DE310427C

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Publication number: DE310427C
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KAISERLICHES

PATENTAMT.

Die durch das Hauptpatent 309508 und das erste Zusatzpatent 310426 geschützten Verfahren zur Herstellung von C-C-disubstituierten Hydantoinen beruhen darauf, daß man C-C-disubstituierte Cyanacetamide oder Malonamide mit Hypohalogeniten behandelt, wobei zugleich Umlagerung und Ringschluß eintritt.

Es wurde nun gefunden, daß man zu den C-C-disubstituierten Hydantoinen auch in der Weise gelangen kann, daß man Verbindungen vom Typus ·

NH- CO· NH₂

oder

NH

CO₂H

CO-NH₂

bzw.

/NH₂

c/.

\CO-NH- CO₉H

mit kondensierend wirkenden Mitteln behandelt. An Stelle der Behandlung mit Kondensationsmitteln kann in vielen Fällen direktes Erhitzen mit oder ohne Verwendung von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln treten. .

*) Früheres Zusatzpatent: 310426. Die in obigen Formeln wiedergegebenen Verbindungen kann man sowohl als solche wie auch in Form ihrer Derivate verwenden, oder man kann diese Verbindungen oder ihre Derivate auch nur intermediär entstehen lassen. Ein Beispiel der zuletzt genannten Ausführungsform ist die Behandlung der Verbindung

R_x /NH₂

>C<
R/ ^CO-NH₂

mit Phosgen, Harnstoff, Schwefelkohlenstoff, Thiophosgen, Chlorameisensäureester, Kohlensäureester, Diphenylcarbonat und ähnlichen Kohlensäurederivaten. Es bildet sich hierbei z. B. dje Verbindung ''.-■■',

_K /NH-CO-Cl

R·
R/

CO-NH₂

NH₂

R/ \ CO-NH-CO Cl, die sich sofort weiter zu

R₁

_x
₁A

NH-CO

. I

CO — NH

kondensiert.

Man kann ζ. B. auch Cyanamid auf C-C-di- I und erhält so Verbindungen, aus denen noch substituierte Aminoessigsäure einwirken lassen | die Iminogruppe zu eliminieren ist:

R.

'NH,

Ill

R.

+ c<

CO₂H ^NH₂

,NH-
^CO₀H

NH₂.

Bildung eines Zwischenproduktes von obigem Typus findet auch bei der im Beispiel näher erläuterten Darstellung von Phenylmethylhydantoin aus Phenylmethylhydantoinsäurenitril durch Einwirkung verdünnter Salzsäure statt. Es ist anzunehmen, daß die Reaktion _?0' in folgendem Sinne verläuft: ■

	yNH-CO	-NH₂	C^eH\	yNH.	-CO-	ι	NH₂
			CH₃ /'	'^CO-	NH₂
C₆H⁶V
CH/ ·

CH.

CH,

NH-CO -NH

C„H_B

,NH-CO-NH₂

> CH₃/

Als Derivate der eingangs genannten Verbindungstypen kommen außer den Nitrilen und Amiden insbesondere die Ester und Halogenide in Betracht.

Verwendet man Verbindungen, die an Stelle von Sauerstoff Schwefel oder die Iminogruppe enthalten, so muß man entweder die Zwischen-/ produkte oder die erhaltenen Hydantoine selbst entschwefeln oder die Iminogruppe durch Sauerstoff nach bekannten Methoden ersetzen. Die Ausgangsstoffe des vorliegenden Verfahrens kann man auf die verschiedenste Weise herstellen. ,Ein vorteilhafter Weg ist es z. B.,

OH R_x

-v >C
CN ν R₁/

Dem beanspruchten Verfahren zur Herstellung von C-C-disubstituierten Hydantoinen analoge Reaktionen sind bereits bekannt. So ließ Lehmann (Ber. 1901, S. 370 bis 373) auf Benzaldehydcyanhydrih Urethan bei Gegenwart von Chlorzink einwirken und erhielt aus dem entstandenen Esternitril mit rauchender Salzsäure das Urethanophenylacet-

amid '

