AT136482B - Verfahren zur Darstellung neuer, kristallisierter Digitalisglucoside. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung neuer, kristallisierter Digitalisglueoside. 
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 mit der aus der   Chloroformlösung   erhaltenen Fraktion die gleiche   Ausschüttelungsoperation noch   dreibis viermal wiederholt, wobei immer nur die untere, aus der Chloroformlösung bestehende Schicht weiterverarbeitet wird, so gelangt man   schliesslich   zu einem Körper, der bei der   Kellersehen   Reaktion unterhalb der   Trennungsfläche   eine rein braune Zone aufweist, frei von jeder Rotfärbung, und dessen Eigenschaften bei weiterer Wiederholung der Fraktionierungsoperation sich nicht mehr ändern. Die Eigenschaften des so erhaltenen Glucosides A sind weiter unten aufgeführt. 



   In der mittleren ungelösten Zwischenschicht (Z) hat sich das Glucosid B angereichert, erkennbar an der starken Rotfärbung unterhalb der   Trennungsfläche   bei Ausführung der Kellerschen Reaktion. Wird mit dieser Fraktion die gleiche Ausschüttelungsoperation noch drei-bis viermal wiederholt, wobei immer nur die ungelöste Zwischenschicht weiterverarbeitet wird, so gelangt man zu einem Körper, dessen Eigenschaften bei weiterer Wiederholung der   Fraktionierungsoperation   sich nicht mehr ändern und der bei Ausführung der   Kellerschen   Reaktion unterhalb der Trennungsfläche einen leuchtendroten Ring liefert. Die Eigenschaften dieses so erhaltenen Glucosides B sind weiter unten aufgeführt. 



   Die obere, methanolhaltige wässerige Schicht (W) enthält die Hauptmenge des Glucosides C, neben einer kleinen Menge des Glucosides A und einer etwas grösseren Menge des Glucosides B. Die beiden Glucoside A und B können durch mehrmaliges Ausschütteln mit Chloroform entfernt werden, u. zw. geht Glucosid A bedeutend leichter in das Chloroform als Glucosid B. Man schüttelt also so oft aus, bis die vom Glucosid B herrührende rote Zone bei der Kellerschen Reaktion verschwunden ist und erhält so das reine Glucosid C, welches bei weiterer Wiederholung der Fraktionierungsoperation seine Eigenschaften nicht mehr ändert und bei der Kellerschen Reaktion sich vom Glucosid A kaum unterscheidet, also unterhalb der   Trennungsfläche   eine braune Zone, ohne Rotfärbung, hervorruft. Die Eigenschaften des so erhaltenen Glucosides C sind weiter unten aufgeführt. 



   Das Verfahren kann aber auch so durchgeführt werden, dass zuerst eine Lösung des kristallisierten Glucosidgemisches in Essigester bei Gegenwart von Methanol so oft mit Wasser ausgeschüttelt wird, bis die Essigesterlösung nur noch   Glucosid   A enthält, erkennbar durch das Fehlen der roten Zone 
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 neben dem Reste von Glucosid A enthalten, werden so oft mit Chloroform ausgeschüttelt, bis sie von Glucosid A und B befreit sind, erkennbar an dem Fehlen der roten Zone bei der Kellerschen Reaktion ; sie enthalten dann das reine Glucosid C. Das aus den Chloroformlösungen erhaltene Gemisch der Glucoside A und B kann dann wieder durch Verwendung von Essigester getrennt werden, unter Kontrolle durch die Kellersche Farbreaktion. 



   In ähnlicher Weise können andere   Lösungsmittelkombinationen   zur Ausführung des Verfahrens dienen. 



   Beschreibung der drei neuen Glucoside A, B und C. 



