AT85976B

AT85976B - Verfahren zur Herstellung von Hydantoinen.

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Publication number: AT85976B
Authority: AT
Original assignee: Heyden Chem Fab
Priority date: 1914-05-04
Filing date: 1920-01-13
Publication date: 1921-10-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydantoinen.

Dialkylhydantoine, welche man nach Errera (Beilstein, II, Erg.-Bd., S. 735) aus Diäthylcyanacetamid und Hypobromit herstellen kann, haben eine industrielle oder-thera-
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und gibt dazu eine heisse Lösung von 160 Teilen Phenylcyanacetamid (dargestellt nach Hessler, C. r9o4, II, S.953) in 75o Teilen Alkohol und kühlt sofort ab, wobei sich das Natriumsalz des Amids als weisses Pulver abscheidet"Zu dieser Masse werden 2oo Teile Jodäthyl gegeben und x¸ bis 2 Stunden gekocht."Der Alkohol wird abdestilliert, zum Rückstand Wasser gegeben, wobei ein-schnell'erstarrendes'Öl ausfällt. Aus Alkohol umkristallisiert, stellt das Phenyläthylcya. naceta. mid grosse Kristalle vom Smp. 1160'dar.

Beispiel 2 : Phenylätbylhyd'antoin. Man löst 100 Teile Ätznatron in goo Teilen Wasser und gibt. in der Kälte, 83 Teile Brom zu. In diese Lauge trägt man 94 Teile Phenyläthylcyanacetamid ein, welches sich schnell auflöst. Man erwärmt kurze Zeit, kühlt dann wieder ab, lässt einige Stunden stehen, gibt so viel Bisulfitlösung zu, dass eine entstehende Trübung wieder in Lösung geht und filtriert. Beim Ansäuern fällt ein Öl, welches bald ftst wird.

Aus Alkohol umkristallisiert, bildet der Körper glänzende Nädelchen vom Smp. aoi bis 2020,
In analoger Weise verfährt man bei Herstellung des ebenfalls sehr wertvollen Phenylalkylhydantoins.

Anstatt von den Arylalkylcyanacetamiden zur Herstellung der Hydantoinderivate kann man auch von den entsprechenden Malonamiden ausgehen, indem man dieselben der gleichen Reaktion mit Hypohalogenit unterwirft. Ebenso kann man Dialkylmalonamide in gleicher Weise in Dialkylhydantoine überführen.

Beispiel 3 : 15 Teile Diäthylmalonamid, hergestellt z. B. nach Annalen, 379, S. 31, werden mit einer kalt bereiteten Lösung von 20 Teilen Brom in 70 Teilen einer 25%gen Kalilauge übergossen. Nach kurzer Zeit erwärmt-sich das Gemisch und das Diäthylmalonamid geht in Lösung. Nach dem Erkalten wird mit Salzsäure angesäuert. Der grösste Teil des gebildeten Diäthylhydantoins scheidet sich als leichtes Pulver aus. Die Eigenschaften stimmen mit den in der Literatur angegebenen überein. Beispiel 4: C-C-Phenyläthylhydantoin.
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20 Teile Phenyläthylmalonamid, hergestellt z. B. aus dem im obigen Beispiel i beschriebenen Phenyläthylcyanacetamid durch Verseifen mit der zehnfachen Menge konzentrierter Schwefelsäure bei 1250, kleine Blättchen aus verdünntem Alkohol, Smp. 1240 unter Zersetzung, werden unter Rühren eingetragen in eine kalt gehaltene Lösung von 1 : 8 Teilen Brom in 320 Teilen ro#iger Natronlauge. Das Amid geht in kurzer Zeit unter schwacher Erwärmung in Lösung. Nach mehreren Stunden werden geringe Verunreinigungen abfiltriert,
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säuert, wodurch das Phenyläthylhydantoin in fast quantitativer Ausbeute ausgeschieden wird. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol erhält man weisse Nadeln vom Smp. 2010.

