AT267487B - Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden von N-Acylcysteinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden von N-AcylcysteinenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden von N-Acylcysteinen
Die Erfindung betrifft verbesserte mucolytische Mittel und mucolytische Verfahren, bei denen diese Mittel verwendet werden. Die Erfindung betrifft insbesondere eine neue Klasse chemischer Verbindungen, nämlich Amide von N-acylierten Cysteinverbindungen. Diese Stoffe haben folgende Formel
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten Rl und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen mit bis zu etwa 4 Kohlenstoffatomen. Wenn R und R2 beide Wasserstoffatome bedeuten, stellen die Produkte Derivate der Aminosäure Cystein dar. Wenn Rl und R2 Methylgruppen sind, sind die Produkte Derivate der Aminosäure Penicillamin.
R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder den organischen Rest der N-Acylgruppe, der dann aus einer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen besteht.
R'und R5 bedeuten im Fall der einfachen Amide, die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellen, Wasserstoffatome. In andern Ausführungsformen bedeuten sie die organischen Reste von N-substituierten Amiden. R bedeutet genauer gesagt entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.
Einige Beispiele dafür sind die folgenden Reste : Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl, Pentyl, Butyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl. R5 bedeutet entweder ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. R4 und R 5 können durch 1 bis 2 Hydroxylgruppen substituiert sein. R'* und R 5 können aber auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, z. B. einePiperidino-, Pyrrolidino-, N'-R5-Piperazino (wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat), Morpholino-, Thiamorpholino, oder Hexamethylenimino-Gruppe bedeuten.
Diese Stoffe werden aus der Aminosäure Cystein, einem Ester davon oder einem substituierten Analogen, worin Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt. Die Mercaptogruppe wird vorzugsweise durch einen Substituenten, der sich in den späteren Verfahrensstufen leicht entfernen lässt, z. B. Benzyl-, Benzhydryl oder Triphenylmethyl, geschützt. Die Schritte zur Einführung der N-Acyl-
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EMI2.2
EMI2.3
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte sind als mucolytische Mittel verwendbar und weisen als solche die Fähigkeit auf, Mucoprotein, tierischen Schleim u. dgl. bei Berührung damit zu verflüssigen.
Sie sind den entsprechenden N-Acylcysteinen und ihren Salzen überlegen, deren Eignung als Mucolytica in der USA-Patentschrift Nr. 3,091, 569 beschrieben wird. Die erfindungsgemäss erhältlichen Amide der N-Acylcysteine bieten den Vorteil grösserer mucolytischer Wirksamkeit, erhöhter Oxydationsstabilität in verdünnter Lösung, grösserer Wasserlöslichkeit bei neutralen und sauren pH-Werten und verbesserter Verträglichkeit mit verschiedenen andern pharmazeutisch wirksamen Stoffen in pharmazeutischen Darreichungsformen. Sie sind potentielle Strahlenschutzmittel.
Die mucolytischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind für alle ihre optischen Formen und Stereoisomeren gleich. Es wird hervorgehoben, dass jede der erfindungsgemäss er-
EMI3.1
Rl,gen.
Beispiel l : a) L-2-Amido-3-benzylthiopropionamid
Man stellt eine gesättigte methanolische Lösung von Ammoniak mit einem Volumen von etwa 2, 11 her, kühlt sie auf 10 bis 150 C und löst darin 133 g (0, 51 Mol) S-Benzyl - L -cysteinmethy1esterhy" drochlorid. Dann führt man eine weitere Stunde Ammoniakgas mit mässiger Geschwindigkeit in die kalte Lösung ein. Darauf wird der Kolben dicht verschlossen und 3 Tage bei Zimmertemperatur gehalten. Nach Abkühlen wird die Lösung durch Destillation bei vermindertem Druck eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet.
