AT222104B

AT222104B - Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutanderivaten

Info

Publication number: AT222104B
Application number: AT674560A
Authority: AT
Inventors: Kent Combs Brannock
Original assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1959-09-02
Filing date: 1960-09-02
Publication date: 1962-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutanderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Cyclobutanderivate und insbesondere solcher, welche tertiäre Amino- und elektronegative Gruppen enthalten.

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer neuen Klasse von Cyclobutanderivaten. Ein weiteres Erfindungsziel besteht in der Herstellung von Cyclobutanderivaten, die sowohl tertiäre Aminogruppen als auch elektronegative Gruppen enthalten, mit Hilfe eines neuen Verfahrens.

Ein weiteres Erfindungsziel besteht in der Schaffung einer neuen Gruppe von Cyclobutanderivaten, welche verwendbar sind als Schlamm- und Farbstabilisatoren in Brennölen, als Pharmazeutika mit analgetischer Wirkung sowie für eine Vielzahl weiterer Verwendungszwecke.

Weitere Erfindungsziele ergaben sich aus der nachfolgenden Beschreibung und aus den Patentansprüchen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Cyclobutanderivate haben folgende Strukturformel :
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Der Substituent X ist eine tertiäre Aminogruppe, mit dem tertiären N-Atom an das benachbarte C-
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Ring mit 4-5 C-Atomen bilden, wie z. B. einen Pyrrolidin- oder Piperidinring. Ri und R können auch H-, C-und 0-Atome sein, welche zusammen mit dem N-Atom einen Morpholinring bilden. R3 und R können Alkylgruppen sein, wie bei Ri und R2 beschrieben, aber auch C- und H-Atome, welche zusammen mit dem benachbarten C-Atom des Cyclobutanringes einen carbocyclischen Ring mit 4-6 C-Atomen bilden, wie z. B. einen Cyclobutan-, Cyclopentan- oder Cyclohexanring.

Rs ist eine elektronegative oder Elektronen anziehende Gruppe, wie eine Nitrilgruppe (-CN), eine Nitrogruppe (-NO), eine Alkyl-
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und R2 beschrieben bzw. für-OR-NH, steht. R6 kann eine elektronegative Gruppe sein, wie für Rs angegeben, eine Phenylgruppe oder ein Wasserstoffatom. Mindestens eine der Gruppen Rg und R6 ist eine elektronegatives Radikal, und diejenige, die kein elektronegatives Radikal darstellt, ist ein H-Atom.

Bevorzugte elektronegative Radikale sind neben den oben genannten niedere Alkylcarbalkoxyradikale, worin der Alkylanteill-3 C-Atome aufweist. Nicht toxische Säuresalze dieser Verbindungen haben besondere Verwendbarkeit als Analgetika. Unter die Erfindung fällt auch die Herstellung neuer Cyclo-
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oder in welchen sowohl Rs als auch R6 gleich sind -CH2OH oder -CH2NH2, und von Salzen solcher Verbindungen.

Die vorstehend beschriebenen Cyclobutanderivate mit tertiären Amino- und elektronegativen Gruppen können hergestellt werden durch Umsetzung von einfach ungesättigten Aminen (Enaminen), wie sie sich von sekundären Aminen und Aldehyden mit einem cx-Wasserstoffatom ableiten, mit gewissen substituierten Olefinen. Die erfindungsgemässe Umsetzung kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden, wobei X, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Rg eine elektronegative Gruppe, z. B. eine
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Säure bzw. der Einwirkung von Ammoniak bzw. einer Hydrierung unterworfen, während durch Hydrierung der Nitrile die Amine gewonnen werden können.

Die molaren Verhältnis anteile des Enamin-Reagens zu dem reagierenden Olefin, welches elektronegative Gruppen enthält, können innerhalb weiter Grenzen varüert werden, da das CyclobutanderivatProdukt leicht vom Überschuss der nichtumgesetzten Reagentien abgetrennt werden kann. Es werden indessen im wesentlichen stöchiometrische Mengen, wie gewöhnlich in der Chemie, verwendet.

