AT273159B - Verfahren zur Herstellung von neuen α-Dithiosemicarbazonen oder einem Säureadditionssalz - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   a-Dithiosemicarbazonen   oder einem Säureadditionssalz 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-Dithiosemicarbazonen, die gegenüber Coccidiose Aktivität besitzen. 



   Die Verbindungen besitzen nachstehende allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 worin   R. und R   gleich oder verschieden sind und je 1 Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Phenyl-, halogensubstituierte Phenyl- oder Alkyloxyalkylgruppe bedeuten,   R2   eine Alkylgruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 8, vorzugsweise 2 bis 5, ist. 



   In der obigen Definition   bedeutet"Alkyl"eine gerad-oder   verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. 



   Die Verbindungen sind basisch und können als Säureadditionssalze verabreichtwerden : der Säureanteil soll so gewählt werden, dass das Säureadditionssalz für Tiere noch pharmakologisch verträglich ist, anderseits aber ist die verwendete Säure ohne weitere Bedeutung ; z. B. können Salzsäure, Oxalsäure oder Schwefelsäure im Verhältnis von 1 bis 4 Säureäquivalenten zu 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (I) verwendet werden. Jedoch liegt kein offensichtlicher Vorteil in der Verwendung von Säureadditionssalzen und die basischen Verbindungen der Formel (I) werden vorgezogen. 



   Jene Verbindungen, in welchen sowohl R als auch Rl Wasserstoffatome bedeuten, sind weniger aktiv als die andern Verbindungen der Formel (I). Bevorzugte Verbindungen sind jene, worin R und R gleich oder verschieden sind und je eine Methyl- oder Phenylgruppe darstellen. Die besonders bevorzugten Verbindungen sind : 
 EMI1.2 
 -/3 - (4 -methylpiperazinyl-l) -äthylthiosemicarbazonAcetylbenzoyl-di-4-ss- (4-n-propylpiperazinyl-1)-äthylthiosemicarbazon (150C66):

   eine insbesondere bevorzugte Verbindung ist   Acetylbenzoyl-di-4-ss- (4-methylpiperazinyl-l)-äthylthiosemicarbazon,    auf welches im nachfolgenden als 668C64 Bezug genommen ist. 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 worin   Rund R1   die angegebene Bedeutung haben, mit 2 Mol eines Thiosemicarbazids der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin   R2   die angegebene Bedeutung besitzt, in   einem Lösungsmittel   im sauren Bereich umgesetzt wird. 



   Die Verbindungen (II) und (III) sollen vorzugsweise im stöchiometrischen Verhältnis eingesetzt werden. Wenn ein Überschuss von (II) vorliegt, kann Monothiosemicarbazon hergestellt werden, und wenn ein Überschuss von (III) vorliegt, wirkt dieser als Verunreinigung bei der Reinigung des Produktes der allgemeinen Formel (I) ; andernfalls sind die Verhältnisse nicht kritisch. 



   Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch und jedes geeignete Lösungsmittel, welches nicht in Reaktion tritt, kann verwendet werden, obwohl Äthanol geeignet ist und vorgezogen wird. Die Thiosemicarbazide der allgemeinen Formel (III) sind basische Substanzen und der PH-Wert der Mischung der Reaktionskomponenten und Lösungsmittel sollte eher unter 7 liegen ; sehr starke Säuren könnten Nebenreaktionen hervorrufen und so werden schwach saure Lösungen, zweckmässig salzsaure Lösungen, vorgezogen, obwohl dies nicht kritisch ist. Viele der Diketone der allgemeinen Formel (Il) sind Öle, welche sich vor der Reaktion nicht notwendigerweise lösen, und Hinweise auf geeignete Lösungsmittel sind aus den Beispielen ersichtlich. 



   Die Reaktion wird durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionskomponenten in Gegenwart eines an- 

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 gesäuerten Lösungsmittels bewirkt. Mit einigen Glyoxalen der allgemeinen Formel (II) ist die Reaktion in wenigen Minuten vollendet, aber mit weniger löslichen Glyoxalen kann sie längere Zeit dauern ; in der Praxis stellt eine Erhitzung während 1/2 h sicher, dass die Reaktion vollendet ist. Die Produkte der allgemeinen Formel   (I)   sind gewöhnlich in Form   ihrer Säureadditionssalze   im heissen saurenLösungsmit-   telmedium löslich.   Dann muss die Mischung gekühlt und basisch gemacht werden, um das Produkt abzutrennen. Eine weniger zufriedenstellende Methode ist es, das Lösungsmittel abzudampfen, wobei das Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) verbleibt.

