AT234915B

AT234915B - Verfahren zur Herstellung von 16-Alkylsteroiden

Info

Publication number: AT234915B
Application number: AT101059A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1958-03-19
Filing date: 1959-02-10
Publication date: 1964-07-27

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von 16-Alkylsteroiden 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16-Alkylsteroiden. welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Steroidverbindung, die eine Doppelbindung in 16-Stellung besitzt, gegebenenfalls in 11-Stellung oxygeniert ist und in 5-Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann, mit einem Diazoalkan zur entsprechenden   16, 17-Alkylenazoverbindung   umsetzt und diese durch Erhitzen in das gewünschte 16-Alkylsteroid überführt. 



     Die erfindungsgemässherstellbaren 16-Alkylsteroide besitzen eine äusserst   hohe entzündungshemmende Wirkung, welche erheblich grösser ist als diejenige verwandter Steroide. Sie sind besonders geeignet für die Behandlung von Arthritis und ähnlichen Krankheiten, da sie zur Entfaltung ihrer cortisonartigen Wirkung in ausserordentlich kleinen Dosierungen verabreicht werden können, wodurch unerwünschte Nebeneffekte auf ein Mindestmass herabgesetzt werden. 



   Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise eine Steroidverbindung mit der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 verwendet, worin die punktierte Linie eine allenfalls vorhandene Doppelbindung andeutet, X Wasserstoff oder Fluor, das nur für einen gesättigten Ring B geltende Symbol Y et oder B-Wasserstoff, Z eine Oxogruppe oder deren Äthylenketal,   ct-oder ss-OH-bzw. et-oder ss-OAc,   wobei Ac eine aliphatische, alicyclische, heterocyclische oder aromatische Acylgruppe mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen ist, und   R"Hy-   droxyl oder Sauerstoff bedeutet. 



   Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird   3ce-Acetoxy-16-pregnen-11, 20-dion   mit der Formel II : 
 EMI1.2 
 

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 als Ausgangsmaterial verwendet, wobei sich bei der Umsetzung mit Diazoalkanen wie Diazomethan oder Diazoäthan   3&alpha;-Acetoxy-16&alpha;,17&alpha;-alkylenazopregnan-11,20-dion   mit der folgenden Formel   m :   
 EMI2.1 
 worin   R"Wasserstoff   oder Alkyl bedeutet, bildet. 



   Bei Erhitzen dieser Verbindung entsteht in der Hauptsache   3a-AcetoxY-16-alkyl-16-pregnen-ll, 20-     - dion   mit der Formel 
 EMI2.2 
 worin R. wie oben, Alkyl bedeutet. 



   Ausserdem bildet sich dabei auch eine geringe Menge von jeder der beiden entsprechenden isomeren Formen,   nämlich das Cyclopropan, 3-Acetoxy-16&alpha;,17&alpha;-alkylenpregnan-11,20-dion   
 EMI2.3 
 worin   R'" Wasserstoff   oder Alkyl bedeutet, und das exocyclische Olefin   3-Acetoxy-16-alkylenpregnan-   -11,20-don: 

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 EMI3.1 
 worin R'" die obige Bedeutung hat. 



   Die Behandlung des letztgenannten Isomeren, nämlich des 3-Acetoxy-16-alkylenpregnan-11, 20-dions mit einem Alkalihydroxyd ergibt   16&alpha;-Alkyl-3&alpha;-hydroxy-16-pregnen-11,   20-dion mit der Formel 
 EMI3.2 
 worin R Alkyl bedeutet. 



    Beispiel 1 : Herstellung von 3&alpha;-Acetoxy-16&alpha;,17&alpha;-methylenazo-pregnan-11,20-dion. 



  In einen mit Kondensor, Tropftrichter und Stickstoffeinleitungsrohr versehenen 500 cm3 -3-Halskol- ben werden 20 g Kaliumhydroxyd in 90 cm3 Wasser, 100 cm* Methanol und 100 cm3 Äther eingebracht.   



