AT153511B - Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten aus Jodoform und Guajacol. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten aus Jodoform und Guajacol. 



   Eine ölige, als"Guajacol-Jodoform"bezeichnete Arznei-Zubereitung, die durch Erwärmen von 5 Gewichtsteilen Guajacol mit 1 Gewichtsteil Jodoform hergestellt wird, ist gegen Tuberkulose schon empfohlen worden (s. Wiener med.   Woehenschr.   73   [1923] 157ft).   Das Erwärmen der Bestandteile wird so lange fortgesetzt, bis sich aus der braunen sirupartigen Flüssigkeit kein Jodoform abscheidet. Man schrieb bisher die Heilwirkung dieses Präparates seinem Gehalte an Jodoform zu. 



   Es wurde nun festgestellt, dass die Heilwirkung der durch Kondensation von Guajacol und Jodoform hergestellten Produkte weder dem Jodoform noch dem Guajacol zuzuschreiben ist, weil durch das Entfernen der unveränderten Ausgangsstoffe aus dem Reaktionsgemisch die Heilwirkung des Rückstandes wesentlich gesteigert wird. In den rohen Kondensationsprodukten sind sehr beträchtliche Mengen an unveränderten Ausgangsstoffen und an Nebenprodukten, wie Brenzcatechin,   Jodmethyl usw.,   zugegen, so dass die eigentlichen Heilstoffe nicht in genügender Menge dosiert werden können, wobei die vorerwähnten, zumeist schädlichen Ballaststoffe der therapeutischen Anwendung noch weiter im Wege stehen. 



   Auf Grund der eingangs erwähnten Erkenntnisse kann man erfindungsgemäss hochwirksame Produkte erhalten, wenn man nach Beendigung der Reaktion die unveränderten Ausgangsstoffe wie auch die leichter flüchtigen Nebenprodukte entfernt. Man kann aber auch so verfahren, dass man die Ausgangsstoffe Jodoform und Guajacol, zwecks Vermeidung eines unnötigen Überschusses an dem einen Ausgangsstoff, annähernd in einem molekularen Verhältnis von 1 : 3 verwendet, ohne in diesem Fall die etwaigen unveränderten Ausgangsstoffe nachher zu entfernen. Schliesslich kann man auch beide Massnahmen vereinigen, indem man einerseits bei der Herstellung der Kondensationsprodukte die Ausgangsstoffe in einem Molekularverhältnis von 1 : 3 anwendet und anderseits aus den hiebei erhaltenen Produkten noch vorhandene kleinere Mengen an leichter flüchtigen Stoffen entfernt. 



   Die chemischen Vorgänge, welche sich bei der Einwirkung von Jodoform auf Guajacol abspielen, sind bisher nicht geklärt. Es wurde jedoch festgestellt, dass hiebei Jodmethyl-Entwicklung stattfindet. 



  Es zeigte sich günstig, das Erwärmen von Jodoform und Guajacol so lange fortzusetzen, als noch nennenswerte Mengen von Jodmethyl entstehen. Es zeigte sich weiterhin günstig, die Reaktionstemperatur zwischen   105-115  zu   wählen, da bei höheren Temperaturen eine mit starker Bräunung verbundene teilweise Zersetzung des entstandenen Kondensationsproduktes stattfindet. Nach diesen Gesichtspunkten zeigten sich als besonders günstig eine Reaktionstemperatur von etwa   110  und   eine Reaktionsdauer von 40 bis 60 Stunden. Es erwies sich als zweckmässig, die Reaktion durch kürzeres Erwärmen bei etwas höherer Temperatur, z. B. bei 120 bis 125  , einzuleiten und nachher bei niedrigerer Temperatur, z. B. bei   1100 fortzusetzen.   



   Das Entfernen der flüchtigeren Bestandteile aus den rohen Reaktionsprodukten kann z. B. durch Destillation unter stark vermindertem Druck, beispielsweise unter einem Druck von 1 mm oder im Wasserdampfstrom erfolgen, wobei die wirksamen Stoffe im Rückstand verbleiben. 



   Da die wirksamen Bestandteile der Reaktionsprodukte in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Chloroform u. dgl., nicht oder nur kaum   löslich   sind, kann die Entfernung der unveränderten Ausgangsstoffe sowie der Nebenprodukte auch durch Extrahieren mit diesen Lösungsmitteln erfolgen. 

