DE69731218T2 - Zyklische aminderivate - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein cyclisches Aminderivat oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, das eine hervorragende inhibitorische Wirkung auf die Plättchenaggregation hat, eine hervorragende inhibitorische Wirkung auf das Fortschreiten von Arteriosklerose oder dergleichen hat und das als therapeutisches oder vorbeugendes Mittel gegen Embolie, Thrombose und Arteriosklerose nützlich ist; eine Zusammensetzung für die Verhinderung oder Behandlung von Embolie, Thrombose oder Arteriosklerose, welche die vorstehend beschriebene Verbindung als aktiven Bestandteil enthält; die Verwendung des Derivats für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verhinderung oder Behandlung der vorstehend beschriebenen Krankheit; oder ein Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung der vorstehend beschriebenen Krankheit, welches das Verabreichen einer pharmakologisch wirksamen Menge der vorstehend beschriebenen Verbindung an einen Warmblüter umfasst.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Als cyclisches Aminderivat mit inhibitorischer Wirkung gegen die Plättchenaggregation oder dergleichen ist beispielsweise ein Hydropyridinderivat bekannt [beispielsweise US-Patent Nr. 4,051,141, Japanische Patentanmeldung Kokai Nr. Sho 59-27895 (EP99802) und die Japanische Patentanmeldung Kokai Nr. Hei 6-411139 (EP542411)].
  • EP-A-0 192 535 und EP-A-0 054 442 offenbaren Tetrahydrothienpyridinonderivate und EP-A-0 281 450 und P. Savi et al., Thromb. Res. 73, 117 (1994) offenbaren Tetrahydrothienpyridinderivate mit inhibitorischer Wirkung gegen die Plättchenaggregation und Antithrombosewirkung.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die pharmakologische Wirkung cyclischer Aminderivate über lange Jahre untersucht. Als Ergebnis wurde gefunden, dass spezifische cyclische Aminderivate mit hervorragender inhibitorischer Wirkung gegen die Plättchenaggregation, mit inhibitorischer Wirkung gegen das Fortschreiten von Arteriosklerose oder dergleichen (insbesondere inhibitorische Wirkung gegen Plättchenaggregation) haben und sie deshalb als therapeutische Mittel oder vorbeugende Mittel (insbesondere therapeutische Mittel) gegen Embolie, Thrombose oder Arteriosklerose (insbesondere Embolie oder Thrombose) nützlich sind, was zur vorliegenden Erfindung geführt hat.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein cyclisches Aminderivat oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon bereit, das hervorragende inhibitorische Wirkung gegen die Plättchenaggregation, inhibitorische Wirkung gegen das Fortschreiten der Arteriosklerose oder dergleichen hat und als therapeutisches oder vorbeugendes Mittel gegen Embolie, Thrombose oder Arteriosklerose nützlich ist; eine Zusammensetzung für die Verhinderung oder Behandlung von Embolie, Thrombose oder Arteriosklerose, welche die vorstehend beschriebene Verbindung als aktiven Bestandteil enthält; die Verwendung der vorstehend beschriebenen Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verhinderung oder Behandlung der vorstehend beschriebenen Krankheit; oder ein Verfahren für die Vorbeugung oder Behandlung der vorstehend beschriebenen Krankheit, welches das Verabreichen einer pharmakologisch wirksamen Menge der vorstehend beschriebenen Verbindung an einem Warmblüter umfasst.
  • Das erfindungsgemäße cyclische Aminderivat ist durch die folgende Formel dargestellt:
  • Figure 00030001
  • In der vorstehenden Formel stellt R1 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe dar (der Substituent der Phenylgruppe ist eine C1-C4-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine fluorsubstituierte (C1-C4-Alkyl)-Gruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe, eine fluorsubstituierte (C1-C4-Alkoxy)-Gruppe, eine Cyangruppe oder eine Nitrogruppe),
    R2 stellt eine substituierte oder unsubstituierte C1-C8-aliphatische Acylgruppe (wobei der Substituent der Gruppe ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe oder eine Cyangruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte Benzoylgruppe (wobei der Substituent der Gruppe eine C1-C4-Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine C1-C4-Alkoxygruppe ist) oder eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe dar, und
    R3 stellt eine substituierte, eine 3- bis 7-gliedrige gesättigte cyclische Aminogruppe dar, die einen kondensierten Ring bilden kann [der nicht-optionale Substituent der Gruppe ist eine geschützte oder ungeschützte Mercaptogruppe oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die mit einer geschützten oder ungeschützten Mercaptogruppe substituiert ist, wobei die cyclische Aminogruppe vorzugsweise mit einer Gruppe der Formel =CR4R5 weiter substituiert ist (worin R4 und R5 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxygruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder Mono- oder Di-(C1-C4-Alkyl)-Carbamoylgruppe darstellen), und die Schutzgruppe der Mercaptogruppe ist eine C1-C20-Alkanoylgruppe, eine C3-C20-Alkenoylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Benzoylgruppe (wobei der Substituent der Gruppe eine C1-C4-Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine C1-C4-Alkoxygruppe ist) oder eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe].
  • Die C1-C4-Alkylgruppe in der Definition der Substituenten für die substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe von R1 ist eine geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe und kann beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, t-Butyl oder Isobutyl sein, unter denen Methyl oder Ethyl bevorzugt ist und Methyl besonders bevorzugt ist.
  • Das Halogenatom in der Definition der Substituenten für die substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe von R1 kann beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein, unter denen Fluor, Chlor oder Brom bevorzugt und Fluor oder Chlor besonders bevorzugt sind.
  • Die fluorsubstituierte (C1-C4-Alkyl)-Gruppe in der Definition der Substituenten für die substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe von R1 ist eine geradkettige oder verzweigte fluorsubstituierte (C1-C4-Alkyl)-Gruppe und kann beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2-Fluorbutyl, 3-Fluorbutyl oder 4-Fluorbutyl sein, unter denen Difluormethyl oder Trifluormethyl bevorzugt sind und Trifluormethyl besonders bevorzugt ist.
  • Die C1-C4-Alkoxygruppe in der Definition der Substituenten für die substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe von R1 ist eine geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkoxygruppe und kann beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy oder Isobutoxy sein, unter denen Methoxy oder Ethoxy bevorzugt sind und Methoxy besonders bevorzugt ist.
  • Die fluorsubstituierte (C1-C4-Alkoxy)-Gruppe in der Definition der Substituenten für die substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe von R1 ist eine geradkettige oder verzweigte flu orsubstituierte (C1-C4-Alkoxy)-Gruppe und kann beispielsweise Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Fluorpropoxy, 3-Fluorpropoxy, 2-Fluorisopropoxy oder 4-Fluorbutoxy sein, unter denen Difluormethoxy oder Trifluormethoxy bevorzugt ist und Trifluormethoxy besonders bevorzugt ist.
  • Als Substituent für die substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe von R1 ist Methyl, Ethyl, Halogen, fluorsubstituiertes Methyl, Methoxy, Ethoxy, fluorsubstituiertes Methoxy, eine Cyangruppe oder Nitrogruppe bevorzugt, unter denen ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, eine Cyangruppe oder Nitrogruppe besonders bevorzugt sind und Fluor oder Chlor besonders bevorzugt ist.
  • Die Anzahl der Substituenten ist vorzugsweise im Bereich von 1 bis 3, wobei 1 oder 2 stärker bevorzugt ist. Die Substituentenposition ist vorzugsweise die 2- oder 4-Position, wobei die 2-Position besonders bevorzugt ist.
  • Die aliphatische Acylgruppe der substituierten oder unsubstituierten C1-C8-aliphatischen Acylgruppe von R2 ist eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkanoylgruppe, und kann beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl oder Octanoyl sein; oder eine (C3-C7-Cycloalkyl)carbonylgruppe, wie Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl oder Cycloheptylcarbonyl, unter denen C2-C4-Alkanoyl oder (C3-C6-Cycloalkyl)carbonyl bevorzugt ist und Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Cyclopropylcarbonyl oder Cyclobutylcarbonyl stärker bevorzugt ist.
  • Das Halogenatom und die C1-C4-Alkoxygruppe, die jeweils ein Substituent für die aliphatische Acylgruppe sind, haben die gleichen Bedeutungen wie für die Substituenten der Phenylgrup pe definiert, während der Substituent für die aliphatische Acylgruppe vorzugsweise Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Cyan ist, unter denen Fluor oder Chlor stärker bevorzugt ist und Fluor besonders bevorzugt ist.
  • Spezifische Beispiele der substituierten aliphatischen Acylgruppe sind Fluoracetyl, Difluoracetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Bromacetyl, Iodacetyl, 3-Fluorpropionyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, 3-Iodpropionyl, 4-Fluorbutyryl, 4-Chlorbutyryl, 5-Fluorvaleryl, Hydroxyacetyl, 3-Hydroxypropionyl, 4-Hydroxybutyryl, 5-Hydroxyvaleryl, Methoxyacetyl, 3-Methoxypropionyl, 4-Methoxybutyryl, 5-Methoxyvaleryl, Ethoxyacetyl, 3-Ethoxypropionyl, 4-Ethoxybutyryl, 5-Ethoxyvaleryl, Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyryl, 5-Cyanovaleryl, 2-Fluorcyclopropylcarbonyl, 2,2-Difluorcyclopropylcarbonyl, 2-Chlorcyclopropylcarbonyl, 2-Bromcyclopropylcarbonyl, 2-Fluorcyclobutylcarbonyl, 2-Chlorcyclobutylcarbonyl, 2-Fluorcyclopentylcarbonyl, 2-Chlorcyclopentylcarbonyl, 2-Fluorcyclohexylcarbonyl, 2-Chlorcyclohexylcarbonyl, 2-Hydroxycyclopropylcarbonyl, 2-Hydroxycyclobutylcarbonyl, 2-Hydroxycyclopentylcarbonyl, 2-Hydroxycyclohexylcarbonyl, 2-Methoxycyclopropylcarbonyl, 2-Methoxycyclobutylcarbonyl, 2-Methoxycyclopentylcarbonyl, 2-Methoxycyclohexylcarbonyl, 2-Ethoxycyclopropylcarbonyl, 2-Ethoxycyclobutylcarbonyl, 2-Ethoxycyclopentylcarbonyl, 2-Ethoxycyclohexylcarbonyl, 2-Cyancyclopropylcarbonyl, 2-Cyancyclobutylcarbonyl, 2-Cyancyclopentylcarbonyl und 2-Cyancyclohexylcarbonyl,
    unter denen Fluoracetyl, Difluoracetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, 3-Fhuorpropionyl, 3-Chlorpropionyl, Hydroxyacetyl, 3-Hydroxypropionyl, Methoxyacetyl, 3-Methoxypropionyl, Ethoxyacetyl, Cyanacetyl, 3-Cyanpropionyl, 2-Fluorcyclopropylcarbonyl, 2,2-Difluorcyclopropylcarbonyl, 2-Chlorcyclopropylcarbonyl, 2-Fluorcyclobutylcarbonyl, 2-Chlorcyclobutylcarbonyl, 2-Fluorcyclopentylcarbonyl, 2-Fluorcyclohexylcarbonyl, 2-Hydro xycyclopropylcarbonyl, 2-Methoxycyclopropylcarbonyl, 2-Ethoxycyclopropylcarbonyl und 2-Cyanocyclopropylcarbonyl bevorzugt sind,
    wobei Fluoracetyl, Difluoracetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, 3-Fluorpropionyl, 2-Fluorcyclopropylcarbonyl, 2-Chlorcyclopropylcarbonyl und 2-Fluorcyclobutylcarbonyl stärker bevorzugt sind, und
    Fluoracetyl, Difluoracetyl, Trifluoracetyl, 3-Fluorpropionyl und 2-Fluorcyclopropylcarbonyl besonders bevorzugt sind.
  • Die C1-C4-Alkylgruppe, das Halogenatom und die C1-C4-Alkoxygruppe in der Definition des Substituenten für die substituierte oder unsubstituierte Benzoylgruppe von R2 haben dieselben Bedeutungen wie für die Substituenten der Phenylgruppe definiert. Als Substituent für die Benzoylgruppe ist eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe bevorzugt, wobei ein Fluoratom oder Chloratom stärker bevorzugt ist und ein Fluoratom besonders bevorzugt ist.
