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Verfahren zur Darstellung neuer, kristallisierter Digitalisglueoside.
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mit der aus der Chloroformlösung erhaltenen Fraktion die gleiche Ausschüttelungsoperation noch dreibis viermal wiederholt, wobei immer nur die untere, aus der Chloroformlösung bestehende Schicht weiterverarbeitet wird, so gelangt man schliesslich zu einem Körper, der bei der Kellersehen Reaktion unterhalb der Trennungsfläche eine rein braune Zone aufweist, frei von jeder Rotfärbung, und dessen Eigenschaften bei weiterer Wiederholung der Fraktionierungsoperation sich nicht mehr ändern. Die Eigenschaften des so erhaltenen Glucosides A sind weiter unten aufgeführt.
In der mittleren ungelösten Zwischenschicht (Z) hat sich das Glucosid B angereichert, erkennbar an der starken Rotfärbung unterhalb der Trennungsfläche bei Ausführung der Kellerschen Reaktion. Wird mit dieser Fraktion die gleiche Ausschüttelungsoperation noch drei-bis viermal wiederholt, wobei immer nur die ungelöste Zwischenschicht weiterverarbeitet wird, so gelangt man zu einem Körper, dessen Eigenschaften bei weiterer Wiederholung der Fraktionierungsoperation sich nicht mehr ändern und der bei Ausführung der Kellerschen Reaktion unterhalb der Trennungsfläche einen leuchtendroten Ring liefert. Die Eigenschaften dieses so erhaltenen Glucosides B sind weiter unten aufgeführt.
Die obere, methanolhaltige wässerige Schicht (W) enthält die Hauptmenge des Glucosides C, neben einer kleinen Menge des Glucosides A und einer etwas grösseren Menge des Glucosides B. Die beiden Glucoside A und B können durch mehrmaliges Ausschütteln mit Chloroform entfernt werden, u. zw. geht Glucosid A bedeutend leichter in das Chloroform als Glucosid B. Man schüttelt also so oft aus, bis die vom Glucosid B herrührende rote Zone bei der Kellerschen Reaktion verschwunden ist und erhält so das reine Glucosid C, welches bei weiterer Wiederholung der Fraktionierungsoperation seine Eigenschaften nicht mehr ändert und bei der Kellerschen Reaktion sich vom Glucosid A kaum unterscheidet, also unterhalb der Trennungsfläche eine braune Zone, ohne Rotfärbung, hervorruft. Die Eigenschaften des so erhaltenen Glucosides C sind weiter unten aufgeführt.
Das Verfahren kann aber auch so durchgeführt werden, dass zuerst eine Lösung des kristallisierten Glucosidgemisches in Essigester bei Gegenwart von Methanol so oft mit Wasser ausgeschüttelt wird, bis die Essigesterlösung nur noch Glucosid A enthält, erkennbar durch das Fehlen der roten Zone
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neben dem Reste von Glucosid A enthalten, werden so oft mit Chloroform ausgeschüttelt, bis sie von Glucosid A und B befreit sind, erkennbar an dem Fehlen der roten Zone bei der Kellerschen Reaktion ; sie enthalten dann das reine Glucosid C. Das aus den Chloroformlösungen erhaltene Gemisch der Glucoside A und B kann dann wieder durch Verwendung von Essigester getrennt werden, unter Kontrolle durch die Kellersche Farbreaktion.
In ähnlicher Weise können andere Lösungsmittelkombinationen zur Ausführung des Verfahrens dienen.
Beschreibung der drei neuen Glucoside A, B und C.
Glucosid A kristallisiert aus Methanol und Alkohol in einheitlichen, farblosen, bis 10 mm langen, schmalen, dünnen Plättchen, die beim Trocknen an der Luft oder im Vakuum verwittern. 1 Teil löst sich bei gewöhnlicher Temperatur in zirka 20 Teilen Methanol, 40 Teilen absolutem Alkohol, 200 Teilen
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Bisher war nur ein einziges kristallisiertes Digitalisglucosid bekannt, das als Agiucon ausschliesslich Digitoxigenin enthält, nämlich das Digitoxin. Von diesem ist das Glucosid A jedoch völlig verschieden, wie aus nachstehender Gegenüberstellung zu ersehen ist :
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<tb>
<tb> Digitoxin <SEP> Glucosid <SEP> A
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> Chloroform....... <SEP> in <SEP> weniger <SEP> als <SEP> 20 <SEP> Teilen <SEP> in <SEP> zirka <SEP> 225 <SEP> Teilen
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> in <SEP> zirka <SEP> 100.000 <SEP> Teilen <SEP> in <SEP> zirka <SEP> 16.000 <SEP> Teilen
<tb>
spez. opt. Drehungsvermögen in
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<tb>
<tb> Dioxanlösung <SEP> (c <SEP> = <SEP> 4)........