-NH - CS -NHC₆H₆

COOC₂H₆

Clarke und Francis (Journ. Chem. Soc. 99,

319 bis 325) gewannen aus Benzaldehyd bzw. Anisaldehyd über die Cyanhydrine und unter Verwendung von Chlorameisensäureester Zwl·

.: schenprodukte der Formel ; ί; ί

^CO₂H

von Ketonen auszugehen und diese in die Cyanhydrine überzuführen. Die Cyanhydrine behandelt man mit Harnstoff und erhält so Verbindungen der allgemeinen Formel:

Rv ,NH-CO-NH,

/ N

CN,

oder man läßt ι zunächst Ammoniak, dann "Harnstoffchlorid oder Cyansäure auf die Ketoncyanhydrine einwirken und erhält folgende Verbindungen: ,

NH-CO-NH₂

C₆H₁
H

NH-CO₂C₂H₆, CO-NH,.

Dieses ergab beim Erwärmen mit starker Kalilauge das Phenylhydantoin.

Kossei (Ber. 1891, S. 4152) stellte aus Phenylaminoessigester und Phenylsenföl und Verseifen der Verbindung ,Diphenylsulfhydant'oin nach folgendem Schema dar: ■

C₆]
H

NH-C=S

l·
CO-N-C₆H₆.

NH-CO₂C₂H₅

H/ ^CQ ..NH₂.

die sie mit alkoholischem Kali zu den ent-'. sprechenden Hydantoinen, kondensierten.

■ \-

Urech (Annalen 164, S. 264 bis 276) stellte Dimethylhydantoin her, indem er Aceton gleichzeitig mit Kaliumcyanid, Kaliumcyanat und Salzsäure behandelte,\ oder indem er a-Aminoisobuttersäure mit Hilfe von Kaliumcyanat in die sogenannte Acetaryluraminsäure umwandelte und diese durch direktes Erhitzen kondensierte:

CH₃
CH,

-NH,

COOH

CH₃
CH,

-NHCONH₂ CH₃

-COOH

CH.

NH-CO

CO-NH.

ίο Während man aber bisher stets zu Hydantoinen kam, die, wieFränkel (»Arzneimittelsynthese« 1906, S. 459) beim Diäthylhydantoin erwähnt, keine Schlafmittel sind, ist es nunmehr gelungen, wertvolle Schlafmittel herzustellen durch Verwendung' von Ausgangsstoffen, die zu höheren Homologen des C-C-Diäthylhydantoins führen und am. Kohlen-' stoff gleiche oder verschiedene, auch ungesättigte, aliphatische oder aromatische Reste tragen. Diarylhydantoine haben sich im allgemeinen weniger gut bewährt.

Beispiel 1.
a) C-C- Dipropylhy dan to insäure nitril

. C₃H_{7x c/}CN ^!

C₃H₇^ ^NH-CO-NH₂

wird erhalten, wenn man das durch Einwirkung , naszierender Blausäure auf Dipropylketon entstehende Dipropylketoncyanhydrin (Ul tee, Ber. d. deutschen ehem. Ges. Bd. 39, S. 1858) nach dem Verfahren von, Tiemann und Friedas länder (Ber. d. deutschen ehem. Ges. Bd. 14, S. 1973) mittels Ammoniak überführt in das Aminonitril

C₃H₇S_x /CN

Nc/

C₃H/ \nH₂

und diese Verbindung in salzsaurer Lösung umsetzt mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumcyanat. Das gebildete C-C-Dipropylhydantoinsäurenitril fällt zunächst als zähes öl aus, welches nach kurzer Zeit kristallinisch erstarrt. Es bildet aus verdünntem Alkohol umkristallisiert farblose Nadeln vom Smp. 138 °.

b) Überführung in C-C-Dipropylhydantoin

C₃H_7S
C₃H₇

>C

CO-NH

NH- CO.,

Beim Kochen mit konzentrierter Salzsäurse geht das Nitril in Lösung. Beim Abkühlen derselben scheidet sich C-C-Dipropylhydantoin ab. Dasselbe besitzt die aus der Literatur bekannten Eigenschaften.

Beispiel 2.

a) Phenylmethylhydantoinsäurenitril.

