AT289795B

AT289795B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodioxanderivaten

Info

Publication number: AT289795B
Application number: AT1189169A
Authority: AT
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical
Priority date: 1967-12-13
Filing date: 1968-12-11
Publication date: 1971-05-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodioxanderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodioxanderivaten der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, Chlor, einen Methyl- oder Methoxyrest, R2 Wasserstoff, einen Alkyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, Phenylrest oder substituierten Phenylrest, in dem der Substituent
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Methylenrest (-CH-) an das Stickstoffatom des Piperidinringes gebunden ist, A2-CH2-, -CH2-, -CH2Ch2- oder =CHCH bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rl und A die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HS-A-COOH (V) und einer Verbindung der allgemeinen Formel R - NH (VI)

oder einem Salz dieser Verbindung, in denen A2 und R2 die obige Bedeutung besitzen, in beliebiger Reihenfolge umsetzt, und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Reaktionen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, vorteilhaft bei erhöhter
Temperatur, insbesondere ungefähr beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, Am besten geeig- net als Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Xylol, die die azeotrope Entfernung des gebildeten Wassers ermöglichen, Ein saurer Katalysator, z. B, p-Toluolsuli fonsäure, kann verwendet werden.

Die Ausgangsverbindung (IV) wird beispielsweise hergestellt, indem man zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rs ein niederer Alkylrest (z. B. ein Äthylrest) ist oder zwei Reste R gemeinsam einen Alkylenrest (z. B. Äthylen) bilden, und Y ein reaktionsfähiger Säurerest, z. B. Cl, Br oder J, ist, umsetzt und das erhaltene Acetal der allgemeinen Formel
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hydrolysiert.

Die Benzodioxanderivate der Formel (I) können Säureadditionssalze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Malonsäure, bilden.

Die Benzodioxanderivate der Formel (1) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze steigern beim Tierversuch den Femoral-Blutstrom.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze sind beispielsweise wirksame Vasodilatatoren, insbesondere für die Behandlung von Störungen der peripheren Gefässe. Sie werden in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Mischung mit geeigneten üblichen Trägern oder Hilfsstoffen oral oder durch Injektion ohne Nachteile für den Empfänger verabfolgt.

Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten, Granulat, Pulver, Sirup oder Injektionlösungen in Frage. Die Verabfolgung kann parenteral oder oral erfolgen. Die übliche Tagesdosis des Wirkstoffes (I) oder seines Salzes liegt im Bereich von 30 bis 150 mg beim Erwachsenen. Die Wahl der Träger hängt von der bevorzugten Darreichungsform, der Löslichkeit der Verbindungen und der örtlichen pharmazeutischen Praxis ab.

In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu ems.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 4, 95 Gew.-Teilen 2- (4-Oxopiperidinomethyl)-1, 4-benzodioxan, 2,23 Gew.-Teilen Anilin, 0,05 Gew.-Teilen p-Toluolsulfonsäure in 200 Raumteilen Toluol wird 10 h unter Rühren in einem Kolben, der mit einem Anschluss zur Entfernung von Wasser versehen ist, am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 2,54 Gew. -Teile 2-Mercaptopropion- säure zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 8 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 5'% iger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Der braune Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 4,5 Gew.-Teile weisses kristallines 8- (1, 4-Benzodioxan- 2-yl- methyl)-2-methyl-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4, 8-diazaspiro- (4, 5)-decanvom Schmelzpunkt 153 bis 1550C erhalten werden.

Das Hydrogenoxalat dieser Verbindung schmilzt bei 218 bis 2190C unter Zersetzung.

Das folgende spezielle Beispiel soll die Herstellung der Ausgangsstoffe IV näher erläutern.

Ein Gemisch von 18g 1, 4-Benzodioxan-2-ylmethylmethansulfonat, 16g 4, 4-Diäthoxypiperidin, 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 350 ml Methyläthylketon wird 15 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung werden unlösliche Stoffe durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum braunen Rückstand werden 280 ml äleige Salzsäurelösung gegeben. Das Gemisch wird 1, 5 h am Rückfluss erhitzt, worauf 100 ml Äthylacetat zugesetzt werden.