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   Ein weiterer Weg zur Erzielung reinerer Kondensationsprodukte aus den rohen oder in der oben angegebenen Weise vorgereinigten Rohprodukten besteht darin, dass man die Reaktionsprodukte mit   wä'3serigen Lösungen   von   Alkallhydroxyden,-earbonaten oder-bicarbonaten   in zur vollständigen Lösung ungenügenden Mengen auslaugt und aus den filtrierten wässerigen Extrakten mittels Säuren die gelösten wirksamen Stoffe ausfällt. Diese Ausfällung wird von der sauren wässerigen Flüssigkeit z. B. durch Filtrieren oder Ausschütteln mit Lösungsmitteln, wie z. B. Essigäther, getrennt. Die alkalische Auslaugung wird vorzugsweise stufenweise mit Stoffen steigender Alkalität ausgeführt.

   Die auf diese Weise erhältlichen Produkte können noch weiter gereinigt werden, indem man sie mit einer wässerigen   Alkalibisulfitlësung   extrahiert, die Lösurg vom Rückstand trennt, aus der Lösung die wirksamen Produkte   durch Ansäuern,   z. B. mit Salzsäure und Abtreiben der schwefeligen Säure abscheidet. Die ausgeschiedenen wirksamen Bestandteile werden ebenfalls z. B. durch Filtrieren oder Ausschütteln mit Lösungsmitteln, wie z. B. wie Essigäther, von der Lösung abgetrennt. 



   Man kann auch die verschiedenen Reinigungsmethoden miteinander vereinigen, wie z. B. eine Destillation unter stark vermindertem Druck und anschliessend eine Extraktion des Rückstandes mit 
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 Bestandteile im fertigen Produkt stark erhöhen. 



   Die nach vorliegendem Verfahren erhältlichen Produkte zeigen eine hemmende Wirkung auf die Entwicklung von. Bakterien und sollen therapeutische Verwendung finden. 



   Beispiel 1 : 1 Gewichtsteil Jodoform und 5 Gewichtsteile Guajacol werden etwa 12 Stunden auf   1200 erhitzt.   Nachher destilliert man im Wasserbad unter einem Vakuum von etwa 1 mm alles leichter Flüchtige ab. Der Rückstand (0'4 Gewichtsteile) stellt einen harzigen, schwarzrötlichen amorphen Stoff dar, welcher in alkoholhaltigem Wasser gelöst mit Säuren eine prächtige rote Färbung zeigt. 



   Beispiel 2 : 1 Gewichtsteil Jodoform und 1 Gewichtsteil Guajacol werden nach vorherigem kürzeren Erwärmen auf etwa   120'während   etwa 50 Stunden auf einer Temperatur von   1070 gehalten,   wobei ungefähr 0'35 bis   0'45   Gewichtsteile Jodmethyl entstehen, was aus dem Gewichtsverlust feststellbar ist. Das Reaktionsgemisch ist bei gewöhnlicher Temperatur ein asphaltähnliches Produkt mit den Eigenschaften des nach Beispiel 1 erhältlichen Produktes. 



   Beispiel 3 : 1 Gewichtsteil Jodoform und   1'2   Gewichtsteile Guajacol werden nach vorherigem kürzeren Erwärmen bei etwa 120 bis   125'während   40 bis 60 Stunden auf ungefähr   1070 gehalten.   Aus dem Reaktionsgemisch destilliert man auf dem Wasserbad unter einem Vakuum von etwa 1 mm die flüchtigen Bestandteile ab. Die Menge des Rückstandes beträgt ungefähr 0'7 Gewichtsteile. 



   Man kann aber auch so verfahren, dass man das Reaktionsgemisch unter heftigem Rühren in heisses Toluol giesst und unter weiterem Rühren abkühlen   lässt. Nach   Abgiessen des Toluols und Befreien des Rückstandes von anhaftendem Toluol durch mässiges Erwärmen in Vakuum erhält man ein harziges Produkt mit den im Beispiel 1 angegebenen Eigenschaften. 



   Beispiel 4 : 0'7 Gewichtsteile eines nach Beispiel 3 vorgereinigten Produktes werden mit 21 Gewichtsteilen   3'5% iger   Sodalösung im Wasserbade mehrere Stunden lang unter Rühren erhitzt. 



