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Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Morpholinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Morpholinonen der allgemeinen Formel I :
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in der R R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Halogenalkyl-oder Aminoalkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe bedeuten und R 5 für eine heterocyclische Gruppe mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder eine Arylgruppe steht, wobei die Arylgruppen Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Methylendioxyphenyl-, Alkylphenyl-, Halogenalkylphenyl-, Aminoalkylphenyl-, Alkoxyphenyl- oder Alkylaminophenylgruppen sind. Halogenalkylgruppen können z. B.
Trifluormethyl oder Chlormethyl, Aminoalkylgruppen z. B. 2-Aminoäthyl, 3-Methylaminopropyl bzw. 3-Dimethylamino-2-pentyl und heterocyclische Gruppen z. B. Pyrrolidyl, Piperidyl, Morpholyl, Thiamorpholyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Piperazinyl sein.
Die neuen Morpholinone, die gemäss dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung erhalten werden, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können als Muskelrelaxantien oder als Tranquilizer verwendet werden.
Verschiedene der unter die allgemeine Formel fallende Verbindungen zeigen sedative Effekte, andere können wieder bei depressiven Zuständen zur Hebung des Allgemeinbefindens verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine Verbindung der Formel II :
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mit einem Halogenalkylester der Formel III :
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umgesetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel IV :
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zum entsprechenden Morpholinon ringgeschlossen wird, wobei in den Formeln II, III und IV R\ R2,
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stehen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels vorgenommen, wobei bei der eingehaltenen Reaktionstemperatur der Ringschluss von selbst eintritt.
Als alkalische Kondensationsmittel kann man verwenden : eine Alkalimetall- oder eine Erdalkalimetallbase wie ein Hydrid, Amid oder Alkoxy. Natriumhydrid hat sich speziell günstig für diese Zwecke erwiesen.
Vorzugsweise wird ein Essigsäurealkylester eingesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels durchgeführt, z. B. in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan.
Abhängig von dem eingesetzten Ausgangsmaterial können die Substituenten im erhaltenen Morpholinonring in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen. Es ist selbstverständlich, dass die Erfindung beide Möglichkeiten umfasst. Im anschliessenden experimentellen Teil stehen die Gewichtsteile (Gew.-Teile) zu den Volumteilen (Vol.-Teile) im Verhältnis g zu cm3.
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 50 Gew.-Teile oc- (l-Amino-äthyl)-benzylalkohol- [dl-Norephe- drin] in 500 Vol.-Teile Benzol gibt man portionsweise 24 Gew.-Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und rührt das Ganze während 1 h. Nun wird innerhalb von 15 min eine Lösung von 43 Gew.Teilen frisch dest. Chloressigsäure-äthylester in 50 Vol.-Teile Benzol zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird während 1 h kräftig gerührt. Nach der ersten halben Stunde erscheint ein Niederschlag.
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acetat erhält man das reine cis-5-Methyl-6-phenyl-3-morpholinon, das bei 138-140, 5 C schmilzt.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 21, 3 Gew.-Teilen Norpseudoephedrin, 6, 7 Gew.-Teilen einer 50% igen Natriumhydriddispersion und 200 Vol.-Teile Benzol wird während 2 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man eine Lösung von 24, 5 Gew.-Teilen frisch dest. Chloressigsäureäthylester in 80 Gew.Teile Benzol zu. Man rührt während 1 h und extrahiert dann mit 5%iger wässeriger Salzsäure und Wasser.
Die wässerige saure Schicht wird mit Äther zurückextrahiert. Die Äther und Benzolschichten werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat gerocknet und dann unter reduziertem Druck verdampft.
Der ölige Rückstand wird mit wenig Äther behandelt und das entstandene feste Produkt filtriert. Man erhält 16, 8 Gew.-Teile einer weissen festen Masse. Nach einmaliger Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 15 Gew. - Teile (57%) trans-5-Methyl-6-phenyl-3-morpholinon vom Schmelzpunkt 168 bis 171 C.
Beispiel 3 : 20 Gew.-Teile Phenâthanolaminhydrochlorid werden in 10% iger wasseriger Natronlauge gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann über eine Vigreuxkolonne verdampft. Die zurückbleibende freie Base wird in 200 Vol.-Teilen Benzol aufgenommen und dazu in Portionen 8, 3 Gew.- Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion gegeben. Das Ganze wird während einer halben Stunde gerührt und dann mit einer Lösung von 14 Gew.-Teilen dest. Chloressigsâureâthylester in 100 Vol.- Teilen Benzol versetzt.
Man rührt das Ganze während 2 h und schüttelt dann mit 5%iger wässeriger HCI und Wasser aus. Die wässerige Phase wird mit Äther zurückextrahiert. Die Äther- und Benzolschichten werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Die zurückbleibende feste Masse wird mit Äther verrieben und abgesaugt. Man erhält 11, 1 Gew.-Teile (54%) einer farblosen Masse. Nach einmaliger Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 6, 6 Gew.-Teile (32%) reines 6-Phenyl-3-morpholinon vom Schmelzpunkt 108-109, 5 C.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 20 Gew. -Teilen 1-EphedrinaIkaloid in 200 Vol.-Teilen Benzol werden 9 Gew.-Teile einer 50% igen Natriumhydriddispersion zugefügt. Das Ganze wird während 1 h kräftig gerührt. Anschliessend gibt man eine Lösung von 15 Gew.-Teilen dest. Chloressigsäureäthyl- ester in 100 Vol.-Teilen Benzol zu. Die Mischung wird für 1 h kräftig gerührt und dann mit 5% iger
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wässeriger Salzsäure ausgezogen. Die saure Schicht wird mit Methylenchlorid zurückextrahiert. Die Methylenchloridschicht und die Benzolschicht werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wird über Aluminium-
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Beispiel 6 : Natriumhydrid (4, 5g, 0, 09 Mol, 50% ige Dispersion in Mineralöl) wird dreimal zur Entfernung des Mineralöls mit trockenem Benzol gewaschen, wonach 50 ml trockenes Benzol hinzugefügt und gerührt wird. (x-Aminomethyl-p-chlorbenzylalkohol (10 g, 0, 06 Mol) wird in 75 ml trockenem Benzol gelöst und der Hydridaufschlemmung langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt, wonach Äthylchloracetat (7, 5 g, 0, 06 Mol) tropfenweise zugesetzt wird. Hierauf wird 2 h gerührt und sodann, zwecks Zersetzung des Hydrids, Wasser zugesetzt, wonach das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt wird. Die Benzolschicht wird von der alkalischen Schicht abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen.
Die organischen Stoffe werden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein gummiartiges Öl erhalten wird. Nach Behandlung mit etwas Benzol-Äther erhält man ein festes Rohprodukt, F= 142, 5-147, 5 C. Nach Umkristallisation einer Probe dieses Feststoffes aus Benzol erhält man 6- (p-Chlorphenyl)-3-morpholinon, F== 148, 5-150 C.