alkiltio, supstituiranog feniltio, heteroariltio, heteroariloksi, (C1-C6)-alkilsulfinila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C5-C7)cikloalkilsulfinila, (C5-C7)-cikloalkilsulfonila, fenil(C1-C6)alkilsulfinila, fenil(C1-C6)alkilsulfonila, supstituiranog fenilsulfinila, supstituiranog fenilsulfonila, heteroarilsulfinila, heteroarilsulfonila, i NR10R11, gdje R10 i R11 su isti ili različiti i izabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-C6)alkila, fenila, supstituiranog fenila, (C1-C6)acila, aroila, i supstituiranog aroila, gdje su navedeni supstituirani fenil i supstituirane aroil skupine supstituirane s jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz skupine koja se sastoji od (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkiltio, halogena i trifluorometila, ili R10 i R11, zajedno s dušikom za koji su vezani oblikuju piperidinski, pirolidinski ili morfolinski prsten; i
B, D, E i G su izabrani iz skupine koja se sastoji od dušika i ugljika, uz uvjet da jedan ili više od B, D i E su dušik, i uz uvjet da kada G je dušik, skupina XVI je spojena na dušik iz formule I na 4 ili 5 mjestu pirimidinskog prstena (označena pomoću a i b) gdje svaki od navedenih dušika može biti oksidiran;
[image]
gdje
R7, R8 i R9 mogu biti isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran iz skupine koja se sastoji od izborno halogeniranog (C1-C5)alkoksi, izborno halogeniranog (C1-C5)alkiltio, izborno halogeniranog (C1-C5)alkila i halogena; uz uvjet da R1 je skupina formule XXVII, Ar je skupina formule XXXII, XXXIII ili XXXV i K nije CH=CH osim kada R19 i R20 su nezavisno izabrani iz vodika i halogeniranog (C1-C12)alkila i kada Ar je XXXII R19 ili R20 nije alkil i r u formuli XXXVIII je 0; ili faramceutski prihvatljiva sol navedenog spoja.
Dok se ne označi drugačije pojam "halo", kao što se ovdje koristi, uključuje fluoro, kloro; bromo i jodo.
Dok se ne označi drugačije, pojam "alkil'' kao što se ovdje koristi, može biti ravan, razgranat ili ciklički, i može uključivati ravne ili cikličke polovice jednako kao i razgranate i cikličke polovice.
Dok se ne označi drugačije, pojam "jedan ili više supstituenata", kao što se ovdje koristi, odnosi se na od jedan do najvećeg broja mogućih supstituenata temeljenog na broju raspoloživih mjesta za vezanje.
Pojam "jedan ili više ugljika navedenog ne-aromatskog prstena", kao što se ovdje koristi, odnosi se na od jednog do svih ugljikovih atoma koji su dio ne-aromatskog prstena bilo kojeg od aril-fuzioniranih ili heteroaril-fuzioniranih sistema opisanih ranije, i nisu dio aromatskog prstena navedenog aril-fuzioniranog sistema.
Pojam "jedan ili više ugljika navedenog aromatskog prstena", kao što se ovdje koristi, odnosi se na od jednog do svih ugljikovih atoma koji su dio aromatskog prstena bilo kojeg od aril-fuzioniranih i heteroaril-fuzioniranih sistema opisanih ranije, ili su dio od oba navedena aromatska i ne-aromatska prstena navedenog aril-fuzioniranog i heteroaril-fuzioniranog sistema.
Spojevi formule I mogu imati optička središta i zato se mogu javiti u različitim stereoizomernim konfiguracijama. Ovaj izum uključuje sva stereoizomere takvih spojeva formule I, uključujući njihove mješavine.
Ovaj izum također se odnosi na spojeve formule
[image]
gdje
R21 je (C1-C3)alkil i
R22 je vodik ili (C1-C3)alkil.
Poželjni spojevi formule I su oni gdje R1 je 2,4,6-trifluorofenil, 2,6-diizopropilfenil, 2,4-difluorofenil, 6-metoksikvinolin-5-il, 6-metilkvinolin-5-il, 6-metiltiokvinolin-5-il, 6-metoksiizokvinolin-5-il, 6-metiltioizolkvinolin-5-il, 6-metiltio-8-acetaminokvionlin-5-il, 4,6-bis(metiltio)pirimidin-5-il, 4,6-bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il, 2,4-bis(metiltio)piridin-3-il, 2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il, 2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il, 2,4-bis(metiltio)piridin-3-il i 2,4-bis(izopropiltio)-6-metil priridin-3-il.
Posebno su poželjni spojevi formule I:
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(4-izopropilbenzil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2,5-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2,4-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea;
N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpiridin-5-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(4-izopropilbenzil)urea;
N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpiridin-5-il]-N'-(2,4-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea;
N-(2,5-dimetilbenzil)-N-(indan-2-il)-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2-klorobenzil)-N'-(indan-2-il)-urea;
N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpiridin-5-il]-N'-(2,5-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea;
N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpiridin-5-il]-N'-(indan-2-il)-N'-[4-(3-metilbutil)benzil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-[4-(3-metilbutil)-benzil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(naft-1-ilmetil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(naft-2-ilmetil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(4-t-butilbenzil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(4-fenilbenzil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(naft-1-ilmetil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(naft-2-ilmetil)urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-cikloheptil-N'-(4-fenilbenzil)urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-cikloheptil-N'-(fluoren-2-ilmetil)urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-cikloheptil-N'-(naft-2-ilmetil)urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-heptil-N'-[naft-2-ilmetil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-heptil-N'-(2,4,6-trimetilbenzil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-cikloheptil-N'-(4-fenilbenzil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-cikloheptil-N'-(fluoren-2-ilmetil)urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(4-izopropilbenzil)-N'-(1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il)urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-heptil-N'-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil}urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-N'-(2,4,6-trimetilbenzil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-ciklohepti1-N'-(naft-2-ilmetil)urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(4-izopropilbenzil)urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2,4-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(4-izopropilbenzil)-N'-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-7-il)urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(2,4,6-trimetilbenzil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(2,4,6-trimetilbenzil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2,3-diklorbenzil)-N'-(indan-2-il)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N-[2,2-difeniletil]urea;
N-(2,2-difeniletil)-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea;
N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpiridin-5-il]-N'-(2,2-difeniletil)urea;
N-[4,6-bis(metiltio)pirimidin-5-il]-N'-(2,2-difeniletil)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(1-fenilciklopentil)metil]urea;
N-(6-metiltiokvinolin-5-il)-N'-[(1-fenilciklopentil)metil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[{1-(4-metilfenil)ciklopentil}metil]urea;
N-[{1-(4-metilfenil)ciklopentil}metil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea;
N-(6-metiltiokvinolin-5-il)-N'-[(1-fenilcikloheksil)metil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(1-fenilcikloheksil)metil]urea;
N-[{1-(4-metilfenil)cikloheksil}metil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea;
N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il]-N'-[{1-(4-metilfenil)cikloheksil}metil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[{1-(4-metilfenil)cikloheksil}metil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-etil-2-fenil)butil]uea;
N-[2,4-bis(izopropiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-etil-2-fenil)butil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-etil-2-{2-metilfenil})butil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-fenil-2-propil)pentil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2-metilfenil}-2-propil)pentil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2-metilfenil}-2-butil)heksil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2,5-dimetoksifenil}-2-propil)pentil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2,3-dimetoksifenil}-2-propil)pentil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2,5-dimetilfenil}-2-propil)pentil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2-metilfenil)heksil]urea;
N-[2-(2-metilfenil)heksil]-N'-[6-metiltiokvinolin-5-il]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(4-metilfenil)heptil]urea;
N-[2-(4-metilfenil)heptil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3-metilfenil)heptil]urea;
N-[2-(3-metilfenil)heptil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea;
N-[2-(3-metilfenil)heptil]-N'-(6-metoksikvinolin-5-il)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)heksil]urea;
N-[2-(2,5-dimetilfenil)heksil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea;
N-[2-(2,5-dimetilfenil)heksil]-N' -(6-metoksikvinolin-5-il)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)heptil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,4-dimetilfenil)heksil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3-metilfenil)heksil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-[2,4-dimetilfenil)heptil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-1-il)heptil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-2-il)heksil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-1-il)heksil]urea;
N-(6-metiltiokvinolin-5-il)-N'-[2-(naft-1-il)heksil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,3-dimetoksifenil)heptil]-urea;
N-[2-(2,3-dimetoksifenil)heptil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3-metilfenil)oktil]urea;
N-[2-(3-metilfenil)oktil]-N'-(6-metoksikvinolin-5-il)urea;
N-[2-(3-metilfenil)oktil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il]urea;
N-[2-(naft-1-il)heptil]-N'-(6-metoksikvinolin-5-il)urea;
N-[2-(naft-1-il)heptil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea;
N-[2-(2,4-dimetilfenil)heptil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea;
N-[2-(2,4-dimetilfenil)heptil]-N'-(6-metoksikvinolin-5-il)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,4,5-trimetoksifenil)heptil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2-(2,5-dimetil-4-metoksifenil)heptil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetoksifenil)-fenilbutil]urea;
N-[2-(2,5-dimetoksifenil)heptil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea;
N-[2-(2,5-dimetoksifenil)heptil]-N'-(6-metoksikvinolin-5-il}urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,5-dimetoksifenil)heptil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetoksifenil)oktil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-2-[2-(3-metilfenil)-6,6,6-trifluoroheksil]urea;
N-[2-(3-metilfenil)heptil]-N'-(6-pentiltiokvinolin-5-il)urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-{2-(5-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil}urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,5-dimetilfenil)heptil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)oktil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[5-metil-2-{3-metilfenil}heksil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-{2,5-dimetilfenil}-4-fenilbutil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-5-fenilpentil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-1-il)-6-metilheptil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-1-il)-6-metilheptil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-6-metilheptil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-1-il)heptil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-6-fenilheksil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)heptil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,4,6-trimetilfenil)okstil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-6,6,6-trifluoroheksil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3lil)heptil]urea:
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil]urea;
N-[2-(2,5-dimetilfenil)heptil]-N'-[6-metiltiokvinolin-5-il]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-6-metilheptil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-5-fenilpentil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)oktil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-5-metilheksil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metilheptil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metilheksil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il)heptil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,5-dimetilfenil)heptil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,5-dimetilfenil)oktil]urea;
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetil-4-metoksifenil)heptil]urea;
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)heptil]urea;
N-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metilheksil]-N'-(2,6-diizopropil)urea;
N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-5-metilheksil]urea;
N-[2-(benzo[b]tiofen-3-il)heptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea;
N-[2-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metilheptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea;
N-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metilheptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea;
N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-6,6,6-trifluoroheksil]urea;
N-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6,6,6-trifluoroheksil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea;
N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[2-(naft-2-il-6,6,6-trifluoroheksil]urea;
N-[7,7-difluoro-2-(naft-1-il)heptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea;
N-[7,7-difluoro-2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea;
N-[2-(5-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil]-N'- (2,6-diizopropilfenil)urea;
N-[2-(5-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6,6,6-trifluoroheksil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea;
N-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea;
N-[2-(5-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6,6,6-trifluoroheksil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea;
N-(2,6-(diizopropilfenil)-N'-[2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)heptil]urea;
N-[2-(5-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metilheptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea;
N-(2,6-(diizopropilfenil)-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-6,6,6-trifluoroheksil]urea;
N-[7,7-difluoro-2-(2,5-dimetilfenil)heptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea;
N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[2-(naft-1-il)heptil]urea;
N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[6-metil-2-(naft-1-il)heptil]urea.
Ovaj izum također se odnosi na sve radioobilježene oblike spojeva formula I, II i XXVIII. Ovi spojevi su korisni kao istraživačka i dijagnostička sredstva u studijama farmakokinetike metabolizma i testovima vezivanja jednako kod životinja i ljudi.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutske sastojke za inhibiciju ACAT-a, inhibiciju intestinalne apsorpcije kolesterola, zaustavljanje ili usporavanje razvoja ateroskleroze, ili smanjivanja koncentracije kolesterola u serumu kod sisavaca, uključujući čovjeka, obuhvaćajući količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, učinkovite u inhibiranju ACAT-a, inhibiciji crijevne apsorpcije kolesterola, zaustavljanju ili usporavanju razvoja ateroskleroze, ili smanjivanja koncentracije kolesterola u serumu, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Ovaj izum također se odnosi na metodu inhibicije ACAT-a, inhibicije crijevne apsorpcije kolesterola, zaustavljanja ili usporavanja razvoja ateroskleroze, ili smanjivanja koncentracije kolesterola u serumu kod sisavaca, uključujući čovjeka, obuhvaćajući primjenu na sisavcu količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, učinkovite u inhibiciji ACAT-a, inhibiciji crijevne apsorpcije kolesterola, zaustavljanju ili usporavanju razvoja ateroskleroze, ili smanjivanju koncentracije kolesterola u serumu.
Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli s kiselim dodatkom među spojevima soli formule I su soli od hidroklorne kiseline, p-toluensulfonične kiseline, fumarične kiseline, limunske kiseline, sukcinične kiseline, salicilične kiseline, oksalične kiseline, hidrobromične kiseline, fosforične kiseline, metansulfonične kiseline, tartarične kiseline, di-p-toluoil tartaratne kiseline, i mandelične kiseline.
Podroban opis izuma
Reakcijska shema koja slijedi ilustrira sintezu određenih 5-aminokvinolina i 5-aminoizokvinolina korištenih u izvedbi ovog izuma.
Osim tamo gdje se drugačije izriče, Q, R1, R6, R7, R8, R9, R15, R17, R18, n, m, o, p, A, B, D, E i G su u reakcijskoj shemi i diskusiji koja slijedi definirani kao gore,
[image]
Međuproizvodi aminopirimidina i aminopiridina koji se koriste u ovom izumu su poznati u literaturi i mogu se pripremiti pomoću, metoda poznatih u struci, između proizvoda koji su poznati u literaturi ili komercijalno dostupni. Izviješća za pripremu mnogih međuproizvoda pirimidina i piridma mogu se naći u monografijama "The Pyrimidines", u.r. D.J. Brown (1962) i "Pyridine and its Derivatives", u.r. R.A. Abramovitch (1961), Interscience Publishers, Inc., New York, N.Y., i njihovim dopunama. Pripremanje nekih od ovih međuproizvoda je detaljnije opisano ispod.