   Glucosid A kristallisiert aus Methanol und Alkohol in einheitlichen, farblosen, bis 10 mm langen, schmalen, dünnen   Plättchen,   die beim Trocknen an der Luft oder im Vakuum verwittern. 1 Teil löst sich bei   gewöhnlicher   Temperatur in zirka 20 Teilen Methanol, 40 Teilen absolutem Alkohol, 200 Teilen 
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   Bisher war nur ein einziges kristallisiertes Digitalisglucosid bekannt, das als Agiucon ausschliesslich Digitoxigenin enthält, nämlich das Digitoxin. Von diesem ist das Glucosid A jedoch völlig verschieden, wie aus nachstehender Gegenüberstellung zu ersehen ist : 
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<tb> 
<tb> Digitoxin <SEP> Glucosid <SEP> A
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> Chloroform....... <SEP> in <SEP> weniger <SEP> als <SEP> 20 <SEP> Teilen <SEP> in <SEP> zirka <SEP> 225 <SEP> Teilen
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> in <SEP> zirka <SEP> 100.000 <SEP> Teilen <SEP> in <SEP> zirka <SEP> 16.000 <SEP> Teilen
<tb> 
 spez. opt.   Drehungsvermögen   in 
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<tb> 
<tb> Dioxanlösung <SEP> (c <SEP> = <SEP> 4)........

   <SEP> M <SEP> 20  <SEP> = <SEP> + <SEP> 8 
<tb> (Merksches <SEP> Digitoxin <SEP> krist.) <SEP> [x]D <SEP> 20  <SEP> = <SEP> + <SEP> 24#5
<tb> Aglucongehalt.................. <SEP> 47-9% <SEP> Aglucon <SEP> (Cloetta) <SEP> 37% <SEP> -38% <SEP> Aglucon
<tb> 
 
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   wässerig alkoholischer Lösung liefert   als   Agiucon   ausschliesslich Gitoxigenin. 



   Bisher war nur ein einziges kristallisiertes   Digitalisglucosid   bekannt, welches als   Aglncon   aus-   schliesslich   Gitoxigenin enthält,   nämlich   das Gitoxin (=Bigitalinum). Von diesem ist das Glucosid B jedoch   völlig verschieden,   wie aus nachstehender Gegenüberstellung zu ersehen ist :

   
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<tb> 
<tb> Gitoxin <SEP> (Bigitaliium) <SEP> Glucosid <SEP> B
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> Methanol........ <SEP> 1 <SEP> Teil <SEP> in <SEP> zirka <SEP> 4500 <SEP> Teilen <SEP> 1 <SEP> Teil <SEP> in <SEP> zirka <SEP> 15 <SEP> Teilen
<tb> spez. <SEP> opt. <SEP> Drehungsvermögen.... <SEP> inaktiv <SEP> (Cloetta*)) <SEP> [T.] <SEP> 20 = <SEP> + <SEP> 34'8 
<tb> Aglucongehalt.................. <SEP> 46#8% <SEP> Aglucon <SEP> 37-38% <SEP> Aglucon
<tb> 
 
Das Glueosid C kristallisiert aus Methanol und Alkohol in einheitlichen, farblosen, bis 10 mm langen, schmalen, dünnen   Plättchen,   die beim Trocknen an der Luft oder im Vakuum   verwittern.]   Teil löst sich bei gewöhnlicher Temperatur in zirka 20 Teilen Methanol, 45 Teilen absolutem Alkohol, 3300 Teilen Essigester, 1500 Teilen Chloroform und 17. 000 Teilen Wasser.

   Das spez. optische Drehungsvermögen in   95% gem   Alkohol beträgt   [20 = + 33-40 (c==l-93%).   bezogen auf die bei   100    hochvakuumtrockene Substanz. Bei der Kellerschen Farbreaktion gibt Glueosid C unterhalb der   Trennungsfläche   eine braune Zone, ohne Rot. im Eisessig eine blaue bis blaugrüne Fiirbung. Die Hydrolyse mit verdünnten Mineralsäuren in wässerig alkoholischer Lösung liefert als Aglucon ausschliesslich Lanadigigenin (Digoxigenin). 