Unter Verwendung von Hypochloritlösung verläuft die Reaktion in gleicher Weise, Lässt man, nachdem das Amid in Lösung gegangen, nicht, wie vorgeschrieben, mehrere Stunden stehen, sondern säuert diese Lösung sofort an, so erhält man bei Verwendung von Hypochlorid ein chloriertes Amid von der Zusammensetzung
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aus Alkohol umkristallisiert farblose Nadeln vom Smp. 1520. Beispiel 5 : C-C-Diallylhydantoin.
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18 Teile Diallylmalonamid, hergestellt rach Monatshefte für Chemie, Bd. 27, S. 1093 bis 1096, werden in 300 Teilen Alkohol gelöst und unter Kühlung 260 Teile einer naeh den 'Angaben der Annalen der Chemie Bd. 4ox, S, 5 hergestellten Lösung von Natriumhypo- chlorit, die vorsichtig, mit 200 Teilen Normalsalzsäure versetzt worden war, zulaufen gelassen.

Nach mehrstündigem Stehen wurde auf dem Dampfbade der Alkohol abdestilliert und nach dem Abkühlen mit Salzsäure angesäuert, wodurch das G-C-Diallylhydantoin in fast quantitativer Ausbeute ausgeschieden wird ; Es bildet aus verdünntem Alkohol umkristallisiert farblose Nädelchen vom Smp. 2o4 .

In analoger Weise stellt man Diallylhydantoin her. Die Dialkylhydantoine sollen als
Ausgangsstoffe für medizinisch wertvolle-Derivate dienen.

Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von- C-C-disubstituierten Hydan- toinen beruhen darauf, dass man C-C-disubstituierte Cyanacetamide oder Malonamide mit
Hypohalogeniten béha delt,'wobei zugleich-Umlagerung und Ringschluss eintritt.

Man kann zu den C-C-disubstituierten Hydantoinen auch in der Weise gelangen, dass man Verbindungen vom Typus-''
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oder
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bzw.
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mit kondensierend wirkenden Mitteln behandelt. An Stelle der Behandlung mit Kondensationsmitteln kann in vielen Fällen direktes Erhitzen mit oder ohne Verwendung von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln treten,

Die in vorstehenden Formeln wiedergegebenen Verbindungen kann man sowohl als solche'wie auch in Form ihrer Derivate verwenden, oder man kann diese Verbindungen oder ihre Derivate auch nur intermediär, entstehen lassen.

Ein Beispiel der zuletzt genannten Ausführungsform ist die Behandlung der Verbindung
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mit Phosgen, Harnstoff, Schwefelkohlenstoff, Thiophosgen, Chlorameisensäureester, Kohlen- säureester, Diphenylcarbonat und ähnlichen Kohlens urederivaten. o Es bildet sich hierbei z. B. die Verbindung
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bzw.
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die sich sofort weiter zu-
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kondensiert.

Man-kann z. B. auch Cyanamid auf C-C-disubstituierte Aminoessigsäure einwirken lassen und erhält so Verbindungen, aus denen noch die Iminogruppe zu eliminieren ist.
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Bildung eines Zwischenproduktes von obigem Typus findet auch bei der im Beispiel näher erläuterten Darstellung von Phenylmethylhydantoin aus Phenylmethylhyda. ntoinsäurenitril durch Einwirkung verdünnter Salzsäure'statt. Es ist anzunehmen, dass die Reaktion in folgendem Sinne verläuft.
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Als Derivate der genannten Verbindungstypen kommen ausser den Nitrilen und Amiden insbesondere die Ester und Halogenide in Betracht,.-/
Verwendet man Verbindungen, die an Stelle von Sauerstoff, Schwefel oder die. Imino- gruppe enthalten, so muss man entweder die Zwischenprodukte oder die erhaltenen

Hydantoine selbst entschwefeln oder die Iminogruppe durch Sauerstoff nach bekannten -Methoden ersetzen.---,-------* : Die Ausgangsstoffe des vorliegenden Verfahrens kann man auf die verschiedenste Weise herstellen. Ein vorteilhafter Weg'ist es z, B. von Katonen auszugehen und. diese in die Cyanhydrine überzuführen.

