AT214072B - Verfahren zur Herstellung von Zäpfchenmassen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur-Herstellung von   Zäpfchenmassen   
Für die Herstellung von Zäpfchen hat man bisher als Grundmasse geeignete fett-bzw. wachsartige Kompositionen verwendet, in die die pharmazeutischen Wirkstoffe verteilt werden. Diese Massen schmelzen bei Körpertemperatur und geben die Wirkstoffe an den Organismus ab. Als solche Stoffe sind höhermolekulare Alkylester zweibasischer Carbonsäuren,   Polyäthylenoxydwachse   oder Gemische von Fettsäureglyceriden u. dgl. verwendet worden. 



   Es wurde nun gefunden, dass man zu Zäpfchenmassen von besonders vorteilhaften Eigenschaften gelangt, wenn man höhermolekulare aliphatische Alkohole in an sich bekannter Weise der Kondensation nach Guerbet unterwirft. Die Kondensation erfolgt nach folgendem Reaktionsschema : 
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 wobei   R und R gleich- oder verschiedenartige   aliphatische Reste bedeuten. 



   Es entstehen dabei unter Wasseraustritt höhermolekulare dimere, verzweigtkettige, primäre Alkohole. Die Kondensation wird in bekannter Weise durch Erhitzen auf Temperaturen über   150oC.   vorzugsweise auf   200 - 2500C   oder höher, in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, insbesondere von Alkali und Kupfer oder Kupferverbindungen bzw. auch Nickel oder Zink und deren Verbindungen als Katalysatoren, unter laufender Entfernung des Reaktionswassers durchgeführt. Die erhaltenen verzweigtkettigen aliphatischen Alkohole werden vom Katalysator abgetrennt und aufgearbeitet, sie können nochgeringe Anteile der monomeren Alkohole enthalten. 



   Zur Herstellung der erfindungsgemässen Zäpfchenmassen werden als Ausgangsstoffe in erster Linie Gemische aliphatischer Alkohole mit einer Kettenlänge von 16 bis 18 Kohlenstoffatomen verwendet, also Alkohole, die bei der Kondensation Gemische von verzweigten höhermolekularen Alkoholen der oben   bezeichneten Art mit einer Kettenlänge von etwa C bis C ergeben. Derartige Mischungen weisen einen Schmelzpunkt von zirka 370C auf.

   Neben diesen Alkoholen kann man auch solche von etwas nie-   dermolekularer oder höhermolekularer Struktur verwenden, insgesamt etwa solche von einer Kettenlänge von    C14      bis C2 Man   kann auf diese Weise die Schmelzpunkte der erhaltenen verzweigten Alkohole bzw. von deren Gemischen innerhalb des für die Verwendung in Frage kommenden Schmelzbereiches von etwa 34 bis   420C   variieren und auf die Schmelzbedingungen einstellen, welche die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe oder die Anwendungsart erfordern. 



   Man kann bei der Herstellung der Zäpfchenmassen von Alkoholen ein-und derselben Kettenlänge oder von Alkoholen verschiedener Kettenlänge ausgehen, wobei man einheitliche oder gemischte dimere, verzweigtkettige Alkohole erhält. Als Ausgangsalkohole kommen in Betracht Myristinalkohol, Cetylalkohol, Octadecylalkohol, Oxyoctadecylalkohol, Arachylalkohol, Behenylalkohol u. dgl. sowie auch entsprechende verzweigte Alkohole natürlicher oder synthetischer Herkunft. 



   Zäpfchenmassen mit ganz besonders günstigen Eigenschaften erhält man, wenn man durch einen geeigneten Zusatz dafür sorgt, dass das Wärmeleitvermögen der Schmelze so erhöht wird, dass keine Stauung im Wärmefluss nach aussen entsteht. Dieser Zusatz bewirkt, dass die Zäpfchenmassen in stark gekühl- 

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 ten Formen auf Suppositorien verarbeitet werden   können,   wodurch sich. der   Herstellungsprozess   erheblich beschleunigt. 



