AT334349B - Verfahren zur herstellung von neuen 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (t) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (f) bedeuten : R1 ein Halogenatom und
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
oxymethylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Methyl- gruppe substituierten Phenylrest darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen :
Zur Herstellung von 3-(4-Biphenylyl)-buttersäuren der allgemeinen Formel (1), in der B die Hydroxylgruppe bedeutet, werden Butanole der allgemeinen Formel
EMI1.5
in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, oxydiert.
Die Oxydation erfolgt mit starken Oxydationsmitteln wie z.B. Alkalipermanganat, Chrom-VI-oxyd, Alkalichromaten oder-bichromaten.
Die Oxydation mit Kaliumpermanganat wird bevorzugt in neutraler oder alkalischer Lösung, mit Chrom-
EMI1.6
währt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin.
Eine Säure der allgemeinen Formel (t) (hierin bedeutet B die Hydroxy-Gruppe) lässt sich gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt.
EMI1.7
EMI1.8
EMI1.9
EMI1.10
-N / bedeutet,rod erhöhtem Druck vorgenommen.
Die Ausgangsverbindungen derallgemeinenFormel (II) erhältmanausgehend von einem 2- (4-Biphenylyl)- - 1-propyl-halogenid der allgemeinen Formel
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EMI2.1
in der Hal ein Halogenatom, bevorzugt ein Jod- oder Bromatom ist, durch Überführung in eine Grignardverbindung und anschliessende Umsetzung mit Paraformaldehyd. Die Umsetzung erfolgt in einem Äther wie Diäthyläther oder Dioxan bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (III) sind beispielsweise wie folgt herstellbar : Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Biphenyls mit Oxalsäuremonoäthylesterchlorid und wasserfreiem Aluminiumchlorid erhält man den entsprechenden 2- (4-Biphenylyl)-glyoxylsäureester, der mit einem Mol Methylmagnesiumbromid eine 2- (4-Biphenylyl)-2-hydroxy-propionsäure ergibt. Nach an sich bekannten Reduktionsmethoden, z. B. mittels Jodwasserstoffsäure in Essigsäure, lässt sich daraus die entsprechende 2- (4-Blphenylyl)-propionsäure erhalten ; die Reduktion dieser Säure mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther führt dann zu einem 2- (4-Biphenylyl) -propanol der allgemeinen Formel
EMI2.2
welches durch Erwärmen mit einem Phosphortrihalogenid, z.
B. mit Phosphortribromid in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (III) überführbar ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) lassen sich auch aus substituierten Hydratropaaldehyden der allgemeinen Formel
EMI2.3
durch Reduktion mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol, herstellen. Die substituierten Hydratropaaldehyde der allgemeinen Formel (V) ihrerseits gewinnt man z. B. aus 4-Biphenyl-oz, ss-epoxy-ss-methyl-hydrozimtsäureestern der allgemeinen Formel
EMI2.4
durch Erhitzen in alkoholischer Lösung auf Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart einer Alkalilauge. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) lassen sich ihrerseits aus literaturbekannten 4'-Phenyl-acetophenonen durch Einwirkung eines Chloressigsäureesters in Gegenwart von Natriumamid in benzolischer Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C gewinnen, bevorzugt bei 10 bis 20 C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität z. B. die folgenden Substanzen untersucht :
3- (2'- Fluor-4-biphenylyl) -buttersäure = A
3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure = B
EMI2.5
3- (2' -Fluor-4-biphenylyl) -buttersäureamid = C
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht :
EMI2.6
<Desc/Clms Page number 3>
:Bd. 4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 10%igen Suspension vonKaolinin 0, 85%iger NaCI-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI 4t. Arch. Allergy Immunol. Bd. 12 [1959], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen. Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen.
Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35% igen Abschwächung der Schwellung führte (ED 35). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol.
Med. Bd. 111, [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer l% lgen Losung von Carrageenin in 0, 85% iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der odemhemmendenwirkung wurde der 3h nach Ödemauslosung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität : Die LDso wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten
EMI3.1
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazons in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
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EMI4.1
<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenn- <SEP> Mittel <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut, <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antischeinlichkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422 <SEP> - <SEP> 691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44, <SEP> 3 <SEP>
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16,5 <SEP> 18,8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
:
chlorid in 150 ml Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 90 ml 1, 2-Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren und Kühlen in 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes 1, 2-Dimethoxyäthan getropft. Nach be- endigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab. Man erhält 15 g (67, 5% der Theorie) 3- (2'-Fluor-4-bi- phenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 151 bis 152 C (aus Methanol).