Die Cyanhydrine behandelt man mit Harnstoff und erhält so Verbindungen der allgemeinen Formel :
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oder'man lässt zunächst Ammoniak, dann Harnstoffchlorid oder Cyansäure auf d-e Ketoncyanhydrine einwirken und erhält folgende Verbindungen :
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Dem beanspruchten Verfahren zur-Herstellung von C-C-disubstituierten Hydantoinen analoge Reaktionen sind bereits bekannt.

So liess Lehmann (Ber, 1901, S. 370 bis 373) auf
Benzaldehydcyanhydrin Urethan bei Gegenwart von Chlorzink einwirken und erhielt aus dem entstandenen Esternitril mit rauchender Salzsäure das Urethanophenylacetamid
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Dieses ergab beim Erwärmen mit starker Kalilauge das Phenylhydantoini
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Clarke und Francis ("Journ. Chem, Soc, 99, S. 3x9 bis 325) gewannen aus Benzal- dehyd bzw.

Anisaldehyd über die Cyanhydrine und unter Verwendung von Chlorameisensäureester Zwischenprodukte der Formel..'j-."
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die sie mit alkoholischem Kali zu den entsprechenden Hydantoinen kondensierten,
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&alpha;-Aminoisobuttersäure mit Hilfe von Kaliumcyanat in die sogenannte Acetaryluraminsäure umwandelte und diese durch direktes Erhitzen kondensierte :

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Während man aber bisher stets zu Hydantoinen kam, die, wie Fränkel (Arznei-. mittelsynthese I906, S. 459) beim Diäthylhydantoin erwähnt, keine Schlafmittel sind, ist es nunmehr gelungen, wertvolle Schlafmittel herzustellen durch Verwendung von Ausgangs- stoffen, die zu höheren Homologen. des C-C-Diäthylhydantoins führen und am Kohlenstoff gleiche oder verschiedene, auch ungesättigte, aliphatische oder aromatische Reste tragen, Diarylhydantoine haben sich im allgemeinen weniger gut bewährt,

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und diese Verbindung in salzsaurer Lösung umsetzt mit einer wässrigen Lösung von Kaliumcyanat. Das gebildete C-C-Dipropylhydantoinsäurenitril fällt zunächst als zähes : Öl aus, welches nach kurzer Frist kristallinisch erstarrt.

Es bildet aus verdünntem Alkohol umkristallis'ert farblose Nadeln vom Smp. 1380.
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derselben scheidet sich C-C-Dipropylhydantoin ab. Dasselbe besitzt die aus der Literatur bekannten Eigenschaften.

Beispiel 7 : a) Phenylmethylhydantoinsäurenitril. Zu einer salzsauren Lösung von i Mol. Phenylmethylaminoacetonitril (Jawelow, ,,Ber. d. deutschen chem. Ges." Bd. 39,
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ein und das Nitril scheidet sich ab. Es kristallisiert aus Alkohol, in dem es schwer löslich ist, in farblosen Nädelchen und schmilzt bei 2170 unter Zersetzung. b) Überführung in das Phenylmethylhydantoin. Man kocht das Nitril mit 20%piger Salzsäure eine Viertelstunde. Beim Erkalten scheidet sich das Phenylmethylhydantoin als Kristallpulver aus, Aus Alkohol kristallisiert die Substanz in farblosen Nädelchen vom Smp. 1970. Sie besitzt die Eigenschaften der Hydantoine. Beispiel 8 : a) C-C-Phenylmethylhydantoinsäureäthylester.
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verdünntem Alkohol umkristallisiert.

