AT292685B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   5-Aroylpyrrol-2-carbonsäuren   und   - carbonsäurederivaten   der allgemeinen Formel 
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 und von therapeutisch verwendbaren Salzen der entsprechenden Carbonsäuren, in welcher Ar einen Phenylrest oder einen mit einem oder mehreren der Reste : Halogen-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxyreste, Nitro-, Amino-,   Methylthio- und Cyangruppen,   substituierten Phenylrest und   R.   einen der Reste :   -COOH,-COO-(Niedrigalkyl),-CONH,-CONH-(Niedrigalkyl)und-CON-(Niedrigalkyl) be-    deuten. 



   Die Derivate dieser   5-Aroylpyrrolalkancarbonsäuren   sind insbesondere Ester, Amide und substituierte Amide. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen nichttoxischen, therapeutisch verwendbaren Salze dieser Säuren sind Salze mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen. 



   Die hier   erwähnten"niederen Alkylreste"und"niederen Alkoxyreste"können geradkettige   oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen sein, wie beispielsweise mit Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylresteu. ähnl. Alkylreste, bzw. die entsprechenden Alkoxyreste, wie Methoxy-, Äthoxy-,   Propoxy-,   Isopropoxyreste usw. 



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel 
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 in der Ar'die genannte Bedeutung von Ar, mit Ausnahme eines Aminophenylrestes, besitzt, mit einem Pyrrolderivat der allgemeinen Formel 
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 in Gegenwart einer Lewissäure und eines Lösungsmittels umsetzt und den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel 
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 gegebenenfalls einer oder, in beliebiger Reihenfolge, beiden der folgenden Massnahmen unterwirft :

   a) Hydrolyse zur freien Carbonsäure und allenfalls anschliessend Umsetzung mit Ammoniak, einem niederen Alkylamin oder niederen Dialkylamin zum entsprechenden Säureamid oder Behandlung mit einer Base zur Überführung in ein therapeutisch verwendbares Salz, b) für den Fall, dass Ar'einen Nitrophenylrest bedeutet, katalytische Hydrierung zu der entspre- chenden Verbindung, in der Ar einen Aminophenylrest bedeutet. 



  Die Verbindungen der Formel Ib, in der   ru   der Rest-COO- (Niedrigalkyl) ist, vorzugsweise ein Äthoxycarbonylrest, undAr keinenAminophenylrest darstellt, werden vorzugsweise durch Friedel-Crafts- -Reaktion zwischen einem geeigneten Benzoylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid Ha, und einem niederen   Alkyl-l-niedrigalkyl-pyrrol-2-propionat   III hergestellt. Die übliche Hydrolyse der so erhal-   tenenNiedrigalkyl-5-benzoyl-l-niedrigalkyl-pyrrol-2-propionate   Ia führt zu den entsprechenden freien
Carbonsäuren der Formel I.

   Die freien Säuren wieder können nach üblichen Verfahren unter Ver- wendung von Ammoniak oder eines geeigneten Alkyl- oder Dialkylamins in die entsprechenden Amide der Formel Ib überführt werden : 
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Die Verbindungen der Formel Ib, in der Ar ein Aminophenylrest ist, werden vorzugsweise aus den entsprechenden niederen Alkylester der   5-Nitrobenzoyl-l- (niedrigalkyl)-pyrrol-2-propionsäuren   (die durch übliche Friedel-Crafts-Reaktion eines Nitrobenzoylchlorids mit einem Alkylpropionat III erhalten werden) durch katalytische Hydrierung beispielsweise mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle als Katalysator und nachfolgende Hydrolyse erhalten. 



   Die Benzoylhalogenide   Ar'-CO-Halogen   sind allgemein bekannt und können   z. B.   durch Überführung der entsprechenden Benzoesäure in das Säurechlorid nach üblichen Verfahren hergestellt werden. 



   Die Alkylpropionate III können dadurch hergestellt werden, dass man zunächst einen geeigneten N-Alkylpyrrol-2-aldehyd mit einem geeigneten Alkoxycarbonyl-methylentriphenyl-phosphoran behandelt (R. Jones et al., Canad. Jour. Chem., 18   [1965],   S. 883) und dann das so erhaltene Alkyl-2- (1 - al -   kyl-2-pyrrolyl) -acrylat   zu dem gewünschten Alkylpropionat III hydriert, wobei die Doppelbindung der Acrylatfunktion gesättigt wird. 

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   Die entsprechenden Salze der Säuren der Formel I werden leicht durch Behandlung der Säuren mit einer äquivalenten Menge einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, wie   Natriumhydroxyd,   Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Calciumhydroxyd u. ähnl., oder mit einem organischen Amin, z. B. einem niederen Alkylamin, wie Äthylamin, Propylamin u. ähnl., oder andern ) Aminen, wie Benzylamin, Piperidin, Pyrrolidin u. ähnl., hergestellt. 



   Die erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen   der Formel Ib und ihre therapeutisch aktiven Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie zum Einsatz in üblichen pharmazeutischen
Arzneimittelformulierungen geeignet machen. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen eine ent- zündungshemmende Aktivität besitzen, wie in dem Standardtest des kaolininduzierten Pfotenödems bei der Ratte und dem Wattekugelgranulomtest mit Dosen zwischen 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht ge- zeigt wird. 



   In dem Versuch mit   kaolininduziertem Rattenpfotenödem   misst man die Fähigkeit einer Verbindung, die in einer einzigen oralen Dosis appliziert wird, das Anschwellen der Rattenpfote zu verhindern, in die eine Standardmenge (0, 1 ml) einer   looien   Kaolinsuspension in Salzlösung injiziert wurde. Für
Vergleichszwecke misst man die Aktivität der zu prüfenden Verbindung im Vergleich mit der Aktivität des bekannten entzündungshemmenden Mittels Phenylbutazon. Für den Versuch wurden männliche
Holtzmann-Ratten verwendet.