   Als überraschend wirksame und gleichzeitig pharmakologisch für den gedachten Zweck völlig einwandfreie Zusätze wurden Seifen, insbesondere Alkali-, Erdalkali-oder alkalische Erdseifen festgestellt, die sich in der erforderlichen Menge ohne weiteres in der Schmelze der Zäpfchenmassen auflösen. Der Erstarrungsverlauf der Zäpfchen mit und ohne Medikamentzusatz, aus verzweigtkettigen, primären Fett- 
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 oder alkalischen Erdseifen führt auch bei starker Unterkühlung der Giessformen in Eiswasser oder Kältemischungen stets zu einwandfreien, glatten Zäpfchen von homogener innerer und äusserer Struktur, die sich leicht aus den Giessformen herausnehmen lassen. 



   Als Fettsäuren kommen für die Seifen in erster Linie Palmitinsäure oder Stearinsäure, daneben Erucaoder Brassidinsäure oder auch Behensäure in Betracht. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Zäpfchenmassen haben einen sehr engen Schmelzbereich, d. h. 



  Erstarrungspunkt und Schmelzpunkt liegen dicht beieinander. Infolgedessen besitzen sie eine sehr kurze Erstarrungszeit und erhärten sehr schnell, so dass bei der Verarbeitung auf Zäpfchen in den meisten Fällen keine besondere Kühlung erforderlich ist. Die erhaltenen Zäpfchen lassen sich leicht aus der Form entfernen, so dass die Formen nicht eingefettet oder anderweitig vorbehandelt zu werden brauchen, um das Herausnehmen zu erleichtern. Die erhaltenen Zäpfchen besitzen eine glatte, glänzende Oberfläche und sind absolut trocken, so dass man sie sehr gut konfektionieren kann. 



   Besonders bemerkenswert ist, dass die Zäpfchen ein beachtliches   Aufnahmevermögen   für wässerige, alkoholische oder ölige Flüssigkeiten bzw. Lösungen besitzen. Das   Wasseraufnahmevermögen   beträgt z. B. bis   50%,   das   Glycerinaufnahmevermögen   bis   55%   und das   Aufnahmevermögen für Äthylalkohol   bis 30%. Trotz dieser hohen Flüssigkeitsgehalte zeigen die Zäpfchen absolute Formbeständigkeit, glatten Bruch und gute Lagerfähigkeit. Man kann infolgedessen in die   Zäpfchenmasse Losungen   von pharmazeutischen Wirkstoffen in Wasser, Glycerin, Alkohol oder Ölen ohne Schwierigkeiten einarbeiten. Selbstverständlich kann man darin auch in bekannter Weise unlösliche pharmazeutische Wirkstoffe suspendieren oder emulgieren. 



   Zur Erleichterung der Verteilung der obigen Zusätze in der Zäpfchenmasse kann man Emulgatoren, insbesondere nichtionogene WO-Emulgatoren, verwenden, die mit der   Zäpfchenmasse   verträglich sind. 



  Hiefür kommen in Frage Polyäthoxylierungsprodukte von   Fett- oder Wachsallmholen, Fettsäuren   oder von andern lipophile Reste enthaltenden Substanzen mit austauschbaren Wasserstoffatomen, Ester von Fettsäuren mit Polyalkoholen wie Pentaerythrit, Sorbit, Mannit, Zuckerarten oder entsprechende Äther von Fett-oder Wachsalkoholen mit diesen Polyalkoholen. Weiterhin sind in gewissem Umfang als emulgierend wirkende Zusätze Fettalkohole, Wachsalkohole, insbesondere   Wollfettalkohole u. dgl. geeignet.   



  Der Zusatz der Emulgatoren erfolgt in üblicher Weise zur Schmelze der Zäpfchenmasse,   u.   zw. in Mengen von etwa 0, 5 bis 5%, vorzugsweise 1 bis   3%,   je nach Art der verwendeten. Wirkstoffe. Die Einarbeitung der pharmazeutischen Wirkstoffe erfolgt in üblicher Weise. Die Massen sind mit allen üblichen Wirkstoffen   verträglich,   sie nehmen die Wirkstoffe in allen durch die jeweilige Indikation gebotenen Mengen auf. 



