CZ300295B6 - Cyklické aminoderiváty - Google Patents

Cyklické aminoderiváty Download PDF

Info

Publication number
CZ300295B6
CZ300295B6 CZ0063099A CZ63099A CZ300295B6 CZ 300295 B6 CZ300295 B6 CZ 300295B6 CZ 0063099 A CZ0063099 A CZ 0063099A CZ 63099 A CZ63099 A CZ 63099A CZ 300295 B6 CZ300295 B6 CZ 300295B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pipd
protected
substituted
mercapto
unprotected
Prior art date
Application number
CZ0063099A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ63099A3 (cs
Inventor
Asai@Fumitoshi
Sugidachi@Atsuhiro
Ikeda@Toshihiko
Koike@Hiroyuki
Inoue@Teruhiko
Takata@Katsunori
Iwamura@Ryo
Kita@Jun-ichiro
Yoneda@Kenji
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Ube Industries Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited, Ube Industries Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of CZ63099A3 publication Critical patent/CZ63099A3/cs
Publication of CZ300295B6 publication Critical patent/CZ300295B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Cyklický aminoderivát obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl R.sup.2.n. je substituovaný nebo nesubstituovaný alifatický C.sub.1-8.n.acyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl nebo (C.sub.1-4.n.alkoxy)karbonyl a R.sup.3.n. je substituovaná 3- až 7clenná nasycená cyklická aminoskupina, která muže vytváret kondenzovaný kruh, nebo jeho farmaceuticky prijatelná sul, mají vynikající inhibicní úcinky na agregaci krevních desticek apod. a proto jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní lécivo proti embolii, trombóze nebo arteroskleróze.

Description

Obiast techniky
Předkládaný vynález se týká cyklických aminoderivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí s vynikajícími inhibičními účinky na agregaci krevních destiček. Tyto sloučeniny inhibují postup arteriosklerózy apod. a jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo při onemocněních jako embolie. trombóza nebo arterioskleróza. Předkládaný vynález se týká přípravku io na prevenci nebo léčbu onemocnění jako embolie. trombóza nebo arterioskleróza, obsahujícího jako účinnou složku předkládané cyklické aminoderiváty; použití předkládaných cyklických aminoderivátů při přípravě farmaceutického přípravku na prevencí nebo léčbu onemocnění jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza; a způsobu léčby nebo prevence výše uvedených onemocnění zahrnujícího podávání farmaceuticky účinného množství výše uvedených sloučenin teplokrevným živočichům.
Dosavadní stav techniky zn Cyklický aminoderivát s inhibičními účinky na agregaci krevních destiček apod., např. derivát hydroxypyridinu, je znám z [patentu US 4 051 141. Japonské patentové přihlášky Kokai ě. Sho 59—27895 (EP99802) a Japonské patentové přihlášky Kokai č. Hei 6-41139 (EP 542 411)].
Podstata vv nálezu
Předkladatelé vynálezu se mnoho let zabývali výzkumem farmakologiekých účinků cyklických aminoderivátů. Jejich práce vyústila v nalezení specifických cyklických aminoderivátů s vynikajícími inhibičními účinky na agregaci krevních destiček, s inhibičními účinky na postup arterio.5(1 sklerózy a podobných onemocněni (zejména s inhibičními účinky na agregaci krevních destiček), tedy látek, které jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo (zejména terapeutické) při onemocněních jako embolie. trombóza nebo arterioskleróza (zejména embolie nebo trombóza).
Předkládaný vynález poskytuje cyklické aminoderiváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s vynikajícími inhibičními účinky na agregaci krevních destiček. Tyto sloučeniny inhibují postup arteriosklerózy apod. a jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo při onemocněních jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza. Předkládaný vynález poskytuje přípravek na prevenci nebo léčbu onemocnění jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza. obsahující jako ni účinnou složku předkládané cyklické aminoderiváty; poskytuje použili předkládaných cyklických aminoderivátů při přípravě farmaceutického přípravku na prevenci nebo léčbu onemocnění jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza; a způsob léčby nebo prevence výše uvedených onemocnění zahrnující podávání farmaceuticky účinného množslví výše uvedených sloučenin tcplokrevnvm živočichům.
Cyklické aminoderiváty předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I:
Rl \
CH-R-1 (I) i ‘
R2 kde
R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný feny] (substituentem fenylu jsou C| 4 alkyl, halogen. C| j alkyl substituovaný fluorem, Cj 4 alkoxy. C, alkoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro),
R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný alifatický Cj g acyl (substituentem jsou halogen, hydroxyl, Ct 4 alkoxy nebo kyano), substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituentem jsou C’i 4 alkyl, halogen nebo Ci 4 alkoxy) nebo (Ct 4 alkoxy)karbonyl a
1(1
R' je substituovaná 3- až 7členná nasycená cyklická aminoskupina, která může vytvářet kondenzovaný kruh [povinný substituent této skupiny je chráněná nebo nechráněná merkaploskupina nebo Cj 4 alkyl substituovaný chráněnou nebo nechráněnou merkaptoskupinou. tato cyklická aminoskupina je výhodně dále substituována skupinou obecného vzorce MjfťlV (kde Rl a R' jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, C’i 4 alkyl, karboxy. (Cj 4 alkoxy (karbony I. karbamoyl nebo mono- nebo di-(Cj 4 alkylJkarbamoyl); a chránící skupina uvedené merkaptoskupiny je C| 2» alkanoyl, Cj 2» alkenoyl. substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituentem benzoyluje (j .1 alkyl, halogen nebo C| 4 alkoxy) nebo (Cj .1 alkoxyjkarbonylj.
Cj 4 alkyl jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 je přímý nebo rozvětvený Cj 4 alkyl, např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, xeA butyl, / butyl nebo isobutyl; výhodně jsou methyl nebo ethyl, nej výhodnější je methyl.
Halogen jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 je např. íluor.
chlor, brom nebo jód: výhodný je fluor, chlor, brom: nejvýhodnější je fluor nebo chlor.
Cj 4 alkyl substituovaný fluorem jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 je přímý nebo rozvětvený Cj 4 alkyl substituovaný fluorem, např. tluormethyl, ditluormetliyl, tri 11 uormethyl, 2-fluorethyl, 2-fluorpropyl, 3-fluorpropyl, 2-íluorbutyl, 3-fluorbutyI, nebo 4-lluorbutyl; výhodné jsou di(1 uormethyl nebo trifluormethy 1: nejvýhodnější je trifluormethy I.
Cj 4 alkoxy jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 je přímý nebo rozvětvený Cj 4 alkoxy. např. methoxy, ethoxy, propoxy. isopropoxy. buloxy. sek butoxy <5 nebo isobutoxy; výhodné jsou methoxy nebo ethoxy. nej výhodnější je methoxy.
Ci 4 alkoxy substituovaný fluorem jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 je přímý nebo rozvětvený Cj 4 alkoxy substituovaný fluorem, např. fluormethoxy. ditluormelhoxy, tri fluormethoxy. 2-fluorethoxy, 2-tluorpropoxy, 2-tliiorisopropoxy. nebo 44n fluorbutoxy: výhodné jsou d i fluormethoxy nebo tri fluormethoxy; nej výhodnější je trifluorniethoxy.
Ze substituentů substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 jsou výhodné methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy, ethoxy, methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro; výhodnější jsou fluor, chlor, brom, trifluormethyI, diíluormethoxy, trifluormethoxy, kyano, nebo nitro; nej výhodnější jsou fluor a chlor.
Počet substituentů je výhodně 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2. Poloha substituentů je výhodně 2- nebo 4-: nej výhodnější je poloha 2-,
5(1
Alifatický acyl jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného alifatického C| «acylu pro R je přímý nebo rozvětvený Cj x alkanoyl, např. ťormyl, acelyl. propionyl. butyryl, isobutyryl. valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl. heptanoyl nebo oktanoví; nebo (Cj( 7 cykloalkyl)karbonyl, např. cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, eyklopentylkarbonyl, cyklohexyl
C'Z 309295 Bó karbonyl nebo cykloheptylkarbonyl; výhodné jsou Ci 4 alkanoyl nebo (Cj,, cykloalkyljkarbonyl; výhodnější jsou acetyl, propionyl. isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonyl.
Halogen a C| 4 alkoxy jako substilucnty substituovaného nebo nesubstituovaného alifatického
C, s acylu pro R jsou stejné skupiny, jako byly uvedeny mezi substituenty fenylu: pro alifatický C, κ acyl jsou výhodné fluor, chlor, hydroxyl. methoxy, ethoxy nebo kyano; výhodnější jsou fluor nebo chlor; nej výhodnější je fluor.
Konkrétní příklady substituovaného alifatického acylu jsou např. Íluoracetyl, difluoracctyl, trifluoracetyl. chloracetyl. trichloracetyI, bromacetyl, jodacetvl, .3-tluorpropionyk 3-chlorpiOpionyl, 3-brompropionyl. 3 jodpropionyl. 4-fluorbutyrv I, 4 chlorbutyryl, 5-fkiorvaleryl, hydroxyacetyl. 3-hydroxypropionyl, 4-hydroxybutyryl. 5-hydroxyvalcrvl, methoxy acetyl. 3methoxypropionyl, 4-methoxybutyryl, 5-methoxyvaleryl, ethoxyacetyl, 3-ethoxypropionvl. 4ethoxybutyryl. 5-ethoxyvaleryl. kyanoacetyk 3 kyanopropionyl. 4-kyanobutyryl, 5-kyanoI? vaieryl, 2-ťluorcyklopropylkarbonyl, 2,2-dií]uorcyklopropylkarbonyl. 2-ehlorcyklopropylkarbonyl, 2 bromcyklopropylkarbonyl. 2-fluorcyklobutylkarbonyl, 2-chlorcyklobutylkarbonyk 2ťluorcyklopcntylkarbonyl. 2-chloreyklopcnlyl karbonyl, 2-fluorcyklohexylkarbonyl, 2 chlorcyklohexylkarbonyl. 2-hydroxyeyklopropyl karbonyl. 2-hydroxyeyklobutylkarbonyl. 2-hydroxycyklopcntylkarhonvl, 2-hydroxycyklohexylkarbonyl, 2-methoxycyklopropylkarbonyl. 220 methoxyeyklohcxylkarbonyl. 2-methoxycyklopenlylkarbonyl. 2 methoxyeyklohcxylkarbonyl. 2 ethoxycyklopropylkarbonyl. 2-ethoxyeyklobutylkarbonyl. 2-ethoxyeyklopcntylkarbonyl, 2ethoxycyklohexylkarbonyl, 2-kyanoeyklopropylkarbonyl. 2-kyanoeyklobutylkarbonyl. 2-kyanocyklopenty[karbonyl. 2-kyanocyklohexylkarbonvl;
výhodné jsou fluoracetyl, difluoracctyl, trifluoracetyl. chloracetyl, 3- fluorpropionyl. 3-chlorpropionyl, hydroxyacetyl, 3-hydroxypropionyl, methoxyacetyl. 3-mcthoxypropionyl, ethoxyacetyl, kyanoacctyl. 3-kyanopropionyl, 2--fluoreyklopropylkarbonyl. 2.2-difluorcyklopropylkarbonyk 2-chlorcyklopropyl karbonyl, 2-fluorcyklobutylkarbonyl, 2 clilorcyklohutylkarbonyl, 2 -lluoreyklopentylkarbonyk 2-fluorcyklohexylkarbonyl, 2-hydroxyeyklopropylkarbonyl, 2ai methoxycyklopropylkarbonyk 2-ethoxycyklopropylkarbonyl. 2-kyanoeyklopropylkarbonyl;
nej výhodnější jsou íluoracetyl. difluoracetyl, trifluoracetyl, 3—fluorpropionyl a 2-tluorcyklopropyl- karbonyl.
;? C, alkyl, halogen a C| 4 alkoxy jako substituenty substituovaného nebo nesubstituovaného benzoylu R'jsou stejné skupiny, jako byly uvedeny mezi substituenty fenylu; pro beuzoyl jsou výhodné substituenty methyl, ethyl fluor, chlor, methoxy nebo ethoxy; výhodnější jsou fluor nebo chlor; nejvýhodnější je fluor.
4(1 C| 1 alkoxy část skupiny (C| 4 alkoxyjkarbonylti pro R má stejný význam jako je definováno pro .substituenty fenylove skupiny. Výhodné jsou methoxy karbonyl nebo ethoxykarboiivl; nejvýhodnější je methoxykarbonyl.
Aminová část substituované 3 až 7členné nasycené cyklické aminoskupiny. která může vytvářet kondenzovaný kruh, je např. (3 « cyklická aminoskupina obsahující atom kyslíku, dusíku nebo síry, například I-aziridinyl, I-azelidinyl, 1 -pyrrolidinyl, 1-piperidyl. 211-hexahydroazepin-lyl. 7-az.abicyklo|3.1.1 jheptan—7-yl. 8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-yl, 9-azabicyklo[3.3.1 Jnonan9-yl. 4 -morfolinyl. 4-thiomorfolinyI nebo 4-pipcrazinyl; výhodné jsou 1 azelidinyl, 1-pyrrolidiiiyl. I—piperidyl, 7-azabieyklo[3.3.1 ]heptan-7-yl, 8-azabicyklo|3.2.1 |oktan-8-yl, 9-aza50 bicyklo[3.3.] ]nonan-9-yl, 4—morfolinyl, 4--thiomorfolinyl: výhodnější jsou 1-azetidinyl, 1pvrrolidinyl. 1-piperidyl, 8—azabicyklo|3.2.1 ]oktan-8-yl. 9-a/.abieyklo[3.3.1 jnonan-9-yl; ještě výhodnější jsou I-azetidinyl. 1 pyrrolidinyl. 1—piperidyl nebo 8-azabicyklo|3.2.1 (oktan-8-yl;
a nejvýhodnější jsou 1 —azetidinyI. 1—piperidy l nebo 8 azabicyklo[3.2.1 ]oklan-8-yl.
- J> C.7. 300295 B6
Ci 4 alkylová část merkapto-C| 4 alkylového substituentu substituované 3 až 7členné nasycené cyklické aminoskupiny pro R’ a C| alkylová část mono- nebo di—(C| 4 alkyl)karbamoylové skupiny pro R4 nebo R' jsou stejné skupiny, jako byly uvedeny mezi substituenty fenylu. (C| 4 alkyljkarbamoylové skupiny R4 nebo R*jsou stejné, jako byly uvedeny mezi substituení ty R2.
C] id alkanoylová chránící skupina merkaptoskupíny je přímý nebo rozvětvený C4 2i, alkanoyk např. C| s alkanoyl definovaný pro R‘, nebo nonanoyl. děkanovi, lauroví, myristoyl, palmitoyk stearoyl nebo íkosanoyl; výhodný je C4 |2 alkanoyl a nej výhodnější je C'2 ? alkanoyl.
ío
Ci aj alkenoylová chránící skupina merkaptoskupíny je přímý nebo rozvětvený C-, 2o alkenoyl. např, akroví, methakroyl. 2 butenoyl. 3-butenoyl, 2-pcntcnoyl, 3-pcntcnoyl, 2-hexcnoyl. 3hexcnoyl, 2-oktcnovl, 3-oktenoyl, 5-dodecenoyl(zvláště cis-izomer). palmitoleoyl nebo 11ikosenoyl (zvláště cis-izomer); výhodný je C\ 20 alkenoyl, výhodnější je Cj2 2(1 alkenoyl. ještě i? výhodnější je Cjs 2() alkenoyl, nej výhodnější jsou paímitolevl nebo olevl.
Substituované nebo nesubstituované benzoylové a (Ci 4 alkoxyjkarbonylovč chránící skupiny merkaptoskupiny jsou stejné, jako byly uvedeny mezi substituenty R .
to Výhodné 3 až 7ělcnné nasycené cyklické aminoskupiny. které mohou vytvářel kondenzovaný kruh, jsou například 3-jchráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl)— 1 azetidinyl, 3 -(chráněny nebo nechráněný merkapto, nebo chráněny nebo nechráněný merkapto C| 4 alkyl)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(cliraněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný- nebo nechráněný merkapto C| .4 alkyl)—1 —piperidyI, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný' nebo nechráněný merkapto (C| 4 alkyl) 3 (~CR4R) I piperidyI [kde R4 a R' jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík. (?, ( alkyl, karboxy, (Ci 4 alkoxyjkarbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo di-(Cj 4 alkyljkarbamoyl] nebo 8 aza 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C| 4 alkyl)—bieyklo[3.2.1 |oktan -8 vl;
.10 výhodnější jsou 3-{chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo ehránčný nebo nechráněný mcrkaplomethyl) I azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný iiierkaptomelhyl)—1 —pyrrolidinyl, 3 nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo ehránčný' nebo nechráněný merkaptomethyl)-l-piperidyl. 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(-C RJR2 )-l -piperidy l [kde R* a R jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy. niethoxykarbonyl. ethoxykarbonyl. karbamoyl. methylkarbanioyk etliylkarbamovl. dimethylkarbamoyl nebo diethylkarbamoyl] nebo 8—aza—3—(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný mcrkaptomethyl)-bieyklo[3.2.1 ]oktan-8-yl;
ještě výhodnější jsou 3—(chráněny nebo nechráněný merkapto)-1-azetidiny!, 3-(chráněny nebo nechráněný merkapto>—l—pyrrolidinyl, 3- nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto) 1 piperidyl. 4-(ehráněný nebo nechráněný merkapto)—3—(—fR^^)—1 -piperidy 1 [kde R1 je vodík a R1 je vodík, methyl, karboxy, niethoxykarbonyl. ethoxykarbonyl. karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl) nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný mcrkaplomethyl)-bicyklo[3.2.1 [oktan-8-yI;
nejvýhodnější jsou 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto) 1 azetidinyl. 3-(ehráněný nebo nechráněný merkapto)-!-piperidyI. 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(“CRiR'')-4piperidyl [kde R1 je vodík a R je karboxy, inethoxykarbonyl. ethoxykarbonyl, karbamoyl,
5<> methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl) nebo 8-aza-3 (chráněný nebo nechráněný merkapto )-bieyklo[3.2.1 ]oktan—8—y I.
Ve sloučenině obecného vzorce 1 může být atom uhlíku, k němuž je navázána skupina R1, asymetrický. Pokud je, vede ke vzniku optických izomerů. Tyto izomeiy a jejích směsi patří rovněž mezi sloučeniny předkládaného vynálezu. Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje dvojnou
-4CZ 300295 B6 vazbu a/nebo dva substituenty spojené do eykloalkylové skupiny nebo cyklické aminoskupiny. vzniká v molekule geometrická cis/trans izomerie. Tyto izomery a jejich směsi patří rovněž mezi sloučeniny předkládaného vynálezu.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I, kde R'1 nebo R? jsou karboxyl. lze snadno převézt na příslušné farmaceuticky přijatelné soli reakcí s bází. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou anorganické soli, např. soli alkalických kovů (sodné, draselné, lithné), kovů alkalických zemin (vápníku nebo hořčíku), soli kovů (hliníku, železa, zinku, mědi, niklu nebo kobaltu) nebo soli amonné: organické soli např. aminů (t-oktylaminu, dibenzylaminu. rnorfolinu, glukosaininu, id fenyIglyeinalkylesteru. ethylendiaminu, Λ'-methylglukaminu. guanidinu, diethylaminu. triethylaminu. dicyklohexylaminu, .V,A-dibenzylethylendiaminu. chlorprokainu, prokainu. dielhanolamiiiLi. .V-benzyl-fenethylaminu, piperazínu, tetramethy lamou ia nebo tris(hydroxymethyl)aminomethanu; výhodnější jsou soli alkalických kovů (zvláště sodné nebo draselné).
Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce I snadno převést na příslušné farmaceuticky přijatelné soli reakcí s kyselinou. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou anorganické soli (hydrochlorid, sulfát, nitrát nebo fosfát), organické soli (acetát. propionál, butyrát. benzoát. oxalát. malonát. sukcinát. maleát, fumarát. tartarát. citrát, methansulfonát, ethansulfoiiát. benzensulfonát nebo /7-toluensLilfonál; výhodné jsou hydrochlorid. sulfát, nitrát, oxalát. sukcinát. fumarát nebo
2o methansulfonát).
Sloučeniny obecného vzorce 1 předkládaného vynálezu rovněž zahrnují hvdratované formy.
Zc sloučenin obecného vzorce I předkládaného vynálezu jsou výhodné následující:
(1) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy, ethoxy, methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro);
(2) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluor, chlor, brom, trifluormethyl, stí diťluormethoxy, trifhiormethoxy, kyano nebo nitro);
(3) (4) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluor nebo chlor); sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl. přičemž počet jeho substituentů je (5) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl. přičemž počet jeho substituentů je I nebo 2;
(6) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl, přičemž jeho substituenty jsou v polohách 2 nebo 4-;
Kl (5 (7) sloučeniny, kde R? jc substituovaný nebo nesubstituovaný CA t alkanoyl nebo (Cj ť) cykloalkyl)karbony], (substituent je fluor, chlor, hydroxyl, methoxy. ethoxy nebo kyano): substituovaný nebo nesubstituovaný benzovl (substituent je methyl, ethyl, fluor, chlor, methoxy nebo ethoxy) nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl;
(8) sloučeniny, kde R je C? 4 alkanoyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C4 <> cykloalky Ijkarbonyi (substituent je fluor nebo chlor), benzoyl nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl;
(9) sloučeniny, kde R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný aeetyl, propionyl, isobutyryl, 50 cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonyl (substituent je fluor, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl);
(10) sloučeniny, kde R' je propionyl, cyklopropylkarbonyl. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;
- N _ (1 ]) sloučeniny, kde R1 je 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný nierkapto (Cj 4 alkyI)—] —azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl)—l—pyrrolidinyl, 3 nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto (j 4 alkyl)-1-piperidyl.
4-(chránéný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj .4 alkyl)— 3-(=CRlR') l-piperidyl nebo 8 -aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl)—bicyklof3.2.1 ]oktan-8- yI.
RJ a R' jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík Cj 4 alkyl, karboxy. (Cj 4 alkoxy) κι merkapto skupiny je Cj 20 alkanoyl, Cj 2(l alkenoyl. substituovaný nebo karbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo di—(C1 4 alkyl)karbamoyl a chránící skupina nesubstituovaný benzoyl (substituent je Cj 4 alkyl, halogen nebo Cj 4 alkoxy) nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl;
1?
(12) sloučeniny, kde Rl je 3-(chránéný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi)-!-azetidinyl, 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi)-l-pyrrolidinyl, 3 nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi)-!-piperidyl. 4-(ehráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(-CR4R?) I piperidyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi) bicyklo[3.2.1 ]oktan-8-yl,
R1 a R jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethyl karbamoyl, dimethylkarbamoyl nebo diethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je Cj 20 alkanoyl. CK 2» alkenoyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je methyl, ethyl, lluor, chlor, methoxy nebo ethoxy) nebo (C| 4 alkoxyjkarbonyl;
(13) sloučeniny, kde R1 je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-azetidinyl, 3-(ehráněný nebo nechráněný nierkapto)—l—pyrrolidinyl. 3 nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto)l - piperidyl, 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto) 3 (=CRIR)-I-piperidyl nebo 8-aza-3 (chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethylý-bí55 eyklo[3,2.l |oktan-8-yl,
R* je vodík a fV je vodík, methyl, karboxy, methoxy karbonyl, elhoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl a chrániči skupina merkapto skupiny je Cj ,, alkanoyl, palmitoleovl. oleoyl, benzoyl, metboxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; a (14) sloučeniny, kde R1 je 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-I-azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný nierkapto)-1-piperidyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(=CR4R?)45 l —piperidyl nebo 8-aza 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-bicyklo[3.2.1 Joktan-8-yl,
R1 je vodík a R? je karboxy, methoxykarbonyl. ethoxykarbonyl. karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl a
51) chránící skupina merkapto skupiny je C2 5 alkanoyl, benzoyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl.
Výhodné pořadí R1 jc (1) až (3) a (4) až (6). pro R2 je (7) až (10) na pro R' je (11) až (14).
- 6 CZ 300295 Bó
Pro předkládané sloučeniny 1 lze zvolit libovolnou kombinaci 2 až 4 skupin volených z typů skupin (1) až (3), skupin (4) až (6), skupin (7) až (10) a skupin (I I) až (14). Výhodné kombinace zahrnují:
(15) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy, ethoxy. methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro), počet substituentů na fcnylu skupiny R1 1 až 3, io R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný C2 4 alkanoyl nebo (C; <, eykloalkyljkarbonyl, (substituční je fluor, chlor, hydroxyI, methoxy, ethoxy nebo kyano); substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je methyl, ethyl, fluor, chlor, methoxy nebo ethoxy) nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl;
i? (16) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluor, chlor, brom. trifluormethyI. difluormethoxy, trifluormethoxy, kyano nebo nitro), počet substituentů na fcnylu skupiny R1 1 nebo 2,
R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný C2 4 alkanoyl nebo (Cj <, eykloalkyljkarbonyl. (substituent je fluor nebo chlor); benzoyl nebo (tj 4 alkoxyjkarbonyl;
(I 7) sloučeniny, kde R! je substituovaný fenyl (substituční je fluor, chlor, brom, trifluormethyl, difluormethoxy. trifluormethoxy. kyano nebo nitro).
poloha substituentů na fenylu skupiny R1 je výhodně 2- nebo 4-,
R jc substituovaný nebo nesubstituovaný C2 4 alkanoyl nebo (Cj; <, eykloalkyljkarbonyl. (substituent je fluor nebo chlor); benzoyl nebo (Ci 4 alkoxyjkarbonyl,
R’ je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný· merkapto (C| i alkyl )-I-azetidinyl, ./-(chráněny nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto CJ 4 alkyl)— 1 —pyrrolidinyL 3- nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj i alkyl)-l-piperidyl, 4-(ehránčný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl)-3-(“CRJR')-1-piperidyl nebo 8-aza-/-( chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl) bieyklo|3.2.1 Joktan-8-yl,
R4 a R'jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík Cj 4 alkyl, karboxy, (C| 4 alkoxyjkarbo40 nyl, karbamovl nebo mono- nebo di—(Cj 4 alkyljkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je Cj 2(, alkanoyl. Cj alkenoyl. substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je Cj 4 alkyl, halogen nebo Cj 4 alkoxy) nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl:
(18) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluor nebo chlor), poloha substitiicnlu na fenylu skupiny R1 je výhodně 2 nebo 4-,
R“ je substituovaný nebo nesubstituovaný acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cy klobnty lkarbonyl (substituční je fluor, methoxy karbony! nebo ethoxykarbonyl),
R’ je /-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethylj-l -azetidinyl. 3-(chránéný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethylj-l-pyrrolidinyl. 3- nebo 4—(chránčný nebo nechráněný merkapto, nebo cltráně55 ný nebo nechráněný merkaplometliyl)— I—piperidyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3- 7 C.7. 300295 B6 (-CR4R· H- pipcridyl nebo 8 aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bicyklo[3.2.1 Joktan 8 yI,
R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy. melhoxykarbo5 nyl, ethoxykarbonyl. karbamovl, methylkarbamoyl. elhylkarbamoyl. dimethyl karbamovl nebo diethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C| 2(, alkanoyl, Cý 2(, alkenoyl. substituovaný nebo nesubstituovaný bcnzoyl (substituent je methyl, ethyl, fluor, chlor, methoxy nebo ethoxy) nebo (Cj .i m alkoxyjkarbonyl;
(19) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluor nebo chlor), poloha substituentů na feny tu skupiny R1 je výhodně 2 nebo 4- ,
R je propionyl, cyklopropylkarbonyl. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl,
R' je 3-(ehráněnv nebo nechráněný merkapto)-1-azctidinyl, 3-(ehráněný nebo nechráněný merkapto)--1—pyrrol idinyl. 3- nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-pipcridyl, 4 (chráněný nebo nechráněný mcrkapto)-3-(=CR4Rs)-l-pipcridyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo
2d nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný nierkaptoniethvl)-bicyklo[3.2.1 (oktan—8— yl.
R1 je vodík a R je vodík, methyl, karboxy. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamovl. methy Ikarbamoy I nebo dimethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C? ή alkanoyl. palmitoleoyl. oleovl, benzoyl, melhoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; a (20) sloučeniny, kde R1 je substituovaný feny](substituent je fluor nebo chlor), poloha substituen50 tu na fenylu skupiny R1 je výhodně 2- nebo 4-,
R“ je propionvi, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl,
R je 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto) 1 azetidinyl, 3—(chráněný nebo nechráněný 55 merkapto)-1-pyrrolidinyl, 3- nebo 4—(chráněný nebo nechráněný merkapto)-!-piperidyl, 4(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3 (=CR4R:>)-1 -piperidyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněně nebo nechráněný merkaptomethvl)-bicvklo|3.2.1 ]oktan-8vl.
to R1 je vodík a R? je karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamovl, methylkarbamoyl, nebo dimethy lkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C2 s alkanoyl, benzoyl methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl· i?
Výše definované sloučeniny jsou výhodné v pořadí (15) až (20).
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou definovány v tabulce 1.
-8CZ 300295 Bň
Tabulka 1
R\
CH-R3 (I) R2'
Camp.
No.