  • Der C1-C4-Alkoxyteil der (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe von R2 hat dieselbe Bedeutung wie für die Substituenten der Phenylgruppe definiert. Eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe ist bevorzugt, wobei eine Methoxycarbonylgruppe besonders bevorzugt ist.
  • Beispiele des Aminoteils der substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten cyclischen Aminogruppe, die einen kondensierten Ring bilden kann, sind C2-C8-cyclische Aminogruppen, die ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom haben können und sind beispielsweise 1-Aziridinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 2H-Hexahydroazepin-1-yl, 7-Azabicyclo[3.1.1]heptan-7-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl, 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl oder 4-Piperazinyl, unter denen 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 7-Azabicyclo[3.1.1]heptan-7-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl, 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl, 4-Morpholinyl oder 4-Thiomorpholinyl bevorzugt ist, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl oder 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl stärker bevorzugt ist, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl oder 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl noch stärker bevorzugt ist, und 1-Azetidinyl, 1-Piperidinyl oder 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl besonders bevorzugt ist.
  • Der C1-C4-Alkylteil der Mercapto-substituierten C1-C4-Alkylgruppe, die ein Substituent der 3- bis 7-gliedrigen cyclischen Aminogruppe ist, die durch R3 dargestellt ist, und der C1-C4-Alkylteil der C1-C4-Alkylgruppe oder die Mono- oder Di-(C1-C4-Alkyl)-Carbamoylgruppe, die durch R4 oder R5 dargestellt ist, haben dieselben Bedeutungen wie für die Substituenten der Phenylgruppe definiert, während die (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe, die durch R4 oder R5 dargestellt ist, dieselbe Bedeutung hat wie der vorstehend beschriebene Substituent R2.
  • Die C1-C20-Alkanoylgruppe, die eine Schutzgruppe für die Mercaptogruppe ist, ist eine geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkanoylgruppe und kann beispielsweise eine C1-C8-Alkanoylgruppe sein, die vorstehend in R2 beispielhaft genannt ist, oder Nonanoyl, Decanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl, Stearoyl oder Icosanoyl, unter denen eine C1-C12-Alkanoylgruppe bevorzugt ist und eine C1-C6-Alkanoylgruppe stärker bevorzugt ist und eine C2-C5-Alkanoylgruppe besonders bevorzugt ist.
  • Beispiele der C3-C20-Alkenoylgruppe, die eine Schutzgruppe für die Mercaptogruppe ist, sind geradkettige oder verzweigte C3-C20-Alkenoylgruppen und können beispielsweise Acroyl, Methacroyl, 2-Butenoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, 3-Pentenoyl, 2-Hexenoyl, 3-Hexenoyl, 2-Octenoyl, 3-Octenoyl, 5-Dodecenoyl (insbesondere die cis-Form), Palmitoleoyl, Oleoyl oder 11-Icosenoyl (insbesondere die cis-Form) sein, unter denen C8-C20-Alkenoylgruppen bevorzugt sind, C12-C20-Alkenoylgruppen stärker bevorzugt sind, C15-C20-Alkenoylgruppen noch stärker bevorzugt sind und eine Palmitoleoyl- oder Oleoylgruppe besonders bevorzugt ist.
  • Die substituierte oder unsubstituierte Benzoylgruppe und die (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe, die jeweils eine Schutzgruppe für die Mercaptogruppe sind, haben dieselbe Bedeutung wie vorstehend in R2 definiert.
  • Als die substituierte 3- bis 7-gliedrige gesättigte cyclische Aminogruppe, die einen kondensierten Ring bilden kann, sind eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-azetidinylgruppe, eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-pyrrolidinylgruppe, eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe [wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Mono- oder Di-(C1-C4-Alkyl)-Carbamoylgruppe darstellen] oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe bevorzugt,
    stärker bevorzugt sind eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-azetidinylgruppe, eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschütze Mercaptomethyl)-1- pyrrolidinylgruppe, eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe (wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diethylcarbamoylgruppe darstellen) oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe,
    noch stärker bevorzugt sind eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-azetidinylgruppe, eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-pyrrolidinylgruppe, eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe (wobei R4 ein Wasserstoffatom darstellt und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder Dimethylcarbamoylgruppe darstellt) oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe,
    und besonders bevorzugt sind eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-azetidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe (wobei R4 ein Wasserstoffatom darstellt und R5 eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder Dimethylcarbamoylgruppe darstellt) oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe.
  • In der durch Formel (I) dargestellten Verbindung kann ein Kohlenstoffatom, an das R1 gebunden ist, ein asymmetrisches Koh lenstoffatom sein, und in diesem Fall gibt es optische Isomere aufgrund dieses Kohlenstoffatoms. Diese Isomere und Gemische davon werden von der erfindungsgemäßen Verbindung ebenfalls umfasst. Wenn in der durch Formel (I) dargestellten Verbindung eine Doppelbindung in dem Molekül enthalten ist und/oder zwei Substituenten in der Cycloalkylgruppe oder der cyclischen Aminogruppe enthalten sind, gibt es aufgrund dieser Gruppen cis/trans-Isomere. Diese Isomere und Gemische davon sind in der erfindungsgemäßen Verbindung ebenfalls enthalten.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann leicht pharmazeutisch geeignetes Salz davon durch Behandlung mit einer Base umgewandelt werden, wenn R4 oder R5 eine Carboxygruppe darstellen. Beispiele solcher Salze sind anorganische Salze, wie Alkalimetallsalze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz oder Lithiumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalz oder Magnesiumsalz, Metallsalze, wie Aluminiumsalz, Eisensalz, Zinksalz, Kupfersalz, Nickelsalz oder Kobaltsalz, oder ein Ammoniumsalz; oder Aminsalze, wie organische Salze, wie t-Octylaminsalz, Dibenzylaminsalz, Morpholinsalz, Glucosaminsalz, Phenylglycinalkylestersalz, Ethylendiaminsalz, N-Methylglucaminsalz, Guanidinsalz, Diethylaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, Chlorprocainsalz, Procainsalz, Diethanolaminsalz, N-Benzylphenethylaminsalz, Piperazinsalz, Tetramethylammoniumsalz oder Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz, unter denen die Alkalimetallsalze (insbesondere Natriumsalz oder Kaliumsalz) bevorzugt sind.
  • Alternativ dazu kann die Verbindung (I) leicht in ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon durch Behandlung mit einer Säure umgewandelt werden. Beispiele solcher Salze sind anorganische Säuresalze, wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat oder Phosphat, oder organische Säuresalze, wie Acetat, Propionat, Butyrat, Benzoat, Oxalat, Malonat, Succinat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat, unter denen das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Oxalat, Succinat, Fumarat oder Methansulfonat bevorzugt ist.
  • Zusätzlich sind Hydrate der Verbindung (I) oder dessen Salz ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Als Verbindung der Formel (I), die ein erfindungsgemäßer wirksamer Bestandteil ist, sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:
    • (1) Verbindungen, wobei R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent der Gruppe Methyl, Ethyl, Halogen, fluorsubstituiertes Methyl, Methoxy, Ethoxy, fluorsubstituiertes Methoxy, Cyano oder Nitro ist),
    • (2) Verbindungen, wobei R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano oder Nitro ist),
    • (3) Verbindungen, wobei R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent der Gruppe Fluor oder Chlor ist),
    • (4) Verbindungen, wobei R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist,
    • (5) Verbindungen, wobei R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt, die durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist,
    • (6) Verbindungen, wobei die Position der Substituenten an der durch R1 dargestellten substituierten Phenylgruppe 2 oder 4 ist,
    • (7) Verbindungen, wobei R2 eine C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)-Carbonylgruppe darstellt, wobei die Gruppe unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor- und Chloratomen und Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy- und Cyanogruppen besteht; eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor- und Chloratomen und Methyl-, Ethyl-, Methoxy- und Ethoxygruppen besteht; oder eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe darstellt,
    • (8) Verbindungen, wobei R2 eine C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)-Carbonylgruppe, die unsubstituiert oder durch Fluor oder Chlor substituiert ist, eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe darstellt,
    • (9) Verbindungen, wobei R2 eine Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Cyclopropylcarbonyl- oder Cyclobutylcarbonylgruppe darstellt, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch Fluor oder eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe substituiert sind,
    • (10) Verbindungen, wobei R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt,
    • (11) Verbindungen, wobei R3 eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-azetidinylgruppe, eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-pyrrolidinylgruppe, eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Mono- oder Di-(C1-C4-Alkyl)-Carbamoylgruppe darstellen, oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe, und die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C20-Alkanoylgruppen, C3-C20-Alkenoylgruppen, Benzoylgruppen, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C4-Alkylgruppen, Halogenatomen und C1-C4-Alkoxygruppen besteht, und (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppen besteht,
    • (12) Verbindungen, wobei R3 eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-azetidinylgruppe, eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-pyrrolidinylgruppe, eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diethylcarbamoylgruppe darstellen, oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe, und die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C20-Alkanoylgruppen, C8-C20-Alkenoylgruppen, Benzoylgruppen, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Methoxy und Ethoxy besteht, und Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen besteht,
    • (13) Verbindungen, wobei R3 eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-azetidinylgruppe, eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-pyrrolidinylgruppe, eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 ein Wasserstoffatom darstellt und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder Dimethylcarbamoylgruppe darstellt, oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe, und wobei die Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C2-C6-Alkanoyl-, Palmitoleyl-, Oleoyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen besteht,
    • (14) Verbindungen, wobei R3 eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-azetidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 ein Wasserstoffatom darstellt und R5 eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder Dimethylcarbamoylgruppe darstellt, oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe, und wobei die Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C2-C5-Alkanoyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen besteht. R1 ist bevorzugt in der Reihenfolge der Punkte (1) bis (3) und (4) bis (6), R2 ist bevorzugt in der Reihenfolge der Punkte (7) bis (10) und R3 ist bevorzugt in der Reihenfolge der Punkte (11) bis (14). Als Verbindung der Formel (I) kann jede Kombination von 2 bis 4 Gruppen, ausgewählt aus der Klasse, die aus einer Gruppe der Punkte (1) bis (3), einer Gruppe der Punkte (4) bis (6), einer Gruppe der Punkte (7) bis (10) und einer Gruppe der Punkte (11) bis (14) besteht, eingesetzt werden. Bevorzugte Beispiele solcher Kombinationen umfassen:
    • (15) Verbindungen, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Methyl, Ethyl, Halogen, fluorsubstituiertem Methyl, Methoxy, Ethoxy, fluorsubstituiertem Methoxy, Cyano oder Nitro; und R2 bedeutet: eine C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)-Carbonylgruppe, wobei die Gruppe unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor- und Chloratomen und Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy- und Cyanogruppen besteht; eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor- und Chloratomen und Methyl-, Ethyl-, Methoxy- und Ethoxygruppen besteht; oder eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe,
    • (16) Verbindungen, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano und Nitro; und R2 eine C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)-Carbonylgruppe, die unsubstituiert oder durch Fluor oder Chlor substituiert ist, eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe darstellt,
    • (17) Verbindungen, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die an der 2- oder 4-Position durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano und Nitro besteht; R2 eine C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)-Carbonylgruppe, die unsubstituiert oder durch Fluor oder Chlor substituiert ist, eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe darstellt; und R3 darstellt: 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-azetidinylgruppe, eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-pyrrolidinylgruppe, eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Mono- oder Di-(C1-C4-Alkyl)-Carbamoylgruppe darstellen; oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto- oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe, und die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C20-Alkanoylgruppen, C3-C20-Alkenoylgruppen, Benzoylgruppen, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C4-Alkylgruppen, Halogenato men und C1-C4-Alkoxygruppen besteht, und (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppen besteht,
    • (18) Verbindungen, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die an der 2- oder 4-Position durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist; R2 eine Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Cyclopropylcarbonyl-, Cyclobutylcarbonylgruppe darstellt, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch ein Fluor oder eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe substituiert sind; R3 darstellt: eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-azetidinylgruppe, eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-pyrrolidinylgruppe, eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diethylcarbamoylgruppe darstellen, oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe, und die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C20-Alkanoylgruppen, C8-C20-Alkenoylgruppen, Benzoylgruppen, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Methoxy und Ethoxy besteht, und Methoxycarbonyl- und (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppen besteht,
    • (19) Verbindungen, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die an der 2- oder 4-Position durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist; R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt; und R3 darstellt: eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-azetidinylgruppe, eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-pyrrolidinylgruppe, eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 ein Wasserstoff darstellt, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder Dimethylcarbamoylgruppe darstellt; oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe, wobei die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C2-C6-Alkanoyl-, Palmitoleyl-, Oleoyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen besteht, und
    • (20) Verbindungen, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die an der 2- oder 4-Position durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist; R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt; und R3 darstellt: eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-azetidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-piperidinylgruppe, eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 ein Wasserstoff darstellt, und R5 eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder Dimethylcarbamoylgruppe darstellt; oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe, wobei die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C2-C5-Alkanoyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen besteht.
