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Verfahren zur Reinigung von 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3
H-1,4-benzodiazepinon-(2) 1
1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
ist eine Verbindung, die als Sedativum, Muskelrelaxans und Anticonvulsivum verwendet
wird. Bekanntlich müssen Verbindungen dieser Art einen sehr hohen Reinheitsgrad
besitzen. Bei der technischen Herstellung der obengenannten Verbindung fällt ein
Produkt an, das in beträchtlichem Maße durch Begleitstoffe verunreinigt ist und
dessen Reinigung bisher mit großem Aufwand verbunden war.
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Die Erfindung betrifft eine Methode, die es erlaubt, das 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
auf einfache Weise zu reinigen.
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Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man rohes 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
mit wässeriger Salzsäure behandelt, die nicht löslichen Anteile abtrennt, die entstehende
Lösung mit Salpeter- oder Schwefelsäure versetzt, das ausfallende Benzodiazepin-Säureadditionssalz
isoliert, mit Äthylalkohol und Ammoniak auf 50 bis 70°C erwärmt, die entstehende
Lösung der freien Base, gegebenenfalls nach Abtrennung von unlöslichem Ammoniumsulfat,
kühlt und das ausfallende gereinigte 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
isoliert.
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Die rohe Base, die bei der Synthese aus einem Gemisch nach Entfernung
der Lösungsmittel - beispielsweise durch Eindampfen - anfällt, enthält neben den
im Verlauf der Synthese gebildeten Verunreinigungen auch noch Begleitstoffe, die
von den Ausgangsmaterialien mitgeschleppt wurden.
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Die Base kann in hier nicht beanspruchter Weise, z. B. dadurch hergestellt
werden, daß man 5-Chlor-2-amino-benzophenon mit Aminoessigsäureäthylester in Gegenwart
von Pyridin zu 5-Phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) kondensiert.
Das Kondensationsprodukt wird durch Methylieren in 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
umgewandelt.
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In der ersten Stufe des Reinigungsverfahrens wird das rohe 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
durch Einwirkung verdünnter Salzsäure in das lösliche 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)-hydrochlorid
übergeführt. Die Tatsache, daß eine Reihe von Verunreinigungen, die der Rohbase
anhaften, keine löslichen Salze bilden, ermöglicht die Abtrennung dieser Begleitstoffe.
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Die Säurebehandlung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, die sich
als zweckmäßigste Arbeitstemperatur erwiesen hat, durchgeführt. Die Verwendung einer
anormalen wässerigen Salzsäure hat sich hierbei als günstig erwiesen. Die ungelösten
Begleitstoffe werden auf übliche Weise, z. B. durch Filtration, aus der Lösung,
die das Hydrochlorid des 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinons-(2)
enthält,entfernt.
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In der folgenden Stufe des erfindungsgemäßen Reinigungsverfahrens
wird der Lösung des Benzodiazepin-Hydrochlorids, das noch durch weitere Begleitstoffe
verunreinigt ist, Salpeter- oder Schwefelsäure zugesetzt. Wie unten näher erläutert,
wird erfindungsgemäß bevorzugt Salpetersäure verwendet.
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Die genannten Mineralsäuren bilden mit dem Benzodiazepinderivat unlösliche
Säureadditionssalze. Nach Zusatz von Salpetersäure fällt das 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)-nitrat
nach Zusatz von Schwefelsäure das entsprechende Sulfat aus.
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Durch diese, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführte Säurebehandlung
wird ein weiterer Reinigungseffekt erzielt, da festgestellt wurde, daß bestimmte
Verunreinigungen in Lösung bleiben. Das in Salpeter- oder Schwefelsäure unlösliche
Benzodiazepinnitrat oder Sulfat kann auf einfache Weise, z. B. durch Filtration,
von der Mutterlauge mit den in Lösung bleibenden Verunreinigungen abgetrennt werden.
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Das auf diese Weise isolierte feste 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)-nitrat
oder -sulfat wird anschließend mit Äthylalkohol und Ammoniak auf 50 bis 70°C erhitzt,
um das gebildete Säureadditionssalz vollständig zu spalten. Es bildet sich hierbei
unter Freisetzung von 1-Methyl-5-phenyl-
7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
Ammoniumnitrat oder -sulfat.
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Wie oben ausgeführt wurde, wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
vorzugsweise Salpetersäure eingesetzt. Die guten Löslichkeitseigenschaften des sich
bildenden Ammoniumnitrates in Äthylalkohol erlauben nämlich ein leichtes und einfaches
Abtrennen der freigesetzten, in kaltem Äthylalkohol unlöslichen organischen Base.
