AT268301B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3,1-Benzoxazin-2-onen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 3,1-Benzoxazin-2-onen

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AT268301B
AT268301B AT710767A AT710767A AT268301B AT 268301 B AT268301 B AT 268301B AT 710767 A AT710767 A AT 710767A AT 710767 A AT710767 A AT 710767A AT 268301 B AT268301 B AT 268301B
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benzoxazin
dimethyl
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AT710767A
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Luigi Bernardi
Severina Coda
Lorenzo Pegrassi
Giselbert Karl Suchowsky
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Farmaceutici Italia
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   3, 1-Benzoxazin-2-onen   
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3, l-Benz-   oxazin-2-onen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   RundR   gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und Ri    und Rs   gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ausgenommen   R   =   ru   = H. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden infolge ihrer entspannenden Wirkung auf die gestreifte Muskulatur bei Vorliegen von Muskelhypertonie und wegen ihrer guten antikonvulsiven, beruhigenden und   antiparkinson'schen Wirkung   bei Menschen mit Nutzen angewendet. Im Vergleich mit den ähnlichen, nach der USA-Patentschrift Nr. 3, 280, 120 erhältlichen Verbindungen zeigen sie bessere Wirkungen und/oder geringere Toxizität. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass das gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierte   o-Aminophenylmono- oder -dialkylcarbinol   mit Phosgen oder Carbonyldiimidazol, zweckmässig in Anwesenheit eines geeigneten Kondensationsmittels, cyclisiert wird und darauf die gebildeten   3, l-Benzoxazin-2-one   isoliert werden. 



   Insbesondere wird das gegebenenfalls im Benzolring substituierte und in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Äther, gelöste   o-Aminophenylmono- oder -dialkylcarbinol   mit Phosgen oder mit solchen Reaktionsmitteln, die gewöhnlich bei der organischen Synthese verwendet werden, beispielsweise Carbonyldiimidazol, und einem geeigneten Kondensationsmittel, wie Pyridin, behandelt, wobei das entsprechende   4-Mono- oder 4, 4-Dialkyl-3, l-benzoxazin-2-on   erhalten wird, das nach bekannten Verfahren, wie Kristallisation, isoliert wird. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind kristalline Feststoffe, die gegen Licht und Wärme stabil sind. Sie zeigen eine bemerkenswerte entspannende Wirkung auf die gestreifte Muskulatur 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 bei Vorliegen von Muskelhypertonie wie auch eine bemerkenswerte antikonvulsive, beruhigende und antiparkinson Ische Wirkung. 



   4,4-Dimethyl-6-brom-3,1-benzoxazin-2-on verhindert bei Verabreichung in einer Dosis von 200 mg/kg per os vollständig den durch Verabreichung von Tremorin und Oxytremorin verursachten Tremor. Bei Katzen hat es keine Wirkung auf die myoneurale Verbindung, kaum eine Wirkung   auf poly -   synaptische spinale Reflexe und verringert die Gehirnexstirpationsstarre. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigten, wenn sie an männlichen Albinoratten (Gewicht 20 bis 25 g) geprüft wurden, gleichzeitig mit einer Verringerung des Muskeltonus, der Hypothermie und der palpebralen Ptosis eine Depression. 



   Insbesondere wurde bei den männlichen Albinoratten (Gewicht 20 bis 25 g) die myorelaxierende Wirkung geprüft, wobei die antikonvulsive Wirkung auf verschiedene konvulsive Produkte, wie Pentamethylentetrazol, Strychnin und Nikotin, und bei Elektroschock, wobei als Standardbezugssubstanz 1,2-Dihydroxy-3- (2-methylphenoxy)-propanverwendetwurde,beobachtetwurde. 



   In Tabelle I ist die aktive Dosis   50%     (ADg)   angegeben, die die Menge der Verbindung darstellt, die 50% der behandelten Tiere vor Krämpfen und Tod schützt. 