  Nach dem Abkühlen wird vom Ungelösten abfiltriert und das Ungelöste allenfalls einer nochmaligen Behandlung mit verdünnter Sodalösung unterworfen. Die vereinigten Sodalösungen werden mit Salzsäure angesäuert ; die Ausfällung wird durch Filtrieren oder durch Ausschütteln mit Essigäther abgeschieden. Sämtliche Arbeiten werden unter Ausschluss von Luft, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Man erhält etwa   0'2   Gewichtsteile einer schwarz-rötlichen pulverigen Substanz, welche in Alkohol mit brillantroter Färbung löslich ist. Die Farbe schlägt nach Zugabe von Säuren in Karminrot, nach Zugabe von Alkalicarbonaten ins Violettblaue um. 



   Man kann aber auch das als Ausgangsstoff dienende Produkt vorerst in Aceton auflösen und diese Lösung in die Sodalösung einrühren. Nachher verdampft man das Aceton bei gelinder Wärme in gutem Vakuum und filtriert. Sodann wird mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag in der angegebenen Weise weiterverarbeitet. 



   Beispiel 5 :   30     g des nach BeÍspiel4 erhaltenen Produktes werden mit 100 cm310%iger Natrium-     bisulfitlösung   einige Stunden lang geschüttelt. Das Ungelöste wird abgetrennt und nochmals mit Natriumbisulfitlösung ausgezogen. Der nunmehr verbleibende unlösliche Rückstand gibt in wässerig-alkoholischer Lösung mit alkalisch reagierenden Stoffen eine starke Grünfärbung. Die vereinigten Bisulfitlösungen werden mit Salzsäure angesäuert und die schwefelige Säure durch Kochen entfernt. Die ausgeschieden Substanz wird nach dem Abfiltrieren in Essigäther aufgenommen.

   Nach Abdampfen des Essigäthers und Trocknen in hohem Vakuum erhält man 15 g eines dunkelroten, metallisch glänzenden, leicht pulverisierbaren Stoffes, der mit Säuren eine purpurrote, mit Sodalösung eine tief violette Färbung zeigt ; Bisulfitlösungen bewirken eine Entfärbung bis auf Weingelb. 



   Beispiel 6 : Das gemäss Beispiel 1 erhaltene Produkt wird mit der gleichen Menge Wasser ausgekocht, der unlösliche Rückstand wird nach dem Abkühlen abgetrennt und mit 5% iger Natrium- 

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   biearbonatlösung bei gewöhnlicher Temperatur extrahiert. Die Extraktion wird anschliessend mit Sodalösung wiederholt. Aus den beiden Extrakten gewinnt man die gelösten wirksamen Stoffe durch Ansäuern. Die hiebei entstehenden Fällungen können nach dem Abfiltrieren durch Aufnehmen in Essig- äther und Abdampfen desselben weiter gereinigt werden. 



  Die nach den obigen Beispielen erhaltenen Produkte weisen einen Methoxylgehalt von ungefähr 8 bis 10% auf. 



  PATENT-ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten aus Jodoform und Guajacol durch Erwärmen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den Reaktionsprodukten die unveränderten Ausgangsstoffe und die Nebenprodukte wenigstens zum überwiegenden Teile entfernt.

Claims (1)

1. 2. Ausgangsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsprodukte einer Destillation unter stark vermindertem Druck oder im Wasserdampfstrom unterwirft.

   3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die rohen oder vorgereinigten Reaktionsprodukte mit Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, wie Benzol, Toluol, extrahiert.

   4. Ausgangsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei 105-1150 ausführt.

   5. Abänderung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man an Stelle einer nachträglichen Reinigung der rohen Kondensationsprodukte bei der Herstellung derselben die Ausgangsstoffe im Verhältnis 1 Mol Jodoform zu 3 Mol Guajacol zur Anwendung bringt und das erhaltene Reaktionsprodukt allenfalls anschliessend in der in den Ansprüchen 2 oder 3 angegebenen Weise weiterverarbeitet.

   6. Weitere Ausgestaltung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsprodukte, nach einer allfälligen Vorreinigung gemäss den Ansprüchen 2 oder 3, mit wässerigen Lösungen von Alkalihydroxyden,-carbonaten bzw.-bicarbonaten in zur vollständigen Lösung ungenügenden Mengen extrahiert und die in Lösung gegangenen wirksamen Stoffe durch Ansäuern abscheidet.

   7. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Extraktion stufenweise mit Stoffen steigender Alkalität ausführt.

   8. Weitere Ausgestaltung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsprodukte, nach einer allfälligen Vorreinigung gemäss den Ansprüchen 2, 3 und 6,7, mit Lösungen von Alkalibisulfiten extrahiert und die in Lösung gegangenen wirksamen Stoffe aus den Lösungen durch Ansäuern und Abtreiben der schwefeligen Säure abscheidet.