   Die   Verbindungen der al% t-   meinen Formel (I) können durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, oder durch andere herkömmliche Methoden, gereinigt werden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern im einzelnen die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ohne dass die Erfindung jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



    Beispiel l : 1a) Herstellung von 4 - 8 - (4 -Methylpiperazinyl-1) -äthylthiosemicarbazid   
116 g Acetophenonmethylcarbodithioylhydrazon (hergestellt durch die Methode von Kazakov und   Postovskii, Doklady Akad. Nauk S. S. S. R., 1960,   Vol. 134,824, Auszug veröffentlicht in C. A., 1961, 55,   6483a)   und 73 g   I-Methyl-4 -8 -aminoäthylpiperazin   in 600 cm3 Methanol werden unter Rückfluss 7 h lang gekocht. Das Methanol wird durch Destillation im Vakuum entfernt.

   Der verbleibende Feststoff wird von der geringen öligen Verunreinigung durch Absaugen befreit, mit 100 cm3 Äther gewaschen und aus einer Mischung von gleichen Teilen Benzol und Leichtpetroleum (Kp. 80 bis 1000C) umkristallisiert, wobei Acetophenon   (4-methylpiperazinyl-l)-äthylthiosemicarbazon   in Form von farblosenKristallen. Fp. 167 bis 168 C, erhalten wird. 



     31, 9 g Acetophenon -4 -8 - (4 -methylpiperazinyl-l) -äthylthiosemicarbazon   werden in 150 cm3 Wasser und 20 cm3 konz. Salzsäure gelöst und so lange einer Dampfdestillation unterworfen, bis kein weiteres Acetophenon im Destillat vorhanden ist. Der PH-Wert der Lösung vor der Dampfdestillation sollte etwa 1 bis 2 und nach Vollendung der Destillation etwa 2 bis 3 betragen. Das gelöste Produkt ist 
 EMI3.1 
 salzes. 



   Als wahlweiser Schritt wird die Lösung des   4-ss- (4-Methylpiperazinyl-l)-äthylthiosemicarbaziddi-   hydrochlorids, das aus der Dampfdestillation stammt, im Vakuum zur Trockne eingedampft, der ölige Rückstand durch Destillation von mehreren Methanolteilen getrocknet und schliesslich in kristalliner Form durch fortgesetztes Kochen mit trockenem Methanol erhalten. Der farblose Feststoff wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergibt das   4-ss- (4-Methylpiperazinyl-1)-äthylthiosemicarbazid-   dihydrochlorid, Fp. 180 bis   1810C.   



    Ib) ReaktionvonBenzoylacetonmitThiosemicarbazidausla), umAcetylbenzoyl-di-4-ss- (4-me-      thylpiperazinyl-l)-äthylthiosemicarbazon   zu erhalten. 



     7, 4   g Benzoylaceton, gelöst in wenigen Millilitern Äthanol, werden der Lösung von 4-ss- (4-Methylpiperazinyl-1)-äthylthiosemicarbaziddihydrochlorid, die aus der obigen Dampfdestillation stammt, zugesetzt und die Mischung wird unter Rückfluss 1/2 h lang unter heftigem Rühren gekocht. Die Lösung wird gekühlt und durch Zusatz eines grossen Überschusses einer gesättigten Natriumcarbonatlösung stark basisch gemacht. Das Dithiosemicarbazon, das in gelatinöser Form abgetrennt, langsam zu filttieren ist, wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.

   Es entsteht ein Öl, das sich sehr schnell verfestigt und aus Äthylacetat (vorzugsweise nach dem Mahlen und Waschen mit etwas Äther) umkristallisiert wird, wobei   Acetylbenzoyl-'di-4-ss-   -(4-methylpiperazinyl-1)-äthylthiosemicarbazon (B.W. Ref. Nr. 668C64) als fast farblose Nadeln, Fp. 



  181 bis   182 C,   erhalten wird. 