  • Die vorstehend beschriebenen Verbindungen sind bevorzugt in der Reihenfolge der Punkte (15) bis (20).
  • Als Verbindung der Formel (I) können die folgenden Verbindungen in Tabelle 1 als spezifische bevorzugte Beispiele angegeben werden.
  • Tabelle 1
    Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • In der vorstehenden Tabelle geben die Abkürzungen folgende Gruppen an:
    ABOc: 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl
    Ac: Acetyl
    Acr: Acroyl
    Azed: 1-Azetidinyl
    Bu: Butyl
    i-Bu: Isobutyl
    c-Bu: Cyclobutyl
    Bur: Butyryl
    i-Bur: Isobutyryl
    Et: Ethyl
    Hxn: Hexanoyl
    Lau: Lauroyl
    Me: Methyl
    Olo: Oleoyl
    Pal: Palmitoyl
    Ph: Phenyl
    Pr: Propyl
    c-Pr: Cyclopropyl
    i-Pr: Isopropyl
    Pipd: 1-Piperidinyl
    Piv: Pivaloyl
    Prop: Propionyl
    Pyrd: 1-Pyrrolidinyl
    Stl: Stearoyl
    Val: Valeryl
  • In der vorstehenden Tabelle sind bevorzugte Verbindungen die Verbindungen Nr. 5, 10, 11, 12, 15, 17, 20, 21, 26, 29, 36, 41, 42, 43, 46, 48, 50, 51, 52, 57, 60, 67, 72, 73, 74, 77, 79, 81, 82, 83, 86, 88, 91, 98, 103, 104, 105, 108, 110, 113, 114, 117, 119, 122, 129, 134, 135, 136, 139, 141, 144, 148, 150, 153, 160, 165, 166, 167, 170, 172, 174, 175, 181, 184, 191, 196, 197, 198, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 210, 212, 215, 222, 227, 228, 229, 232, 234, 236, 237, 241, 243, 246, 250, 253, 258, 259, 260, 263, 265, 267, 268, 272, 274, 277, 284, 287, 289, 290, 291, 294, 296, 299, 305, 308, 312, 314, 317, 318, 320, 324, 327, 334, 336, 337, 339, 340, 342, 343, 346, 349, 356, 358, 360, 361, 362, 364, 368, 371, 380, 382, 383, 385, 390, 392, 393, 395, 400, 403, 404, 407, 410, 413, 420, 422, 424, 425, 426, 428, 429, 432, 435, 444, 446, 447, 449, 454, 456, 457, 459, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 470, 471, 474, 477, 484, 486, 487, 489, 490, 492, 496, 499, 506, 508, 510, 511, 512, 514, 515, 518, 521, 528, 530, 532, 533, 535, 540, 542, 543, 545, 547, 548, 552, 553, 554, 555, 558, 560, 565, 568, 571, 574, 575, 584, 585, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 607, 608, 609, 610, 613, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 627, 628, 641, 642, 651, 652, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 668, 669, 670, 675, 676, 688, 689, 708, 709, 713, 714, 716, 717, 723, 724, 728, 729, 735, 736, 751, 752, 761, 762, 768, 769, 773, 774, 780, 781, 795, 796, 800, 801, 802, 803, 804, 806, 808, 809, 813, 814, 815, 816, 817, 819, 821, 822, 826, 827, 828, 829, 832, 834, 835, 839, 840, 841, 842, 845, 847, 854, 855, 860, 861, 865, 866, 871, 872, 876, 883, 890, 891, 896, 897, 901, 902, 907, 908, 912, 922, 923, 928, 929, 930, 931, 936, 937, 944, 945, 949, 950, 951, 952, 956, 963, 964, 968, 969, 970, 971, 975, 979, 984, 986, 987, 992, 993, 997, 998, 1003, 1004, 1008, 1013, 1015, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1028, 1029, 1033, 1034, 1039, 1040, 1044, 1049, 1054, 1055, 1059, 1060, 1061, 1062, 1066, 1073, 1074, 1078, 1079, 1080, 1081, 1085, 1089, 1090, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 1118, 1125, 1130, 1132, 1133, 1138, 1139, 1143, 1144, 1149, 1150, 1154, 1161, 1166, 1168, 1169, 1174, 1175, 1179, 1180, 1185, 1186, 1190, 1200, 1201, 1205, 1206, 1207, 1208, 1212, 1219, 1220, 1224, 1225, 1226, 1227, 1231, 1235, 1236, 1241, 1242, 1247, 1248, 1250, 1256, 1258, 1260, 1279, 1280, 1281, 1285, 1291, 1293, 1295, 1296, 1300, 1301, 1302, 1304, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1314, 1316 und 1318,
    stärker bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen Nr. 5, 10, 20, 26, 29, 36, 41, 51, 57, 60, 67, 74, 82, 88, 91, 98, 113, 119, 122, 129, 134, 141, 144, 150, 153, 160, 175, 181, 184, 191, 198, 203, 206, 212, 215, 222, 237, 243, 246, 253, 258, 268, 274, 277, 284, 299, 305, 308, 314, 317, 324, 336, 339, 346, 349, 358, 361, 368, 371, 380, 382, 383, 390, 392, 400, 403, 410, 413, 422, 425, 432, 435, 444, 446, 447, 449, 454, 456, 462, 464, 467, 471, 474, 477, 486, 489, 496, 499, 508, 511, 518, 521, 530, 532, 533, 540, 542, 543, 552, 553, 554, 555, 558, 565, 568, 574, 589, 590, 591, 594, 595, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 608, 609, 610, 613, 616, 617, 619, 620, 621, 651, 656, 658, 668, 669, 675, 688, 716, 717, 723, 728, 735, 761, 768, 773, 780, 800, 802, 803, 806, 813, 816, 826, 828, 829, 832, 839, 841, 854, 860, 865, 890, 896, 901, 922, 930, 944, 951, 963, 986, 987, 992, 997, 1003, 1022, 1023, 1028, 1033, 1039, 1054, 1060, 1061, 1073, 1079, 1089, 1094, 1096, 1098, 1102, 1107, 1109, 1113, 1114, 1132, 1138, 1143, 1149, 1168, 1174, 1179, 1185, 1200, 1207, 1219, 1226, 1236, 1242, 1248, 1250, 1256, 1279, 1281, 1296, 1300, 1302, 1304, 1308, 1309, 1310, 1312 und 1316,
    noch stärker bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen Nr. 5, 20, 26, 29, 36, 67, 82, 88, 91, 113, 119, 129, 144, 150, 175, 191, 206, 212, 253, 268, 274, 277, 336, 358, 400, 403, 410, 422, 425, 432, 435, 464, 467, 474, 477, 486, 496, 508, 518, 530, 540, 552, 554, 589, 590, 591, 594, 595, 600, 601, 602, 608, 610, 616, 617, 619, 620, 621, 656, 658, 716, 717, 728, 761, 773, 800, 803, 826, 890, 1022, 1023, 1039, 1096, 1098, 1102, 1107, 1109, 1132, 1143, 1168, 1179, 1200, 1236, 1242, 1248, 1296, 1302, 1308, 1312 und 1316, und
    besonders bevorzugt sind die Verbindungen:
    Verbindung Nr. 82: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin,
    Verbindung Nr. 88: 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidin,
    Verbindung Nr. 91: 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidin,
    Verbindung Nr. 422: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-mercaptopiperidin,
    Verbindung Nr. 435: 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-mercaptopiperidin,
    Verbindung Nr. 464: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-carboxymethyliden-4-mercaptopiperidin,
    Verbindung Nr. 477: 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-carboxymethyliden-4-mercaptopiperidin,
    Verbindung Nr. 486: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methyliden-4-mercaptopiperidin,
    Verbindung Nr. 508: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)methyliden-4-mercaptopiperidin,
    Verbindung Nr. 589: 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin,
    Verbindung Nr. 591: 4-Butyrylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin,
    Verbindung Nr. 594: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-pivaloylthiopiperidin,
    Verbindung Nr. 601: 4-Benzoylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin,
    Verbindung Nr. 608: 4-Acetylthio-1-(2-fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)piperidin,
    Verbindung Nr. 620: 4-Benzoylthio-1-(-2-fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)piperidin,
    Verbindung Nr. 621: 4-Acetylthio-1-(2-chlor-α- methoxycarbonylbenzyl)piperidin,
    Verbindung Nr. 800: 3-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)azetidin,
    Verbindung Nr. 1022: 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin,
    Verbindung Nr. 1039: 4-Acetylthio-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin,
    Verbindung Nr. 1132: 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methylidenpiperidin, und
    Verbindung Nr. 1168: 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)methylidenpiperidin.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann durch das folgende Verfahren leicht hergestellt werden:
  • Methode A
    Figure 00680001
  • In den vorstehenden Formeln haben R1, R2 und R3 dieselben Bedeutungen wie vorstehend beschrieben, R2 hat eine ähnliche Bedeutung wie R2, außer dass die Hydroxygruppe, die in R2 enthalten ist, geschützt worden ist, R3 stellt eine substituierte, 3- bis 7-gliedrige gesättigte cyclische Aminogruppe dar, die einen kondensierten Ring bilden kann [der nicht-optionale Sub stituent der Gruppe ist eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxy(C1-C4-Alkyl)-Gruppe, die cyclische Aminogruppe ist vorzugsweise weiter mit einer Gruppe der Formel =CR4aR5a substituiert (worin R4a und R5a eine ähnliche Bedeutung haben, wie R4 beziehungsweise R5, außer dass eine Carboxygruppe weggelassen ist)], R3b hat eine ähnliche Bedeutung wie R3a, außer dass die Hydroxygruppe oder der Hydroxyrest, der in R3a enthalten ist, in ein Halogenatom umgewandelt worden ist (vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom), eine C1-C4-Alkansulfonyloxygruppe (vorzugsweise eine Methansulfonyloxygruppe), die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzolsulfonyloxygruppe (wobei der Substituent der Gruppe C1-C4-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy oder Nitro ist, unter denen Methyl, Chlor, Methoxy oder Nitro bevorzugt ist und p-Methyl oder p-Nitro besonders bevorzugt ist), R3c hat eine ähnliche Bedeutung wie R3a, außer dass die Hydroxygruppe oder der Hydroxyrest, der in R3a enthalten ist, in eine Gruppe der Formel -S-COR6 umgewandelt worden ist (wobei R6 dieselbe Bedeutung hat wie nachstehend beschrieben), R6 stellt eine C1-C4-Alkylgruppe dar (eine Methylgruppe ist besonders bevorzugt) und M stellt ein Alkalimetallatom dar (beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, unter denen Natrium oder Kalium bevorzugt ist).
  • Beispiele der Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe sind cyclische Ethergruppen, wie Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl, eine Methoxymethylgruppe, eine Methoxymethoxymethylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe (wobei der Substituent der Gruppe C1-C4-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy oder Nitro ist, unter denen Methyl, Chlor, Methoxy oder Nitro bevorzugt ist und p-Chlor oder p-Methoxy besonders bevorzugt ist), oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe (wobei der Substituent der Gruppe C1-C4-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy oder Nitro ist, unter denen Methyl, Chlor, Methoxy oder Nitro bevorzugt ist und p-Chlor oder p- Methoxy besonders bevorzugt ist), unter denen Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Chlorbenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl oder p-Chlorbenzyloxycarbonyl bevorzugt ist und Benzyl, p-Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl oder p-Methoxybenzyloxycarbonyl besonders bevorzugt ist.