R1
R7
Ph
CHO
2-F-Ph
Ac
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-F-Pli
PhCO
4-F-Ph
4-F-PbCO
2-Cl-Ph c-PrCO
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-Cl-Ph
2.4-diF-PhCO
3-SH-Pyrd
4-CI-Ph i-Bur
3-SH-Pyrd
2-Br-Ph
FCHbCO
3-SH-Pyrd
4-I-Ph
3-CI-Prop
3-SH-Pyrd
2-NOj-Ph oPrCO
3-SH-Pyrd
2-F-Ph
2-CN-Ph
4-CN-Ph
2-F-4-Mc-Ph
2-CF3-Ph
2-Fd-OMe-Ph
2-F-Pli___
Pcnt-F-Ph
2,6-di-F-Ph
2-F-Ph
2,4-di-F-Ph
2-F-6-Cl-Ph
2-F-ó-CN-Ph
2-F-6-NO3Ph
2,2-diF-c-PrCO
3-SH-Pyrd o-PrCO
Prop
NCCH2CO o-PrCO
MeOCHiCO
2-F-c-PiGO
Ac
3-F-Prop oPrCO c-BuCO
Bur
HOCH2CO cf3co
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
-9CZ 300295 B6
25 Ph BuOCO 3-SH-Pyrd
26 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Pyrd
27 3-F-Ph ElOCO 3-SH-iyd
28 4-F-Ph PrOCO 3-SH-Pyrd
29 2-Cl-Ph MeOCO 3-SH-Pyrd
30 3-Cl-Ph ί-PrOCO 3-SH-Pyrd
31 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-SH-Pyrd
32 Ph cno 3-(CHiSH>Pyrd
33 2-F-Ph Ac 3-(GH2SH)-Pyrd
34 3-F-Ph PECO 3 (CIBSH)-Pyid
35 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CHjSH)-Pyrd
36 2-Cl-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd
37 3-CJ-Pb 2,4-diFPhCO 3-(CH2SH)-Pyrd
38 4-CJ-Ph i-Bui 3-(CH2SH)-Pyrd
39 2-Br-Ph FCH2CO 3-(CH2SH)-Pyrd
40 4-J-Ph 3-Cl-Prop 3 (CH2SH)-Pyrd
41 ZNOrPh c-PiGO 3 (CH2SH)-Pyrd
42 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrGO 3-(CH2SH)-Pyrd
43 2-CN-Ph cPrCO 3-{CH2SH)-Pyrd
44 4-CN-Ph Piop 3-(CH2SH)-Pyrd
45 2-F 4 Me-Ph NCCHíCO 3 (Cl-HSH) Pyrd
46 2-CFyPh C-PrCO 3-(CH2SH>Pyrd
47 2-F 4-OMe-Ph MeOCfbCO 3-(CH2SH)-Pyrd
48 2-f-Ph 2-F-oPrCO 3 (ClbSH)-Pyrd
49 Penl-F-Ph Ac 3-(CH2SH)Pyrd
50 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3 (CH2SH)-Pyrd
5) 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd
52 2,4-di-F-Ph oBuCO 3-(CH2SH)-Pyrd
53 2-F-ó-Cl-Ph Buř 3-(CH2SH)-Pyrd
54 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-(CH2SH>Pyrd
55 2-F 6-NO2-Ph CFSCO 3-(CH,SH)-Pyrd
- 10CZ 300295 B6
56 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-Pyid
57 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Pyrd
58 3-F-Ph HtOCO 3-(CH?SH)-Pyrd
59 4-F-Ph PiOCO 3 (CHjSH)-Pyid
60 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH2SII)-Pyrd
61 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-(CB2Sl I) Pyrd
62 4-Cl-Pb iBuOCO 3-(CH2SH)-Pyrd
63 Ph CHO 4-SH-Pipd
64 2-F-Ph Ac 4-SH-Pipd
65 3-F-Ph PhCO 4-SH-Pipd
66 4-F-Pb 4F-PhC0 4-SI I-Pipd
67 2-Cl-Ph c-PiCO 4-SH-Pipd
68 3-Cl-Ph 24 diF -PhCO 4-SH-Pipd
69 4-Cl-Ph i-Bui 4-SH-Pipd
70 2-Br-Ph FCIIjCO 4-SH-Pipd
71 4-I-Ph 3-Cl-Prop 4-SH-Pipd
72 2-NO2-Ph t: Pj CO 4-SH-Pipd
73 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 4-SH-Pipd
74 2-CNPh c PrCO 4-SH-Pipd
75 4-CN-Ph Piop 4-SH-Pipd
76 2-F-4-Me-Ph NCCHbCO 4-SH-Pipd
77 2-CF3-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd
78 2-F-4OMe-Ph MeOCH2CO 4-SH Pipd
79 2-F-Ph 2-F o PrCO 4-SH-Pipd
80 Pent-FPh Ac. 4-SH-Pipd
8) 2,6-di-F-Ph 3-F Prop 4-SH-Pipd
82 2-F-Ph c-PrCO 4-SI1-Pipri
83 2,4-di-FPb e-BuCO 4-SH-Pipd
84 2-F-ťCCJ-Ph Bur 4-SH-Pipd
85 2-F-6-CN-Ph HOCH7CO 4-SH Pipd
86 2-F-6-NO?-Ph CF3CO 4-SI I-Pipd
-liC7. 300295 B6
87 Ph BuOCO 4-SH-Pipd
88 2-F-Ph MeOCO 4-SH-Pipd
89 3-E-Ph EtOCO 4-SH- Pipd
90 4-F-Ph PiOCO 4-SH-Pipd
9! 2-CJ-PJi MeOCO 4-SH-Pipd
92 3-Cl-Ph i-PrOCO 4-SH-Pipd
93 4-ClPh i-BuOCO 4- SH-Pipd
94 Ph CHO 4-(CH2SH)-Pipd
95 2-Ε-Ρ1ι Ac 4-(CH2SH)-Pipd
96 3-F-Ph PhCO 4-(CH;SH) Pipd
97 4-F-Ph 4-F-PhCO 4-(CH2SH)-Pipd
98 2-Cl-Ph cPrCO 4 (CHjSH) Pipd
99 3-C1 Ph 2,4-diF-PhCO 4-(CH2SH)-Pipd
100 4-Cl-Ph i-Bur 4-(CH2SH)-Pipd
101 2-Br-Ph FCH2CO 4-(CH2SH)-Pipd
102 4-I-Ph 3 -Cl-Prop 4-(CH2SH) Pipd
i 03 2-NOz-Ph cPrCO 4-(CH2SH)-J’ipd
104 2-F Pii 7,2-diF-e-PiCO 4-(CH2SH)-Pipd
105 2-CN-Pli cPrCO 4-(CH2SH)-Pipd
106 4-CN-Ph Prop 4-(CH2SH)-Pipd
107 2-F-4-Mc-Ph NCCH2CO 4-(CH2SH) Pipd
108 2-CFrPh c.-PrCO 4-(CHzSH)-Pipd
109 2-F 4 OMe-Ph MeOCFECO 4 (CH2SH) Pipd
110 2-F-Ph 2 F-oPrCO 4 (CH2SH) Pipd
1 1 1 Pent F ph Ac 4-{CH2SH)-Pipd
112 2,6-di-F-Ph 3 F-Prop 4-(CH2SH) Pipd
113 2-F-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd
114 2,4-di-F-Ph cBuCO 4-(CH2SB}Pipd
115 2-F-6-Cl-Pb Bur 4-(CH2SH>Pipd
116 2-F-ó-CN-Ph HOCHjCO 4-(CH2SH>Pipd
117 2-F-6-NO-,-Ph CFjCO 4-(CH2SH)-Pipd
118
119
120
Ph
2-F-Ph
3-F-Pli
BuOCO
MeOCO
EtOCC)
4-(CH2SH>-Pipd_ 4-(CH2SH) Pipd
4-(CH2SHHyipd
121
122
123
124_
125 m
127
128
129
Π0
131
132^
133
134 I3_S_
136
137
138 239 M0_ 141
142.
143
F-Ph
PrOCO
-(CH2 SHpPipd
2-Cl-Ph
MeOCO
4-(CH2SH)-Pipd
3-Cl-Ph i-PrOCO
4-(CHjSH)-Pipd
144
145
146
147
148
4-Cl-Ph_
Ph
2-F-Ph i-Bu()CO
CHO
4-(CH2S1])-Pjpd
3-SH-Pipd
Ac
-SH-Pipd
3- F-Pli
4- F-Ph
2-CÍ-Ph
-Cl-Ph
4-Cl-Ph
2-BrPh
4-I-Ph
2-NOí-Ph
2-F-Ph
2-CN-Ph
4-CN Ph
2.-F-4 Me-Ph
2-CFrPh
2-F'4-OMc-Ph
2-F-Ph
Pent F Ph
2,6-di-F-Ph
2-F-Ph
2,4-dÍF-Ph
2-F-6-CI-Ph
2-F-ó-CN-Ph
2-F-6-NO2-Ph
PhCO
4-F-PhCO g-PiCO
2,4-diF-PhCO
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd i-Bur
FCH,CO
3-Cl-Prop
r.-PrCO
2,2-diF-c-PrCO c PiCO Piop
NCCHjCC) c-PrCO
MeOCIBCO
2-F-e-PrCO
Ac
-F Prop c-PrCO c-BuCO
Bur
HOCH?CO
Chco
3-SlI-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd 3 SH-Pipd
3-SH-Pipd
3ďdj-Pipd
3-SH-Pipd
SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
C7. 300295 B6
149
150
U4
152_
153
154
155
156 157_
158
159
160
161_
167.
163
164
165
166
167
168
169
JVC)
171 r/7
173
174 J75
176
177
178
179
Ph
2- F-Ph_
3- F-Ph_
4- F-Ph
2- Cl-Ph
3- CI-Ph
4- Cl-Ph_
Pij___
2-F-Ph____
F Ph__
4-FPh
2- Cl-Ph
3- Cf-Ph
4- Cl-Ph
2-Br-Ph
4-J-Ph
2-NOrPh
2-F-Ph_
2-CN-Ph
4-CN-Ph
2-F-4-Me-Ph
2-CJb-Ph
2-FA-OMc-Ph
2-F-Pb
PenM-Ph 2,6-di-F-Ph 2-F-Ph 2,4 di F-Pb 2-F-6-Cl-Ph
2-f'-6CN-Pb
2-F-6NO2-Ph
BuOCO
MeOCO
HtOCX)
PiOCO
MeOCO i-PrOCO i-BuOCO
CHO
Ac
PliCO__
4-F-PhCO c-PiCO
2,4-diF-PhCO
1- Bur FCFFCO 3-CI-Prop c-PrCO
2,2-04--6-19470 c-PrCO
Prop
NCCHjCO c PrCO__
MeOCHCO
2- F-c-PrCO
Ac
3- F-Prop c-PiCO c-BuCO
Buř
HOCIPCO
CF3CO
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd _
3-SH-Pipd _
3-SH-Pipd 3-SH-Pipd 3-SH-Pipd 3-SH-Pipd 3-(Cll2SH)-Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH?SH) Pipd 3-(CH2SH) Pipd 3-(CHjSH)-Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH2SH) Pipd 3-(CH2SH)-Pípd 3-(CB7SH) Pipd 3-(CH2SH)Pipd 3-{CHjSH)-Pipd 3-(CH2SH) Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH?SH)-Pipd 5-(CH2SH) Pipd 3-(CII2SII)-Pipd 3-{CH2SH)-Pipd 3-(CH7SH)-Pipd _ 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH2SH)Pipd 3 (CHjSH) Pipd
- 14 CZ 300295 Bó
180 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-Pipd
181 2-F-Ph MeOCO 3-(CB2SH)-Pipd
182 Í-F-Pli EtOCO 3-(CH,SH)-Pipd
183 4-FPh PiOCO 3-(CH2SH)-Pipd
184 2 Cl-Ph MeOCO 3-(Cll2SH)-Pipd
185 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-(CH?SH)-Pipd
186 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(CH2SH)-Pipd
187 Ph CHC) 3-SH-Azed
188 2-F-Ph Ac 3-SH-Azed
189 3-F-Ph PhCO 3-SH Azed
190 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-SlI-Azed
191 2, Cl-Ph c-PrCO 3-SH-Azcd
192 3-Cl-Ph 2,4 diF PhCO 3-SH-Azed
193 4-Cl-Ph j-Bu! 3-SH-Azed
194 2 Br-Ph FCIl2C() 3-SH Azed
195 4-l-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Azed
196 2-NOrPh c-PrCO 3-SH-Azed
197 2-F-Ph 2,2 diF c-PrCO 3-SH-Azed
198 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-Azed
199 4 CN-Ph Prop 3-SH-Azed
200 2-|--4-Me-Pb NCCFbCO 3-SH-Azed
201 2-CF3Ph c-PiCO 3-SH-Azed
202 ?-F-4-OMe-Ph MeOCIbCO 3-SH-Azed
203 2-F-Ph 2 F oPrCO 3-SH- Azed
204 Pcnt-F-Ph Ac 3-SH-Azed
205 2,6-di-FPh 3-F-Prop 3-SH-Azed
206 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Azed
207 2,4-di-F-Ph c-BnCO 3-SH-Azed
208 2-F-ó-CI-Ph Buř 3-SH-Azed
209 2-F-ó-CN-Ph HOC1BCO 3-SH-Azed
210 2-F-6-NO2-Ph CISCO [3-SH-Azed
- 15 CZ 300295 B6
211 Pii BuOCO 3-SH-Azed
212 2-FPh MeOCO 3-SH-Azed
213 3-F-Pb EtOCO 3-SH-Azed
214 4-FPh PrOCO 3-SH-Azed
215 2-Cl Ph MeOCO 3-SH-Azed
216 3· Cl-Pb í-PrOCO 3-SH-Azed
217 4 Cí Ph i-BuOCO 3-SH-Azed
218 Ph CHO 3-(CH2SH)-Azed
219 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Azed
220 3-F-Ph PhCO 3-(CH2SH)-Azed
221 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CH2SH)-Azed
222 2-Cl-Pii c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed
223 3-CI-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(CH2SH)-Azed
224 4-ClPh i-Buř 3-(CH2SH)-Azed
225 2-Br-Ph FCHjCO 3-(CH2SH)-Azed
226 4-1-I’h 3-Cl-Píop 3-(CH2SH)-Azed
227 2-NO2-Ph c-PrCO 3-(CH2SH) -Azed
228 2-F-Píi 2,2-diF-c-PíCO 3-(CH2SH) Azed
229 2-CNPh c-PrCO 3 (CH2SH)-Azed
230 4-CN-Ph Prop 3 (CH2SH> Azed
231 2-F-4-Me-Ph NCCH?CO 3-(CHzSH) Azed
232 2-CF3-P1i c-PrCO 3 (CHíSB) Azed
233 2 í 4 OMe-Ph MeOCl ECO 3-(CH2SH) Azed
234 2 F Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed
235 Pent-F-Ph Ac 3-(CH2SH) Azed
236 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-(CH2SH) Azed
237 2-F-Ph oPrCO 3-(CH2SH)-Azed
238 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-(CH2SH)-Azed
239 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-(CH2SH>AzuJ
240 2-F-6CN-Ph HOCH2CO 3-(CH2SH)Azed
241 2-F-6NO;-Ph CF3CO 3-(CH2SH)-Azcd
- 16CZ 300295 B6
242 Ph BuOCO 3-(CH2SH>Azed
24/ 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Azed
244 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-Azed
245 4FP’n PrOCO 3-(CH2SH)-Azed
246 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Azed
247 3-Cl-Ph j-PrOCO 3-(CH2SH) Azed
248 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(CH2SH)-Azed
249 Ph CHO 3-SH-ABOc
250 2-F-Ph Ac 3-SH-ABOc
251 3-F-Ph PhCO 3-SH-ABOc
252 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-SH-ABOc
253 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc
254 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-SH-ABOc
255 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-ABOc
256 2-Br-Ph FCH2CO 3-SH-ABOc
257 4-1-Ph 3-CJ-Prop 3-SH-ABOc
258 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc
259 2-F Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-ABOc
260 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc
26! 4-CN-Ph Prop 3-SH-ABOc
262 2-F-4-Me Ph NCCH2CO 3-SH-ABOc
263 2-CFvPh c-PrCO 3-SH-ABOc
264 2-M-OMe Ph MeOCII2CO 3-SH-ABOc
265 2-FPh 2-F-c-PrCO 3-SHABOc
266 Pent-F-Ph Ac 3-SH-ABOc
267 2,6-di 1-Ph 3-F-Prop 3-SH-ABOc
268 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc
269 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-ABOc
270 2-F-ó-CI-Ph Buř 3-SH-ABOc
271 2-F-6 CN-Ph HOCHíCO 3-SH-ABOc
272 2-F-6-NO2-Ph cf3co 3-SH-ABOc
- 17CZ 300295 B6
273 Ph BuOCO 3-SH-ABOc
274 2-1 -Ph MeOCO 3-SH-ABOc
275 3 F-Ph FtOCO 3-SH-ABOc
276 4-F-Ph PiOCO 3-SH-ABOc
277 7-Ci-Ph MeOCO 3-SH-ABOc,
278 3-CIPh 1-P1OCO 3-SH-ABOc
279 4 CJ-Ph i BuOCO 3-SH ABOc
280 Ph CHO 3-(C112SH)-AB0c
281 2-F-Ph Ac 3-<ai7$ll)-ABOc
282 3-F-Ph PhCO 3 (( FíjSU) ABOc
283 4-F- Ph 4-F-PJiCO 3-(CH2SH)-ABOc
284 2-CI-Ph e-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc
285 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(CH2SF1)-ABOc
286 4-CI-Ph i-Bur 3-(CH2SlI) ABOc
287 2-Bi-Ph FCH2CO 3-(CH2SH)-ABOc
288 4-I-Ph 3 Cl-Prop 3-(CH2SH) ABOc
289 2-NO2-P1i cPrCO 3-{CH2SÍ1)-ABOc
290 2-F-Ph 2,2- d iF- c-PrCO 3-(ClI2S.l í) ABOc
29] 2-CN-Ph c-PiCO 3 (CH2SH)-ABOc
292 4-( N Pii Prop 3-(CH2SH)-ABOc
293 2-F-4-Me.-Ph NCCHjCO 3-(CÍI2SIÍ)-ABOc
294 2-CF3-Ph c,-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc
295 2-F-4OMe-Ph MeOClhCO 3-(CH2S1I)-ABOc
296 2-F-Ph 2 ! A PiCO 3-(CH,SH)-ABOc
297 Pent-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-ABOc
298 2,6-di-F-Ph 3-F-Piop 3-(CILSH)-ABOc
299 2-F-Ph c-PrCO 3-(C1I2SH>ABOc
300 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3 (CH2SH)-ABOc
301 2-F-ó-Cl-Ph Bur 3-(CH2SH)-ABOc
302 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-(CH2SH)-ABOc
303 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-(CH2SH)-AB0c
- 18Q1 300295 Bó
304 Ph BuOCO 3-(CH2$H)-ABOc
305 2-F-Ph MeOCO J-ÍCHiSl-D-ABOc
306 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-ABOc
307 4-F-Ph PrOCO 3-(CH2SH) ABOr,
308 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH2SH) ABOc
309 3-Cl-Ph j-PrOCO 3-(CH2SH)-AI30c
310 4-Cl-Ph i-BuOCO 3 (CH2SH) ABOc
311 Ph Ac 4SH-3-(-CJ42)PiPd
312 2-F-Ph Prop 4-SI 1-3-(-(11I2)Pipd
313 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CH2)Pipd
314 2-F-Ph c-PrCO 4 SH-3-(' Cll2)Pipd
315 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(:—CIT2)Pipd
310 2-F-Ph Ac 4-SH-3-E-a l2)Pipd
317 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3<-CÍE)Pipd
318 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(-rCH2)Pipd
319 2-Cl-Ph Buř 4-SH-3-(=OH7)Pipd
320 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(-Cí J7)Pipd
321 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SB-3-C-CÍ l2)Pipd
322 2,4-di-l·'· Ph c-PrCO 4-SH-3-(~CH7)Pipd
323 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3<-ai2)Pipd
324 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=--CII7)PÍpd
325 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(-=C1 E)Pipd
326 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(-CH7)PiPd
327 2-CI-Pb MeOCO 4-SH-3T CH2)Pipd
328 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(-CÍ I2)Pipd
329 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3<=CH2)Pipd
330 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(-CH2)Pipd
331 3-F-Ph PrOCO 4 SH-3-(-CH2)Pipd
332 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-«’H2)Pipd
333 Ph Ac 4-SH-3-(=€BMe)Pipd
334 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=Cl ÍMe)Pipd
- 19 CZ 300295 Bó
335 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(-CHMe)Pipd
336 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHMe)PÍpd
337 2-Cl-Ph Prop 4-Sll-'3-(=CHMe)Pipd
338 2-F-Ph Ac 4-SH-3-{=CHMe)Pipd
339 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
340 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3TClJMc)Pipd
34) 2-CI-PIi Bur 4 Sil 3 ( ( HMc)Pjpd
342 2-F Ph PhCO 4SH-3-(-CHMe)Pipd
343 2 Cl-Ph c-BuCO 4-SH -3-(-CHMe)Pipd
344 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3«HMc)Pipd
345 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH 1 (.....CHMe)Pipd
346 2-F-Ph MeOCO 4-SH-34-C]lMe)Pipd
347 2-Cl-Ph ElOCO 4-S]l-T-(-CHMe)Pipd
348 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(-CHMe)Pipd
349 2-CJ-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CJ-lMe)Pipd
350 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-< CllMe)Pipd
351 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-( CHMc)Pipd
352 3-Cl-I’h ElOCO 4 Sil I ( ί 1 IMe)Pipd
353 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-{--Cl IMcJPipd
354 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(-CHMe)Pipd
355 Ph Ac 4-SH-3-(=a-lEt)Pipd
356 2-F-Ph Projí 4-SI 1-3-( CHE,r)Pipd
357 2-Cl-Ph Ac 4 Sil 3 (-CHEt)Pipd
358 2-F-Ph c-PrCO 4 Sil i ( ('liEQPipd
359 2-Cl-l’h Prop 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
360 2-F-Ph Ac. 4-SI 1-3 d+OHEtjPipd
361 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(-(?lJEt)Pipd
362 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-Í CHEQPipd
363 2-C1PJ) Bur 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
364 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(-CHEt)Pipd
365 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SÍ 1-3-( CHEt)Pipd
-20CZ 300295 B6
366 2,4 di-F-Ph c-PiCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
367 2,6-di-F-Ph Ac 4-SÍJ -3-{=CBEt)Pipd
368 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-{CHEQPipd
369 2-Ci-Ph EtOCO 4-SII-3A CHEQPipd
370 2-F-Ph PíOCO 4-SH-3-(CHEt)Pipd
371 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(-Cl ÍEQPipd
372 2-F-Ph BOČO 4-SH-3-(--CHEQPipd
373 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=ClJEt)Pipd
374 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(-CHEt)Pipd
375 3-F-Ph PíOCO 4-SH-3-{ CHEQPipd
376 2-F-Ph BuOCO 4-SH- 3-(-CHEQPipd
377 2-Cl-Pb PhCO 4-SH-3-C CIIPi)Pipd
378 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(~CHPQPipd
379 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(-CHPr)Pipd
380 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHPi)Pipd
38] 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SIJ 3-( CBPQPipd
382 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(-Cllí\jPipd
383 2-Cl-Ph e-PiCO 4-SH-3-(CBPQPipd
384 2-FPh EtOCO 4-SH-3-(CHPQPipd
385 2-Ci-Ph MeOCO 4-SH-3-{CnPQPipd
386 2 F Ph PíOCO 4-SH-3-(CHPr)Pipd
387 2-Cl-Ph PhCO 4-SH 3-(CFIBii)Pipd
388 2-F'-Pb Projí 4-SH-3-(CHBujPipd
389 2-Cl-Ph Ac 4-SH 3 {CHBiQPipd
390 2-F-Pli c-PiCO 4-SH-3-{“CÍIBu)Pipd
391 2-OPh oBuCO 4-SH-3-{ CHBiQPipd
392 2-f-Ph MeOCO 4-SH-3-(- CIIBu)Pipd
393 2-Cl-Ph oPrCO 4-SH-3-(CHBu)Pipd
394 2-F-Ph EtOCO 4-SII 3QCHBu)Pipd
395 2-Ci-Ph MeOCO 4-SH-3-{CHtíu)Pipd
396 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd
Ί
CZ Bó
397 Ph Ac 4-SH-3-<-CHCO2Me)Pipd
398 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(CHCO7Me)PÍpd
399 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(-CHCO2Me)Pipd
400 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3< CHCOiMeJPipd
401 2-Ci-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd
402 2-1 ;-Ph Ac 4-SH-3-(-CHCO2Me)PiI)d
403 2-Cl-Ph c-PiCO 4-SH-3(-CHCO7.Me)Pipd
404 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(-CHCO2Me)Pipd
405 2-Cl-Ph Buř 4-SH-3-(-CilCO7Mc)Pipd
406 2-F-Ph PhCO 4-SIl-3-(-CIICO2Me)Pipd
407 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SU-A-( <'llCO2Me)Pipd
408 2,4 di F Pii c-PrCO 4-Sn-3^-C[lCO2Mc)Pipd
409 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3J CHCO2Me)Pipd
410 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-O-CH<O2Me)Pipd
411 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(-CHCO2Mc)Pipd
412 2-F-Ph PrOCO 4 SH 3-(=CHCO7Me)Pipd
413 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH 3 (-CHCOjMejPipd
414 2-F-Ph EtOCO 4-S11-3-( CllCO;Me)Pípd
413 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-C CHCO?Mc)Pipd
416 3-CI-Ph EtOCO 4-Sl 1-3-( CHCO;Me)Prpd
417 3-F-I’h PrOCO 4-SH-3-( CHCOíMeJPipd
418 2-FPh BuOCO 4-SH-3-(-ClICO7Me.)Pipd
419 Ph Ac 4-SH-3-( CHCO7El)Plpd
42.0 2-F-Ph Prop 4-SH-3 ( CHCO?Et)Pipd
421 2-Cl-Ph Ac 4 SH 3( CHCO2Et)Pipd
422 2-F-Ph c-PrCO 4 SIÍ-3-( CHCO7Et)Pipd
423 2-Cl-Ph Prop 4-Slí-3-(=CHCO7Et)Pipd
424 2-F-Ph Ac 4-SH 3-(- CHCO2Et)Pipd
425 2-Cl-Ph c-PrOO 4-SH-3-C-CHCO2El)Pipd
426 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-C-CHCO2Et)Pipd
427 2-Cl-Ph Buř 4 SH-3-(-ClICO7Et)Pipd
- oo .