   Eine alternative Möglichkeit besteht darin, dass das erforderliche Dithiosemicarbazon aus Monothiosemicarbazon, welches dieses stets verunreinigt, durch Lösung in der theoretischen Menge von 2n Salzsäure, die notwendig ist, um es in sein Dihydrochlorid umzuwandeln, Eindampfen bis zur Trockne und Umkristallisation aus Äthanol, das etwas Wasser enthält, abgetrennt wird, wobei Acetylbenzoyl-di-   -4-ss- (4-methylpiperazinyl-1)-äthylthiosemicarbazondihydrochlorid   in Form von blassgelben Plättchen erhalten wird, Fp. 201 bis   2020C.   



   Wenn der wahlweise Schritt der Abtrennung des Thiosemicarbazidzwischenproduktes aus la) durchgeführt wird, wird dieses dann mit der theoretischen Menge Benzoylaceton, wie oben beschrieben, umgesetzt, wobei das gewünschte Dithiosemicarbazon (668C64) erhalten wird. 



   Beispiele 2 bis 16 : Durch die im ersten Absatz des Beispiels la) beschriebene Methode werden die folgenden neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Zwischenprodukt <SEP> n <SEP> R2 <SEP> Lösungsmittel <SEP> für <SEP> die <SEP> Fp.
<tb> 



  Beispiel <SEP> Kristallisation <SEP> oc <SEP> 
<tb> Benzol/Petroläther <SEP> 145 <SEP> -1470 <SEP> 
<tb> (I) <SEP> 2 <SEP> Äthyl <SEP> (Kp. <SEP> 60-80 C)
<tb> (11) <SEP> 2 <SEP> n-Propyl <SEP> Benzol/Petroläther <SEP> 132-133  <SEP> 
<tb> (Kp. <SEP> 60-800C)
<tb> (III) <SEP> 2 <SEP> Isopropyl <SEP> Methanol <SEP> 1650
<tb> (IV) <SEP> 3 <SEP> Methyl <SEP> Benzol/Petroläther <SEP> 1080
<tb> (Kp. <SEP> 60-800C)
<tb> 
 
Diese werden dann zum geeigneten Thiosemicarbazidsalz, wie im zweiten Absatz von Beispiel la) beschrieben, umgewandelt. Durch Verwendung eines dieser Zwischenprodukte und des geeignet substituierten Glyoxals der Formel   Rl. CO. CO. R2   werden die folgenden Dithiosemicarbazone der allgemeinen Formel 
 EMI4.4 
 durch die Verfahren von Beispiel Ib) hergestellt. 



   In den meisten Fällen war es nicht notwendig, das ausgefällte Dithiosemicarbazon, nachdem die anfängliche Reaktionslösung basisch gemacht wurde, mit Chloroform zu extrahieren ; das Produkt wurde einfach abfiltriert und durch Umkristallisieren gereinigt. 



   In der folgenden Tabelle bedeuten : Me = Methyl, Ät = Äthyl, Pr = Propyl und Ph = Phenyl. 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. R R1 n R2 Lösungsmittel für1. Verfahren zur Herstellung von neuen &alpha;-Dithiosemicarbazonen der allgemeinen Formel EMI5.3 oder einem Säureadditionssalz hievon, worin R und R gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Phenyl-, halogensubstituíerte Phenyl- oder Alkoxyalkylgruppe bedeuten, R2 eine Alkylgruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass 1 Mol eines Glyoxals der allgemeinen Formel EMI5.4 worin Rund Rl die angegebene Bedeutung haben, mit 2 Mol eines Thiosemicarbazids der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R2 die angegebene Bedeutung besitzt, in einem Lösungsmittel im sauren Bereich umgesetztwird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen, in welchen R und Rl gleich oder verschieden sind und je eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeuten, verwendet werden.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von EMI6.2 oder einem Säureadditionssalz, dadurch gekennzeichnet, dass 1 Mol Benzoylaceton mit 2 Mol 4-0-4'-methylpiperazin-r-yläthylthiosemicarbazid in einem Lösungsmittel im sauren Bereich umgesetzt wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von EMI6.3 EMI6.4 wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von EMI6.5 EMI6.6 einem Säureadditionssalz, da durch gekennzeichnet, dass 1 Mol Benzoylaceton mit 2 Molgesetzt wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von EMI6.7 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1