   Bisher waren nur zwei kristallisierte Digitalisglueoside bekannt, welche als   Agiucon   ausschliesslich Lanadigigenin (Digoxigenin) lieferten, nämlich das Lanadigin   (C.   Mannich. Arch. der Pharmazie und Ber. d. deutschen pharmazeut. Gesellschaft 268,453) und das Digoxin (Smith, Journal of the   Chemical   Soeiety, March   1930,   pag. 508). Das Glucosid C ist aber eine von diesen beiden Körpern verschiedene Substanz, wie aus nachfolgender   Gegenüberstellung ersichtlich   ist. 
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<tb> 
<tb> 



  Lanadigin <SEP> Digoxin <SEP> Glucosid <SEP> C
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> Chloroform <SEP> 1 <SEP> Teil <SEP> in <SEP> 300 <SEP> Teilen <SEP> fast <SEP> unlöslich <SEP> l <SEP> Teil <SEP> in <SEP> 1500 <SEP> Teilen
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> Wasser.... <SEP> 1 <SEP> Teil <SEP> in <SEP> 600 <SEP> Teilen <SEP> - <SEP> 1 <SEP> Teil <SEP> in <SEP> 17. <SEP> 000 <SEP> Teilen
<tb> Aglucongehalt........... <SEP> zirka <SEP> 45% <SEP> 49#2% <SEP> 37-38%
<tb> 
 
Toxizitäten der drei neuen Digitalisglucoside :
Wie schon im   österreichischen   Patente Nr. 132187 hervorgehoben wurde,   eignet sich die Frosch-   methode von   Houghton-Straub   nicht für eine einwandfreie Toxizitätsbestimmung der hochreinen Digitalissubstanzen, da die erhaltenen Werte für ein und dasselbe Präparat zu stark voneinander abweichen.

   Nach 
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 für Digitoxin : 0'42mmg pro 1 kg Katze. 



   Beispiel 1. Eine Lösung von 16 Teilen des kristallisierten Glucosidgemisches in einem Gemisch von 800 Teilen Methanol und 4000 Teilen Chloroform wird mit 4000 Teilen Wasser kräftig geschüttelt und einige Zeit stehen gelassen, wobei sich drei Schichten ausbilden, eine untere Chloroformlösung   (Chll),   eine mittlere, aus ungelöster Substanz bestehende, etwas   zerfliessliche   Zwischenschicht (Zl) und eine 
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 des Volumens eingeengt, mit 400 Teilen Methanol vermischt und mit 2000 Teilen Wasser geschüttelt. 



  Von den drei beim Stehenlassen sich bildenden Schichten wird wieder die untere   (CM2)   auf die Hälfte eingeengt, mit 200 Teilen Methanol vermischt und mit 1000 Teilen Wasser geschüttelt. Noch zweimal wird jeweilen die untere Chloroformschicht   (Ch13   und   Ch14)   in ganz analoger Weise behandelt, worauf man aus der zuletzt erhaltenen Chloroformlösung (Chls) durch Einengen im Vakuum Glucosid A. frei von den beiden andern Glueosiden B und C, erhält, das die in der Beschreibung des Glucosides A genannten Eigenschaften besitzt. 



   Die beim   Ausschütteln   resultierenden methanolhaltigen wässerigen Schichten werden mit der zuerst erhaltenen oberen Schicht (W1) vereinigt und fünf-bis sechsmal mit demselben Volumen Chloroform *) Cloetta, Arch. exp. Pathol. und Pharmakol. 112, 273 (1926). 

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 ausgeschüttelt, wodurch die Glucoside A und B   entfernt   werden. Durch Einengen der wässerigen Lösung im Vakuum wird das Glucosid   C   erhalten, mit den in der Beschreibung des Glueosides C genannten Eigenschaften. 