   Infolge der günstigen Schmelzdauer, die in vitro je nach Grösse der Zäpfchen bei   370C   zirka 4 bis 
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 Entfernung des gebildeten Reaktionswassers während 7 Stunden auf 2400C erhitzt. Zur Erleichterung der Abtrennung des Reaktionswassers kann man 80   Gew.-Teile Toluol   oder Xylol mitverwenden. Nachdem die Wasserabscheidung beendet ist, wird das erhaltene Gemisch gewaschen, zur Entfernung des Schleppmittels und eventuell noch vorhandener Ausgangsalkohole mit Wasserdampf behandelt und in üblicher 
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     Beispiel 2 :   In analoger Weise wie in Beispiel 1 wird   Hex adecylalkohol   mit sich selbst kondensiert. Man erhält nach der Aufarbeitung eine Zäpfchenmasse, die einen Schmelzpunkt von zirka   330C   aufweist. Die Zäpfchenmasse kann in üblicher Weise auf Zäpfchen verformt werden Man kann in die Masse wässerige oder ölige pharmazeutische Zubereitungen einarbeiten. 



     Be is piel 3 : Octade -ylalkohol   wird unter analogen Bedingungen wie in Beispiel 1 mit sich selbst kondensiert, wobei eine Zäpfchenmasse erhalten wird, die einen Schmelzpunkt von   zirl (a 410C aufweist.   

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  Auch diese Zäpfchenmasse lässt sich sehr gut auf Zäpfchen verarbeiten und nimmt hohe Prozentsätze   wässeriger,   alkoholischer oder öliger Medikamentlösungen auf. 



   Beispiel 4 : Man löst 2 Teile Magnesiumstearat bei einer Temperatur von 110 bis 1150C in 98 Teilen einer Schmelze eines durch Dimerisation unter Wasseraustritt nach Guerbet hergestellten, verzweigtkettigen, primären Fettalkohols mit   28 - 36   Kohlenstoffatomen auf und verarbeitet die Schmelze in bekannter Weise auf Suppositorien. 



   Beispiel   5 : 98 Gew. -Teile   einer bei   110 -1150ChergestelltenSchmelzedesdurchKondensa-   tion nach Guerbet hergestellten verzweigtkettigen primären Fettalkohols mit 28-36 Kohlenstoffatomen werden mit 2 Gew.-Teilen Zinkbehenat gut vermischt und bis zur Lösung des Behenats auf einer Temperatur von über 1000C gehalten. Man lässt abkühlen und giesst bei etwa   40 - 450C   in bekannter Weise in beliebig vorgektihlte Formen auf Suppositorien. 



    PATENT ANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von Zäpfchenmassen, dadurch gekennzeichnet, dass man höhermolekulare, aliphatische Alkohole mit einer Kohlenstoffatomzahl von wenigstens 14, vorzugsweise 16 bis 18, in an sich bekannter Weise unter Wasseraustritt und Bildung dimerer Alkohole kondensiert und gegebenenfalls in das entstandene Produkt weitere für Zäpfchenmassen an sich bekannte Stoffe einarbeitet.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Zäpfchenmassen Alkali-, Erdalkaliseifen oder alkalische Erdseifen, insbesondere Magnesiumstearat, vorzugsweise in Mengen von 1 bis 5%, auf Zäpfchenmasse berechnet, einarbeitet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Zäpfchenmassen bis 50% Wasser oder eine wässerige Lösung einarbeitet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Zäpfchenmasse bis 55% Glycerin oder eine Glycerinlösung einarbeitet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Zäpfchenmasse bis 30% Alkohol oder eine alkoholische Lösung einarbeitet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Zäpfchenmas- sen Emulgatoren einarbeitet.