  • Methode A ist ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung (I).
  • Stufe A1 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung der Formel (III) und wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit einem Halogenierungsmittel oder einem Sulfonylierungsmittel durchgeführt.
  • Beispiele für Halogenierungsmittel, die in dieser Stufe einzusetzen sind, sind Thionylhalogenide, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, Phosphortrihalogenide, wie Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, Phosphorpentahalogenide, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, Phosphoroxyhalogenide, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, oder Tri(phenyl, unsubstituiertes oder mit C1-C4-Alkyl substituiertes)-Phosphin-Kohlenstofftetrahalogenide, wie Triphenylphosphin-Kohlenstofftetrachlorid, Tritolylphosphin-Kohlenstofftetrachlorid oder Triphenylphosphin-Kohlenstofftetrabromid, unter denen Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Triphenylphosphin-Kohlenstofftetrachlorid, Tritolylphosphin-Kohlenstofftetrachlorid oder Triphenylphosphin-Kohlenstofftetrabromid bevorzugt ist, und Thionylchlorid, Triphenylphosphin-Kohlenstofftetrachlorid oder Triphenylphosphin-Kohlenstofftetrabromid besonders bevorzugt ist.
  • Beispiele für Sulfonylierungsmittel, die in dieser Stufe einzusetzen sind, sind C1-C4-Alkansulfonylhalogenide, die mit Halogen substituiert sein können, C1-C4-Alkansulfonsäureanhydride, die mit Halogen substituiert sein können, und Benzolsul fonsäurehalogenide, die substituiert sein können, unter denen C1-C4-Alkansulfonylchloride, die mit Fluor substituiert sein können, C1-C4-Alkansulfonylbromide, C1-C4-Alkansulfonsäureanhydride, die mit Fluor substituiert sein können, Benzolsulfonylchlorid, die mit Benzolsulfonylbromid, das substituiert sein kann, substituiert sein können, bevorzugt sind, stärker bevorzugt sind C1-C2-Alkansulfonylchloride, Trifluormethansulfonylchlorid, C1-C2-Alkansulfonsäureanhydride, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid oder Nitrobenzolsulfonylbromid, und besonders bevorzugt sind Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid.
  • Verbindung (II) und das Halogenierungsmittel werden in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Anwesenheit) eines inerten Lösungsmittels umgesetzt. Hinsichtlich der Art des inerten Lösungsmittels, das in dieser Stufe eingesetzt werden soll, gibt es keine besondere Einschränkung, solange es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat, und das inerte Lösungsmittel kann beispielsweise ein Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Benzol oder Toluol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan, ein Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, ein Nitril, wie Acetonitril, ein Amid, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäureamid, ein Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, oder ein Gemisch davon sein, wobei Ether oder halogenierte Kohlenwasserstoffe bevorzugt sind.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur von der Art des Ausgangsmaterials (II), dem Halogenierungsmittel und dem Lösungsmittel abhängt, ist sie üblicherweise –10°C bis 200°C (vorzugsweise 0°C bis 100°C). Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur oder dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Be reich von 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise im Bereich von 1 Stunde bis 12 Stunden).
  • Verbindung (II) und das Sulfonylierungsmittel werden in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Anwesenheit) einer Base umgesetzt. Hier können inerte Lösungsmittel, die denjenigen für die Reaktion zwischen der Verbindung (II) und dem Halogenierungsmittel ähnlich sind, eingesetzt werden.
  • Bevorzugte Beispiele von in dieser Stufe zu verwendenden Basen sind Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, Alkalimetallalkoxide, wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-t-butoxid, oder ein organisches Amin, wie Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, unter denen die Alkalimetallcarbonate oder die organischen Amine stärker bevorzugt sind und Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin oder Lutidin besonders bevorzugt sind. Wenn organische Amine in flüssiger Form eingesetzt werden, können sie sowohl als die Base als auch als das Lösungsmittel in großem Überschuss eingesetzt werden.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des Ausgangsmaterials (II), dem Sulfonylierungsmittel und dem Lösungsmittel ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –10°C bis 100°C (vorzugsweise 0°C bis 50°C). Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur oder dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden).
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die Zielverbindung in jeder Reaktion aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Weise erhalten. Beispielsweise kann die Zielverbindung, falls gewünscht, durch Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugeben von Wasser zu dem Rückstand, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und dann Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Falls gewünscht, kann die weitere Reinigung auf herkömmliche Weise, durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie, durchgeführt werden.
  • Stufe A2 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung der Formel (Ia) und wird durch Umsetzen der Verbindung (III) mit der Verbindung der Formel (IV) und einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
  • Hinsichtlich der Art des in dieser Stufe einzusetzenden inerten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, solange es auf die Reaktion keine nachteiligen Wirkungen hat, und es ist beispielsweise ein Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketone, ein Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol oder Butylalkohol, ein Nitril, wie Acetonitril, ein Amid, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäureamid, ein Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, oder ein Gemisch davon, unter denen Amide oder Sulfoxide bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des Ausgangsmaterials (III), dem Ausgangsmaterial (IV) und dem Lösungsmittel ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 0°C bis 200°C (vorzugsweise 20°C bis 150°C). Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur oder dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 12 Stunden).
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die Zielverbindung auf herkömmliche Weise aus dem Reaktionsgemisch erhalten. Beispielsweise kann, falls gewünscht, die Zielverbindung durch Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugeben von Wasser zu dem Rückstand, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und dann Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Falls erforderlich, kann eine weitere Reinigung auf herkömmliche Weise, wie durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie, durchgeführt werden.
  • Stufe A3 ist eine Stufe, die bei Bedarf durchgeführt wird und umfasst:
    Reaktion (a): Reaktion zum Umwandeln einer Gruppe -S-COR6 (worin R6 dieselbe Bedeutung hat wie vorstehend beschrieben), die in R3c enthalten ist, in eine Mercaptogruppe,
    Reaktion (b): Reaktion zum Acylieren der Mercaptogruppe, die in Reaktion (a) gebildet wird,
    Reaktion (c): Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe der Hydroxygruppe, die in R2a enthalten ist,
    Reaktion (d): Reaktion zum Umwandeln der Alkoxycarbonylgruppe, die in R3c enthalten ist, in eine Carboxygruppe, und
    Reaktion (e): Reaktion zum Isomerisieren der cis/trans-Form an der Doppelbindung, die in R3c enthalten ist.
  • Die Reihenfolge dieser Stufen kann nach Wunsch verändert werden.
  • Reaktion (a)
  • Die Reaktion zum Umwandeln der Gruppe -S-COR6 (worin R6 dieselbe Bedeutung hat wie vorstehend beschrieben) in eine Mercaptogruppe in Reaktion (a) wird durch Hydrolysieren der entsprechenden Verbindung mit einer Säure oder einer Base (vorzugsweise einer Säure) oder durch Zersetzen durch Zugabe eines Alkohols durchgeführt. Diese Reaktion wird auf in der organischen synthetischen Chemie bekannte Weise durchgeführt. Wenn die Hydrolyse mit einer Säure durchgeführt wird, wird die Methoxymethylgruppe, Methoxymethoxymethylgruppe oder cyclische Ethergruppe, die eine der Schutzgruppen der Hydroxygruppen ist, die in R2a enthalten ist, gleichzeitig entfernt, während wenn die Hydrolyse mit einer Base durchgeführt wird, die Alkoxycarbonylgruppe, die in R3c enthalten ist, gleichzeitig in eine Carboxygruppe umgewandelt wird.
  • Beispiele für die in dieser Reaktion einzusetzenden Säuren sind anorganische Säuren, wie Wasserstoffchlorid, Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, unter denen Wasserstoffchlorid, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure bevorzugt ist und Wasserstoffchlorid oder Chlorwasserstoffsäure besonders bevorzugt ist.
  • Beispiele für in dieser Reaktion einzusetzende Basen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, unter denen Alkalimetallhydroxide (insbesondere Natriumhydroxid) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich der Art des in dieser Reaktion einzusetzenden inerten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, solange es auf die Reaktion keine nachteiligen Wirkungen hat, und Beispiele für das Lösungsmittel sind ein Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Benzol oder Toluol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan, ein Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol oder Butylalkohol, eine Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Butansäure, Wasser oder ein Gemisch davon, unter denen ein Alkohol, eine Carbonsäure, Wasser, oder ein Gemisch davon im Fall der Hydrolyse mit einer Säure bevorzugt ist und Alkohol oder Wasser im Fall der Hydrolyse mit einer Base bevorzugt ist.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des Ausgangsmaterials (Ia), der Säure, der Base und des Lösungsmittels ab, sie ist jedoch üblicherweise –10°C bis 70°C (vorzugsweise 0°C bis 50°C).
  • Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur oder dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 30 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 20 Stunden).
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die Zielverbindung auf herkömmliche Weise aus dem Reaktionsgemisch erhalten. Beispielsweise kann, falls gewünscht, die Zielverbindung durch Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugeben von Wasser zu dem Rückstand, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und dann Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Falls erforderlich, kann eine weitere Reinigung auf herkömmliche Weise, wie durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie, durchgeführt werden.
  • Reaktion (b)
  • Die Reaktion zum Acylieren der Mercaptogruppe in Reaktion (b) wird durch Umsetzen der korrespondierenden Verbindung mit einem Acylierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Anwesenheit) einer Base durchgeführt. Die Reaktion wird auf ähnliche Weise wie die in der Sulfonylierungsreaktion in Stufe A1 beschrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass anstelle eines Sulfonylierungsmittels das nachstehend beschriebene Acylierungsmittel eingesetzt wird.
  • Beispiele für in dieser Reaktion einzusetzende Acylierungsmittel sind C2-C20-Alkanoylhalogenide, gemischte Säureanhydride aus Ameisensäure und Essigsäure, C2-C20-Alkancarbonsäureanhydride, C3-C20-Alkenoylhalogenide, C3-C20-Alkencarbonsäureanhydride, substituierte oder unsubstituierte Benzoylhalogenide, substituierte oder unsubstituierte Benzoesäureanhydride, oder C1-C4-Alkylhalogencarbonate, unter denen C2-C20-Alkanoylchloride oder -bromide, gemischte Säureanhydride aus Ameisensäure und Essigsäure, C2-C20-Alkancarbonsäureanhydride, C3-C20-Alkenoylchloride oder -bromide, C3-C20-Alkencarbonsäureanhydride, substituierte oder unsubstituierte Benzoylchloride oder -bromide, substituierte oder unsubstituierte Benzoesäureanhydride, oder C1-C4-Alkylchlorcarbonate oder -bromcarbonate, stärker bevorzugt sind C2-C20-Alkanoylchloride, gemischte Säureanhydride aus Ameisensäure und Essigsäure, C2-C6-Alkancarbonsäureanhydride, C3-C20-Alkenoylchloride, substituierte oder unsubstituierte Benzoylchloride oder C1-C4-Alkylchlorcarbonate, und besonders bevorzugt sind C2-C20-Alkanoylchloride, gemischte Säureanhydride aus Ameisensäure und Essigsäure, C3-C20-Alkenoylchloride, substituierte oder unsubstituierte Benzoylchloride oder C1-C4-Alkylchlorcarbonate.
  • Reaktion (c)
  • Die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe der Hydroxygruppe, die in R2a enthalten ist, in Reaktion (c) hängt von der Art der Schutzgruppe ab und wird auf in der organischen synthetischen Chemie bekannte Weise durchgeführt.
  • Wenn die Schutzgruppe der Hydroxygruppe eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe ist, wird die Entfernung durch Umsetzen der korrespondierenden Verbindung mit Wasserstoff (üblicherweise bei 1 bis 10 Atmosphärendruck, vorzugsweise 1 bis 3 Atmosphärendruck) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Benzol oder Xylol, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Cyclohexan, einem Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, einer Fettsäure, wie Essigsäure, oder einem Gemisch des vorstehend beispielhaft genannten organischen Lösungsmittels und Wasser) in Anwesenheit eines katalytischen Hydrierungskatalysators (vorzugsweise Palladiumkohlenstoff, Platinoxid, Platinschwarz, Rhodiumaluminiumoxid, Triphenylphosphinrhodiumchlorid, Palladiumbariumsulfat oder dergleichen) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise im Bereich von 0°C bis 100°C (vorzugsweise 20°C bis 80°C). Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur oder dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise 30 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden).