In analoger Weise wurde aus 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure das 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)- - buttersäureamid vom Fp. 116 bis 1170C in einer Ausbeute von 68% (der Theorie) hergestellt.
Beispiel2 :3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-carboxymethyl-amid
Man tropft unter Rühren aus zwei verschiedenen Tropftrichtern gleichzeitig 13, 8 g (0, 05 Mol) 3- (2'- -Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und 4g (0, 1 Mol) Natriumhydroxyd in 7 ml Wasser zu einer Lösung i von 3, 75 g (0, 05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch eine
Stunde bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mit verdünnter
Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um. Man erhält
EMI5.2
nigung in 40 ml Dimethoxyäthan gelöst werden. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7, 7 g (0, 07 Mol) p-Aminophenol in 70 ml Dimethoxyäthan.
Nach beendigter Zugabe rührt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschlie- ssend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Ausgangsprodukten aus. Aus der Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Diisopropyläther um. Man erhält 3, 3 g 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 164 C.
Auf dieselbe Weise wurden gewonnen :
Aus 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Aminophenol aus 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (2-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 129 bis 131 C (aus Cyclo- hexan/Essigester). Ausbeute : 49% der Theorie.
Aus 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Toluidin das
3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(2-methylphenyl)-amid vom Fp. 117 bis 118 C (aus Petrol- äther/Essigester). Ausbeute : 46% der Theorie.
EMI5.3
tropft man unter Kühlung in 200 ml mit Methylamingas gesättigtes Dimethoxyäthan und leitet während der Zugabe weiter Methylamin ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min bei Raumtempe- ratur fort, trägt dann das Reaktionsgemisch in l, 5 l Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petroläther/Essigester um.
Man erhält 7 g (55% der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylamid vom Fp. 112 bis 1130C.
Beispiel5 :Trennungvonrecemischer3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureindieoptischaktiven Komponenten
EMI5.4
erhält. Ausbeute : 5, 5 g.
Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird.
EMI5.5
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Fp.85% igem Kaliumhydroxyd in 150 ml Wasser tropft man bei zirka + 100C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 7, 9g (0, 05 Mol) Kaliumpermanganat in 600 ml Wasser.
Anschliessend rührt man zwei Stunden bei Raumtemperatur und 4 h bei 600C. Nach dem Erkalten filtriert man den Niederschlag ab und wäscht mit heissem Wasser nach. Man äthert den permanganatfreien wässerigen Anteil aus, stellt die wässerige Lösung sauer und erhält durch Extraktion mit Äther und Äthylenchlorid die rohe Carbonsäure, die durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt die reine 3- (2'-Fluor-4-
EMI6.2
zuvor mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert wurde, tropft man bei Zimmertemperatur eine schwefelsaure Lösung von 9 g Natriumbichromat in 200 ml Wasser langsam unter Rühren innerhalb von 1 h zu. Anschliessend rührt man bei 300C 2 h und bei 50 C weitere 4 h.
Nach dem Erkalten extrahiert man mit einem Äther/Äthylenchloridgemisch (1 : 3) die rohe Carbonsäure, welche anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung des Extrakts gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt die reine 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure bei 97 bis 98 C.
EMI6.3
8 : 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamidThionylchlorid in 100 ml Benzol 1 h unter Rückfluss und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Das zurückbleibende Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. b) 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-butters äureamid
EMI6.4
150 ml 1, 2-Dimethoxyäthan, welches in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt wurde, zugetropft. Man leitet in die Lösung während des Zutropfens und noch weitere 30 min Ammoniakgas ein, trägt dann den Reaktionsansatz in 11 Wasser ein und saugt den entstandenen Niederschlag ab, den man aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert.
Man erhält so 8 g (58, 5% der Theorie) 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 116 bis 1170C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (t), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel EMI6.5 in der Ri ein Halogenatom und EMI6.6 EMI6.7 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT837674A AT334349B (de) | 1973-08-14 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung von neuen 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT711273A AT328427B (de) | 1972-08-17 | 1973-08-14 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren ester, amide, deren optisch aktiven isomeren und salze |
| AT837674A AT334349B (de) | 1973-08-14 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung von neuen 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT334349B true AT334349B (de) | 1976-01-10 |
| ATA837674A ATA837674A (de) | 1976-05-15 |
Family
ID=25603576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT837674A AT334349B (de) | 1973-08-14 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung von neuen 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT334349B (de) |
-
1974
- 1974-10-18 AT AT837674A patent/AT334349B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA837674A (de) | 1976-05-15 |
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