Einer der vielen Wege, die zu diesem ■Zwischenprodukt führen, sei hier beschrieben.

Zu einer salzsauren Lösung von 1 Mol. Phenylmethylaminoacetonitril (J a we low, Bd. 39, ^v 1195) gibt man die wäßrige Lösung von 1 Mol. Kaliumcyanat. Es tritt sofort Trübung ein, und das Nitril scheidet sich ab. Es kristallisiert aus Alkohol, in dem es schwer löslich ist, in farblosen Nädelchen und schmilzt bei 217 ° unter Zersetzung. ~ '

b) Überführung in das Phenylmethyl-

hydantoin.

Man kocht das Nitril mit 2oprozentiger Salzsäure Vi Stunde. Beim Erkalten scheidet sich das Phenylmethylhydantoin als Kristallpulver aus. Aus Alkohol kristallisiert die Substanz in farblosen Nädelchen vom Smp. 197⁰. Sie besitzt die Eigenschaften der Hydantoine.

, Beispiel 3. . ■

a) C- C-Phenylmethylhydantoinsäureäthylester

C₆H₅V /COOC₂H₆ _

CH₃

-NH-CO —NH,

Zu einer salzsauren Lösung von 19 Teilen des nach bekanntem Verfahren hergestellten Äthylesters der a-Phenyl-a-aminopropionsäure (Ber. d. deutschen ehem. Ges. Bd. £4, -S. 1981) läßt ₁₀-man eine wäßrige Lösung von 10 Teilen Kaliumcyanat zufließen. Der sich ausscheidende C-C-Pbenylmethylhydantoinsäureäthylester wird abgesaugt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Er bildet färblose Nadeln vom Smp. 158⁰.

b) Überführung in C-C-Phenylmethylhydantoin

C₆ H_K
CH,

/CO-NH

/ \nh—_vco.

ι. ι Teil C-C-Phenylmethylhydantoinsäureäthylester wird mit 30 Teilen Wasser mehrere iao Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die beim Erkalten auskristallisierende Verbindung

ist C-C-Phenylmethylhydantoin von den durch Beispiel 2 bekannten Eigenschaften.

2. C-C- Phenylmethylhydantoinsäureäthylester wird ohne Lösungsmittel mehrere Stunden auf etwa 200⁰ erhitzt. Die geschmolzene Verbindung spaltet glatt 1 Mol. Alkohol ab unter Ringschließung und Bildung von C-C-Phenylmethylhydantoin.

Beispiel 4.

• a) C-C-Phenylmethylcarbäthoxylaminoacetamid

CH,

/CO-NH₂

c/

^NH-COOC₂H₅.

Die Lösung von 15 Teilen α-Phenyl-a-aminopropionamid (Ber. d. deutsch, ehem. Ges. Bd. 39,

S. 1197) in 300 Teilen einer 70 prozentigen Sodalösung wird mit' 10 Teilen Chlorkohlensäureäthylester bei gewöhnlicher Temperatur verrührt bis zum Verschwinden des letzteren. Das ausgeschiedene substituierte Acetamid

_a_ wird abgesaugt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Es bildet farblose Kristalle vom Smp. 191 °.

b) C-C-Phenylmethylhydantoin

C₆H₅

CH₃

CO-NH

I .

NH- CO.

ι Teil C-C-Phenylmethylcarbäthoxylaminoacetamid wird mehrere Stunden mit 5 Teilen 33 prozentiger Kalilauge gekocht. Nach dem Erkalten fällt Salzsäure aus der zweckmäßig mit Wasser verdünnten Lösung C-C- Phenylmethylhydantoin.

' Beispiel 5.

C-C-Phenyläthylhydantoin
-CO —NH

C₂H:

I
NH-CO

aus Phenyläthylaminoacetamid und * Phosgen. Zu einer Lösung von 50 Teilen Phenyläthylaminoacetamid

C₆H_5x ^CONH,

C₂H/

(hergestellt nach Jawelow, Ber. d. deutsch.

ehem. Ges. Bd. 39, S. 1199) in 500 Teilen Benzol läßt man ' eine Lösung von 12 Teilen Phosgen in 60 Teilen Benzol zufließen. Man erwärmt noch mehrere Stunden am Rückflußkühler und destilliert dann das Benzol ab.