Enamine, wie N, N-Dimethyl-i-butenyl-amin reagieren bei dem vorliegenden Verfahren mit gleichen molaren Anteilen solcher Olefine, wie Methylacrylat, wie dies durch die folgende Gleichung widergegeben wird :
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l Mol solcher Enamine wie 1, 4-Di-i-butenylpiperazin reagiert bei dem vorliegenden Verfahren mit 2 Mol von Olefinen wie Methylacrylat gemäss folgender Gleichung :
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Die erfindungsgemässe Umsetzung zur Herstellung der neuen Cyclobutanderivate vollzieht sich leicht in der Abwesenheit von zugesetzten Katalysatoren. Die Reaktion kann durch blosses Zusammenbringen der Komponenten bei Zimmertemperatur bewirkt werden.

Die reagierenden Olefinverbindungen mit Nitrogruppen als elektronegativer Gruppe sind besonders reaktionsfreudig bei Zimmertemperatur oder sogar bei niedrigerer Temperatur. Reaktionstemperaturen bis zur Zerfallstemperatur der Reagentien oder des Reaktionsproduktes können angewendet werden, obwohl Reaktionstemperaturen im Bereich zwischen etwa 0 und 200 C gewöhnlich angewendet werden, wobei erhöhte Umsetzungstemperaturen im Bereich von etwa 50-190'C häufig Anwendung finden, um die Umsetzung zu erleichtern. Typische Umsetzungszeiten betragen einige Minuten bis zu 20 Stunden, in Abhängigkeit vor allem von der Reaktionstemperatur und den verwendeten Reagentien. Die Reaktion wird am bequemsten bei atmosphärischem Druck durchgeführt, obgleich höhere Drucke oder sogar verminderter Druck angewendet werden können.

Längere Umsetzungszeiten als die vorerwähnten können angewendet werden. Die vorliegende Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden, obwohl gewünschtenfalls auch ein gegenüber den Reagentien im wesentlichen inertes Lösungsmittel verwendet werden kann.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der beschriebenen Enamine und Olefine mit elektronegativen Gruppen vollzieht sich mit hohen Ausbeuten unter Bildung der beschriebenen Cyclobutanderivate. Das Cyclobutanderivat-Produkt kann nach üblichen Reinigungsmethoden aufgearbeitet oder gereinigt werden, wobei die bevorzugte Methode mit den Eigenschaften des Produktes variiert. Besonders wirkungsvolle Reinigungsmethoden umfassen die fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck und die fraktionierte Kristallisation aus Lösungsmitteln. Es können indessen auch andere Reinigungsmethoden wie Lösungsmittelextraktionen, chromatographische Adsorption u. dgl. angewendet werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Cyclobutanderivate können für eine Vielfalt von Anwendungszwecken verwendet werden, wie als Schlamm- und Farbstabilisatoren für Brennöl, als Synergisten mitphenolischen Materialien für Benzin-Antioxydantien, als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer organischer Verbindungen, insbesondere aber in der Pharmazie als besonders wirkungsvolle Analgetika und für viele andere Zwecke.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen veranschaulicht, die bevorzugte Ausführungsformen zeigen.
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Beispiel 2 : Ein Gemisch aus N-Isobutenylpiperidin (139 g = 1, 0 Mol) und Methylacrylat (86 g = 1, 0 Mol) wurde 2 Stunden in einem Autoklaven auf 180 C erhitzt. Die Destillation des Reaktionsgemisches ergab nach Entfernung des nichtumgesetzten Methylacrylates und N-Isobutenylpiperidins 157 g (Aus-
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3-Dimethyl-2- (l'-piperidyl)-cyclobutancarbonsäure, Kpg103 C, n = 1, 4705.

Beispiel 3 : Zu ss-Nitrostyrol (47, 5 g = 0, 32 Mol) wurde N, N-Dimethylisobutenylamin (33 g = 0, 33 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde von Hand aus gerührt und die Temperatur stieg innerhalb 2 Minuten auf 92 C, worauf dieselbe langsam wieder sank. Nach etwa 15 Minuten kristallisierte das Reaktionsgemisch. Es wurde mit Hexan verrieben und filtriert, wobei 74, 5 g (94% Ausbeute) an rohem
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N-Dimethyl-2, 2-dimethyl-3-phenyl-4-nitrocyclobutylamin,1, 4448.