428 2-F-Ph PhCO 4-SH 3-í=CHCOjEt)Pipd
429 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd
430 2,4-diF-Pli o-PrCO 4-SH-3-(-CHCO?Et)Pipd
43) 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3J-CHCO:Et)Pipd
432 2-F-Ph MeOCO 4-SH 3-(-CHCO2Et)Pipd
433 2-CFPh EtOCO 4-SH -3< CHCOjEtjPipd
434 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(-CHCO2Et)Pipd
435 2-C1 Ph MeOCO 4-SII 3 (-CHCOjEt)Pipd
436 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd
437 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(--CHCO2Et)Pipd
438 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH 3 ( CHCO;Eť)Pipd
439 3-F-Ph PrOCO 4-SH F( CHCO2E(JPipd
440 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(-CHCO2Et)Pipd
441 2-CJ Ph PHCO 4-SH-3(-CBCO2Pr)Pipd
442 2-F-Ph Pí op 4-SH-3<CHCO2Pr)Pipd
445 2-CFPh Ac 4-SH-3-C CHCO2Pr)Pipd
444 2-F-Ph c-PrCO 4-SH 3 (- CBCO2Pr)Pipd
445 2-CFPh c-BuCO 4-SH-3-(-CHCO2Pi)Pipd
446 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(CHCO2Pr)Pipd
447 2-CFPh c-Prí Ό 4-SIF3-( CHCOjPijPipd
448 2-F-Ph EtOCO 4-SH 3 CHCO2Pr)Pipd
449 2-CFPh MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd
450 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3 (-CHCO2Pr)Pipd
451 2-Cl-Ph PhCO 4-SH 3 (:=CHCO2Bu)Pipd
452 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(-CHCO2Bu)Pipd
453 2-CFPh Ac 4-SH-3< CHCO2Bu)Pipd
454 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(~CHCO2Bu)Pipd
455 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-( CHCO2Bu)Pipd
456 2-F-Ph MeOCO 4 Sil-3-( CHCO2Bu)Pipd
457 2-CFPh c-PrCO 4-SH-3-(-CHCO2Bu)Pi|xl
458 (2-F-Ph EtOCO 4-SH 3-{:“CHCO2Bu)Pipd
CZ 3UU295 B6
459 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3(CHCO2Bu)Pi|xl
460 2-F-Ph PrOCO 4-SII-3-«HCO2Bu)Pipd
461 Ph Ac. 4-SH-3-(-CHCOOH)Pipd
462 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(-CHtOOH)Pipd
463 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CIIC()OH}Pipd
464 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3<'-<] ICOO1 l)Pipd
465 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(-CHCOOH)Pipd
466 2-F-Ph Ac 4-ΜΪ-34 CHCOOJ3)Pipd
467 2-Ci-Ph c-PrCO 4-SH-3-(-CílCOOJI)Pipd
468 2-FPb c-BuCO 4-SI.I-3-(--Cl lCOOH)Pipd
469 2-Cl-Ph Bm 4-SH-3-(‘OHCOOl I)Pipd
470 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-CCHCOOH)Pipd
471 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(-CHCOOH)Pipd
472 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3..(=CnCOO]r)Pjpd
473 2,6 di F-Ph Ac 4 -SH-3-(==01 JCOOH)Pipd
474 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-( CHCOOlpPipd
475 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-( CHCOOH)Pipd
476 2-F-Ph PrOCO 4-SH 3 ( -CHCOOH)Pipd
477 2-CI-Ph MeOCO 4-S1I-3-F Cl ICOOÍ l)Pipd
478 2-F-Ph — --------- . EtOCO 4 SIJ-3-(--CHCOt.UBPipd
479 3-F-Ph MeOCO 4-S11-3-(- Cl lCOOH)Pipd
480 3 CJ-Pb ElOCO 4-SH-3-{=<I ICOOÍ l)Pipd
481 3-F-Ph PrOCO 4-Sll-3j-ClICOOI IjPipd
482 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-«'HCOOH)Pipd
483 Ph Ac 4-SH-3-( CHCONMe2)Pipd
484 2-F-Ph Prop 4-SH-3<---Cl lCONMe2)l’ipd
485 2-Cl-Ph Ac 4-S1 l-3-(-CI lCONMe2)Pipd
486 2-F-Ph c-PiCO 4-SH- 3--(=01 ICC )NMe2)Pipd
487 2-Ci-Ph Prop 4-SH-3-(=OHCONMe2)Pipd
488 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONMez)Pipd
489 2-Cl-Ph oPrCO 4-SI l-3<-CHCONMc2)Pipd
490 2-F-Ph c-BuCO
491 2-Cl-Ph Buř
492 2-F-Ph PhCO
493 2-Cl-Ph c-BuCO
494 2,4-di-F-Ph c-PrCO
495 2,6-di-F-Ph Ac
496 2FPh MeOCO
497 2-Cl-Ph EtOCO
498 2-F-Ph PrOCO
499 2-Ct-Ph MeOCO
500 2-F-Ph EtOCO
501 3-F-Ph MeOCO
502 3-Cl-Ph EtOCO
503 3-F-Ph PrOCO
504 2-F-Ph BuOCO
505 Ph Ac
506 2-F-Ph Prop
507 2-Cl-Ph Ac
508 2, F Ph c-PjOO
509 2-Cl-Ph Prop
510 2-1·’-Ph Ac
511 2 Cl-Ph c-PrCO
512 2-F-Ph c-BuCO
513 2 Cl Ph Bur
514 2-F-Ph PhCO
515 2-Cl Ph c-BuCO
516 2,4-di-F-Ph o-PrCO
517 2,6-di-F-Ph Ac
518 2-F-Ph MeOCO
519 2-Cl-Ph EtOCO
520 2-F-Ph PrOCO
ASH-3-(=CHCONMe2)Pipd
4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd
4-SH-3<=CHCONMe;)Pipd
4-SH-3-(^CHCONMe2)l>ipd
4-SH-3-(~CHCONMe?)Pípd
4-SH-3<=CHCONMe2)Pipd
4-SH-3-(=CHCONMc2)Pipd
4-SH-3-(-CHCONMeÍ)Pipd
4-SH-3<-CHCONMe2)Pipd
4-SlT3-(=CHCONMc2)Pipd
4-SH-3-(=CHCONM e2)Pipd
SH-3<CHCONMc2)Pipd
4-SH-3-<=CHCONMe2)Pipd
4- SH 3 (AIHeONMe2)Pii>d
4-SH-3-(=CHCONMe7)Pipd
SH-3-(=CHCONI IMcjPipd
4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
SH-3-(-CHCONHMe)PiPd
4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
- — —J— ......—
4-SH-3-(=CHCOHHMe)Pipd 4- SHB-C^CHCONHMejPijyi 4-SH-3<CH( lONHMejPipd 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd 4 SH-3-(-CHCQNMe2)Pipd 4 SHO-CCHCQNHMejPipd 4 SH-3-(=CHCONl lMe)Pipd _ 4 ^H-3-<CHCONHMe)Pipd _ 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd 4-SH-3-(=CHCONl lMe)Pipd _ 4-SH-3-(=CHCONHMc)Pipd
- ^5 CZ 300295 B6
521 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-( CHCONHMe)l’ipd
522 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
523 3-F-Ph MeOCO 4-SH· 3<-CHCONJ4Me)Pipd
524 3-Ci-Ph EtOCO 4-SH-3<-CHCONHMe)Pipd
525 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3<OHCONHMe)Pipd
526 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(-CHCONHMe)Pipd
527 2-Ci-Ph PhCO 4-SH-3-(~CHCONH2)Pipd
528 2-F-Ph Prop 4-S11-3-( -CHCONIlJPipd
529 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-( -CHCONH2)Pipd
530 2-F-Ph c-PrCO 4-SIl-3(-CHCONlE)Pipd
531 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-( CHCONH?)Pipd
532 2-F~Pb MeOCO 4-SH-3-( CHCONH2)Pipd
533 2-CJ-Ph c-PrCO 4Síl-3-(-OH(ONH2)Pipd
534 2-F-Ph EtOCO 4SH-3-(-CHCONH2)Pipd
535 2-Cl-Ph MeOCO 4 SH 3 ( CHCONH2)Pipd
536 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(pOHCONH2)Pipd
537 2-Cl-Ph PhCO 4SH-3-(-OHCONHEl)Pipd
538 2-F-Ph Prop 4-SH-3-( ClJCONHEQPipd
539 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=Cl ICONHEt)Pípd
540 2-F-Ph cPrCO 4-SH-3-(-CHCONHEt)Pipd
541 2-CI-Ph c-BuCO 4 SH-3-<=C HCONHEt)P ipd
542 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(-CHCONHEt)Pipd
543 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH- 3 (-CHCONHEt)Pipd
544 2-F-Ph EiOCO 4-SH-3-( CHCONHEt)Pipd
545 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH 3-(-CHCONHEQPipd
546 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-<-CHCONHEl)Pipd
547 2-F-Ph Prop 3-SH-Pyrd
548 2-F-Ph Prop 3 SAc-Pyrd
549 2-F-Ph Prop 3-SPiop-Pyid
550 2-Cl-Ph Prop 3-SH-Pyrd
551 2-Cl-Ph Prop 3-SAc-Pyrd
-26C7. 300295 B6
552 2-F-Ph cPrCO 3-SAc-Pyrd
553 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-Pyrd
554 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAoPyrd
555 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-Pyrd
556 2-F-Ph MeOCO 3-SPropPyid
557 2-F-Ph ElOCO 3-SAc-Pyrd
558 2-Cl-Ph MeOCO 3-SAc-Pyrd
559 2-Ci-Ph ElOCO 3-SAc-Pyrd
560 2-F-Ph Prop 3-CFbSH-Pyrd
561 2-F-Ph [*rop 3-CHjSAc-Pyrd
562 2-F-Ph Prop 3-CH2SPn)p-Pyid
563 2-Cl-Ph Prop 3-CHíSH-Pyrd
564 2-Cl-Ph Prop 3 -Cl ESAc-Pyrd
565 2-F-Ph c-PrCO 3-CHjSAoPyrd
566 2-F-Ph c-PrCO 3~CH2SProp-Pyrd
567 2-Cl-Ph cPiCO 3-CIESAc-Pyrd
568 2-F-Ph MeOCO 3-CHjSAc-Pyid
569 2-F-Ph MeOCO 3 Cl bSPiop-Pyrrí
570 2-F-Ph ElOCO 3-ClbSAoPyrd
571 2-Cl-Ph MeOCO 3 ClbSAc-Pvrd
572 2, Cl Ph EtOCO 3-ClbSAoPyrd
573 2-F-Ph Ac 4-SAe-Pipd
574 2 F-Ph Prop 4-SH-Pipd
575 2-F-Ph Prop 4-SAc-Pipd
576 2-F-Ph Prop 4 SProp-Pipd
577 2-F- Ph Prop 4 SBur Pipd
578 2-F-Ph Prop 4-SPiv-Pipd
579 2-F-Ph Prop 4 Silxn-Pipd
580 2-F-Ph 1’rop 4-SPal-I’ipd
581 2-F-Ph Prop 4-SStl-Pipd
582 2-F-Ph Prop 4-SOlo-Ihpd
- 27 CZ 300295 B6
583 2-F-Ph Ριυρ 4-SCOPh-Pipd
584 2-C! Ph Prop 4-SH-Pipd
585 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-Pipil
586 2-0- Ph Prop 4-SPmp-Pipd
587 2-Cl-Ph Piop 4-SBur-Pipd
588 2-Cl-Ph Prop 4-SPiv-Pipd
589 2-F-Ph c-PiCO 4-SAc-Pipd
590 2-F-Ph c-PrCO 4-SPíop-Pipd
59) 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-Pipd
592 2-F-Ph c-PrCO 4-(S-i-Bur) Pipd
593 2 F Ph t-PrCO 4-S Val-Pipd
594 2-4·' Ph c-PrCO 4-SPiv-Pipd
---- .... .... - - · · ---· - - · ”
595 2-F-Ph c-PrCO 4-SHxn-Pipd
596 2-F-Ph c-PrCO 4-SI.au-Pipd
597 2-F-Ph c-PiCO 4-SPal-Pipd
598 2-F Pb c-PrCO 4-S--Sll-Pjpd
599 2-F-Ph c-PrCO 4-SAer-Pipd
600 2 1· Ph c-PrCO 4-SOlo-Pipd
601 2-F-Ph c-Pr€O 4-SCOPh-Pipd
602 2(4 Ph c-PiCO 4-SAc-Pipd
6(.)3 2-( Ί Ph c-PrCO 4-SProp-Pipd
604 2-C1 Ph c-PrCO 4-SBur-Pipd
6()5 2-Cl Ph c-PiCO 4-(S i- Bm)-Pípd
60() 2-CI-Pli c-PrCO 4-SVal-Pipd
607 2 Cl Ph c-PrCO ... 4-SPiv-Pipd
608 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-Pipd
609 2-F-Ph MeOCO 4 SProp Pipd
---------
610 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-Pipd
611 2-F-Ph MeOCO 4-(S-i-Buij-Pipd
612 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-Pipd
613 2 F Ph MeOCO 4-SPiv-Pipd
-28CZ 300295 B6
614
615
616
617
618
619
620
621
622
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-Ci-Ph
2-Cl-Ph
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
623 2-Cl-Ph
624 2-Cf-Ph
MeOCO
MeOCO
625
626
627
2-CI-Ph_
2-Cl-Pii
2-F-Ph
628
629
630
I
1632
633
634
635
636
637
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
F Ph
F Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
MeOCO
MeOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
638
639
640
641
642
2-Cl-Pb
2-Cl-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
643
644
2-F-Ph
2-F-Ph
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
Ac
Piop
Prop
Prop
Prop
4-SHxn-PipÍÍ
4-SLao-Pipd
4-SPal-Pipd
4-S-Sll-Pipd
4-SAcr-Pipd
4-SOlo-Pipd
4-SCOPli Pipd
4-SAc-Pipd
4-SProp-Pipd
4-SBur-Pipd
4-(S-i-BuQ-Pipd
4-SVal-Pipd
4-SPiv-Pipd
4-SH-Pipd
4-SAc-Pipd
SProp-Pipd
4-SBur-Pipd
4-SPiv-l’ipd
4-Sflxn Pipd
4-SPal Pipd
4-SStl-Pipd
4-SH-Pipd
4-SAc-Pipd
SProp-Pipd
4-SBur-Pipd
4-SPiv-Pipd
4-CII2SAt>Pipd _
4-CHjSH-Pípd
4-CHjSAc-Pipd
4- CIESPiop Pipd
4-CIBSBut Pipd
-29 CZ 300295 B6
645 2-F-Ph Prop 1 4-CH2SPiv-Pipd
646 2-F-Ph Prop 4-CrbSHxii-Pij)d
647 2-F-Ph Projí 4-CHjSPaJ-Pipd
648 2-F-Ph Prop 4-CH2SStl-Pipd
649 2-F-Ph Prop 4-CH2SOlo-Pipd
650 2-F-Ph Prop 4-CH2SCOPh-Pipd
651 2 Cl-Ph Prop 4-CH2SB-Pipd
652 2-C1- Ph Prop 4-CIb,SAc-Pipd
653 2-Gl-Ph Prop 4-C1 bSPiop-Pipd
654 2ClPh Prop 4-CB2SBui-Pipd
655 2-C1 Ph Prop 4-Cll7SPiv-Pipd
656 2-F Ph c-PiCO 4-CIbSAc-Pipd
657 2-F-Ph c-PrCO 4-CHjSProp-Pipd
658 2-F-Ph c PrCO 4-CH2SBur-Pipd
659 2-F-Ph c-PiCO 4-(CH2S-í-Bih )-Pipd
660 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SVaI-Pípd
66 j 2-F-Ph c-PrCO 4-CFl2SPiv-Pipd
w. 2-F-Ph c-PrCO 4 CFbSHxn-Pipd
663 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2Sí au-Pipd
664 2-F-J’h c-PrCO 4-CIbSPal-Pipd
665 2-F Pii ePrCO 4-CH2S-Stl-Pipd
666 2-F-Ph 0P1CO 4-CI)2SAci Pipd
667 2-F-Ph c PrCO 4-CJl2SOIo-Pipd
668 2-F-Ph c-PiCO 4-CH2SCOPh-Pipd
669 2 Cl-Ph c PrCO 4-CíbSAoPípd
670 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SProj>Pipd
671 2-Cl-Ph e PrCO 4-CH2SBui-Pipd
672 2 Cl-Ph c-PrCO 4-(CH2S-i Bpij Pipd
673 2-CJ-Ph roPiCO 4-CH2SVal-Pipd
[674 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CHjSPiv-Pipd
675 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SAoPipd
- 30 CZ 300295 B6
676 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SProp-Pipd
677 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SBur-Pipd
678 2-F-Ph MeOCO 4-(CH2S-i-Bur)-Pipd
679 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SVal-Pipd
680 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SPjv-Pipd
681 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SHxn Pipd
682 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SLau-Pipd
683 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SPai-Pipd
684 2-F-Ph MeOCO 4-CH2S-Stl-Pipd
685 2-F-Ph MeOCO 4 CHhSAcr-Pipd
686 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SOb-Pipd
687 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SCOPh-Pípd
688 2-Cl-Ph MeOCO 4-CHiSAoPipd
689 2-Ci-Ph MeOCO 4-CH2SProp Pipd
690 2 Cl Pb MeOCO 4-CH2SBur-Pipd
691 2-Cl-Ph MeOCO 4-(CH2S-i B,n)-Pipd
692 2-Ci-Ph MeOCO 4 CFESVaFPipd
693 2-Cl-l’li MeOCO 4-CH2SPiv-Pipd
694 2-F-Ph EtOCO 4-ClESIl-Pipd
695 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SAc-Pípd
696 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SProp-Pipd
697 2-F-Ph EtOCO 4-CHíSBur-Pipd
698 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SPSv-Pipd
699 2-F-Ph EtOCO 4-CHjSHxn Pipd
700 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SPal-PipcJ
701 2-F-l’h EtOCO 4-CHíSStl-Pipd
702 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SH-Pipd
703 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SAc-Pipd
704 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SProp-Pipd
705 2-Cl-Ph EtOCO 4CHjSBur-Pipd
706 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SPiv-Pipd
- 31 CZ 300295 B6
707 2-F-Ph Ac 3-SAc-Pipd
708 2-F-Ph Prop 3-SH-Pipd
709 2-F-Ph Prop 3-SAc-Pipd
710 2-F-Ph 7rop 3-SPiop-Pipd
711 2-F-Ph Prop 3-SBur-Pipd
712 2-F-Ph Prop 3-SPiv-Pipd
713 2-Cl-Ph Prop 3-SIFPipd
714 2-Cl-Pb Prop 3-SAc-Pipd
715 2-Ci-Ph Prop 3-SProp-Pjpd
716 2-F-Ph c-PrCO 3-SAC'Pipd
717 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-Pipd
718 2-F-Ph c-PrCO 3-SBur-Pipd
719 2-F-Ph c-PrCO 3-(S-i-Bur) l’ipd
720 2-F-Ph c-PrCO 3-SVal-Pipd
721 2-F-Ph c-PrCO 3-SPiv-Pipd
722 2-F-Ph c-PrCO 3-SCOPh-Pipd
723 2-Cl-Ph C-PrCO 3-SAc-Pipd
724 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SProp-Pipd
725 2-Cl-Ph c-PrCO 3 SBur-Pipd
726 2 Cl Ph c-PrCO 3-SVal-Pspd
727 2-Cl-Ph c-PrCO 3-.SPiv-Pipd
728 2.-F Ph MeOCO 3-SAc-Pipd
729 2-F-Ph MeOCO 3-SProp-Pipd
730 2-F-Ph MeOCO 3-SBur-Pipd
731 2-FPh MeOCO 3-(S-i-Bur)-Pipd
732 2-F-Ph MeOCO 3-SVal-Pipd
733 2-F-Ph MeOCO 3-SPiv-Pipd
734 2-F-Ph MeOCO 3-SCOPh-Pipd
735 2-CI Ph MeOCO 3-SAc-Pipd
736 2-Cl-Ph MeOCO 3-SProp-Pipd
737 2-Cl-Ph MeOCO 3-SBur-Pipd
CZ. 390295 B6
738 2-Cl-Ph MeOCO 3-SVal-Pipd
739 2-Cl-Ph MeOCO 3-SPiv-Pipd
740 2-F-Ph EtOCO 3-SII-Pípd
741 2-F-Ph EtOCO 3-SAc-Pipd
747 2-F-Ph EtOCO 3-SProp-Pipd
743 2-F-Ph EtOCO 3-SBur-Pipd
744 2-F-Ph EtOCO 3-SPiv-Pipd
745 2-Cl-Ph EtOCO 3-SI J-Piptl
74(1 2-Ci-Ph EtOCO 3-SAc-Pipd
747 2-CJ-Ph EtOCO 3-SProp-Pipd
748 2-Cl-Ph EtOCO ______ 3-SBur-Pipd
749 2. Cl-Ph EtOCO 3-SPiv-Pipd
750 2-F-Ph Ac 3-CH2SAivPipd
751 2-F-Pb Piop 3-CH2SH-Pipd
752 2-F-Ph Prop 3-CFESAc-Pipd
753 2 F- Pb Pí op 3-CIESProp Pipd
759 2 F Pb Prop 3-CJI2SBorPip(1
755 2-F Pb Piop 3-ClESPiv Pipd
759 2-Cl-Ph PiOp 3 CIESH-Pipd
757 2-CI-Pii Prop 5 ClFSAi Pipd
758 2-Cl-Pb Piop 3-CIESPiop Pipd
759 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SBur-Pipd
760 2-Cl-Ph Piop 3-CH?SPiv-Pipd
76) 2-F-Pb c-PiCO 3-CHjSAcz Pijící
762 2-F-Pb c-PrCO 3-CH2SProp-Pipd
763 2-F-Pb c-PrCO 3-CHjSBur-Pipd
764 2-F-Pb c PrCO 3-(CH2S i Bur) Pipd
765 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SVal-Pipd
766 2-F-Pb c-lhCO 3-CH5SPiv-Pipd
767 2-F-Ph oPrCO 3-CH2SCOPhPÍpd
768 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Pipd
- 33 CZ 300295 Bó
769 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SProp Pipd
770 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CíbSBur-Pipd
771 2-Cl-Ph c-PiCO 3-CH2SVal-Pipd
772 2-Cl-Ph e-PrCO 3-Ci I2SPiv-Pipri
773 2-F Ph MeOCO 3-CH2SAc-Pipd
774 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SProp-Pípd
775 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SBui Pipd
776 2-F-Ph MeOCO 3-(Ci bS-i-Bur) Pipd
777 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SVal-Pipd
778 2-F-Ph MeOCO 3-CHjSPiv-Pipd
779 2-F-Ph MeOÍ X) 3 CFESCOPh-Pipd
780 2 Cl Ph MeOCO 3 CH2SAc-PiPd
781 2-Cl-Ph MeOCO 3 CTbSProp Pipd
782 2-Cl-Ph ...... MeOCO 3-CH2SBur-Pipd
783 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SVal-Pipd
784 2-C1- Ph MeOCO 3-CFBSPiv Pipd
785 2- F Ph FtOCO 3-('Ib.Sll-Pipd
786 2-F-Ph ElOCO 3-ClbSAoPipd
787 2-F-Ph FtOCO 3-CH2SPiop-Pipd
788 2-F-Ph FtOCO 3-CFbSBi.ii-Pipd
789 2-F-Ph FtOCO 3-ClbSPiv-Pipd
790 2-Cl-Ph FtOCO 3 ClbSH Pipd
791 — 792 2-Cl-Ph FtOCO 3-ClbSAc-Pipd
2-Cl-Ph FtOCO 3-ClbSProp Pipd
793 2-Cl-Ph FtOCO 3-CFbSBur-Pipd
794 2-CÍ-Ph EtOCO 3-CHjSPiv-Pipd
795 2-F-Ph Prop 3-SH-Azed
796 2-F-Ph PlOp 3-SAc-Azed
797 2-F-Ph Prop 3-SProp-Azed
798 2-Cl-l’h Prop 3-SH-Azed
799 2-Cl-Ph [Prop 3-SAc-Azed
-34 CZ 300295 Bó
800 2-F-Ph c-PtCO 3-SAc-Azed
80! 2-F-Ph c-PiCO 3-SPrap-Azed
802 2-Cl-Ph c-PjCO 3-SAc-Azed
803 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-Azed
804 2 F-Ph MeOCO 3-SProp-Azed
805 2-F-Ph EtOCO 3-SAc-Azed
806 2-Cl-Ph MeOCO 3-SAc Azed
807 2-Cl-Ph ElOCO 3- SAe- Azed
808 2-F-Ph Prop 3-Cí ESI I-Azed
809 2-F-Ph Prop 3-ClbSAo-Aze.d
810 2 F-Ph Prop 3-CH2SProp-Azcd
8! 1 2--Cl-Ph Prop 3-CEES1 i A zed
812 2-Cl Ph Prop 3-CHzSAoAzed
813 2-F-Ph c-PrCO 3-CH?SAc-Azed
814 2-F-Ph c-PrCO 3-CIl2SProp-Azed
815 2-Cl-Ph e-PrCO 3-CHjSAc-Ažed
816 2-F-Ph MeOCO 3-CIESAc-Azed
817 2-F-Ph MeOCO 3-ClESProp-Azed
818 2-F-Ph EtOCO 3-ClESAo Azed
819 2 Cl- Ph MeOCO 3-CH?SAc-Azed
820 2-Cl-Ph EtOCO 3-CIbSAc-Azed
821 2-F-Ph Prop 3-SH-ABOc
822 2-F-Ph Prop 3- SAc-ABOc
823 2-F-Ph Prop 3-SProp -ABOc
824 2-CIPh Prop 3-SH-ABOe
825 2-Cl-Ph Prop 3-SAe-ABOc
826 2-F-Ph c-PrCO 3-SAc ABOc
827 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-ABOc
828 2-Cl-Ph oPrCO 3-SAtzABOe
829 2-F-Ph MeOCO 3-SAoABOc
------------------ . — - -—.
830 2-F-Ph MeOCO 3-SProp ABOc
-35 CZ 300295 B6
831 2-I;-Ph EtOCO 3-SAc-ABOc
832 2-Cl-Ph MeOCO 3-SAt-ABOc
833 2-Cl-Ph EtOCO 3-SAc~ABOc
834 2-F-Ph Prop 3-CH2SH-AB0c
835 2-F-Ph Prop 3-CH7SAc ABOc
836 2-F-Ph Prop 3-CH2SProp-ABOc
837 2-Cl-Ph Prop 3-ClESll-ABOc
838 2-Cl-Ph Prop 3-ClkSAcABOc
839 2,-F-Ph c-PrCO 3-CHzSAcMB0c
84« 2-F-l’h c-PrCO 3-C1 bSProp-ABOc
841 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SAoABOc
842 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SAo ABOc
843 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SProp-ABOc
844 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SAcABOc
845 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAoABOc
846 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SAc-AB0c
847 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-( <H2)Pipd
848 2-F-Ph Pí op 4-SProp-3-(CH2)Pipd
849 2-FPh Prop 4-SBur-3-C CFíQPipd
850 2-F Pi i Prop 4-SVal 3 (-ClpQPipd
851 2-F Ph Prop 4-SPiv-3(-CH2)Pipd
852 2-Cl-Ph Projí 4-SAc 3-( CHQPipd
853 2-C1 Ph Prop 4-SProp-3-(CH2)Ptpd
854 2-F-J’h c PrCO 4-SAc-3-( CH2)Pipd
855 2-FPh c-PrCO 4-SProp-3-{- CHQPipd
856 2-F-Pli c-PrCO 4-SBur-3-(CH2)Pipd
857 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CH2)Pipd
858 2-F-Ph c-PrCO 4-SVat 3-(-CH2)Pipd
859 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(-CH2)Pipd
860 2-Cl-Ph ePiCO 4-SAt>3-{CH2)Pipd
861 2-Cl-Ph c-P:CO 4-SProp-3-(CH2)Pipd
- 36 CZ 300295 B6
862
2-Cl-Ph c PrCO
863
864
2-Cl-Ph c-PrCO
4-SBur-3-(==CH2)Pipd
4-SVal-3-(-CH7)Pipd
2-Cl-Ph c-PrCO
865
866
867
868
869
870
871
872
873
874
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
F Ph
2-F-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
875
876
2-Cl-Ph
2-Ci-Ph
2-Cl-Ph
2-F-Ph
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
4-SPiv-3-(=CH2)Pipd 4-SAc-3-(-CI hjPipd 4-SPiop-3-{=HH7)Pipd 4-SBur-3-(_CJ I2)Pipd 4-S-i-Bur-3-(=ClB)Pipd 4-SVal-3-(^CH;)Pipd 4-SPIV-3-Q-C.1 EjPipd 4-SAc-3FCEb.)Pipd 4-SPropA (- CH;)Pipd 4^ΒιΐΓ-3-(<ΤΒ)Ρίρά 4-SVaKi-(^CH7)Pipd 4-SPiv-3-(-CH2)Pipd
877
878
879
880
881
882
883 .884
885
886
887
888
889
890
EtOCO
EtOCO
891
892
2-F-Ph
2-F-Ph EtOCO
2- F Ph EtOCO
2-FPb EtOCO
? ( Ί Ph EtOCO
2-C1 Ph EtOCO
2-F-Ph Prop
2 F Ph Piop
2-F-Ph Piop
2-F-Ph Prop
2-F-Ph Prop
2-Cl-Ph Prop
2-Cl-Ph Prop
2-FPh c-PrCO
2-1' Ph e-PiCO
2-F-Ph oPrCO
4-SAc-3-(=CH7)Piprí _ 4-SProp-3-(-( 3 íflPspd 4 SBur-3-(M3H?)PÍpd 4-SVal'j(-Cl-b)Pipd 4-SPiv-3· (-CS l7)Pipd ISA, i ( (HjPipd 4-SPiop 3 (-CHQPipd 4-SAc-3-K:ilMe.)Pipd 4 3Prop-3-(-Cl IMejPipd 4-SBu(-t-C-CHMe)Pipd 4-SVa1-3T-CHMe)Pipd 4-SPív-3-(--CIÍMe)Pipd
4-SAo3-(CHMe)Pipd 4-SProp-3T-CilMe)Pipd
4-SAo-3-(CHMe)Pipd 4-SPiop· 3 -(^CHMe)Pipd 4-SBuí-3 (-CHMe)Pipd
-37CZ 300295 B6
893 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-{—Cí lMe)Pipd
894 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(-CHMe)Pipd
895 2-F-Ph C-PrCO 4-SPiv-3-(=-Cl lMe)Pipd
896 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=Cl ÍMcjPipd
897 2-Ci-Ph c-PrCO 4 SProp 3 (-CHMejPipd
898 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(-C} IMejPipd
899 2 Cl Ph c PrCO 4-SVal-3-( CHMejPipd
900 2-Cl-Ph c-PrCO 4 SPiv-3 -(- CHMejPipd
901 2-F-Ph MeOCO 4-SAe-3-(--OHMe)Pipd
902 2-F-Ph MeOCO 4-SPtop-3-(M2HMe jPipd
903 2-F- Ph MeOCO 4-SBur-3-(-CHMejPipd
904 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bru-3-( Cl IMejPipd
905 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3{ CHMejPipd
906 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(-CI IMejPipd
907 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc- 3 -(-CHMejPipd
908 2-Cl-Ph MeOCO 4 SProp 3 (-CHMejPipd
909 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBut-3-(-CHMe)Pipd
910 2-Ct-Ph MeOCO 4-SVal-3-( CHMejPipd
91 ! 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-.l-C CHMejPipd
912 2 F Ph EtOCO 4-SAc-3-(-CHMejPipd
913 2-F-Ph EtOCO 4 SProp 3-(“CIIMejPipd
914 2-F-Ph EtOCO 4-SBur 3-(-CHMejPipd
915 2-F-Ph EtOCO 4SVal-3-{--<HMe)Pipd
916 2-F· Ph EtOCO 4-SPiv-3-(·-CHMejPipd
917 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(- CHMejPipd
918 2-Cl-Ph EtOCO 4 SProp 3-(-CHMejPipd
919 2-F-Ph Prop 4SAc~3(-CHEt)Pipd
920 2-F-Ph Prop 4· SProp 3-<-CHEtjPipd
921 ... 2-CIPh Prop 4 - SAc- 3 -(- -CHEljP i i>d
922 2-F-Ph c-PrCO 4-SAo3-(-CHEt)Pipd
923 2-F Ph c-PiCO 4 - SProp-3 -(^CHEtjPipd
-38 CZ. 300295 B6
924 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(: ClíEt)Pipd
925 2-F-Ph e-PrCO 4-S-i-Bur-3<Cínit)Pípd
926 2-F-Ph c-PrCO 4SVal-3(-CHEl)Pipd
927 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3- (“CHEtjPipd
928 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAe-3-(~C14Et)Pipd
929 2-Cl-Ph cPrCO 4-SProp-3-(-CHEi)Pjpd
930 2 1-Ph MeOCO 4-SAc-3<-CHEt)Pipd
93) 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-( CHEjPipd
932 2-F-Ph MeOCO 4-SBui-3-(-CHEt)Pipd
933 2 F- Ph MeOCO 4-S-i-Bui-3- ( CHF,t)Pipd
934 2 I-’ Ph MeOCO 4-SVal--3-(-Clllíl)Pipd
935 2-F-Ph MeOCO 4 -SP i v-3 - (=-CHEt)P i pd
936 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(“CHEt)Pipd
937 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-C-CHEt)Ihpd
938 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-{CllEt)Pipd
939 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3(- CHEQPipd
940 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3 (-CHEt)Pipd
94! 2-F-Ph Prop 4 SA<; F(/ CHPr)Pipd
942 2 -Cl-Ph Prop 4-SH-3-( CF!Pi)Pipd
943 2-i 4 Pii Pro;) 4-SAc-3-(-CHPr)Pipd
944 2-F-Ph c-PiOO 4 SAe-3-(”CHPi)Pi[xl
945 2-F-Ph c-PiOO 4-SPiop 3-(- -CHPjPipd
94() 2-F-Ph c PrCO 4-SBur- 3-(-01 IPijPipd
947 2-F-Ph e Pi€O 4 SVal-3-(CHPijPipd
948 2-F-Ph c-PjOO 4 SPiv-3-(-CHPt)Pipd
949 2 Cl Ph c-PiOO 4-SProp 3-C=CHP()Pipd
950 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3 (“CHPf)Pipd
951 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-.3{-CHPr)Pipd
952 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-CCÍÍPr)Pipd
953 2-F-Ph MeOCO 4-SBui-3-(CHPr)Pipd
954 2-F-Ph MeOCO 4-SVaJ-3-(-CF)Pr)Pjpd
- 39 CZ 300295 Bó
955 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-C-CHPr)Pipd
956 2-CI-Pb MeOCO 4SAe-3-(-CHPr)Pipd
957 2-F-Ph EtOCO 4-SAL.-3-(-CHPr)Pipd
958 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc.-3-(=CHPi)Pipd
959 2-Cl-Ph EtOCO 4-S11 -3-(-CHPi)Pipd
960 2-FPh Prop 4· SAc-3-(-CHBu)Pipd
961 2-Cl-Ph Pí υρ 4-SH-3-C CHBu)Pipd
962 2-Cl-Ph Pí υρ 4-SAc-3-( -C.H Bu)Pipd
963 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc- 3-(<4 IBu)Pipd
964 2 F Ph c-PiCO 4-SProp-3-eCHBu)Pjpd
965 2- F--Ph c-PrCO 4-SBur 3 (-CHBu)Pipd
966 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-{-CIlBii)Pipd
967 2-F-Ph e-PiCO 4-SPiv-3-( CHBu)Pipd
968 2-Cl-Ph cPiCO 4-SProp 3-(-CEIBu)Pipd
969 2-Cl-Ph cPiCO 4-SAc-3-(-C.llBi])Pipd
970 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(-ClIBii)Pipd
971 2-F-J’h MeOCO 4-SPiop 3-(-CJ JBu)Pipd
972 2-F-Ph MeOCO 4-Stíur-3-(--CliBu)Pipd
973 2-FPh MeOCO 4-SVal-3-( CHBnjPipd
974 2-F-Ph MeOCO 4- SPiv-3 (--c:iniu)pipd
975 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(-CJiBu)Pipd
976 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(-Cl 4Bu)Pipd
977 2-Cl-Ph EtOCO 4-SJ i-3-(-;CHBu)Pípd
978 2-Cl-Ph FtO! O 4 SAc. 3 ( <'J4Bii)Pipd
979 2 F-Ph Prop 4-SAc-3-(-C.líCO2Me)Pipd
980 ...... . 2-F-Ph Prop 4-SProp -3 T-C1JCO2M e)P i pd
981 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(-CHCO2Me)Pipd
982 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-<-CHCO2Me)Pipd
983 2-F-Ph Piop 4-SPiv-3-(-CHCO2Me)Pipd
984 2-Cl-Ph Prop 4~SAc-3-(~CHCO2Me)Pjpd
985 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(- Cl-ICO2Mc)Pipd
-40 C7. 300295 Bó
986 2-F-Ph 1 c-PrCO 4-SAo3-(=CHC02Me)Pipd
987 2-F-Ph e-PrCO 4-SPiop-3-{-CHCO2Me)Pipd
988 2-F-Ph c-PtCO 4-SBur-3-(<HCO2Me)Pipd
989 2-F-Ph o-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCO2Me)Pipd
990 2-F-Ph o Pí CO 4-SVal-3A CHCO2Me)Pipd
991 2-F-Ph c-PiCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd
992 2-Cl-Ph c PrCO 4 SAc-3-(=CHCO2Mc)Pipd
993 2-Cl-Ph c-PiCO 4-SPiup-3-(-CHCO2Me)Pipd
994 2-Cl-Ph cPiCO 4-SBnr-3-(“ CHCO2Me)Pipd
995 2-Cl-Ph c-Pi€O 4-SVa!-3-C CHCO2Me)Pipd
996 2-Cl-Ph cPrCO 4-SPiv-3-(-CHCO2Me)Pipd
997 2-F-Ph MeOCO 4- SAc-3· (-CHCO2Me)Pipd
998 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHC02Me)Pipd
999 2-F-Ph MeOCO 4-Stíui-3(-CHCOiMe)Pipd
1000 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-<=CHCO2Me)Pipd
1001 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-( CHCO2Me)Pipd
1002 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3T CHCO2Me)Pipd
1003 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(-CHCO2Me)Pipd
1004 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-.3-(=CHCO2Me)Pipd
5005 2-Cl-Ph MeOCO 4-S13m-3-(--CHCOíMejPipd
[i 006 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVaF3-(--ClICO2Me)Pipd
1007 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-( CHCO2Me)Pipd
1008 2-F-Ph EtOCO 4 SAc 3-( -CHCO2Me)Pipd
1009 2-F-Ph EtOCO 4-$Prop-3-C--CHCO2Me)Pipd
1010 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-( <HCO2Me)Pipd
JOJ 1 2-F-Ph EtOCO 4 SVal-3-< <HCO2Me)Pipd
1012 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv- 3-(=CHCO2Me)Pipd
1013 2-Cl-Ph EtOCO 4 SAo3«HC02Me)Pipd
1014 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp - 3 - nCHCOiMejPipd
1015 2-F-Ph Prop 4 SAo3-{-<HC02Et)Pipd
1016 2-F-Ph Prop ]4- SProp-3-(=CHC02Et)Pipd
-41 CZ 300295 B6
5017 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(CHCO2Et)Pipd
1018 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(--CHCO2Et)PÍpd
1019 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(-CHCOjEt)Pipd
1020 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCOjEt)Pipd
102! 2-0 Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCO?Et)Pipd
1022 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-'3-{M41CO2Et)Pipd
1023 2-F-Ph c-Prí O 4-SPmp-3-( CHCO2.Ht)Pipd
1024 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur~3-(=CHCO2Et)Pipd
1025 2-F-Pb c-PrCO 4-S-i-Bnr-3-(*“CHCO2Et)Pipd
1026 2-1 Ph c PiCO 4-SVal-3-(-CllCO2El)Pipd
1027 2 F Ph c Pí CO 4 SPiv-3-(-CHCO?Et)Pipd
1028 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-<-CHCO2Et)Pipd
1029 2-Ci-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHC02Et)Pipd
1030 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBiir-3-(CHCO3El)Pipd
1031 . . . 2-Cl-Ph e-PrCO 4-SVal-3-( CHCO2F.l)Pipd
1032 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3 0 CHCO,Ht)Pipd
1033 2-F Ph MeOCO 4-SAc-3-(-CHCO2Et)Pipd
1034 2-F-Pli MeOCO 4 SProp 3 ( CHCO2Et)Pipd
1035 2-FPh MeOCO 4 SBur-3 (<IJCO?Et)Pipd
1036 2 [--Ph MeOCO 4-S-i-Bui-3-(-Cí lCO2Et)Pipd
1087 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(--CHCO2Et)Pipd
1038 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(- CHCOjEQPipd
1039 2-(4-Ph MeOCO 4 SAc 3-(--CIICO2Et)Pipd
1040 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-( CHCO2Ef)Pipd
1041 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CllCO2Et)Pipd
1042 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal 3-{-CHCO2El)Pipd
1043 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(-CHCO2Et)Pipd
1044 2-FPh EtOCO 4-SAc-3<=CUCO2Et)Pipd
1045 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-{=CIlCO2Et)Pipd
1046 2-F-Ph EtOCO 4-SBtu-3-( CHCO2Et)Pipd
1047 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-{-<IICO2Et)Pipd
-42 1048
2-F-Ph
1049
2-Cl-Ph
EtOCO
EtOCO
1050
2-Cl-Ph
1051
2-F-Ph
CZ. juuzys 36
4-SPiv-3-(M7HCO2Et)Pipd
1052
1053
1054
1055
1056
1057
1058
1050
1060
1061
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
FPh
2-F-Ph
2-F-Ph
F Ph
2-F-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-F-Ph
EtOCO
Prop
Piop
Piop c Pf CO_ e-PrCO c-PiCO c-PiCO
4-SAc-3J<U]CO2Et)Pipd 4 $Pmp-3jU7HCO2El)Pipd 4-SAc-3J-CHCO2Pr)Pipd 4-SH-3-{-CHCO2Pf)Pipd 4-SAc.-3J<:)ICO2Pf)Pipd 4-SAc-3-( CilCQJF jihpd 4-SPiop-3 (. ( HCO;Pi (Pipd 4-SBiu--3-(~CHC02Pi )Pipd 4-SVal-3-0 CHCO2Pi)Pipd 4-SPiv-3-(--CHCO2Pj)Pipd
1062
1063
2-F-Ph
2-F-Ph
1064 2-F-Ph
1065 2-F-l’h MeOCO
1066 2-Cl-Ph MeOCO
1067 2 1 Ph EtOCO
1068 2-Cl-Ph EtOCO
1069 2-Cl-Ph EtOCO
1070 2-F-Ph Piop
1071 2-Cl-Ph Prop
1072 2-Cl-Ph Prop
1073 2-F-Ph oPiCO
1074 2-F-Ph c-PrCO
1075 2-F-Ph c-PiCO
1076 2-F-Ph c-PrCO
3077 ............. 2-F-Ph oPrCO
1078 2-Cl-Ph c-PrCO
C PO O c-PiCO c-PiCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
4-SPiop-3-(T-'CHC()2PrjPipd 4-SAc-3-(=CHCO2Pi)Pipd 4-SAc-3-(-CIlC.O?Pr)Pipd
4-SPiop-3-{--CFICO2Pi)Pipd
4-SBur-3-(-CnCO2Pi)Pipd 4 .SVal-3-(-CHCO?Pr)Pipd
_ —----- 4-SPiv 3 (CHCO2Pr)Pípd 4-SAc-3-(--Cl-lCO?Pi)Pipd 4-SAc-3-(---CHC.O',Pr)Pipd 4-SAc-3<<HC.O2Pi)Pipd
— .. 4-SII 3-( CHCO?Pr)Pipd 4 SAo 3-( CHCO?Bu)Pipd 4-SH-3-(“CJ ICOJPijPipd
4-SAc-3-(=-<lHCO2Bu)Pipd 4-SAc-3-{==C] ICO2Bu)Pipd 4-SPiop-3-(-CHCO2Bu)Pipd
4-SBur-3-( CllCO2Bu)Pipd
4-SVal-3-(-€HCO2Bu)Pipd
4-SPív-3-(=CIICO2Bu)Pipd
4-SProp 3 E Cl JCO2Bu)Pipd
-43 CZ 30(1295 136
)079 2-Cl-Ph c-PrCO j 4-SAc-3-(-CÍICO2Bij)Pipd
1080 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-0=CIlCO2BLi)Pipd
1081 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(-<HC02Bij)Pipd
1082 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-«IlCO2Bu)Pípd
1083 2 F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=€HCO2Bu)Pipd
1084 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(-OJC02Bu)Pipd
1085 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(--€HCO;Bu)Pipd
1086 2FPh EíOCO 4-SAe.-3-( CHCO2Bu)Pipd
1087 2-ClPh EtOCO 4 SH 3 (CHCO2Bu)Pipd
1088 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc.-3-(-CHCO2Bu)Pipd
1089 2-F-Ph Pí op 4 -S Ac-3 -(--CHCO > lOPipd
1090 2-F-Pb Prop 4-SProp 3 (-CHCO2H)Pipd
1091 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(-CHCO2H)Pipd
1092 2-F-Ph Pí oj) 4-SVal-3-(- CHCO2IÍ)Pipd
1093 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(-CHCO2H)Pipd
1094 2-Cl-Ph Pí op 4-SAc-3-( CHCO?ÍT)Pipd
1095 2-Cl-Pli Pí op 4 SProp-3 ( Cf K () 4 BPipd
1096 2-F-Pli c-PrCO 4-SAc-3-(-CHCO2H)Pipd
1097 2-F-Ph c. PrCO 4-SPiop-3 ( t 11( OJIlPipd
1098 2-F-Ph c-PiCO 4-SBur-3-(=CÍ lCO2H)Pipd
1099 2-F-Ph c PrCO 4-S-i-Bui-3-(-CHCO4I)Pipd
1100 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(--CBCO2H)Pipd
1 ΙΟΙ 2 F Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(- CHCO2H)Pjpil
1102 2-CI-Ph c-Pr('( J 4 SAg Ϊ ( CilCO:H')P.pd
1103 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(-CHC()2H)Pipd
1)04 2-Ci-Ph c-PtCO 4-$Bur-3-OCHCO2lI)Pipd
1 105 2-Cl-Ph c-PiCO 4-SVal-3-{-CHCO2H)Pipd
1 106 2-Cl-Ph c Pi CO 4 SPiv i (-01)0( );ll)Pipd
1107 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-0CHCO?II)Pipd
1108 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3(~CHCO2H)Pipd
1109 2-F-Ph MeOCO 4-SBui-3-( €IKO,H)Pipd
-44 CZ 300295 Ró
ΠΙΟ 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur 3-(~CHCO2H)Pipd
1111 2-F-Ph MeOCO 4 SVal-3-(=CHCO2H)Pipd
1112 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2H)Pipci
1113 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(-CHCO2H)Pipd
1114 2-CIPh MeOCO 4-SProp-3-<CHCOíH)l’ipd
η 15 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBui-3-(-CHCO?H)Pipd
1116 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2H)Pipd
1117 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(-CHCO2Il)Pipd
1118 2-F-Ph FtOCO 4-SAc-3-(<:HCOjH)Pipd
11 19 2-F-Ph FtOCO 4-SProp-3-( CllCO2II)Pipd
Π 20 2-F-Ph FtOCO 4-SBur-3-(-CHCO2H)Pipd
1121 2-F-Ph FtOCO 4-SVal-3-(=CI1CO2H)P>pd
Π 22 2 F-Ph FtOCO 4-Sl*iv-3-(“CHCO2l QPipd
Π 2.3 2-Cl-Ph FtOCO 4-SAc-3-(-CIICO2JI)Pipd
1124 2-Cl-Ph FtOCO 4-SProp-3-(^CHCO2H)Pipd
1125 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-( CnCONMe-j)Pipd
Π 26 2-F-Ph Prop 4-SPiop-3-(--CHCONMe2)Pjpd
1127 2-F-Ph Prop 4 SBur-3-C CHCONMe2)Pipd
1128 2-F-Ph Prop 4- SVal-3 CHCONMe2)Pipd
1129 2-F-Ph Prop 4-SPjv-3-( CJ lCONMe2)Pipd
1130 2 Ci-Ph Prop 4 - S Ac- 3- (-CF1CONM e2 )Pipd
1131 2-CI-Ph Prop 4-SProp-3-(~CI !CONMe2)Pipd
1! 32 2-F-Ph e-PiCO 4 SA>.-3-( CHCONMeJPipd
1133 2-P-Ph oPiCO 4-Slhop-3-VCHCONMc2)Pipd
1134 2-F-Ph c-PíC.O 4-SBur-3-(- Cl lCONMe2)Pipd
1135 2-F-Ph c-PiCO 4-S-i-Bur-3-( CHCONMc2)Pipd
Π 36 2-F-Ph c-PrCO 4-SVa!-3-C-CHCONMe2)Pipd
1137 2-F-Ph c-PiCO 4-SPiv-3-(CHCONMe2)Pipd
1138 2-Cl-Ph oPrCO 4-SAc-3--(-CHCONMc2)Hpipd
1139 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3 (=CnCONMc2)Pipd
1140 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(-CHCONMe2)Pipd
- 45 CZ 300295 Bó
IJ4 i 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(--=CI iCONMe?)Pipd
1142 2-0 Ph c-PrCO 4-SPiv-3-K.'MCONMe2)Pipd
1143 2-F Ph MeOCO 4-SAc-3<=CMCONMe2)Pipd
1144 2-F Ph MeOCO 4 - SPiup 3 ď=CHCON Me2)Pipd
1145 2-F-Ph MeOCO 4.SBiu-3-C-CHCORMe2)Pipd
1146 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur 3 (~CHCONMe7)Pipd
1147 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-<=CHCONMe?)Pipd
1148 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv 3-(=CHC(?NMe2)Pipd
1149 2 Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(-CHCONMc2)Pipd
1150 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-í~CHCONMe2)Pipd
1151 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBiir-3- (-C1 lCONMe2)Pipd
1152 2-CI-I’h MeOCO 4-SVal-3-(-CHCONMe2)Pipd
1153 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(~-Ci lCONMez)Pipd
1154 2-F-Ph ElOCO 4-SAc-3-(=CHCQNMe2)Pipd
1155 2-F-Ph EtOCO 4-SPnrp-3-(=--CHCONMe2)Pipd
1156 2-F-Ph EtOCO 4-SBur 3 ( CHCONMe-OPipd
1157 2-F-Ph ElOCO 4-SVal-3-(-CnCONMe2)Pipd
1158 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv 3-( <7HCONMe2)Pipd
1159 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc 3-(: ClJCONMe?)l’ipd
1160 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp I ( 6Ht ONMeOPipd
1161 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-C (J1CON HMe)Pipd
’· 1162 2-F-Ph Prop 4 SPmp-3-( CHCOHNMeJPipd
1163 2-F-Ph Prop 4 SBur-3-(=Cl 1CON1 IMe)Pipd
! 164 2-F-Ph Prop 4-SVal-3< CHCONHMe)Pipd
1165 2-F-Ph Prop 4- SPiv-3 ( CHCONHMejPípd
1166 2-Cl-Ph PlOjl 4-SAc-3-(=CHCON1IMe)Pipd
1167 2-Cl-Ph Prop 4-SPmp 3 ( CHCONHMe)Pipd
1168 2-F-Ph c-PrCO 4-S Ac-3-e-CMCONl ÍMc)Pipd
1169 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp - 3-(=Cl ICONI IMe)Pipd
1170 2-F-Ph c Pí CO 4-SBur- 3-(~CI íCONHMe)Pipd
1171 2-P-Ph c-PiOO 4-S-i-Bm-3-<=CHCONHMe)PÍpd
-46 CZ 300295 B6
1172 2-F-Ph c-PrCO
1173 2-F-Ph c-PrCO
1174 2-Cl-Ph c-PrCO
11 75 2-Ci-Pl, c PrCO
1176 2,Cl-Ph c-PrCO
1177 2-Cl-Ph c-PiCO
11 78 2-Cl-Ph c PiCO
1179 2-F-Ph MeOCO
1180 2-F-Ph MeOCO
1181 2-F-Ph MeOCO
1 182 2 F Ph MeOCO
1183 2-F-Ph MeOCO
1184 2-F-Ph MeOCO
1185 2 Cl-Ph MeOCO
1186 2 Cl Ph MeOCO
1187 2-Cl-Ph MeOCO
1188 2-Cl-Ph MeOCO
1189 2-Cl-Ph MeOCO
1190 2-F-Ph FlOCO
1 191 2-F-Ph FtOCO
1192 2-F-Pb FlOCO
1193 2-F-Ph FlOCO
1194 2-F-Ph FtOCO
1195 2-Cl-Ph FtOCO
1196 2-Cl-Pb FtOCO
1197 2-F-Ph Prop
1198 2-Cl-Ph Projí
1199 2-Cl-Ph Piop
1200 2-F-Ph o-PiCO
1201 2-F-Ph c-PrCO
1202 2-F-Ph c-PtCO
4-S Val-3-(-CHCONHMe)Pipd 4-SPiv-3-(CHCONHMe)Pipd 4-SAc-3<CHCOMIMe)Hpipd 4-SProp 3(=CHCONHMe)Pípd 4-SBut- 3-(CHCONHMe)Pipd 4-SVal-3-(-Cl lCONHMe)Pipd 4-SPiv-3-(-CHCONHMe)Pipd 4-SAe-3-{-CHCONHMe)Pipd 4-SProp -3 {j-Cl ICONHMe)Ptpd 4-SBnr-3-( CHCONHMc)Pipd 4- S- i-Bur-3-(=CJ iCONHMejPipd 4 - S Va 13' H CON HM e)Pipd 4-SPiv 3 ( ( · 1C ONHMc)Pipd 4-SAc-3<=-CHCONHMe)Pipd 4-SProp3-^-CHCONHMe)Pipd 4-SBui-3-1 -CHCONHMe)Pipd 4-SVal- i (-CI ICONHMe)Pipd 4- SPj v-3-(-CHCÍ)NHMe)Pipd 4-SAc3 -(-Cl ICONJ l.Me)Pipd 4 SProp--3-(=<71 RONI lMe)Pipd 4- SBui 3 ( CHCONHMc)Pipd 4-SVal-3-(-CHCONHMe)Pipd _ 4-SPi v-3 - (-Cl ÍC.ON HM e)Pi pd 4-SAc-3-(--CHCON1 IMe)Pipd_ 4-SProp W (:HCC)NHMe)Pipd
4-SAc- 3 (-CHCONH2)Pipd__
4-SH-3-(-CHCONH2)Pipd_
4-SAc-3-( CIICONII2)Pipd
4-SAc-3-(=€I ÍCONipPipd__
4-SProp-3-{-( :Hí ONH2)Pipd 4-SBur- 3-( CH( X)NH2)PÍpd
-47CZ. 300295 B6
1203 2-F-Ph c-PiCO 4-SVal-3 < <HCONH;)Pipd
1204 2-F-Ph oPiCO 4-SPi v-3-(~CI1CONI12)Pipd
1205 2-Cl-Ph c-PiCO 4-SProp-3«lHCONH2)Pipd
1206 2-Cl-Ph e-PiCO 4-SAc-3-( CHCONib)Pipd
1207 2-F-Ph MeOCO 4-SAc- 3 (CHCON1 EjPipri
1208 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(-CHCONH2)Pipd
1209 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(· CHCONU2)Pipd
1210 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(-CHCONÍ.l2)Pipd
121 1 2 F- Ph MeOCO 4-SPív-3-(=CHCONHj)Pipd
1212 2 Cl- Ph MeOCO 4-SAC-3 (-CTÍCONB2)Pipd
1213 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(~CI 1CON1 EjPipd
1214 2, Cl-Ph E.tOCO 4-SH-3-(“CFICON11-JPipd
1215 2-CIPh EtOCO 4-SAc-3<-CIICONH2)Pipd
1216 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(-CHCONHEl)Pipd
1217 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(-CJ ICONHEt)Pipd
1218 2-Cl Ph Prop 4-SAc-3-p 'Cil CONHEt) Pipd
1219 2-F-Ph c PtCO 4-SAc-3-(-CHCONHEt)Pipd
1220 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3 (‘(IHCONl lEt)Pipd
1221 2- F-Ph c Pí CO 4-SBur-3--(- CllCONIlEt)Pipd
1222 2-F-Ph c-PrCO 4-SVai-3 ( -G)CONIIEt)Pipd
1223 2 F Ph c-PiCO 4-SPiv-3-p (IHCONl IBQPipd
12.2.4 2 Cl-Ph c-PiCO 4-SProp 3-{=CHCONHEt)Pipd
1225 2-Cl-Ph c.-PrCO 4-SAc-3-( CHCON1 iEtlPipd
1226 2-F Ph MeOCO 4 SAc-3-(=CHCONHEl)Pipd
127.7 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(- Cl ICONI lEQPipd
1228 2-F-Ph MeOCO 4 -SBur- 3~(=CI 1 CONI IEt)Pipd
1229 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(-CHCONHEt)PÍpd
1230 2-F-Ph MeOCO 4-SPi v-3-(~Q ICONI lEtJPipd
1231 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-í-CHCONI JEt)Pipd
1232 2-F-Ph EtOCO 4-SAc- 3<-CJ IC()NHEt)Pipd
1233 2 Cl Ph EtOCO 4-SI I-3-(-€HCONHEt)Pipd
-48CZ 300295 Bó
1234 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CIlCONHJit)l>ipd
1235 2-í-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-Pipd
1236 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2EtPipd
1237 2-1- -Ph c-PrCO 4-SCO2Pr-Pipd
1238 2-F-Ph c-PiCO 4 SCO2 -i-Pr-Pipd
1239 2 V Ph c-PjCO 4-SCO2Bu-Pipd
1240 2-F-Ph c PrCO 4-SCOj-i-Bu-Pipd
1241 2-Cl-Ph t-PrCO 4-SCOjMe-Pipd
1242. 2-Cl-Ph e-PrCO 4 SCO2Et-Pipd
1243 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Pr-Pipd
1244 2-Cl-l’h c-PrCO 4 SCO·; 1 Pr pipd
1245 2-Cl-Ph o PrCO 4-SCO2Bu-Pipd
1240 7-CI-Ph c-PrCO 4-SCOz t- Bu Pipd
1247 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Me-Pipd
1248 2-F-Ph MeOCO 4-SCOjEt-Pipd
1249 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Me-Pipd
1250 2-Cl-Ph MeOCO 4 SCOjEt-Pipd
1251 2-F-l’h Prop 4-SCO2Me-l*ipd
1252 2-F-Ph Prop 4-SCO2El Pipd
1253 2 Cl Ph Prop 4-SCO2Me-Pipd
3254 2-CI Ph Prop 4-SCO,Et-l’ipd
1255 2-F-Ph c-PrCO 3-SCOjMe-Azed
1256 -Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Azed
1257 2 Cl-Ph c-PrCO 3-SCO2Me-Azed
1258 2-Cl-Ph cPtCO 3-SCO2Et-Azed
1259 2-F-Ph MeOCO 3-SCO2Me-Azed
1260 2-F-Ph MeOCO 3-SCO2EtAzed
1261 2-CJ-Ph MeOCO B-SCCBMe-A/.ed
1267 2-Cl-l’h MeOCO 3-SCOjEt Azed
1263 2-F-Ph oPrCO 3-CII2SCO2Et Azed
1264 2-Cl-Ph c-PrCO 3-C112SCO2Et-Azed
-49CZ 30U295 B6
1265 2 Γ -Ph MeOCO 3-CH2SCO2Et-Azed
1266 2-Cl-Pli MeOCO 3-CH2SCO2Ef-Azed
1267 2-F-Ph c-PrCO 3-SCOjEl-Pyrd
1268 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Pyrd
1269 2-F-Ph MeOCO 3- SCO2Et-Pyrd
1270 2 CJ-Pb MeOCO 3-SCOjEt-Pyid
1271 2-F-Ph c-PiCO 3-SCOJEtPipd
1272. 2 Cl-Ph c PiCO 3-SCO2El-Pipd
1273 2-F-Pb MeOCO 3-SC0?Et-Pipd
1274 2-Cl-Ph MeOCO 3-SCO?Et-Pipd
1275 2-F-Pb c-PrCO 4-CH2SCO2Et-Pipd
1276 2-Cl-Pb c-PrCO 4-CH2SCO?Et-Pipd
1277 2-F-Ph MeOCO d-CHíSCOíEl-Pipd
1278 2-Cl-Ph MeOCO 4-CII?SCO;Et-Pipd
1279 2-F-Ph c-PiCO 4-SCO2Et-ABOc
1280 2-Cl-Pb c-PrCO 4- SCOjEt-ABOc
1281 2-F-Pb MeOCO d-SCOzEí-ABOc
1282 2-Cl-Pb MeOCO 4-SCO2El-AB()c
1283 2-r'-Ph cPiCO 4-CH2SCO2Et ABOc
1284 2-Cl-Ph c-PrCO 1 CÍ3jSC0;Et-AB0c
1285 2-F-Pb c PrCO 4-SCO2El-3-( CHMe)Prpd
12.86 2-Cl-Pb c-PrCO 4-SCO?Et- 3-(-CHMe)Pipd
1287 2-F- Pb MeOCO 4 SC< 3-1 -ClfMcjPipd
1288 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2El-3-(- AlllMejPipd
1239 2-F-Ph c-PiCO 4-SCOJit-3-(-CHEt)Pipd
1290 2-Cl-Ph c PrCO 4 SCOjEl-3 ( CHPr)Pipd
129) 2-F-Ph c-PrCO 4-SCOjMe-3- (-CHCO,Me)Pipd
1292 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-( =CHCOjMe)Pipd
1293 2-F-Pb MeOCO 4-SCO2Et-3-( CHCO2Me)Pipd
1294 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Me)Pipd
1295 2-F-Pb íc-PrCO 4-SC02Mo3-(=CBCO2El)Pipd
-50CZ 300295 B6
1296 2-F-Ph c-PiCO 4-SCO2Et-3-(-CHCO7Et)Pipd
1297 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO?Pr-3-(-CHCO2Et)Pipd
1298 2-F-Ph c-PiCO 4-SCO2Bu-3-(-ClICO?Et)Pipd
1299 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(-CHCO2Et)Pipd
1300 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO7Et-3-(=CHCO2Et)Pipd
1301 2-F Ph MeOCO 4 SC02Mc-3-C3:HC02Ei)Pipd
1502 2-l·’-Ph MeOCO 4 SCO2Et 3 -(- CHCCbEQPipd
1303 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Me-3C-CHCO2Et)Pipd
1304 ? Cl Ph MeOCO 4-SCO2El-3-(-CHCO2Et)Pipd
1305 2-F-Pb c-PiCO 4- SCO?E1 3 ( (Ή( Ό P, )Pipd
] 300 2-F-Ph c-PrCO 4SC02Et-3-(-CllCO2Bu)Pipd
1307 2-F Ph c-PrCO 4-SCO?Me-3-( - (TlCOJI)Pipd
1308 2-F-Ph e-PíCO 4-SCO2Et-3-(-Cl ÍCO2ll)Pipd
1309 2-CJ-Ph c-PiCO 4-SCO2Et-3-(-CHCO2H)Pipd
1310 2-F-Ph MeOCO 4- SC02Et-3-(-CHC02H)Pipd
1311 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(-CílCO2II)Pipd
1312 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et- 3-{-Cl ICONMeQPipd
1313 2-CI-Pli c-PrCO 4-SC O?Et- 3- (- CHCONMeQPipd
1314 2-FPh MeOCO 4-SCOjEt 3-C ClICONMcQPipd
1315 2-Cl-Ph MeOCO 4 SCO7Et 1 (-CHCONMeQPipd
1316 2-F-Ph c-PrCO 4 SCOíEt 3-( CHCONHMejPipd
1317 7 Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(“CHC()Nl IMejPípd
1.318 2-F-Ph MeOCO 4-SC02Ei-3 (-CfJCONJlMe)P,pd
1319 2-F-Ph c PrCO 4 SC0jEt-3-( -CIICONHEQPipd
1320 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-( CHCONBEQPipd
1321 2 Cl Ph c-PiCO 4-SCOjEt- 3-«:jICONHEt)Pipd
1322 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Ei-3-(-CIICONHQPipd
1373 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(--CHCONH2)Pipd
Význam zkratek použitých v tabulce ? ABOc: 8 azabieyklo[3.2.l]oktan-8-yl Ac: acetyl Aer: akroví
-51 C7 300295 B6
Azed; 1 azetidinyl Bu; butyl i-Bu: isobutyl e-Bu: cyklobutyl
Bur: butyryl iBur: isobutyryl Et: ethyl Hxn: hexanoyl Lau: lauroví id Me: methyl Olo: oleovl Pal: palmitoyl Ph: fenyl i? e Pr: eyklopropyl i—Pr: isopropyl Pipd: I-piperidyl Piv: p i valoví Prop: propionyl
2d Pyrd: 1-pyrrol idinyl Stl: stearoyl Val: valeryl io
7. výše uvedené tabulky jsou výhodné sloučeniny 5, 10, 11, 12, 15, 17, 20. 21, 26. 29, 36, 41,42 43. 46, 48, 50, 51. 52. 57. 60. 67, 72. 73. 74, 77.'79. 81.82, 83. 86, 8. 91,98, 103. 104, 105. 108 110, 113, 114. 1 17, 1 19, 122. 129, 134, 135. 136. 139. 141, 144, 148. 150, 153, 160, 165, 166
172, 174, 175, 181, 184, 191, 196. 197, 198, 201, 203, 205, 206. 207. 208, 210, 212
227, 228. 229. 232. 234. 236, 237. 241. 243. 246, 250. 253. 258, 259, 260, 263. 265
272, 274. 277, 284, 287. 289. 290. 291, 294, 296, 299, 305, 308, 3 12. 314. 317. 318
327. 334, 336, 337, 339. 340, 342, 343, 346, 349, 356, 358, 360. 361. 362, 364. 368
382, 383, 385. 390. 392, 393. 395. 400. 403, 404, 407. 410, 413, 420, 422. 424, 425
429, 432. 435. 444. 446, 447. 449, 454. 456, 457, 459, 462, 463, 464. 465, 466. 467
474, 477. 484. 486. 487, 489, 490, 492. 496, 499. 506. 508. 510. 511, 512, 514. 515
528, 530, 532, 533. 535, 540, 542, 543, 545. 547, 548, 552, 553. 554, 555. 558. 560
571, 574, 575, 584. 585, 589. 590. 591, 592, 593. 594. 595, 596. 597, 598, 599, 600
603, 607. 608. 609. 610, 613. 616. 617, 618, 619, 620, 621, 622, 627, 628. 641. 642
656, 657. 658. 659. 660, 66 E 668. 669, 670, 675. 676. 688, 689, 708, 709, 7E3. 714
723. 724, 728, 729. 735. 736, 751, 752, 761, 762, 768, 769, 773. 774, 780. 781. 795
801. 802, 803, 804. 806, 808, 809, 813, 814, 815. 816. 817. 819. 821, 822, 826, 827,
832. 834, 835, 839, 840, 841. 842. 845, 847, 854, 855. 860, 861. 865, 866, 871, 872
890, 891, 896, 897, 901, 902. 907. 908, 912, 922, 923, 928, 929, 930, 931, 936, 937
949. 950, 951, 952. 956, 963, 964. 968. 969. 970, 971, 975, 979. 984, 986, 987, 992
998, 1003. 1004, 1008, 1013, 1015. 1022, 1023, 1024. 1025. 1026. 1027, 1028, 1029 1039, 1040, 1044. 1049, 1054, 1055, 1059, 1060. 1061. 1062, 1066, 1073, 1074
167. 170 215, 222 267. 268 320, 324 371. 380 426, 428 468, 471 518, 521 565. 568 601, 602 651. 652 716, 717 796, 800 828, 829 876, 883 944, 945 993, 997 1033 1078. 1102,
1138, 1185, 1227, 1291
1034
1079
1103 a 1 3 18,
1080. 1081, 1085, 1089,
1107. 1108. 1109. 1110,
1139, 1143, 1144, 1149, 1150,
1186, 1190, 1200, 1201, 1205,
1236, 1241, 1242, 1247,
1295. 1296. 1300, 1301.
1090
1231 1293
1154
1206
1248
1094, 1095, 1096, 1097, 1098. 1099, 1100. 1101
1112, 1113, 1114, 1118, 1125, 1130, 1132, 1133
161, I 166, 1 168. 1169. 1174, 1175. 1179, 1180
1207, 1208, 1212, 1219, 1220. 1224, 1225, 1226
1250, 1256, 1258. 1260. 1279, 1280. 1281, 1285
1302, 1304, 1308, 1309. 1310, 1311, 1312, 1314, 1316
- 52 CZ 300295 B6 výhodnější jsou sloučeniny č. 5. 10, 20, 26,
119, 122, 129, 134. 141, 144, 150. 153, 160
237. 243, 246. 253. 258, 268, 274, 277, 284
358, .361. 368, 371. 380, 382, 383. 390. 392
447, 44Q, 454. 456. 462. 464. 467, 471. 474
532, 533. 540. 542. 543. 552, 553, 554. 555
598, 600. 601, 602, 603, 608. 609. 610. 613
675, 688. 716, 717, 723. 728, 735, 761, 768 829, 832. 839. 841. 854, 860. 865. 890. 896 1003. 1022. 1023. 1028. 1033. 1039. 1054. 1102, 1107. 1109. 1113. 1114. 1132, 1138, 1219. 1226. 1236. 1242. 1248, 1250, 1256. 1310. 1312a 1316,
29, 36. 41, 51, 57, 60, 67 , 175, 181, 184, 191, 198, 299, 305, 308, 314, 317. 400. 403, 410. 413. 422, , 477, 486. 489. 496. 499. , 558, 565. 568. 574, 589, , 616, 617. 619. 620, 621, 773, 780. 800. 802, 803. , 901, 922, 930, 944, 951, 1060. 1061, 1073. 1079, 1143, 1149, 1168, 1174, 1279. 1281, 1296. 1300, . 74. 82, 88, 91. 98 203, 206, 212. 215 324, 336. 339, 346 425, 432. 435. 444 508. 511. 518, 521 590. 591, 594. 595 651, 656, 658, 668 806, 813, 816, 826 963. 986, 987, 992 1089, 1094. 1096, 1179. 1185. 1200. 1302, 1304, 1308,
113. sss
349.
446,
530.
597.
669.
828,
997,
098,
207.
309.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny č. 5. 20, 26. 29, 36, 67, 82, 88, 91, 113, 1 19. 129, 144, 150, 175.
191, 2Ó6. 212. 25.3. 268, 274, 277, 336, 358. 400. 403, 410. 422, 425, 432, 435, 464. 467. 474.
477, 486, 496. 508, 518, 530, 540, 552, 554, 589, 590. 591, 594. 595. 600, 601. 602. 608. 610.
616, 617. 619, 620, 621, 656, 658. 716. 717. 728. 761, 773, 800. 803, 826, 890, 1022. 1023. 1039, 1096. 1098. 1102. 1107. 1109, 1132, 1143, 1168, 1179, 1200. 1236. 1242, 1248, 1296.
2(i 1302, 1308. 1312 a 1316, a nejvýhodnější sloučeniny jsou;
sloučenina č. 82; Ha-cyklopropvlkarbonyl-C-fluorbenzylýM-merkaptopiperidin, sloučenina č. 88; 1 -(2- fluor et methoxykarboiiylbenzyl)-4-merkaptopiperidin, sloučenina č. 91: 1 —(2—chlor a methoxykai‘bonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin, sloučenina č. 422: I-(a-eyklopropylkarbonyl-2-ťluorbenzyl)-3-ethoxykarbon\ linetliyliden-4 merkaptopiperidin.
rn sloučenina č. 435: l-(2 chlor u inethoxykarbonyIbenzyl)-3-e4hoxykarbonyhnelhylideu 4 merkaptopiperidin, sloučenina č. 464: 1 (u eykIopropylkarbonyl-2-fhiorbenzyl)-3-karboxymethyliden 4 merkaptopiperidin, sloučenina č. 477: 1 —(2 chlor a-methoxykarbonylbenzyl)-3-karboxymelhylideii-4- nierkaptopiperídin.
sloučenina č. 486: 1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-tluorbenzyl)-3-(Ař.;V-dimethyIkarbamoyl)iii methyliden 4 merkaptopiperidin.
sloučenina č. 508: l-(a~cyklopropylkarbonyl 2 fiuorbeiizyl)-3-(N-metliylkarbamoyi)methyliden-4 merkaptopiperidin, sloučenina č. 589: 4-aeetylthio-l-(a -eyklopropylkarbonyI-2-fluorben/ylIpiperidin, sloučenina č. 591: 4—butyrylthio—1 —(cx eyklopropylkarbonyl“2-fluorbenzyl)pipcridin, sloučenina ě. 594: l-{a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylj-4-pivaloylthiopiperidin. sloučenina č. 601: 4 benzoylthio-lja-eyklopropylkarbonyl 2- fluorbenzylIpiperidin. sloučenina č. 608: 4-acetylthio-l42-tluor-a-methoxykarbonylbenzylIpiperidin, '() sloučenina č. 620: 4-benzoylthio-l-(2- lluor « metlioxykarbonylbenzyl)piperidin.
-53 CZ 300295 B6 sloučenina č. 621: 4 acelylthio—1—(2 chlor -« methoxykarboiiylbenzvljpiperidiii.
sloučenina č. 800: 3-acetylthio-l-(<*-cyklopropylkarbonyl-2-fki0rben7yl)a7etidin.
sloučenina č. 1022: 4 acelylthio-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fkiorbenzyl j-3-etlioxykarbonylmethylidenpiperidin.
sloučenina č, 1039: 4- acetylthío-l-(2-chlor-íi-methoxykarbonylbciizyl)-3-ethoxykarbony!mcthy tidenpiperid in.
sloučenina ě. 1 132: 4-aeetylthicM-(a-cyklopropylkarbonyl-2“41uorben7yl)-3-(,Y,l'V-dimelhylio karbamoyl jmethylidenpipcridin.
sloučenina č. 1168:4 aeetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonvl-2-lliiorhenzyl) 3 (A niethvlkarbaiiioyljinethylidenpipcridin.
m Sloučeniny obecného vzorce i předkládaného vynálezu lze připravil následujícími postupy:
Postup A
R\
RV
CH-R3a (Π) krok A1
CH-R3b (IH) krok A2
M~S~COR6 (IV)
R\
CH-R3c
R2a z krok AJ (la)
R\
CHR3
R2' (I) kde
I 4 3
R . R~ a R mají výše uvedený význam.