Man gibt 500 ml trockenen Äther zu der Aufschlämmung und sammelt den Nieder-
EMI3.2
; [ < x]"= +24, 3Analyse : C10H14N2OS.HCl
Ber. : N 11, 36 ; S 12, 99 Cl Cl 14, 37.
Gef. : N 11, 42 ; S 12, 93 ; Cl 14, 94.
Weitere 62 g (58%) L-2-Amino-3-benzylthiopropionamid werden als freie Base durch Einengen der Mutterlauge und Verdünnen mit trockenem Äther isoliert und durch Umkristallisieren zuerst aus Wasser und dann aus Äthylacetat, gereinigt.
F. 75, 5-77, 5 C.
EMI3.3
Man löst 38g (0, 18 Mol) L-2-Amino-3-benzylthiopropionamid in 550 ml flüssigemAmmoniak und versetzt es mit kleinen Stückchen Natrium, bis für eine Zeit von 10 min eine blaue Färbung bestehen bleibt. Überschüssiges Natriumamid wird dann durch Zugabe von Ammoniumchlorid in kleinen Anteilen zersetzt und das Lösungsmittel Ammoniak wird verdampfen gelassen. Den festen Rückstand löst man in 200 ml Wasser, säuert die Lösung mit 130 ml 6n Salzsäure an und extrahiert zweimal mit je 250 ml Äther. Die wässerige Schicht wird erwärmt, um eingeschlossenen Äther auszutreiben und mit einer Lö- sung aus 68 g Mercurichlorid in 60 ml 6n Salzsäure und 100 ml Wasser versetzt.
Den gebildeten Niederschlag lässt man 3 h bei Zimmertemperatur stehen und hält dabei die Lösung in einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoffgas. Die überstehende Flüssigkeit wird abdecantiert und der Niederschlag wird mit Wasser verrieben, abfiltriert und gewaschen. Dann wird er in 600 ml 3n Salzsäure suspendiert und 3 h lang mit Schwefelwasserstoffgas behandelt. Während dieser Zeit fällt Mercurisulfid aus und wird abfiltriert. Durch Einengen des Filtrats bei 40 bis 50 C erhält man einen cremfarbenen Feststoff, der ge-
EMI3.4
c) L-2-Acetamido-3-benzylthiopropionamid
Eine Suspension aus 10, 5 g (0,05 Mol) L-2-Amino-3-benzylthiopropionamid in 100 mlÄthylacetat wird mit 7 g (0, 069 Mol) Acetanhydrid behandelt.
Infolge der exothermen Reaktion steigt die Tempe-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Analyse : C12H16N2O2S Ber. : C 57, 12 ; H 6, 39 ; N 11, 10.
Gef. : C 57, 24 ; H 6, 48 ; N 10,90.
EMI4.2
Tetrahydrofuran und 17, 4ml Wasser wird mit 10, 9g (0, 08 Mol) Natriumacetattrihydrat behandelt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 0 bis 5 C und gibt in einer Zeit von 20 min 6,7 ml (0, 07 Mol) Acetanhydrid zu. Die Mischung wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 3 ml 6n Salzsäure in 200 ml Tetrahydrofuren angesäuert.
Nach Abfiltrieren von Natriumchlorid wird das Filtrat eingeengt, wodurch man das Produkt als weissen Feststoff erhält, der beim Umkristallisieren aus 60 ml Ätha-
EMI4.3
7Analyse : C H, N OS 5 10 2 2 Ber. : C37, 02 ; H 6, 21 ; N17, 27. Gef. : C 36, 94 ; H 6, 24 ; N 16,99.
EMI4.4
(0, 1 Mol) L-2-Acetamido-3-benzylthiopropionamid und etwa 5,5 g vorher in kleine Stückegeschnittenes metallisches Natrium gegeben. Nachdem die blaue Färbung der Lösung 10 min lang bestehengeblieben ist, was das Vorliegen eines Natriumamidüberschusses anzeigt, wird das Lösungsmittel Ammoniak ver, dampft, indem man einen Strom von trockenem Stickstoffgas über die Lösung leitet.