Er bildet farblose-Nadeln vom Smp. I58O. b) Überführung in C-C-Phenylmethylhydantoin
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i. i Teil C-C-Phenylmethylhydantoinsäureäthylester wird mit 30 Teilen Wasser mehrere Stunden am Rückflusskühler gekocht. Die beim Erkalten auskristallisierende. Verbindung ist C-C-Phenylmethylhydantoin von den durch Beispiel 2 bekannten Eigenschaften.

2. C-C-Phenylmethylhydantoinsäureäthylester wird ohne Lösungsmittel mehrere Stunden auf etwa 200"erhitzt. Die geschmolzene Verbindung spaltet glatt i Mol. Alkohol ab unter Ringschliessung und Bildung von C-C-Phenylmethylhydantoin.

Beispiel, 9 : a) C-C-Phenylmethylcarbäthoxylaminoacetamid.
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Die Lösung von x5 Teilen &alpha;-Phenyl-&alpha;-aminopropionamid (Ber. d. deutschen chem.

Ges., Bd. 39, S. xx97) in 3oo Teilen einer 7obigen Sodalösung wird mit 10 Teilen Chlorkohlensäureäthylester bei gewöhnlicher Temperatur verrührt bis zum Verschwinden des letzteren. Das ausgeschiedene substituierte Acetamid wird abgesaugt und aus verdünntem
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hydantoin durch Umlösen in verdünnter Natronlauge, Wiederausfällen mit Salzsäure und Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol gereinigt. Es zeigt dann die aus Beispiel 7 bekannten Eigenschaften.

Phosgen kann durch seine Ersatzstoffe, z. B. Oxalylchlorid, ersetzt werden.
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aus C-C-Phenyläthylaminoacetamid und Diphenylcarbonat, x5 Teile Phenyläthylaminoacetamid
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hydantoin wird dem Rückstande durch verdünnte Natronlauge entzogen, aus der alkalischen Lösung mit Salzsäure gefällt und durch Umkristallisieren gereinigt. Es zeigt dann die aus Beispiel 7 bekannten Eigenschaften.

Beispiel 12 : C-C-Phenylmethylhydantoin
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aus C-C-Phenylmethylthi'Qhydantoin
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a) Herstellung des Thiohydantoins. i Teil Phenylmethylaminoacetamid wird in alkoholischer Lösuhg mit 4 bis 5 Teilen Schwefelkohlenstoff am Rückflusskühler gekocht.

Nach beendeter Schwefelwasserstoffentwicklung wird der Alkohol und der Überschuss des Schwefelkohlenstoffs abdestilliert und aus dem Rückstand mit verdünnter Natronlauge das gebildete C-C-Phenylmethylthiohydantoin herausgelöst. Durch Ausfällen mit Säure und Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol erhält man die Verbindung in farblosen Nadeln vom Smp. 1690. b) Entschwefelung des Thiohydantoins. i Teil C-C-Phenylmethylthiohydantoin wird durch kurzes Kochen mit 3 Teilen 4o#iger Natronlauge gelöst, hierauf mit der dreifachen Menge Wasser verdünnt, eine Lösung von 2 Teilen Eisenvitriol zugesetzt und drei Stunden am Rückflusskühler gekocht. Hierauf wird filtriert und aus dem Filtrat durch Ansäuern das gebildete C-C-Phenylmethylhydantoin ausgefällt.

Dasselbe zeigt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol die aus Beispiel 7 bekannten Eigenschaften.

PATENT-ANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Hydantoinen,. dadurch gekennzeichnet, dass man auf C-C-Arylalkylcyanacetamide Hypohalogenite einwirken lässt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch i zur Herstellung von Hydantoinen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf disubstituierte Malonamide Hypohalogenite einwirken lässt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen i und 2 zur Herstellung von Hydantoinen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen vom Typus. EMI7.3 (R = Alkyl, Ri = Aryl oder Alkyl mit Ausnahme von Methyl und Äthyl) mit kondensierenden Mitteln behandelt. EMI7.4