Beispiel 6 : Ein Gemisch aus N, N-Dimethylisobutenylamin (297 g = 3 Mol) und Acrylnitril (159 g = 3 Mol) wurde 2 Stunden in einem Autoklaven auf 170 C erhitzt. Die Destillation des Reaktionsgemisches ergab nach Entfernung der nichtumgesetzten Ausgangsmaterialien 292 g (64% Ausbeute) an 3, 3-Dimethyl-
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Beispiel 7 : Ein Gemisch aus N, N-Dimethylisobutenylamin (28 g = 0, 283 Mol) und Methylvinylsulfon (28 g = 0, 264 Mol) wurde bei Atmosphärendruck erhitzt. Sobald die Temperatur 90 C erreichte, wurde das Gemisch homogen.

Die Temperatur wurde innerhalb von 2 Stunden auf 160 C erhöht und das Reaktionsgemisch wurde sodann destilliert, wobei 49 g (91% Ausbeute) an N, N-2, 2- Tetramethyl- 4-methylsulfonylcyclobutylamin, Kpo, s-Q mm = 100-103 C erhalten wurden.

Das Produkt kristallisierte in der Vorlage ; Fp. 85-86 C.

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<tb> :1 <SEP> Ablagerun <SEP>
<tb> Stabilisatorzusatz <SEP> I <SEP> dem <SEP> Filter <SEP> Oifarbe
<tb> keiner <SEP> 7 <SEP> 5
<tb> Diäthyl-3,3-dimethyl-4- <SEP> (1'-piperidyl)-cyclobutan-1,2-dicarboxylat....... <SEP> 5 <SEP> 3,5+
<tb> 3,3-Dimethyl-2- <SEP> (1'-piperidyl)-cyclobutancarbonitril................... <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> Diäthyl-3,3-dimethyl-4-dimethylaminocyclobutan-1,2-dicarboxylat <SEP> ........ <SEP> 5 <SEP> 3,5 <SEP> +
<tb> Methyl-3,3-dimethyl-2-(1'-piperidyl)-cyclobutancarboxylat............... <SEP> 4,5 <SEP> 3
<tb> Methyl-3,3=dimethyl-2-dimethylaminocyclobutancarboxylat <SEP> ................

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a) Diäthyl-3, 3-dimethyl-4- (r-piperidyl)-1, 2-cyclobutandicarboxylat, b) 3, 3-Dimethyl-2- (l'-piperidyl)- cyclobutancarbonitril und c) Diäthyl-3, 3-dimethyl-4-dimethylaminocyclobutan-l, 2-dicarboxylat.

Die Induktionsperiode des Benzins im UOP-Sauerstoffbombentest betrug für jede der Stabilisatorkombinationen wenigstens 835 Minuten, während diejenige des Benzins, welches nur 0, 005 Gew.-% p-n-Butylaminophenol enthielt, 795 Minuten betrug. Die Induktionsperiode des Benzins, welches nur a, b oder c enthielt, unterschied sich nicht von derjenigen, bei welcher das Benzin keinen Zusatz enthielt.

Typische Enamine, die für die erfindungsgemässe Herstellung der Cyclobutanderivate verwendet werden, können nach Verfahren erhalten werden, die in den tieferstehenden Beispielen 18-20 beschrieben sind.

Beispiel 18 : Die Herstellung von N, N-Dibutylisobutenylamin wurde wie folgt vorgenommen.

Isobutyraldehyd (180 g = 2, 5 Mol) wurde innerhalb 20 Minuten zu Dibutylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 12 Stunden am Rückfluss unter einer Dean-Stark-Auffangeinrichtung erhitzt, während welcher Zeit 30 ml Wasser aufgefangen wurden. Fraktionierte Destillation des Gemisches ergab
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Beispiel 19 : Während eines Zeitraumes von 2 Stunden wurde Isobutyraldehyd (400 g = 5 Mol) zu Piperazin (172 g = 2 Mol) bei 35-40 C zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und am Rückfluss unter einer Dean-Stark-Auffangeinrichtung 7 Stunden lang erhitzt, während welcher Zeit 74 ml Wasser gesammelt wurden.

Die Destillation des Reaktionsgemisches ergab nach Entfernung der niedrigsiedenden Anteile 221 g (57%) 1,4-Diisobutenylpiperazin; Kp2 mm = 70-75 C ; Fp = 35-37 C.