2,6-disupstituirani-5-amino-pirimidin derivati mogu se pripremiti pomoću reakcije prikladno supstituiranog 4,6-dihidroksipirimidina sa nitratnim sredstvom kao što je isparavajuća nitratna kiselina u octenoj kiselini na sobnoj temperaturi od oko 15ºC do oko 40ºC u razdoblju od oko 1 do oko 5 sati. 5-nitropirimidini koji nastaju se pretvore u 2,4-dikloro-5-nitropirimidine upotrebom klorinirajućeg sredstva kao što je fosfori1 klorid, sam ili u prisutnosti baze, poželjno dietilanilina, na temperaturi od oko 100 do oko 115ºC u razdoblju od oko 0.5 do oko 2 sata. Postupci za izvođenje ovih pretvorbi su opisani u J. Chem. Soc,. 3832 (1954).
2,6-bis(alkiltio)-5-nitropirimidin derivati mogu se pripremiti pomoću reakcije odgovarajućeg dikloro međuproizvoda sa dva ekvivalenta natrijeva alkiltiolata u otapalu kao što je dimetilformamid ili, poželjno, metanol, kroz oko 4 do oko 16 sati na temperaturi od oko 0º do oko 30ºC, poželjno na sobnoj temperaturi. Monosupstitucija dikloro međuproizvoda se postiže upotrebom jednog ekvivalenta nukleofila, na reakcijskoj temperaturi od oko 0º do oko 100ºC, ovisno o reaktivnosti nukleofila, u inertnom otapalu, kao što je dimetil-formamid ili tetrahidrofuran, u razdoblju od oko 4 do oko 16 sati.
Monokloro derivat koji nastaje zatim reagira sa jednim ekvivalentom različitog nukleofila da se dobije disupstituirani derivat s različitim supstituentima na ugljikovim atomima na položaju 2 i 4, 2,6-disupstituirani-5-nitropirimidin se reducira upotrebom reducirajućeg sredstva kao što je kositreni klorid u koncentriranoj hidroklornoj kiselini ili plinovitom vodiku s odgovarajućim katalizatorom, da se dobije odgovarajući 5-aminopirimidin derivat.
Novi piridini formule XXVIII i drugi 2,4-disupstituirani-3-aminopiridin derivati mogu se pripremiti pomoću reakcije odgovarajućeg 2,4-dihidroksipiridina sa nitratnim sredstvom kao što je koncentrirana dušićna kiselina na 80-100ºC kroz 15-60 minuta. Na primjer, pripremanje 2,4-dihidroksi-6-metil-3-nitropiridina je opisano u J. Heterocyclic Chem., 1970, 7, 389, 2,4-dihidroksi-3-nitro-piridin se postepeno pretvori u 2,4-di k1oro-3-nitropiridin, 2,4-disupstituirani-3-nitro-piridin i 2,4-disupstituirani-3-aminopiridin derivate, upotrebom reakcijskih uvjeta sličnih onima opisanim gore za pirimidinsku seriju.
Priprema nekih 5-aminokvinolina i 5-aminoizokvinolina je ilustrirana u shemi 1. Prema shemi 1, 5-aminokvinolini i izokvinolini formule XV i XVII mogu se pripremiti kao što slijedi. Kvinolin ili izokvinolin formule XIII se nitrira na položaju 5, odnosno reakcijom s nitrirajućim sredstvom kao što je dušična kiselina ili kalijev nitrat sa ili bez kiselog katalizatora kao što je sumporna kiselina, kroz od oko 2 do 16 sati na temperaturi od oko 0-100°C. Tako oblikovan nitro spoj formule XIV se zatim reducira upotrebom reducirajućeg sredstva kao što je kositreni klorid, željezo, cink, ili plinoviti vodik s odgovrajućim katalizatorom, sa ili bez kiselog katalizatora kao što je hidroklorna kiselina, za od oko 2 do 16 sati na sobnoj temperaturi od oko 0-100ºC, da se dobije odgovarajući 5-aminokvinolin ili 5-aminoizokvinolin formule XV.
Spojevi formule XVII, gdje R15 je –SR14 i spojen je za kvinolinski ili izokvinolinski prsten na položaju 6, i gdje R14 je (C1-C6)alkil j, (C5-C7)cikloalkil, fenil (C1-C4) alkil, fenil, supstituirani fenil, heteroaril, ili supstituirani heteroaril, mogu se pripremiti kao što slijedi. Spoj formule XIV, gdje R5 je -Cl i spojen je za kvinolinski ili izokvinolinski prsten na položaju 6, reagira sa spojem formule R14SH, gdje R14 je kao što je gore definirano, i baza kao što je natrijev hidrid, ili takav spoj formule XIV reagira sa spojem formule R14SNa, gdje R14 je kao što je definirano gore, u inertnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, kroz oko 4 do 16 sati na temperaturi od oko -10°C do sobne temperature. Poželjna temperatura je -10ºC. Ova reakcija daje spoj formule XVI, koji se zatim pretvori u odgovarajući 5-aminokvinolin ili kvinolin formule XVII pomoću metode opisane gore za redukciju spojeva formule XIV.
Obrada spoja formule R17R18NH sa spojem formule R1N=C=Q daje odgovarajuću ureu (Q=O) ili tioureu (Q=S) formule I. Postupci za pripremanje spojeva formule R1N=C=Q su poznati u literaturi i nekoliko metoda u "Qrganic Functional Group Preparations, Vol 1", Chapter 12, Academic Press, New York (1968), Pripremanje uree ili tiouree pomoću reakcije amina s izocijanatima i izotiocijanatima nalzi se u Qrganic Functional Group Preparations, Vol. 2, Chapter 6., Academic Press, New York (1971).
Spojevi formule R1N=C=O se mogu dobiti pomoću reakcije spoja formule R1NH2 sa 1 do 6 ekvivalenata odgovarajućeg reagensa kao što je fosgen, triklorometil kloroformat ili bis(triklorometil)}karbonat. Reakcija se uopćeno izvodi u inertnom eteru, aromatskom ugljikohidratnom ili kloriniranom ugljikohidratnom otapalu kao što je dioksan, diizopropil eter, benzen, toluen, diklorometan ili kloroform. Može se izovditi u prisutnosti baze kao što je tercijarni amin (npr. piridin, trietilamin ili kvinolin). Reakcijske temperature mogu biti u rasponu od oko 0ºC do oko 120°C, i poželjno od oko 20ºC do oko 100°C. Poželjno je da heterociklički amin formule R1NH2 reagira s 1 do 2 ekvivalenta triklorometil kloroformata u refluksnom diklorometanu kroz oko 18 sati.
Reakcija spojeva formule R1N=C=Q sa spojevima formule R17R18NH da se dobiju spojevi formule I se izvodi u inertnom anhidridnom otapalu kao što je kloroform, benzen, dimetilformamid, dioksan ili tetrahidrofuran, na temperaturi od oko 20ºC do 100°C, kroz oko 3 do 30 sati, poželjno u dimetilformamidu na oko 80ºC kroz oko 16 sati.
Amini formule NHR17R18 mogu se pripremiti pomoću različitih metoda dobro poznatih u struci (vidi npr. Vogel's Textbook of Practical Orqanic Chemistry, Longman, Inc., New York, str. 769-782 i str. 717-718 (5th ed. 1989), Organic Functional Group Preparations. Vol 2. Academic Press, New York, str. 401-405 (2nd ed. 1983). Drugi primjeri metoda za pripremu amina formule NHR17R18 su opisani u EP 0399 422 A1, EP 0415 123 A2 i EP 0439 059 A2.
Na primijer, spojevi formule R17R18NH gdje R19 je vodik i R20 je izborno supstituiran aril-(C1-C6)alkil ili izborno halogeniran (C1-C12)alkil mogu se pripremiti obradom spoja formule Ar-CH2-CN s alklanim metalnim aminom nakon čega slijedi dodavanje spoja formule R20 i da se dobije spoj formule [image] koji se postepeno reducira do amina formule [image] standardnim sredstvima.
Alkalno metalne polovice amida mogu se dokazati pomoću litija, natrija i kalija, poželjno litija. Najpoželjniji amid je litij diizopropilamid.
Readukcija nitrila može se postići uporabom borana, npr. u obliku njihova kompleksa s tetrahidrofuranom, ili pomoću hidrogenacije u prisutnosti Raney-eva nikla.
Osim tamo gdje se drugačije označi, tlak nije presudan niti u jednoj od gornjih reakcija. Poželjne temperature za gornje reakcije su kao što je poznato. Uopćeno, poželjna temperatura za svaku reakciju je najniža temperatura na kojoj se proizvod oblikuje. Poželjna temperatura za pojedinu reakciju može biti određena praćenjem reakcije upotrebom tankoslojne kromatografije.
Priprema nekih novih međuproizvoda korisnih u pripremanju spojeva ovog izuma je opisana u primjerima za pripremu, od A do R.
Novi spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korisni inhibitori acil koenzima A: kolesterol aciltransferaze (ACAT). Kao takvi oni inhibiraju crijevnu apsorpciju kolesterola kod sisavaca i korisni su u liječenju visokog serumskog kolesterola u sisavaca, uključujući ljude. Kao što se ovdje koristi, liječenje podrazumijeva prevenciju i smanjenje visokog kolesterola u serumu. Osobi kojoj je liječenje potrebno, spoj se može primjeniti različitim uobičajenim putevima, uključujući oralni, parenteralni i topijski. Uopćeno, ovi spojevi će se upotrijebiti oralno ili parenteralno u dnevnim dozama između oko 0.08 i oko 30 mg/kg tjelesne težine osobe koja se liječi, poželjno od oko 0.08 do 5 mg/kg. Za odraslu osobu približno 70 kg tjelesne težine, uobičajena doza će stoga biti oko 5.6 do oko 2100 mg na dan. Međutim, neizbježno će se pojaviti neke vrijacije u dozi zavisno o stanju osobe koja se liječi i učinkovitosti spoja koji se koristi. Osoba odgovorna za primjenu će u svakom slučaju odrediti prikladnu dozu za svaku osobu individualno.
Spoj formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol mogu se primijeniti samostalno ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem, u jednoj ili više doza. Prikladni faramceutski nosač uključuje inertno kruto otapalo, sterilnu vodenu otopinu i različita organska otapala. Farmaceutski sastojci koji nastaju se zatim jednostavno primjenjuju u različitim oblicima kao što su tablete, puderi, sirupi, otopine za injekcije i slično. Ovi farmaceutski sastojci mogu, ako se želi, sadržavati dodatne sastojke kao što su arome, tvari za vezanje, ekscipijenti i slično. Tako, za svrhu oralne primjene, tablete koje sadrže različite ekscipijente kao što su natrij citrat, kalcij karbonat i kalcij fofsfat mogu se upotrebljavati zajedno s različitim dezintegrantima kao što su škrob, alginična kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno s tvarima za vezanje kao što su polivinilpirolidin, sukroza, želatina i akacija. Osim toga, lubrikantne tvari kao što su magnezijev stearat, natrijev lauril sulfat i talk su često korisne za spravljanje tableta, čvrsti sastojci sličnog tipa mogu se također koristiti kao punjenja u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama. Poželjni materijali za ovo uključuju laktozu ili mliječni šećer i polietilen glikole visoke molekularne težine. Kada se za oralnu primjenu žele vodene suspenzije ili eliksiri, tada osnovni aktivni spoj može biti kombiniran s različitim sredstvima za zaslađivanje i poboljšanje okusa, tvarima koje daju boju ili bojama, i ako se želi, emulgirajućim ili suspendirajućim sredstvima, zajedno s diluensima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove kombinacije.
Za parenteralnu primjenu, mogu se koristiti otopine spoja formule I ili njegove faramceutski prihvatljive soli u sezamovom ulju ili ulju od kikirikija, vodenom propilen glikolu., ili u sterilnoj vodenoj otopini. Takve vodene otopine trebaju imati prikladan pufer ako je neophodno i izotonični tekući diluens s dovoljno soli ili glukoze. Takve otopine su posebno prikladne za intravensku, intramuskularnu, subkutanu i intraperitonealnu primjenu. S tim u vezi, sterilni vodeni mediji koji se koriste su svi lako dostupni pomoću standardnih tehnika poznatih poznavateljima struke.
Aktivnost spojeva ovog izuma kao ACAT inhibitora može se odrediti pomoću nekoliko standardnih bioloških ili farmakoloških testova. Na primjer, slijedeći postupak je korišten da se odredi ACAT inhibirajuća aktivnost spojeva formule I. ACAT je testiran u mikrosomima izoliranim iz Sprague-Dawley štakora prema Bilheimer, J.T., Meth. Enzymol., 111 str. 286-293 (1985), s manjim modifikacijama. Mikrosomi iz jetre štakora se pripreme pomoću diferencijalnog centrifugiranja i isperu sa puferom prije upotrebe. Smjesa, za test sadrži 25 μl BSA (40 mg/ml), 30 μl otopine mikrosoma jetre štakora (100 µg mikrosomalnog proteina), 20 µl pufera (0.1 M K2PO4, 1.0 mM reduciranog glutationa, pH 7.4), 20 µg kolesterola u 100 μl 0,67. Triton WR-1339 otopini pufera, i 5 µl spoja koji se testira u 100% DMSO (ukupni volumen = 180 µl). Smjesa se inkubira kroz 30 min. na 37°C. Reakcija se započinje dodavanjem 20 µl 14C-Oleoyl-CoA otopine (1000 µM, 2,000 dpm/nmol) i traje 15 min na 37°C. Reakcija se zaustavi pomoću dodatka 1 ml EtOH. Lipidi se ekstrahiraju u 4 ml heksana. Količina od 3 ml se osuši pod N2, i resuspendira u 100 µl kloroforma. 50 µl kloroforma se nakapa na toplinom aktiviranu TLC ploču i razvijenu u heksan: dietil eter:octena kiselina (85:15:1, v:v:v). Ugrađivanje radioaktinosti u kolesteril estere se odredi na Berthold LB2842 Linear TLC Analyzer-u. ACAT inhibicija se izračuna relativno prema DNSO kontrolnom testu.