  • Wenn die Schutzgruppe der Hydroxygruppe eine Methoxymethylgruppe, Methoxymethoxymethylgruppe oder eine cyclische Ethergruppe ist, wird die Entfernung beispielsweise durch Umsetzen der korrespondierenden Verbindung mit einer Säure (wie einer anorganischen Säure, wie Wasserstoffchlorid, Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, einer organischen Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, unter denen eine anorganische Säure oder eine organische Säure bevorzugt ist und Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure stärker bevorzugt ist) in einem inerten Lösungsmittel (ein Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Benzol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ein Ester, wie Ethylacetat, ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, ein Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Gemisch des vorstehend genannten Lösungsmittels mit Wasser, wobei ein Ester, Ether oder halogenierter Kohlenwasserstoff bevorzugt ist) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise im Bereich von –10°C bis 100°C (vorzugsweise –5°C bis 50°C). Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur oder dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise 5 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden).
  • Alternativ dazu kann die Schutzgruppe der Hydroxygruppe selektiv durch Ändern der Art der Schutzgruppe der Hydroxygruppe und durch die Auswahl der Reaktionsbedingungen entfernt werden, wodurch sich diese Reaktion von der Reaktion zum Umwandeln der Gruppe der Formel -S-COR6 (worin R6 dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat), die in R3c enthalten ist, in eine Mercaptogruppe oder der Reaktion zum Umwandeln der Alko xycarbonylgruppe, die in R3c enthalten ist, in eine Carboxygruppe unterscheidet.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die Zielverbindung dieser Reaktion auf herkömmliche Weise aus dem Reaktionsgemisch erhalten. Beispielsweise kann die Zielverbindung, falls gewünscht, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien, Zugeben eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat, Waschen mit Wasser und dann Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Falls gewünscht, kann die so erhaltene Verbindung auf herkömmliche Weise, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder Säulenchromatografie, weitergereinigt werden.
  • Reaktion (d)
  • Die Reaktion zum Umwandeln der Alkoxycarbonylgruppe, die in R3c enthalten ist, in eine Carboxygruppe in Reaktion (d) wird auf ähnliche Weise wie in der Reaktion zum Umwandeln der Gruppe der Formel -S-COR6 (worin R6 dieselbe Bedeutung hat wie vorstehend beschrieben) in eine Mercaptogruppe in Reaktion (a) durchgeführt. Alternativ dazu kann die Alkoxycarbonylgruppe in R3c im Unterschied zu derjenigen R2a durch Umsetzen mit einer starken Säure (wie konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Salpetersäure oder dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (wie eine aliphatische Carbonsäure, wie Essigsäure) hydrolysiert werden.
  • Reaktion (e)
  • Die Reaktion zur Isomerisierung der cis/trans-Form an der Doppelbindung, die in R3c enthalten ist, in Reaktion (e) wird dadurch durchgeführt, dass die korrespondierende Verbindung in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Abwesenheit) eines Sensibilisators Licht ausgesetzt wird.
  • Die einzusetzende Lichtquelle ist eine Niederdruckquecksilberlampe (20 W bis 100 W, vorzugsweise 32 W), und als Sensibilisator kann Benzophenon, Fluorenon oder Anthrachinon eingesetzt werden.
  • Die Reaktion kann auch durch Zugeben einer organischen Schwefelverbindung, wie Dimethyldisulfid, Diethyldisulfid oder Diphenyldisulfid, im Hinblick auf die Förderung der Reaktion und/oder das Unterdrücken der Nebenreaktion bewirkt werden.
  • Hinsichtlich der Art des in dieser Reaktion einzusetzenden inerten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, solange es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat, und Beispiele dafür sind Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol oder Butylalkohol, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäureamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, oder ein Gemisch davon, wobei Alkohole oder Nitrile bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des Ausgangsmaterials, der Lichtquelle und des Lösungsmittels ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –20°C bis 100°C (vorzugsweise 0°C bis 50°C). Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur oder dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise 5 Minuten bis 8 Stunden (vorzugsweise 10 Minuten bis 3 Stunden).
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die Zielverbindung in dieser Reaktion auf herkömmliche Weise aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden. Beispielsweise kann, falls gewünscht, die Zielverbindung durch Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugeben von Wasser zu dem Rückstand, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und dann Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Falls erforderlich, kann die weitere Reinigung auf herkömmliche Weise, wie durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie, durchgeführt werden.
  • Verbindung (I) kann in ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon durch Umsetzen mit einer Säure auf herkömmliche Weise umgewandelt werden. Beispielsweise kann sie durch Umsetzen mit einer korrespondierenden Säure bei Raumtemperatur während 5 Minuten bis 1 Stunde in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform) und dann durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten werden.
  • Das Ausgangsmaterial (II) der vorliegenden Erfindung kann gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren leicht hergestellt werden:
  • Methode B
    Figure 00820001
  • Methode C
    Figure 00830001
  • Methode D
    Figure 00840001
  • In der vorstehenden Formel haben R1, R2a, R3a, R4a und R5a dieselben Bedeutungen wie vorstehend beschrieben, R7 stellt eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe dar, die unter sauren Bedingungen entfernt werden kann, R8 stellt eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe dar, die unter reduzierenden Bedingungen entfernt werden kann, Y stellt ein Halogenatom dar (vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom), m steht für 0 bis 3 und n steht für 1 oder 2.
  • Die Schutzgruppe R7 für die Aminogruppe, die unter sauren Bedingungen entfernt werden kann, ist beispielsweise eine Tritylgruppe oder eine t-Butoxycarbonylgruppe, während die Schutzgruppe R8 für die Aminogruppe, die unter reduzierenden Bedingungen entfernt werden kann, beispielsweise eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxyarbonylgruppe ist, ähnlich den vorstehend beschriebenen Schutzgruppen für die Hydroxygruppe, unter denen Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Chlorbenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl oder p-Chlorbenzyloxycarbonyl bevorzugt ist und Benzyl oder p-Methoxybenzyl besonders bevorzugt ist.
  • Methode B ist ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung (II).
  • Stufe B1 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung (II) und umfasst das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) bei 0°C bis 200°C (vorzugsweise 20°C bis 150°C) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2 bis 15 Stunden) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein Amid, wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäureamid, oder ein Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid) in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base (vorzugsweise in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat).
  • Ein korrespondierendes Amidderivat kann durch Hydrolisieren der Verbindung (II), die als R3a eine Alkoxycarbonylgruppe hat, auf ähnliche Weise wie in Reaktion (d) in der vorstehenden Stufe A3 der Methode A zur Herstellung des korrespondierenden Carboxyderivats, durch Umsetzen des erhaltenen Carboxyderivats mit einem C1-C4-Alkylhalogencarbonat, wie Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat, Ethylbromcarbonat, Propylchlorcarbonat, Butylchlorcarbonat oder Isobutylchlorcarbonat, auf ähnliche Weise wie in Reaktion (b) in Stufe A3 der Methode A zur Herstellung des korrespondierenden aktiven Esterderivats, und durch anschließendes Umsetzen des erhaltenen aktiven Esterderivats mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di-(C1-C4-Alkyl)amin bei –10°C bis 100°C (vorzugsweise 10°C bis 50°C) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2 bis 10 Stunden) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan) hergestellt werden.
  • Methode C ist ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung (Va), das heißt, das Ausgangsmaterial (V) in Methode B mit einem Substituenten, der durch die Formel =CR4aR5a dargestellt ist (worin R4a und R5a dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben).
  • Stufe C1 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung der Formel (VIII) und umfasst das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Tritylhalogenid, wie Tritylchlorid oder Tritylbromid, einem t-Butoxycarbonylhalogenid, wie t-Butoxycarbonylchlorid oder t-Butoxycarbonylbromid, oder Di-t-butyldicarbonat bei 0°C bis 150°C (vorzugsweise 20°C bis 100°C) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2 bis 10 Stunden) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan, ein Amid, wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäureamid, oder ein Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid) in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base (vorzugsweise in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat).
  • Stufe C2 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung der Formel (X) und umfasst das Umsetzen der Verbindung (VIII) mit einem Di-(C1-C4-Alkyl)amin oder einem 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Amin (vorzugsweise Dimethylamin, Diethylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin und besonders bevorzugt Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin) bei 60°C bis 200°C (vorzugsweise 80°C bis 150°C) während 30 Minuten bis 15 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol), während eine azeotrope Entwässerung durchgeführt wird, wodurch das korrespondierende Enaminderivat hergestellt wird, und das anschließende Umsetzen des erhaltenen Enaminderivats mit einer Verbindung der Formel (IX) bei 60°C bis 200°C (vorzugsweise 80°C bis 150°C) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol), während eine azeotrope Entwässerung durchgeführt wird.
  • Stufe C3 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung der Formel (XI) und umfasst das Umsetzen einer Verbindung (X) mit einem Reduktionsmittel (vorzugsweise eine Borhydridverbindung, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid) bei 0°C bis 100°C (vorzugsweise 5°C bis 50°C) während 10 Minuten bis 6 Stunden (vorzugsweise während 30 Minuten bis 3 Stunden) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol).
  • Stufe C4 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung (Va) und wird durch Entfernen der Schutzgruppe von der Aminogruppe der Formel (XI) durchgeführt. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Reaktion (c) der Stufe A3 der Methode A zum Entfernen der Schutzgruppe der Hydroxygruppe unter sauren Bedingungen durchgeführt.
  • Methode D ist ein alternatives Verfahren zum Synthetisieren des Intermediats (X) der Methode C.
  • Stufe D1 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung der Formel (VIIIa). Verbindung (VII) und ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzylhalogenid oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxycarbonylhalogenid (vorzugsweise Chlorid) werden auf ähnliche Weise wie in Stufe C1 der Methode C beschrieben behandelt.
  • Stufe D2 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung der Formel (XII) und umfasst das Umsetzen der Verbindung (VIIIa) mit Di-(C1-C4-Alkyl)amin oder einem 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Amin (vorzugsweise Dimethylamin, Diethylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin und insbesondere bevorzugt, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin) auf ähnliche Weise wie in der ersten Stufe der Stufe C2 der Methode C beschrieben, wodurch das korrespondierende Enaminderivat hergestellt wird, und das Umsetzen des erhaltenen Enaminderivats mit der Verbindung der Formel (IX) bei –10°C bis 100°C (vorzugsweise 10°C bis 50°C) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2 bis 20 Stunden) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan) in Anwesenheit eines Säurekatalysators (vorzugsweise eine Lewis-Säure, wie Bortrifluoridetherkomplex, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid).
  • Stufe D3 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung der Formel (XIII) und wird durch Entfernen der Schutzgruppe von der Aminogruppe der Verbindung (XII) durchgeführt. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Reaktion (C) der Stufe A3 der Methode A zum Entfernen der Schutzgruppe von der Hydroxygruppe unter reduzierenden Bedingungen durchgeführt.
  • Stufe D4 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung der Formel (XIV) und wird durch Schützen der Aminogruppe der Formel (XIII) durchgeführt. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe C1 der Methode C beschrieben durchgeführt.
  • Stufe D5 ist eine Stufe zum Synthetisieren der Verbindung (X) und umfasst das Sulfonylieren der Verbindung (XIV) auf ähnliche Weise wie in Stufe A1 der Methode A beschrieben und das Umsetzen des erhaltenen Sulfonyloxyderivats mit einer Base (vorzugsweise ein organisches Amin, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen) bei –10°C bis 100°C (vorzugsweise 10°C bis 50°C) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan).
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die Zielverbindung in jeder Reaktion aus dem Reaktionsgemisch auf herkömmliche Weise erhalten. Beispielsweise kann die Zielverbindung, falls gewünscht, durch Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien, Neutralisieren des Reaktionsgemisches, wenn es sauer oder basisch ist, und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugeben von Wasser zu dem Rückstand, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und anschließendes Destillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Falls erforderlich, kann die Reinigung auf herkömmliche Weise, durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie weiter durchgeführt werden.
