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Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäure
Es ist bekannt, aus technischen Pyridinbasengemischen pharmazeutisch reine Isonicotinsäure zu gewinnen, indem man die bei 140-145 C siedende ss-Picolin-Fraktion mit wässeriger Formaldehydlösung behandelt und das dabei entstehende Gemisch von 4-Picolinmethylol-Verbindungen, nachstehend kurz Methylolsirup"genannt, nach Abtrennung der nicht umgesetzten Basen durch Destillation mit Wasserdampf der Oxydation unterwirft. Als Oxydationsmittel verwendet man dabei Kaliumpermanganat,
Salpetersäure oder auch Luft.
Die Oxydation mit Kaliumpermanganat in wässeriger Lösung bietet den Vorteil, dass sie sich verhältnismässig einfach durchführen lässt. Das Verfahren ist jedoch infolge des hohen Preises des Kaliumpermanganats kostspielig ; auch das Ausfallen grosser, schlecht filtrierbarer Mengen von Mangandioxyd während der Reaktion wirkt sich nachteilig aus. Bei der Anwendung von Luft als Oxydationsmittel treten diese Nachteile nicht auf. Für die Durchführung der Oxydation mittels Luft ist aber ein erheblicher apparativer Aufwand erforderlich. Ein weiterer Nachteil ist ferner, dass als Lösungsmittel für den Methylolsirup grössere Mengen Eisessig benötigt werden. Die Ausbeuten an Isonicotinsäure sind dabei ausserdem wesentlich niedriger als bei der Oxydation mit Kaliumpermanganat.
Ein relativ billiges und auch gute Ausbeuten lieferndes Oxydationsmittel ist dagegen Salpetersäure.
Es ist bekannt, dass bereits 10%ige HNOg in der Lage ist, den Methylolsirup zu Isonicotinsäure zu oxydieren. Diese Tatsache findet jedoch keine technische Anwendung, da bei dieser Säurekonzentration sehr lange Reaktionszeiten erforderlich sind. So wird z. B. durch Kochen des Methylolsirups mit 10% iger HNOg am Rückfluss nach 170 Stunden erst eine Ausbeute von 35% Isonicotinsäure erhalten.
Es ist daher ein Verfahren bekanntgeworden, nach dem der Methylolsirup mit dem Doppelten seines Gewichtes an 70% iger Salpetersäure am Rückfluss gekocht wird, wobei anschliessend zur Beendigung der Oxydation nochmals die Hälfte an 100% iger Salpetersäure, bezogen auf das Gewicht des Methylolsirups, zugegeben wird. Es zeigte sich jedoch, dass unter diesen Bedingungen die Reaktion häufig einen unsicheren Verlauf nimmt und die Gefahr besteht, dass sie sich bis zur Explosion beschleunigt.
Es ist ferner bekannt, die Oxydation mit 57% iger Salpetersäure durchzuführen. Es werden dabei
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frischen Salpetersäure in das Reaktionsgefäss in dem gleichen Masse geschieht, wie daraus während der Reaktion entstandenes Wasser und verbrauchte Salpetersäure abdestilliert werden. Dieses Verfahren weist jedoch beim Arbeiten mit grösseren Mengen verschiedene Nachteile auf : Da die in der Zeiteinheit umgesetzte Menge von der Geschwindigkeit abhängig ist, mit der die verbrauchte Salpetersäure zwischen 120 und 1400 C ab destilliert, ist zum Erreichen einer befriedigenden Durchsatzgeschwindigkeit eine erhebliche Wärmezufuhr mit einer Heizbadtemperatur von über 200 C erforderlich. Ferner müssen das Zutropfen des Methylolsirups und der Salpetersäure sowie das Entfernen des Destillats laufend überwacht werden.
Eine Störung des hiebei erforderlichen Reaktionsgleichgewichts kann eine Explosion zur Folge haben. Da weiterhin die als Destillat anfallende Salpetersäure noch etwa 30% HNOg enthält, muss diese entweder aufkonzentriert werden oder sie geht für die Umsetzung verloren.
Es wurde nun gefunden, dass die oben geschilderten Nachteile der bekannten Verfahren nicht auftreten, wenn 1 Gew.-Teil des 4-Picolinmethylol-Gemisches mit 4-6, vorzugsweise 5 Gew.-Teilen einer 30bis 40% igen Salpetersäure bei Temperaturen von 110 bis 95 C oxydiert wird.
Das Verfahren wird in der Weise durchgeführt, dass man zu der bei 108 C am Rückfluss siedenden beispielsweise 35%igen Salpetersäure den Methylolsirup aus einem Dosiergefäss zutropfen lässt. Eine weitere Zugabe von Salpetersäure während der Reaktion ist nicht erforderlich. Die Oxydation lässt sich somit durch Betätigung nur eines Ventils regulieren und erfordert keine besondere Überwachung. Die Siedetemperatur beträgt anfangs 105-1C8 C und fällt im Verlauf der Oxydation durch Verbrauch der Salpetersäure auf 98-95 C ab. Nach Beendigung der Reaktion kann ein Einengen der Lösung erfolgen. Das hiebei abdestillierende Wasser enthält nur noch 1-2% HNOg. Die Restkonzentration der Salpeter-
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säure fällt im Verlauf der Oxydation auf etwa 5% ab.
Dadurch werden zum Ausfällen der Isonicotinsäure nur geringe Mengen Neutralisationsmittel benötigt.
Von besonderem Vorteil ist es, wenn man die vorwiegend aus NO und CO2 bestehenden Reaktions- abgase mit Luft und Wasser in Berührung bringt. Durch Rückverwandlung des NO zu Salpetersäure wird eine 30-bis 40%ige HNOg zurückgewonnen, die ohne zusätzliches Aufkonzentrieren beim nächsten
Ansatz unmittelbar wiederverwendet werden kann.
Hiedurch wird erreicht, dass pro 1 Mol Isonicotinsäure praktisch nur etwa 3-4 Mol HNOg durch Neu- tralisation bzw. im Abgas (als N2O) verlorengehen.
Beispiel l : Man tropft zu 1200 g einer 30, 2%igen, am Rückfluss siedenden Salpetersäure 200 g eines
4-Picolin-trimethylol-Sirups mit einem Wassergehalt von 22%. Nach 90 Minuten ist das Eintragen beendet, und es wird noch weitere 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird im Vakuum auf etwa 250 ml eingeengt und mit konzentrierter Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 3, 5 neutralisiert. Die ausgefallene Isonicotinsäure wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 82 g Isonicotinsäure mit einer Säurezahl von 455, das sind 78% der Theorie an reiner Säure.
Beispiel 2 : 200 g eines Methylolsirups mit einem Wassergehalt von 31, 5% lässt man zu 800 g einer 40,5%gen, am Rückfluss siedenden Salpetersäure innerhalb 2 Stunden zutropfen. Anschliessend wird noch 6 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt danach im Vakuum auf etwa 200 ml ein und neutralisiert mit konzentrierter Natronlauge bis auf einen pH-Wert von 3, 5. Die ausgefallene Isonicotinsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 75 greine Isonicotin- säure, das sind 81% der Theorie.
Beispiel 3 : Zu 35 kg einer 35% igen, bei 108 C am Rückfluss siedenden Salpetersäure werden 7, 5 kg eines 70%igen Methylolsirups zugetropft. Die Eintropfgeschwindigkeit beträgt 1, 9 kg/h. Die Salpetersäurekonzentration ist nach beendetem Eintragen des Sirups auf 12, 5% und nach weiterem 4stündigem Kochen am Rückfluss auf 6% gefallen. Danach werden aus dem Reaktionsgefäss unter vermindertem Druck 11 kg Wasser mit einem Salpetersäuregehalt von 1, 8% abdestilliert ; anschliessend wird die Isonicotinsäure durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 3, 5 gefällt. Die Säure wird abgesaugt, mit Wasser gut ausgewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2, 83 kg reine Isonicotinsäure, das sind 80% der Theorie.
Die entweichenden Abgase werden zusammen mit einem Luftüberschuss durch drei hintereinandergeschaltete, mit Wasser gefüllte Wäscher gesaugt. Dadurch werden insgesamt 8, 3 kg einer 30%igen Salpetersäure zurückgewonnen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäure durch Oxydation eines 4-Picolin-methylol-Gemisches mittels Salpetersäure, dadurch gekennzeichnet, dass 1 Gew. - Teil des 4- Picolin-methylol-Ge- misches mit 4-6, vorzugsweise 5 Gew.-Teilen einer 30- bis 40%igen Salpetersäure bei Temperaturen von 110 bis 95 C oxydiert wird.