R'., má podobný význam jako R , pouze na hydroxylu je chránící skupina.
R j, je substituovaná 3 až. 7člcnná nasycená aminocyklická skupina, která může tvořit kondenzovaný kruh [povinný substituent této skupiny jc hydroxyl nebo hydřoxy Cj 4 alkyl, tato cyklická aminoskupina jc výhodně dále substituována skupinou obecného vzorce -CR^Rj, (kde R'*a a R?;| mají podobný význam jako R1 a Rj pouze je vynechán karboxyl}|,
R j, je podobné jako R\„ pouze místo hydroxylu nebo skupiny obsahující hydroxyl nese R'\ halogen (výhodné chlor nebo brom). Cj 4 alkansulfonyloxy (výhodně methansulfonyloxy) případně substituovaná halogenem, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná benzensulfonyloxy (substituent je Cj i alkyl, halogen, Cj 4 alkoxy nebo nitro, výhodné jsou methyl, chlor, methoxy nebo nitro, nejvýhodnější jsou p-methyl neho/r-nitro),
R\. je podobné jako Rj, pouze místo hydroxylu nebo skupiny obsahující hydroxyl nese Rj skupinu obecného vzorce S-COR0 (kde Rf> má níže definovaný význam),
R6 je Cj 4 alkyl (výhodně methyl) a
411
- 54 C.7. 300295 B6
M je atom alkalického kovu (např. lithium, sodík nebo draslík, výhodné jsou sodík a draslík).
Příklady hydroxylových chránících skupin jsou cyklické etherové skupiny jako tetrahydropyranyl. methoxymethyl, methoxymethoxymethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl (substituent je C| 4 alkyl, halogen, Cj t alkoxy nebo nitro, výhodné jsou methyl, chlor, methoxy nebo nitro, nejvýhodnější jsou /z-chlor a p-methoxy), nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyloxykarbonyl (substituent je Cj .1 alkyl, halogen, Cj 4 alkoxy nebo nitro, výhodné jsou methyl, chlor, methoxy nebo nitro, nejvýhodnější jsou p chlor a /r-methoxy), z uvedených skupin jsou výhodné tetrahydropyranyh methoxymethyl. benzyl. /?-metho\y benzyl, p-ehlorbenzyl, benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl nebo p-clilorbenzyloxykarbonyl. nejvýhodnější jsou benzyl, p-methoxybenzy I, benzyloxykarbonyl a/j-methoxybeiizy loxykarbonyl.
Postup A je postup syntézy sloučeniny obecného vzorce I.
V kroku Al se připraví sloučenina obecného vzorce lil reakcí sloučeniny obecného vzorec II s halogenačním nebo sulfonylačním činidlem.
Příklady vhodných halogenačníeh činidel pro krok Al jsou thíonylhalogenidy jako thionylehlorid. thionylbromid; trihalogenidy fosforu jako chlorid fosforilý, bromid fosforitý, pentahalo2« gen idy fosforu jako chlorid fosforečný nebo bromid fosforečný, oxyltalogenidy fosforu jako oxychlorid fosforečný nebo oxybromid fosforečný, nebo tri(fenyl. nesubstituovaný nebo substituovaný Cj 1 alkylemjtbsfin-tetraehlormethan jako tri feny Ifosfin lelraehlorniethan. tritolyifosfinIctraehlorinethan nebo trifenylťosfin-tetrabrommetban, výhodná činidla jsou thionylehlorid. chlorid fosforitý. bromid fosfority, chlorid fosforečný, trifenylfosfin-tetrachlormethan nebo trifenyl25 fosfin-letrabrommethan, nejvýhodnější jsou thionylchlorid, tri fenyl losfin tetraehlormetlian nebo trifenylfosfni-tetrabrommethan.
Příklady vhodných sullbnylačníeli činidel pro krok Al jsou C, 4 alkansulfonylhalogenidy případně substituované halogenem, anhydridy Cj 4 alkansulfonové kyseliny případně substituované to halogenem a benzensulfonylhalogenidy případně substituované, výhodná činidla jsou Cj , alkansulfonylchloridy případně substituované fluorem. Cj 4 alkansulfonylbromidy, anhydridy Cj 4 alkansulfonové kyseliny případně substituované fluorem, benzensulfonylehlorid případně substituovaný nebo benzensulfonylbromid případně substituovaný, výhodnější jsou Cj ? a lkán sul fonyichloridy, tri fluormethansulfony lehlorid. anhydridy Cj 2 alkansulfonové kyseliny, anhydrid trifluonnetliansul foliové kyseliny, benzensulfonylehlorid, toluensulfonylehlorid nebo nitrobenzensulfony lehlorid, nejvýhodnější jsou met hansu liony lehlorid. trifluormethansulfony lehlorid, benzensul(onylehlorid nebo/?—toluensulfonylehlorid.
Sloučenina obecného vzorce II a halogenační Činidlo se nechají reagovat v přítomnosti nebo
4ti nepřítomnosti inertního rozpouštědla (výhodně v přítomnosti). Volba rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například uhlovodíky jako hexan, benzen nebo toluen; halogenované uhlovodíky jako diehlorrnethan, chloroform, tetraehlormetlian nebo 1,2-dichlorinethan; ethery'jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ketony jako aceton nebo methylethylketon; nitrily jako acetonitril; amidy jako N,N45 dimethylformamid, V./V-dimethylaeetamid, ,V-niethyl-2-pyrrolidon nebo hexainethylfosforamid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; nebo směsi těchto rozpouštědel: výhodné jsou halogenované uhlovodíky.
Reakční teplota závisí 11a povaze výchozí sloučeniny II, halogenačnílio činidla a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí 10 až 200 °C (výhodně 0 až 100 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 min až 24 h (výhodně I až 12 h),
Sloučenina obecného vzorce II a sulfony lační činidlo se nechají reagovat v inertním rozpouštědle za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně za přítomnosti). Vhodná rozpouštědla jsou stejná, jako byla uvedena u halogenace.
- 55 CZ 300295 [36
Výhodné příklady bází pro sulfonylaei v kroku Al jsou např. hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid lithný, sodný nebo draselný; uhličitany alkalických kovu jako uhličitan lithný, sodný nebo draselný: hydrogenuhličitany alkalických kovů jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný; alkoxidy alkalických kovů jako methoxid lithný nebo sodný, ethoxid sodný nebo t-butoxid draselný: nebo organické aminyjako triethylamin. tributy lamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4 dimethylaminopyridin. pikolin, lutidin, kolidin. l,5-diazabieyklo[4.3,0] -5-nonen nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7 undecen. výhodnější jsou uhličitany alkalických kovů nebo organické aminy, nejvýhodnější je uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin. tributylamin, pyridin nebo lutidin. Pokud jsou zvoleny kapalné organické aminy, lze je použil ve velkém nadbytku i jako rozpouštědla.
Reakční teplota závisí na povaze výchozí sloučeniny II, sullbnylačniho činidla a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí 10 až 100 °C' (výhodné 0 až 50 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 min až 24 h (výhodně I až 10 h).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, oddesti luje rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. ethylaeetátem. organická fáze se vysuší síranem horečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystalizací nebo sloupcovou chromatogralu'.
V kroku A2 se připraví sloučenina obecného vzorce la reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle.
Volba rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například ethery jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ketony jako aceton nebo methylethylketon; estery jako ethylacetát nebo butylacetát: alkoholy jako methanol. ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol; nitrily jako acetonitril; amidy jako Α.Λdimethylťormamid. AbV-dimcthylacclamid. A-mcthyl-2-pyrrolidon nebo hexamethylfosforamid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid: nebo směsi těchto rozpouštědel: výhodné jsou amidy nebo sulfoxidy.
Reakční teplota závisí na povaze výchozích sloučenin lll a IV a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí 0 až 200 °C (výhodně 20 až I 50 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvy kle se pohybuje v rozmezí 30 min až 24 h (výhodně 1 až 12 h).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje / reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. ethylaeetátem. organická fáze se vysuší síranem hořečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystalizací nebo sloupcovou chromatografií.
Krok Λ3 se provádí v případě nutnosti a zahrnuje:
Reakce (a) konverze skupiny -S-CORft (kde R6 má výše uvedený význam) obsažená ve skupině R\. na merkapto skupinu.
Reakce (b): acylace merkapto skupiny připravené reakcí (a).
Reakce (c): odstranění chránící skupiny z liydroxylu obsaženého v R%.
Reakce (d): konverze alkoxykarbonylové skupiny obsažené v R \ na karboxyl.
Reakce (e): izomerizace cis/trans formy vycházející z dvojné vazby přítomné v R\.
Pořadí kroků lze měnit die potřeby.
-56CZ 300295 B6
Reakce (a):
Konverze skupiny -S-COR6 (kde R° má výše uvedený význam) obsažená ve skupině R’c na merkapto skupinu se provede kyselou nebo alkalickou hydrolýzou příslušné sloučeniny (výhodně kyselou) nebo rozložením přídavkem alkoholu. Tato reakce se provádí obvyklými postupy organické chemie. Při kysele hydrolýze dochází současně k odštěpení methoxymethylové, methoxymethoxymethylové nebo cyklické etherové skupiny, která chrání hydroxyl obsažený v R'a. Při alkalické hydrolýze dochází současně k převedení alkoxykarbonylové skupiny obsažené v R\ na karboxy 1.
Příklady vhodných kyselin pro tuto reakci jsou anorganické kyseliny jako chlorovodík, dusičná, chlorovodíková, sírová, nebo organické kyseliny jako octová, triťluoroctová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová; výhodné jsou chlorovodík, kyselina chlorovodíková, sírová nebo triťluoroctová, nej výhodnější jsou chlorovodík a kyselina chlorovodíková.
Příklady vhodných bází pro tuto reakci jsou hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid sodný nebo draselný; uhličitany alkalických kovů jako uhličitan sodný nebo draselný: hydrogenuhličitany alkalických kovů jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, výhodné jsou hydroxidy alkalických kovů (zvláště hydroxid sodný).
Volba inertního rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například uhlovodíky jako hexan, benzen nebo toluen; halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan nebo 1.2—dichlorelhan; ethery jako diethylelher, tetrahydrofuran nebo dioxan; ketony jako aceton nebo methyletbylketon; alkoholy jako methanol, ethanol, propanol. ísopropanol nebo butanol; karboxylové kyseliny jako mravenčí, octová, propionová, butanová; voda nebo směsi těchto rozpouštědel; v případě kyselé hydrolýzy jsou výhodné alkoholy, karboxylové kyseliny, voda a jejich směsi, v případě alkalické hydrolýzy je výhodný alkohol nebo voda.
Reakční teplota závisí na povaze výchozí sloučeniny la, kyseliny, báze a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí 10 až 70 C (výhodně 0 až 50 °C). Reakční doba závisí na reakční leplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 min až 48 h (výhodně 1 až 20 h).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, reakční směs se neutralizuje (pokud je kyselá nebo bazická), rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem neutišitelným s vodou např. ethylacetátem. organická fáze se vysuší síranem hořečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystalizaci nebo slonpeovou ehromatogra 11 i.
Reakce(b)
Aeylace merkapto skupiny v reakci (b) se provádí reakcí odpovídající sloučeniny s acylačním činidlem v inertním rozpouštědle a v přítomnosti Či nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti), lato reakce se provádí podobným způsobem jako reakce kroku Al, pouze sc místo sulfonylaěního činidla použije některé z níže uvedených acylaěních činidel.
Příklady acylaěních činidel vhodných pro tuto reakci jsou C, 2() alkanoylbalogenidy, směsné anhydridy kyseliny mravenčí a octové, anhydridy C2 2» alkankarboxylovýcb kyselin, C, 2<> alkenoylhalogenidy. anhydridy C-, 2„ alkenkarboxylových kyselin, substituované nebo nesubstituované benzoyl halogenidy. substituované nebo nesubstituované anhydridy kyseliny benzoové, nebo C| 4 alkyl halogenkarbonáty, z nichž výhodné jsou C2 2(, alkanoylchloridy nebo bromidy, směsné anhydridy kyseliny mravenčí a octové, anhydridy C2 2(( alkankarboxylových kyselin. alkenoylchloridy nebo bromidy, anhydridy C-, 2(, alkenkarboxylových kyselin, substituované nebo
-57CZ 300295 Bó nesubstituované benzoylchloridy nebo bromidy, substituované nebo substituované anhydridy kyseliny benzoové, nebo Cj .1 alkyl chlor- nebo brom-karbonáty, výhodnější jsou C? 20 alkanoylchloridy nebo bromidy, směsné anhydridy kyseliny mravenčí a octové, anhydridy C2 h alkankarboxy lovýcli kyselin, Cj 2(, alkenoylchloridy; substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl5 chlorid, nebo Cj 4 alkyl chlorkarbonát. nejvýhodnější jsou C2 20 alkaiioylchloridv. směsné anhydridy kyseliny mravenčí a octové, Cj 2„ alkenoylchloridy. substituovaný nebo nesubstituovaný benzoylchlorid, nebo Cj 4 alkyl chlorkarbonáty.
Reakce (c):
Odstranění chránící skupiny zhydroxylu obsaženého v Rj, při reakci (c) závisí na povaze chránící skupiny a provádí se známými postupy organické chemie.
Je-li chrámci skupina substituovaná nebo nesubstituovaný benzyl. substituovaný nebo nesubsti15 tuovaný benzyloxykarbonyl, provádí se odštěpení reakcí odpovídající sloučeniny s vodíkem (obvykle při 101.325 kPa až 1013,25 kPa. výhodně 101,325 kPa až 303,975 kPa (I až lOatm.. výhodně 1 až 3 alm)) v inertním rozpouštědle (výhodně alkoholy jako methanol. ethanol, nebo isopropanol, ethery'jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, aromatické uhlovodíky jako toluen, benzen nebo xy len, alifatické uhlovodíky jako hexan nebo cyklohexan. estery jako ethyl211 acetát nebo butylaeetát. organické kyseliny jako octová nebo směs výše uvedených rozpouštědel s vodou) v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru (výhodně Pd/C. oxid platiny, černá platina, rhodíuin-aluminiiini oxid, trifenylfosfin-rhodium chlorid, palladium-barium sulfát apod.).
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 0 až 100°C (výhodně 20 až 80 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 min až 48 li (výhodně I až 24 li).
Je-li hydroxylová chránící skupina methoxymethyl, methoxymethoxy methyl nebo cyklická etherová skupina, odštěpení se provádí reakcí odpovídající sloučeniny s kyselinou (vhodné jsou to například anorganické kyseliny jako chlorovodík, dusičná, chlorovodíková, sírová, nebo organické kyseliny jako octová, trifluoroctová. methansultonová nebo p toluensulfonová, nebo Lewisovy ky seliny jako Bij; výhodné jsou kyselina chlorovodíková, sírová nebo trifluoroctová. nejvýliodnčjší je kyselina chlorovodíková) v inertním rozpouštědle (např. uhlovodíky jako hexan nebo benzen, halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform nebo tctrachlorincthaii, estery jako ethylacetát, ketony jako aceton nebo niethylethy Iketon; alkoholy jako methanol nebo ethanol, ethery jako diethy lether, tetrahydrofuran nebo dioxan. nebo směs výše uvedených rozpouštědel s vodou, výhodné jsou estery; ethery nebo halogenované uhlovodíky).
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -10 až 100 °C (výhodně -5 až 50 °C). Reakční
4(i doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 5 min až 48 h (výhodně 30 min až 10 h).
Alternativně lze použít selektivní chránící hydroxylovou skupinu a odstranit ji ve vhodných selektivních podmínkách, nezávisle 11a reakci převádějící skupinu obecného vzorce S-CORfr (kde R má výše uvedený význam) obsaženou ve skupině R\ 11a merkapto skupinu, nebo na reakci převádějící alkoxy karbony I obsažený v R j 11a karboxy 1.
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltruji nerozpustné složky, reakční směs sc neutralizuje, rozpouštědlo se oddestiluje za sníže50 ného tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nemísiteliiým s vodou např. etliylaeetálem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořeěnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud jc to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystal i žací, přesrážením nebo sloupcovou ehromatografií.
-58C7. 300295 B6
Reakce (d):
Konverze alkoxylové skupiny obsažené v R j na karboxylovou skupinu v reakci (d) sc provádí analogicky jako konverze skupiny obecného vzorce -S-COR6 (kde R6 má výše uvedený význam) na merkapto skupinu v reakci (a). Alternativně lze alkoxylovou skupinu obsaženou v Rý hydrolyzovat na rozdíl od R\, reakcí se silnou kyselinou (např. konc. chlorovodíkovou, konc. sírovou, konc. dusičnou a pod.) v inertním rozpouštědle (např. alifatická karboxylová kyselina jako je octová).
Reakce (cj:
Izomerízace cis/trans formy na dvojné vazbě obsažené v R j se provádí vystavením odpovídající sloučeniny světlu v inertním rozpouštědle a za přítomnosti či nepřítomnosti (výhodně nepřítomnosti) sensibi látoru.
Vhodným zdrojem světla je nízkotlaká rtuťová lampa (20 až 100 W, výhodně 32 W). jako sensíbilátor lze použít benzofenon. Iluorenon nebo antrachinon.
Tuto reakci lze rovněž ovlivnit přídavkem organické sloučeniny síry. jako je např. dimethyl disulfid. diethvl disultňd nebo difenyl disulfid. které podporují reakci a/ncbo potlačují vedlejší reakce.
Volba inertního rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například ethery jako dietliylelher, tetrahydrofuran nebo dioxan; estery'jako ethylaeetát nebo bulylacetát; alkoholy jako methanol, ethanol, propanoi, isopropanoi nebo butanol; nitrily jako acetonitril; amidy jako A,V-dimethylformamid, AAV-diinethylacetamid, A'-methyl-2-pyrrolidon nebo hexaniethylfosťoramid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; nebo směsi těchto rozpouštědel; výhodné jsou alkoholy nebo nitrily.
Reakční teplota závisí na povaze výchozí sloučeniny, zdroje světla a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí -20 až 100 °C (výhodně 0 až 50 °Cj. Reakční doba závisí na reakční teplot a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 5 min až 8 h (výhodně 10 min až 3 lí).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltruji nerozpustně složky, oddestilujc rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek sc zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem neutišitelným s vodou např. ethylacetátem. organická fáze se vysuší síranem horečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krvstalizací nebo sloupcovou chromatografií.
Sloučeninu obecného vzorce I lze převést obvyklým postupem na farmaceuticky přijatelnou sul reakcí s kyselinou. Například reakcí s kyselinou při laboratorní teplotě, 5 min až I h. v inertním rozpouštědle (výhodně ethery jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy jako methanol, ethanol nebo halogenované uhlovodíky jako methyicnchlorid nebo chloroform) a oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku.
- 59 CZ 300295 B6
Výchozí látku II předkládaného vynálezu lze jednoduše připravit následujícími postupy:
R1. . . R1
Postup B
H-R3a (V)
R2az
GH Y (VI)
R2/
CH~R3a (Π)
Postup C (Cib)tn
HNZ 'C Ό krok £1 x (CH2)n / (CH^
R7 N, C-0 x (CH2)n / (Vil) krok C2
------->
R^a >-0
R^a (IX) (CH2)m
R7- NZ
W-l (XI) (Vlil)
-60C7 3UUZ95 B6
Postup D
HN \>0 krokD1 X (CH2)„ / <vn) z (CH2)m r8-NZ \_q (CH2)n / (VBIa)
krok D3
krok DJ
(X)
Kde R1, Rj. R\, R\ a R\, mají výše uvedený význam, R je acidolabilní chránící skupina aminoskupiny, R* je chránící skupina aminoskupiny odštěpítelná v redukčních podmínkách. Y jc halogen (výhodně chlor nebo brom), m jc 0 až 3. n je I nebo 2.
Acidolabilní chrániči skupina aminoskupiny R' je např. trityl nebo /-butoxykarbonyl; chránící skupina aminoskupiny odštěpítelná v redukčních podmínkách R' je například substituovaný nebo nesubslituovaný benzy 1 nebo substituovaný nebo nesubslituovaný benzv loxy karbonyl. podobně jako výše uvedené chránící skupiny hydroxylú, výhodné jsou benzyl, f-mctlwxybenzyl./>-ehlor-61 CZ 30UŽ95 B6 benzyl, benzyloxykarbonyl. p methoxybenzyloxykarbonyl nebo /?-chlorbenzy loxykarbonyl, nejvýhodnější jsou benzy] a /^-methoxy benzyl.
Postup B je postup syntézy sloučeniny obecného vzorce II.
V kroku B1 se připravuje sloučenina II reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI při 0 až 200 °C (výhodně 20 až 150 °C). 1 až 24 h (výhodně 2 až 15 h) v inertním rozpouštědle (výhodně amidy jako ;V,;V-dimethylacetamid. XCV-dimcthylťormamid, ,V-m ethyl pyrrol idon nebo hcxamclhylfosforamid nebo sulfoxidy jako dimethvlsul foxid) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomností uhličitanu alkalického kovu jako uhličitan sodný nebo draselný).
Hydrolýzou sloučeniny 11 lze připravit odpovídající derivát amidu nesoucí jako R\ alkoxykarbonyl, podobným postupem jako při reakci (d) ve výše uvedeném kroku A3, postupu A vedoucí k přípravě odpovídajícího karboxyderivátu; dále se nechá výsledný karboxylový derivát reagovat sC| i alkylhalogenkarbonátem jako je methylchlorkarbonát, ethylchlorkarbonál, elliylbromkarbonát, propylehlorkarbonál. butylehlorkarbonát nebo isobutylchlorkarbonát, podobným postupem jako při reakci (b) ve výše uvedeném kroku Λ3. postupu A vedoucí k přípravě odpovídajícího aktivovaného esteru; aktivovaný ester se dále nechá reagovat s amoniakem nebo mono- nebo di—(C| 4 alkyl)amincm při -10 až 100 °C (výhodně 10 až 50 °C). I až 24 h (výhodně 2 až 10 li), v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako diehlormethan. chloroform, tetraehlormethaii nebo 1.2-diehlorethan).
Postup C jc postup syntézy sloučeniny obecného vzorce Va. tj. výchozí látka V v postupu B má substituent obecného vzorec =CR4aR'a (kde R4a a Rv, mají výše uvedený význam).
V kroku Cl se připravuje sloučenina Vlil reakcí sloučeniny VII s tritylhalogenídem jako je např. (rityIclilorid nebo tritylbromid, /-butoxykarbonylhalogcnideni jako je např. /-butoxykarbonylchlorid nebo /-butoxykarbonyIbromid nebo di—/—butyldikarbonátein při 0 až 150 °C' (výhodně 20 až 100 °C), I až 24 h (výhodně 2 až 10 h) v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako diehlormethan. chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-diehlorelhan. amidy jako Λ',Λ'-dimetliylacetaniid, A.A-dimetliylIorinaniid. A- methyIpyrrolidon nebo hexamethylfosforarnid nebo sulfoxidy jako dimethylsulfoxid). v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodné v přítomnosti uhličitanů alkalických kovů jako je uhličitan lithný. sodný a draselný).
V kroku C2 se připravuje sloučenina X reakcí sloučeniny Vlil s di (Cj 4 alkyl aminem nebo 3 až óčlenným cyklickým aminem (výhodně dimethy lamin, diethy lamin, pyrrolidin, piperidin nebo morfolin. nejvýhodnčji pyrrolidin, piperidin nebo morfolin), při 60 až 200 ,JC (výhodně 80 až 150 “C). 30 min až 15 h (výhodně 2 až 10 h). v inertním rozpouštědle (výhodně aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen) za současného provádění azeotropické dehydratace, za vzniku odpovídajícího enaminu; výsledný enainin se dále nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX. při 60 až 200 “C (výhodně 80 až. 150°C). 30 min až 10 h (výhodně 1 až. 5 h ), v inertním rozpouštědle (výhodně aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen) za současného provádění azeotropické dehydratace.
V kroku C3 se připravuje sloučenina XI reakcí sloučeniny X s redukčním činidlem (výhodně borohydridem jako je borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný), při 0 až 100 °C (výhodně 5 až 50 °C), 10 min až 6 h (výhodně 30 min až 3 h), v inertním rozpouštědle (výhodně alkoholy jako methanol nebo ethanol).
V kroku C4 se připravuje sloučenina Va odštěpením chránící skupiny z aniinoskupiny sloučeniny XI. Tento krok se provede analogicky jako je uvedeno v reakci (c) kroku Λ3 v postupu A pro kyselé štěpení hydroxylových chráničích skupin.
Postup I) je alternativní postup syntézy intermediátu X postupu C.
-62 CZ 5UUŽ95 B6
V kroku Dl se připravuje sloučenina Vlila reakci sloučeniny Vil se substituovaným nebo nesubstituovaným benzylhalogenidem nebo substituovaným nebo nesubstituovaným benzyloxykarbonylhalogenidem (výhodně chloridem), podobné jako v kroku Cl postupu C.
V kroku D2 se připravuje sloučenina XII reakcí sloučeniny Vlila s di (Cj i alkyl Jamiiiem nebo 3 až óčlenným cyklickým aminem (výhodné dimethylamin, dietliylamin, pyrrolidin, piperidin nebo morfolin, nejvýhodněji pyrrolidin, piperidin nebo morfolin). podobně jako v kroku C2 postupu C, za vzniku odpovídajícího enaminového derivátu; výsledný enainin se dále nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX. při -10 až 100 °C (výhodně 10 až. 50 °C), 1 až 24 li (výhodně 2 až 20 h), v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako dichlormethan. chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-dichlorethan) v přítomnosti kyselého katalyzátoru (výhodná Lewisova kyselina jako Bbj.etherát, chlorid hlinitý, chlorit titaničítý nebo eíničitýj.
V kroku D4 se připravuje sloučenina XVI odštěpením chránící skupiny z aminoskupiny sloučeniny XIII. fento krok se provede analogicky jako je uvedeno v kroku Cl postupu C.
V kroku D5 se připravuje sloučenina X a zahrnuje sulfonylaci sloučeniny XIV analogicky jako v kroku ΛΙ postupu A a reakci výsledného sulfonylderivátu s bází (výhodně organickým aminem jako je triethylamin, .V-methylmorfolin. pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0] 5 nonen nebo l.8-diazabíeyklo[4.3.0|-7-undecen) při -10 až 100 °C (výhodně 10 až 50 “Cj, 30 min až 10 h, (výhodně 1 až 5 h) v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako dichlormethan. chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-dielilorethan).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, reakění směs se neutralizuje, pokud byla kyselá nebo bazická, oddestiluje se rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem ncmísitelnym s vodou např. ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem horečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystal izací nebo s lou pcovou chromatograf. í.
Výchozí látka Vi je popsaná sloučenina, lze ji připravit známými postupy [např. Japonská patentová přihláška Kokai Sho 59 27895 (EP 99 802) nebo Japonská patentová přihláška Kokai Ilei 6 41 139 (EP 542 411)]. Výchozí látka V je popsaná sloučenina, lze ji připravit známými postupy [např. J.Org. Chem.. 3 7. 3953 (1972) |.
Sloučenina obecného vzorce I předkládaného vynálezu má vynikající inhibiění účinky na agregaci krevních destiček, inhibuje postup arteriosklerózy apod. a vzhledem k nízké toxicitě je použitelná jako terapeutická nebo preventivní léčivo při onemocněních jako trombóza, embolie nebo arterioskleróza.
Přjklady proveden i vynálezu
Dále je vynález podrobněji vysvětlen na příkladech, příkladech připrav a příkladech příprav lékových forem, Všechny příklady však slouží jen jako ilustrace a uváděné konkrétní podrobnosti v žádném případě vynález nevymezují.
-63 CZ 300295 B6
Příklad I
Ηα-Cvklopropy Ikarbony I-2-fluorbenzvl)M-nierkaptopiperidin hydroehlorid (sloučenina č. 82) (a) 4-Aeetylthio-l-(α-cyklopropylkarbonyl-2--f^Llorbenzyl·)-piperidin (sloučenina č. 589)
V diehlormethami (50 ml) byl rozpuštěn Ma-cyklopropylkarbony l-2-fiiiorbenzyi)-4-liydroxypiperídin (8.0 g; 28.9 mmol) a přidán triethy lamin (2,92g: 28,9 mmol). K výsledné směsi byl přii(i kapán roztok melhansuHonylcliloridu (3.31 g; 28.9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) za chlazení ledem, reakční smčs byla dále míchána 1 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethylaeetát a sražený triethylamin hydroehlorid by l odfiltrován. Filtrát byl zahuštěn na vakuové odparce a získán surový I-fu-cyklopropyIkarbony I2-fluorbenzyl)-4-methylsulfonyloxypiperidin. K surovému produktu byl přidán dimethylis sulťoxid (50 ml) a thioacetát draselný (19,8 g, 170 mmol) a výsledná směs by la míchána při 50 °C 4 h, Poté byla přidána voda a směs extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 19/l) a získán červcnoliiičdý olej. Výsledný olej byl překrvstalován z hexanu a získáno 3.6 g (37 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nahnédlých krystalů.
Teplota tání 78 až 80 °C;
NMR spektrum (CDCI.,, d): 0.79 - 0.87 (211. m). 0,98 - 1,04 (211, m). 1,66 - 1.80 (211. m), 1,90 25 2,00 (211, m), 2,16-2,22 (2H, m), 2,28 (3H, s). 2,32 2.35 (IH. m). 2.70 2,78 (IH, m), 2.80 2,88 (lil, m), 3.38 - 3.47 (11 k m), 4,62 (I H, s), 7,08 - 7.38 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 336 (M -s- | g
IR spektrum (KBr. v„,.lx em '): 1689.
(b) 1 (a Cyklopropylkarbonyl-2-lliiorbenzy l)-4-inerkaptopiperidin hydroehlorid
V ethanolu (50 ml) byl rozpuštěn 4 aeclyllhio I (o cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperÍdin. Roztokem bylo probubláno úměrné množství plynného chlorovodíku a výsledný roztok se nechal přes noc stát. Dále bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl překrvstalován z diethyletheru s výtěžkem 1,95 g (99 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nahnědlých krystalů.
Teplota tání 135 až 140 °C;
iu Elementární analýza pro ChFFuENOS.I IC1.1/411,0 vy počteno: C: 57.48 H: 6.48 N: 4.19 nalezeno: C: 57,33 II: 6,43 N: 4,15
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 294 (M +l).
4^
-64 C7 300295 B6
Příklad 2
I-(2-Chlor-a-rnethoxykarbonylbenzyI) 4 merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 91) (a) 4—Acetylthio-1 -(2-chlor a-methoxykarbonylbenzyl)-piperidin (sloučenina č. 621)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-<a-cyklopropylkarbonyl· 2 fluorbenzy1)—4-hydroxypiperidÍnu byl použit 1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin, s výtěžkem 37% hmotn. titulní sloučeniny ve formě červenohnédého oleje.
io
NMR spektrum (CDCIi, d): 1.60 - 1.80 (2H,m), 1,85 - 2.00 (211. m), 2,10 - 2,25 (111. m), 2,30 (3H, s), 2,32 - 2,48 (I H. m), 2,55 - 2,75 (I fl. m). 2.80 - 2.90 (IH, m), 3.40 - 3,60 (IH. m). 3.70 (3H. s). 4.70 (1H. s). 7,20 - 7.65 (411, m);
I Imotnostní spektrum (Cl, m/z): 342 (M' + l).
(b) I —(2—Clilor-ot-methoxykarbonylbenzyl)M-inerkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4 acetylthio I (a cvklopiopylkarbo20 nyI-2-fluorbenzyIjpiperidinu byl použit 4-acetylthii'>-l-(2-ehlor-a-methoxykarbonyl-benzyt)piperidin, s kvantitativním výtěžkem titulní sloučeniny ve formě nahnědlýeh krystalů.
Teplota táni: 134 až 140 °C';
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 300 (Mt 1).