Die abgetrennte Wasserschicht wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die abgetrennte Ölschicht viermal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extraktschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 15 g 2- (4-Oxopiperidinomethyl)-1, 4-benzodioxan als gelb-brauner Feststoff erhalten werden. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei gelblich weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 92 bis 930C erhalten werden.
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teilen Toluol wird 15 h unter Rühren in einem Kolben, der mit einem Anschluss zur Entfernung von Wasser versehen ist, am Rückfluss erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei ein rot-brauner öliger Rückstand (5, 2 Gew.-Teile) zurückbleibt. Der Rückstand wird in 80 Raumteilen Aceton gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 1, 4 Gew. - Teilen Maleinsäure in 25 Raumteilen Aceton gegeben. Die Acetonlösung wird über Nacht stehen gelassen, wobei sich weisse Kristalle abscheiden, die abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert werden. Hiebei werden 4, 4 Gew.-Teile 8- (l, 4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-4-benzyl-3-oxo-l-thia-4, 8-dlazaspiro- (4, 5)-decan- hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 167 bis 1680C (Zers.) erhalten.
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Benzol wird 18 h unter Rühren in einem Kolben mit einem Anschluss zur Entfernung von Wasser am Rückfluss erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei ein gelblich-weisser Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in 50 Raumteile Isopropanol gegeben. Die hiebei gebildeten gelblich-weissen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 14 Gew.-Teile weisses kristallines 8- (1, 4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-2-methyl-3-oxo- 1-thia-4, 8-di- azaspiro- (4, 5)-decan vom Schmelzpunkt 188 bis 1900C erhalten werden.

Das Hydrogenmaleat dieser Verbindung schmilzt bei 190 bis 191 C.

Auf die gleiche Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, werden ausserdem die folgenden Benzodioxanderivate hergestellt :
Beispiel4 :8-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro-(4,5)-decanhydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 195 bis 1960C (Zers.).
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s pi el 5 : 8- (1, 4-Benzodioxan-2-ylmethyl) -4-methyl-3-oxo-1-thia-4, 8-diazaspiro- (4, 5) -de-- decan vom Schmelzpunkt 207 bis 2100C.

Beispiel9 :8-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-3-oxo-4-p-tolyl-1-this-4,8-diazaspiro-(4,5)- - decan mit 1/2 Molekül Kristallwasser, Schmelzpunkt 220 bis 2220C, und das Hydrochlorid dieser Verbindung, die 1/2 Molekül Kristallwasser enthält und bei 263 bis 2700C schmilzt.

Beispiel 10: 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-4-oxo-1-thia-5,9-diazaspiro- (5, 5)-undecan vom Schmelzpunkt 185 bis 1880C und das Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 208 bis 2100C (Zers.).
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spiel 11 : 8- (1, 4-Benzodioxan-2- ylmethyl) - 4- p- methoxyphenyl-3 -oxo-1- thia- 4, 8-di-- (4, 5)-decan vom Schmelzpunkt 217 bis 2200C und das Hydrochlorid, das 1/2 Molekül Kristallwasser enthält und bei 268 bis 2710C (Zers.) schmilzt.
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI5.2 EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 13 : 8- (6-Methyl-1, 4-benzodioxan-2-ylmethyl)-3-oxo-l-thia-4, 8-diazaspiro- (4, 5)-HS -A2-COOH (V) und einer Verbindung der allgemeinen Formel R2- NH2 (VI) oder einem Salz dieser Verbindungen, in denen A2 und R2 die obige Bedeutung besitzen, in beliebiger Reihenfolge umsetzt, und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Oxopiperidino- methyl) -1, 4-benzodioxan mit Anilin und 2-Mercaptopropionsäure umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Einwirkung von 2-(4-Oxopiperidinomethyl)-1,4-benzodioxan auf Benzylamin 2-(4-Benzyliminopiperidinomethyl)-1,4- - benzodioxan herstellt und letzteres mit Thioglycolsäure umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (4-0xopiperidino- methyl) -1, 4-benzodioxan mit 2-Mercaptopropionsäure und Ammoniumcarbonat umsetzt.