   Die   Chloroformauszüge   werden im Vakuum zur Trockne gebracht und der daraus erhaltene Ruckstand mit der zuerst   erhaltenen Tingelösten Zwischenschicht (Zj)   vereinigt. Das so erhaltene Präparat wird in der am Anfang dieses Beispieles beschriebenen Weise zwischen Chloroform-Methanol-Wasser verteilt und die hiebei auftretende ungelöste Zwischenschicht (Z2) noch drei-bis viermal in ganz analoger Weise weiterbehandelt, wobei immer die Zwischenschichten   (Za, Z4   und   Zg)   für sich allein weiterbehandelt werden. Ist man so   bei Z respektive Z,,   angelangt, so liegt in dieser letzten Zwischenschicht von Glucosid A und Glucosid C befreites Glucosid B vor und besitzt die in der Beschreibung des Glucosides B genannten Eigenschaften. 



   Die noch übrigbleibenden Fraktionen, die noch Glucosidgemische darstellen, werden im Vakuum eingetrocknet und erneut dem Verfahren dieses Beispiels unterworfen. 



   Beispiel 2. Eine Lösung von 10 Teilen des kristallisierten Glucosidgemisches, in einem   Gemenge   von 250 Teilen Methanol und 5000 Teilen Essigester, wird mit 5000 Teilen Wasser geschüttelt. Nach Trennung der Schichten wird die Essigesterlösung   (E)   im Vakuum auf zirka 3000 Teile eingeengt, mit 150 Teilen Methanol vermischt und mit 3000 Teilen Wasser   geschüttelt.   Nach Trennung der Schichten wird die Essigesterlösung   (E2)   wiederum auf zirka 60   %   des Volumens eingeengt, mit der entsprechenden Menge Methanol vermischt und mit Wasser geschüttelt. Ganz analog wird weiterfraktioniert.

   Ist man bei der Essigesterlösung Es angelangt, so erhält man beim Eindampfen derselben im   Vakuum Glucosid A.   frei von den   Glueosiden   B und C, mit den in der Beschreibung des Glucosides A genannten Eigenschaften. 



  Die vereinigten wässerigen Lösungen werden wie in Beispiel 1 mit Chloroform ausgeschüttelt, bis sie nur noch Glucosid C enthalten, und dann im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene   Glucosid   C besitzt die in der Beschreibung des Glucosides C genannten Eigenschaften. Die vereinigten Chloroformlösungen werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand nach Beispiel 1 mit Chloroform-Methanol-Wasser weiterfraktioniert, wobei immer die ungelöste Zwischenschicht   (Z,   bis Z4) allein weiterbehandelt wird. 



  Die zuletzt erhaltene ungelöste Zwischenschicht (Zs) besteht aus Glucosid B, von Glucosid A und   Glucosid   C befreit, und besitzt die in der Beschreibung des Glucosides B genannten Eigenschaften. Die noch übrigbleibenden Fraktionen werden im Vakuum eingetrocknet und nach Beispiel 1 oder Beispiel 2 weiterfraktioniert.

Claims (1)

1. PATENT-ANSPRUCH : Verfahren zur Darstellung neuer kristallisierter Digitalisglucoside, dadurch gekennzeichnet, dass man das aus Digitalis lanata nach dem Verfahren des Patentes Nr. 132187 erhältliche isomorph kristallisierende Digitalisglucosid in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren organisehen Lösungsmittels auflöst, die erhaltene Lösung mit Wasser schüttelt und die entstehenden Schichten, deren jede vorwiegend je eines der neuen Glucoside angereichert enthält, einzeln demselben Verfahren wiederholt unterwirft, bis die isolierten Glucoside bei weiterer Wiederholung der Fraktionierungsoperation konstante Eigenschaften annehmen, insbesondere ihre Verteilungsverhältnisse zwischen den Lösungsmitteln konstant bleiben,

   die Farbnuaneen bei der Kellerschen Farbreaktion sich nicht mehr ändern und die Glucoside bei der Hydrolyse nicht mehr Gemische von Agluconen, sondern einheitliche Genine abscheiden.