Aktivnost spojeva formule I u inhibiranju crijevne apsorpcije kolesterola može se odrediti pomoću postupka prema Melchoir i Harwell, J. Lipid. Res., 26, 306-315 (1985).
Ovaj izum je ilustriran pomoću slijedećih primjera. Razumljivo je, međutim, da ovaj izum nije ograničen na specifične detalje ovih primjera. Točke taljenja nisu korigirane. Spektar protonske nuklearne magnetske rezonance (1H NMR) i 13C spektar nuklearne magnetske rezonance (13C NMR) su mjereni za otopine u deuterokloroformu (CDCl3) i položaji vrhova su izraženi u parts per million (ppm) niže od tetrametilsilana (TMS). Oblici vrhova su označeni kao što slijedi: s, jednostruki; d, dvostruki; t, trostruki; q, četverostruki; q, peterostruki; hx, šesterostruki; h, sedmerostruki; m, mnogostruki; br, široki; vb, vrlo široki; c, složeni.
PRIPREMANJE MEĐUPROIZVODA
PRIPRAVNI PRIMJER A
5-jodo-1,1-difluoropentan
Otopina 5-bromo-1,1-difluoropentana (2.65 g, 14.2 mmol) i natrijeva jodida (10.63 g, 70.8 mmol) u acetonu (150 ml) se drži na refluksu pod dušikom preko noći. Reakcijska smjesa se zatim filtrira i filtrat se koncentrira na atmosferskom tlaku. Ostatak se otopi u diklorometanu (50 ml) i otopina se ispere sa vodom (2×30 ml) i slanom vodom (30 ml), osuši (natrij sulfat) i koncentrira pod smanjenim tlakom na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod se destilira pod smanjenim tlakom da se dobije naslovni spoj u obliku žućkaste tekućine (2.24 g, 93%), bp 73-75° C, 10 mm Hg. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59 (m, 2H), 1.84 (c, 4H), 3.2 (t, 2H), 5.63, 5.82, 6.01 (3t, ukupno 1H).
PRIPRAVNI PRIMJER B
2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-7,7-difluoroheptannitril
Otopina litij diizopropilamida u cikloheksanu (5.13 mmol, 3.42 ml 1.5 M otopine) se kapajući doda otopini (2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)acetonitrila (1.06 g, 5.13 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) ohlađenom na -70ºC pod dušikom. Otopina koja nastaje se miješa na -70ºC kroz 20 minuta, zatim se polako dodaje otopina 5-jodo-1,1-difluoropentana (1.2 g, 5.13 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) na -70°C. Reakcijska smjesa se miješa na -70ºC kroz 1 sat, zatim se ostavi polako zagrijati do sobne temperature i ostavi stajati na toj temperaturi preko noći. (60 ml) vode se doda reakcijskoj otopini i smjesa koja nastaje se ekstrahira sa etil acetatom (3×70 ml). Spojeni etil acetat ekstrakti se isperu sa slanom vodom (80 ml), osuše (natrij sulfat) i koncentriraju in vacuo. Sirovi proizvod (2.1 g) se pročisti pomoću kromatografije na stupcu na silika gelu (200 g), elucijom sa 4:1 heksan/diklorometan nakon čega slijedi 7:3 heksan/diklorometan da se dobije naslovni spoj u obliku ulja (950 mg, 597,). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.4-1.7 (c, 4H), 1.7-2.05 (c, 3H), 2.2 (c, 1H), 4.3 (t, 1H), 5.6, 5.78, 5,93 (3t, ukupno 1H), 7.42 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.95 (d, 1H).
Na sličan način sintetiziraju se slijedeći nitrili:
PRIPRAVNI PRIMJER C
2-(naft-1-il)-7,7-d fluoroheptannitril
dobitak 757.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44-1.72 (c, 4H), 1.72-1.94 (c, 2H), 2.07 (m, 2H), 4.57 (t, 1H), 5.6, 5.8, 5.99 (3t, ukupno 1H), 7.44-7.64 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.9 (m, 3H).
PREPARATIVNI PRIMJER D
2-(2,5-dimetilfenil)-6-fenilheksannitril
dobitak 867.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-2.0 (c, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 3.89 (q, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.12-7.32 (m, 6H).
PRIPRAVNI PRIMJER E
2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-7,7-difluoroheptanamin
Otopina boran-tetrahidrofuran kompleksa u tetrahidrofuranu (6.07 mmol, 6.07 ml 1.0 M otopine) se kapajući doda otopini (2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-7,7-difluoroheptannitrila (950 mg, 3.03 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) na sobnoj temperaturi pod dušikom i reakcija se ostavi stajati na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim se doda vodena hidroklorna kiselina (5 ml 3N otopine) i reakcijska smjesa se drži na refluksu kroz 30 minuta nakon čega slijedi odstranjivanje tetrahidrofurana in vacuo. Vodena faza koja nastane se razrijedi s vodom (10 ml) i ekstrahira sa etil acetatom (3×30 ml). Spojeni ekstrakti etil acetata se isperu slanom vodom (40 ml), osuše (natrij sulfat) i koncentriraju in vacuo. Ostatak (930 mg) se pročisti pomoću kromatografije na stupcu silika gela (100 g) elucijom s 9:1 etil acetat/metanol da se dobije naslovni spoj u obliku ulja (632 mg, 66% dobiti).
Na sličan način sintetiziraju se slijedeći amini:
PRIPRAVNI PRIMJER F
2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metilheksanamin
dobitak 67%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79, 0.80, 0.81, 0.83 (2d, 6H), 0.92-1.08 (m, 1H), 1.1-1.28 (m, 1H), 1.5 (h, 1H), 1.66 (b, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.94 (c, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.18-3.37 (c, 2H), 7.32 (c, 2H), 7.71 (c, 1H), 7.79 (c, 1H).
PRIPRAVNI PRIMJER G
5-metil-2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)heksanamin
dobitak 53%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (d, 6H), 1.18 (c5 2H), 1.52 (h, 1H), 1.75 (bq, 2H), 2.02 (b, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.12 (p, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (d, 1H).
PRIPRAVNI PRIMJER H
2-(benzo-[b]tiofen-3-il)heptanamin
dobitak 65%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H), 1.25 (c, 6H), 1.76 (c, 2H), 2.05 (b, 2H), 3.03 (c, 2H), 3.19 (p, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.87 (m, 1H).
PRIPRAVNI PRIMJER I
2-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metilheptanamin
dobitak 66%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78, 0.80, 0.81, 0.82 (2d, 6H), 1.1-1.44 (c, 4H), 1.47 (h, 1H), 1.74 (q, 2H), 2.06 (b, 2H), 3.04 (c, 2H), 3.19 (p, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.36 (c, 2H), 7.84 (m, 2H).
PRIPRAVNI PRIMJER J
2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-6,6,6-trifluoroheksanamin
dobitak 51%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (m, 2H), 1.69 (b, 2H), 1.86 (c, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 3.16 (p, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.75 (d, 1H).
PRIPRAVNI PRIMJER K
2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6,6,6-trifluoroheksanamin
dobitak 60%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.7 (c, 4H), 1.89 (c, 1H), 2.05 (c, 3H), 3.09 (q, 1H), 3.2-3.4 (c, m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.75 (m, 2H).
PRIPRAVNI PRIMJER L
2-(2-klorobenzo[b]tiofen-5-il)heptanamin
dobitak 68%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, 3H), 1.2 (c, 6H), 1.65 (b, 2H), 1.78 (c, 1H), 1.95 (c, 1H), 3.07 (q, 1H), 3.16-3.38 (c, m, 2H), 7.32 (c, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.8 (m, 1H).
PRIPRAVNI PRIMJER M
2-(5-klorobenzo[b]tiofen3-il)-heptanamin
dobitak 60%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 3H), 1.26 (c, 6H), 1.65-1.9 (c, 4H), 3.0 (d, 2H), 3.1 (p, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.29, 7.30, 7.32, 7.33 (q, 1H)5 7.77 (m, 2H).
PRIPRAVNI PRIMJER N
2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)heptanamin
dobitak 63%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 3H), 1.26 (c, 6H), 1,76 (c, 2H), 1.84 (b, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.13 (p, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.74 (d, 1H).
PRIPRAVNI PRIMJER O
2-(5-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6,6,6-trifluoroheksanamin
dobitak 33%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-2.0 (c, 6H), 2.08 (m, 2H), 3.02 (c, 2H), 3.12 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.31, 7.32, 7.34, 7.35 (q, 1H), 7.75, 7.76, 7.77, 7.8 (q, 2H).
PRIPRAVNI PRIMJER P
2-(5-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metilheptanamin
dobitak 69%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79, 0.81, 0.82, 0.83 (2d, 6H), 1.1-1.33 (c, 4H), 1.47 (h, 1H), 1.62-1.93 (c, 4H), 3.01 (d, 2H), 3.11 (p, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.29, 7.30, 7.32, 7.33 (q, 1H), 7.76, 7.77, 7.78, 7.784 (q, 2H).
PRIPRAVNI PRIMJER Q
2-(naft-1-il)-7,7-difluoroheptanamin
Mješavina 2-(naft-1-il)-7,7-difluoroheptannitrila (413 mg, 1.51 mmol), Raney-eva nikla (413 mg) i amonijaka (0.9 g) u metanolu (20 ml) se hidrogenizira pod 340 kPa (50 psi) vbodika preko noći na sobnoj temperaturi. Mješavina se filtrira i filtrat koncentrira in vacuo. Ostatak se razdijeli između etil acetata (50 ml) i vode (40 ml) i ikstrakt etil acetata se ispere sa slanom vodom (30 ml), osuši (natrij sulfat) i koncentrira in vacuo. Ostatak (400 mg) se pročisti pomoću kromatografije na stupcu silika gela (100 g), elucijom sa 85:15 etil acetat/metanol da se dobije naslovni spoj u obliku ulja (321 mg, 77% dobiti). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (c, 6H), 1.78 (c, 4H), 3.08 (c, 2H), 3.61 (c, 1H), 5.52, 5,71, 5.9 (3t, ukupno 1H), 7.37 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (d, 1H).
Slijedeći spojevi se sintetiziraju na sličan način:
PRIPRAVNI PRIMJER R
2-(2,5-dimetilfenil)-6-fenilheksanamin
dobitak 74%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.44 (cs 4H), 1.5-1.75 (c, 4H), 2,29 (s, 3H),2.32 (s, 3H), 2.55 (m, 2H)5 2.9 (c, 3H), 6.91, 6.94, 6.95 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7,14 (m, 3H), 7.29 (t, 2H).
PRIMJER 1
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(4-izopropilbenzil)urea
Otopina 2-(4-izopropilbenzilamino)indana (159 mg, 0.6 mmol) i 2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il izocijanata (136 mg, 0.6 mmol) u 3 ml dimetilformamida se zagrijava na 80°C pod dušikom preko noći. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature, razrijedi sa 50 ml etil acetata i ispere sa 3×50 ml vode, zatim 50 ml slane vode, osuši (natrijev sulfat), filtrira i koncentrira in vacuo. Kruti ostatak (265 mg) se pročisti pomoću kromatograf ije na stupcu, silika gela (150 g), elucijom sa 7:3 heksan/etil acetat da se dobije naslovni spoj u obliku bijele krutine (195 mg, 66%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.91 (h, 1H), 3.06 (dd, 2H), 3.31 (dd, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.39 (p, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.15 (c, 4H), 7.22-7.35 (m, 4H).
1- i indan-2-il urea derivati iz primjera 2-18 su sintetizirani na sličan način.
PRIMJER 2
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2,5-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea
dobitak 66%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.99 (dd, 2H), 3,29 (dd, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.48 (s) i 5.50 (m) (ukupno 2H), 6,58 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.15 (c, 5H), 7.43 (s, 1H).
PRIMJER 3
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2,4-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea
dobitak 66%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.99 (dd, 2H), 3.26 (dd, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.44 (m) i 5.49 (s) (ukupno 2H), 6.58 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.14 (c, 5H), 7.47 (d, 1H).
PRIMJER 4
N-[4,6-bis (metiltio)-2-metilpirimidin-5-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(4-izopropilbenzil)urea
dobitak 62%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, 6H), 2,46 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.92 (h, 1H), 3.04 (dd, 2H), 3.31 (dd, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.41 (m) i 5.46 (s) (ukupno 2H), 7.16 (c, 4H), 7.23 -7.34 (m, 4H).
PRIMJER 5
N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il]-N'-(2,4-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea
dobitak 70%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.99 (dd, 2H), 3.28 (dd, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.41 (s) i 5.44 (m) (ukupno 2 H), 6.99 (m, 1H), 7.14 (c, 5H), 7.44 (d, 1H).
PRIMJER 6
N-(2,5-dimetilbenzil)-N-(indan-2-il)-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 19%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 3.06 (dd, 2H), 3.34 (dd, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.54 (p, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.16 (c, 4H), 7.38 (q, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.82 (m, 1H).
PRIMJER 7
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2-klorobenzil)-N'-(indan-2-il)urea
dobitak 17%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.02 (dd, 2H), 3.26 (dd, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.37 (p, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.14 (c, 4H), 7.25 (c, 1H), 7.38 (c, 2H), 7.64 (d, 1H).
PRIMJER 8
N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpiriroidin-5-il]-N'-(2,5-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea
dobitak 69%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.29 (dd, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.50 (p, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.38 (s, 1H).
PRIMJER 9
N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il]-N'-(indan-2-il)-N'-[4-(3-metilbutil)benzil]urea
dobitak 71%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (d, 6H), 1.45-1.69 (c, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.57 (s) i 2.61 (m) (ukupno 5H), 3.03 (dd, 2H), 3.31 (dd, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.40 (m) i 5.46 (m) (ukupno 2H), 7.10-7.33 (c, 8H).
PRIMJER 10
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-[4-(3-metilbutil)benzil]urea
dobitak 58%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, 6H), 1.44-1.68 (c, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.04 (dd, 2H), 3.30 (dd, 2H); 4.56 (s, 2H), 5.39 (p, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.10-7.34 (c, 8H).
PRIMJER 11
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(naft-1-ilmetil)urea
dobitak 25 %
1H NMR (300 MHz, DCDl3) δ 2.1 (c, 1H); 2.32-2.54 [ukupno 10 H, uključujući 2.4 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)], 2.33 (c, 2H), 4.69 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.5 (b, 1H), 6.06 (vb, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.15-7.39 (c, 4H), 7.5 (c, 3H), 7.72-8.0 (c, 4H).
