AT258477B

AT258477B - Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirksamer Naphthochinon- und -hydrochinonderivate

Info

Publication number: AT258477B
Application number: AT264062A
Authority: AT
Inventors: Eugen Dr Riesz
Original assignee: Eugen Dr Riesz
Priority date: 1962-04-02
Filing date: 1962-04-02
Publication date: 1967-11-27

Description

Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirksamer Naphthochinon- und-hydrochinonderivate
EMI1.1

2-Naphthochinon,einführen und eine analoge Substitution auch des 1, 2-Naphthochinons erzielten, ohne dessen Sulfonat anzuwenden. (Brit. Patentschriften Nr. 762, 723, Nr. 793, 860. Nr. 796, 218, Nr. 818, 517, Nr. 826, 533, Nr. 864, 747, deutsche Patentschriften Nr. 1032254. Nr. 1044816.) In all diesen F llen wurden die Krebstherapie interessierende, antitumoral wirkende Verbindungen erhalten, worüber auch in der Z. Krebsforschung 59 S. 617 [1954], bzw. Z. angewandte Chemie 69 S. 252 [1957], 70 S. 703 [1958] von Domagk, Gauss und Petersen ausführlich berichtet wird.

Auf Grund der Erfindung wird nun der 1, 2-NaphthochinonrestmitHilfevon 1, 2-Naphthochinon- - 4-sulfonat direkt in geeignete Bausteine der Ribo- bzw. Desoxyribonukleinsäuren eingeführt, bei denen ja die pathologischen Effekte der Krebskrankheit wie auch von Viruserkrankungen ihren Ausgangspunkt haben. Mit derartig substituierten Nukleinsäure-Bausteinen kann dann auf beide Krankheiten entschieden eingewirkt werden. Als geeignete Nukleinsäure-Bausteine kommen die, eine Aminogruppe besitzenden Purinbasen Adenin und Guanin, die Pyrimidinbase Cytosin, ferner die Nukleoside dieser drei Basen (in diesem Falle an Pentosen gebunden) und schliesslich deren Nukleotide (zusätzlich mit einem oder mehreren Phosphorsäureresten verestert) in Betracht.

Die Umsetzung der erwähnten Aminoverbindungen mit 1, 2-Naphthochinon-4-sulfonat und seinen Substitutionsprodukten erfolgt in wässerigem Medium unter Erwärmen mit oder ohne Zusatz von Bicarbonat, wobei es zweckmässig ist, bei Zusatz von Bicarbonat mildere Reaktionsbedingungen zu wählen. Die weitere Substitution von l, 2-Naphthochinon-4-sulfonat hat keinen wesentlichen oder entscheidenden Einfluss auf die biologische Wirksamkeit der erhaltenen Verbindungen, was zu den Erfahrungen, die bei den angeführten Veröffentlichungen und Patentschriften gemacht worden waren, in gewisser Analogie steht.

An Stelle von l, 2-Naphthochinon-4-sulfonat kann, wie erwähnt, auch die entsprechende Naphthohydrochinonverbindung, zweckmässig, unter geringem Zusatz eines Oxydationsmittels, wie HO, umgesetzt werden, was besonders bei Verwendung des in Stellung 3 mit dem - CONHC6Hs -Rest substituierten 1, 2- Naphthohydrochinon -4-sulfonats zutrifft, welches bei der Synthese als Vorstufe des entsprechenden 1, 2-Naphthochinon-4-sulfonats gewonnen wird, also leichter zugänglich ist. Anderseits sind die erhaltenen Purin- bzw.

Pyrimidin- naphthochinonderivate wieder leicht zu den entsprechenden Dihydroxyverbindungen zu reduzieren und man hat es in der Hand, sowohl die oxydierten als auch die reduzierten Produkte zur Anwendung zu bringen, wobei man die Überlegenheit des einen oder des andern Produktes in seiner Wirksamkeit, die ja mit einem biologischen Oxydo-Reduktionsmechanismus in Zusammenhang steht, vorher austestet.