   Tabelle I 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> (Aktive <SEP> Dosis..) <SEP> mg/kg <SEP> per <SEP> os
<tb> Pentamethylen-Strychnin <SEP> Nikotin <SEP> Elektro- <SEP> LD50 <SEP> 
<tb> tetrazol <SEP> schock <SEP> mg/kg
<tb> Verbindung <SEP> Krampf <SEP> Krampf <SEP> Tod <SEP> Krampf <SEP> Tod <SEP> Krampf <SEP> os
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 1-benzox- <SEP> 
<tb> azin-2-on <SEP> 88 <SEP> 190 <SEP> 150 <SEP> 120 <SEP> 42 <SEP> 130 <SEP> 880
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl-
<tb> - <SEP> 6-brom-3, <SEP> l-benz- <SEP> 
<tb> oxazin-2-on <SEP> 70 <SEP> 365 <SEP> 325 <SEP> 44 <SEP> 41 <SEP> @ <SEP> 70 <SEP> 950
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl- <SEP> 
<tb> -6,8-dinitro-
<tb> -3,1-benzoxazin-
<tb> -2-on <SEP> > <SEP> 600 <SEP> > <SEP> 600 <SEP> > 600 <SEP> 258 <SEP> 255 <SEP> > <SEP> 600 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl-
<tb> - <SEP> 8-methoxy- <SEP> 
<tb> -3,

  1-benzoxazin-
<tb> -2-on <SEP> 490 <SEP> > <SEP> 600 <SEP> 380 <SEP> 253 <SEP> 250 <SEP> 470 <SEP> > <SEP> 1500
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl-
<tb> - <SEP> 6 <SEP> - <SEP> chlor <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 1-benzox- <SEP> 
<tb> azin-2-on <SEP> 35 <SEP> 350 <SEP> 175 <SEP> 33 <SEP> 31 <SEP> 90 <SEP> 600
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl-
<tb> - <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> -dichlor <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 1-benzoxazin-2-on <SEP> 200 <SEP> 390 <SEP> 310 <SEP> 70 <SEP> 82 <SEP> > <SEP> 200 <SEP> 550
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl-
<tb> - <SEP> 6, <SEP> 8-dibrom- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 1-benzox- <SEP> 
<tb> azin <SEP> -2 <SEP> - <SEP> on <SEP> 130 <SEP> 370 <SEP> 400 <SEP> 40 <SEP> 35 <SEP> 320 <SEP> 600
<tb> 1, <SEP> 2-Dihydroxy- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3 <SEP> - <SEP> (methylphen <SEP> - <SEP> 
<tb> oxy)

   <SEP> -propan <SEP> 235 <SEP> 695 <SEP> 540 <SEP> 340 <SEP> 360 <SEP> 275 <SEP> 1350
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Aus Tabelle I ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine 2- bis 4fach höhere Wirkung als diejenige von   1,     2-Dihydroxy-3- (2-methylphenoxy)-propan   zeigen, wenn ihre Toxizitäten und diejenige der letztgenanngen Verbindung ähnliche Werte haben. Diese Ergebnisse werden deutlicher durch den therapeutischen Index (T. I.) ausgedrückt, der das Verhältnis   LrL/AD   mg/kg per os darstellt. Diese Daten sind in Tabelle II angegeben. 



   Tabelle II 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Therapeutischer <SEP> Index <SEP> (T. <SEP> I.)
<tb> Pentamethylen-Strychnin <SEP> Nikotin <SEP> Elektrotetrazol <SEP> schock <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> Krampf <SEP> Krampf <SEP> Tod <SEP> Krampf <SEP> Tod <SEP> Krampf
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 1-benzox- <SEP> 
<tb> azin-2-on <SEP> 10,0 <SEP> 4,63 <SEP> 5,86 <SEP> 7,33 <SEP> 20,95 <SEP> 6,76
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl-
<tb> -6-brom-3, <SEP> 1-benz- <SEP> 
<tb> oxazin-2-on <SEP> 13,57 <SEP> 2,6 <SEP> 2,92 <SEP> 21,59 <SEP> 23,17 <SEP> #13,57
<tb> 4, <SEP> 4 <SEP> -Dimethyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> -dinitro-3, <SEP> 1-benz- <SEP> 
<tb> oxazin-2-on--- > <SEP> 3, <SEP> 87 <SEP> 3, <SEP> 92 <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl-
<tb> - <SEP> 8-methoxy-3, <SEP> 1-benz- <SEP> 
<tb> oxazin-2-on <SEP> > <SEP> 3,06 <SEP> - <SEP> > <SEP> 3,94 <SEP> > <SEP> 5,