  In den Tropftrichter wird eine Lösung von 10 g N-Methyl-N-nitrosotosylamid in 50 cm3 Äther gefüllt. Durch Erwärmen des Kolbens auf 40 - 500C und vorsichtigem Zusatz des N-Methyl-N-nitrosotosylamids aus dem Trbpftrichter wird Diazomethan entwickelt, das mit Hilfe von Stickstoff in eine Lösung von 20 g   3&alpha;-Acetoxy-16-pregnen-11,   20-dion in 100 cm3 Tetrahydrofuran und 120 cm3 Äther übergeleitet wird. 



  Der Vorgang wird fortgesetzt, bis die Steroidlösung während mehrerer Stunden gelb bleibt. Das Produkt,   3&alpha;-Acetoxy-16&alpha;,17&alpha;-methylenazo-pregnan-11,20-dion,   scheidet sich aus der Reaktionsmischung ab. 



  Nach 16 hwirddieMischung filtriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 14, 24 g, Fp. 186 - 190 C (Zers.); 2. Anteil (nach Konzentrieren): 4,45 g. Fp. 180 - 187 C; 3. Anteil: 1,32 g. 



  Fp. 180-1900C. Gesamtes verwertbares Material   20, 01 g (90%).   
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 



  CHCl3
<tb> I.R. <SEP> # <SEP> 5,78; <SEP> 5,82; <SEP> 6, <SEP> 39 <SEP> u <SEP> 
<tb> max
<tb> Nujol
<tb> # <SEP> 5,73 <SEP> ; <SEP> 5,82; <SEP> 6,39 <SEP>  
<tb> max
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> CO <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 55 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 27 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 37 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 ben eingebracht und auf dem Ölbad unter Vakuum (0, 6 mm) erhitzt. Zwischen den Reaktionskolben und der Pumpe ist ein Manometer und eine 12-Liter-Saugflasche geschaltet.

   Bei Erreichen einer Badtempe- 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 
 EMI4.8 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 57 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 87 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 80 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.9 
 zusätzliches 3 (x-Acetoxy-6-methyl-16-pregnen-- 11, 20-dion, Fp. 166-1690C und das exocyclische Olefin   3ct-Acetoxy-16-methylen-pregnan-11, 20-dion,   welche chromatographisch isoliert wurden. 



   Die letztere Verbindung, 3cc-Acetoxy-16-methylen-pregnan-ll, 20-dion, wird mit methanolischem Kaliumhydroxyd in   3ce-Hydroxy-16-methyl-16-pregnen-11, 20-dion   umgewandelt. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von   16-Alkylsteroiden,   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Steroidverbindung, die eine Doppelbindung in 16-Stellung besitzt, gegebenenfalls in 11-Stellung oxygeniert ist und in 5-Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann, mit einem Diazoalkan zur entsprechenden 16,   17-Alkylenazoverbindung   umsetzt und diese durch Erhitzen in das gewünschte 16-Alkylsteroid überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Steroidverbindung der allgemeinen Formel EMI4.10 worin die punktierte Linie eine allenfalls vorhandene Doppelbindung andeutet, X Wasserstoff oder Fluor, das nur für einen gesättigten Ring B geltende Symbol Y < x-oder ss-Wasserstoff, Z eine Oxogruppe oder deren Äthylenketal, ot-oder ss-OH bzw. oc-oder ss-OAc, wobei Ac eine aliphatische, alicyclische, heterocyclische oder aromatische Acylgruppe mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen ist und R"Hydroxyl oder Sauerstoff bedeutet, als Ausgangsverbindung verwendet wird. <Desc/Clms Page number 5>

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 3α-Acyloxy-16-pregnen-11,20- - dion mit einem Diazoalkan zu 3a -Acyloxy-16a, 1 7a -alkylenazopregnan -11, 20 -dion umgesetzt und dieses durch Erhitzen in ein Gemisch aus 3α-Acyloxy-16-alkyl-16-pregnen-11,20-dion, 3α-Acyloxy- -16α,17α-alkylenpregnan-11,20-dion und 3α-Acyloxy-16-alkylenpregnan-11,20-dion übergeführt wird.

4. Verfahren nachAnspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 3α-Acyloxy-16-alkylenpregnan-11,20- - dion mit methanolischem Kaliumhydroxyd zum 16-Alkyl-3α-hydroxy-16-pregnen-11,20-dion umgesetzt wird.