   In diesem Versuch wurde beispielsweise festgestellt, dass die Verbindung   5- (p-Chlorbenzoyl) -1-methylpyrrol-2-propionsäure   eine entzündungshemmende Wirkung von etwa   631o   bei einer Dosis von 25 mg/kg (p. o.) zeigt, während Phenylbutazon eine inhibierende Wirkung von etwa
30 bis   401o   bei 100 mg/kg aufweist. 



   Als entzündungshemmende Mittel sind die Verbindungen der Formel Ib und deren Salze wertvoll zur Entzündungslinderung und zum Mildern der Symptome von rheumatischen, arthritischen u. a. ent- zündlichen Zuständen. Die Velbindungen können in therapeutischen Dosen in üblichen Arzneimittel- formulierungen zur oralen und parenteralen Applizierung gegeben werden, beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Lösungen, Suspensionen, injizierbaren Formulierungen   u. ähnl.   



   Aus dem vorher beschriebenen Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist ersichtlich, dass zahlreiche der Verbindungen der Formel   Ib   auch als Zwischenprodukt für die Synthese anderer die- ser Verbindungen nützlich sind. Beispielsweise stellen die Ester der Formel la wertvolle Zwischenpro- dukte für die Synthese der entsprechenden Säuren dar. Ausserdem sind die 5-Nitrobenzoylverbindungen der Formel la wertvolle Zwischenprodukte bei der Umwandlung in die entsprechenden 5-Aminobenzoyl- verbindungen. Darüber hinaus sind die durch die Formel I dargestellten Säuren wichtige Zwischenpro- dukte für die Umwandlung in die entsprechenden Ester, Amide und Basensalze. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. 



   Beispiel l : Es wird nach dem von R. Jones und J. Lindner in Canadian Journal of Chemistry,
18   [1965], S. 883,   beschriebenen Verfahren zur   Umsetzung von N-Alkylpyrrol-2-aldehyden mit Äth-   oxycarbonylmethylentriphenylphosphoran zu Äthyl-2-   (1-alkyl-2-pyrrolyl) - acrylaten   gearbeitet. Dieses
Verfahren wird zur Herstellung der 1-Methyl-, l- (n-Butyl)- und   1-Isoamylderivate   von Äthyl-2- (2-pyr- rolyl)-acrylat angewendet. 



    Bei s pi e I 2 : Äthyl-2- (1-methyl-2-pyrrolyl) -propionat.    



   Eine Lösung von 62, 4 g (0, 35 Mol)   Athyl-2- (l-methyl-2-pyrrolyl)-acrylatin350 ml9S igem   Äthanol wird in einem Schüttelautoklaven unter Verwendung von 3 g Platinoxyd als Katalysator hy- driert. Die Hydrierung wird über Nacht unter einem Wasserstoffdruck von 2,25 at fortgeführt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende gelbe Öl wird in Äther gelöst und nacheinander mit 3n-Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers erhält man etwa 42   g Äthyl-2- (1-methyl-2-pyrrolyI) -   - propionat in Form eines klaren Öls. 
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 bei das Reaktionsgemisch von aussen mit einem Eisbad gekühlt wird.

   Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 10 min lang gerührt und dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Die beiden Fraktionen werden voneinander getrennt. Die organische Fraktion wird nacheinander mit N,   N-Dimethyl-l,   3-propandiamin, 3n-Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Fraktion wird dann über was- 

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 serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Aus dem erhalte- nen öligen Rückstand kristallisiert ein Feststoff, der isoliert und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird. Fp. 71, 5 bis   73 C.   



    Bei s pie I 4 : 5- (p-Chlorbenzoyl) -1-methyl-pyrrol-2-propionsäure.    



  Eine Suspension von 8,0 g (0,025 Mol)   Äthyl-5-     (p-chlorbenzoyl) -1-methyl-pyrrol-2-propionat in  
15 ml Äthanol und 30 ml   n-Natriumhydroxydlösung   wird 1 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird dann verdampft und die zurückbleibende Lösung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der erhaltene   weisse Niederschlag wird abfiltriert   und durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt. Man 
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 nach das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert wird. Das erhaltene   Aroy1chlorid,   3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid, destilliert bei 70 bis   740C   unter 10,25 mm Hg über. Es kann analog zu Beispiel 3 weiterverarbeitet werden. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Aroylpyrrol-2-carbonsäuren und-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel EMI4.2 und von therapeutisch verwendbaren Salzen der entsprechenden Carbonsäuren, in welcher Ar einen Phe- EMI4.3 deutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel EMI4.4 in der Ar'die genannte Bedeutung von Ar, mit Ausnahme eines Aminophenylrestes, besitzt, mit einem Pyrrolderivat der allgemeinen Formel EMI4.5 in Gegenwart einer Lewissäure und eines Lösungsmittels umsetzt und den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel EMI4.6 EMI4.7 EMI4.8 <Desc/Clms Page number 5> a) Hydrolyse zur freien Carbonsäure und allenfalls anschliessend Umsetzung mit Ammoniak,

   einem niederen Alkylamin oder niederen Dialkylamin zum entsprechenden Säureamid oder Behandlung mit einer Base zur Überführung in ein therapeutisch verwendbares Salz, b) für den Fall, dass Ar'einen Nitrophenylrest bedeutet, katalytische Hydrierung zu der ent- sprechenden Verbindung, in der Ar einen Aminophenylrest bedeutet.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5- (p-Chlorbenzoyl)-l-methyl-pyrrol-2-propion- säure, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyl-2- (1-methyl-2-pyrrolyl) -propionat mit p-Chlorbenzoylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt zur freien Säure verseift.