Der feste Rückstand wird im Vakuum getrocknet, mit 40 ml Eiswasser behandelt und mit konzentrierter Salzsäure auf PH 4 bis 5 angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 8, 1 g (500/0). Durch Umkristallisieren aus 900/0igem wässerigem Äthanol erhält man das gereinigte Produkt vom F. 148 bis
EMI4.5
Eine Lösung von 8, 1 g (0,05 Mol) N-Acetyl-L-cystein in 90 ml Tetrahydrofuran in Stickstoffatmosphäure wird auf 10 C gekühlt und mit 4,25 g (0, 05 Mol) Cyclopentylamin versetzt. Dann vermischt man mit der Reaktionsmischung 10,5 g (0, 051 Mol) N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid worauf die Temperatur auf 250 C ansteigt und kühlt von aussen, um ein weiteres Ansteigen der Temperatur zu verhindern.
Nachdem die anfängliche Reaktion nachgelassen hat, wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Als Nebenprodukt gebildeter N, N'Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt, wodurch man das gewünschte Produkt erhält.
EMI4.6
din und Hexanoylchlorid in Pyridin hergestellt. Eine Lösung aus 0. 05 Mol dieses Stoffes und 6,95 ml Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid wird mit 5, 4 g (0,05 Mol) Äthylchlorformiat bei -80 C behandelt. Dann wird eine vorgekühlte Lösung von 0,05 Mol Dimethylamin in 40 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wird etwa 20 min bei -50 C und dann etwa 2 Tage bei Zimmertemperatur ge-
EMI4.7
Dann5% figer wässeriger Salzsäure, 5% gem wässerigem Bicarbonat und Wasser.
Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck aus der Methylenchloridschicht abdestilliert, wodurch man einen Rückstand erhält, der hauptsächlich aus 3-Hexanoyl-4-dimethylcarbamoyl-2,2, 5, 5 - tetramethylthiazolidin be- steht. Ein Teil davon, nämlich 2,0 bis 2,5 g, wird über Nacht mit 20 ml einer zuigen Lösung von Mercurichlorid in Methanol stehengelassen. Dann erwärmt man die Mischung 45 min auf einem Dampfbad und verdünnt mit 100 ml Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und in wässeriger Suspension mit Schwefelwasserstoff behandelt. Das entstandene Mercurisulfid wird abfiltriert.
Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum zur Trockne erhält man das gewünschte Produkt.
EMI4.8
<Desc/Clms Page number 5>
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird mit Allylamin an Stelle des dort angegebenen Cyclopentylamins wiederholt, wodurch man das gewünschte Produkt erhält.
Beispiel 5 : a) L-2-Benzamido-3-benzylthiopropionamid
0, 20 Mol L-2-Amino-3-benzylthiopropionamid werden wie in Beispiel 1 a) beschrieben hergestellt und mit einer Lösung von 16,4 g (0, 20 Mol) Natriumacetat in 130 ml Wasser vermischt. Diese Mischung wird dann mit 31, 2 g (0, 22 Mol) Benzoylchlorid versetzt, worauf eine exotherme Reaktion eintritt. Zu der gebildeten viskosen Aufschlämmung gibt man weitere 100 ml Wasser zu, damit die Mischung besser gehandhabt werden kann. Dann wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das gereinigte Produkt vom
EMI5.1
Analyse : CNS Ber. : C 64, 94 ; H 5,78, N 8, 91 ; S 10, 20.
EMI5.2
b) L-2-Benzamido-3-mercaptopropionamid
Durch Debenzylierung des Produktes von Beispiel 5 a) nach der in Beispiel 1 e) beschriebenen Arbeitsweise erhält man das gewünschte Produkt.