Aus dem trockenen Rückstand _tW,}r4 mit. Wasser das gebildete salzsaure SaIg, fles $t

nyläthylaminoacetamids herausgelöst und das in kaltem Wasser unlösliche C-C-Phenyläthylhydantoin durch Umlösen in verdünnter Natronlauge, Wiederausfällen mit Salzsäure und Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol gereinigt. Es zeigt dann die aus Beispiel 2 bekannten Eigenschaften. · '

Phosgen kann durch seine Ersatzstoffe, z. B. Oxalylchlorid, ersetzt werden.

Beispiel 6.
C-C-Phenyläthylhydantoin

C₂H₅

CO — NH

1 ■'

NH- CO

aus C-C-Phenyläthylaminoacetamid und Diphenylcarbonat.

15 Teile Phenyläthylaminoacetamid

C₆H_5x /CO-NH₂

C, H

NH₂

(hergestellt nach Jawelow, Ber. d. deutsch, ehem. Ges. Bd. 39, S. 1199) - werden mit 20 Teilen Diphenylcarbonat 3 Stunden bei . 180 bis 190 ° verschmolzen. Das dabei sich abspaltende Phenol wird hierauf im Vakuum abdestilliert. Das gebildete C-C-Phenyläthyl··. hydantoin wird dem' Rückstande durch verdünnte Natronlauge entzogen, aus der alkalischen Lösung mit Salzsäure gefällt und durch Umkristallisieren gereinigt. Es zeigt dann die -.. 'aus Beispiel 2 bekannten Eigenschaften.

■: . Bejspiel;.

C-C-Phenyjinethylhydantoin
' C»H_Kv ,CO—NH

CH

CO

aus C-C-Phenylmethylthiohydantoin

C₆H₆. /CO-NH- *°⁵

>C< I „v

CH₃^ \nH- CS. ν, . _v

a) Herstellung des Thiohyd^ptoins.

ι Teil Phenylmethylaminoacetamid, wird in alkoholischer Lösung mit 4 bis 5 Teilen Schwefelkohlenstoff am Rückflußkühler gekocht. Nach beendeter Schwefelwasserstoffentwicklung wird der Alkohol und der Über- schuß des Schwefelkohlenstoffs abdestilliert und aus" dem Rückstand mit verdünnter Natronlauge das gebildete C-C-Pheny}methylthiohydantoin herausgelöst. Durch Äμsfällen mit Säure und Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol erhält man die Verbindung in farblosen Nadeln vom Smp. 169 °.

id das ■läthyl-.ünnter lzsäure alkohol ispiel 2

zstoffe,

70

75

Diphe-

80

b) Entschwefelung des Thiohydantoins.

ι Teil C-C-Phenylmethylthiohydantoin wird durch kurzes Kochen mit 3 Teilen. 4oprozentiger Natronlauge gelöst, hierauf mit der dreifachen Menge Wasser verdünnt, eine Lösung von 2 Teilen Eisenvitriol zugesetzt und 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Hierauf wird filtriert und aus dem Filtrat durch Ansäuern das gebildete C-C-Phenylmethylhydantoin ausgefällt. Dasselbe zeigt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol die aus Beispiel 2 bekannten Eigenschaften.

Claims

Patent-Ansprüche:

i. Abänderung des durch Patent 309508 geschützten Verfahrens zur Herstellung von Hydantoinen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen vom Typus ^R\
R/

^R\

R/
R

-NH-CO-NH₂

CO₂H, '

NH- CO₂H

CO-NH₂, \ ν NH₂

-CO-NH-CO₉H

(R = Alkyl; R₁ 1= Aryl oder' Alkyl mit" * Ausnahme von Methyl und Äthyl) mit kondensierenden Mitteln behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation ohne Zusatz eines Kondensationsmittels durch Erwärmen bei Gegenwart oder Ab- * Wesenheit eines LÖsungs- oder Verdünnungsmittels bewirkt. ' '

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BERLIN. GEDRUCKT IN DER REICHSDRUCKEREI.