Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäure durch Oxydation eines 4-Picolin-methylol-Gemisches mittels Salpetersäure.
Es ist bekannt, aus technischen Pyridinbasengemischen pharmazeutisch reine Isonicotinsäure zu gewinnen, indem man die bei 140 bis 1450 C siedende Äpicolin-Fraktion mit wässeriger Formaldehydlösung behandelt und das dabei entstehende Gemisch von 4-Picolinmethylol-Verbindungen, nachstehend kurz Methylolsirup genannt, nach Abtrennung der nicht umgesetzten Basen durch Destillation mit Wasserdampf der Oxydation unterwirft. Als Oxydationsmittel verwendet man dabei Kaliumpermanganat, Salpetersäure oder auch Luft.
Die Oxydation mit Kaliumpermanganat in wässeriger Lösung bietet den Vorteil, dass sie sich verhältnismässig einfach durchführen lässt. Das Verfahren ist jedoch infolge des hohen Preises des Kaliumpermanganats kostspielig; auch das Ausfallen grosser, schlecht filtrierbarer Mengen von Mangandioxyd während der Reaktion wirkt sich nachteilig aus. Bei der Anwendung von Luft als Oxydationsmittel treten diese Nachteile nicht auf. Für die Durchführung der Oxydation mittels Luft ist aber ein erheblicher apparativer Aufwand erforderlich. Ein weiterer Nachteil ist ferner, dass als Lösungsmittel für den Methylolsirup grössere Mengen Eisessig benötigt werden. Die Ausbeuten an Isonicotinsäure sind dabei ausserdem wesentlich niedriger als bei der Oxydation mit Kaliumpermaganat. Ein relativ billiges und auch gute Ausbeuten lieferndes Oxydationsmittel ist dagegen Salpetersäure.
Es ist bekannt, dass bereits 10 0/obige HNOS in der Lage ist, den Methylolsirup zu Isonicotinsäure zu oxydieren. Diese Tatsache findet jedoch keine technische Anwendung, da bei dieser Säurekonzentration sehr lange Reaktionszeiten erforderlich sind. So wird z. B. durch Kochen des Methylolsirups mit 10 0/obiger HNO3 am Rückfluss nach 170 Stunden erst eine Ausbeute von 35 ovo Isonicotinsäure erhalten.
Es ist daher ein Verfahren bekannt geworden (AP 2 748 138), nach dem der Methylolsirup mit dem Doppelten seiner Gewichtes an 70 0/obiger Salpetersäure am Rückfluss gekocht wird, wobei anschfies- send zur Beendigung der Oxydation nochmals die Hälfte an 100 o/oiger Salpetersäure, bezogen auf das Gewicht des Methylolsirups, zugegeben wird. Es zeigte sich jedoch, dass unter diesen Bedingungen die Reaktion häufig einen unsicheren Verlauf nimmt und die Gefahr besteht, dass sie sich bis zur Explosion beschleunigt.
Es ist ferner bekannt (sowjetisoher Urheberschein 111 193), die Oxydation mit 57 0/obiger Salpetersäure durchzuführen. Es werden dabei beispielsweise 50 ml 570/oiger Salpetersäure zum Sieden erhitzt und alt- mählich 75 ml Methylolsirup sowie weitere 375 ml 57 0/obiger Salpetersäure zugegeben. Die Reaktionstemperatur beträgt zu Beginn der Reaktion 110 bis 115 C und erhöht sich durch Abdampfen der Salpetersäure langsam auf 130 bis 145 C.
Die Besonderheit dieses Verfahrens besteht darin, dass das Eintropfen des Methylolsirups und der frischen Salpetersäure in das Reaktionsgefäss in dem gleichen Masse geschieht, wie daraus während der Reaktion entstandenes Wasser und verbrauchte Salpetersäure abdestilliert werden. Dieses Verfahren weist jedoch beim Arbeiten mit grösseren Mengen verschiedene Nachteile auf. Da die in der Zeiteinheit umgesetzte Menge von derjenigen Geschwindigkeit abhängig ist, mit der die verbrauchte Salpetersäure zwischen 120 bis 140 C abdestilliert, ist zum Erreichen einer befriedigenden Durchsatzgeschwindigkeit eine erhebliche Wärmezufuhr mit einer Heizbadtemperatur von über 2000 C erforderlich.
Ferner müssen das Zutropfen des Methylolsirups und der Salpeter- säure sowie das Entfernen des Destillats laufend überwacht werden. Eine Störung des hierbei erforderlichen Reaktionsgleichgewichts kann eine Explosion zur Folge haben. Da weiterhin die als Destillat anfallende Salpetersäure noch etwa 30 /o HNOa enthält, muss diese entweder aufkonzentriett werden oder geht für die Umsetzung verloren.