PRIMJER 12
N-[2,4-bis(metiltio)-6-nietilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(naft-2-ilmetil)urea
dobitak 32%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.1 (c, 1H), 2.33-2.55 [ukupno 10 H, uključujući 2.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)], 2.88 (c, 2H), 4.5 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 5.6 (b, 1H), 6.08 (vb, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.22 (c, 3H), 7.47-7.54 (c5 4H), 7.83 (c, 3H), 7.93 (s, 1H).
PRIMJER 13
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(4-t-butilbenzil)urea
dobitak 23%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 2.1 (c, 1H), 2,36-2.55 [ukupno 10 H, uključujući 2.38 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)], 2.9 (c, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 5.52 (b, 1H), 6.05 (vb, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.22 (c, 4H), 7.32 (d, 2H), 7.39 (d, 2H).
PRIMJER 14
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(4-fenilbenzil)urea
dobitak 28%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.1 (c, 1H), 2.38-2.58 [ukupno 10 H, uključujući 2.39 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2,5 (s, 3H)], 2.9 (c, 2H), 4.4 (d, 1H), 4.7 (d, 1H), 5.54 (b, 1H), 6.02 (vb, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.24 (c, 4H), 7.31-7.52 (c, 5H), 7,6 (c, 4H).
PRIMJER 15
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(naft-1-ilmetil)urea
dobitak 20%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.4 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 3.33 (dd, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.5 (m) i 5.57 (s) (ukupno 2H), 6.6 (s, 1H), 7.12 (c, 4H), 7.48-7.64 (c, 3H), 7.76-7.97 (c, 4H).
PRIMJER 16
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(naft-2-ilmetil)urea
dobitak 20%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 3.1 (dd, 2H), 3.34 (dd, 2H), 4.78 (s, 2H), 5,47 (p, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.15 (c, 4H), 7.38-7.58 (c, 3H), 7.87 (c, 3H), 7.95 (s, 1H).
PRIMJER 17
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(2,4,6-trimetilbenzil)urea
dobitak 13%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.27 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.4 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 3,55 (dd, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.77.(s, 2H), 5.41 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.12 (c, 4H).
PRIMJER 18
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2,3-diklorobenzil)-N'-(indan-2-il)urea
dobitak 27%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3-0 (dd, 2H), 3.28 (dd, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.32 (q, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.16 (c, 4H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
PRIMJER 19
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-cikloheptil-N'-(4-fenilbenzil)urea
dobitak 33%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28, 1.32 (2t, 6H), 1.4-1.8 (C, 10H), 2.02 (c, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 4.37 (c, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.6 (m, 4H).
PRIMJER 20
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-cikloheptil-N'-(f1uoren-2-ilmetil)urea
dobitak 40%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22, 1.24, 1.26, 1.27, 1.3 (2t, 6H), 1.4-1.8 (c, 10H), 2,02 (c, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 3.06 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.42 (c, 1H), 4.65 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.25-7.44 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, 2H).
PRIMJER 21
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-cikloheptil-N'-(naft-2-ilmetil)urea
dobitak 31%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.2, 1.22, 1.25, 1.27, 1.3 (2t, 6H), 1.4-1.8 (c, 10H), 2.04 (c, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 3.04 (q, 2H), 4.47 (c, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.6 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.48 (c, 3H), 7.85 (m, 3H), 7.99 (s, 1H).
PRIMJER 22
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-heptil-N'-[naft-2-ilmetil]urea
dobitak 33%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, 3H), 1.2-1.42 (c, 14H), 1.72 (c, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 3.11 (q, 2H), 3.44 (t, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.85 (m, 4H).
PRIMJER 23
N-[2,4-bis(etiitio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-heptil-N'-(2,4,6-trimetilbenzil)urea
dobitak 34%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, 3H), 1,23 (c, 8H)5 1.3, 1.32, 1.33, 1.35, 1.36, 1.38 (2t, 6H), 1.65 (c, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.15 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.7 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.87 (s, 2H).
PRIMJER 24
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N’-cikloheptil-N'-(4-fenilbenzil)urea
dobitak 17%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.4-1.77 (c, 10H), 2.02 (c, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.38 (c, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.4-7.54 (m, 4H), 7.61 (t, 4H).
PRIMJER 25
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-cik1oheptil-N'-(fluoren-2-ilmetil)urea
dobitak 9%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.4-1.8 (c, 10H), 2.02 (c, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.42 (c, 1H), 4.66 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.24-7.45 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.79 (d, 2H).
PRIMJER 26
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(4-izopropilbenzil)-N'-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)urea
dobitak 13%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25, 1.26, 1.27, 1.29, 1.31, 1.34, 1.36 (2t i d, 12H), 1.88 (m, 1H), 2.13 (c, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.8-3,02 (m i q, 6H), 3.02-3.18 (c i q, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.78 (c, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 7.26 (d, 2H), 7.4 (d, 2H).
PRIMJER 27
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-heptil-N'-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)urea
dobitak 35%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, 3H), 1.29-1.9 [c uključujući 2t (1.26, 1.28, 1.29, 1.31, 1.32), ukupno 14 H], 1.75 (c, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 3.11 (q, 2H), 3.36 (t, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.28-7.4 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
PRIMJER 28
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-N'-(2,4,6-trimetilbenzil)urea
dobitak 26%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32, 1.36 (2t, 6H), 2.06 (c, 1H), 2.15-2.35 [c i s (2.25), ukupno 4H], 2.42 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.6-2.96 (c, 5H), 3.14 (q, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.73 (c, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 7.06 (c, 4H).
PRIMJER 29
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-cikloheptil-N'-(naft-2-ilmetil)urea
dobitak 18%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49-1.74 (c, 10H), 2.04 (c, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 4.45 (c, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.48 (c? 3H), 7.85 (c, 3H), 7.97 (s, 1H).
PRIMJER 30
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(4-izopropilbenzil)urea
dobitak 17%
1H NMR (300 MHz„ CDCl3) δ 1.26 (d) i 1.29, 1.34 (2t) (ukupno 12H), 2.42 (s, 3H), 2.82-2.98 (m, 3H), 3.0-3.14 (m, 4H), 3.31 (dd, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.41 (p, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.15 (c, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H).
PRIMJER 31
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2,4-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea
dobitak 43%
1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 1.31, 1.35 (2t, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.89 (q, 2H), 3.0 (dd, 2H), 3.11 (q, 2H), 3.29 (dd, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.44 (p, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.1-7.2 (c, 5H), 7.49 (d, 1H).
PRIMJER 32
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(4-izopropilbenzil)-N'-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-7-il]urea
dobitak 39%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1-24 (d, 6H), 1.45 -1.6 (m, 2H), 2.22 (c, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.7-2.96 (m, 6H), 4.45 (s, 2H), 4.72 (c, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.1 (m, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.31 (d, 2H).
PRIMJER 33
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(2,4,6-trimetilbenzil)urea
dobitak 27%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.3, 1.34 (2t, 6H), 2.27 (s, 3H); 2.4 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 2.98-3.18 (m, 4H), 3.57 (dd, 2H), 4.16 (p, 1H), 4.77 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.11 (c, 4H).
PRIMJER 34
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2,2-difeniletil]urea
Otopina 2,2-difeniletilamina (148 mg, 0.75 mmol) i 2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il izocijanata (170 mg, 0.75 mmol) u 15 ml diklorometana se drži na refluksu pod dušikom preko noći. Reakcijska smjesa se zatim ohladi do sobne temperature i koncentrira in vacuo. Krutina koja ostaje se pročisti pomoću kromatografije na stupcu silika gela (200 g), elucijom sa 8:2 diklorometan/etil acetat da se dobije naslovni spoj u obliku, bijele krutine (111 mg, 35% dobiti).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.82 (q, 2H), 4.18 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.12-7.28 (c, 12H).
Derivati (2,2-difeniletil)uree iz primjera 35-37 se pripremaju u. skladu sa metodom iz primjera 34.
PRIMJER 35
N-(2,2-difeniletil)-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il]urea
dobitak 63%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.27 (s, 3H), 3.62 (bd, 2H) 5 3.98 (t, 1H), 6.39 (b, 1H), 6.88-7.08 (c, 10 H), 7.54 (q, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.64 (m, 1H).
PRIMJER 36
N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpirimidin-3-il]-N'-(2,2-difeniletil)urea
dobitak 80%
1H NMR (CDCl3)) δ 2.42 (s, 6H), 2.60 (s5 3H), 3.82 (bm, 2H), 4.19 (t, 1H), 4.50 (b, 1H), 5.07 (b, 1H), 7.09-7.27 (c, 10H).
PRIMJER 37
N-[4,6-bis(metiltio)pirimidin-3-il]-N'-(2.2-difeniletil)urea
dobitak 49%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 4.20 (t, 1H), 4.43 (c, 1H), 5.46 (s, 1H), 7.12-7.31 (c, 10H), 8.59 (s, 1H).
PRIMJER 38
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(1-fenilciklopentil)metil]urea
Otopina (1-fenilciklopentil)metilamina (140 mg, 0.8 mmol) i 2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il izocijanata (180 mg, 0.8 mmol) u 3 ml dimetilformamida se zagrijava na 80°C pod dušikom preko noći. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i razrijedi sa 70 ml etil acetata. Otopina koja nastaje se ispere sa 3 × 60 ml vode i 60 ml slane vode, osuši (natrijev sulfat), filtrira i koncentrira in vacuo. Ostatak se kromatografira na silika gelu (200 g), elucijom sa 1:1 etil acetat/heksan da se dobije naslovni spoj u obliku bijele krutine (90 mg, 287. dobiti).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.6-1.9 (c, 6H), 2.03 (c, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.27 (d, 2H), 4.07 (b, 1H), 5.38 (b, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.12 (c, 5H).
Derivati uree iz primjera 39-46 se pripremaju u skladu sa metodom iz primjera 38.
PRIMJER 39
N-(6-metiltiokvinolin-5-il)-N'-[(1-fenilciklopentil)metil]urea
dobitak 31%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.96 (c, 8H), 2.50 (s, 3H)5 3.25 (d, 2H), 3.91 (b, 1H), 5.96 (bs, 1H), 6.81 (c, 2H), 6.95 (c, 3H), 7.41 (q, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.86 (m, 1H).
PRIMJER 40
N-[2,4-bis (metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[{1-(4-metilfenil)ciklopentil}metil]urea
dobitak 24%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.6-1.9 (c, 6H), 2,0 (c, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 4.06 (b, 1H), 5.36 (b, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.93 (q, 4H).
PRIMJER 41
N-[[1-(4-metilfenil)ciklopentil]metil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 28%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.6-1.98 (c, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 3.98 (b, 1H), 5.95 (b, 1H), 6,74 (q, 4H), 7.43 (q, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.87 (m, 1H).
PRIMJER 42
N-(6-metiltiokvinolin-5-il)-N'-[(1-fenilcikloheksil)metil]urea
dobitak 37%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.62 (c, 8H), 1.96 (c, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 3.86 (b, 1H), 5.99 (b, 1H), 6.97 (c, 5H), 7.43 (q, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.85 (m, 1H).
PRIMJER 43
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-5-il]-N'-[(1-fenlicikloheksil)metil]urea
dobitak 42%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1,72 (c, 8H), 2,08 (c, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3,25 (d, 2H), 3,95 (b, 1H), 5.38 (b, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.05-7.25 (c, 5H).
PRIMJER 44
N-[{1-(4-metilfenil)cikloheksil}metil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 42%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.6 (c, 8H), 1.93 (c, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.22 (d, 2H), 3.81 (b, 1H), 5.94 (b, 1H), 6.77 (b, 4H), 7.41 (q, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8.86 (m, 1H).
PRIMJER 45
N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il]-N'-[{1-(4-metilfenil)cikloheksil}metil]urea
dobitak 42%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.68 (c, 8H), 2.06 (c, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 3.89 (b, 1H), 5.27 (b, 1H), 7.04 (q, 4H).
PRIMJER 46
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[{1-(4-metiltenil)cikloheksil}metil]urea
dobitak 24%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1-2-1.7 (c, 8H), 2.06 (c, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.22 (d, 2H), 3.95 (b, 1H), 5.38 (b, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.03 (q, 4H).
PRIMJER 47
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-etil-2-fenil)butil]urea
Otopina 2-etil-2-fenilbutilamina (106 mg, 0.6 mmol) i 2,4-bis(metiltio)-6--etilpiridin-3-il izocijanata (136 mg, 0.6 mmol) u 3 ml dimetilformamida se zagrijava na 80ºC pod dušikom preko noći. Reakcijska mješavina se ohladi do sobne temperature i razrijedi sa 50 ml etil acetata. Otopina koja nastaje se ispere redom sa 3 × 25 ml vode i 25 ml salne vode, osuši (natrij sulfat), filtrira i koncentrira in vacuo. Ostatak se kromatografira na silika gelu (125 g), elucijom sa 65:35 heksan/etil acetat da se dobije naslovni spoj u obliku bijele krutine (67 mg, 28% dobiti).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74 (t, 6H), 1.57-1.8 (c, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 3.95 (b, 1H), 5.36 (b, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.05-7.27 (c, 5H).
Derivati uree iz primjera 48-55 se pripremaju u skladu sa metodom iz primjera 47.
PRIMJER 48
N-[2,4-bis(izopropiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-etil-2-fenil)butil]urea
dobitak 35%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.72 (t, 6H), 1.29 (d, 6H), 1.33 (d, 6H), 1.57-1.8 (c, 4H), 2.45 (s, 3H)5 3.39 (d i m, 3H), 3.93 (m i b, 2H), 5.28 (b, 1H), 6.58 (s, 1H), 7,04-7.2 (c, 5H).
PRIMJER 49
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-etil-2-{2-metilfenil})butil]urea
dobitak 33%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74 (t, 6H), 1.67 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.4 (d, 2H), 3.97 (b, 1H), 5.35 (b, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.08 (t, 1H).
PRIMJER 50
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-fenil-2-propil)pentil]urea
dobitak 88%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, 6H), 0.88-1.3 (c, 4H), 1.59 (c, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.4 (d, 2H), 3.96 (b, 1H), 5.33 (b, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.05-7.24 (c, 5H).
