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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der p-Biphenylylessigsäure mit mehrwertigen Alkoholen.
Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen hohe entzündungshemmende Aktivität aufweisen und, im Vergleich zur Stammsäure, zusätzliche Vorteile insoferne haben, als sie neutrale Verbindungen mit erhöhter Wasserlöslichkeit sind, wodurch diese neuen Verbindungen zur oralen Verabreichung geeignet sind.
So erweist sich beispielsweise Glyceryl-a- (p-biphenylyl)-acetat (Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für CHOH steht) im Rattenpfoten-Carrageenintest und im Standard-Meerschweinchen-UV-Erythemaversuch als aktiv. Beim Erythemaversuch wurde nach oraler Verabreichung festgestellt ; dass die vorgenannte Verbindung eine entzündungshemmende Aktivität aufweist, welche annähernd sechsmal grösser ist als die des als Standard verwendeten Phenylbutazons. Sie zeigt eine LD 50 von über 1600 mg/kg (bei der Maus) und ist dementsprechend ein entzündungshemmendes Mittel mit umfassender Verwendungsmöglichkeit.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Ester der p-Biphenylylessigsäure der allgemeinen Formel I zu schaffen. Es ist klar, dass bestimmte dieser Ester in optisch aktiver Form vorliegen können. Die Erfindung umfasst die Herstellung der optisch aktiven Formen ebenso wie die der racemischen Gemische.
Ziel der Erfindung ist es ferner, pharmazeutische Mischungen der erfindungsgemäss erhältlichen entzündungshemmenden Produkte zu schaffen, in welchen die neuen Verbindungen im Gemisch mit einem oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren inerten Trägern vorliegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Ester von p-Biphenylylessigsäure der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder Chlormethyl bedeutet, besteht in seinem Wesen darin, dass man p-Biphenylylessigsäure mit einem Chlorhydrin der Formel CHCl-CHOH. R (worin R die oben angegebene Bedeutung hat), oder einem Epoxyd der allgemeinen Formel
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(worin R die oben angegebeneBedeutung hat) in Gegenwart einer Base umsetzt.
So kann p-Biphenylylessigsäure mit einem Chlorhydrin der allgemeinen Formel CHCl-CHOH. R (worin R die oben angegebene Bedeutung hat) in Gegenwart eines Äquivalentes von Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol, umgesetzt werden, wobei die Reaktion vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraumes von 1 bis 6 h ausgeführt wird :
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Alternativ kann das Chlorhydrin CHCl'CHOH. R zuerst mit einer Lösung von Natrium- oder Kalium-
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Das (wie oben angegeben oder auf andere Weise hergestellte) Epoxyd kann mit p-Biphenylylessigsäure in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base, beispielsweise Kaliumhydroxyd, Pyridin oder Triäthylamin, , ur Umsetzung gebracht werden. Üblicherweise ist es zweckmässig, diese Reaktion in einem entsprechenden
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Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Äthylacetat bei Rückflusstemperatur während 1 bis 6 auszuführen :
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden zweckmässig durch Destillation unter vermindertem Druck und/oder durch Kristallisation aus einem geeigneten Losungsmittel oder Lösungsmittelgemisch isoliert.
Nachstehend wird das erfindungsgemässe Verfahren an Hand von Beispielen näher veranschaulicht.
Beispiel l : Glyceryl- < x- (p-biphenylylacetat).
10,6 g p-Biphenylylessigsäure werden in 100 ml Toluol unter Erwärmen gelöst und mit 4, 07 g 2, 3-Epoxy- propan-1-01 ("Glycidol") und anschliessend mit 2 Tropfen Pyridin behandelt. Die Mischung erhitzt man auf Rückflusstemperatur während 4 h und destilliert das Toluol dann unter vermindertem Druck ab. Der zurückbleibende Feststoff wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei 9, 1 g des Esters vom F. = 111 C erhalten werden.
B e i s p i e l 2: Glyceryl-α-(p-biphenylylacetat).
Eine Suspension von 31, 8 g p-Biphenylylessigsäure in 60 ml 2-Methoxyäthanol wird mit einer Lösung von 10, 6 g 85'igem Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser behandelt. Die Mischung erwärmt man mässig zwecks Auflösung des Kaliumsalzes, worauf man 22, 1 g 3-Chlorpropan-1, 2-diol zusetzt und die Mischung 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und in Wasser gegossen und das Festprodukt abgetrennt. Es wird durch Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff gereinigt und zeigt einen F. von 111 C.
B e i s p i e l 3: Glyceryl-α-(p-biphenylylacetat).
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flusstemperatur erhitzt. Sie wird dann mit Äthylacetat auf ein Volumen von etwa 280 ml verdünnt und im Kühlschrank abkühlen gelassen. Den Feststoff trennt man ab und wäscht gewünschtenfalls mit kaltem Äthylacetat oder Tetrachlorkohlenstoff. Ausbeute : 60 bis 70li ; F. = 108 bis 110 C ; nach Umkristallisieren aus Äthylacetat beträgt der F. 117 bis 1190C.
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oxyäthanol aufgelöst. Dann gibt man 16 g 2-Chloräthanol der Lösung zu und erhitzt die Mischung 4 h auf Rückflusstemperatur. Sie wird dann abgekühlt und das gefällte Kaliumchlorid wird abfiltriert und mit wenig Äthanol gewaschen.
Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und dann in Wasser gegossen, um den ge-
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Ansäuren des ammoniakalischen Extraktes erhält man 2, 6 unveränderte p-Biphenylylessigsäure. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende blassgelbe Öl wird unter einem Druck von 0, 2 mm destilliert, wobei 8, 0 g des gewünschten Esters als Öl vom Kp. 204 bis 2060C erhalten werden ; das Öl verfestigt sich beim Abkühlen auf OOC.
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