<SEP> M <SEP> 20 <SEP> = <SEP> + <SEP> 8
<tb> (Merksches <SEP> Digitoxin <SEP> krist.) <SEP> [x]D <SEP> 20 <SEP> = <SEP> + <SEP> 24#5
<tb> Aglucongehalt.................. <SEP> 47-9% <SEP> Aglucon <SEP> (Cloetta) <SEP> 37% <SEP> -38% <SEP> Aglucon
<tb>
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wässerig alkoholischer Lösung liefert als Agiucon ausschliesslich Gitoxigenin.
Bisher war nur ein einziges kristallisiertes Digitalisglucosid bekannt, welches als Aglncon aus- schliesslich Gitoxigenin enthält, nämlich das Gitoxin (=Bigitalinum). Von diesem ist das Glucosid B jedoch völlig verschieden, wie aus nachstehender Gegenüberstellung zu ersehen ist :
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<tb>
<tb> Gitoxin <SEP> (Bigitaliium) <SEP> Glucosid <SEP> B
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> Methanol........ <SEP> 1 <SEP> Teil <SEP> in <SEP> zirka <SEP> 4500 <SEP> Teilen <SEP> 1 <SEP> Teil <SEP> in <SEP> zirka <SEP> 15 <SEP> Teilen
<tb> spez. <SEP> opt. <SEP> Drehungsvermögen.... <SEP> inaktiv <SEP> (Cloetta*)) <SEP> [T.] <SEP> 20 = <SEP> + <SEP> 34'8
<tb> Aglucongehalt.................. <SEP> 46#8% <SEP> Aglucon <SEP> 37-38% <SEP> Aglucon
<tb>
Das Glueosid C kristallisiert aus Methanol und Alkohol in einheitlichen, farblosen, bis 10 mm langen, schmalen, dünnen Plättchen, die beim Trocknen an der Luft oder im Vakuum verwittern.] Teil löst sich bei gewöhnlicher Temperatur in zirka 20 Teilen Methanol, 45 Teilen absolutem Alkohol, 3300 Teilen Essigester, 1500 Teilen Chloroform und 17. 000 Teilen Wasser.
Das spez. optische Drehungsvermögen in 95% gem Alkohol beträgt [20 = + 33-40 (c==l-93%). bezogen auf die bei 100 hochvakuumtrockene Substanz. Bei der Kellerschen Farbreaktion gibt Glueosid C unterhalb der Trennungsfläche eine braune Zone, ohne Rot. im Eisessig eine blaue bis blaugrüne Fiirbung. Die Hydrolyse mit verdünnten Mineralsäuren in wässerig alkoholischer Lösung liefert als Aglucon ausschliesslich Lanadigigenin (Digoxigenin).
Bisher waren nur zwei kristallisierte Digitalisglueoside bekannt, welche als Agiucon ausschliesslich Lanadigigenin (Digoxigenin) lieferten, nämlich das Lanadigin (C. Mannich. Arch. der Pharmazie und Ber. d. deutschen pharmazeut. Gesellschaft 268,453) und das Digoxin (Smith, Journal of the Chemical Soeiety, March 1930, pag. 508). Das Glucosid C ist aber eine von diesen beiden Körpern verschiedene Substanz, wie aus nachfolgender Gegenüberstellung ersichtlich ist.
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<tb>
<tb>
Lanadigin <SEP> Digoxin <SEP> Glucosid <SEP> C
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> Chloroform <SEP> 1 <SEP> Teil <SEP> in <SEP> 300 <SEP> Teilen <SEP> fast <SEP> unlöslich <SEP> l <SEP> Teil <SEP> in <SEP> 1500 <SEP> Teilen
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> Wasser.... <SEP> 1 <SEP> Teil <SEP> in <SEP> 600 <SEP> Teilen <SEP> - <SEP> 1 <SEP> Teil <SEP> in <SEP> 17. <SEP> 000 <SEP> Teilen
<tb> Aglucongehalt........... <SEP> zirka <SEP> 45% <SEP> 49#2% <SEP> 37-38%
<tb>
Toxizitäten der drei neuen Digitalisglucoside :
Wie schon im österreichischen Patente Nr. 132187 hervorgehoben wurde, eignet sich die Frosch- methode von Houghton-Straub nicht für eine einwandfreie Toxizitätsbestimmung der hochreinen Digitalissubstanzen, da die erhaltenen Werte für ein und dasselbe Präparat zu stark voneinander abweichen.
Nach
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für Digitoxin : 0'42mmg pro 1 kg Katze.