Beispiel 20 : Ein gekühltes Gemisch von Isobutyraldehyd (288 g = 4 Mol), 500 ml Xylol und 150 g wasserfreiem Kaliumkarbonat wurde in einen Autoklaven gegeben. Dann wurde Dimethylamin (200 g = 4, 4 Mol) zugegeben, der Autoklav verschlossen und 4 Stunden auf 1000 C erhitzt. Der Autoklav wurde auskühlen gelassen, vorsichtig entspannt und entleert. Das Gemisch wurde unter dem Einfluss der Schwerkraft filtriert und das Filtrat destilliert, wobei sich nach Entfernung der nichtumgesetzten Ausgangsmaterialien 198 g (50%) N,N-Dimethylisobutenylamin (Kp 87-890 C ; n = 1, 4219) ergaben.

Die vorliegende Erfindung schafft ein zweckmässiges Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Cyclobutanderivaten.

Obwohl die Erfindung im einzelnen unter Bezugnahme auf gewisse bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden ist, versteht es sich, dass im Rahmen der Erfindung, wie sie in den folgenden Patentansprüchen gekennzeichnet ist, verschiedene Abänderungen und Modifikationen vorgenommen werden konnen.

Die Herstellung von typischen Säuren, Salzen und Reaktionsprodukten von erfindungsgemässen Cyclobutanderivaten wird durch nachstehende Beispiele illustriert.

Beispiel 21 : In ein Reaktionsgefäss wurden 7, 7 Gew.-Teile Isopropylalkohol und 1, 08 Gew.-Teile Zitronensäure eingebracht. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 50 C erhitzt und bis zur erfolgten
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54 Gew.-Teile Diäthyl-3, 3-dimethyl-4-dimethyl-65 C erhitzt und 30 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch während 2 Stunden auf ungefähr 30 C abgekühlt und daraufhin unter Rühren 12-14 Stunden auf 15-20 C gekühlt, um die Kristallisation des Zitronensäuresalzes des Diäthyl-3, 3-dimethyl-4-dimethyl- aminocyclobutan-l, 2-carboxylats zu erzielen. Das entstandene Gemisch wurde filtriert und das gewonnene Salz isoliert. In analoger Weise wurden die entsprechenden Hydrochloridsalze hergestellt.

Beispiel 22 : 31 g Diäthyl-3,3-dimethyl-4-(1'-piperidyl)-cyclobutan-1,2-dicarboxylat wurden mit 100 ml konz. Salzsäure versetzt und unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad abgedampft und der verbleibende feste Rückstand mit heissem n-Butanol aufgeschlämmt.

Es wurden 17 g des Hydrochloridsalzes der 3,3-Dimethyl-4-(1'-piperidyl)-cyclobutan-1,2-dicarbonsäure erhalten ; Fp. 234-235 C.
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salz der 3,3-Dimethyl-4-dimethylaminocyclobutan-1,2-dicarbonsäure (Fp. ungefähr 200 C) aus Diäthyl- 3,3-dimethyl-4-dimethylaminocyclobutan-1,2-dicarboxylat und Salzsäure hergestellt.

Beispiel 24 : 18, 5 g Methyl-3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutancarboxylat wurden in 100 ml Methanol gelöst, worauf 8 g wasserfreies Ammoniak eingeblasen wurde. Die Lösung wurde 8 Tage lang bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Die Lösung wurde dann über einem Dampfbad abgedampft und der verbleibende Rückstand im n-Hexan aufgenommen und filtriert. Der verbleibende abfiltrierte Niederschlag wurde mit Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 0, 8 g 3, 3-Dimethyl-2-dimethylaminocyclobutancarbonsäureamid mit einem Fp. von 1420 C.

Beispiel 25 : 150 g 3, 3-Dimethyl-2- (I'-piperidyl) -cyclobutancarbonitril in 200 ml Methanol wurden über 10 g Raney-Nickel in Gegenwart von 85 g wasserfreiem Ammoniak bei 100 C und einem Druck von 70 kg/cm2 hydriert. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde filtriert und anschliessend einer Destillation unterworfen. Man erhielt 78 g 3, 3-Dimethyl-2- (l'-piperidyl)-cyclobutanmethylamin mit einem Kp. von 63-65 C/l mm Hg ; nssD 1, 4841.