Beispiel 1: 2,7 g Adenin werden in zirka 2 1 Wasser unter Erwärmen und Rühren gelöst und hierauf eine konzentrierte Lösung von 5, 2 g des Na-Salzes der l, 2-Naphthochinon-4-sulfonsäure hinzugefügt. Die Mischung wird 1 h am Wasserbade auf 700 C erwärmt und hierauf bei dieser Temperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man kann dem Reaktionsgemisch auch eine konzentrierte, wässerige Lösung von 1, 7 g NaHCOg zusetzen, doch ist es angezeigt, in diesem Falle das Reaktionsgemisch 2 h nur auf 400 C zu erwärmen und dann bei dieser Temperatur unter vermindertem Druck zur Trockne einzudampfen.

Der Trockenrückstand wird zur Entfernung von organischem Material mit wenig kaltem Wasser gut durchgerührt und aus dem ungelöst gebliebenen Teil durch Behandlung mit heissem Wasser bzw. geeigneten organischen Lösungsmitteln unter Eliminierung von allenfalls entstandenen Nebenprodukten das rotbraune Kondensationsprodukt von Adenin und l, 2-Naphthochinon-4-sul- fonat isoliert, welches bis 350 C nicht schmilzt. Dasselbe ist in verdünntem Alkali löslich und kann daraus mit Essigsäure wieder abgeschieden werden, falls die Lösung nicht zu verdünnt ist. Das Produkt kann in verdünnt alkalischer, rötlich-braun gefärbter Lösung durch Zusatz von Natriumhydrosulfit leicht zur entsprechenden farblosen Naphthohydrochinon-Verbindung reduziert werden.

Beispiel 2 : 2, 8 g Guanosin werden unter Erwärmen in 300cm Wasser gelöst und wässerige Lösungen von 2, 6 g des Na-Salzes der l, 2-Naphthochinon-4-sulfonsäure und 0, 8.. 1, g NaHCOs hinzuge- fügt. Es wird hierauf l h auf 400 C und eine weitere Stunde auf 800 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird nun bei letzterer Temperatur unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingedampft und nach dem Abkühlen durch leichtes Ansäuern mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Es scheidet sich hiebei das Kondensationsprodukt von Guanosin und 1, 2-Naphthochinon-4-sulfonat in roten Flocken ab. Es schmilzt nicht bis 3500 C, ist in verdünntem Alkali löslich und kann in dieser Lösung leicht mit Nais204 zum entsprechenden Naphthohydrochinonderivat reduziert werden.

Die nach der Abscheidung des roten Kondensationsproduktes verbleibende, schwach saure Lösung wird durch Zusatz von NaHCOg auf einen pH-Wert von 7 gebracht und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand kann durch Ausziehen mit Aceton eine weitere Menge des erwähnten Kondensationsproduktes gewonnen werden, das allerdings durch Behandeln mit organischen Lösungsmitteln von Nebenprodukten getrennt werden muss. Der inAceton unlösliche Rückstand wird in der Wärme mit absolutem Alkohol ausgezogen,

aus welchem man beim Einengen bzw.

Fällung mit Äther ein Kondensationsprodukt von Guanosin und 1, 2-Naphthochinon-4-sulfonat gewinnt, in welchem der abgespaltene NaHSOg-Rest an den Pentoseteil des Moleküls, u. zw. dessen Aldehydgruppe unter Aufspaltung des Furanose-Ringes angelagert ist. Das gelb gefärbte Kondensationsprodukt kann durch Wiederholung des Auflösens in absolutem Alkohol, Auskristallisieren oder Fällung mit Äther von rein anorganischen Beimengungen befreit werden.

Claims

PATENTANSPRUCH :, Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirksamer Naphthochinon-und-hydrochinonderivate der allgemeinen Formel EMI3.1 in welcher a und b je ein doppelt gebundenes O-Atom oder eine OH-Gruppe, c und e Wasserstoff oder einen gegebenenfalls vorhandenen Substituenten, d einen gegebenenfalls substituierten =N-Purin-oder Pyrimidin-bzw.-NH-Purin-oder Pyrimidinrest vorstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man 1, 2-Naphthochinon-4-sulfonsäure, deren Salze bzw.

deren Substitutionsprodukte, oder die entsprechenden 1, 2-Naphthohydrochinonderivate (letztere gegebenenfalls unter Zusatz geringer Mengen eines Oxydationsmittels) in wässeriger Lösung unter Erwärmen mit aminogruppenhaltigen Purin- oder Pyrimidinderivaten, wie Adenin, Guanin, Cytosin, deren Nukleosiden und Nukleotiden umsetzt und die erhaltenen Kondensationsprodukte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Naphthohydrochinonderivaten reduziert.