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Verfahren zur Darstellung von Doppelverbindungen der Pyridinreihe.
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löslichen Magnesium-. Calcium- oder Strontiumsalzen von Halogenwasserstoffsäuren, Rhodan- wasserstoffsäure, oder organischen Säuren, wie z. B. Benzoesäure, Salicylsäure. aromatische
Sulfonsäuren umsetzt. Solche Doppelverbindungen geben z. B. die Nicotinsäure, die Picolin- säure, die Oxy-, Halogen- oder Aminopyridincarbonsäuren. ferner die Ester. Halogenide, Amide.
Anhydride oder Salze dieser Säuren.
Ein Molekül eines Erdalkalisalzes verbindet sich im allgemeinen mit einem oder mehreren
Molekülen der Pyridinverbindung. So erhält man z. B. aus Nicotinsäurediäthylamid und Calcium- rhodanid Doppelverbindungen, welche je nach dem angewandten Mengenverhältnis auf ein
Molekül des Calciumsalzes ein oder zwei Moleküle des Diäthylamids enthalten. Die Reaktion erfolgt unter schwacher Wärmeentwicklung meist schon in der Kälte und kann sowohl durch unmittelbares Vermischen der Bestandteile wie auch in Lösung ausgeführt werden.
Gleichgültig, ob die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyridincarbonsäuren ölig oder fest sind, bilden die neuen Doppelverbindungen feste Kristallpulver, die sich aus Wasser oder aus organischen Lösungsmitteln umkristallisieren lassen, woraus ohne weiteres hervorgeht, dass wahre Doppelverbindungen vorliegen. Die Ausbeuten sind annähernd quantitativ.
Die Anwendungsmöglichkeit des vorliegenden Verfahrens ist eine mehrfache, u. zw. kann es zur leichten Abscheidung und Reinigung der betreffenden Pyridincarbonsäuren oder zur Darstellung von Verbindungen dienen, denen ein erhebliches therapeutisches Interesse zukommt.
Ölige Verbindungen, wie z. B. das Nicotinsäurediäthylamid, lassen sich derart leicht in feste Form bringen, was für die orale Darreichung solcher Heilmittel von Wichtigkeit ist. Ferner können durch passende Kombination der Bestandteile ihre Eigenschaften gesteigert oder verbessert werden.
Beispiel 1 : 24-6 Gewichtsteile Nicotinsäure werden in 500 Volumteilen Alkohol auf dem Wasserbad gelöst und mit einer alkoholischen Lösung von 11'1 Gewichtsteilen wasserfreiem Calciumchlorid versetzt. Die neue Additionsverbindung fällt sofort in feinen. weissen Kristallen aus. Durch Erwärmen wird die Reaktion vervollständigt.
Nach dem Erkalten wird die entstandene Doppelverbindung, die aus 2 Mol. Nicetin- säure und 1 Mol. Calciumchlorid besteht, abgesaugt. Durch Eindampfen der Mutterlauge kann noch der Rest der Doppelverbindung gewonnen werden. Diese ist in Alkohol. Aceton und Essigäther sehr schwer, in Wasser aber leicht löslich.
Beispiel 2 : Zu einer warmen Lösung von 24'6 Gewichtsteilen Picolinsäure gibt man eine Lösung von 11'1 Gewichtsteilen wasserfreiem Calciumchlorid in wenig Alkohol. Nach kurzem Aufkochen wird abgekühlt, worauf sich die Doppelverbindung abscheidet. Sie besteht aus 2 Mol. Picolinsäure und 1 Mol. Calciumchlorid und bildet weisse Kristalle, die in Aceton und Essigäther unlöslich, in Wasser gut löslich sind.
Beispiel 3 : Eine heisse alkoholische Lösung von 24 Gewichtsteilen'x-Oxypyridin-ss-carbon- säure wird mit einer alkoholischen Lösung von 11 Gewichtsteilen wasserfreiem Calciumchlorid versetzt. Die neue Verbindung kristallisiert schon in der Wärme aus und bildet ein weisses Kristallpulver, das in Alkohol und Aceton nahezu unlöslich, in Wasser aber löslich ist. Die Doppelverbindung enthält auf 1 Mol. Calciumchlorid 2 Mol. der Oxynicotinsäure.
Beispiel 4 : 28 Gewichtsteile Nicotinsäurechlorid werden mit 11 Gewichtsteilen fein pulverisiertem wasserfreiem Calciumchlorid gut verrührt. Die Reaktion beginnt bei gewöhnlicher Temperatur und wird durch Erwärmen auf dem Wasserbad beendigt, wobei das Reaktiongemisch vollkommen fest wird. Es besteht aus einer Doppelverbindung, die auf 1 Mol. Calciumchlorid 2 Mol. Nicotinsäurechlorid enthält.
Beispiel 5 : 151 Gewichtsteile Nicotinsäureäthylester werden zu einer Lösung von 111 Gewichtsteilen wasserfreiem Calciumchlorid in 500 Volumteilen Alkohol gegeben. Nach kurzem Erwärmen kristallisiert die Doppelverbindung aus ; sie besteht aus 1 Mol. Ester und 1 Mol. Calciumchlorid und bildet weisse Kristalle, die sich aus Alkohol umkristallisieren lassen.
Sie ist unlöslich in Aceton und sehr schwer löslich in Essigäther.
