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Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate des 4-Hydroxy-17α-methyl-testosterons
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer, in der Therapie nützlicher Derivate des 4-Hy- droxy-17 < x-methyl-testosterons.
Die Verbindungen der Erfindung haben die folgende Strukturformel :
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b) 2g-Brom-4-hydroxy-17a-methyl-testosteron (II) aus (I) (Bromierung in Essigsäure).
0, 63 g in 7, 15 ml wasserfreier Essigsäure gelöstes Brom werden bei 50C und unter Rühren zu einer
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25Lösung wird in 70 ml Wasser gegossen und das Steroid mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser, mit 5% iger Natriumbicarbonatiosung und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein geringes Volumen verdampft. Man erhält das Pro- dukt II, dessen Eigenschaften identisch sind denen unter a) beschriebenen Produktes. c) 2#-Brom-4-hydroxy-17α-methyl-testosteron (II) aus (I) (Methode mit N-Bromsuccinimid).
1, 59 g 4-Hydroxy-17C (-methyl-testosteron (I) werden mit 0,89 g N-Bromsuccinimid in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff 30 min lang am Rückfluss unter starker Belichtung erhitzt. Nun wird die Lösung abge- kühlt, darauf filtriert man den unlöslichen Teil ab und man verdampft die Lösung im Vakuum bis zur
Trockne, wobei man die Temperatur des Wasserbades bei 350C hält.
Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt (II) schmilzt bei 102-104 C, hat im U. V. Licht Absorptionsmaximum bei 286 mp und ist identisch mit dem vorher durch Bromierung mit Brom erhaltenen Produkt.
Das 2ë-Brom-4-hydroxy-17 < x-methyl-testosteron-4-acetat (lia, Ac - COCHS) aus 11 schmilzt bei etwa 80 C.
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Zu einer Lösung von 2g 2#-Brom-4-hydroxy-17α-methyl-testosteron (II) in 30 ml Dimethylform- amid werden 2 g Lithiumbromid und 1,33 g Lithiumcarbonat unter Durchleiten von Stickstoff und unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wird 20 h lang auf 1050C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen ; das Steroid wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rück-
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manDas 1,2-Dethydro-4-hydroxy-17α-methyl-testosteron-4-acetat (IIIa: Ac = COCH) aus III schmilzt bei 130-132 C.
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Pharmakologische Wirksamkeit.
Ein Vergleich der anabolen und androgenen Wirksamkeit einiger Produkte der Erfindung mit 17a-Me- thyl-testosteron und 4-Hydroxy-17α-methyl-testosteron wurde an männlichen kastrierten Ratten mit einem Gewicht von 30 bis 40 g nach der Methode von Hershberg u. a. (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 83 [1953], S. 175) durchgeführt. Die Gewichtszunahme des M. levator ani entspricht der anabolen Wirksamkeit, während die Gewichtszunahme der Prostata ein Mass der androgenen Wirksamkeit darstellt. Die Angaben in der folgenden Tabelle beziehen sich auf das Gewicht der frischen Organe. Um die anabolen und
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:Tabelle 1 Anabole und androgene Wirksamkeit bei oraler Verabreichung
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<tb> Steroid <SEP> Dosis <SEP> M. <SEP> levator <SEP> ani <SEP> Prostata <SEP> T. <SEP> I.
<tb> mg/Tag <SEP> mg <SEP> mg
<tb> a) <SEP> Kastrierte <SEP> Kontrolltiere <SEP> - <SEP> 8,6 <SEP> 9,3
<tb> b) <SEP> Kastrierte <SEP> Versuchstiere
<tb> 17 <SEP> a <SEP> -Methyl-testosteron <SEP> 1 <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> 33,7 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 17α-Methyltestosteron <SEP> 2 <SEP> 17,7 <SEP> 43,9 <SEP> 0,26
<tb> 17α-Methyltestosteron <SEP> 4 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 73, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP>
<tb> 4-Hydroxy-17α-methyl-testosteron <SEP> 0,5 <SEP> 22,6 <SEP> 32,4 <SEP> 0,61
<tb> 4-Hydroxy-17α
-methyl-testosteron <SEP> 1 <SEP> 22, <SEP> 8 <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP>
<tb> 4-Hydroxy-17ct-methyl-testosteron <SEP> 2 <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 48, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 57 <SEP>
<tb> 2#-Brom-4-hydroxy-17α-methyl-
<tb> -testosteron <SEP> (II) <SEP> 0,5 <SEP> 19,2 <SEP> 22,0 <SEP> 0,83
<tb> 1, <SEP> 2-Dehydro-4-hydroxy-17α-methyl-
<tb> - <SEP> testosteron <SEP> (III) <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 2-Dehydro-4-hydroxy-17α-methyl-
<tb> -testosteron <SEP> (III) <SEP> 0,5 <SEP> 24,7 <SEP> 21,3 <SEP> 1,34
<tb>
Die Angaben der Tabelle 1 zeigen, dass das neue Produkt der Erfindung bei oraler Verabreichung eine hohe myotrophische Wirksamkeit aufweist, die höher ist als die des 17α
-Methyl-testosterons und fast gleich der des 4-Hydroxy-17a-methyl-testosterons, während seine androgene Wirksamkeit viel geringer ist als diejenige der Vergleichsprodukte.
Darum ist der therapeutische Index (T. I.) der neuen Produkte der Erfindung ausgesprochen günstiger als der des 17cx-Methyl-testosterons und besser als der des 4-Hydroxy-17ct-methyl-testosterons.
Die anabolen relativen Wirksamkeiten, bezogen auf 17 < x-Methyl-testosteion als Einheit, werden in Tabelle 2. wiedergegeben.
Tabelle 2
Relative anabole Wirksamkeiten
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<tb> Steroid <SEP> Relative <SEP> anabole <SEP>
<tb> Wirksamkeit
<tb> 17α-Methyl-testosteron <SEP> 1
<tb> 4-Hydroxy-17α-methyl-testosteron <SEP> 3
<tb> 2 <SEP> g <SEP> -Brom-4-hydroxy-17 < x-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> testosteron <SEP> (II) <SEP> 4,6
<tb> 1, <SEP> 2-Dehydro-4-hydroxy-17a-methyl-
<tb> - <SEP> testosteron <SEP> (III) <SEP> 8 <SEP>
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