   <SEP> 92 <SEP> > <SEP> 60 <SEP> > <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 4 <SEP> - <SEP> Dimethyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> 6-chlor-3, <SEP> 1-benz- <SEP> 
<tb> oxazin-2-on <SEP> 17 <SEP> 1,7 <SEP> 3,45 <SEP> 18,2 <SEP> 19,4 <SEP> 6,64
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl-
<tb> - <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> - <SEP> dichlor- <SEP> 
<tb> -3, <SEP> 1-benzox- <SEP> 
<tb> azin-2-on <SEP> 2,75 <SEP> 1,41 <SEP> 1,77 <SEP> 7,84 <SEP> 6,66 <SEP> < <SEP> 2,75
<tb> 4, <SEP> 4-Dimethyl-
<tb> -6,8-dibrom-3,1-benzoxazin-2-on <SEP> 4,61 <SEP> 1,62 <SEP> 1,5 <SEP> 15 <SEP> 17, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 88 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 2-Dihydroxy-
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (2-methyl- <SEP> 
<tb> phenoxy) <SEP> -propan <SEP> 5,74 <SEP> 1,94 <SEP> 2,5 <SEP> 3,97 <SEP> 3,75 <SEP> 4,9
<tb> 
 
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel1 :4,4-Dimethyl-3,1-benzoxazin-2-on. 



   7 g o-Aminophenyldimethylcarbinol (hergestellt wie in J. Chem. Soc. [1947], S. 810, beschrieben), gelöst in 70 ml Tetrahydrofuran, wurden 55 ml einer annähernd   30loigen Phosgenlösung   in Tetrahydrofuran zugesetzt. 



   Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung getrocknet, mit 70 ml wasserfreiem Pyridin aufgenommen und 20 h lang stehen gelassen. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Aus dem Rückstand wurden   5,     3g 4, 4-Dimethyl-3, l-benzoxazin-2-onerhalten,   Fp. 115 bis 1160 C. 



   Beispiel 2   : 4, 4-Dimethyl-6-brom-3, 1-benzoxazin-2-on.   



   Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass das Ausgangsmaterial 
 EMI4.1 
 bis   2050   C. 



   Beispiel 3   : 4, 4-Dimethyl-6, 8-dinitro-3, 1-benzoxazin-2-on.   



   Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass das Ausgangsmaterial 
 EMI4.2 
    5-dinitrophenyl-dimethylcarbinol (hergestellt durch Nitrieren- 3, l-benzoxazin-2-on   erhalten, Fp. 205 bis 2060 C (aus Benzol). 



   Beispiel6 :4,4-Dimethyl-6,8-dichlor-3,1-benzoxazin-2-on. 



   Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass das Ausgangsmaterial   2-Amino-3, 5-dichlor-phenyldimethylcarbinol war.   Es wurden weisse Kristalle von 4, 4-Dimethyl-   -6, 8-dichlor-3, 1-benzoxazin-2-on   erhalten, Fp. 1800 C (aus Benzol). 
 EMI4.3 


Claims (1)

  1. 7 : 4, 4-Dimethyl-6, 8-dibrom-3, l-benzoxazin-2-on.PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 3, l-Benzoxazin-2-onen der allgemeinen Formel EMI4.4 worin Rund R 1 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R, und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Ausnahme R2 = Rs = H, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> worin R, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Phosgen oder Carbonyldiimidazol zur gewünschten Benzoxazinverbindung umgesetzt wird.
AT710767A 1966-08-03 1967-07-31 Verfahren zur Herstellung von neuen 3,1-Benzoxazin-2-onen AT268301B (de)

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