Beispiel 1. Eine Lösung von 16 Teilen des kristallisierten Glucosidgemisches in einem Gemisch von 800 Teilen Methanol und 4000 Teilen Chloroform wird mit 4000 Teilen Wasser kräftig geschüttelt und einige Zeit stehen gelassen, wobei sich drei Schichten ausbilden, eine untere Chloroformlösung (Chll), eine mittlere, aus ungelöster Substanz bestehende, etwas zerfliessliche Zwischenschicht (Zl) und eine
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des Volumens eingeengt, mit 400 Teilen Methanol vermischt und mit 2000 Teilen Wasser geschüttelt.
Von den drei beim Stehenlassen sich bildenden Schichten wird wieder die untere (CM2) auf die Hälfte eingeengt, mit 200 Teilen Methanol vermischt und mit 1000 Teilen Wasser geschüttelt. Noch zweimal wird jeweilen die untere Chloroformschicht (Ch13 und Ch14) in ganz analoger Weise behandelt, worauf man aus der zuletzt erhaltenen Chloroformlösung (Chls) durch Einengen im Vakuum Glucosid A. frei von den beiden andern Glueosiden B und C, erhält, das die in der Beschreibung des Glucosides A genannten Eigenschaften besitzt.
Die beim Ausschütteln resultierenden methanolhaltigen wässerigen Schichten werden mit der zuerst erhaltenen oberen Schicht (W1) vereinigt und fünf-bis sechsmal mit demselben Volumen Chloroform *) Cloetta, Arch. exp. Pathol. und Pharmakol. 112, 273 (1926).
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ausgeschüttelt, wodurch die Glucoside A und B entfernt werden. Durch Einengen der wässerigen Lösung im Vakuum wird das Glucosid C erhalten, mit den in der Beschreibung des Glueosides C genannten Eigenschaften.
Die Chloroformauszüge werden im Vakuum zur Trockne gebracht und der daraus erhaltene Ruckstand mit der zuerst erhaltenen Tingelösten Zwischenschicht (Zj) vereinigt. Das so erhaltene Präparat wird in der am Anfang dieses Beispieles beschriebenen Weise zwischen Chloroform-Methanol-Wasser verteilt und die hiebei auftretende ungelöste Zwischenschicht (Z2) noch drei-bis viermal in ganz analoger Weise weiterbehandelt, wobei immer die Zwischenschichten (Za, Z4 und Zg) für sich allein weiterbehandelt werden. Ist man so bei Z respektive Z,, angelangt, so liegt in dieser letzten Zwischenschicht von Glucosid A und Glucosid C befreites Glucosid B vor und besitzt die in der Beschreibung des Glucosides B genannten Eigenschaften.
Die noch übrigbleibenden Fraktionen, die noch Glucosidgemische darstellen, werden im Vakuum eingetrocknet und erneut dem Verfahren dieses Beispiels unterworfen.
Beispiel 2. Eine Lösung von 10 Teilen des kristallisierten Glucosidgemisches, in einem Gemenge von 250 Teilen Methanol und 5000 Teilen Essigester, wird mit 5000 Teilen Wasser geschüttelt. Nach Trennung der Schichten wird die Essigesterlösung (E) im Vakuum auf zirka 3000 Teile eingeengt, mit 150 Teilen Methanol vermischt und mit 3000 Teilen Wasser geschüttelt. Nach Trennung der Schichten wird die Essigesterlösung (E2) wiederum auf zirka 60 % des Volumens eingeengt, mit der entsprechenden Menge Methanol vermischt und mit Wasser geschüttelt. Ganz analog wird weiterfraktioniert.
Ist man bei der Essigesterlösung Es angelangt, so erhält man beim Eindampfen derselben im Vakuum Glucosid A. frei von den Glueosiden B und C, mit den in der Beschreibung des Glucosides A genannten Eigenschaften.
Die vereinigten wässerigen Lösungen werden wie in Beispiel 1 mit Chloroform ausgeschüttelt, bis sie nur noch Glucosid C enthalten, und dann im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Glucosid C besitzt die in der Beschreibung des Glucosides C genannten Eigenschaften. Die vereinigten Chloroformlösungen werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand nach Beispiel 1 mit Chloroform-Methanol-Wasser weiterfraktioniert, wobei immer die ungelöste Zwischenschicht (Z, bis Z4) allein weiterbehandelt wird.
Die zuletzt erhaltene ungelöste Zwischenschicht (Zs) besteht aus Glucosid B, von Glucosid A und Glucosid C befreit, und besitzt die in der Beschreibung des Glucosides B genannten Eigenschaften. Die noch übrigbleibenden Fraktionen werden im Vakuum eingetrocknet und nach Beispiel 1 oder Beispiel 2 weiterfraktioniert.