AT222115B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Pyrrolidonen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Pyrrolidonen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Pyrrolidonen der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin   R.   Aryl, z. B. Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie Halogenphenyl oder Alkylphenyl, und R2,   Rg   und   R4   Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, bedeuten, wobei   Rg   und   R   zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatomen auch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen, wie die Piperidino-, Piperazino-, Methylpiperazino-, Pyrro-   lidino-oder Morpholinogruppe,   darstellen können, und worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bezeichnet. 



    Das Verfahren umfasst die Herstellung sowohl der Basen als auch von Salzen dieser Basen. 



  Das Verfahren besteht darin, dass man in ein 3-Aryl-3-alkyl-2-pyrrolidon der Formel Il :    
 EMI1.2 
 worin   R   und R2 die obige Bedeutung besitzen, den Rest der Formel III : 
 EMI1.3 
 worin n,   Rg   und R4 die obige Bedeutung besitzen, einführt und eine so erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Salz umwandelt. 



   Die als Ausgangsstoffe benötigten   3-Aryl-3-alkyl-2-pyrrolidone   der Formel II gehören einer bekannten Verbindungsklasse an und können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man   Arylalkyl-acetonitrile   über ihre Alkalisalze mit Äthylenoxyd in   K-Aryl-K-alkyl-y-hydroxy-butyronitrile   überführt, diese mit Säuren zu   (x-Aryl-x-alkyl-y-hydroxy-butyrolactonen   cyclisiert und letztere mit Ammoniak behandelt. 



   Gemäss einer Ausführungsform des Verfahrens erfolgt die Einführung des Restes der Formel III   durch Überführung einer Verbindung der Formel II in ein Alkalisalz und Umsetzung desselben mit einem eine basische Stickstoffgruppe tragenden Alkylhalogenid. In einer zweckmässigen Ausführungsform   

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 wird das Ausgangspyrrolidon in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthylcarbonat, mit Natriummethylat in das entsprechende Natriumsalz übergeführt und letzteres mit einem Aminoalkylhalogenid umgesetzt, dessen basische Gruppe eine Dialkylaminogruppe oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen darstellt. An Stelle von Natriummethylat kann z. B. auch Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Natriumamid verwendet werden. 



   Nach einer andern Ausführungsform erfolgt die Einführung des Restes der Formel III durch Überführung einer Verbindung der Formel II in ein Alkalisalz und Umsetzung desselben nacheinander mit einem   Alkylendihalogenid   und einer stickstoffhaltigen Base, wobei als Zwischenprodukt ein 1-Halogen-   alkyl-3-aryl-3-alkyl-2-pyrrolidon   gebildet wird. 



   Man kann ferner die Einführung des Restes der Formel III auch durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Mitteln und einer stickstoffhaltigen Base bewirken, wobei substituierte l-Aminomethyl-3-aryl-3-alkyl-2-pyrrolidone entstehen. 



   Die gebildeten basisch substituierten Pyrrolidone können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit anorganischen Säuren, wie   Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure,   Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Fumarsäure, in die entsprechenden Salze übergeführt werden. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren substituierten Pyrrolidone zeichnen sich durch antirheumatische Eigenschaften aus. 



   Beispiel 1 : 18, 9 g 3-Phenyl-3-äthyl-2-pyrrolidon werden in 300 ml siedendem Diäthylcarbonat gelöst und die Lösung wird mit 5, 8 g Natriummethylat versetzt. Unter Rühren werden alsdann 50 ml eines Gemisches aus Methanol und Diäthylcarbonat durch eine kleine Kolonne abdestilliert. Nach Zugabe von 16 g Dimethylaminoäthylchlorid lässt man unter Rühren 2 Stunden am Rückfluss kochen. Die entstandene Base wird nach dem Abkühlen der Lösung mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, mit Natronlauge gefällt, mit Benzol ausgezogen und die benzolische Lösung eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man 26 g   I-Dimethylaminoäthyl-3-phenyl-3-äthyl-2-pyrrolidon   vom Siedepunkt 194-197  C/12 mm. Das Hydrochlorid schmilzt bei   1470   C. 
 EMI2.1 
 Schmelzpunkt 175   C. 



   Beispiel 2 : 18, 9 g 3-Phenyl-3-äthyl-2-pyrrolidon werden in 300 ml siedendem Diäthylcarbonat gelöst und die Lösung mit 5, 8 g Natriummethylat versetzt. Unter Rühren werden dann 50 ml eines azeotropen Gemisches aus Methanol in Diäthylcarbonat abgedampft. Nach Zugabe von 21 g Diäthylamino- äthylchlorid lässt man unter Rühren 2 Stunden am Rückfluss kochen. Die entstandene Base wird nach dem Abkühlen in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Natronlauge gefällt, in Benzol aufgenommen und die benzolische Lösung eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man 28 g   1-Di-   äthylaminoäthyl-3-phenyl-3-äthyl-2-pyrrolidon vom Siedepunkt 155-160  C/0, 08 mm. Das Hydrochlorid schmilzt bei   128-129  C.   



   Beispiel 3 : 18, 9 g 3-Phenyl-3-äthyl-2-pyrrolidon werden in siedendem Diäthylcarbonat analog den Angaben in Beispiel 1 in das Natriumsalz übergeführt und unter Rühren mit 16 g Dimethylaminopropylchlorid 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man 23 g   I-Dimethylaminopropyl-3-phenyl-3-äthyl-2-pyrrolidon   vom Siedepunkt   1400 C/O, 02   mm. Das Hydrochlorid schmilzt bei 116  C. 



   Beispiel4 :21,7g3-(p-Methyl-phenyl-3-isopropyl-2-pyrrolidonwerdenin400mlsiedendemDiäthylcarbonat gelöst und der Lösung unter intensivem Rühren 5, 8 g Natriummethylat zugegeben. Durch eine kleine Kolonne werden 50 ml eines azeotropen Gemisches aus Methylalkohol und Diäthylcarbonat abdestilliert. Nach Zugabe von 20 g Piperidino-propylchlorid wird die Mischung 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die gebildete Base wird nach dem Abkühlen mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, mit Natronlauge gefällt, mit Benzol ausgezogen und die benzolische Lösung eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man 30 g 1-Pipetidinopropyl-3-(p-methyl-phenyl)-3-isopropyl-2-pyrrolidon vom Siedepunkt   189-190  C/0, 05 mm.   

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 EMI3.1 
 

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Claims (1)

1. EMI3.2 EMI3.3 : 18, 9Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen darstellen können, und worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bezeichnet, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein 3-Aryl-3-alkyl-2-pyrrolidon der Formel II : EMI3.4 worin Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen, den Rest der Formel III : EMI3.5 worin n, Rg und R4 die obige Bedeutung besitzen, durch Kondensation nach einer der folgenden Ver- ahrensvarianten : a) Umsetzung eines Alkalisalzes einer Verbindung der Formel II mit einem eine basische Stickstoff- gruppe tragenden Alkylhalogenid ;

   <Desc/Clms Page number 4> b) Umsetzung eines A1ka1îsalzes einer Verbindung der Formel n nacheinander mit einem Alkylendi- halogenid und einer stickstoffhaltigen Base, oder c) Behandlung einer Verbindung der Formel II mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Mitteln und einer stickstoffhaltigen Base, einführt und so erhaltene Basen gewünschtenfalls in ein Salz umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als 3-Aryl-3-alkyl-2-pyrrolidon der Formel II 3-p-Chlorphenyl-3-isopropyl-2-pyrrolidon oder 3- (3', 4'- Dichlorphenyl) -3-isopropyl-2-pyrrolidon verwendet wird.