Beispiel6 :a)L-2-Formamido-3-diphenylmethylthio-N-cyclopentylpropionamid
Durch Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 auf L-2-Formamido-3-diphenylmethylthiopropionsäure als Ausgangsstoff wird das gewünschte Produkt erhalten. b) L-2-Formamido-3-mercapto-N-cyclpentylpropionamid
Eine Mischung aus 0,015 Mol des in Beispiel 6a beschriebenen Propionamidderivats, 2 g Phenol und 50 ml Trifluoressigsäure wird 20 min auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann destilliert man die Hauptmenge des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung ab und vermischt die erhaltene dicke Aufschlämmung mit Wasser und Äther. Das Produkt wird abfiltriert, mit der gleichen Lösungsmittelmischung gewaschen und durch Umkristallisieren gereinigt.
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Claims (1)
- Beispiel 7 bis 13 : Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden durch Verwendung der nachstehend angegebenen Amine die folgenden Produkte erhalten : EMI5.3 <tb> <tb> Beispiel <SEP> Amin <SEP> Produkt <tb> 7 <SEP> Piperidin <SEP> N-(L-2-Formamido-3-mercaptopropionyl) <SEP> -piperidin <tb> 8 <SEP> Pyrrolidin <SEP> N-(L-2-Formamido-3-mercaptopropionyl) <SEP> -pyrrolidin <tb> 9 <SEP> N-Methylpiperazin <SEP> 1-(L-2-Formamido-3-mercaptopropionyl) <SEP> -4-methypiperazin <tb> 10 <SEP> Morpholin <SEP> N-(L-2-Formamido-3-mercaptopropionyl) <SEP> -morpholin <tb> N-(L-2-Formamido-3-mercapto- <tb> 11 <SEP> Thiamorpholin <tb> propionyl) <SEP> -thiamorpholin <SEP> <tb> N-(L-2-Formamido-3-mercapto- <tb> 12 <SEP> Hexamethylenimin <tb> propionyl)-hexamethylenimin <tb> L-2-Formamido-3-mercapto-N- <tb> 13 <SEP> Cyclopropylamin <tb> cyclopropylpropionamid <tb> PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden von N-Acylcysteinen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin Rl und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 oder Arylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen,ten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R5 ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder durch bis zu 2 Hydroxylgruppensubstituierten niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet,dass man Cystein oder ein Substitutionsprodukt von Cystein der allgemeinen Formel EMI6.5 worin Q ein Wasserstoffatom oder eine leicht entfernbare Schutzgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und Ri und R2 wie oben definiert sind, mit einem Aminder allgemeinen Formel RRNH, worin R4 und R5 wie oben definiert sind, und mit einem acylierenden Mittel umsetzt, das wenigstens einen Rest der allgemeinen Formel RCO-worin R wie oben definiert ist, aufweist, wobei die Umsetzung mit dem Amin und mit dem acylierenden Mittel in beliebiger Reihenfolge geschieht, und dass man die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe entfernt. EMI6.6 eine Benzylgruppe verwendet.3. Verfahren nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass mandasN-Acylcysteinderi- vat der allgemeinen Formel EMI6.7 mit einem Amin der allgemeinen Formel R4R5NH, in welchen Formeln Rl, R2, R3, R4 und R 5 wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines Dicycloalkylcarbodiimids umsetzt.4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass manS-Benzylcysteinmethylesterhydrochlorid mit Ammoniak in Gegenwart von Methanol zu Z-Amino-3-benzylthiopro- pionamidhydrochlorid umsetzt, das Benzylthiopropionamid mit Acetanhydrid in Gegenwart von Äthylacetat acetyliert und das 2-Acetamido-3-benzylthiopropionamid durch Behandlung mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak dibenzyliert.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US267487XA | 1965-06-28 | 1965-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT267487B true AT267487B (de) | 1968-12-27 |
Family
ID=21833562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT618266A AT267487B (de) | 1965-06-28 | 1966-06-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden von N-Acylcysteinen |
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| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT267487B (de) |
-
1966
- 1966-06-28 AT AT618266A patent/AT267487B/de active
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