Beispiel 26 : 137 g 3, 3 Dimethyl-2-dimethylaminocyclobutanacarbonitrilinl50mlMethanol wurden über 7 g Raney-Nickel in Gegenwart von 75 g wasserfreiem Ammoniak bei 100 C und einem Druck von 70 kg/cm2 hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und einer Destillation unterworfen. Man erhielt nach Entfernung des Methanols 9 g Vorlauf mit einem Kp. von 36 bis 51 C/40 mm Hg, 21 g 3, 3Dimethylpiperidin mit einem Kp. von 51 bis 52 C/40 mm Hg (n* 1, 4476) und eine Zwischenfraktion von 4 g mit einem Kp. von 52 bis 101 C/40 mm Hg und 64, 4 g 3,3-Dimethyl-2-dimethylaminocyclobutanmethylamin mit einem Kp. von 101 bis 103 C/40 mm Hg ; n 1, 4600.

Beispiel 27 : Eine Lösung von 56 g Methyl-3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutancarboxylat in 250 ml Diäthyläther wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7, 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Diäthyläther in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass der Äther auf Rückfluss gehalten wurde.

Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann 8, 8 g Äthylacetat, gefolgt von 18 ml Wasser, zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat einer Destillation unterworfen, wobei nach Entfernung des Ätherlösungsmittels 30 g 3, 3-Dimethyl-2-dimethylaminocyclobutanmethanol mit einem Kp. von 71 bis 73 C/l mm Hg und n* 1, 4644 erhalten wurden.

Beispiel 28 : Mit dem im vorangehenden Beispiel beschriebenen Verfahren wurde 3, 3-Dimethyl-2-
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unter Ersatz des Methl-3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutancarboxylats durch Diäthyl-3, 3-dimethyl- 4-dimethylaminocyclobutan-1, 2-dicarboxylat verwendet.

Beispiel 30 : Das im Beispiel 28 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung von 3, 3-Dimethyl- 4-pyrrolidinocyclobutan-1,2-dimethanol mit einem Kp. von 151 bis 154 C/1, 5-1, 6 mm Hg, n * 1, 4986
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

3-dimethyl-2-dimethylamino-cyclobutancarboxylatsPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutanderivaten der allgemeinen Formel EMI6.3 worin bedeuten : X eine tertiäre Aminogruppe, die mit einem tertiären Stickstoffatom an das benachbarte C-Atom des Cyclobutanringes gebunden ist ; Rg und R4 Alkylgruppen und C- und H-Atome, welche zusammen mit dem benachbarten C-Atom des Cyclobutanringes einen carbocyclischen Ring mit 4-6 C- EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 ; Rggruppe, H oder eine der unter Rs genannten Gruppen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass Tertiäraminoverbindungen der allgemeinen Formel EMI6.7 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 Gruppe, z.

B. eine Nitril-, Nitro-, Alkylsulfonylgruppe oder eine Estergruppe der allgemeinen Formel EMI7.4 EMI7.5 Formel EMI7.6 (X, Rg, R , R's und R'6 in obiger Bedeutung) Estergruppen R'5 bzw. R'6 hydrolisiert, amidiert oder reduziert oder Nitrilgruppen R'5 bzw. R'6 reduziert werden, worauf die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Tertiäraminoverbindungen solche der allgemeinen Formel EMI7.7 verwendet werden, worin Ra und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R. bzw. R2 Alkylgruppen, die mit dem N-Atom auch einen, gegebenenfalls Sauerstoff als Ringglied enthaltenden, 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Tertiäraminoverbindungen der allgemeinen Formel EMI7.8 worin R3 und R4 obige Bedeutung haben, mit 2 Molanteilen von Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der allgemeinen Formel II a N-Isobutenylpiperidin, NN-Dimethylisobutenylamin, N- (2-Äthyl-l-butenyl)-piperidin, N-Isobutenyl-morpholin, 1-Cyclohexylidenmethylpiperidn, N, N-Di-n-butylisobutenylamin oder N, N-Diiso- butylisobutenylamin eingesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel II b 1, 4Diisobutenylpiperazin eingesetzt wird.

6. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der allgemeinen Formel III Methylacrylat, Acrylnitril, ss-Nitrostyrol, Methylvinylsulfon oder Diäthylmaleat eingesetzt wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 200 C, vorzugsweise zwischen 50 und 190 C, vorgenommen wird.