  • Das Ausgangsmaterial (VI) ist bekannt oder wird auf bekannte Weise hergestellt [beispielsweise Japanische Patentanmeldung Kokai Nr. Sho 59-27895 ( EP 99802 ) oder Japanische Patentanmeldung Kokai Nr. Hei 6-41139 (EP542411)]. Die Ausgangsmaterialverbindung (V) ist bekannt oder wird durch ein bekanntes Verfahren hergestellt [wie J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)].
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) hat hervorragende inhibitorische Wirkung gegen die Plättchenaggregation oder hervorragende inhibitorische Wirkung gegen das Fortschreiten von Arteriosklerose und weist geringe Toxizität auf, sodass sie als therapeutisches Mittel oder präventives Mittel für Thrombose, Embolie oder Arteriosklerose nützlich ist.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die Erfindung wird im Folgenden durch die Beispiele, Präparationen, Tests und Formulierungen eingehender beschrieben.
  • Beispiel 1
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 82)
  • (a) 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin (Beispielsverbindung Nr. 589)
  • In 50 ml Dichlormethan wurden 8,0 g (28,9 mmol) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin gelöst, und dann wurden 2,92 g (28,9 mmol) Triethylamin zugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von 3,31 g (28,9 mmol) von Methansulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, und danach wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Ethylacetat wurde zu dem Rückstand gegeben, und das so ausgefällte Triethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter verminder tem Druck konzentriert, wodurch rohes 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfonyloxypiperidin erhalten wurde. Zu dem rohen Produkt wurden 50 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) und 19,8 g (170 mmol) Kaliumthioacetat gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Zugeben von Wasser wurde das erhaltene Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 19/1), wodurch ein rötlichbraunes Öl erhalten wurde. Das erhaltene Öl wurde aus Hexan kristallisiert, wodurch 3,6 g der Titelverbindung als blassbraune Kristalle (37% Ausbeute) erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 78 bis 80°C;
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,79–0,87 (2H, m), 0,98–1,04 (2H, m), 1,66–1,80 (2H, m), 1,90–2,00 (2H, m), 2,16–2,22 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,32–2,35 (1H, m), 2,70–2,78 (1H, m), 2,80–2,88 (1H, m), 3,38–3,47 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,08–7,38 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 336 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1689.
  • (b) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid
  • In 50 ml Ethanol wurden 2,00 g (5,97 mmol) 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin gelöst. Eine adäquate Menge an Wasserstoffchloridgas wurde in diese Lösung geblasen, und die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert, wodurch 1,95 g der Titelverbindung als leichtbraune Kristalle (99% Ausbeute) erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 135 bis 140°C;
    Analyse: Berechnet für C16H20FNOS·HCl·1/4H2O: C, 57,48; H, 6,48; N, 4,19;
    Gefunden: C, 57,33; H, 6,43; N, 4,15;
    Massenspektrum (CI, m/z): 294 (M+ + 1).
  • Beispiel 2
  • 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 91)
  • (a) 4-Acetylthio-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)piperidin (Beispielsverbindung Nr. 621)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a) beschrieben, außer dass 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wodurch die Titelverbindung als rötlichbraunes Öl in einer Ausbeute von 37% erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,60–1,80 (2H, m), 1,85–2,00 (2H, m), 2,10–2,25 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,32–2,48 (1H, m), 2,55–2,75 (1H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,40–3,60 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,70 (1H, s), 7,20–7,65 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 342 (M+ + 1).
  • (b) 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b) beschrieben, außer dass 4-Acetylthio-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)piperidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wodurch die Titelverbindung als leichtbraune Kristalle in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 134 bis 140°C;
    Massenspektrum (CI, m/z): 300 (M+ + 1).
  • Beispiel 3
  • 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 88)
  • (a) 4-Acetylthio-1-(2-fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)piperidin (Beispielsverbindung Nr. 608)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a) beschrieben, außer dass 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion durchgeführt wodurch die Titelverbindung als leichtgelblicher Feststoff (amorph) in einer Ausbeute von 45,6 erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,65–1,78 (2H, m), 1,88–1,99 (2H, m), 2,20–2,33 (4H, m), 2,39 (1H, t, J = 9,6 Hz), 2,75–2,86 (2H, m), 3,40–3,50 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,53 (1H, s), 7,04–7,49 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 326 M+ + 1).
  • (b) 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b) beschrieben, wobei jedoch 4-Acetylthio-1-(2-fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)piperidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als leichtgelber Feststoff (amorph) in einer Ausbeute von 97,1 erhalten.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,70–2,24 (3H, m), 2,47–3,13 (3,5H, m), 3,21–3,36 (0,5H, m), 3,38–3,72 (2,5H, m), 3,83, 3,84 (insgesamt 3H, jeweils s), 3,92–4,02 (0,5H, m), 5,21, 5,24 (insgesamt 1H, je weils s), 7,20–7,93 (4H, m), 12,91–13,34 (1H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 284 (M+ + 1).
  • Beispiel 4
  • 3-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin (Beispielsverbindung Nr. 716)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a) beschrieben, außer dass 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypiperidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als rötlichbraunes Öl in einer Ausbeute von 69% erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,75–0,95 (2H, m), 1,00–1,10 (2H, m), 1,45–1,68 (1H, m), 1,72–1,85 (2H, m), 1,90–2,25 (2H, m), 2,30, 2,32 (insgesamt 3H, jeweils s), 2,35–2,48 (1H, m), 2,80–3,02 (2H, m), 3,05–3,15 (1H, m), 3,16–3,30 (1H, m), 5,12 (1H, s), 7,05–7,45 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 336 (M+ + 1).
  • Beispiel 5
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercaptopyrrolidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 20)
  • (a) 3-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)pyrrolidin (Beispielsverbindung Nr. 552)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a) beschrieben, außer dass 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypyrrolidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl in einer Ausbeute von 51% erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,78–0,85 (2H, m), 0,97–1,02 (2H, m), 1,75–1,78 (1H, m), 2,09–2,15 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,32–3,39 (1H, m), 2,48–2,61 (2H, m), 2,72–2,80 (1H, m), 2,97–3,10 (1H, m), 3,91–3,97 (1H, m), 4,63, 4,65 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,06–7,48 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 321 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (flüssige Membran, νmax cm–1): 1692.
  • (b) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercaptopyrrolidinhydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b) beschrieben, außer dass 3-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)pyrrolidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als leichtbrauner Feststoff (amorph) in einer Ausbeute von 74% erhalten wurde.
    Massenspektrum (CI, m/z): 280 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1710.
  • Beispiel 6
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercaptoazetidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 206)
  • (a) 3-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)azetidin (Beispielsverbindung Nr. 800)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a) beschrieben, außer dass 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxyazetidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als blassgelbe Kristalle in einer Ausbeute von 54% erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 49 bis 52°C;
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,74–0,87 (2H, m), 0,94–1,01 (2H, m), 1,92–1,98 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,06–3,19 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 3,91 (1H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 4,13–4,21 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,07–7,42 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 308 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1695.
  • (b) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercaptoazetidinhydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b) beschrieben, außer dass 3-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)azetidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (amorph) in einer Ausbeute von 83% erhalten wurde.
    Massenspektrum (CI, m/z): 266 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1709;
    Analyse: Berechnet für C14H16FNOS·HCl·1/2H2O: C, 54,10; H, 5,84; N, 4,51;
    Gefunden: C, 53,95; H, 5,68; N, 4,45.
  • Beispiel 7
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptomethylpiperidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 113)
  • (a) 4-Acetylthiomethyl-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin (Beispielsverbindung Nr. 656)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a) beschrieben, außer dass 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxymethylpiperidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorben zyl)-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl in einer Ausbeute von 51% erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,78–0,88 (2H, m), 0,92–1,08 (2H, m), 1,28–1,50 (3H, m), 1,65–1,90 (3H, m), 2,05–2,15 (1H, m), 2,20–2,30 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,80 (2H, d, J = 7 Hz), 2,82–2,85 (1H, m), 2,98–3,02 (1H, m), 4,58 (1H, s), 7,05–7,45 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 350 (M+ + 1).
  • (b) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptomethylpiperidinhydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b) beschrieben, außer dass 4-Acetylthiomethyl-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als blassbraune Kristalle in einer Ausbeute von 88% erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 150–155°C;
    Massenspektrum (CI, m/z): 308 (M+ + 1);
    Analyse: Berechnet für C17H20FNOS·HCl·1/4H2O: C, 58,61; H, 6,80; N, 4,02;
    Gefunden: C, 58,70; H, 6,85; N, 3,98.
  • Beispiel 8
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercaptomethylpiperidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 175)
  • (a) 3-Acetylthiomethyl-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin (Beispielsverbindung Nr. 761)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a) beschrieben, außer dass 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxymethyl piperidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl in einer Ausbeute von 75% erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,81–0,88 (2H, m), 0,94–1,07 (3H, m), 1,56–1,96 (6H, m), 2,13–2,16 (0,5H, m), 2,29 (1,5H, s), 2,32 (1,5H, s), 2,67–2,70 (0,5H, m), 2,77–2,91 (4H, m), 4,58 (0,5H, s), 4,59 (0,5H, s), 7,06–7,17 (2H, m), 7,27–7,38 (2H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 350 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (flüssige Membran, νmax cm–1): 1695.
  • (b) 1(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercaptomethylpiperidinhydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b) beschrieben, außer dass 3-Acetylthiomethyl-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als blassbrauner Feststoff (amorph) in einer Ausbeute von 75% erhalten wurde.
    Massenspektrum (CI, m/z): 308 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1712, 2504.
  • Beispiel 9
  • 8-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercapto-8-azabicyclo[3.2.1]octanhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 268)
  • (a) 3-Acetylthio-8-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (Beispielsverbindung Nr. 826)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a) beschrieben, außer dass das Isomer A-1 (Verbindung der Präparation 8) von 8-(α- Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung (Isomer A-2) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 23,7 erhalten wurde. Auf ähnliche Weise wurde das andere Isomer (Isomer B-2) der Titelverbindung als blassgelber Feststoff (amorph) in einer Ausbeute von 12,4 unter Einsatz des Isomers B-1 (Verbindung der Präparation 8) erhalten. Die Isomere A-2 und B-2 zeigten Retentionszeiten von 9,7 Minuten beziehungsweise 10,0 Minuten in der Hochleistungsflüssigchromatografie (Säule: TSK-GEL ODS-80TM, mobile Phase: Acetonitril/11 mM KH2PΟ4 = 70/30, Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min, Temperatur: 35°C).
  • Isomer A-2
    • Schmelzpunkt: 113 bis 114°C;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,75–1,01 (4H, m), 1,67–2,17 (8H, m), 2,29 (3H, s), 2,42–2,48 (1H, m), 3,09–3,14 (1H, m), 3,24–3,30 (1H, m), 3,71–3,81 (1H, m), 4,65 (1H, s), 7,03–7,72 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 362 (M+ + 1)
  • Isomer B-2
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,76–1,01 (4H, m), 1,60 (1H, d, J = 14,0 Hz), 1,70 (1H, d, J = 14,0 Hz), 1,84–2,04 (3H, m), 2,05–2,17 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,39–2,50 (2H, m), 2,50–2,58 (1H, m), 3,03–3,10 (1H, m), 3,21–3,29 (1H, m), 3,99 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,62 (1H, s), 7,03–7,73 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 362 (M+ + 1).
  • (b) 8-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercapto-8-azabicyclo[3.2.1]octanhydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a) beschrieben, außer dass die Isomere A-2 und B-2 von 3-Acetylthio-8-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan in Bei spiel 9(a) anstelle von 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Isomere A-3 und B-3 der Titelverbindung in Ausbeuten von 61,1 beziehungsweise 99,2% erhalten wurden. Die Isomere A-3 und B-3 zeigten Retentionszeiten von 10,0 Minuten beziehungsweise 9,3 Minuten in der Hochleistungsflüssigchromatografie (gemessen unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 9(a)).