Příklad 3 (2 Fluor-tt-methoxykarbonylbenzyl)—4-merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 88)
5(i (a) 4-Aeetylthio-l-(2-fluor-a-niethoxykarbonylbenzyl)-piperidiii (sloučenina ě. 608)
Reakce byla provedena jako v příkladě l (a), pouze místo 1 A<r-cyklopiOpylkarbonvl-2 fluorbenzyl)—4-hydroxy piperidinu byl použit l-<2—fluor—ot—methoxy karbony Ibenzyl )-4-hydroxy55 piperidin, s výtěžkem 45.6% hmotn, titulní sloučeniny ve formě nažloutlé amorfní látky.
NMR spektrum (CIJCF. d): 1,65 - 1,78 <2H, m), 1.88 - 1,99 (2H. in). 2.20- 2,33 (411. in). 2.39 (111.1, J -- 9,6 IIz). 2,75 - 2,86 (211. m), 3,40 3.50 (lil. m), 3.71 (3II, s). 4,53 (1 H. s), 7.04 - 7,49 (4H. m);
-II)
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 326 (M'+1).
(b) l-(2-Fluor-a-methoxykarbonylbenzylM-merkaptopiperidin hydrochlorid i? Reakce byla provedena jako v příkladě I (b). pouze místo 4--acetylthio-1 —(oc—cyklopropylkarbonyl-2-lliiorbenzyl)piperidinii byl použit 4—acetylthio—I —(2—fluor a methoxykarbonylbenzyl)piperidin, s výtěžkem 97,1 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlé amorfní látky.
NMR spektrum (CDC!;, d): 1,70 - 2.24 (311. m), 2,47 - 3.13 (3.511, m), 3,21 3.36 (0,5H. m), sa 3,38 - 3.72 (2.511, m), 3.83; 3,84 (celkem 3H. každý s), 3,92 - 4,02 (0.5H, ni), 5,21; 5.24 (celkem
1H, každý s), 7.20 7.93 (4H. m). 12,91 - 13.34 (111, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 284 (M' + 1).
- 65 C.7. 300295 B6
Příklad 4
3—Acetylthio—1 —(cí—cyklopropylkarbonyl 2 fhiorbenzyl)piperidin (sloučenina č. 716)
Reakce byla provedena jako v příklade I (a), pouze místo l-(a- eyklopropylkarbonyl-2-fhior benzví) 4 hydroxypiperidinu byl použit Ha-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl) 3-hydroxy piperidin s výtěžkem 69% hmotu, titulní sloučeniny ve formě červenohnědého oleje.
NMR spektrum (CDCI,. d): 0.75 - 0.95 (211. rn). 1.00- 1 .10(211, m), 1,45 - 1,68 (IH, m), 1,72 1,85 (211. m), 1,90 - 2,25 (2H. m), 2.30; 2,32 (celkem 3H, každý s), 2,35 - 2,48 (IH, ni). 2,80 3,02 (2H. m), 3,05 -3,15(111, m), 3,16- 3.30 (1H. m). 5.12(11í, s). 7.05 - 7.45 <4H, m); Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 336 (M +!).
Příklad 5 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2 fhiorbenzyl)-3-merkaptopyrroIidin hydrochloríd (sloučenina č. 20) (a) 4-Acetylthio-l-(a-eyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)p\riOlidin (sloučenina č. 552)
Reakce byla provedena jako v příklade t (a), pouze místo I (u eyklopropy(karbonyl-2-fluor benzylHl-hydroxypiperidinu byl použit l-(Gt-cyklopropylkarbonyl-2-(luorbenzyl) 3-hydroxy pyrrolidin. s výtěžkem 51% hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCl·,, d): 0,78 0.85 (214, in), 0,97 - 1.02 (211, m), 1,75 - 1,78 (I H. m), 2,09 2,15 (IH, ni). 2,28(311. s), 2.32 - 3,39 (11-1, m). 2.48-2.61 (2H, ni). 2.72 - 2.80(111, ni), 2,973.10 (111. m), 3,91 - 3,97 (IH. ni), 4.63; 4,65 (celkem 111, každý s), 7.06 7.48 (4H. ni);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 321 (M ! 1);
IR spektrum (kapalná membrána, vnm em '): 1692.
(b) 1 -(a-Cyklopropvlkarbonyl-2- fluorbenzyl)-3-merkapto-pyrrolidiii hydrochloríd
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b). pouze místo 4-acetylthio 1 (a eyklopropylkarbo nyl-2 nuorbeiizyDpiperidinu byl použit 3 acetyltliio-l-fa-cyklopropylkarbonyl-2-fluor benzyl)pyrrolidin, s výtěžkem 74% hmotn. titulní sloučeniny ve formě nalmědlé amorfní látky.
! Imotnoslní spektrum (Cl. m/z): 280 (Μ +1):
IR spektrum (KBr. v,„ils cm '): 1710.
- 66 CZ 300295 B6
Příklad 6 —(ct—Cyklopropy Ikarbonyl—2—nuorbenzyl) 3 merkaptoazetidin hydrochlorid (sloučenina č. 206)
A (a) 4-Acetylthio-l4a-cyklopropylkarbonyl 2 fluorbenzyl)azetidin (sloučenina č. 800)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(a“Cyklopropylkarbonyl 2 fluorbenzyl)-4 hydroxypiperidinu byl použit l-((x-cyklopropylkarbonyl-2-tluorbcnzy1)-3-hvdro1\ylo azetidin. s výtěžkem 54% hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlých krystalu.
Teplota tání: 49 až 52 °C';
NMR spektrum (CDCh, d): 0.74 - 0,87 (211, ni). 0,94- 1,01 (211, m). 1.92 - 1.98 (IH. m). 15 2.28 (311. s), 3,06-3.19 (2H, m), 3.62 (IH. dd, J = 4,3; 7.9 liz). 3.91 (lil, dd. J = 4,3; 7,9 Hz),
4.13 - 4,21 (111. m), 4,62 (IH, s), 7.07 - 7.42 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 308 (M +l);
IR spektrum (KBr, vIliax em '): 1695.
(b) l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptoazelidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b). pouze místo 4-aeetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2 -lluorbenzyl)pÍperidinu byl použit 3 acetylthio-1 -(a-cyklopropylkaibonyl-2-lluor25 benzy l)azetidin, s výtěžkem 83% hmotn. titulní sloučeniny ve formě bílé amorfní látky.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 266 (M í í);
IR spektrum (KBr, vIIlilx cm '): 1709.
Elementární analýza pro C|.JE J’NOS.HCl.l/2H:O ?o vypočteno: C: 54,10 II: 5,84 N: 4.51 nalezeno: C: 53,95 II: 5.68 N: 4.45
Příklad 7 l-(ct-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy l)-4-nierkaptomelliyl piperidin hydrochlorid (sloučenina č. 113) (a) 4-Acetyhhiomethyl-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-ťluorbenzYl(piperidin io (sloučenina č. 656)
Reakce by la provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo 1 (cx cyklopropylkarbonyl-2-fliiorbenzyl) 4-hydroxypiperidinu byl použit 1 (a-cyklopiOpylkarbony Ι-2-fluorbenzyT) 4 hydroxymethy lpiperidin, s výtěžkem 51% hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCh, d): 0,78 - 0.88 (2H. m), 0.92 - 1.08 (2H. m). 1,28 - 1.50 (3H, m), 1,65
1,90 (311, m), 2.05 2.!5 (111, m). 2,20 - 2.30 (I H, m). 2,30 (311, s), 2.80 (211, d, .1 = 7 Hz), 2.82 - 2,85 (1H. m), 2.98 - 3.02 (1H, m), 4.58 (111, s), 7,05 - 7,45 (4H, ni);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M+l);
-67CZ 300295 B6 (b) I-(o.-Cyklopropylkarbonyl-2-lluorbenzyl)-4-merkaptomethylpiperídin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4-acetylthio— 1 -Re/.—cyklopropylkarbonyl- 2-fluorbenzvl)piperidiiui byl použit 4-acetylthiomethyl 1-(a-cyklopropylkarbonyl-25 fluorbenzy I lpiperidin, s výtěžkem 88% hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnědlýeh krystalů.
Teplota tání: 150 až 155 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 308 (M' + l);
Elementární analýza pro CitHioFNOS.HCI.Ι/4Η;Ο m vypočteno: C: 58.61 H: 6.80 N: 4.02 nalezeno: C: 58.70 11: 6,85 N: 3.98
Příklad 8 i?
I-Ra-Cyklopropylkarbonyl 2 fluorbenzyl)-3- merkaptomethylpiperídin hydrochlorid (sloučenina ě. 175) (a) 3-Acety Ithiomclliyl-1 -{a cykk)propylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin ?o (sloučenina ě. 761)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl) -4-hydroxypiperidinu hyl použit l-(a-cyklopropy lkarbonv I 2 fluorbenzyl>-3-hydroxymethylpiperidin, s výtěžkem 75% hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCl ,, d): 0,81 - 0,88 (2H, tn). 0.94 - 1,07 (311. m). 1.56 - 1,96 (611. m), 2,13 2,16 (0.5H, s), 2,32 (1,5H, in), 2.67 2,70 (0.511. m). 2,77-2.91 (411, in), 4,58 (0,5H, s), 4.59 (0,5H, s). 7.06 - 7,17 (211, m), 7,27 - 7,38 (2H, ni):
.tn Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (Μ +1);
IR spektrum (kapalná membrána, ν,]11Λ cm '): 1695.
(b) I (tx CyklopiOpylkarbonyl-2-fluorben/yl)-3-merkapto--methylpiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b). pouze místo 4 -acetylthio- ]-(ct-cy klopropy lkarbonyl-2- fluorbenzyOpiperidinu byl použit 3-acetyIthiomethyl I (a-eyklopropylkarbony1-2fluorbenzyllpiperidin, s výtěžkem 75% hmotn. titulní sloučeniny vc formě nahnědlé amorfní látky.
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 308 (M +1);
IR spektrum (KBr, vmix cm ’): 1712. 2504.
Příklad 9
8-( «-Cyklopropylkarbonyl -2-fluorbenzy4)-3-incrkapto 8 azabicyklo|3.2.1 Joktan hydrochlorid (sloučenina č. 268) (a) 3-Acetylthio- 8 (a--cy klopropy4karbonyl-2-fluorbenzyD-8-az.abicyklo[3.2.1 Joktan
5o (sloučenina ě. 826)
-68CZ 300295 B6
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-tluorbertzyl)—4-hydroxypiperidinu byl použit ízomer Λ 1 (sloučenina příkladu přípravy 8) 8-{acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2,1 joktanu, s výtěžkem 23,7% hmotn. titulní slouěeniny (ízomer Λ 2) ve formě bílých krystalu. Podobně byl z izomeru B-l (sloučenina příkladu přípravy 8) připraven druhý ízomer (ízomer B-2) titulní sloučeniny s výtěžkem 12,4 % hmotn. ve formě nažloutlé amorfní látky, lzomery A-2 a B-2 mají retenční časy
9,7 min. resp. 10,0 min na HPLC (kolona TSK-GEL ODS 80TM, mobilní fáze: aeetonitril/] 1 mmol.l 1 KLTPO) = 70/30. průtok 1.0 ml/min, teplota 35 nC).
io Ízomer A-2
Teplota tání: 113 až 114 °C
NMR spektrum (CDCI;,, d): 0,75- 1.01 (411. m). 1,67 - 2.1 7 <8H. m). 2.29 (3H. s), 2.42 2.48 (IH, m), 3.09 - 3,14 (IH.m). 3.24 - 3,30 (IH. m). 3,71 -3,81 (lil, m), 4.65 (III, s), 7.03-7,72 (41L m): Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (Μ +1);
ízomer B-2
NMR spektrum (CDCl·,, d): 0,76 - 1,01 (411, m), 1,60(111, d. J= 14,0 Hz). 1.70 (IH. d, J - 14.0 I lz). 1,84 - 2,04 (3H, m). 2.05 - 2.17 (1H. m). 2,29 (311, s). 2.39 - 2.50 (211, m), 2,50 2.58 ( IH, m). 3.03 - 3,10 (lil. m), 3,21 - 3,29 (IH. m), 3,99 (lll.t, .1 - 7.2 Hz). 4.62 (IH. s), 7,03 - 7.73 (4H. m);
Hmotnostní spektrum (CL m/z): 362 (M +l).
(b) 8-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-íluorbenzyl)- 3 merkapto 8 azabieyklo[3.2.1 Joktanhydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b). pouze místo 4 acelylthio I (u-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperÍdiini byly použity izomery A-2 a B-2 3 aeetyllhio 8 (a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-8- azabieyklo[3.2.1 ]—oktanu z příkladu 9 (a), s výtěžkem izomerů A 3 a B 3 titulní sloučeniny s výtěžky 61,1 % hmotn. resp. 99,2 % hmotn. lzomery A-3 a B-3 mají retenční časy 10.0 min. resp. 9,3 min na 1IPI.C (stanoveno ve stejných podmínkách jako v příkla35 du 9 (a>).
ízomer A-3
Vzhled: nažloutlé krystaly; io Teplota tání: 181 až 185 °C;
NMR spektrum (CDCI.·,, d); 0.84 -0,95 (II1, m), 1.07 - 1.36 (211. m). 1.80 - 2.46 (8H. m), 2.83 2,98 (111, m), 3.28 - 3,47 (1H, m). 3,54 (1H, s). 4,21 (111, s), 5.17 (IH, s), 7.18 7,52 (4H, m),
8,57(111. s), 12.40- 12.71 ( lll.in);
Hmotnostní spektrum (CL m/z): 320 (M +l)
Ízomer B-3
Vzhled: našedlá amorfní látka:
NMR spektrum (CDCI.,, d): 0.84 -0,93 (IH, m). 0,95 - 1.05 (IH, ni). 1.15 - 1,32 (211. m), 1.72 2.05 (3H, m). 2.00 2.45 (211. m). 2.55 - 2.65 (IH, ni), 2,76 2,86 (lil. ni). 3.55 (1H. s), 3.70 -69 CZ 300295 Bó
3,80 (3H, m). 4,23 (1H, s), 5,21 (IH.s). 7,19 - 7.50 (4H, m), 8.50 - 8,58 (IH. m). 12.28- 12,47 (IH. m):
Hmotnostní spektrum (CL m/z): 320 (Μ +1).
Příklad 10 (E)-l-(a-C'yklopropylkarbonyl 2-fluorbenzyl )-3-ethoxy karbonyl methy liden^J-merkaptoin piperidin hydrochlorid (sloučenina č. 422) (a) (ti)—4—Acety Itliío— I —(a—cyklopropy Ikarbonyl—2—fluorbcnzy I) 3-ethoxykarbonylmethylidenpiperidin (sloučenina č. 1022) iš V dichlormethanu (50 ml) byl rozpuštěn l-(ot-cyklopropyl- karbony 1-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmcthylidenN-hydroxypipcridiii (3,28 g: 9,1 mniol) a přidán tetrabroinmethan (6,02 g; 18.2 mmol) při laboratorní teplotě. K výsledné směsi byl najednou přidán triťcnyIlosím (2.62 g;
9,9 mmol) a reakční směs míchána I li při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/elhyI20 acctát = 19/1) s výtěžkem 2,00 g (52,1 % hmotn.) 4-broni 1 (a-cyklopropylkarbonyl-2 fluorbenzyl)-3-clhoxykarbonylmethylidenpiperidin ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCL, d): 0.75 0.88 (211,111), 0.97 - 1,11 (2H. m). 1.22; 1,25 (celkem, 3H, každý t, .1 - 6,8 Hz: J _ 7,3 Hz), 2,05 - 3.00 (6H. tn), 4,11; 4,13 (celkem 211. každý q, J = 6,8 Hz; J = 7.3 Hz). 4,45; 4,60 (celkem IH, každý d, .1 = 13,6 Hz; J - 14.1 Hz), 4,77: 4,78 (celkem III. každý s), 5,90 (IH, s). 7,05 - 7,43 (4H. m):
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 424 (Μ +1).
.κι Do ethanolu (30 ml) byl přidán thiocetát draselný (2.14 g; 18.7 mniol) a 4 brom-Ha-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3 ethoxykarbonylmcthylidenpiperidiii (1.98 g; 4,7 mmol) a směs byla míchána I h při laboratorní teplotě a 5 h při 50 °C. Vysrážená sůl byla odfiltrována a filtrát zahuštěn. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 19/1) s výtěžkem 0,95 g (48,2 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
Η
NMR spektrum (CDCI.-,, d): 0.78 - 0,90 (2H, m), 0.99 - 1.10 (2H. m). 1.22; 1,25 (celkem 3H, každý t. J = 6.8 Hz; .1 = 7.3 Hz): 1.82 -1,94 (111, m), 2.13 - 2,28 (211, m), 2.30:2.31 (celkem 3II, každý s), 2,35 - 2,90 (311, ni). 3,40 (IH. široký s), 4,11; 4,13 (celkem 211. každý q, .1 - 6.8 Hz; .1-=7,3 Hz). 4.25 - 4.40 (IH.rn), 4,75; 4,77 (celkem IH, každý s), 5,93 (IH. s), 7,08 -7,38
-to (411, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z); 420 (M’ +1), 350.
(b) (E)-l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2- fluorbenzy lý-3-cthoxy karbonylmethyliden-415 merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b). pouze byl použil (E)-4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fiuorbenzy I)- 3 elhoxykarbonyImelhylidenpiperidin (0,57 g; 1.3 mmol), s výtěžkem 0,52 g (92 % hmotn.) titulní sloučeniny vc formě nažloutlých krystalu.
Teplota tání 120 až 152 °C;
NMR spektrum (CIX\ d): 0,80 - 0,93 (lll. m), 0,94 - 1,06 (lll. ni). 1.23 (311, t. J = 7.3 Hz), 1.70 - 2,20 (5H. m). 2,80- 3,06; 3.11- 3.39 (celkem I H, každý m), 3,45 - 3.80 (lll. m), 3,90 -70CZ 300295 B6
4.25 (2H. tn). 4.20 (21 i, q, J = 7,3 Hz), 4,58; 5.05 (celkem lil, každý m). 5.49 (1H. s). 6,52 (1 H,s), 7.15 - 8,10 (4H. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 378 (M +1), 308;
IR spektrum (KBr. vm;ix cm '): 1712.
Příklad 11 io (E E-1 -(rx-Cyk i opropy Ikarbony i 2—fluorbenzy I)—3—karboxvincthy I ideu 4 merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 464)
Ve směsi kyseliny octové (15 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml) byl rozpuštěn (E)-l-(u-cyklopropyIkarbony 1- 2 lluorbenzyI)-3-etho,\ykarbonylinelhyliden 4 hydroxyiš piperidin (0,44 g: 1,1 mmol) a výsledný roztok se nechal stát 12 dní při laboratorní teplotě na temném místě. Reakční směs byla odpařena do sucha a odparek překrystalován z diethyletheru.
Krystaly byly odfiltrovány a chiOinatografovány na sloupci silikagelu (eluční směs: ehloroform/inethanol = 30/1) s výtěžkem 0,12 g (27 % hmotu.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlých kry stalii.
2lt
Teplota táni: 109 až I 11 °C;
NMR spektrum (CDCE,, d): 0,74 - 0.92 (lil. ní), 1.22- 1,14 (lH,m), 1,62- 1,75(111, m), 1,76
1,90 (II I, m). 1,94 - 2.08 (21-1, m), 2,20 2,39 (lil, m). 2.50 - 2.70 (2H, m). 2,90 - 3,03; 3,08 25 3,18 (celkem IH. každý m), 3,41 - 3,80 (3H, m). 4,11 -4.28 (lil, m). 4,90; 5,03 (celkem 111, každý d. J _ 17,6 I Iz), 5,98; 6.12 (celkem 111, každý s). 7,10 7.55 (4H. m);
Hmotnostní spektrum (CI. m/z): 350 (Μ ι 1). 280:
IR spektrum (KBr. vl)lilx cm !): 1712.
V)
Příklad 12 (E)-l (<x Cyklopropylkarbonyl 2 fluorbenzyl)-3-karboxymethyliden-4-merkaptopiperidin 55 hydrochlorid (sloučenina č. 464)
Ve směsi methanolu a acetonitrilu 1:1 (60 ml) byl rozpuštěn (£)-1-(a cyklopropylkarbonyl-2lliiorbenzyl)-3-karboxymethyliden-4-merkaptopipcridin hydrochlorid (0.5 g; 1,3 mmol) a dimethyldisulíid (0.05 m). Směs hýla za stálého míchání vystavena světlu nízkotlaké rtuťové lampy io 32 W. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl chromatografován na HPLC (kolona TSK GEL ODS-80TM, mobilní fáze: acetonitril/voda = 3/7 (obs. 0,016 % hmotn. kvs. trifluoroctové), laboratorní teplota) a získány dva stereoizomery titulní sloučeniny, ízoiner A (14 mg) a iz.omer B (13,5 mg) jako bílý amorfní prášek. Retenční časy pro izomery A a B na HPLC (kolona Inertsil ODS-2, mobilní fáze: acetonitril/voda _ 20/80 (obs.
i? 0.02 % hmotu, kys. trifluoroctové), teplota: 27 °C, průtok 1,5 ml/min) 16,5 min. resp. 18,5 min.
Izomer A
NMR spektrum (CD5CN, d): 0,80 - 1.10 (4H. ni), 1.82 - 1,89 (lH.m), 1,92 - 2,02 (lH.m). 5(i 2.26 - 2.46 (2H. m). 3.1 1 - 3.29 (2H, m). 3.46 (IH, d. J - 13,6 Hz). 3,81 (III, d. J - 14.2 Hz),
5.26 (1H, s), 5,38 (I H, s), 5,73 (IH. s), 7.27 - 7.59 (411. m):
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z.): 350 (M +1). 280:
-71 CZ 300295 B6
Izomer B
NMR spektrum (CDXN. d); 0,80- 1,11 (4H. m). 1,79 1,88 (IH.m), 1,95 - 2,04 (IH.m).
2,28-2.43 (211, m). 2.86-3,01 (IH.m), 3.03 - 3.12 (lil, m). 3,52 (IH. d, J = 12,8 Hz), 3,87 (IH, d, J = 12.8 Hz). 5,24 (1H. s), 5,29 (IH, s). 5.68 (IH. s). 7.25 - 7,56 (411. m):
Hmotnostní spektrum (CL m/z): 350 (Μ +1), 280;
Příklad 13
4-Acety Ithio 1 (2 ehlor-a-methoxykarbonyl-benzyl)·3 -etlioxykarbonylniethylidenpiperidin (sloučenina ě. 1039)
Reakce byla provedena jako v příkladě 10 (a), pouze místo (Ej l-ía-cyklopropylkaibonyl^fluorbenzyl )-3-elhoxy karbony Imethyliden-4-hydroxypiperidi nu byl použit (Ej-1 - (2- chlor-amelhoxy karbonylbenzyl)-3-ctho\ykarbonyImethyIiden—4-hydroxypiperidin, s výtěžkem 35,3 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě červenohnědého oleje.
NMR spektrum (CDC„ d): 1.21; 1,23 (celkem 3H, každý l. J - 7,3 liz), 1.75 - 1,92 (IH.m), 2,15 - 2.30 (HI, m), 2,32 (311, s). 2.52 - 2.85 (211. m), 3,48 (0,514. tl. J = 13.9 Hz). 3,60 (0.5H, d. J = 13.9 Hz), 3.71; 3,72 (celkem 311, každý s). 4,05 - 4,14 (2,511, m). 4,25 (0,514, d, J = 13.9 Hz).
4.13 - 4.44 (111, in), 4.83; 4.85 (celkem 111, každý s). 5,96 (1 H, s). 7,15 - 7.70 (411. m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 426 (Μι 1).
Přiklad 3 4 (Eý-1 -(2-chlor a methoxykarbonylbenzyl)--3 karboxymethvliden—f-merkaplopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 477)
Reakce byla provedena jako v příkladě 11, pouze místo (72)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fliiorbenzyl)-3-ethoxykarbony! inethyliden-4-merkaplopiperidin hydroehloridu byl použit (E) 4acetylthio 1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarboiiyhnethylidenpiperidiii, s výtěžkem 32.9 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnědlého oleje.
Teplota tání 122 až 130 °C;
NMR spektrum (CL)C\ d): 1,90- 2,05 (214. m), 2,70- 2,83 (HI, m). 3.49 3.60 (lil, ni), 3.80;
3,82 (celkem 3H, každý s), 3,95 4,02 (IH, m). 4,08-4,15 (114. m). 4.70 - 4.78 (1H, ni), 5,52 (1H, s), 6,51 (1H, s). 7.35 - 7,60 (414, in), 8,03 - 8.15 (1II, tn);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 338 (Μ +1-18 (H2O)).
Titulní sloučenina byla zpracována jako v příkladu 12 a připraven izomer Z lilulní sloučeniny.
- 72 CZ 300295 B6
Příklad 15 (E)-1 -(«-Cyklopropylkarbonyl-2-tluorbenzyi)- 3-(A; A-dimethy Ikarbamovljmethy liderMmcrkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 486) (a) (£’)· 4 Aeetyhhio-l-(ot cyklopropylkarbonyl-2-fluor-benzy 1)-3-(Aí,V dimethylkarbamoyljmethylidenpiperidin (sloučenina 1132)
Reakce byla provedena jako v příkladě 10 (a), pouze místo (£)-!-(« cyklopropylkarbonyl-2tluorbeiv/yl)-3-ethoxy karbony ImetliySidenM-hydroxypiperidinu byl použit (£) 1 (a eyklopropy Ikarbony l-2-fluorbenzyl)-4-hydroxY-3-( Λ; A' dimethy Ikarbamovljmethy I ideu piperid in, s výtěžkem 24,9 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnčdlého oleje.
NMR spektrum (CDC,,d): 0.76-0.91 (2H. m),0.95- 1,09 (211. m), 1,70- 1,94 (2H. m), 2.15 2.50 (51 i. m). 2.70 3.30 (811. ni), 3,55 - 3,80 (1H, m). 4,28 4,40 (1 H. m), 4,68; 4,75 (celkem 111, každý s), 6,14 (IH, s), 7,05 - 7.80 (411. m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 419 (M'+t).
(b) (£) 1 (a -Cyklopropylkarbony l-2-f]uorbenzyl) 3-(A,A-dimethyIkarbamoyl)methyliden4-merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce by la provedena jako v příklade I (b). pouze místo (E)M-aeety llhio-l-(a-cyklopropy Ikarbonvl-2-tluorbenzyi) 3 -ethoxykarbonylmethylidenpiperidinu byl použit (£)^t-acetylthio-1(«-cyklopropylkarbony 1-2-11 uorbenzyl)-3-(A.A-dimethy IkarbamoyIjmethyíidenpiperidin, s výtěžkem 79,1 % hmotu, titulní sloučeniny vc formě nahnědlýeh krystalů.
Teplota tání 106 až 111 °C;
NMR spektrum (CDC·,. d): 0,75 - 1.55 (4H, rn). 1.60 - 2,50 (4H. m), 2,75 3,35 (711. ni), 3,404.80 (4H, m). 5,53 (IH. s), 6,31: 6.60 (celkem I H, každý s). 7.10 - 7.90 (IH, ιη). 12,9 (II1. Široký s);
Hmotnostní spektrum (Ch m/z): 377 (Μ H );
Příklad 16 (£)-1-( α-cyklopropyIkarbony 1-2-tluorbenzyl)-3- (N methy 1-karbamoyDmethyliden-4merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 508) (a) (£')-4-Acetylthio 1 -(ot-cyklopropyIkarbony 1-2-fluorbenzy 1)-3-(A-methyIkarbamoyI)inethy Íidenpiperidin (sloučenina 1 168)
Reakce byla provedena jako v příkladě 10 (a), pouze místo (£)-]-(α-eyklopropylkarbony1-2fluorbenzyI)-3-ethoxykarbonyl-melhylÍden-4-hydiOxypiperid i nu byl použit (£’)-1 -(a-cyklopropyl karbony 1 2-lluorbenzyl)-4-hydroxy- 3 (A-methy IkarbamoyIjmethyíidenpiperidin, s výtěžkem 13.5 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlých kry stalů.
NMR spektrum (CDCI;, d): 0.75 - 0.98 (2H, in), 0,98- 1,13 (211. m). 1.50 - 1,72 (IH, m), 3,35 (IH, m), 3.85 - 4.10 (111, m), 4,26; 4,28 (celkem IH, každý s), 4,79: 4.83 (celkem III, každý s).
5.90 (IH, s). 6,05 (IH. široký s). 7,05 - 7,50 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 405 (M’4 t).
- 73 CZ 300295 Bó (b) (f)-l-(«-Cyklopropylkarbonyl-2-fIuorbenzy 1)--3-( A methy lkarbamoyl)methyliden-4merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě I (b), pouze místo (£) 4 aeetylthio l-{a-eyklopropylkarbonyl-2 -fiuorbenzyΊ)—3—ethoxykarbonylinethy l idenpíperidinu byl použit (f)-4-acetylthio-l(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyT)-3-(A-methylkarbamoy'l)inetliylidenpiperidin, s výtěžkem 42,5 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnčdlých krystalů.
Teplota tání 133 až 141 °C;
NMR spektrum (CDC-„d): 0,80- 1,15(21-1, m), 1,13- 1,40(21-1, m), 1,60 - 2,08 (5H, m), 2,50 3,05 (3H.ni). 3.06 4,50 (5H. m). 5,41; 5.42 (celkem IH. každý s). 6.09; 6.18 (celkem IH.
každý s). 7,15 - 7,98 (4H, m), 8,61; 8.81 (celkem 1H, každý široký s), 12.9 (II I, široký s);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 363 (M +l);
Příklad 17
I -(«-eyklopropylkarbony l-2-fiuorbenzyI)-3-ethyliden^í-inerkaptopiperidiii hydrochlorid (sloučenina č. 336) (a) 4—AcetyIthío— l —(ot—eyklopropylkarbony 1—2—fiuorbenzyI)—3—ethylidenpipericlin (sloučenina 890)
Reakce by la provedena jako v příkladě 1 (a). pouze místo l-(«-eyklopropylkarbony1—2—fluorbenzyl)—4- hydroxypiperidinu byl použit 1—<tx—eyklopropylkarbony I—Ξ—fluorbenzyl)- 3ethyliden-4-hydiOxypiperidin, s výtěžkem 44,0 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCL d); 0.80 - 0,89 (2H, tn). 0.93 - 1,06 (2H, m). 1,37 1.39 (311, in). 2.08
2,23 (2H, ni), 2,24 2,26 (1H. ni). 2,27 (1,5H. s). 2,28 (1,511. s), 2,41 - 2.67 (211. in), 2.89 - 3,13 (211. ni). 4,00 - 4,03 (I H, m), 4,69 (0.5H. s), 4,70 (0,5H. s). 5,75 (1 H, široký s). 7.07 7,18 (2H.
ni), 7,28 7,33 (III, ni). 7.43 - 7.47 (111. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M' i 1).
(b) ]-(«-Cyklopropy Ikarbony 1-2-tluorbenzyl)- 3 ethyliden 4 merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4-aeely Ithio-l-ťa-eyklopiOpylkarbonyl- 2-fluorbenzyl)pipcridinu byl použit 3 aeetylthio-!-(tx-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)—3-ethyltdenpíperidin, s výtěžkem 85,0 % lunotn. titulní sloučeniny ve formě nahnčdlé amorfní látky.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 320 (M + l);
IR spektrum (KBr, vm;n cm 1): 1713, 2424.
- 74 CZ 300295 B6
Příklad 18
4-bLityryithioT (u cyklopropylkarbonyl 2 11uorbenzyl)piperidin (sloučenina 591) š
V dichlormethanu (5 ml) byl rozpuštěn M«-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4 merkaplopiperidin hydrochlorid (0,50 g; 1,5 mmol) a přidán triethylamin (0,3 g; 3 mmol). K výsledné směsi byl přikapán roztok butyrylchloridu (0,16 g; 1,5 mmol) v dichlormethanu (1 ml) za chlazení ledem a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě I h. Dále byla přidána voda a směs ui extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem horečnatým, rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a odparek ehromatografován na sloupci silikagelu (eluění směs; toluen/ethy lacetát = 30/1) s výtěžkem 0.32 g (58 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalu.
i? Teplota táni: 97 až 98 °C;
NMR spektrum (CDCI,. d): 0,76- 0,86 (211, m), 0,91 (31L t, J = 7.3 Hz), 0,95- 1,03 (2H. m). 1.60 - 1.79 (4H, m). 1,88 -1,98 (2H. m). 2,14- 2,20 (2H, m). 2,30 - 2,34 (1H, m), 2.46 (211, t, J = 7,3 liz). 2.70- 2,78 (111, rn). 2,79- 2.85 (lil. ní), 3,38 - 3,48 (I H, m), 4,61 (lil, s). 7,05
2d 7,34 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 364 (M' +1);
IR spektrum (KBr, v11iax cm '): 1685.