PRIMJER 51
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2-metilfenil}-2-propil)pentil]urea
dobitak 43%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 0.96-1.3 (c, 4H), 1.58 (c, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.96 (b, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (t, 1H).
PRIMJER 52
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2-metilfenil}-2-butil)heksil]urea
dobitak 57%
1H NMR (300 NHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 0.94-1.33 (c, 8H), 1.59 (c, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.4 (d, 2H), 3.96 (b, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.93 (c, 3H), 7.07 (t, 1H).
PRIMJER 53
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2,5-dimetoksifenil}-2-propil)pentil]urea
dobitak 30%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 6H), 0.94-1.3 (c, 4H), 1.5-1.8 (c, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.6 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.11 (b, 1H), 5.38 (b, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.64 (s i m, ukupno 3H).
PRIMJER 54
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2,3-dimetoksifenil}-2-propil)pentil]urea
dobitak 45%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 6H), 0.98-1.25 (c, 4H), 1.67 (c, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.59 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.08 (b, 1H), 5.33 (b, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (t, 1H).
PRIMJER 55
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2-2,5-dimetilfenil-2-propil)pentil urea
dobitak 30%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 6H), 1.08 (m, 4H), 1.65 (c, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.57 (d, 2H), 4.04 (b, 1H), 5.37 (b, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.85 (c, 3H).
PRIMJER 56
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2-metilfenil)heksil]urea
Otopina 2-(2-metilfenil)heksilamina (153 mg, 0.8 mmol) i 2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il izocijanata (180 mg, 0.8 mmol) u 3 ml dimetilformamida se zagrijava na 80ºC pod dušikom preko noći. Reakcijska mješavina se ohladi do sobne temperature i razrijedi sa 60 ml etil acetata. Otopina koja nastaje se ispere redom sa 3 × 50 ml vode i 50 ml slane vode, osuši (natrij sulfat), filtrira i koncnetrira in vacuo. Ostatak se kromatografira na silika gelu (200 g) elucijom sa 7:3 heksan/etil acetat da se dobije naslovni spoj u obliku bijele krutine (110 mg, 33% dobiti).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, 3H), 1.06-1.32 (c, 4H), 1.46-1.74 (c, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.03-3.26 (c, 2H), 3.51 (p, 1H), 4.21 (b, 1H), 5.33 (b, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.01-7.11 (c, 4H).
Derivati u.ree iz primjera 57-82 se pripremaju u skladu s metodom iz primjera 56.
PRIMJER 57
N-[2-(2-metilfenil)heksil]-N'-[1-metiltiokvinolin-5-il]urea
dobitak 28%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, 3H), 0.98-1.28 (c, 4H), 1.4-1.65 (c, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.96-3.27 (c, 2H), 3.51 (p, 1H), 4.10 (b, 1H), 5.94 (b, 1H), 6.87-7.02 (c, 4H)5 7.36 (q, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.82 (m, 1H).
PRIMJER 58
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(4-metilfenil)heptil]urea
dobitak 24%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, 3H), 1.07-1.28 (c, 6H), 1.45-1.7 (c, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.65 (c, 1H), 3.10 (c, 1H), 3.56 (p, 1H), 4.21 (b, 1H), 5.35 (b, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.98 (q, 4H).
PRIMJER 59
N-[2-(4-metilfenil)heptil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 30%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, 3H), 1.02-1.26 (c, 6H), 1.46-1.62 (c, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.57 (c, 1H), 3.10 (c, 1H), 3.56 (p, 1H), 4.11 (b, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.81 (q, 4H), 7.34 (q, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.82 (m, 1H).
PRIMJER 60
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3-metilfenil)heptil]urea
dobitak 26%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (p, 3H), 1.06-1.32 (c, 6H), 1,45-1.72 (c, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.67 (c, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.57 (p, 1H), 4.31 (b, 1H), 5.47 (b, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (t, 1H).
PRIMJER 61
N-[2-(3-metilfenil)heptil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 24%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.8 (t, 3H), 1.0-1.3 (c, 6H), 1.37-1.64 (c, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.59 (c, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.57 (p, 1H), 4.23 (b, 1H), 6.11 (b, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.35 (q, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.81 (m, 1H).
PRIMJER 62
N-[2-(3-metilfenil)heptil]-N'-(6-metoksikvinolin-5-il)urea
dobitak 53%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.8 (t, 3H), 1.04-1.28 (c, 6H), 1.38-1,63 (c, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.22 (b, 1H), 5.98 (b, 1H9, 6.71 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.31 (q, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.77 (m, 1H).
PRIMJER 63
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)heksil]urea
dobitak 32%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.04-1.32 (c, 4H), 1.45-1.74 (c, 2H), 2.18 (s5 3H), 2.23 (s, 3H)5 2.31 (s, 3H), 2.45 (s,.3H), 2.49 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.53 (t, 1H), 4-2 (b, 1H), 5.34 (b, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.93 (d, 1H).
PRIMJER 64
N-[2-(2,5-dimetilfenil)heksil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 33%
1H NMR (300 MHz, CDC3 + DMSO-d6) δ 0.76 (t, 3H), 1.0-1.26 (c, 4H), 1.35-1.65 (c, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.0 (c, 1H), 3.15 (rn, 1H), 3.56 (p, 1H), 4.96 (b, 1H), 6.74-6.92 [ukupno 4H, uključujući 6.78 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.87 (d, 1H i b)], 7.34 (q, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.76 (m, 1H).
PRIMJER 65
N-[2-(2,5-dimetilfenil)heksil]-N'-(6-metoksikvinolin-5-il]urea.
dobitak 37%
1H NHR (300 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δ 0.76 (t, 3H), 1.0-1.28 (c, 4H), 1.35-1.64 (c, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.0 (c, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.57 (p, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.71 (b, 1H), 6.46 (b, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7,28 (q, 1H), 7,42 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.71 (m, 1H).
PRIMJER 66
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)heptil]urea
dobitak 28%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.08-1.3 (c, 6H), 1.43-1.74 (c, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.04 (c, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.51 (p, 1H), 4.35 (b, 1H), 5.0 (b, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.93 (d, 1H).
PRIMJER 67
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,4-dimetilfenil)heksil]urea
dobitak 68%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, 3H), 1.05-1.31 (c, 4H), 1.42-1.75 (c, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.04 (c, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.49 (p, 1H), 4.3 (b, 1H), 5.46 (b, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.95 (d, 1H).
PRIMJER 68
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3-metilfenil)heksil]urea
dobitak 60%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, 3H), 1.05-1.33 (c, 4H), 1.45-1.75 (c, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.57 (p, 1H), 4.34 (b, 1H), 5.48 (b, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.1 (t, 1H).
PRIMJER 69
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,4-dimetilfenil)heptil]urea
dobitak 59%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, 3H), 1.08-1.28 (c, 6H), 1.42-1.72 (c, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.04 (c, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.49 (p, 1H), 4.24 (b, 1H), 5.38 (b, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.95 (d, 1H).
PRIMJER 70
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-1-il)heptil]urea
dobitak 50%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, 3H), 1.14-1.34 (c, 6H), 1.56-1.92 (c, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.6 (p, 1H), 3.73 (c, 1H), 4.26 (b, 1H), 5.37 (b, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.47 (c, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.82 (c, 1H), 8.13 (c, 1H).
PRIMJER 71
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-2-il)heksil]urea
dobitak 36%
1H NMR (300, MHz, CDCl3) δ 0.8 8t, 3H), 1.06-1.35 (c, 4H), 1.55-1.81 (c, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.9 (c, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.66 (p„ IH), 4.25 (b, 1H), 5.39 (b, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.4-7.51 (c, 3H), 7.68-7.87 (c, 3H).
PRIMJER 72
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2-(naft-1-il)heksil]urea
dobitak 36%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, 3H), 1.1-1.34 (c, 4H), 1.56-1.92 (c, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.6 (p, 1H), 3.73 (c, 1H), 4.28 (b, 1H), 5.36 (b, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.46 (c, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (c, 1H), 8.12 (c, 1H).
PRIMJER 73
N-(6-metiltiokvinolin-5-il)-N'-[2-(naft-1-il)heksil]urea
dobitak 34%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78 (t, 3H), 1.1-1.3 (c, 4H), 1.56-1.82 (c, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.44 (c, 1H), 3.7 (c, 2H), 4.21 (b, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.08 (c, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.42 (c, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.7 (m, 1H).
PRIMJER 74
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetoksifenil)heptil]-urea
dobitak 26%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, 3H), 1.1-1.3 (c, 6H), 1.45-1.77 (c, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.12-3.35 (c, 2H), 3.45 (p, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.54 (b, 1H), 5.52 (b, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.95 (t, 1H).
PRIMJER 75
N-[2-(2,3-dimetoksifenil)heptil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 31%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, 3H), 1.05-1.3 (c, 6H), 1.42-1.65 (c, 2H9, 2.49 (s, 3H), 3,12 (c, 1H), 3.27 (c, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.44 (b, 1H), 6.04 (b, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.82 (m, 1H).
PRIMJER 76
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3-metilfenil)oktil]urea
dobitak 47%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H), 1.19 (b, 8H), 1.46-1.72 (c, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2-66 (c, 1H), 3.13 (c, 1H), 3.58 (p, 1H), 4.23 (b, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.87 (d) i 6.88 (ukupno 2H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (t, 1H).
PRIMJER 77
N-[2-(3-metilfenil)oktil]-N'-(6-metoksikvinolin-5-il)urea
dobitak 54%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H), 1.18 (b, 8H), 1.53 (c, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.6 (p, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.24 (b, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.72 (d) i 6.73 (s) (ukupno 2H), 6.92 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.33 (q, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.77 (q, 1H).
PRIMJER 78
N-[2-(3-metilfenil)oktil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 25%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H), 1.17 (b, 8H), 1.52 (c, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.58 (p, 1H), 4.21 (b, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.71 (d) (6.73 (s) (ukupno 2H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.82 (t, 1H).
PRIMJER 79
N-[2-(naft-1-il)heptil]-N'-(6-metoksikvinolin-5-il)urea
dobitak 58%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, 3H), 1.19 (b, 6H), 1.7 (b, 2H)5 3.41 (c, 1H), 3.72 (c) i 3.75 (s) (ukupno 5H), 4.21 (b, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.02 (q, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.65 (m, 1H).
PRIMJER 80
N-[2-(naft-1-il)heptil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 47%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, 3H), 1.17 (b, 6H), 1.7 (b, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.44 (c, 1H), 3.6-3.78 (c, 2H), 4.22 (b, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.06 (q, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.69 (m, 1H).
PRIMJER 81
N-[2-(2,4-dimetilfenil)heptil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 41%
1H NMR (300, MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, 3H), 1.14 (b, 6H), 1.48 (c, 2H), 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.95 (c, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.5 (p, 1H), 4.06 (b, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.32 (q, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.82 (q, 1H).
PRIMJER 82
N-[2-(2,4-dimetilfenil)-heptil]-N'-(6-metoksikvinolin-5-il)urea
dobitak 57%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.8 (t, 3H), 1.16 (b, 6H), 1.49 (c, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.97 (c, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.55 (p, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.14 (b, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.28 (q, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.77 (q, 1H).
PRIMJER 83
N-[2,4-bis(metil)-6-metil]piridin-5-il]-N'-[2-(3,4,5-trimetoksifenil)heptil]urea
dobitak 45%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H), 1.23 (b, 6H), i.4-1.7 (c, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.64 (c, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.57 (q, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.82 (s, 3H)5 4.23 (b, 1H), 5.39 (b, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.54 (s, 1H).
PRIMJER 84
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetil-4-metoksifenil)heptil]urea
dobitak 35%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.19 (b, 6H), 1.5 (c, 1H), 1.63 (c, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2,98 (c, 1H), 3.18 (cn, 1H), 3.49 (p, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.2 (b, 1H), 5.35 (b, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.79 (s, 1H).
PRIMJER 85
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetoksifenil)heptil]urea
dobitak 40%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.2 (b, 6H), 1.63 (b, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.15 (c, 1H), 3.26-3.5 (c, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.48 (b, 1H), 5.54 (b, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.61-6.71 (c, 3H).
PRIMJER 86
N-2-(2,5-dimetoksifenil)heptil-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 30%
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 0.81 (t, 3H), 1.17 (b, 6H), 1.54 (b, 2H), 2.49 (s, 3H)5 3.08 (c, 1H), 3.24-3.4 (m uključujući s na 3.38, ukupno 4H), 3.45 (p, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.42 (b, 1H), 6.05 (b, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.52-6.61 (c, 2H), 7.35 (q, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.81 (m, 1H).
PRIMJER 87
N-[2-(2,5-dimetoksifenil)heptil-N'-(6-metoksikvinolin-5-il)urea
dobitak 39%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, 3H), 1.18 (b, 6H), 1.55 (b, 2H), 3.09(c, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.49 (p, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.45 (b, 1H), 5.98 (b, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.55-6.63 (c, 2H), 7.31 (q, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.77 (q, 1H).
PRIMJER 88
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,5-dimetoksifenil)heptil]urea
dobitak 45%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H), 1.2 (b, 8H), 1.64 (b, 2H), 2.33 (2, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.15 (c, 1H), 3.27-3.5 (c, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.43 (b, 1H), 5.47 (b, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.6-6.71 (c, 3H).
PRIMJER 89
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-5-il]-N'-[2-(2,5-dimetoksifenil)oktil]urea
dobitak 50%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H), 1.2 (b, 8H), 1.64 (b, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.15 (c, 1H), 3.27-3.5 (c, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.43 (b, 1H), 5.47 (b, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.6-6.71 (c, 3H).
PRIMJER 90
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-2-[2-(5-metilfenil)-6,6,6-trifluoroheksil]urea
dobitak 34%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (c, 2H), 1.55-1.82 (c, 2H), 2.0 (c, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.68 (c, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.56 (p, 1H), 4.28 (b, 1H), 5.39 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.88 (d) i 6.89 (s) (ukupno 2H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (t, 1H).
PRIMJER 91
N-[2-(3-metilfenil)heptil]-N'-(6-pentiltiokvinolin-5-il)urea
dobitak 53%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.04-1.7 (c, 14H), 2.2 (s, 3H), 2.59 (c, 1H), 2.93 (t, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.59 (p, 1H), 4.15 (b, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.69 (d) i 6.71 (s) (ukupno 2H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (p, 1H), 7.33 (q, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.82 (q, 1H).