Beispiel 6 : 356 Gewichtsteile Nicotinsäurediäthylamid werden mit 111 Gewichtsteilen feingepulvertem wasserfreiem Calciumchlorid gut verrührt. Unter Selbsterwärmung setzt die Reaktion ein, die durch Erwärmen auf dem Wasserbad vervollständigt wird. Das Gemisch erstarrt zu einer festen Masse, die, aus Alkohol umkristallisiert, weisse Kristalle bildet. Die so
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erhaltene neue Doppelverbindung besteht aus 2 Mol. Nicotinsäurediäthylamid und 1 Mol. Calciumchlorid und ist in Wasser und Essigäther löslich, in Aceton unlöslich.
Beispiel 7 : 229 Gewichtsteile kristallwasserhaltiges Caiciumrhodanid (entsprechend 156 Gewichtsteilen wasserfreiem) werden in 230 Teilen Wasser gelöst und mit 356 Gewichtsteilen Nicotinsäurediäthylamid versetzt. Nachdem Lösung eingetreten ist, beginnt unter Erwärmung die Kristallisation der aus 2 Mol. Nicotinsäurediäthylamid und 1 Mol. Calciumrhodanid bestehenden Doppelverbindung. Man erwärmt kurz auf dem Wasserbad, kühlt und saugt die weissen, 2 Mol. Kristallwasser enthaltenden Kristalle ab. Durch Erhitzen im Vakuum entsteht die kristallwasserfreie Form ; diese kann aus absolutem Alkohol umkristallisiert werden und bildet weisse Kristalle, die in Alkohol und Wasser löslich, in Aceton und Essigäther aber schwer löslich sind. Sowohl im kristallwasserhaltigen als auch im kristallwasserfreien Zustande ist die Doppelverbindung nicht zerfliesslich.
Beispiel 8 : 35#6 Gewichtsteile Nicotinsäurediäthylamid und 2 Gewichtsteile wasserfreies Caleiumbromid werden in Wasser gelöst und die Lösung zur Trockne verdampft. Der Rücki stand lässt sich aus Alkohol umkristallisieren und besteht aus der 2 Mol. Nicotinsäurediäthylamid und 1 Mol. Caleiumbromid enthaltenden Doppelverbindung. Diese bildet ein weisses Kristallpulver, welches in Essigäther und Aceton unlöslich, in Wasser aber löslich ist.
Beispiel 9 : Eine alkoholische Lösung von 107 Gewichtsteilen Nicotinsäurediäthylamid und 88 Gewichtsteilen Calciumjodid wird im Vakuum eingedampft. Die als Rückstand erhaltene
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und Alkohol leicht löslich sind.
Beispiel 10 : 178 Gewichtsteile Nicotinsäurediäthylamid werden mit 314 Gewichtsteilen
Calciumsalicylat in Wasser gelöst und auf dem Wasserbad zur Trockne verdampft. Der Rück- stand, welcher die aus 1 Mol. Nicotinsäurediäthylamid und 1 Mol. Calciumsalicylat bestehende
Doppelverbindung enthält. ist ein weisses Pulver. das in Wasser, Alkohol. Aceton und Essig- äther löslich ist.
Beispiel 11 : Gibt man zu einer Lösung von 95 Gewichtsteilen wasserfreiem Magnesium- chlorid in 3000 Volumteilen Alkohol 178 Gewichtsteile Nicotinsäurediäthylamid und erhitzt kurze Zeit auf dem Wasserbad, so erhält man nach dem Abdestillieren des Alkohols ein weisses, kristallines Pulver, das in Wasser und Alkohol löslich, in Aceton unlöslich ist. Die neue Doppelverbindung besteht aus 1 Mol. Nicotinsäurediäthylamid und 1 Mol. Magnesium- chlorid.
Beispiel 12 : Eine wässerige Lösung von 178 Gewichtsteilen Nicotinsäurediäthylamid @ und 158 Gewichtsteilen wasserfreiem Strontiumchlorid wird zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende feste Doppelverbindung besteht aus 1 Mol. Nicotinsäurediäthylamid und 1 Mol.
Strontiumehlorid ; sie ist in Alkohol unlöslich.
Beispiel 13 : 229 Gewichtsteile kristallvasserhaltiges Calciumrhodanid (entsprechend
156 Gewichtsteilen wasserfreiem) werden in Aceton gelöst und mit 356 Gewichtsteilen Nicotin- I säuremethylpropylamid versetzt. Nachdem Lösung eingetreten ist. kristallisiert die neue Doppel- verbindung, welche aus 2 Mol. Nicotinsäuremethylpropylamid und 1 Mol. Calciumrhodanid besteht, in feinen weissen Kristallen aus, die in Alkohol, Essigäther und Wasser löslich sind.
Beispiel 14 : 23 Gewichtsteile kristallwasserhaltiges Calciumrhodanid (entsprechend 15 Gewichtsteilen wasserfreiem) und 35 Gewichtsteile Picolinsäurediäthylamid (wasserlösliches i Öl ; Kips = 120 ) werden in Alkohol gelöst. Nach kurzem Erhitzen auf dem Wasserhad wird der Alkohol abdestilliert. Die aus 2 Mol. Picolinsäurediäthylamid und 1 Mol. Calciumrhodanid bestehende Doppelverbindung bildet ein fein kristallines. weisses Pulver. das in Wasser, Alkohol.
Aceton und Essigäther sehr leicht löslich ist.