Es wurde nun gefunden, dass die oben geschilderten Nachteile der bekannten Verfahren nicht auftreten, wenn 1 Gew.-Teil des 4-Picolinmethylol-Gemisches mit 4 bis 6 Gew.-Teilen einer 30- bis 40 0/obigen Salpetersäure bei Temperaturen von 110 bis 950 C oxydiert wird.
Das Verfahren wird z. B. in der Weise durchgeführt, dass man zu der bei 108 C am Rückfluss siedenden beispielsweise 35 0/oigen Salpetersäure den Methylolsirup aus einem Dosiergefäss zutropfen lässt. Eine weitere Zugabe von Salpetersäure während der Reaktion ist nicht erforderlich. Die Oxydation lässt sich somit durch Betätigung nur eines Ventils regulieren und erfordert keine besondere tÇber- wachung. Die Siedetemperatur beträgt anfangs 105 bis 1080 C und fällt im Verlauf der Oxydation durch Verbrauch der Salpetersäure auf 980 C bis 950 C ab.
Nach Beendigung der Reaktion kann ein Einengen der Lösung erfolgen. Das hierbei abdestillierende Wasser enthält nur noch 1 bis 2 O/o HNOs. Die Restkonzentration der Salpetersäure fällt im Verlauf der Oxydation auf etwa 5 O/o ab. Dadurch werden zum Ausfällen der Isonicotinsäure nur geringe Mengen Neutralisationsmittel benötigt.
Von besonderem Vorteil ist es, wenn man die vorwiegend aus NO und CO bestehenden Reaktionsgase mit Luft und Wasser in Berührung bringt. Durch Rückverwandlung des NO zu Salpetersäure wird eine 30- bis 40 0/obige HNOs zurückgewonnen, die ohne zusätzliches Aufkonzentrieren beim nächsten Ansatz unmittelbar wiederverwendet werden kann.
Hierdurch wird erreicht, dass pro 1 Mol Isonicotinsäure praktisch nur etwa 3 bis 4 Mol HNOs durch Neutralisation bzw. im Abgas (als N2O) verlorenge heu.
Beispiel 1 :
Man tropft zu 1200 g einer 30,20/oigen, am Rückfluss siedenden Salpetersäure 200 g eines 4-Pi colintrimethylel-Sirups mit einem Wassergehalt von 22 B/o. Nach 90 Minuten ist das Eintragen beendet, und es wird noch weitere 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird im Vakuum auf etwa 250 ml eingeengt und mit konzentrierter Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 3,5 neutralisiert. Die ausgefallene Isonicotinsäure wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 82 g Isonicotinsäure mit einer Säurezahl von 455, das sind 78 Olo der Theorie an reiner Säure.
Beispiel 2:
200 g eines Methylolsirups mit einem Wassergehalt von 31,5 O/o lässt man zu 800 g einer 40,5 0/obigen, am Rückfluss siedenden Salpetersäure innerhalb 2 Stunden zutropfen, Anschliessend wird noch 6 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt danach im Vakuum auf etwa 200 ml ein und neutralisiert mit konzentrierter Natronlauge bis auf einen pH-Wert von 3,5. Die ausgefallene Isonicotinsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 75 g reine Isonicotinsäure, das sind 81 O/o der Theorie.
Beispiel 3:
Zu 35 kg einer 35 Obigen, bei 108 C am Rückfluss siedenden Salpetersäure werden 7,5 kg eines 70 0/obigen Methylolsirups zugetropft. Die Eintropfgeschwindigkeit beträgt 1,9 kg/Std. Die Salpetersäurekonzentration ist nach beendetem Eintragen des Sirups auf 12,5 O/o und nach weiterem 4-stündigen Kochen am Rückfluss auf 6 O/o gefallen. Danach werden aus dem Reaktionsgefäss unter vermindertem Druck 11 kg Wasser mit einem Salpetersäuregehalt von 1,8 O/o abdestilliert; anschliessend wird die Isonicotinsäure durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 3,5 gefällt. Die Säure wird abgesaugt, mit Wasser gut ausgewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 2,83 kg reine Isonico tinsäure, das sind 80 O/o der Theorie.
Die entweichenden Abgase werden zusammen mit einem Luftüberschuss durch drei hintereinandergeschaltete, mit Wasser gefüllte Wäscher gesaugt. Dadurch werden insgesamt 8,3 kg einer 30 0/obigen Salpetersäure zurückgewonnen.