PRIMJER 92
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpirdin-3-il]-N'-[2-(5-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil]urea
dobitak 36%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.22 (b, 6H), 1.63 (b, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.51 (c, 2H), 4.32 (b, 1H), 5.44 (b, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.29 (c, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.41 (s, 1H).
PRIMJER 93
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,5-dimetilfenil)heptil]urea
dobitak 34%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.21 (b, 6H), 1.57 (b, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H9, 2.48 (s, 3H), 2.61 (c, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.56 (p, 1H), 4.21 (b, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.78 (s, 1H).
PRIMJER 94
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpirdin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)oktil]urea
dobitak 35%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 3H), 1.19 (b, 8H), 1.6 (b, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.04 (c, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.52 (p, 1H), 4.22 (b, 1H), 5.37 (b, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.84 (d) i 6.85 (s), (ukupno 2H), 6.92 (d, 1H).
PRIMJER 95
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[5-metil-2-{3-metilfenil}heksil]urea
dobitak 44%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79, 0.8, 0.81, 0.82 (2d, 6H), 0.92-1.18 (c, 2H), 1.38-1,74 (c, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.63 (c, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.58 (p, 1H), 4.22 (b, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.87 (d) i 6.88 (s) (ukupno 2H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (t, 1H).
PRIMJER 96
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-{2,5-dimetilfenil}-4-fenilbutil]urea
dobitak 33%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.8-1.96 (m, 1H), 1.99-2.14 (m) i 2.11 (s) (ukupno 4H), 2.24 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.4-2.54 (m, 8H), uključujući 2.44 (s, 3H), i 2.49 (s, 3H), 3.08 (c, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.49 (p, 1H), 4.25 (b, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.87 (d) i 6.9 (s) (ukupno 2H), 6.95 (d, 1H), 7.08 (d) i 7.09 (s) (ukupno 2H), 7.14 (m, 1H), 7.23 (m, 2H).
PRIMJER 97
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetifenil)-5-fenilpentil]urea
dobitak 19%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.4-1.8 (c, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2=48 (s, 3H), 2.53 (c, 2H), 3.08 (c, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.52 (p, 1H), 4.22 (b, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.81 (s) i 6.83 (d) (ukupno 2H), 6.91 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.23 (m, 2H).
PRIMJER 98
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-1-il)-6-metilheptil]urea
dobitak 59%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.76 (t, 6H), 1.06-1.34 (c, m, 4H), 1.43 (h, 1H), 1.75 (c, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.56-3.82 (c, 2H), 4.21 (c, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.13 (m, 1H).
PRIMJER 99
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-1-il)-6-metilheptil]urea
dobitak 31%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74, 0.76, 0.79 (2d, 6H), 1.06-1.32 (m, c, 10H), 1.42 (h, 1H), 1.78 (c, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.72 (c, 1H), 4.20 (c, 1H), 5.27 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.12 (m, 1H).
PRIMJER 100
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-5-il]-N-[2-(2,5-dimetilfenil)-6-metilheptil]urea
dobitak 38%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.77, 0.79, 0.81 (sd, 6H), 1.04-1.72 [c, m uključujući 2t (1.29, 1.31, 6H) ukupno 13 H], 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.81 (q, 2H), 2.98-3.25 [m ukljućujudi q (3.08, 2H) ukupno 4H] 3.53 (p, 1H), 4.2 (c, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.26 (s, 1H).
PRIMJER 101
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-1-iljheptil]urea
dobitak 15%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, 3H), 1.23 (m, c, 12 H), 1.65-1.94 (c, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.54 (c, 2H), 3.72 (c, 1H), 4.22 (c, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.11 (m, 1H).
PRIMJER 102
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpirdin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-6-fenilheksil)urea
dobitak 57%
1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 1.14-1.36 [c ukljućujući 2t, (1.28, 1.3, 6H), ukupno 10H] 1.48-1.8 (m, c, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.81 (q, 2H), 2.29-3.13 [c i q (3.07, 2H) ukupno 3H],3.2 (m, 1H), 3.52 (p, 1H), 4.21 (c, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.24 (m, 3H).
PRIMJER 103
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)heptil]urea
dobitak 48%
1H NMR (300 HHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.2 (c, 6H), 1.29, 1.31 (2t, 6H), 1.47-1.72 (c, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 2.98-3.13 [c uključujući q (3.08) ukupno 3H] (3.19 (m, 1H), 3.53 (p, 1H), 4,13 (b, 1H), 5,29 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.84 (d) i 6.85 (s) ukupno 2H), 6.92 (d, 1H).
PRIMJER 104
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,4,6-trimetilfenil)oktil]urea
dobitak 27%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H), 1.2 (c, 8H), 1.7 (c, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.28 (c, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.14 (b, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.69 (s, 1H).
PRIMJER 105
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-6,6,6-trifluoroheksil]urea
dobitak 20%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29, 1.32 (2t, 6H), 1.43 (c, 2H), 1.63 (c, 1H), 1.78 (c, 1H), 2.0 (c, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 3.0-3.15 [c uključujući t (3.09) ukupno 3H], 3.22 (m, 1H), 3.49 (p, 1H), 4.25 (b, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.95 (d, 1H).
PRIMJER 106
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)heptil]urea
dobitak 10%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (c, 3H), 1.24 (c, 6H), 1.74 (c, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 3.25 (m, 1H), 3.5 (t, 2H), 4.28 (b, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (d, 1H).
PRIMJER 107
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil]urea
dobitak 32%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79 (c, 3H), 1.2 (c, 6H), 1.79 (c, 1H), 1.91 (c, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.4-3.59 (c, 2H), 3.79 (c, 1H), 4.27 (b, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.76 (c, 1H).
PRIMJER 108
N-[2-(2,5-dimetilfenil)heptil]-N'-[6-metiltiokvinolin-5-il]urea
dobitak 33%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.16 (c, 6H), 1.5 (c, 2H), 2.0 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.55 (p, 1H), 4.09 (b, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.77 (q, 2H), 7.34 (q, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.82 (q, 1H).
PRIMJER 109
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-6-metilheptil]urea
dobitak 35%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.77, 0.79, 0.81 (2d, 6H), 1.04-1.7 (c, 7H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.04 (c, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.53 (p, 1H), 4.2 (b, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.84 (d i s 2H), 6.92 (d, 1H).
PRIMJER 110
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-5-fenilpentil]urea
dobitak 37%
1H NMR (300 NHz, CDCl3) δ 1-26, 1.29, 1.31, 1.33 (2t, 6H), 1.41-1.82 (c, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.54 (c, 2H), 2,81 (q, 2H), 3.0-3.24 [c i uključujući q (3.08), ukupno 4l], 3.52 (p, 1H), 4.2 (b, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.82, 6.85 (s i d 2H), 6.91 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (t, 2H).
PRIMJER 111
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)oktil]urea
dobitak 26%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H), 1.19 (c, 8H), 1.27, 1.29, 1.32, 1.34 (2t, 6H), 1.54 (c, 1H), 1.67 (c, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2,82 (q, 2H), 2.98-3,14 [c uključujući t (3.08) ukupno 3H], 3.19 (m, 1H), 3.53 (p, 1H9, 4.2 (b, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.83, 6.85 (s i d, 2H), 6.92 (d, 1H),
PRIMJER 112
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-5-metilheksil]urea
dobitak 39%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,79, 0.80, 0.81, 0.82 (2d, 6H), 0.92-1.18 (c, 2H), 1.27, 1.29, 1.31, 1.34 (2t, 6H), 1.4-1.75 (c, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 2.93-3.13 [c uključujući t (3.08), ukupno 3H], 3.2 (m, 1H), 3.53 (p, 1H), 4.2 (b, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.83, 6.85 (d i s , 2H), 6.92 (d, 1H).
PRIMJER 113
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metilheptil]urea
dobitak 19%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73, 0.75, 0.76, 0.78 (2d, 6H), 1.01-1.42 [5 i 2t (1.22, 1.23, 1.24, 1.25, 1.27, 1.28), ukupno 10H], 1.41 (h, 1H), 1.79 (c, 1H), 1.92 (c, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.74 (c, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.48 (c, 2H), 3.8 (c, 1H), 4.26 (b, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.77 (c, 1H).
PRIMJER 114
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metilheksil]urea
dobitak 35%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.75-1.3 [c uključujući 2d (0.77, 0.78, 0.79, 0.80, 6H), i 2t (1.22, 1.23, 1.24, 1.25, 1.27, 1.28, 6H), ukupno 14H], 1.47 (h, 1H), 1.75-1.2 (c, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.75 (c, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.46 (c, 2H), 3.8 (c, 1H), 4.27 (b, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.3 (nv, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.77 (c, 1H).
PRIMJER 115
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il)heptil]urea
dobitak 36%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.2 (c, 6H), 1.29, 1.31, 1.34 (2t, 6H), 1.45-1.82 (c, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.7 (c, 4H), 2.83 (q, 2H), 3.03-3.28 (c uključujući q (3.08), ukupno 4H), 3.46 (p, 1H), 4.23 (b, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.85, 6.88, 6.91 (2d, 2H), 6.98 (t, 1H).
PRIMJER 116
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,5-dimetilfenil)heptil]urea
dobitak 20%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.21 (c, 6H), 1.28, 1.30, 1.32, 1.35 (2t, 6H), 1.6 (c, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.61 (c, 1H), 2.84 (q, 2H), 3.05-3.2 [c i q (3.1), ukupno 3H], 3.56 (p, 1H), 4.2 (b, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.78 (s, 1H).
PRIMJER 117
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil]urea
dobitak 51%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, 3H), 1.04-1.32 [c uključujući 2t (1.22, 1.23, 1.24, 1.25, 1.27, 1.28), ukupno 12H], 1.81 (c, 1H), 1.94 (c, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.76 (c, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.48 (c, 2H), 3.8 (c, 1H), 4.27 (b, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (c, 1H).
PRIMJER 118
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,5-dimetilfenil)oktil]urea
dobitak 19%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H), 1.2 (c, 8H), 1.27, 1.30, 1.32, 1.35 (2t, 6H), 1.45-1.72 (c, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.6 (c, 1H), 2.84 (q, 2H), 3.05-3.2 [c i q (3.1), ukupno 3H], 3.56 (h, 1H), 4.23 (b, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.77 (s, 1H).
PRIMJER 119
N-[2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetil-4-metoksifenil)heptil]urea
dobitak 50%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.2 (c, 6H), 1.26, 1.29, 1.31, 1.34 (2t, 6H), 1.44-1.72 (c, 2H), 2.09 (s. 3H), 2.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 2.96 (c, 1H), 3.01-3.2 [c uključujući q (3.07), ukupno 3H], 3.48 (p, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.18 (b, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.77 (s, 1H).
PRIMJER 120
N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)heptil]urea
dobitak 10%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H), 1.23 (c, 6H), 1.73 (c, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 3.25 (p, 1H), 3.5 (t, 2H), 4.28 (b, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (d, 1H).
PRIMJER 121
N-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-5-metilheksil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 43%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.72-1.31 (c, 20H), 1.46 (h, 1H), 1.78 (c, 1H), 1.82 (c, 1H), 3.06 (c, 2H), 3.44 (c, 2H), 3.76 (c, 1H), 4.01 (b, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.06 (c, 2H), 7.26 (c, 3H), 7.64 (c, 1H), 7.71 (c, 1H).
PRIMJER 122
N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-5-metilheksil]urea
dobitak 44%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.76-1.3 [m, c uključujući d (0.79, 0.81) ukupno 21H], 1.46 (h, 1H), 1.68 (c, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.08 (c) i 3.17 (m), (ukupno 2H), 3.47 (c, 2H), 4.08 (b, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (d, 1H).
PRIMJER 123
N-[2(benzo[b]tiofen-5-il)heptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 41%
1H NMR (300 NHz, CDCl3) δ 0.76-1.31 (c, 20H), 1.68 (c, 2H), 1.95 (c, 1H), 3.05 (c, 2H), 3.25 (p, 1H), 3.49 (c, 2H), 4.1 (b, 1H), 5.72 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.21-7.38 (c, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.8 (m, 1H).
PRIMJER 124
N-[2-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metilheptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 58%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74-1.48 [m, c uključujući 2d (0.76, 0.77, 0.78, 0.80) ukupno 22H], 1.67 (m, 2H), 1.8 (c, 1H), 3.07 (c, 2H), 3.25 (p, 1H), 3.48 (c, 2H), 4.1 (b, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.2-7.4 (c, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.8 (m, 1H).
PRIMJER 125
N-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metilheptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 70%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.7,1.3 [c i 2d (0.73, 0.75, 0.76, 0.78), ukupno 22H], 1.4 (h, 1H), 1.73 (c, 1H), 1.91 (c, 1H), 3.06 (c, 2H), 3.44 (c, 2H), 3.76 (c, 1H), 4.02 (b, 1H), 5.54 (s, 1H), 7.06 (c, 2H), 7.2-7.32 (c, 3H), 7,64 (m, 1H), 7.71 (c, 1H).
PRIMJER 126
N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-6,6,6-trifluoroheksil]urea
dobitak 70%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.8-1.3 (c, 12H), 1.51 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.07 (c, 2H), 3.25 (p, 1H), 3.48 (m, 2H), 4.11 (b, 1H), 5.6 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.69 (d, 1H).
PRIMJER 127
N-[2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6,6,6-trifluoroheksil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 46%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78-1.27 (c, 12H), 1.42 (c, 2H), 1.85 (c, 1H), 2.02 (c, 3H), 3.08 (c, 2H), 3.47 (c, 2H), 3.79 (c, 1H), 4.08 (b, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.2-7.35 (c, 3H), 7.7 (c, 2H).
PRIMJER 128
N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[2-(naft-2-il)-6,6,6-trifluoroheksil]urea
dobitak 67%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.63-1.14 (c, 12H), 1.45 (m, 2H), 1.68-2.08 (c, 4H), 2.9 (c, 1H), 3.09 (c, 1H), 3.4 (c, 1H), 3.6 (c, 1H), 3.79 (c, 1H), 4.07 (b, 1H), 5.67 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.82(m, 1H), 8.06 (c, 1H).