Příklady 19 až 24
Reakce byly provedeny jako v příkladě 18 s využitím různých halogenidů kyselin nebo anhydridů kyselin místo butyrylchloridu, připraveny sloučeniny příkladů 19 až 24.
5(1
Příklad 19 (o Cyklopropylkarbonyl-2-iluorbeiizyl)-4-pivaloylthiopiperidÍn (sloučenina 594)
Použitý acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: pivaloylchlorid;
Výtěžek: 72 % hmotn.;
Vzhled: nahnědlé krystaly;
4o Teplota táni: 88 až 89 °C;
NMR spektrum (CDCI,, d): 0,72 - 0.90 (211, m). 0,92 - 1.08 (2H, m), 1,20 (911, s), 1,60 - 1.82 (21 i, in), 1.83 - 2.00 (2H, m), 2,08 - 2,38 (3H, m), 2,70 - 2,90 (211, m), 3.28 - 3,42 (IH, m), 4.62 (III. s), 7.06 7,36 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 378 (Μ +1);
IR spektrum (KBr, v,nilx cm '): 1677.
- 75 CZ 300295 B6
Příklad 20
I-(α-Cyklopropylkarbonyl 2-Πuorbenzyl>—4—hexanoylthiopíperidín (sloučenina 595) > Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: hexanoylchlorid;
Výtěžek: 56 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota táni: 64 až 65 °C: io
NMR spektrum (CDCh. d): 0.79 - 0,84 (2H. m), 0,88 (3H, t. J = 7,3 Hz), 0,95 - 1,05 (211, m), 1,26- 1,3! (4H, m). 1,60 1,83 (411, m), 1.85 - 2,02 (2H, m). 2,12 2.27 (2H, m). 2.32 - 2.37 (1H, m), 2,49 (211, t. .1 = 7,3 Hz). 2,72 2.79 (2H. m), 3,40 - 3,48 (1H, m), 4,63 (I H, s). 7.06
7,38(4H,rn);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 392 (M' + l);
IR spektrum (KBr. v„,,lx cm '): 1690.
Příklad 21
I -(a-Cyklopropylkarboiiyl- 2 nuorbenzyl)—4—palmítoyIthiopiperidin (sloučenina 597)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny; palmitoylehlorid;
?5
Výtěžek: 73 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly:
Teplota tání: 71 až 72 °C;
5(1 NMR spektrum (CDCl;,. d): 0.77 - 0,84 (211, m), 0,88 (314, t. J = 6.8 I lz). 0.94 - 1.06 (2H. m). 1,11 1.34 (24H, m), 1,55 - 1,82 (4H,m), 1.87- 2.00 (211. m), 2,10 - 2,23 (2H. m). 2,27 - 2,38 (111. m), 2,48 (211, l, .1 = 7.6 liz), 2,70 - 2.89 (211, m). 3,39 - 3.49 (111. ni). 4,62 (IH, s), 7,07 7,37 (4H. m):
Hmotnostní spektrum (C'l. m/z): 532 (M +1).
Příklad 22 τι 1 (a- Cyklopropylkarbonyl-2- nuorbenzyl)—4-stearoyltliiopiperidin (sloučenina 598)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: stearoylchlorid;
Výtěžek: 60,1 % hmotn.:
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota tání: 74 až 75 °C;
NMR spektrum (CDCl.;, d): 0,77 - 0,85 <2H, m). 0.88 (311. t, .! = 7,1 Hz). 0.94 1.06 (2H, m).
1,14 - 1.34 (2811, m), 1,55 - 1,85 (4H, m), 1,88- 2,00 (2H. m), 2.09 -2.24 (211. m), 2,26 - 2.38 (lil, m), 2.48 (211, t. J - 7,3 Hz), 2,70 2,90 (211. ni), 3,39 - 3.49 (111. m), 4,63 (IH, s), 7,077,36(411.111);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 560 (Μ +1).
-76CZ 300295 Bó
Příklad 23 i-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbcnzyl)-4 oleoylthiopiperidin (sloučenina 600)
S
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: oleoylchlorid;
Výtěžek: 45,0 % hmotn.:
Vzhled; bílé krystaly;
κι Teplota tání: 35 až 37 °C;
NMR spektrum (CDCl·,. d): 0,77 - 0,85 (2H. ni), 0,88 (3H. t, J = 6.8 Hz). 0.94 - 1.07 (211. m), 1.18 - 1.38 (20H, ní), 1,56 - 1.82 (4H, m), 1,88 - 2.07 (611. m), 2,10- 2,23 (2H. ní). 2,27 2.38 (IH. m). 2.48 (211. t. J = 7,2 Hz), 2,70 - 2,89 (2H. m), 3,39 - 3,49 (III. m). 4,63 (III, s), 5,27
5,42 (2H, m), 7,07 - 7.37 (4H. m);
I Imotnostní spektrum (Cl, m/z): 558 (Μ H ).
Příklad 24
4-Bcnzoy Itliio 1 -(a-Cyklopropylkarbony 1-2 íluorbenzyl(piperidin (sloučenina 601)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: benzoylclilorid;
Výtěžek: 39,9 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota tání: 55 až 59 °C;
;o NMR spektrum (CDCl.·,, d): 0.78 - 0,92 (2H. m). 0,96 - 1.12 (211. ní), 1.70 - 2,00 (2H. m). 2.00 2.15 (211. m), 2,15 - 2,32 (2H, m). 2.32 - 2.51 (IH. ni), 2,74 2.98 (211, m), 3,59 - 3,74 (IH.
m). 4.67(IH. s), 7,12-7.93 (9H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 398 (M +l).
Příklady 25 až 28
Reakee byly provedeny jako v příkladě 18, pouze místo l-(a cyklcpropy I karbony 1-2-fhiorio benzyl )-4-merkaptopiperidin hydrochloridu byl použit l-(2-fliior-a-nielhoxykarboiiylbenzyl)4-merkapto piperidin hydrochlorid a různé halogenidy kyselin nebo anhydridy kyselin místo butyrylchloridu, připraveny sloučeniny příkladů 25 až 28.
-45 Příklad 25 l-(2 fluor a methoxykarbonylbenzyl)-4-palmitoylpiperidin (sloučenina 616)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: palmitoylchlorid;
Výtěžek: 34,7 % hmotn.; Vzhled: bílé krystaly; Teplota táni: 44 až 47 °C;
-77CZ 300295 B6
NMR spektrum (CDCI-. d): 0.88 (3H, t, J = 6.8 liz), 1,14 - 1,34 (24H. m). 1,55 1.78 (4H. m).
1,87 - 2.00 (2H. m). 2.22 2.45 (2H. m), 2,49 (2H. t, J = 7.5 Hz), 2,72 - 2,87 (2H, rn), 3,39 3,50 (Π 1. m), 3.70 (3H, s), 4,53 (IH, s). 7,04 - 7.49 (4H, ni);
? Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 522 (M +1).
Příklad 26 ίο 1 (2 Fluor a-melhoxykarbonvlbenzyl)-4-stearoylpiperidin (sloučenina 617)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: stearoylchlorid;
Výtěžek: 56,4 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly:
Teplota tání: 50 až 52 °C;
NMR spektrum (CDCI;, d): 0.88 (3Π, t. .1 = 6,8 Hz). 1,15 - 1,35 (28U. in), 1,57 - 1.81 (4H, m), 1,86 - 1,99 (2H. m). 2,23 - 2.45 (2H. ni). 2,49 (2H. t, J - 7.6 I Iz). 2,74 - 2,88 (211. rn), 3,40 2o 3.50 (lil. m). 3.71 (311. s), 4.53 (111. s). 7,04 - 7,48 (411, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 550 (Μ +1),
Příklad 27 l-(2“Tluor-a-melhoxykarbonylbenzyl)-4-oleoylpiperidin (sloučen i na 619)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: oleoyIchlorid;
Výtěžek: 70.4 % hmotn.;
Vzhled; nažloutlý olej
NMR spektrum (CDCI-., d): 0,88 (311. t. J = 6,8 Hz), 1.15 -1.38 (2011, tn). 1.58 - 1.80 (411, m),
1.88 - 2.09 (6H, m), 2,22 - 2,45 (211, ni), 2.49 (211, t. .1 - 7.6 I Iz). 2,74 2,85 (2H. ni). 3.39 3.49 (lil, m). 3,70 (3H, s), 4.53 (IH. s). 5.27 - 5.42 (211. ni), 7,04 - 7.49 (4FI. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 548 (M +1).
411
Příklad 28
Benzoylthio-1 -{2-fkior-a-metlioxykarbonylben/.yl)piperidin (sloučenina 620)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: benzoylchlorid;
Výtěžek: 71.8 % hmotn.;
Vzhled: žlutý olej
NMR spektrum (CDCl·,. d): 1.75- 1,91 (2H. rn), 1,99 2,10 (211. tn), 2,34 (1H. t. J - 9,6 Hz),
2,45 (lil, t, J= 9.6 Hz), 2,81 2.91 (211, m), 3.62 - 3.70 (IH. ni), 3,72 (3H. s). 4.56 (IH, s).
7,05 7.94 (911. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 388 (M +l).
- 78 CZ 300295 B6
Příklad přípravy 1 (a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbeiizyl)-4-hydroxypiperidin
V dimethylformamidu (30 ml) byl rozpuštěn 4-hydroxypiperidín (3,13 g: 31 mmol) a přidán acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbiOrnid (7,94 g; 31 mmol) při a uhličitan draselný (4.7 g. 34 mmol). Reakční směs byla míchána 2 li při laboratorní teplotě. Byla přidána voda a směs extrahována toluenem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo ío odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografcván na sloupci silikagelu (eluční smčs: chlorofonn/methanol - 19/1) s výtěžkem 8.00 g (93 % liniotn.) titulní sloučeniny ve Ibrnič hnědého oleje.
NMR (CDCl·,, d): 0,79- 0,87 (2H. m). 0,98 - 1,04 (21 k tn), 1.50 - 1.72 (2H, m), 1,82 - 1,98 i? (2H, ni). 2.02 -2.15(1 H, m), 2.18 - 2,30 (2H, m). 2,70 - 2,90 (2H, m), 3.60 (1H, m). 4,62 (111,
s). 7,05 - 7,45 (4H, rn);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 278 (M +1).
Příklad přípravy 2 l-(2-Chlor-a-metho\y karbony lbenzyl) 4 hydroxypiperidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1. pouze místo a-eyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromidu byl použit 2-ehlor -a methoxykarbonylbenzylbromid, s výtěžkem 95 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCfi. d): 1,55 - 1.70 (2H, m). 1,80 - 2,00 (2H, m), 2,22 - 2.45 (211. m). 2,65 5o 2,82 (lil, ni). 2,83 - 2,98 (IH, rn). 3,70 (3H. s). 3,72 - 3,80 (IH.m). 4.70 (IH. s), 7,20-7.70 (4H. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 284 (M +l).
Λ 5
Příklad přípravy 3
I (tx Cyklopropylkarbonyl-2-Huorbenzyl) 4 hydíOxypiperidin to Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4-hydroxypiperidinu byl použit 3-hydroxypiperidin. s kvantitativniin výtěžkem titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCI,, d): 0,75-0,95 (2H.in). 1,00 - 1,10(211, m), 1,45 1.68 (3H.m). 1,721,95 (IH, in), 2,02 2,20 (111, in), 2.30 - 2.70 <4H, ni). 3.80 - 3.90 (I H, m), 4.72 (1II, s). 7.05
7,45 (411. m):
I Iniotnostní spektrum (Cl, m/z): 278 (Μ +1).
- 79 CZ 300295 136
Příklad přípravy 4
-(α-Cyk lopropyIkarbony 1-2 fiuorbenzv!) 4-hv droxypy rroI idin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1. pouze místo 4-bydroxypiperidinu byl použit 3 -hydroxypiperidin, s výtěžkem 97 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
NMR spektrum (CDCl;,, d): 0,79-0.90(211, rn), 1.00- 1,03 (2H, m), 1.70 1,90 (IH. m), 2.02 2,20 (21L m), 2.41 - 3,08 (5H, m), 4.28 - 4.40 (1I I. m), 4.71; 4.72 (celkem I H. každý s). 7,07 io 7,46(411. m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 264 (M +1).
Příklad přípravy 5 l-( «-Cyklopropylkarbonyl-2 fiuorbenzyl)-3-hydroxyazetidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4-hydroxypiperidinu byl použit ?o 3 hydroxyazetidin, s výtěžkem 66 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR spektrum (CDCl·,. d): 0.69 - 0,88 (2H. in). 1.87 - 1.96 (lil, m), 2,49 - 3.03 (211. m), 3.17 (111, široký s). 3,44(111. dd. .1 = 6,1; 6.7 Hz). 3.83 (1 H. dd. J - 6.7; 7.3 I Iz), 4,45 - 4.53 (1 H. m), 4.62 (I H. s). 7,07 - 7,38 (4H. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M +1).
Příklad přípravy 6 50
I (a-Cyklopropylkarboiiyl-2-Hiiorbenzyl)^f-liydroxymetbylpiperidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4-hydroxypiperidiini hyl použit 4-hydroxymelbylpiperidin s kvantitativním výtěžkem titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
5
NMR spektrum (CDCL d): 0,75 - 0,90 (211, ni). 0,92 1.08 (211. ιη). 1.28 - 1.50 (311, m), 1,65 1,80 (211. m). 1.85 - 1,95 (IH, m), 2,05 2.18 (111. m), 2,19- 2,30 (111. m), 2.80 2.90 (lil, m), 3.00 -3.10(1 H. m), 3,40 (211, d, .1 = 6 Hz). 4,62 (1H. s). 7,05 - 7.45 (411. m);
to Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 292 (M' +1).
Příklad přípravy 7 i? 1 (u-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy I)-3-hydroxyniethylpiperidiii
Reakce by la provedena jako v příkladě přípravy l, pouze místo 4-hydroxypiperidinu byl použit 3 hydroxy methyl piperidin s kvantitativním výtěžkem titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCL d): 0,79 - 0,86 (2H, m), 0.95 - 1.05 (211, m), 1.16 1.23 (IH.m), 1,52 1,85 <411, m), 2.09 2.33 (411, nt). 2,56- 2,73 (2H, m). 3.56 - 3.70 (211, m), 4,60 (0,511, s),
4.66 (0,511. s), 7.05 -7,18 (2H. nt), 7.25 - 7,4 1 (2H, rn);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 292 (Mol).
-80C7. 300295 B6
Příklad přípravy 8
8-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy])-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2. Ijoklan
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1. pouze místo 4-hydroxypiperidinu byl použit 3-hydroxy-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan (směs ízomeru exo-endo). Produkty bylv odděleny sloupcovou ehromatografíí na sílikagelu (eluění směs: toluen/ethylacetát = 100/3) a získány dva izomery titulní sloučeniny, tj. izomer A-l a B-l s výtěžkem 45,2 % hmotn. respektive 24,6% hmotn. Pomocí HPLC (kolona TSK GEL ODS-80TM, mobilní fáze: aeetonitrii/l2 mmol.l 1 KFhPO, = 45/55, průtok 1.0 ml/min. teplota 35 °C) byly stanoveny retenční čas pro izomer A I 4,0 min a izomer Β I 4,3 min.
Izomer Λ 1
Vzhled: nažloutlá pevná látka:
NMR spektrum (CDCh, d): 0.68- 1.06 (4H, m), 1,35 (114, s). 1.62 (I H, d. .1 = 13.9 Hz). 1.72 (lil. d, J = 13.9 Hz), 1.82- 2.32 (611. m), 2.39 - 2,54 (IH. m), 3,05 (lil. s), 3.22 (1 H, s). 4.13 (111. s). 4,64 (lil. s). 6.95 - 7.80 <4H. m):
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M M ).
Izomer B- í
Vzhled: nažloutlý olej;
NMR spektrum (CDCl,, d): 0.68 1,08 (411, m), 1,25 (IH. s). 1,45 - 2,35 (111. m), 2.38 - 2,54 (lil, ni), 3,18 (IH. s). 3,26 (lil, s), 3.89 - 4,05 (1H. m), 4,72 (lil, s). 6.95 7,95 (414. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M +1).
Příklad přípravy 9 {//)-1 - (u Cyklopropylkarbonyl-2 fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethy1 iden-4-hvdroxypiperidin (a) 3-Ethoxykarbony Imethy liden-1-tri fenylmethyl—4-piperidon
K roztoku 4 piperidon monohydrát hydrochloridu (10,6 g; 65,1 mmol) a triethylaminu <20 g: 198 mmol) v dimethylformamidu (150 ml) byl přidán po částech ehlortrifenylmethan (18,1 g:
65,1 mmol) při 60 °C za stálého míchání a reakční smčs byla dále míchána 5 h při těže teplotě. Po ochlazení byl vysrážený triethylamin hydrochloríd odfiltrován, filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda (150 ml) a směs extrahována ethylacetátem (300 ml). Organická fáze byla promytá nasyceným solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 23,0 g (98,3 % hmotn) 1 trífeny Imethy Mpiperidonu.
1-TrifenylmethyM—piperidon (23.0 g) a pyrrolidin (4,63 g; 65 mmol) byly rozpuštěny v benzenu (300 ml) a smčs azeotropickv dehydratována zahříváním k varu pod zpětným chladičem s využitím separátoru vody 2 h. Ke zbytku byl přidán roztok ethyIglyoxylátu (polymer) (6,63 g; 65.0 mmol) v benzenu (50 ml) a směs byla azeotropickv dehydratována zahříváním k varu pod zpětným chladičem s využitím separátoru vody 1,5 h. Po ochlazení byla směs promytá vodou (200 ml) a organická fáze sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého
-81 C.7. 300295 B6 tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát _ 19/1), s výtěžkem 16.6 g (60,2 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCL d): 1,15 (3H, l, J - 6.3 Hz), 2,57 - 2.68 (2H, m). 2,72 - 2.81 (2H, m), 3,61 3,79 (211. m), 4.08 (2H. q. J 6,3 1 Iz). 6,55 (IH, s), 7.15 7,60 (1511, ní);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 426 (M +l), (b) K roztoku 3-etlioxykarbonylmethyliden-1-trifenylmethyl 4 piperidonu (! 6.6 g;
39,1 mmol) v methanolu (150 ml) byl po částech přidán borohydrid sodný (1,48 g; 39,1 mmol) za chlazení ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a přidána voda (50 ml), ethylacetát (150 ml) a provedena extrakce. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 16,8 g (100 % hmotn) 3-ethoxykarbonyhnethyliden--4—hydroxypiperidinu ve formě hnědého oleje.
K výslednému produktu byl přidán tetrahydrofuran (200 ml) a p toluensulfonová kyselina monoliydrát (6,70 g; 35.2 mmol) a směs míchána 1 h při 50 °C. Po skončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno za s níženého tlaku a odparek promyt toluenem s výtěžkem 10,8 g (86,6 % hmotn) 3 ethoxvkarbonyl-methyliden-4-liydroxypiperidin p-toluensulfonátu.
Výsledný produkt byl rozpuštěn v dimethylformamidu (80 ml) a přidán α-cyklopropyIkarbonyI2-lluorbenzylbromid (7.84 g: 30,5 mmol) a uhličitan draselný (9,27 g; 67,0 mmol). Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a 3 h při 50 °C. Po skončení reakce byla přidána voda (150 ml) a směs extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 9/1 až 4/1), s výtěžkem 7,63 g (69,3 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCE, d): 0,74 0.88 (211, m), 0,97 1,10 (2fl. m), 1,22; 1.25 (celkem 3H.
každv L .1 = 6,8 Hz; J = 7,3 liz), 1,75 - 1.87 (lH.m). 2,00 - 2,65 (411. m), 2,89 - 3.09 (2H, m), 4,11; 4,13 (celkem 2H, každý q. J = 6.8 Hz; .1 = 7,3 Hz). 4,46; 4.58 (celkem 2H. každý d. J 13.6 Hz; J - 14,1 l iz). 4,77; 4.78 (celkem 1H. každý s), 6,00 (III, s). 7.05 - 7.43 (411, m); Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M+l). 292.
Příklad přípravy 10 (12)-1-(2 Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-cthoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 9(b), pouze místo a cyklopropylkarbonyl^lluorbenzylbromidu byl použit 2-ehlor-ct-methoxykarbonylbenzylbromid s výtěžkem 62.1 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCI,, d): 1.10- 1,35 (3H. m), 1.70 - 1.89 (1H, m). 1,91 - 2.10 (IH, m), 2,41 2,74 (2H. m). 2,82 - 2,96 (1H. m). 3.14 (0,5H, d, ,1 = 13.9 Hz), 3.21 (Ό.5Η. d, J = 13.9 liz). 3.70; 3.71 (celkem IH. každý s). 4.00- 4.22(211. m). 4,52(0,5H,d, ,1 = 13,9 Hz), 4,61 (0,511, d, J =
13,9 Hz). 4.82; 4.87 (celkem I H, každý s), 5,99; 6,01 (celkem IH, každý s). 7.10 - 7.70 (411, m): Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 368 (M +1),
-82CZ 300295 B6
Příklad přípravy 11 t -(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl )-3-( /V.A'-dimethylkarbamoyl )methyliden -4hydroxypipcridin
Ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (75 ml) a octové (180 tni) byl rozpuštěn l—(cx— cyklopropy!karbonyl-2-fiuorbenzyl)-3 ethoxykarbonyhnethyliden—4-liydroxypiperidin (9,72 g;
26,9 mmol) a výsledná směs se nechala 7 dní stát. Poté byla odpařena do sucha za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (ehiční směs: chloroform/methanol = 100/3 až 2/1), s výtěžkem 5,11 g (57 % hmotn.) ]-(a-cyklopropyIkarbonyl“2-tliiorbenzyl)-3karboxy-niethyliden-4-hydroxy piperid i nu,
K výslednému produktu byl přidán methylenchlorid (50 ml) a triethy lamin (3,25 g; 32,2 mmol). Směs byla ochlazena na -5 až 0 °C a přikapán ethylchlorkarbonát (1.66 g; 15.3 mmol). Teplota reakční směsi se nechala vystoupit na laboratorní teplotu a směs míchána 30 min. Poté byla ochlazena na 10°C a přidán dimethylainin hydrochlorid (1.25 g; 15.3 mmol) a triethvlamin (1.54 g; 15,3 mmol). Výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 h. Dále byl přidán methylenchlorid a voda. Organická fáze byla oddělena, sušena síranem horečnatým a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční směs: chloroform/methanol _ 10/3). s výtěžkem 3.56 g (64,4 % hmotn.) titulní slouěeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCI,, d): 0.75 - 0,90 (211. ni), 0,93 - 1,06 (211, m). 1.62 - 1.83 (IH. m). 1.85 2.10 (IH. ni). 2.10-2.59 (2H, rn), 2,75 (0.5H, d, J = 13,9 Hz), 2.83 (0,511, d, .1 - 13.9 liz). 2,89; 2,92: 3.04 (celkem 6H. každý s), 3.12 - 3,40 (IH, m), 3,66 (0.5H. d, J = 13.9 Hz). 3,84 (0,511. d, J = 13.9 Hz). 4,00-4,13 (IH, m). 4,68; 4.71 (celkem Hl. každý s), 6.13 (IH. s). 7,00 - 7.48 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 361 (M+l),
Příklad přípravy 12
I - (a Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbciizyl)· 3 (/V methylkarbamoyl)methyliden^4-liydroxyp i perid i n
Reakce by la provedena jako v příkladě přípravy I I. pouze místo dimethy lainin hydrochloridu by l použit methylamin s výtěžkem 55.1 % hmotn, titulní sloučeniny ve Ibrmč pevné bílé látky .
NMR spektrum (CDCl·,, d); 0.72 - 0,93 (211, m). 0.94- 1,12 (211. m). 1,65 - 1,85(111, m), 1,852.12 (211. m), 2,15 - 2,34 (0.5H, m), 2.40 2.68 (IH. ni). 2,70 - 3,00 (4.5H, rn). 3,95 4.20 (211. in), 4,79 (0.5. s), 4,85 (0,5. s), 5,96 (0,5. s), 5,97 (0,5. s), 6.60 (0.5, širokv s). 6.83 (0.5, širokv s). 7.05 - 7.45 (4H. in);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 347 (M +l).
-83 CZ. 300295 B6
Příklad přípravy 13
Ha-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden=4-hydroxypiperidin (a) l-(t-Butoxykarbonyl)-3-ethylídcn-4-piperidin
Roztok I-benzyl-4-piperidonu (10.0 g; 25.9 mmol) a inorfolinu (4,61 g; 52,9 mmol) v toluenu (100 ml) byl azeotropicky dehydratován zahříváním k varu pod zpětným chladičem s využitím κι scparátoru vody 5 h. Po skončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a kvantitativně získáno 13,7 g l-benzyl morfolino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu. Roztok acetaldehydu (1,52 g; 34,6 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl ochlazen na -40 °C v argonové atmosféře a přikapán BP, etherát (5.3 ml; 43 mmol) a l-benzyl-inorfolino-l,2,5,6 tetrahydropyridin (7,44 g; 28,8 mmol). Po přidání celého množství teplota postupně vystoupila na laboratorní tcplo15 tu a reakění smčs stála pres noc. Reakce byla ukončena přídavkem vody, Reakční směs byla extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyla solným roztokem a sušena síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluění směs: toluen/ethylacetát = 4/1). s výtěžkem 4.68 g (69,7 % hmotn.) 1 —benzyl—3—(l-hydro\yethyl)-4-piperidonu ve formě žlutohnědého oleje.
2d
NMR spektrum (CDCI.,. d); 1,11 1,14 (311. d, J - 6 liz). 2,35 - 2,95 (7H. m). 3,54 3.70 (2H. m), 4.02 4.22 (lil. m). 7,28 - 7,36 (5H, m).
1—Benzyl—3—(1—hydroxycthyí>-4 piperidon (4.68 g; 20 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). K roztoku byla přidána 5% Pd/C (5 g) a smčs byla míchána 8 h při 60 °C ve vodíkové atmosféře. Po skončení reakce byl Pd/C odfiltrován na Celitu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a kvantitativně získáno 2,98 g 3—(1 - -hydroxyethyI)—4—piperidonu ve formě bezbarvého oleje.
so Výsledný produkt byl rozpuštěn v methylenchloridu (20 ml) a přidán 15% vodný roztok uhličitanu draselného (20 ml). Za stálého míchání byl přidán di—t—butyl dikarbonát (4.6 g; 21 mmol) a míchání pokračovalo ještě 3 h při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční smčs extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek přeěiš55 tčn chromatografií na sloupci silikagelu (eluění smčs: toluen/ethylacetát = 4/1). s výtěžkem 1.86 g (38.3 % hmotn.) I —(t—butoxy—karbony!)—3 (1 hydroxyethyl)—l-piperidonu vc formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCL d); 1,21 (1,5H,d, .1 = 7 Hz), 1.25 (l,5H. d, .1 = 6 Πζ). 1.50 (911. s), 2,404u 2.49 (311. m), 2,98- 3,08 (0,511, ni), 3,26- 3.33 (HI, ni), 3,40 - 3.90 (2.5H. m). 3,95 - 3,98 (0,511, m), 4,08 4.28 (1,5H. m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 188, 144.
4? K roztoku výsledného 1 -(i-butoxykarbonyl)-3-(1-hydroxyethyl) 4 piperidonu (1,86 g;
7,6 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán triethylamin (0,77 g; 7,6 mmol). Ke směsi byl za chlazení ledem přidán mcthansulfonyleh lorid (0,88 g; 7,6 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě I h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přilit ethylaeetát a vzniklá sraženina odfiltrována. Zbytek byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu (20 ml) a k roztoku přidán 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec 7 en (DBIJ) při laboratorní teplotě a smčs byla míchána při téže teplotě 2 h. Po skončení reakce byla reakění zahuštěna za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluění směs: toluen/ethylacetát = 19/1). s výtěžkem 1,32 g (77,2 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
5S
-84C7. 300295 B6
NMR spektrum (CDCl,, d): 1,49 (911. s). 1.80 (311. d, .1 = 7 Hz), 2,54 (2H, d. J - 6 Hz). 3.71 (2H. t, .16 1 Iz), 4.35 (2H. široký s). 6,86 (I H, široký q):
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 170. s (b) I (a-Cyklopropylkarbonyl-2-lluorbenzvl) 3 -ethyliden-4-hydroxypiperidin
K roztoku l--(t-butoxykarbonyl) 3-ethyliderM-piperidonu (1.32 g; 5,9 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán chlorid ceriéitý heptahydrát (2,19 g; 5.9 mmol) za chlazeni ledem a dále ještě lo borohydrid sodný (0.22 g; 5.9 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h.
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přidána voda směs extrahována ethylacetátem.
Organická láze byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluění směs: chloroform), s kvantitativním výtěžkem 1,33 g l-(/-buto\y-karbonyl)-3-ethy]iden 4 hydroxypiperidinu ve formě bezbarvého ole15 je.
NMR spektrum (CDCl·, d): 1.46 (9H. s). 1.60 - 1.69 (I H. m), 1.71 (3H, d, J = 7 liz). 1.80 - 1.90 (1H. m), 3,50 3.65 (2H, m). 4.04 (lil, široký s), 4,23 (1H, široký t). 5,54 (111, q. J = 7 Hz);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 172. 154.
I-(/-Butoxykaibonyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin (1.51 g; 6,7 mmol) byl rozpuštěn v methylenchlorid li (20 ml). K výslednému roztoku byla přidána kyselina trífluoroctová (5 ml) za chlazení a reakční směs míchána při laboratorní teplotě 2 h. Za chlazení ledem byl pote přidán triethylamin (11 ml) a a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbroniid (1,70 g; 6,7 in) a reakční smčs míchána při laboratorní teplotě 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přilit ethylaeelát a vzniklá sraženina odfiltrována, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluění směs: cliloroform/methanol = 100/1), s výtěžkem 1,52 g (74.9 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
U)
NMR spektrum (CDCl·, d): 0,80-0,88 (2H, m), 0,96 1.06 (2H, m). 1,23 (311. d. J- 6 1 Iz),
2.20 - 2.27 (3H, m). 2.40 - 2,73 (2H. m), 2.98-3.17 (211. m), 4,17-4.19 (lil. ni). 4.73 (0.5H, s), 4,74 (0.5H. s), 5,73 (lil. široký s), 7.08 - 7,18 (2H, m). 7.28 - 7.33 (III. m). 7,41 - 7,48 (lil. tn);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M+l);
Příklad přípravy 14 -lí) l-í2-Fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxy piperidin
Reakce byla provedena jako v příkladu přípravy 1. pouze místo a-eykloprop\ lkarbonyl-2-fluorbenzylbromidu byl použit 2-fkior-a-metlio\ykarbonylbenzylbromid. s výtěžkem 91.7 % hmotn.
titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCl.;. d): 1,54 - 1.74 (2H, m), 1.83 1,97 (211. ni). 2.16-2.35 (211, m). 2.73 2.88 (211. m). 3.55 - 3.78 (IH, m), 3.70 (3H. s). 4,53 (111. s), 7,02 - 7,53 (411, m);
5i.i Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 268 (M' + !).
