AT225186B

AT225186B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther von Bis-spiro-hydroxy-indanen und deren quartärer Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: AT225186B
Application number: AT499161A
Authority: AT
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1960-07-01
Filing date: 1961-06-27
Publication date: 1963-01-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther von Bis-spiro-hydroxy-indanen und deren quartärer Ammoniumverbindungen 
Es würde gefunden, dass man zu therapeutisch wertvollen, neuen basischen Äthern von Bis-spiro-indanen gelangen kann, wenn man Hydroxy-bis-spiro-indane der allgemeinen Formel 
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 worin A und B Methyl- oder Äthylgruppen, X und Y Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, E Methyl-, Hydroxyl- oder Alkoxylruppen und F eine Hydroxylgruppe, oder umgekehrt E eine Hydroxylgruppe und F Methyl-, Hydroxyl- oder Alkoxygruppen bedeuten und die einander entsprechenden Kohlenstoffatome in beiden Hälften des Doppelmoleküls stets identische Substituenten tragen, als solche oder in Form der Alkaliphenolate mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der Formel 
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 worin Z eine niedermolekulare,

   gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe und   R.     und R2   niedermolekulare Alkylreste bedeuten, die auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie den Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N-Alkylpiperatzinring bilden können, zur   Reakion   bringt, und die so erhaltenen Verfahrensprodukte anschliessend gegebenenfalls in die entsprechenden quartären Ammoniumverbindungen überführt. 



   Die neuen basischen Äther von Bis-spiro-indanen besitzen schon in geringen Dosen lang anhaltende blutdrucksenkende Wirkung und sollen als Arzneimittel Verwendung finden. 



   Die als Ausgangsverbindungen benötigten Hydroxy-bis-spiro-indane sind nach an sich bekannten Verfahren durch Kondensation der entsprechenden Phenole mit Aceton, Methyläthylketon bzw. Diäthylketon zugänglich. 



   Als Folge dieses Herstellungsweges besitzen die Ausgangsverbindungen eine Konstitution, in welchen die Substituenten an den einander entsprechenden Kohlenstoffatomen in beiden Hälften des Doppelmoleküls identische Substituenten tragen. Die Ausgangsverbindungen weisen maximal 4 phenolische Hydroxylgruppen auf, welche sämtlich oder zum Teil in die entsprechenden basischen Äther umgewandelt werden können, so dass die Verfahrensprodukte entweder 2 oder 4 basische Äthergruppen besitzen. Verwendet man als Ausgangsverbindungen Hydroxy-bis-spiro-indane mit 4 phenolischen Hydroxylgruppen 
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   Die Verätherung der Hydroxy-bis-spiro-indane mit freien Hydroxylgruppen erfolgt vorzugsweise in nichtalkoholischen organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise in Aceton. Es ist zweckmässig, die Umsetzung in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln, wie Kaliumkarbonat, und in Anwesenheit katalytisch wirkender Mengen eines in der Reaktionsmischung löslichen Jodids vorzunehmen. Als katalytisch wirkende Jodide lommen Akkalijodide oder auch   Jodide   organischer Amine in Frage. 



   An Stelle der   Hydroxy-bis-spiro-indane mit   freien phenolischen Hydroxylgruppen kann man auch deren Alkaliphenolate mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen veräthern. In diesem Falle benutzt man als Suspensionsmittel während der Reaktion vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol. 



   Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt gegebenenfalls durch mehrfach aufeinanderfolgende Behandlung des Rohproduktes mit sauren oder alkalischen Mitteln von abgestuftem pH-Wert, wodurch man zu chromatographisch einheitlichen Verfahrensprodukten gelangt. 



   Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Ausführungsbeispielen erläutert : 
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 l : 5, 6, 5', 6'-Tetra- (N-dimethylaminoäthoxy)-3, 3, 3', 3'-tetramethyl-l, l'-bis-spiro-indan :18, 4 g Natrium in 500 cm3 Methanol gegeben. Nach Verdrängung des Methanols durch Toluol durch azeotrope Destillation und Abkühlen der entstandenen Phenolatsuspension fügt man unter lebhaftem Rühren 172 g   N-Dimethylamino-äthylchlorid   hinzu und erhitzt anschliessend etwa 5 h unter lebhaftem Rühren zum Sieden. Zur Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird zunächst, eventuell nach Verdünnen des Toluols mit Äther, vom entstandenen Natriumchlorid abfiltriert. Die Toluol-Äther-Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit geringen Mengen konzentrierter Salzsäure mehrmals ausgeschüttelt bis die wässerige Schicht einen pH-Wert von 6 oder weniger aufweist.

   Die wässerig/saure Lösung wird mit wenig Äther ausgeschüttelt, mit gesättigter wässeriger Kaliumcarbonatlösung alkalischc eingestellt, anschliessend ausgeäthert und die Ätherlösung mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, um phenolische, nur teilweise verätherte Anteile zu entfernen. Nach Abdampfen des Äthers und Trocknung des Rückstandes im 
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    6, 5', 6'- Tetra- (N-dimethylaminoäthoxy) -3, 3, 3', 3'-tetramethyl-l, 1'-bis-spiro-indanBeispiel 2 : 5, 6, 5', 6'-Tetra- (N-diäthylaminoäthoxy)-3, 3, 3', 3'-tetramethyl-l, l'-bis-spiro-indan :   
80 g   5, 6, 5', 6'-Tetrahydroxy-3, 3, 3', 3'-tetramethyl, l, l'-bis   spiro-indan, gelöst in 11 Aceton oder Methyl- äthylketon, werden in Gegenwart von 130 g gepulvertem Kaliumkarbonat und katalytischen Mengen Natriumjodid unter lebhaftem Rühren bei Siedetemperatur mit 140 g Diäthylaminoäthylchlorid mehrere Stunden zur Reaktion gebracht.

   Nach Abtrennung von Kaliumcarbonat und Kaliumchlorid, Abdestillieren des Lösungsmittels und Aufnahme des Reaktionsproduktes in Äther wird, wie in Beispiel 1 angegeben, 
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6, 5', 6'-Tetra- (N-diäthylaminoäthoxy)-3, 3, 3', 3'-tetramethyl-l, l'-bis-spiro-indan :   Zu einer siedenden Lösung von 20 g 5,6,5',6'-Tetrahydroxy-3,3,3',3'-tetramethyl-1,1'-bis spiro-indan in 200 cm3 Aceton lässt man aus zwei Tropftrichtern gleichzeitig folgende Lösungen zutropfen :    

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 1. 66 g Kaliumcarbonat und 0, 1 g Natriumjodid, gelöst in 100 cm3 Wasser ; 2.   48, 5   g   Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid   in 100 cm3 Wasser. 
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    5'-Di-F. = 1910 C,   Dihydrochlorid   F. = 198  C.   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther von Bis-spiro-hydroxyindanen und deren quartärer Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-spiro-hydroxyindane der allgemeinen Formel 
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 worin A und B Methyl- oder Äthylgruppen, X und Y Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatone, E Methyl-, Hydroxyl- oder Alkoxygruppen und F eine Hydroxylgruppe, oder umgekehrt E eine Hydroxylgruppe und F Methyl-, Hydroxyl- oder Alkoxygruppen bedeuten und die einander entsprechenden Kohlenstoffatome in beiden Hälften des Doppelmoleküls stets identische Substituenten tragen, als solche oder in Form der Alkali- phenolate mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der Formel 
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 worin Z eine niedermolekulare, gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe und Ri und R2 niedermolekulare Alkylreste bedeuten,

   die auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie den Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N-Alkylpiperazinring bilden können, zur Reaktion bringt und die so erhaltenen Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in die entsprechenden quartären Ammoniumverbindungen überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verätherung freie Hydroxylgruppen enthaltender Bis-spiro-hydroxy-indane in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verätherung freie Hydroxylgruppen enthaltender Bis-spiro-hydroxy-indane in Anwesenheit katalytisch wirkender Mengen eines in der Reaktionsmischung löslichen Jodids vornimmt.