PRIMJER 129
N-[7,7-difluoro-2-(naft-1-il)heptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 58%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.63-1.46 (c, 16H), 1.57-1.9 (c, 4H), 2.92 (c, 1H), 3.08 (c, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.59 (c, 1H), 3.75 (c, 1H), 4.03 (b, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.48, 5.67, 5.86 (3t, ukupno 1H), 7.0 (d, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).
PRIMJER 130
N-[7,7-difluoro-2-(2-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 73%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73-1.5 (c, 16H), 1.56-1.85 (c, 3H), 1.96 (c, 1H), 3.07 (c, 2H), 3.47 (c, 2H), 3.77 (c, 1H), 4.05 (b, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.50, 5.69, 5.88 (3t, ukupno 1H), 7.06 (d, 2H), 7.2-7.35 (c, 3H), 7.62-7.77 (c, 2H).
PRIMJER 131
N-[2-(5-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 59%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.77-1.46 (c, 21H), 1.65 (m, 2H), 3.01-3.24 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.04 (b, 1H), 5.6 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.08 (c, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.71 (m, 2H).
PRIMJER 132
N-[2-(2-klorobezo[b]tiofen-3-il)heptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 60%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74-1.42 (c, 21H), 1.75 (c, 1H), 1.92 (c, 1H), 3.07 (c, 2H), 3.45 (c, 2H), 3.76 (c, 1H), 4.02 (b, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.06 (c, 2H), 7.2-7.34 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (c, 1H).
PRIMJER 133
N-[2-(5-klorobenzo[b]tiofen-3-il)-6,6,6-trifluoroheksil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 72%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82-1.32 (c, 12H), 1.5-(m, 2H), 1.76 (c, 2H), 2.0 (c, 2H), 3.07 (c, 2H), 3.23 (p, 1H), 3.48 (c,2H), 4.11 (b, 1H), 5.68 (s, 1H), 7.07, 7.09 (d i s 3H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.72, 7.75 (d i s 2H).
PRIMJER 134
N-(2,6-(diizoprppilfenil)-N'-[2-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)heptil]urea
dobitak 50%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.76-1.32 (c, 21H), 1.67 (c, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.08 (c, 2H), 3.2 (p, 1H), 3.47 (t, 2H), 4.06 (b, 1H), 5.6 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.67 (d, 1H).
PRIMJER 135
N-[2-(5-kIorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metilheptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 49%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.75-1.8 [c ukljudujući 2d (0.76, 0.78, 0.79, 0.80) ukupno 23H], 2,26 (m, 2H), 3.07 (p, 2H), 3.18 (p, 1H), 3.47 (c, 2H), 4.06 (b, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (c, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.71 (m, 2H).
PRIMJER 136
N-(2,6-(diizoprofiilfenil)-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-6,6,6-trifluoroheksil]urea
dobitak 37%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.9-1.76 (c, 16H), 1.98 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.95-3.21 (c, 4H), 3.52 (p, 1H), 3.97 (b, 1H), 5.6 (b, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.28 (t, 1H).
PRIMJER 137
N-[7,7-difluoro-2-(2,5-dimetilfenil)heptil]-N'-(2,6-diizopropilfenil)urea
dobitak 65%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92-1.82 (c, 20H), 2.06 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.98 (c, 1H), 3.12 (c, 3H), 3.51 (p, 1H), 3.95 (b, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.52, 5.71, 5.9 (3t, ukupno 1H), 6.74 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.27 (t, 1H).
PRIMJER 138
N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[2-(naft-1-il)heptil]urea
dobitak 61%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78 (t, 3H), 0.9-1.3 (m i c, 18H), 1.72 (c, 2H), 2.85-3.16 (c, 2H)„ 3.41 (m, 1H), 3.58 (c, 1H), 3.72 (c, 1H), 4.02 (b, 1H), 5.49 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.07 (m, 1H).
PRIMJER 139
N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[6-metil-2-(naft-1-il)heptil]urea
dobitak 59%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74 (t, 6H), 0.91-1.29 (m i c, 18H), 1.4 (h, 1H), 1.7 (c, 2H), 2.84-3.16 (c, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.51-3.8 (c, 2H), 4.02 (c, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.07 (m, 1H).

Claims (10)

1. Spoj formule [image] naznačen time da gdje Q je kisik ili sumpor R17 je -(CH2)n-(CR19R20)2(CH2)r-Ar XXXVIII gdje n je 0 ili jedan cijeli broj od 1 do 3; z je 0 ili 1; i r je 0 ili cijeli broj od 1 do 4; R19 i R20 su nezavisno izabrani između vodika, izborno halogeniranog (C1-C12)alkila, izborno supstituiranog aril-(C1-C5)alkila, (C3-C8)cikloalkil-(C1-C5)alkila i Ar; ili R19 i R20 i ugljik na koji su vezani oblikuju (C4-C7)cikloalkilski prsten ili benzen-fuzionirani (C5-C7)cikloalkilski ili -heteroalkilski prsten; uz uvjet da R19 i R20 ne mogu obojica biti vodik; Ar je izabran iz skupine koja se sastoji od [image] [image] [image] gdje U je J, izravna veza –CH=CH- ili –CH2Hx-; Z, n i r su kao što je opisano gore, x je cijeli broj od 3 do 10 i w je 0 ili cijeli broj od 1 do x-1, R21, R22 i svaki R23 su nezavisno izabrani unutar skupine koja se sastoji od izborno halogeniranog (C1-C6)alkila., izborno halogeniranog (C1-C6)alkoksi, izborno halogenirani (C1-C6)alkiltio, fenil i halogen; gdje alkil skupine u navedenim alkil, alkoksi i alkiltio skupinama mogu biti ravni lanac ili razgranat; ili R21 i R22 zajedno oblikuju skupinu čija je formula -J(CH2)t-J- ili -(CH2)q gdje J je kisik ili sumpor; t je cijeli broj od 1 do 3; i q je cijeli broj od 3 do 5; K je J- ili -CH=CH-; L je -(CH2)u ili -(CH2)v-; gdje J je kao što je gore definirano; u je cijeli broj od 3 do 5; i v je 2, 3 ili 4; R18je vodik, izborno sufostituiran (C1-C8)alkil, izborno supstituiran (C3-C8)cikloalkil, ili izborno supstituiran aril(C1-C4)alkil; uz uvjet da R18 je vodik ili bilo koji od n, z ili r u formuli XXXVIII nije 0; R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od [image] gdje m je 0 ili cijeli broj od 1 do 4; y je 0 ili 1, Svaki I je nezavisno izabran od 0 do 3, Svaki R6 i R15 je nezavisno izabran iz skupine koja se sastoji od halogena, izborno halogeniranog (C1-C6)alkil, izborno halogenirani (C1-C6)alkoksi, izborno halogenirani (C1-C6)alkiltio, (C5-C7)cikloalkiltio, fenil(C1-C6)alkiltio, supstituirani feniltio, heteroariltio, heteroariloksi, (C1-C6)alkilsulfinil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C5-C7)cikloalkilsulfinil, (C5-C7)cikloalkilsulfonil, fenil(C1-C6)alkilsulfinil, fenil(C1-C6)alkilsulfonil, supstituirani fenilsulfinil, supstituirani fenilsulfonil, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, i NR10R11, gdje R10 i R11 su isti ili različiti i izabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-C6)alkil, fenil, supstituirani fenil, (C1-C6)acil, aroil, i supstituirani aroil, gdje navedeni supstituirani fenil i supstituirane aroil skupine su supstituirane s jednim ili više supstituenata nezavisne izabranih iz skupine koja se sastoji od (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkiltio, halogen i trifluorometil s ili R10 i R11 zajedno s dušikom za koji su spojeni, oblikuju piperidinski, pirolidinski ili morfolinski prsten; i B, D, E, i S su izabrani iz skupine koja se sastoji od dušika i ugljika, uz uvjet da jedan ili više od B, D, i E je dušik, i uz uvjet da kada G je dušik, skupina XVI je spojena za dušik iz formule I na 4 ili 5 položaju piridimdinskog prstena (označeno pomoću a i b) gdje bilo koji od navedenih dušika može biti oksidiran; [image] gdje R7, R8 i R9 mogu biti isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran iz skupine koja se sastoji od izborno halogeniranog i (C1-C5)al koksi, izborno halogeniranog (C1-C5)alkiltio, izborno halogenirnog (C1-C5)alkila i halogena; uz uvjet da kada R1 je skupina formule XXVII, Ar je skupina formule XXXII, XXXIII, ili XXXV i K nije CH=CH osim kada R19 i R20 su nezavisno izabrani između vodika i halogeniranog (C1-C12)alkila i kada Ar je XXXII R19 ili R20 nije alkil i r u formuli XXXVIII je 0; ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja.
2. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da R1 je skupina formule XXIV gdje E je ugljik i B ili D je dušik.
3. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da R1 je skupina formule XXVI gdje G je ugljik.
4. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da R1 je skupina formule XXVI gdje G je dušik.
5. Spoj prema zahtjevu 2 naznačen time da R1je [image] i R15 je izabran iz skupine koja se sastoji od izborno supstituiranog (C1-C8)alkila i izborno supstituiranog (C1-C8)alkoksi, izborno supstituiranog (C1-C8)alkiltio, poželjno alkiltio; R17 je izabran iz skupine koja se sastoji od benzen fuzioniranog (C5-C8)cikloalkila, i izborno supstituiranog (C1-C8)alkila gdje su navedeni supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od fenila, benzo[b]tiofenila, bifenila, fluorenila, naftila, halogena, i (C3-C12)cikloalkila, gdje su navedene fenil, naftil, cikloalkil, bifenil, fluorenil, i benzo[b]tiofenil skupine supstituirane sa supstituentima izabranim iz skupine koja se sastoji od izborno halogeniranog (C1-C6)alkila, izborno halogeniranog (C1-C6)alkoksi, izborno halogeniranog (C1-C6)alkiltio, i halogena i R18 je izabran između vodika, izborno halogeniranog (C1-C8)alkila, (C3-C12)cikloalkila, izborno supstituiranog aril-(C1-C6)aikila gdje navedene arilske skupine su izborno supstituirane sa supstituentima izabranih iz skupine koja se sastoji od izborno halogeniranog (C1-C6)alkila, izborno halogeniranog (C1-C6)alkoksi , izborno halogeniranog (C1-C6)alkiltio i halogena.
6. Spoj prema zahtjevu 3 ili 4 naznačen time da R1 je [image] i svaki R6 je nezavisno izabran iz skupine koja se sastoji od (C1-C8)alkila, i (C1-C8)alkiltio, R17 je izabran iz skupine koja se sastoji od benzen fuzioniranog (C5-C7)cikloalkila i izborno supstituiranog (C1-C8)alkila gdje su navedeni supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od fenila, bifenila, fluorenila, benzo[b]tiofenila, naftila, halogena i (C3-C12)cikloalkila gdje navedene fenil, naftil, cikloalkil, bifenil, fluorenil i benzo[b]tiofenil skupine su izborno supstituirane sa supstituentima izabranim iz skupine koja se sastoj i od izborno halogeniranog (C1-C6)alkoksi izborno supstituiranog (C1-C6)alkila, izborno halogeniranog (C1-C6)alkiltio i halogena i R18 je izabran između vodika, izborno halogeniranog (C1-C8)alkila, (C3-C12)cikloalkila ili izborno supstituiranog aril-(C1-C6)alkila gdje navedene arilske skupine su izborno supstituirane sa supstituentima izabranim iz skupine koja se sastoji od izborno halogeniranog (C1-C6)alkila, izborno halogeniranog (C1-C6)alkoksi, izborno halogeniranog (C1-C6)alkiltio, i halogena uz uvjet da R1 je formule XXVIA; R6 na 6-položaju je poželjno vodik ili aklil i svaki R6 na 4-položaju i 2-položaju je poželjno alkiltio i ako je R1 formule XXVIB; R6 na 2-položaju je poželjno vodik ili alkil i svaki R6 na 4- i 6-položaju je poželjno alkiltio.
7. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je izabran iz skupine koja se sastoji od: N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(4-izopropilbenzil)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2,5-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2,4-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea; N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(4-izopropilbenzil)urea; N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il]-N'-(2,4-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea; N-(2,5-dimetilbenzil)-N-(indan-2-il)-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2-klorobenzil)-N'-(indan-2-il)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-2-metilpiridin-5-il]-N'-(2,5-dimetilbenzil)-N'-(indan-2-il)urea; N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il]-N'-(indan-2-il)-N'-[4-(3-metilbutil)benzil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-2-metilpiridin-5-il]-N'-(indan-2-il)-N'-[4-(3-metilbutil)benzil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(naft-1-ilmetil)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(naft-2-ilmetil)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(4-t-butilbenzil)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-1-il)-N'-(4-fenilbenzil)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(naft-1-ilmetil)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(naft-2-ilmetil)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(indan-2-il)-N'-(2,4,6-trimetilbenzil)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2,3-diklorobenzil)-N'-(indan-2-il)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2,2-difeniletil]urea; N-(2,2-difeniletil)-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea; N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il]-N'-(2,2-difeniletil)urea; N-[4,6-bis(metiltio)piridimidin-5-il]-N'-(2,2-difeniletil)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(1-fenilciklopentil)metil]urea; N-(6-metiltiokvinolin-5-il)-N'-[(1-fenilciklopentil)metil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[{1-(4-metilfenil)ciklopenti}metil]urea; N-[{1-(4-metilfenil)ciklopentil}metil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea; N-(6-metiltiokvinolin-5-il)-N'-[(1-fenilcikloheksil)metil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(1-fenilcikloheksil)metil]urea; N-[{1-(4-metilfenil)cikloheksil}metil]-N'-(6-metiltiokvinolin-5-il)urea; N-[4,6-bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il]-N'-[{1-(4-metilfenil)cikloheksil}metil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[{1-(4-metilfenil)cikloheksil}metil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-etil-2-fenil)butil]urea; N-[2,4-bis(izopropiltio)-6-metilpiridin-3-il-N'-[(2-etil-2-fenil)butil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[{2-etil-2-(2-metilfenil)}butil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-fenil-2-propil)pentil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2-metilfenil}-2-propil)pentil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2-metilfenil}-2-butil)heksil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2,5-dimetoksifenil}-2-propil)pentil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2,3-dimetoksifenil}-2-propil)pentil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2,5-dimetilfenil}-2-propil)pentil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2-metilfenil)heksil]urea; N-[2-(2-etilfenil}heksil]-N'-[6-metiltiokinolin-5-il]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'- [2-(4-metilfenil)heptil]urea; N-[2-(4-metilfenil)heptil]-N'-(6-metiltiokinolin-5-il)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3-metilfenil)heptil]urea ; N-[2-(3-metilfenil)heptil]-N'-(6-metiltiokinolin-5-il)urea; N-[2-(3-metilfenil)heptil]-N'-(6-metoksikinolin-5-il)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)heksil]urea, N-[2-(2,5-dimetilfenil)heksil]-N'-(6-metiltiokinolin-5-il)urea; N-[2-(2,5-dimetilfenil)heksil]-N'-(6-metoksikinolin-5-il)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)heptil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,4-dimetilfenil)heksil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-(2-(3-metilfenil)heksil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,4-dimetilfenil)heptil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-1-il)heptil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-2-il)heksil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(naft-1-il)heksil]urea; N-(6-metiltiokinolin-5-il)-N'-[2-(naft-1-il)heksil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,3-dimetoksifenil)heptil]urea; N-[2-(2,3-dimetoksifenil)heptil]-N'-(6-metiltiokinolin-5-il)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3-metilfenil)oktil]urea; N-[2-(3-metilfenil)oktil]-N'-(6-metoksikinolin-5-il)urea; N-[2-(3-metilfenil)oktil]-N'-(6-metiltiokinolin-5-il)urea; N-[2-(naft-1-il)heptil]-N'-(6-metoksikinolin-5-il)urea; N-[2-(naft-1-il)heptil]-N'-(6-metiltiokinolin-5-il)urea; N-[2-(2,4-dimetilfenil)heptil]-N'-(6-metiltiokinolin-5-il)urea; N-[2-(2,4-dimetilfenil)heptil]-N'-(6-metiloksikinolin-5-il)urea; N-[2,4-bis(metil)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,4,5-trimetoksifenil)heptil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetil-4-metoksifenil)heptil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetoksifenil)heptil]urea; N-[2-(2,5-dimetoksifenil)heptil]-N'-(6-metiltiokinolin-5-il)urea; N-[2-(2,5-dimetoksifenil)heptil]-N'-(6-metoksikinolin-5-il)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,5-dimetoksifenil)heptil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetoksifenil)oktil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3-metilfenil)-6,6,6-trifluoroheksil]urea; N-[2-(3-metilfenil)heptil-N'-(6-pentiltiokinolin-5-il)urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(5-klorobenzo[b]tiofen-3-il)heptil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(3,5-dimetilfenil)heptil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)oktil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[5-metil-2-{3-metilfenil}heksil]urea; N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[(2-{2,5-dimetilfenil}-4-fenilbu til]urea; i N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-N'-[2-(2,5-dimetilfenil)-5-fenilpentil]urea; N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[2-(naft-1-il)heptil]urea; N-(2,6-diizopropilfenil)-N'-[6-metil-2-(naft-1-il)heptil]urea.
8. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da obuhvaća najmanje jednu radioaktivnu oznaku izabranu iz skupine koja se sastoji od tricija i ugljika-14.
9. Farmaceutski pripravak naznačen time da se sastoji od efikasne količine spoja prema zahtjevu 1 za inhibiciju ACAT i farmaceutski prihvatljivog razrjeđivača ili nosača.
10. Metoda inhibicije ACAT kod čovjeka ili životinje naznačena time da se sastoji od davanja tom čovjeku ili životinji efikasne količine spoja prema zahtjevu 1 za inhibiciju ACAT.
HR07/890,050A 1992-05-28 1993-05-26 New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat) HRP930931A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89005092A 1992-05-28 1992-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP930931A2 true HRP930931A2 (en) 1997-06-30

Family

ID=25396173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR07/890,050A HRP930931A2 (en) 1992-05-28 1993-05-26 New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6001860A (hr)
EP (1) EP0642498A1 (hr)
JP (1) JPH07503737A (hr)
KR (1) KR950701621A (hr)
CN (1) CN1080919A (hr)
AU (1) AU4028393A (hr)
BG (1) BG99188A (hr)
BR (1) BR9306421A (hr)
CA (1) CA2134359C (hr)
FI (1) FI932423A (hr)
HR (1) HRP930931A2 (hr)
HU (1) HUT64303A (hr)
IL (1) IL105756A0 (hr)
IS (1) IS4023A (hr)
MA (1) MA22896A1 (hr)
MX (1) MX9303100A (hr)
OA (1) OA10114A (hr)
PL (1) PL299082A1 (hr)
RU (1) RU94046149A (hr)
SK (1) SK142694A3 (hr)
UY (1) UY23589A1 (hr)
WO (1) WO1993024458A1 (hr)
YU (1) YU37193A (hr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR950701621A (ko) * 1992-05-28 1995-04-28 알렌 제이. 스피겔 아실 조효소a : 콜레스테롤 아실 전이효소(acat)의 억제제로서 신규한 n- 아릴 및 n- 헤테로아릴우레아 유도체(new n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a : cholesterol acyl transferase(acat)
NZ250916A (en) * 1993-02-27 1995-08-28 Nihon Nohyaku Co Ltd N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors
IL109568A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
ES2076865B1 (es) * 1993-07-05 1996-08-01 Pfizer Nuevos derivados de n-aril- y n-heteroaril-urea como inhibidores de acil-coenzima a: colesterol acil transferasa (acat).
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
EP0784612A1 (en) * 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
NO307879B1 (no) * 1995-09-18 2000-06-13 Sankyo Co Nye ureaderivater med ACAT-inhiberende aktivitet og farmasøytisk preparat inneholdende disse
WO1998007718A1 (en) 1996-08-22 1998-02-26 Warner-Lambert Company Non-peptide bombesin receptor antagonists
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
EP1473292A1 (en) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
WO1999023091A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
KR100709497B1 (ko) 1999-03-12 2007-04-20 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 소염제로서 유용한 화합물 및 이의 제조방법
JP2002539206A (ja) 1999-03-12 2002-11-19 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての芳香族複素環化合物
DE60024830T2 (de) 1999-07-09 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
MXPA02004594A (es) 1999-11-16 2002-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios.
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
ES2239145T3 (es) 2000-02-02 2005-09-16 Warner-Lambert Company Llc Inhibidor doble de la sintesis de ester de colesterilo y de ester de cera avasimibe para el tratamiento de trastornos de la glandula sebacea.
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2445003A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
WO2002096876A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
KR101018318B1 (ko) * 2001-12-21 2011-03-04 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
ATE386030T1 (de) 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
GB0206876D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
WO2004064730A2 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7015233B2 (en) * 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
US7375126B2 (en) * 2003-06-12 2008-05-20 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
DK1663978T3 (da) 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
CN102516240A (zh) * 2004-01-06 2012-06-27 诺和诺德公司 杂芳基脲及其作为葡糖激酶活化剂的用途
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
MXPA06014495A (es) * 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
EP1904466A1 (en) * 2005-07-08 2008-04-02 Novo Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
US7999114B2 (en) * 2005-07-08 2011-08-16 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
CA2615938C (en) 2005-07-14 2014-04-29 Novo-Nordisk A/S Urea glucokinase activators
US7538223B2 (en) * 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US20070208000A1 (en) * 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007075377A2 (en) * 2005-12-15 2007-07-05 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
ES2419007T3 (es) 2005-12-15 2013-08-19 Cytokinetics, Inc. Ciertas entidades químicas, composiciones y procedimientos
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
EP1959962A2 (en) * 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5178526B2 (ja) * 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
JP5015496B2 (ja) 2006-06-01 2012-08-29 ルネサスエレクトロニクス株式会社 固体撮像装置、撮像方法および撮像システム
US7767705B2 (en) * 2006-08-25 2010-08-03 Abbott Laboratories Compounds that inhibit TRPV1 and uses thereof
EP2450346A1 (en) 2006-12-20 2012-05-09 Abbott Laboratories Antagonists of the TRPV1 receptor and uses thereof
WO2008084043A1 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2008084044A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
KR20100090689A (ko) * 2007-10-19 2010-08-16 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 Ｎ―아릴 우레아계 화합물을 함유하는 고체 분산액 생성물
WO2009100176A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
JP2011515414A (ja) * 2008-03-20 2011-05-19 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１アンタゴニストである中枢神経系薬剤を作製する方法
CN103172543B (zh) * 2011-12-21 2016-02-10 中国科学院上海药物研究所 一种脲类化合物、制备方法及其用途
TWI539385B (zh) 2015-01-28 2016-06-21 金佶科技股份有限公司 光動能指紋辨識模組
MX2020008905A (es) 2018-06-12 2020-12-03 Vtv Therapeutics Llc Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas.
CA3220039A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Jr. David St. Jean Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426031A (en) * 1967-01-19 1969-02-04 Dow Chemical Co 3,5,6 - trichloro - 4 - (3 - (alpha,alpha,alpha,alpha',alpha',alpha'-hexafluoro - 3,5 - xylyl)ureido) picolinic acid and the corresponding amide derivative
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US4751026A (en) * 1986-03-24 1988-06-14 Warner-Lambert Company Substituted anilides of oleic, linoleic, or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase
US4722927A (en) * 1986-04-28 1988-02-02 Warner-Lambert Company Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase
EP0252524A3 (en) * 1986-07-11 1989-04-19 Warner-Lambert Company Aryl- and aralkylamide- derivatives of omega- (substituted-phenyloxy)-alkanoic acids as inhibitors of acyl-coa: cholesterol acyltransferase and pharmaceuticals containing them
US4743605A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
IE61716B1 (en) * 1987-06-02 1994-11-30 Warner Lambert Co Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds
US5015644A (en) * 1987-06-02 1991-05-14 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds
ES2037768T3 (es) * 1987-07-02 1993-07-01 Warner-Lambert Company Procedimiento para preparar n-(fenil(2,6-disustituido))-ureas y carbamatos inhibidores de acil-coa: colesterol acil-transferasa.
US4868210A (en) * 1988-03-30 1989-09-19 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions
US5116848A (en) * 1988-03-30 1992-05-26 Warner-Lambert Company N-(((2,6-disubstituted)phenyl)-n-diarylalkyl)ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents
US5155127A (en) * 1989-02-09 1992-10-13 Warner-Lambert Company N-(substituted aryl)-n'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US4994465A (en) * 1989-02-17 1991-02-19 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
PT93158A (pt) * 1989-02-17 1990-08-31 Warner Lambert Co Processo para a preparacao de compostos de ureia trissubstituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
ZA903906B (en) * 1989-05-25 1992-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalkane derivatives and production thereof
AU632809B2 (en) * 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
CA2022346A1 (en) * 1989-08-04 1991-02-05 Mitsubishi Chemical Corporation 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivatives
WO1991004027A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
TW205037B (hr) * 1989-10-06 1993-05-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH05310678A (ja) * 1990-01-22 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp １−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体
ATE115558T1 (de) * 1990-03-12 1994-12-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Harnstoffderivate, deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
AU7440691A (en) * 1990-03-12 1991-10-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Monourea derivative and its salt
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
IL101785A0 (en) * 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
KR950701621A (ko) * 1992-05-28 1995-04-28 알렌 제이. 스피겔 아실 조효소a : 콜레스테롤 아실 전이효소(acat)의 억제제로서 신규한 n- 아릴 및 n- 헤테로아릴우레아 유도체(new n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a : cholesterol acyl transferase(acat)

Also Published As

Publication number Publication date
MX9303100A (es) 1994-06-30
JPH07503737A (ja) 1995-04-20
CA2134359A1 (en) 1993-12-09
CN1080919A (zh) 1994-01-19
EP0642498A1 (en) 1995-03-15
IS4023A (is) 1993-11-29
UY23589A1 (es) 1993-11-15
OA10114A (en) 1996-12-18
SK142694A3 (en) 1995-06-07
MA22896A1 (fr) 1993-12-31
IL105756A0 (en) 1993-09-22
FI932423A (fi) 1993-11-29
HU9301552D0 (en) 1993-09-28
PL299082A1 (en) 1994-04-05
BG99188A (bg) 1995-07-28
BR9306421A (pt) 1998-09-15
FI932423A0 (fi) 1993-05-27
RU94046149A (ru) 1996-11-27
YU37193A (sh) 1997-07-31
KR950701621A (ko) 1995-04-28
HUT64303A (en) 1993-12-28
US6001860A (en) 1999-12-14
CA2134359C (en) 1997-07-01
WO1993024458A1 (en) 1993-12-09
AU4028393A (en) 1993-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP930931A2 (en) New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)
US5338849A (en) Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them
US5362878A (en) Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
US5681959A (en) Chemical synthesis of azaindoles
JP2007523155A (ja) キナーゼ阻害剤
CA2207784C (en) Certain pyrrolopyridine derivatives; novel crf1 specific ligands
EP0609960A1 (en) New N-heteroarylamide derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholestrol acyl transferase
US5874438A (en) 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
CZ64799A3 (cs) Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]­propylamidy
NZ250916A (en) N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors
AU682768B2 (en) Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
PL126639B1 (en) Method for producing 1-acyl-2-cyanoaziridines
Wright Jr et al. Thromboxane synthetase inhibitors and antihypertensive agents. 4. N-[(1H-imidazol-1-yl) alkyl] derivatives of quinazoline-2, 4 (1H, 3H)-diones, quinazolin-4 (3H)-ones, and 1, 2, 3-benzotriazin-4 (3H)-ones
KR20150119390A (ko) 항암제로서의 삼환식 헤테로사이클
SK1062003A3 (en) Substituted phthalides as anti-convulsive drugs
NZ250580A (en) 3-(hetero)aryloxymorphinan derivatives and their use in the manufacture of medicaments
Ozeryanskii et al. ‘Proton sponge’amides: unusual chemistry and conversion into superbasic 6, 7-bis (dimethylamino) perimidines
US4971985A (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
JPH0776215B2 (ja) ４−アリール−３−（ヘテロアリールウレイド）キノリン誘導体
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
US6756389B2 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
CA2453418C (en) Variolin derivatives and their use as antitumor agents
US4840953A (en) 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2,-A]pyrimidin-4-one derivatives
Hamon et al. The search for TCP analogues binding to the low affinity PCP receptor sites in the rat cerebellum
US4352807A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn