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Verfahren zur Herstellung von neuen s-Triazolo[ 1, 5-a]pyrimidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-pyrimidinderivaten. wel- che Bronchospasmen verhüten können und daher zur Behandlung von Krankheiten, bei welchen Krämpfe oder Verengungen der Bronchialmuskulator auftreten, beispielsweise Asthma oder Bronchitis, geeignet sind. Die neuen Verbindungen bewirken auch eine Verringerung des Körperfettes und sind daher zur Behandlung der Fettleibigkeit wertvoll. Einige der neuen Triazolo-pyrimidinderivate weisen auch eine beruhigende und appetitzügelnde Wirksamkeit auf und sind daher besonders geeignet zur Behandlung der Fettleibigkeit und von Zuständen, bei welchen eine Hemmung des Appetits und bzw. oder eine Gewichtsabnahme wünschenswert ist.
Ausserdem weisen die neuen Triazolo-pyrimidinderivate antiallergische Eigenschaften auf.
Die Erfindung betrifft daher die Herstellung von neuen Derivaten von s-Triazolo [1, 5-a]pyrimidin, welche die folgende Ringstruktur aufweisen :
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und wie angegeben beziffert werden.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen s-Triazolo [1, 5-a] pyrimidinen der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkyl- odo (HalogenphenyJ)-alkylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstotfatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt ; ruz für Wasserstoff oder ein Halogen oder für eine Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht ;
einer der Substituenten X und Y
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für einen Oxorest (0=) oder einen Thioxorest (S=) steht und der andere der Substituenten X und Y für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und, falls X für einen Oxorest oder einen Thioxorest steht, der Kern eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 6 und 7 enthält, und, falls Y für einen Oxorest oder einen Thioxorest steht, der Kern eine Dop-
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Butylgruppe, und ein besonders geeigneter Substituent R\ wenn er für eine Phenylalkyl- oder (Halogen- phenyl) alkylgruppe steht, ist ein solcher Rest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Ben- zyl-oder p-Chlorbenzylgruppe.
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oder sek.
-Butylgruppe, und ein besonders geeigneter Substituent R2, wenn er für eine Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe steht, ist beispielsweise eine Allyl- oder Cyclopentylgruppe.
Ein besonders geeigneter Substituent R 3, wenn er für ein Halogen steht, ist ein Chlor- oder Bromatom, und ein besonders geeigneter Substituent R3, wenn er für eine Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppe steht, ist eine solche Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, n-Propyl-, n-Butyl-oder ss-Hydroxyäthylgruppe.
Ein besonders geeigneter Substituent X oder Y, wenn er für eine Alkylgruppe steht, ist beispielsweise die Methylgruppe.
Zu einer bevorzugten Gruppe von Triazolo-pyrimidinderivaten, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, gehören jene Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Benzyl-oder Chlorbenzylgruppe bedeutet : R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allyl- oder Cyclopentylgruppe darstellt ; R Was- serstoff oder eine Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet ; X für einen Oxo- oder Thioxorest steht ; Y für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht und der Kern eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 6 und 7 aufweist.
Von dieser Gruppe werden insbesondere jene Verbindungen bevorzugt, in welchen R2 eine n-Propylgruppe, RI eine Methylgruppe, X ein Oxorest und Y ein Wasserstoffatom sind.
Spezifische Triazolo-pyrimidinderivate, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, werden in den folgenden Beispielen beschrieben, und von diesen zeigen die folgenden Verbindungen eine besonders hohe Wirksamkeit hinsichtlich der Verhütung von Bronchospasmen.
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Verbindungen, die eine besonders hohe Wirksamkeit hinsichtlich einer Verringerung des Körperfettes zeigen, sind :
2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4, 5-dihydro-s-triazolo [1, 5-a] pyrimidin, 2-n-Propylami : -
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5-a] -5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo [1,5-a]pyrimidin.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triazolo-pyrimidinderivat der allgemeinen Formel
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in welcher R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Rl, R2, Ra, X und Y die obige Bedeutung haben, hydrolysiert.
Die Hydrolyse kann zweckmässigerweise unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Natriumhydroxyd, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II, in welcher Rl für Wasserstoff steht, kann durch Umsetzung des entsprechenden Triazolo-pyrimidinderivates der allgemeinen Formel I, worin die2- Stellung eine Carbazoylgruppe (-CO-NH-NH2) trägt, mit salpetriger Säure unter Bildung eines Säureazids und anschliessende Reaktion mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R*, OH erhalten werden.
Das Triazolo-pyrimidinderivat, das in der 2-Stellung eine Carbazoylgruppe trägt, kann erhalten werden, indem 3-Amino-5-hydroxymethyl-1, 2,4-triazol mit einem ungesättigten Ester der allgemeinen Formel
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in welcher R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, unter basischen Bedingungen kondensiert wird, wobei ein Triazolo-pyrimidinderivat der allgemeinen Formel Igebildet wird, in welcher R Wasserstoff ist und die 2-Stellung eine Hydroxymethylgruppe trägt, und sodann diese Verbindung mit einem Alkalihalogenid der allgemeinen Formel R-Hälalkyliertunddaraufhindas Produkt zu einem Triazolopyrimidinderivat der allgemeinen Formel I, in welcher die 2-Stellung eine Carboxylgruppe trägt, oxydiert wird.
Dieses Produkt wird sodann verestert und der Ester mit Hydrazin behandelt, wobei man das gewünschte 2-Carbazoylderivat erhält.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel l : Eine Lösung von 3 g 2-N-Äthoxycarbonyl-N-p-chlorbenzylamino-6-methyl-5-oxo- - 4-n-propyl-4, 5-dihydro-s-triazolo [l, 5-a] pyrimidin und 1, 0 g Natriumhydroxyd in 100 cm'Methanol wird 50 h bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Dann wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird mit 150 en Äther und 50 en Wasser geschüttelt, und die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 2-p-Chlorbenzylamino-6-methyl-5- - oxo-4-n-propyl-4, 5-dihydro-s-triazolo [1, 5-a] pyrimidin, Fp. 109 bis 110OC, erhält.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 5 g 2-N-Äthoxycarbonyl-N-methylamino-6-methyl-5-oxo-4-n- - propyl-4, 5 -dihydro-s-triazolo [1, 5-a] pyrimidin und 1 g Natriumhydroxyd in 50 cm3 Methanol wird 18 h bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Das Volumen der Lösung wird sodann durch Eindampfen im Vakuum auf ein Drittel eingeengt, und 50 cm3 Wasser werden hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit je 100 cms Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 2-Methylami- no-6-methyl-5 -oxo-4-n-propYl-4, 5 - dihydro -s-triazolo [1, 5-a] pyrimidin, Fp. 162 bis 164 C, erhält.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, 07 g 2-Äthoxycarbonylamino-6-methyl-5-oxo-4-propyl-4,5- - dihydro-s-triazolo [1, 5-a] pyrimidin und 0,8 g Natriumhydroxyd in 100 cm3 Methanol lässt man 48 h
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bei Umgebungstemperatur stehen. Die Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 cm3 Chloroform und 50 cm3 Wasser geschüttelt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit 25 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 2- -Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4, 5-dihydro-s-triazolo [1, 5-alpyrimidin, Fp. 164 bis 1650C, erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Äthoxycarbonylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4, 5- -dihydro-s-triazolo [1, 5-al pyrimidin wird wie folgt erhalten :
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bis 1900C,Ansäuern erhält man 2 - Hydroxymethyl- 6 - methyl- 5 -oxo-4, 5-dihydro-s-triazolo [1, 5-aJ pyrimidin, Fp. 2610C.
Eine Lösung von 1, 8 g 2-Hydroxymethyl-6-methyl-5-oxo-4, 5-dihydro-s-triazolo [1, 5-aJ pyrimi- din in Dimethylformamid wird mit 0, 5 g Natriumhydrid (50%ige Öldispersion) und 3 cm3 1-Brompropan alkyliert, wobei man 2-Hydroxymethyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4, 5-dihydro-s-triazolo [1, 5-a]- pyrimidin, Fp. 154 bis 156 C, erhält.
Eine Lösung von 1, 94 g 2-Hydroxymethyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4, 5-dihydro-s-triazolo- - [1, 5-aJ pyrimidin in 100 cm3 Aceton wird tropfenweise unter Rühren mit 5 cm3 einer Lösung von 26,72 g Chromtrioxyd in 23 cm3 konz. Schwefelsäure, die mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt worden war, behandelt. Die Suspension wird sodann weitere 20 min gerührt, bevor das Aceton im Vakuum bei Umgebungstemperatur eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 20 cm3 Wasser gerührt und die erhaltene Suspension filtriert ; der Feststoff wird mit 20 cm3 Wasser und Aceton gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert, wobei man 2-Carboxy-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[1,5-a]- - pyrimidin, Fp. 223 bis 224 C, erhält.
Eine Lösung von 6, 0 g 2-Carboxy-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[1,5-a]- - pyrimidin in 100 cm3 Methanol und 50 cor'Chloroform wird mit einem geringen Überschuss von Diazomethan in Äther behandelt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, wobei man 2-Methoxycarbonyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4, 5-dihydro-s-triazolo [1, 5-alpyrimidin, Fp. 196 bis 197 C, erhält.
Eine Lösung von 1, 5 g 2-Methoxycarbonyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo- - [1, 5-aJ pyrimidin und 1.0 cm3 Hydrazinhydrat in 50 cm3 Äthanol wird 2 h unter Rückflusskühlung gekocht und dann gekühlt. Der so gebildete kristalline Feststoff wird gesammelt, wobei man 2-Carbazoyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo [1,5-a]pyrimidin, Fp. 211 bis 212 C, erhält.
Zu einer Lösung von 50 mg 2-Carbazoyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo- - [1, 5-aJ pyrimidin in 1 cm3 Äthanol, 1 cm3 Wasser und 0, 2 cm3 2n-Salzsäure werden 14 mg Natriumnitrit unter Rühren zugesetzt. Nach 15 min werden 3 cm3 Chloroform und 3 cm3 Wasser hinzugefügt.
Die ChIoroformschicht wird abgetrennt, mit 2 cm3 Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, 10 cm3 Äthanol werden zu der Chloroformlösung hinzugesetzt, und das Volumen der Lösung wird durch fortgesetzte Zugabe von Äthanol aufrecht erhalten, während die Lösung ohne Kühler 1 h gekocht wird. Sodann wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 2-Äthoxycarbonylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo- - [1, 5-aJ pyrimidin, Fp. 1730C, erhält.
Beispiel4 :UnterAnwendungderindenvorhergehendenBeispielenbeschriebenenallgemeinen Verfahren und Hydrolysieren eines Triazolo-pyrimidinderivates der allgemeinen Formel
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erhält man die folgenden Verbindungen :
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.