  • Isomer A-3
    • Aussehen: Blassgelbe Kristalle;
    • Schmelzpunkt: 181 bis 185°C;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,84–0,95 (1H, m), 0,95–1,07 (1H, m), 1,07–1,36 (2H, m), 1,80–2,46 (8H, m), 2,83–2,98 (1H, m), 3,28–3,47 (1H, m), 3,54 (1H, s), 4,21 (1H, s), 5,17 (1H, s), 7,18–7,52 (4H, m), 8,57 (1H, s), 12,40–12,71 (1H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 320 (M+ + 1)
  • Isomer B-3
    • Aussehen: Hellgrauer Feststoff (amorph);
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,84–0,93 (1H, m), 0,95–1,05 (1H, m), 1,15–1,32 (2H, m), 1,72–2,05 (3H, m), 2,00–2,45 (2H, m), 2,55–2,65 (1H, m), 2,76–2,86 (1H, m), 3,55 (1H, s), 3,70–3,80 (3H, m), 4,23 (1H, s), 5,21 (1H, s), 7,19–7,50 (4H, m), 8,50–8,58 (1H, m), 12,28–12,47 (1H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 320 (M+ + 1).
  • Beispiel 10
  • (Ε)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 422)
  • (a) (Ε)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin (Beispielsverbindung Nr. 1022)
  • In 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 3,28 g (9,1 mmol) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin gelöst, und danach wurden 6,02 g (18,2 mmol) Tetrabromkohlenstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 2,62 g (9,9 mmol) Triphenylphosphin in einer Portion gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Konzentration des Reaktionsgemisches wurde der Rückstand durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 19/1) gereinigt, wodurch 2,00 g (Ausbeute: 52,1%) 4-Brom-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin als blassgelbes Öl erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,75–0,88 (2H, m), 0,97–1,11 (2H, m), 1,22, 1,25 (insgesamt 3H, jeweils t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 2,05–3,00 (6H, m), 4,11, 4,13 (insgesamt 2H, jeweils q, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 4,45, 4,60 (insgesamt 1H, jeweils d, J = 13,6 Hz, J = 14,1 Hz), 4,77, 4,78 (insgesamt 1H, jeweils s), 5,90 (1H, s), 7,05–7,43 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 424 (M+ + 1).
  • Zu 30 ml wasserfreiem Ethanol wurden 2,14 g (18,7 mmol) Kaliumthioacetat und 1,98 g (4,7 mmol) 4-Brom-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpipridin, das wie vorstehend beschrieben erhalten wurde, gegeben, und danach wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 5 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um das ausgefällte Salz zu entfernen, und danach wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 19/1) gereinigt, wodurch 0,95 g (48,2 Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,78–0,90 (2H, m), 0,99–1,10 (2H, m), 1,22, 1,25 (insgesamt 3H, jeweils t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 1,82–1,94 (1H, m), 2,13–2,28 (2H, m), 2,30, 2,31 (insgesamt 3H, jeweils s), 2,35–2,90 (3H, m), 3,40 (1H, br, s), 4,11, 4,13 (insgesamt 2H, jeweils q, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 4,25–4,40 (1H, m), 4,75, 4,77 (insgesamt 1H, jeweils s), 5,93 (1H, s), 7,08–7,38 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 420 (M+ + 1), 350.
  • (b) (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid
  • Die Reaktion wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b) beschrieben durchgeführt, wobei jedoch 0,57 g (1,3 mmol) (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin eingesetzt wurde, wodurch 0,52 g (Ausbeute: 92%) der Titelverbindung als blassgelbliche weiße Kristalle erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 120 bis 125°C;
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,80–0,93 (1H, m), 0,94–1,06 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,70–2,20 (5H, m), 2,80–3,06, 3,11–3,39 (insgesamt 1H, jeweils m), 3,45–3,80 (1H, m), 3,90–4,25 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,58, 5,05 (insgesamt 1H, jeweils m), 5,49 (1H, s), 6,25 (1H, s), 7,15–8,10 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 378 (M+ + 1), 308;
    IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1712.
  • Beispiel 11
  • (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-carboxymethyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 464)
  • In einem gemischten Lösungsmittel aus 15 ml Essigsäure und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 0,44 g (1,1 mmol) (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxy carbonylmethyliden-4-mercaptopiperidin gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 12 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Eintrocknen konzentriert und dann aus Ethylether kristallisiert. Die Kristalle, die durch Filtration gewonnen wurden, wurden durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, wodurch 0,12 g (27% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelblichweiße Kristalle erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 109 bis 111°C;
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,74–0,92 (1H, m), 1,00–1,14 (1H, m), 1,62–1,75 (1H, m), 1,76–1,90 (1H, m), 1,94–2,08 (2H, m), 2,20–2,39 (1H, m), 2,50–2,70 (2H, m), 2,90–3,03, 3,08–3,18 (insgesamt 1H, jeweils m), 3,41–3,80 (3H, m), 4,11–4,28 (1H, m), 4,90, 5,03 (insgesamt 1H, jeweils d, J = 17,6 Hz), 5,98, 6,12 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,10–7,55 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 350 (M+ + 1), 280;
    IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1712.
  • Beispiel 12
  • (Z)-1 (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-carboxymethyliden-4-mercaptopiperidintrifluoracetat (Beispielsverbindung Nr. 464)
  • In 60 ml eines (1 : 1)-Lösungsmittelgemisches aus Methanol und Acetonitril wurden 0,50 g (1,3 mmol) (E)-1-(α-Cylopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl-3-carboxymethyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid und 0,05 ml Dimethyldisulfid gelöst, und danach wurde wie Lösung 90 Minuten unter Kühlen unter Einsatz einer Niederdruckquecksilberlampe mit 32 W Licht ausgesetzt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Hochleistungsflüssigchromatografie (Säule: TSK-GEL ODS-80TS, mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 3/7 (enthaltend 0,016 Trifluoressigsäure), Temperatur: Raumtemperatur) unterworfen, wodurch zwei Diastereomere der Titelverbindung erhalten wurden, das heißt 14,0 mg (Isomer A) und 13,5 mg (Isomer B), jeweils als weißes Pulver (amorph). Die Retentionszeiten von Isomer A und Isomer B in der Hochleistungsflüssigchromatografie (Säule: Inertsil ODS-2, mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 20/80 (enthaltend 0,02 Trifluoressigsäure), Temperatur: 27°C, Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/min) waren 16,5 Minuten beziehungsweise 18,5 Minuten.
  • Isomer A
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,80–1,10 (4H, m), 1,82–1,89 (1H, m), 1,92–2,02 (1H, m), 2,26–2,46 (2H, m), 3,11–3,29 (2H, m), 3,46 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,81 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,26 (1H, s), 5,38 (1H, s), 5,73 (1H, s), 7,27–7,59 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 350 (M+ + 1), 280.
  • Isomer B
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,80–1,11 (4H, m), 1,79–1,88 (1H, m), 1,95–2,04 (1H, m), 2,28–2,43 (2H, m), 2,86–3,01 (1H, m), 3,03–3,12 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,87 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,24 (1H, s), 5,29 (1H, s), 5,68 (1H, s), 7,25–7,56 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 350 (M+ + 1), 280.
  • Beispiel 13
  • (E)-4-Acetylthio-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin (Beispielsverbindung Nr. 1039)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10(a), außer dass (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin anstelle von (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wodurch die Titelverbindung als blassrötlichbraunes Öl in einer Ausbeute von 35,3 erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,21, 1,23 (insgesamt 3H, jeweils t, J = 7,3 Hz), 1,75–1,92 (1H, m), 2,15–2,30 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,52–2,85 (2H, m), 3,48 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,60 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,71, 3,72 (insgesamt 3H, jeweils s), 4,05–4,14 (2,5H, m), 4,25 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,31–4,44 (1H, m), 4,83, 4,85 (insgesamt 1H, jeweils s), 5,96 (1H, s), 7,15–7,70 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 426 (M+ + 1).
  • Beispiel 14
  • (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-carboxymethyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 477)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11, außer dass (E)-4-Acetylthio-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin anstelle von (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als blassbraunes Öl in einer Ausbeute von 32,9 erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 122 bis 130°C;
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,90–2,05 (2H, m), 2,70–2,83 (1H, m), 3,49–3,60 (1H, m), 3,80, 3,82 (insgesamt 3H, jeweils s), 3,95–4,02 (1H, m), 4,08–4,15 (1H, m), 4,70–4,78 (1H, m), 5,52 (1H, s), 6,51 (1H, s), 7,35–7,60 (4H, m), 8,03–8,15 (1H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 338 (M+ + 1 – 18(H2O))
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 12 behandelt, wodurch Isomer Z der Titelverbindung hergestellt werden konnte.
  • Beispiel 15
  • (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-N,N-dimethylcarbamoyl)methyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 486)
  • (a) (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methylidenpiperidin (Beispielsverbindung Nr. 1132)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10(a), außer dass (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxy-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methylidenpiperidin anstelle von (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als blassbraunes Öl in einer Ausbeute von 24,9 erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,76–0,91 (2H, m), 0,95–1,09 (2H, m), 1,70–1,94 (2H, m), 2,15–2,50 (5H, m), 2,70–3,30 (8H, m), 3,55–3,80 (1H, m), 4,28–4,40 (1H, m), 4,68, 4,75 (insgesamt 1H, jeweils s), 6,14 (1H, s), 7,05–7,80 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 419 (M+ + 1).
  • (b) (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), außer dass (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methylidenpiperidin anstelle von (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als blassbraune Kristalle in einer Ausbeute von 79,1 erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 106 bis 111°C;
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,75–1,55 (4H, m), 1,60–2,50 (4H, m), 2,75–3,35 (7H, m), 3,40–4,80 (4H, m), 5,53 (1H, s), 6,31, 6,60 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,10–7,90 (4H, m), 12,9 (1H, brs);
    Massenspektrum (CI, m/z): 377 (M+ + 1).
  • Beispiel 16
  • (E)-1-α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-N-methylcarbamoyl)methyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 508)
  • (a) (E)-1-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)methylidenpiperidin (Beispielsverbindung Nr. 1168)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10(a), außer dass (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxy-3-(N-methylcarbamoyl)-methylidenpiperidin anstelle von (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als blassgelbe Kristalle in einer Ausbeute von 13,5 erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,75–0,98 (2H, m), 0,98–1,13 (2H, m), 1,50–1,72 (1H, m), 1,72–1,90 (1H, m), 1,91–2,10 (1H, m), 2,10–2,45 (5H, m), 2,55–3,05 (5H, m), 3,05–3,35 (1H, m), 3,85–4,10 (1H, m), 4,26, 4,28 (insgesamt 1H, jeweils s), 4,79, 4,83 (insgesamt 1H, jeweils s), 5,90 (1H, s), 6,05 (1H, br, s), 7,05–7,50 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 405 (M+ + 1).
  • (b) (Ε)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(Ν-methylcarbamoyl)methyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), außer dass (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)methylidenpiperidin anstelle von (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbo nylmethylidenpiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als blassbraune Kristalle in einer Ausbeute von 42,5 erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 133 bis 141°C;
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,80–1,15 (2H, m), 1,13–1,40 (2H, m), 1,60–2,08 (5H, m), 2,50–3,05 (3H, m), 3,06–4,50 (5H, m), 5,41, 5,42 (insgesamt 1H, jeweils s), 6,09, 6,18 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,15–7,98 (4H, m), 8,61, 8,81 (insgesamt 1H, jeweils br, s), 12,9 (1H, br, s);
    Massenspektrum (CI, m/z): 363 (M+ + 1).
  • Beispiel 17
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 336)
  • (a) 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethylidenpiperidin (Beispielsverbindung Nr. 890)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), außer dass 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl in einer Ausbeute von 44,0 erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,80–0,89 (2H, m), 0,93–1,06 (2H, m), 1,37–1,39 (3H, m), 2,08–2,23 (2H, m), 2,24–2,26 (1H, m), 2,27 (1,5H, s), 2,28 (1,5H, s), 2,41–2,67 (2H, m), 2,89–3,13 (2H, m), 4,00–4,03 (1H, m), 4,69 (0,5H, s), 4,70 (0,5H, s), 5,75 (1H, br, s), 7,07–7,18 (2H, m), 7,28–7,33 (1H, m), 7,43–7,47 (1H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 362 (M+ + 1).