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Wird bei dem Reinigungsprozeß als Mineralsäure dagegen Schwefelsäure
eingesetzt, so verwendet man zweckmäßig einen Überschuß von Ammoniak. Es bildet
sich Ammoniumsulfat, das in Äthylalkohol unlöslich ist. Das Ammoniumsulfat, das
im Gegensatz zu 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
in Äthylalkohol auch in der Hitze ungelöst bleibt, kann aus dem Gemisch mit der
gebildeten freien organischen Base nach Behandeln mit heißem Äthylalkohol als unlöslicher
Bestandteil aus der Lösung entfernt werden. Das sich in Äthylalkohol in der Hitze
lösende 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) scheidet
sich nach Abkühlen der Lösung kristallin aus.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird vorzugsweise eine wässerige Ammoniaklösung eingesetzt, wenn vorher Salpetersäure
verwendet wurde. Wie erwähnt, bildet Ammoniak ein leicht lösliches Nitrat. Die Anwesenheit
von Wasser erhöht einmal die Löslichkeit des sich bildenden Ammoniumnitrates in
Äthylalkohol und erniedrigt zugleich die Löslichkeit des gewünschten 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinons-(2).
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Bei der oben beschriebenen doppelten Umsetzung eines Säureadditionssalzes
mit Ammoniak in der Wärme entsteht eine Lösung, aus der sich nach Abkühlung 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
kristallin abscheidet. Die freie Base läßt sich leicht abfiltrieren und gut und
schnell auswaschen. Die Lösung kann durch einfaches Stehen-bleiben bei Raumtemperatur
gekühlt werden. Der Kühlprozeß kann jedoch durch andere gemeinhin gebräuchliche
Methoden, z. B. durch Abkühlen in einem Eisbad, beschleunigt werden. Das so erhaltene
kristalline 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) ist
nunmehr frei von den verunreinigenden Begleitstoffen der Rohbase. Die Base kann
noch, um sie vollständig von letzten Resten des in der letzten Stufe des Reinigungsverfahrens
gebildeten Salzes - beispielsweise Ammoniumnitrat - zu befreien, mit Wasser gewaschen
werden, um so mehr, als die Kristalle der isolierten Base nur wenig zu einem Zusammenbacken
und Verkleben neigen, sich deshalb leicht und schnell auswaschen lassen und sich
somit für den Auswaschprozeß besonders eignen.
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Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung erläutern.
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Beispiel 100g rohes 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
zu etwa 90°/o rein mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 120°C (unkorrigiert) werden
bei Raumtemperatur unter Rühren in 300 ml etwa anormaler wässeriger Salzsäure gelöst.
Die entstehende Lösung wird abfiltriert, die auf dem Filter zurückbleibenden unlöslichen
Anteile werden mit weiteren 50 ml etwa anormaler wässeriger Salzsäure ausgewaschen.
Das stark gefärbte Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und unter Rühren
langsam mit 50 ml 70°/oiger Salpetersäure versetzt. Hierbei scheidet sich spontan
das Nitrat des 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinons-(2)
in kristalliner Form aus.
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Das erhaltene 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)-nitrat
wird anschließend in 300 ml Äthylalkohol suspendiert und unter Rühren mit 20 ml
26°/pigem wässerigem Ammoniak versetzt. Das Gemisch geht nach Aufwärmen auf 65 bis
70°C vollständig in Lösung. Die leicht gelb bis bernsteinfarbene Lösung wird mit
2 g Entfärbungskohle in zwei gleichen Teilen durchgeschüttelt und über Kieselgur
abfiltriert. Nach Abkühlen scheidet sich 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
aus dem Filtrat in wohl ausgebildeten Kristallen ab.
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Der Kristallbrei wird 1 Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt, danach
abfiltriert und zweimal mit je 25 ml Äthylalkohol gewaschen. Anschließend wird das
Kristallisat, um es von den letzten Spuren von mit auskristallisiertem Ammoniumnitrat
zu befreien, mit 200 ml 60°C warmem Wasser ausgewaschen. Die aus Äthylalkohol umkristallisierte
Base bildet Prismen und schmilzt bei 129 bis 130,5°C (unkorrigiert). Die Substanz
zeigt im Dünnschichtenchromatogramm nur einen einzigen Fleck identisch mit 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2).
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Der Reinigungsgrad der Base kann durch Umkristallisieren noch weiter
erhöht werden: 50 g Base werden unter Rühren in der Wärme in 150 ml Äthylalkohol
gelöst Die entstehende Lösung wird zweimal mit je 500 mg Entfärbungskohle durchgeschüttelt
und über Kieselgur abfiltriert. Das klare Filtrat wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur
noch 1 Stunde durchgerührt. Der ausfallende Kristallbrei wird abgesaugt und zweimal
mit je 10m1 Äthylalkohol bei Raumtemperatur gewaschen. Das so erhaltene reine 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
bildet Prismen und schmilzt bei 130 bis 131'C (unkorrigiert). Der an einer
Probe nach der von der US. Pharmakopoe angegebenen Methode bestimmte Schmelzpunkt
beträgt 131,5 bis 134,5°C.