- 85 C7. 300295 B6
Test 1
Test prolongovaného krvácení na myších
Pokus byl proveden na skupině 10 myší (samci, ICR; Charles River Japan lne.) Testované sloučeniny byly suspendovány v 5% arabské gumě a perorálně podávány 3 dny (48 h. 24 h a 4 h před započetím pokusu). Každá myš byla upevněna do klece a byla jí odříznuta špička ocasu 5 mm od konce. Ocas (2 cm) byl ponořen do fyziologického roztoku při teplotě 37 °C. Doba krvácení byla stanovována jako interval od okamžiku přeseknutí do konce krvácení po 15ti sekundách. Doby io krvácení kratší než 5 min, byly zaznamenány jako 5 min (300 s). Výsledky byly vyjádřeny jako poměr doby krvácení u léčené myši ke kontrolní neléčené skupině, v niž myši dostávaly pouze
5% roztok arabské gumy.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Testovaná ____Test 1 (poměr trvání krvácení )
sloučenina 10 rng/kg 30 mg/kg
Příklad 1 (a) 1,06 2,06
Příklad 1 (b) - 3,46
Příklad 10 (a) >2,75 >2,75
Příklad 13 >2,75 >2,75
Příklad 15 (a) 2,53 >2,75
Příklad 38 1,45 2,57
Příklad 28 E24 2,16
Test 2
Test antíagregační účinnosti na krysách
Pokus bvl proveden na skupině 4 krys (samice SD; Charles River Japan lne.). Testované sloučeniny byly suspendovány v 5% arabské gumě a perorálně podávány krysám 4 h před zahájením pokusu. Kontrolní skupina dostávala roztok 5% arabské gumy. Agregace destiček by la měřeno mírně modifikovaným postupem dle práce Lumley P„ Humprcy P. P. A.. ,7. Pharmucol. Methods, 6. 153 -166 (1981). Krysy byly anestetikovány a z. abdomináhií aorty odebrána krev (5,4 ml) s využitím 3.8 % (hmotn./obj.) roztoku citrátu sodného (0,6 ml) jako antikoagulačního činidla. Alikvol krve s citrátem (1,2 ml) byl dán do kyvety a míchán při 1000 ot/min, 37 °C. Po 2 min
5(i byla z ky vety odebrána krev (0.3 ml) a počet krevních destiček stanoven na automatickém hematologickétn analyzátoru (T.-4000, Toa lyo Denshi). Tato hodnota byla označena jako počet krevních destiček pro agregaci. Agregace krevních destiček v procentech byla vypočtena podle následující rovnice:
í5 100 x (hodnota před agregací hodnota po agregaci)/(liodnota před agregaci)
- 86 CZ 300295 Bó
Antiagregační účinnost testovaných sloučenin byla stanovena z porovnání agregace destiček u krys léčených testovanou sloučeninou ke krysám kontrolní skupiny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Testovaná sloučenina Test 2 í% inhibice)
10 mg/kg 30 mg/kg
Přiklad 1 (a) 5,7 23,3
Příklad 10 (a) 88,6 97,2
Příklad 15 (a) 18,6 95,9
Příklad 18 - 18,3
Příklad 28 - 39,6
Test 3 tn Test antiagregační účinnosti u lidí
Agregace krevních destiček byla měřena na automatickém agregometru (PAM-8C. Mebanix) mírně niodiUkovaným postupem dle práce Born G. V. R., Nátuře, 194, 927 - 929 Π962). Krev byla odebrána u zdravých dobrovolníků, kteří neužívali po dobu dvou týdnů žádné léky. s využi15 tím 3.8 % (hmotn./obj.) roztoku citrátu sodného (1/9 objemu krve) jako antikoagulaěního činidla. Plazma obohacená destičkami (PRP) byla získána centrifugací (CR5DL, Hitachi) při 200 x g. 15 min a laboratorní teplotě. Plazma s nízkým obsahem krevních destiček (PPP) byla získána další centrifugací zbylé krve při 2000 x g 10 min. laboratorní teplota. Počet krevních destiček ve frakci PRP byl stanoven na automatickém hematologiekém analyzátoru (K 1000. loa lyo
2D Denslii) a adjuslován na 3x10s pomocí PPP. Takto upravená frakce PRP byla použita pro agregační experiment. PRP (0.24 ml) byl dán do kyvety a umístěn v agregometru. Po preinkubaci
1,5 min. 37 °C byl přidán 0.25 mmol.l 1 roztok ADP (0,01 ml) a indukována agregace. Agregace byla monitorována 10 min.
Antiagregační účinnost testovaných sloučenin byla vyjádřena jako % inhibice agregace u skupiny léčené testovanou sloučeninou ke kontrolní skupině (neužívající testované sloučeniny). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Testovaná Test. 3 (% inhibice) sloučenina____JO »g/kg_30 rzg/kg
Příklad 1 (b) 48,6 70,6
Příklad 12 41,2 68,9
-87C7. 300295 B6
Příklad přípravy lékové formy 1 Tvrdé kapsle
Sloučenina příkladu 12 (50 mg) v práškové formě, laktóza (128.7 mg), celulóza (70 mg) a magnézium stearát (1,3 mg) byly smíchány a směs prosáta sítem 60 mesh. Výsledný prášek by! rozplnčn do 250 mg želatinových kapslí č. 3.
in Příklad přípravy lékové formy 2
Tablety
Sloučenina příkladu 12 (50 mg) v práškové formě, laktóza (124 mg), celulóza (25 mg) a magneií zium stearát (I mg) byly smíchány a tabletovány v tabletovacím zařízení. Byly připraveny tablety po 200 mg. Tylo tablety lze potahovat cukrem.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě terapeutických nebo preventivních léčiv pro výše uvedená onemocnění jsou podávány perorálnč (tablety, kapsle, granule, prášky nebo siru2o py). injekčně nebo pomocí čípků, buď samotné, nebo ve směsi s vhodnými lármaceuticky přijatelnými přísadami, tj. excipienty nebo ředidly.
Výše uvedené přípravky lze připravit známými postupy oblasti techniky s vy užitím přísad. Příkladem přísad jsou excipienty (např. organické excipienty jako cukerné deriváty, např. laktó23 za, sacharóza, glukóza, mannit nebo sorbit; deriváty škrobu jako obilný škrob, bramborový škrob, a škrob nebo dextrin; deriváty celulózy jako krystalická celulóza; akáciová pryskyřice; dextran; nebo pullulan; nebo anorganické excipienty jako křeiníkaté deriváty, např. lehká bezvodá kys. křemičitá, syntetický aluminosilikát, křemičitan vápenatý nebo hlinitokřemiěitan hořečnatý; fosfátové soli jako hydrogenfoslorečnan vápenatý; uhličitany jako uhličitan vápenatý; sírany jako
3(i síran vápenatý), lubrikanty (např. kys. stearová a její soli s kovovými kationtv např. vápenatá nebo horečnatá: talek; koloidní křemík; vosky jako včelí vosk nebo spermaceti; kys. boritá; kys. adipová; sírany jako síran sodný; glykol; kys. fumarová; benzoát sodný; DL-leucin: laurvlsulfáty jako laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý: kyseliny křemičité jako anhydrid kyseliny křemičité nebo hydrát ky seliny křemičité: výše uvedené deriváty škrobu), pojivá (např. hydroxypropy I33 celulóza, hydroxypropylmctliylcelulóza. polyvinyIpyrrolidon, makrogol nebo dříve uvedené excipienty ), degradahilní činidla (např. deriváty celulózy jako nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza. karboxymethylcclulóza. vápenatá sul karboxymethy leelulózy. vnitřně zesilovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy, chemicky modifikované Škroby nebo celulózy jako sodná sůl karboxy methy lovanélio škrobu, karboxymethylovaný škrob nebo zesilovaný polyvinylpyrrolidon), emulzifikátory (např. koloidní jíl jako bentonit nebo včelí vosk: hydroxidy kovů jako hydroxid hořečnatý nebo hydroxid hlinitý: aniontové povrchové aktivní látky jako laurylsulfát sodný nebo stearát vápenatý; kationtové povrchově aktivní látky jako benzalkonium chlorid; nebo nciontové povrchově aktivní látky jako polyoxyethylenalkylethcr, ester polyoxyelhylensorbitu s mastnou kyselinou nebo ester mastné kyseliny se sacharózou). stabilizátory' (např. i? paraoxybenzoáty jako methylparaben nebo propylparaben; alkoholy jako chlorbutanol, benzylalkohol nebo fcnylelhylalkohol: benzalkonium chlorid, fenolové deriváty jako fenol nebo kresol; thirnerosal. anhydrid kyseliny octové nebo kys. sorbová). činidla maskující chuť nebo zápach (např. běžně používaná sladidla, okyselující látky nebo vůně) a ředidla.
sc Dávka předkládané sloučeniny záleží na symptomech a věku pacienta. Dospělému pacientovi se obvykle podává minimálně I mg (výhodně 10 ing) a maximálně 1000 ing (výhodně 500 mg) v jedné dávce při perorálním podávání a minimálně 0,5 mg (výhodně 5 mg) a maximálně 500 mg (výhodně 250 mg) v jedné dávce při intravenózním podávání. Léky jsou podávány 1 až 6x denně podle příznaků onemocnění.
5
- 88CZ 300295 B6
Průmyslová využitelnost
Předkládané sloučeniny obecného vzorce 1 mají vynikající inhibiční účinky na agregaci krevních destiček a inhibují postup arteriosklerózy (zejména antiagregaéní účinky). Mají nízkou toxicitu a jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo (zejména terapeutické) při onemocněních jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza (zejména embolie nebo trombóza).

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Cyklický aininoderivát obecného vzorce 1:
    R1 \
    CH-R3 (I) / '
    R“ kde
    R1 je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny Cj 4 alkyl, halogen, Cj i alkyl substituovaný fluorem, C| 4 alkoxy, Cj 4 alkoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro:
    R’ jc:
    alifatický Cj s acyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny halogen. hydíOxyl, Cj 4 alkoxy nebo kyano; benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny Cj 4 alkyl, halogen nebo ( j 4 alkoxy); nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl;
    R’ je substituovaná 3- až 7ělenná nasycená cyklická aminoskupina, která může vytvářet kondenzovaný kruh a je substituovaná substituentem voleným ze skupiny:
    merkaptoskupina nechráněná nebo chráněná skupinou volenou z.chránících skupin definovaný níže;
    Cj 4 alkyl substituovaný merkaptoskupinou, která je nechráněná nebo chráněná skupinou volenou z. chránících skupin definovaných níže:
    chrániči skupiny merkaptoskupin jsou voleny ze skupiny zahrnující Cj 20 alkanoyl, Cj 20 alkenoyl. benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny Cj 4 alkyl, halogen nebo Cj 4 alkoxy, nebo (Cj 4 alkoxy)karbonyl:
    -89C'Z 300295 B6 tato cyklická aminoskupina je výhodně dále substituována skupinou obecného vzorce ~CRJR\ kde R1 a R jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, C, 4 alkyl, karboxy. (C, 4 alko.xy)karbonyl, karbamoy! nebo mono- nebo di-(Ci 4 alkyljkarbamoyl;
    í nebo farmaceuticky přijatelná sůl definovaného derivátu.
  2. 2. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, obecného vzorce 1. ve kterém R1 je substituovaný fenyl a substituent je volený ze skupiny methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy. ethoxy. methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro, nebo jeho farmaceuticky to přijatelná sůl.
  3. 3. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R1 je substituovaný fenyl a substituent jc volený ze skupiny fluor, chlor, brom, trilluormethyk difluormethoxy. trilluormelhoxy, kyano nebo nitro, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce I. vc kterém R1 je substituovaný fenyl a substituent je volený ze skupiny fluor nebo chlor, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Cyklický aminoderivát podle nároku 1. obecného vzorce I, ve kterém R1 jc feny! sub20 stituovaný 1 až 3 substituenty. nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, obecného vzorce I. ve kterém R1 je fenyl substituovaný 1 až 2 substituenty* nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    25
  7. 7. Cyklický aminoderivát podle nároku I, obecného vzorce I. ve kterém R1 je fenyl substituovaný polohách 2- nebo 4- nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Cyklický aminoderivát podle nároku I, obecného vzorce I. ve kterém R2 je:
    50 C> 4 alkanoyl nebo (C\ f, cykloalkyljkarbonyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny fluor, chlor, hydroxyl. methoxy, ethoxy a kvano;
    benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny fluor, chlor, methyl, ethyl, methoxy a ethoxy: nebo (C| ,i alkoxy jkarbonyk nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    4o
  9. 9. Cyklický aminoderivát podle nároku 1. obecného vzorce I. ve kterém R ’ je C> t alkanoyl nebo (C; ή cykloalkyl)kat bony 1 nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny fluor nebo chlor; benzoyl nebo (C| 4 alkoxyJkarbonyl. nebo jeho farmaceuticky přijatelná stih
    -15
  10. 10. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, obecného vzorce I. ve kterém R je acetyl, propionyl.
    isobutyryl. eyklopropylkarbonyl nebo eyklobutylkarbonyl ncsubsliluované nebo substituované fluorem, inethoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce I, ve kterém R je propionyl, cyklo5o propylkarbonyl. methoxvkarboiiyl nebo etboxykarbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce I, ve kterém R’ je:
    3—(chráněny nebo nechráněný merkapfo. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C| 4 alkyl)—
    55 lazet idinyl:
    - 90CZ 300295 B6
    3-(chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto CJ 4 alkyl)— l-pyrrol idinyl;
    3- nebo 4-(ehráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj ,| alkyl·) 1—piperidyl;
    4- (chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj i alkyl)— 3- (-CRJR')-I-piperidyl, kde R4 a R'jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, Cj 4 alkyl, karboxy. (Cj 4 alkoxyjkarbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo di-(C, 4 alkyl)karbamoyl; nebo
    8-aza-3-(chránčný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl)—bicyklof3.2.1 |oktan-8-yI:
    a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny (J 2II alkanoyl. Cj 2o alkenoy l. benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny Cj 4 alkyl, halogen a Cj i alkoxy. nebo (CJ 4 alkoxyjkarbonyl:
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.
  13. 13, C yklický aminoderivát podle nároku I, obecného vzorce I. ve kterém R je:
    3 (chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi)-]azetidinyl;
    3-(ehráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi) 1pyrrol idinyl;
    3- nebo 4-(chránčný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-1 -piperidyl;
    4— (chráněný nebo nechráněný merkapto)—3—(=CR4RS)—I—piperidyl. kde R1 a iV jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy, methoxykarbonyl. ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl nebo diethylkarbamoyl; nebo
    8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný' nebo nechráněný merkaptometliyl)-bieyklo|3.2.l]oktan 8 yl: a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny CJ 2(, alkanoyl. C8 20 alkenoyl, benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny methyl, ethyl fluor, chlor, methoxy a ethoxy. a methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce I. vc kterém R'jc;
    3-<chráněný nebo nechráněný merkapto)-l-azetidinyl;
    3—(chráněny nebo nechráněný merkapto)-l-pyrrolidinyl;
    3- nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-piperidyl;
    4— (chráněný' nebo nechráněný merkapto)-3-( =CR4R2)-I piperidyl, kde R1 je vodík a R’ je vodík, methyl, karboxy. methoxykarbonyl. ethoxykarbonyl, karbamoyl. methylkarbamoyl nebo d imethy l karbam oy 1: ne bo
    -91 C/ 300295 B6
    8-aza-3-(ehráněný nebo nechráněný merkapto)-bicyklo[3.2.]]oktan-8-y]; a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny C2 alkanoyk palmitoyk olcoyl, benzoyl. inethoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Cyklický aminoderivát podle nároku 1. obecného vzorce 1, ve kterém R’ je:
    ío 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)- I-azetidinyl;
    3- (chránčný nebo nechráněný merkapto) 1 -pyrrolidinyl;
    4— (chráněný nebo nechráněný merkapto) 3 (=CR’R5)-1-piperidyl, kde R1 je vodík a R je karboxy. niethoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl. methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl; nebo lí
    8--aza-3-(chránéný nebo nechráněný merkapto )-bieyklo[3.2.1 (oktan—8-yI; a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny C2 5 alkanoyl. benzoyl, inethoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.
  16. 16. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce 1, ve kterém
    2? R1 jc fenyl substituovaný I až 3 substituenty volenými ze skupiny methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy. ethoxy. methoxy substituovaný fluorem, kvano nebo nitro; a
    R je;
    5(1
    C2 .i alkanoyl nebo (C3 eykloalky Qkarbonvl nesiibstituovaný nebo substituovaný substituenlem voleným ze skupiny fluor, chlor, hydroxyk methoxy, ethoxy a kyano:
    benzoyl nesiibstituovaný nebo substituovaný subslituentem voleným ze skupiny fluor, chlor,
    55 methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxy); nebo (Cj j alkoxyjkarbonyl;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    411
  17. 17. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce I, ve kterém
    R1 je fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty volenými ze skupiny fluor, chlor, brom. trifiuormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyano a nitro;
    R je C2 i alkanoyl nebo (Cí <, eykloalkyIjkarboiiyI nesubstituovaný nebo substituovaný lluorern nebo chlorem;
    benzoyl nebo (Ct 2 alkoxyjkarbonyl;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    -92 CZ 300295 B6
  18. 18. Cyklický aminoderivát podle nároku 1. obecného vzorce I, ve kterém
    R1 je fenyl substituovaný v poloze 2- nebo 4- substituentem voleným ze skupiny fluor, chlor, s brom. trifluormethyl, difluormcthoxy. trifluormethoxy, kyano nebo nitro;
    R? je C? 4 alkanoyl nebo (Ct <, cykloalkyIjkarbonyl nesubstituovaný nebo substituovaný fluorem nebo chlorem, benzoyl nebo (C, 4 alkoxy)karbonyl;
    10 R’ je:
    3- (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C.’| 4 alkyl)— 1 azetidinyl;
    iš 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněny merkapto C| 4 alkyl)
    I -pyrrol idinyk
    3 nebo 4—(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto ('1 4 alkyl)-1 piperidvl;
    4— {chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto ('1 4 alkyl)— 3-(=CRJRý)-l -piperidvl, kde R* a R> jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, Cý 4 alkyl, karboxy. (C1 f alkoxy)karbonyl. karbamovl nebo mono- nebo di-(C 4 alkyl Jkarbamoyl; nebo
    25 8-az,a-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C| 4 alkyl) bieyklo)3.2.1 Joktan—8—yl;
    a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny Ct 20 alkanoyl. G 1(, alkenoyl, benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny C| 4 alkyl, halogen a C| 4 se alkoxy. nebo(C| 4 alkoxyJkarbonyk nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Cyklický aminoderivát podle nároku I, obecného vzorce 1, ve kterém 35
    Rl je fenyl substituovaný v poloze 2- nebo 4 fluorem nebo chlorem;
    R je acetyl, propionyl, isobutyry l. cyklopropylkarbonyl nebo eyklobuty(karbonyI, nesubslituované nebo substituované fluorem, methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem;
    R’ je:
    3-(ehráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto)-!-azetidinyl;
    3-Jchránčný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-pyrrolidinyl;
    3- nebo 4-{chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto50 methyl)-!-piperidvl;
    4- (chráněný nebo nechráněný merkapto) 3-GCRlRv)-1-piperidvl. kde R1 a R·'jsou stejné nebo odlišné a jsou nezáv isle vodík, methyl, ethyl, karboxy. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl. methylkarbainoyl, ethylkarbamoyl. dimethyl karbamovl nebo diethylkarbamoyl; nebo
    - 93 CZ JUU295 B6
    8-a/a-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bicyklof3.2.1 ]oktan-8 yl; a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny Cj 2» alkanoyl. C j alkenoyl, benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny methyl ethyl, fluor, chlor, methoxy a etiioxy, a (Cj 4 alkoxy)karbonyl;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  20. 20. Cyklický aminoderivát podle nároku 1. obecného vzorce I, ve kterém
    R' je fenyl substituovaný v poloze 2- nebo 4-tluorem nebo chlorem;
    R je propionyl. cyklopropylkarbonyl. metli oxy karbonyl nebo ethoxykarbonvl;
    R’ je:
    3 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-azetidinyl;
    3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-pyrrolidinyl;
    3- nebo (-(chráněný nebo nechráněný merkapto)- 1-piperidvl;
    4- (chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-( =CRJR?)-1 piperidyl. kde Rl je vodík a R je vodík, methyl, karboxy, methoxy karbonyl. ethoxykarbonyl. karbamoyl. inethylkarbainoyl nebo d i nte t hv I ka rbam oy I; π e bo
    8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-bicyklo[3.2.1 Joktan-8-yl; a chránící skupina merkapto skupiny jc volena ze skupiny C? 6alkanoyl, palinitoleovl, oleoyl. benzoyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonvl;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  21. 21. Cyklický aminoderivát podle nároku I, obecného vzorce I, ve kterém
    R1 je fenvl substituovaný v poloze 2- nebo 4 -fluorem nebo chlorem;
    R je propionyl. cyklopropylkarbonyl. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonvl;
    R' je:
    3 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-l-azctidinyl;
    3 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-!-piperidyl;
    3- nebo 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-piperidyl:
    4— (eliránčný nebo nechráněný merkapto)-3-(^CR4R:'> I piperidyl. kde R1 je vodík a R? je karboxy, methoxykarbonyl. ethoxykarbonyl, karbamoyl, methyl karbamoyl nebo diinethylkarbarnoyl: nebo
    8-aza-3-( chráněný nebo nechráněný merkapto) bicyklof3.2.1 joklan-8-yl; a chránící skupina merkapto skupiny jc volena ze skupiny C2 5 alkanoyl. benzoyl. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    - 94 C7. 300295 B6
  22. 22. Cyklický aniinoderivát podle nároku I volený ze skupiny látek zahrnující:
    l (a c\klopropylkarbonyl-2-tluorheiizyli—l-merkaptopipcridin.
    5 l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin.
    1 (2 ehlor-a-melhoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin.
    I -(a-cvklopropy lkarbonyl-2-ftuorbenzyl) -3- ethoxykarbonyl methy liden 4 merkaptopiperidin. l-(2-ehlor-a-metlioxykarbonylbenzyl) 3 -elhoxykarbonylmethyliden-4 merkaptopiperidin,
    I (a cyklopropylkarbonyl 2-fluorbenzyl)-3-karboxymethy liden-4-merkaptopiperidin, to I (2 chlor o methoxykarbonylbenzyl)-3-karboxymethyliden-4-merkaptopiperidin,
    1 (a eyklopropylkarbony 1-2-ťluorbenzy 1)-3-(A.;V-dimetliyl-karbamoyl)methylidcii-4merkaptopiperidin.
    1 (a cyklopropy lkarbonyl-2-fluorbenzy 1)-3-(Λ-methylkarbamoyl )mcthy liden-4-incrkapto15 piperidin.
    4 aeetylthio- I -(«-cyklopropylkarbonyl-2-ťluorbenzyIjpiperidin,
    4-butyrylthio-1 -(cx-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyljpiperidin,
    1 -(α-ey k I o p ro py 1 k a rbony I -2- fl uo rbe n zy 1) 4 p i v a I oy 11 h iop i pe r i d i n,
    2o 4-benzoylthio-l-( a—cyklopropylkarbonyl 2 fluorbenzyljpiperidin.
    4—acctylthio— I —(2—fluor a niethoxykarbonylbenzy Ijpiperidin,
    4-benzoylthio-l-(2-lluor a methoxykarbonylbenzyljpiperidin.
    4—acety Itb io— I —<2—clilor-or methoxykarbonyl benzy Ijpiperidin,
    3- aeetyltbio-l-(rx-eyklopropylkarbonyl-2-fliiorbenzyl)azetidin,
    25 4-aeelylthio 1 (tx eyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmetliylidenpiperidin,
    4- acely Itliio 1 (2 -ehlor-(x-metboxykarbonyl-benz.yl)-3-ethoxykarbonvhnetliylidenpiperidin,
    4-acety Itliio 1-(u-eyk lopropy Ikarbony 1-2-fluorbenzy l H3-(:V./V-dimcthy Ikarbamoy Ijmethylidenpiperidi n.
    51)
    4-acetyItliio 1 (a eyklopropy1karbonyl-2-tluorbenzyl)-3-(,V-met!iylkarbanioyl)metliylidenpiperidin.
    nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
    55
  23. 23. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím. že jako účinnou složku obsahuje cyklický aniinoderivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  24. 24. Použití cyklického aminoderivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo jeho farmaeeu40 ticky přijatelné soli. pro přípravu farmaceutického přípravku na prevenci a léčbu embolie.
    -95 CZ 300295 B6
  25. 25. Použití cyklického aminoderivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo jeho farmaceu tickv přijatelné soli. pro přípravu farmaceutického přípravku na prevenci a léčbu trombózy.
  26. 26. Použití cyklického aminoderivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo jebo larmaeeu ticky přijatelné soli. pro přípravu farmaceutického přípravku na prevenci a léčbu arterosklerózy.
CZ0063099A 1996-08-28 1997-08-28 Cyklické aminoderiváty CZ300295B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22650796 1996-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ63099A3 CZ63099A3 (cs) 1999-07-14
CZ300295B6 true CZ300295B6 (cs) 2009-04-15

Family

ID=16846212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0063099A CZ300295B6 (cs) 1996-08-28 1997-08-28 Cyklické aminoderiváty

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6087379A (cs)
EP (1) EP0934928B1 (cs)
KR (1) KR100417887B1 (cs)
CN (1) CN1192019C (cs)
AT (1) ATE279389T1 (cs)
AU (1) AU715531B2 (cs)
CA (1) CA2263983C (cs)
CZ (1) CZ300295B6 (cs)
DE (1) DE69731218T2 (cs)
ES (1) ES2229382T3 (cs)
HU (1) HU228082B1 (cs)
IL (1) IL128690A (cs)
NO (1) NO312955B1 (cs)
NZ (1) NZ334389A (cs)
PT (1) PT934928E (cs)
RU (1) RU2163596C2 (cs)
WO (1) WO1998008811A1 (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2203887C2 (ru) 1998-02-27 2003-05-10 Санкио Компани, Лимитед Циклические аминопроизводные, фармацевтическая композиция и способ профилактики заболевания
ATE348798T1 (de) * 2000-06-08 2007-01-15 Kaneka Corp Verfahren zur herstellung von sulfonsäureestern
TW200526624A (en) * 2003-11-28 2005-08-16 Sankyo Co Cyclic aryl derivatives containing with heteroaryl ring
EP1773773A4 (en) * 2004-06-24 2009-07-29 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
BRPI0512535A (pt) 2004-06-24 2008-03-25 Incyte Corp compostos de piperidinas n-substituìdas, suas composições e métodos de modulações
US20090306059A1 (en) * 2005-05-13 2009-12-10 Tomio Kimura Cyclic amine derivative having substituted alkyl group
KR20080013944A (ko) * 2005-05-27 2008-02-13 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 치환 알킬기를 갖는 고리형 아민 유도체
WO2007024472A2 (en) * 2005-08-19 2007-03-01 Eli Lilly And Company USE OF PAR- l/PAR- 4 INHIBITORS FOR TREATING OR PREVENTING VASCULAR DISEASES
KR101044559B1 (ko) * 2007-09-20 2011-06-28 국제약품공업주식회사 티올 화합물의 산부가염 및 그의 제조방법
BRPI1016130A2 (pt) * 2009-04-02 2017-03-28 Shionogi & Co composto, composição farmacêutica, e , métodos para tratar ou prevenir um distúrbio e uma condição.
DE202009018503U1 (de) 2009-04-30 2011-11-16 Saint-Gobain Sekurit Deutschland Gmbh & Co. Kg Infrarotstrahlung abschirmendes, für sichtbares Licht transparentes Laminat mit einem für Infrarotstrahlung durchlässigen optischen Fenster
WO2013024376A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of atherothrombosis
US9303038B2 (en) 2011-09-06 2016-04-05 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
CA2873093A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168023A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168005A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168014A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9403857B2 (en) 2012-05-10 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9498461B2 (en) 2012-05-23 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
CA2873104A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of mucositis
CN104603097A (zh) 2012-05-23 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗多发性硬化症的组合物和方法
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9187427B2 (en) 2012-08-03 2015-11-17 Cellix Bio Private Limited N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
EP2892878A4 (en) 2012-09-08 2016-02-24 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING INFLAMMATION AND LIPID DISORDER
WO2014118649A2 (en) * 2013-01-19 2014-08-07 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of cardiovascular diseases
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
SG11201509782TA (en) 2013-06-04 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
CA2976314C (en) 2014-09-26 2021-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
EP3201168B1 (en) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
WO2016098119A1 (en) 2014-10-27 2016-06-23 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
ES2905771T3 (es) 2015-01-06 2022-04-12 Cellix Bio Private Ltd Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor
CN106554368A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554303A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554302A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN105481760A (zh) * 2016-01-20 2016-04-13 天津药物研究院有限公司 衍生化的替比格雷活性代谢产物的制备方法
CN111484446A (zh) * 2020-04-02 2020-08-04 北京翼方生物科技有限责任公司 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4051141A (en) * 1973-02-01 1977-09-27 Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
EP0054442A1 (fr) * 1980-11-28 1982-06-23 Elf Sanofi Dérivés de la thiéno-pyridinone, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique
EP0099802A1 (fr) * 1982-07-13 1984-02-01 Elf Sanofi Nouveaux dérivés de la thiéno-(3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique
EP0192535A1 (fr) * 1985-01-31 1986-08-27 Sanofi Nouveaux dérivés de l'acide alpha-[oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thiéno (3,2-c)pyridyl-5] phényl acétique, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique
EP0281459A1 (fr) * 1987-02-17 1988-09-07 Sanofi Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
EP0542411A2 (en) * 1991-09-09 1993-05-19 Sankyo Company Limited Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3351293A (en) * 1992-01-21 1993-08-03 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
DK0621037T3 (da) * 1993-04-23 2000-01-17 Hoechst Ag Pyridopyrimidindioner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres anvendelse som lægemidler
CA2170772C (en) * 1993-09-17 2005-03-29 Jonathan Stamler Use of nitric oxide-adducts to prevent thrombosis on artificial and vascular surfaces

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4051141A (en) * 1973-02-01 1977-09-27 Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
EP0054442A1 (fr) * 1980-11-28 1982-06-23 Elf Sanofi Dérivés de la thiéno-pyridinone, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique
EP0099802A1 (fr) * 1982-07-13 1984-02-01 Elf Sanofi Nouveaux dérivés de la thiéno-(3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique
EP0192535A1 (fr) * 1985-01-31 1986-08-27 Sanofi Nouveaux dérivés de l'acide alpha-[oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thiéno (3,2-c)pyridyl-5] phényl acétique, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique
EP0281459A1 (fr) * 1987-02-17 1988-09-07 Sanofi Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
EP0542411A2 (en) * 1991-09-09 1993-05-19 Sankyo Company Limited Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000035839A (ko) 2000-06-26
CN1192019C (zh) 2005-03-09
AU715531B2 (en) 2000-02-03
CA2263983A1 (en) 1998-03-05
ATE279389T1 (de) 2004-10-15
NZ334389A (en) 2001-05-25
ES2229382T3 (es) 2005-04-16
WO1998008811A1 (fr) 1998-03-05
DE69731218T2 (de) 2005-06-30
CA2263983C (en) 2006-03-21
HUP9903762A3 (en) 2001-02-28
NO312955B1 (no) 2002-07-22
HU228082B1 (en) 2012-10-29
EP0934928B1 (en) 2004-10-13
NO990951L (no) 1999-04-27
DE69731218D1 (de) 2004-11-18
CZ63099A3 (cs) 1999-07-14
PT934928E (pt) 2004-12-31
EP0934928A1 (en) 1999-08-11
IL128690A (en) 2003-03-12
NO990951D0 (no) 1999-02-26
KR100417887B1 (ko) 2004-02-11
US6087379A (en) 2000-07-11
EP0934928A4 (en) 2001-05-09
IL128690A0 (en) 2000-01-31
AU4031297A (en) 1998-03-19
RU2163596C2 (ru) 2001-02-27
CN1235596A (zh) 1999-11-17
HUP9903762A2 (hu) 2000-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300295B6 (cs) Cyklické aminoderiváty
AU705851B2 (en) Aroyl-piperidine derivatives
DK2897948T3 (en) BICYCLIC AZA RELATIONS AS MUSCARIN M1 RECEPTOR AGONISTS
KR100567950B1 (ko) 환상 아미노화합물
CA2723207C (en) Aminodihydrothiazine derivatives as bace inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
US20220298133A1 (en) Oxime compounds as agonists of the muscarinic m1 and/or m4 receptor
MX2012004379A (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina.
PT100607A (pt) Derivados de azanorbornano
KR20010043032A (ko) 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체
AU2010247214A1 (en) 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
CN110719903A (zh) 芳族环化合物
MX2013009683A (es) Compuestos novedosos como ligandos del receptor h3 de la histamina.
WO1991010650A1 (en) Piperidine and pyrrolidine derivatives
US20120129888A1 (en) Libraries of n-(2-oxo-1-phenylpiperidin-3-yl)sulfonamides for drug discovery
SK287606B6 (sk) Derivát pyridín-1-oxidu, jeho použitie a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny
US20120122708A1 (en) Libraries of n-(2-oxo-1-phenylpiperidin-3-yl)sulfonamides for the identification of biological and pharmacological activity
JP3907029B2 (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP3274088B2 (ja) 環状アミン誘導体
EA017154B1 (ru) Аминоарилсульфонамидные соединения и их применение в качестве 5-нтлигандов
EP0788500B1 (en) PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING 5,7-DIHYDRO-3- 2- 1-BENZYLPIPERIDIN-4-YL ETHYL]-6H-PYRROLO- 4,5-f]-1,2-BENZISOXAZOL-6-ONE
CZ20012711A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu, jejich příprava a jejich pouľití jako inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MMP) a inhibitorů enzymu konvertujícího TNF-alfa (TACE)
JP2013500320A (ja) ２−アミノ−２−フェニル−アルカノールの誘導体、その製造、及びこれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170828