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Verfahren zur Reinigung von 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodiazepin-2 (lH)-on
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Durch diese, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführte Säurebehandlung wird, da festgestellt wurde, dass bestimmte Verunreinigungen in Lösung bleiben, ein weiterer Reinigungseffekt erzielt. Das in Salpeter- oder Schwefelsäure unlösliche Benzodiazepin-Nitrat oder Sulfat kann auf einfache Weise, z. B. durch Filtration, von der Mutterlauge mit den in Lösung bleibenden Verunreinigungen abgetrennt werden.
Das auf'diese Weise isolierte feste 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodiazepin-2 (lH)-on- - nitrat oder-sulfat wird anschliessend in Gegenwart eines niederaliphatischen Alkohols mit einer anorganischen Base versetzt. DasGemisch wird auf eine Temperatur erhitzt, die ausreicht, das gebildete Säureadditionssalz vollständig zu spalten. Die eingesetzte Base verbindet sich hiebei unter Freisetzung von 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodiazepin-2 (lH)-on mit dem Nitrat oder Sulfat zu den entsprechenden Salzen. Wurde beispielsweise als Base Ammoniak verwendet, so bildet sich Ammoniumnitrat oder-sulfat.
Wie oben ausgeführt wurde, wird bei dem erfindungsgemässen Verfahren vorzugsweise Salpetersäure eingesetzt. Die guten Löslichkeitseigenschaften des sich bildenden Ammoniumnitrates in niederaliphatischen Alkoholen erlauben nämlich ein leichtes und einfaches Abtrennen der freigesetzten in niederen aliphatischen Alkoholen unlöslichen organischen Base.
Wird bei dem Reinigungsprozess als Mineralsäure dagegen Schwefelsäure eingesetzt und anschliessend Ammoniak als Base verwendet, so wird Ammoniumsulfat gebildet, das in niederaliphatischen Alkoholen unlöslich ist. Das Ammoniumsulfat, das im Gegensatz zu 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodi- azepin-2 (lH)-on in nieder aliphatischen Alkoholen auch in der Hitze ungelöst bleibt, kann aus dem Gemisch mit der gebildeten freien organischen Base nach Behandeln mit einem heissen niederaliphatischen Alkohol als unlöslicher Bestandteil aus der Lösung entfernt werden. Das sich in niederaliphatischen Alkoholen in der Hitze lösende 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodiazepin-2 (lH)-onscheidetsich nach Abkühlen der Lösung kristallin aus.
Von den niederaliphatischen Alkoholen wird der marktgängige Äthylalkohol bevorzugt eingesetzt.
Wie oben ausgeführt, wird das Gemisch von 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodiazepin- - 2 (lH) -on-nitrat oder -sulfat mit einer Base in einem niederaliphatischen Alkohol auf eine Temperatur erhitzt, die die erwähnte doppelte Umsetzung der Reaktionspartner gewährleistet. Diese Temperatur soll indes nicht so hoch liegen, dass sich Bestandteile des als Lösungsmittel eingesetzte niederaliphatischen Alkohols verflüchtigen. Wird beispielsweise Äthylalkohol eingesetzt, so wird das Gemisch zweckmässigerweise auf eine Temperatur zwischen 50 und 700C erwärmt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Base vorzugsweise eine wässerige Ammoniak-Lösung eingesetzt, wenn vorgängig Salpetersäure verwendet wurde.
Wie erwähnt bildet Ammoniak ein leicht lösliches Nitrat.
Die Anwesenheit von Wasser erhöht einmal die Löslichkeit des sich bildenden Ammoniumnitrates in dem niederaliphatischen Alkohol und erniedrigt zugleich die Löslichkeit des gewünschten 7-Chlor-l-methyl- - 5-phenyl-l, 4-3H-benzodiazepin-2 (lH)-on.
Bei der oben beschriebenen doppelten Umsetzung eines Säureadditionssalzes mit einer Base in der Wärme entsteht eine Lösung, aus der sich nach Abkühlung 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodi- azepin-2 (lH)-on kristallin abscheidet. Die freie Base lässt sich leicht abfiltrieren und gut und schnell auswaschen. Die Lösung kann durch einfaches Stehenbleiben bei Raumtemperatur gekühlt werden. Der Kühlprozess kann jedoch durch andere gemeinhin gebräuchliche Methoden z. B. durch Abkühlen in einem
Eisbad beschleunigt werden. Das so erhaltene kristalline 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodi- azepin-2 (lH)-on ist nunmehr frei von den verunreinigenden Begleitstoffen der Rohbase.
Die Base kann noch, um sie vollständig von letzten Resten des in der letzten Stufe des Reinigungsverfahrens gebildeten Salzes - beispielsweise Ammoniumnitrat - zu befreien, mit Wasser gewaschen werden, umsomehr, als die Kristalle der isolierten Base nur wenig zu einem Zusammenbacken und Verkleben neigen, sich deshalb leicht und schnell auswaschen lassen und sich somit für den Auswaschprozess besonders eignen.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodiazepin- -2(1zon in gereinigter Form erhalten. Die Methode zur Reinigung dieser Base ist jedoch für den Fach- mann keineswegs auf das beschriebene Verfahren beschränkt, sie ist vielmehr in vieler Richtung hin ab- wandlungsfähig. So können z. B. die unlöslichen Verbindungen erneut mit den anfallenden Mutterlaugen ausgewaschen, noch anhaftende lösbare Anteile somit vollständig herausgelöst werden. Solche und ähnli- che Verfahrensschritte werden von dem Verfahren gedeckt. Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung erläutern. Das erfindungsgemässe Verfahren ist jedoch keineswegs auf die in diesem Beispiel beschriebene
Ausführungsform beschränkt.
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Beispiel : 100 g rohes 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodiazepin-2 (lH)-on zu etwa 90% rein mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 1200C (unkorr.) werden bei Raumtemperatur unter Rühren in 300 ml zirka 3n-wässeriger Salzsäure gelöst. Die entstehende Lösung wird abfiltriert, die auf dem Filter zurückbleibenden unlöslichen Anteile werden mit weiteren 50 ml zirka 3n-wässeriger Salzsäure ausgewaschen. Das stark gefärbte Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und unter Rühren langsam mit 50 ml 70'% iger Salpetersaure versetzt. Hiebei scheidet sich spontan das Nitrat des 7-Chlor-l-methyl-5- -phenyl-1, 4-3H-benzodiazepin-2 (1H)-on in kristalliner Form aus.
Mit Hilfe von Schwefelsäure lässt sich in analoger Weise das entsprechende Sulfat gewinnen.
Das erhaltene 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-1, 4-3H-benzodiazepin-2 (IH)-on-nitratwird anschliessend in 300 mol äthylalkohol suspendiert und unter Rühren mit 20 ml 26% igem wasserigem Ammoniak versetzt.
Das Gemisch geht nach Aufwärmen auf 65 - 700C vollständig in Lösung. Die leicht gelb bis bernsteinfarbene Lösung wird mit 2 g Entfärbungskohle in zwei gleichen Teilen durchgeschüttelt und über Kieselgur abfiltriert. Nach Abkühlen scheidet sich 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodiazepin-2(lH) - on aus dem Filtrat in wohl ausgebildeten Kristallen ab.
Der Kristallbrei wird 1 h bei Raumtemperatur durchgerührt, danach abfiltriert und zweimal mit je 25 ml Äthylalkohol gewaschen. Anschliessend wird das Kristallisat, um es von den letzten Spuren von mit auskristallisiertem Ammoniumnitrat zu befreien, mit 200 ml 600C warmem Wasser ausgewaschen. Die aus Äthylalkohol umkristallisierte Base bildet Prismen und schmilzt bei 129-130, 5 C (unkorr.). Die Substanz zeigt im Dünnschichtenchromatogramm nur einen einzigen Fleck identisch mit 7-Chlor-l-me- thyl-5 -phenyl-I, 4-SH- benzodiazepin -2 (IH) -on.
Der Reinigungsgrad der Base kann durch Umkristallisieren noch weiter erhöht werden : 50 g Base werden unter Rühren in der Wärme in 150 ml Äthylalkohol gelöst. Die entstehende Lösung wird zweimal mit je 500 mg Entfärbungskohledurchschüttelt und überKiegelgur abfiltriert. Das klare Filtrat wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur noch 1 h durchgerührt. Der ausfallende Kristallbrei wird abgesaugt und zweimal mit je 10 ml Äthylalkohol beiraumtemperatur gewaschen. Das so erhaltene reine 7-Chlor-l-methyl- -5-phenyl-1, 4-3H-benzodiazepin-2 (1H)-on bildet Prismen und schmilzt bei 130 - 1310C (unkorr.). Der an einer Probe nach der von der U. S. Pharmakopoe angegebenen Methode bestimmte Schmelzpunkt beträgt 131, 5-134, 50C.
Wie oben näher ausgeführt, ist bei der Spaltung des Säureadditionssalzes mit einer Base in Gegenwart eines niederaliphatischen Alkohols eine Temperatur einzuhalten, die eine vollständige Umwandlung gew ährleistet.
Bei der Spaltung des Nitrates mit Ammoniak bildet sich lösliches Ammoniumnitrat. Das Reaktionsgemisch muss in diesem Falle so stark erwärmt werden, bis alle Bestandteile in Lösung gegangen sind. Bei der Spaltung des Sulfates entsteht durch Einwirkung von Ammoniak unlösliches Ammoniumsulfat. Es ist in diesem Falle zweckmässig, einen Überschuss an Ammoniak anzuwenden.
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Reinigung von 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodiazepin-2 (lH)-on, dadurch gekennzeichnet, dass man rohes 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 4-3H-benzodiazepin-2 (lH)-on mit wässeriger Salzsäure behandelt, die nicht löslichen Anteile abtrennt, die entstehende Lösung mit Salpeter- oder Schwefelsäure versetzt, das ausfallende Benzodiazepin-Säureadditionssalz isoliert, in Gegenwart eines niederaliphatischen Alkohols mit einer anorganischen Base auf eine Temperatur erwärmt, die eine vollständige Umwandlung des Säureadditionssalzes in die freie Base gewährleistet, gegebenenfalls ein in der erwärmten Reaktionsmischung gebildetes unlösliches Sulfat oder Nitrat abtrennt, die entstehende Lösung kühlt und das ausfallende gereinigte 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l,
4-SH-benzodiÅazepin-2 (lH) -on isoliert.