  • (b) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), außer dass 3-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethylidenpiperidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als blassbrauner Feststoff (amorph) in einer Ausbeute von 85,0 erhalten wurde.
    Massenspektrum (CI, m/z): 320 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1713, 2424.
  • Beispiel 18
  • 4-Butyrylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin (Beispielsverbindung Nr. 591)
  • In 5 ml Dichlormethan wurde 0,50 g (1,5 mmol) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid gelöst, und danach wurde 0,3 g (3 mmol) Triethylamin zugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von 0,16 g (1,5 mmol) Butyrylchlorid in 1 ml Dichlormethan tropfenweise unter Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und danach wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 30/1) unterworfen, wodurch 0,32 g (58% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 97 bis 98°C;
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,76–0,86 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,95–1,03 (2H, m), 1,60–1,79 (4H, m), 1,88–1,98 (2H, m), 2,14–2,20 (2H, m), 2,30–2,34 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,70– 2,78 (1H, m), 2,79–2,85 (1H, m), 3,38–3,48 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,05–7,34 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 364 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1685.
  • Beispiele 19 bis 24
  • Die Reaktion wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 unter Verwendung verschiedener Säurehalogenide oder Säureanhydride anstelle von Butyrylchlorid durchgeführt, wodurch die Verbindungen der Beispiele 19 bis 24 erhalten wurden.
  • Beispiel 19
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-pivaloylthiopiperi din (Beispielsverbindung Nr. 594)
    • Eingesetztes Säurehalogenid oder Säureanhydrid: Pivaloylchlorid;
    • Ausbeute: 72%;
    • Aussehen: Blassbraune Kristalle;
    • Schmelzpunkt: 88 bis 89°C;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,72–0,90 (2H, m), 0,92–1,08 (2H, m), 1,20 (9H, s), 1,60–1,82 (2H, m), 1,83–2,00 (2H, m), 2,08–2,38 (3H, m), 2,70–2,90 (2H, m), 3,28–3,42 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,06–7,36 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 378 (M+ + 1);
    • IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1677.
  • Beispiel 20
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hexanoylthiopiperidin (Beispielsverbindung Nr. 595)
    • Eingesetztes Säurehalogenid oder Säureanhydrid: Hexanoylchlorid;
    • Ausbeute: 56%;
    • Aussehen: Weiße Kristalle;
    • Schmelzpunkt: 64 bis 65°C;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,79–0,84 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,95–1,05 (2H, m), 1,26–1,31 (4H, m), 1,60–1,83 (4H, m), 1,85–2,02 (2H, m), 2,12–2,27 (2H, m), 2,32–2,37 (1H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,72–2,79 (2H, m), 3,40–3,48 (1H, m), 4,63 (1H, s), 7,06–7,38 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 392 (M+ + 1);
    • IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1690.
  • Beispiel 21
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-palmitoylthiopiperidin (Beispielsverbindung Nr. 597)
    • Eingesetztes Säurehalogenid oder Säureanhydrid: Palmitoylchlorid
    • Ausbeute: 73%;
    • Aussehen: Weiße Kristalle;
    • Schmelzpunkt: 71 bis 72°C;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,77–0,84 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz), 0,94–1,06 (2H, m), 1,11–1,34 (2H, m), 1,55–1,82 (4H, m), 1,87–2,00 (2H, m), 2,10–2,23 (2H, m), 2,27–2,38 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,70–2,89 (2H, m), 3,39–3,49 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,07–7,37 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 532 (M+ + 1).
  • Beispiel 22
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-stearoylthiopiperidin (Beispielsverbindung Nr. 598)
    • Eingesetztes Säurehalogenid oder Säureanhydrid: Stearoylchlorid
    • Ausbeute: 60,1;
    • Aussehen: Weiße Kristalle;
    • Schmelzpunkt: 74 bis 75°C;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,77–0,85 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,94–1,06 (2H, m), 1,14–1,34 (28H, m), 1,55–1,85 (4H, m), 1,88–2,00 (2H, m), 2,09–2,24 (2H, m), 2,26–2,38 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,70–2,90 (2H, m), 3,39–3,49 (1H, m), 4,63 (1H, s), 7,07–7,36 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 560 (M+ + 1).
  • Beispiel 23
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-oleoylthiopiperidin (Beispielsverbindung Nr. 600)
    • Eingesetztes Säurehalogenid oder Säureanhydrid: Oleoylchlorid
    • Ausbeute: 45,0;
    • Aussehen: Weiße Kristalle;
    • Schmelzpunkt: 35 bis 37°C;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,77–0,85 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz), 0,94–1,07 (2H, m), 1,18–1,38 (20H, m), 1,56–1,82 (4H, m), 1,88–2,07 (6H, m), 2,10–2,23 (2H, m), 2,27–2,38 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,70–2,89 (2H, m), 3,39–3,49 (1H, m), 4,63 (1H, s), 5,27–5,42 (2H, m), 7,07–7,37 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 558 (M+ + 1).
  • Beispiel 24
  • 4-Benzoylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin (Beispielsverbindung Nr. 601)
    • Eingesetztes Säurehalogenid oder Säureanhydrid: Benzoylchlorid,
    • Ausbeute: 39,9%;
    • Aussehen: Weiße Kristalle;
    • Schmelzpunkt: 55 bis 59°C;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,78–0,92 (2H, m), 0,96–1,12 (2H, m), 1,70–2,00 (2H, m), 2,00–2,15 (2H, m), 2,15–2,32 (2H, m), 2,32–2,51 (1H, m), 2,74–2,98 (2H, m), 3,59–3,74 (1H, m), 4,67 (1H, s), 7,12–7,93 (9H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 398 (M+ + 1).
  • Beispiele 25 bis 28
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 beschrieben, außer dass 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid eingesetzt wurde und verschiedene Säurehalogenide oder Säureanhydride anstelle von Butyrylchlorid eingesetzt wurden, wurden die Verbindungen der Beispiele 25 bis 28 erhalten.
  • Beispiel 25
  • 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-palmitoylthiopiperidin (Beispielsverbindung Nr. 616)
    • Eingesetztes Säurehalogenid oder Säureanhydrid: Palmitoylchlorid;
    • Ausbeute: 34,7%;
    • Aussehen: Weiße Kristalle;
    • Schmelzpunkt: 44 bis 47°C;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,14–1,34 (24H, m), 1,55–1,78 (4H, m), 1,87–2,00 (2H, m), 2,22–2,45 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72–2,87 (2H, m), 3,39–3,50 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,53 (1H, s), 7,04–7,49 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 522 (M+ + 1).
  • Beispiel 26
  • 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-stearoylthiopiperidin (Beispielsverbindung Nr. 617)
    • Eingesetztes Säurehalogenid oder Säureanhydrid: Stearoylchlorid,
    • Ausbeute: 56,4%;
    • Aussehen: Weiße Kristalle;
    • Schmelzpunkt: 50 bis 52°C;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,15–1,35 (28H, m), 1,57–1,81 (4H, m), 1,86–1,99 (2H, m), 2,23–2,45 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,74–2,88 (2H, m), 3,40–3,50 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,53 (1H, s), 7,04–7,48 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 550 (M+ + 1).
  • Beispiel 27
  • 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-oleoylthiopiperidin (Beispielsverbindung Nr. 619)
    • Eingesetztes Säurehalogenid oder Säureanhydrid: Oleoylchlorid,
    • Ausbeute: 70,4;
    • Aussehen: Blassgelbes Öl;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,15–1,38 (20H, m), 1,58–1,80 (4H, m), 1,88–2,09 (6H, m), 2,22–2,45 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,74–2,85 (2H, m), 3,39–3,49 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,53 (1H, s), 5,27–5,42 (2H, m), 7,04–7,49 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 548 (M+ + 1).
  • Beispiel 28
  • 4-Benzoylthio-1-(2-fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)piperidin (Beispielsverbindung Nr. 620)
    • Eingesetztes Säurehalogenid oder Säureanhydrid: Benzoylchlorid,
    • Ausbeute: 71,8;
    • Aussehen: Gelbes Öl;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,75–1,91 (2H, m), 1,99–2,10 (2H, m), 2,34 (1H, t, J = 9,6 Hz), 2,45 (1H, t, J = 9,6 Hz), 2,81–2,91 (2H, m), 3,62–3,70 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,56 (1H, s), 7,05–7,94 (9H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 388 (M+ + 1).
  • Präparation 1
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin
  • In 30 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 3,13 g (31 mmol) 4-Hydroxypiperidin gelöst, und danach wurden 7,94 g (31 mmol) α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid und 4,7 g (34 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und dann wurde mit Toluol extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 19/1) gereinigt, wodurch 8,00 g der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurden (93% Ausbeute).
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,79–0,87 (2H, m), 0,98–1,04 (2H, m), 1,50–1,72 (2H, m), 1,82–1,98 (2H, m), 2,02–2,15 (1H, m), 2,18–2,30 (2H, m), 2,70–2,90 (2H, m), 3,60–3,74 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,05–7,45 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 278 (M+ + 1).
  • Präparation 2
  • 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Präparation 1, außer dass 2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzylbromid anstelle von α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 95% erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,55–1,70 (2H, m), 1,80–2,00 (2H, m), 2,22–2,45 (2H, m), 2,65–2,82 (1H, m), 2,83–2,98 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,72–3,80 (1H, m), 4,70 (1H, s), 7,20–7,70 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 284 (M+ + 1).
  • Präparation 3
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypiperidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Präparation 1 beschrieben, außer dass 3-Hydroxypiperidin anstelle von 4-Hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl in im Wesentlichen quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,75–0,95 (2H, m), 1,00–1,10 (2H, m), 1,45–1,68 (3H, m), 1,72–1,95 (1H, m), 2,02–2,20 (1H, m), 2,30–2,70 (4H, m), 3,80–3,90 (1H, m), 4,72 (1H, s), 7,05–7,45 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 278 (M+ + 1).
  • Präparation 4
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypyrrolidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Präparation 1 beschrieben, außer dass 3-Hydroxypyrrolidin anstelle von 4-Hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion bewirkt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl in einer Ausbeute von 97% erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,79–0,90 (2H, m), 1,00–1,03 (2H, m), 1,70–190 (1H, m), 2,02–2,20 (2H, m), 2,41–3,08 (5H, m), 4,28–4,40 (1H, m), 4,71, 4,72 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,07–7,46 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 264 (M+ + 1).
  • Präparation 5
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxyazetidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Präparation 1 beschrieben, außer dass 3-Hydroxyazetidin anstelle von 4-Hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wodurch die Titelverbindung als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 66% erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,69–0,88 (2H, m), 0,90–1,07 (2H, m), 1,87–1,96 (1H, m), 2,94–3,03 (2H, m), 3,17 (1H, br, s), 3,44 (1H, dd, J = 6,1, 6,7 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 6,7, 7,3 Hz), 4,45–4,53 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,07–7,38 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 250 (M+ + 1).
  • Präparation 6
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxymethylpiperidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Präparation 1 beschrieben, außer dass 4-Hydroxymethylpiperidin anstelle von 4-Hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl in im Wesentlichen quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,75–0,90 (2H, m), 0,92–1,08 (2H, m), 1,28–1,50 (3H, m), 1,65–1,80 (2H, m), 1,85–1,95 (1H, m), 2,05– 2,18 (1H, m), 2,19–2,30 (1H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,00–3,10 (1H, m), 3,50 (2H, d, J = 6 Hz), 4,62 (1H, s), 7,05–7,45 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 292 (M+ + 1).
  • Präparation 7
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxymethylpiperidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Präparation 1 beschrieben, außer dass 3-Hydroxymethylpiperidin anstelle von 4-Hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wodurch die Titelverbindung als blassgelbes Öl in im Wesentlichen quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,79–0,86 (2H, m), 0,95–1,05 (2H, m), 1,16–1,23 (1H, m), 1,52–1,85 (4H, m), 2,09–2,33 (4H, m), 2,56–2,73 (2H, m), 3,56–3,70 (2H, m), 4,60 (0,5H, s), 4,66 (0,5H, s), 7,05–7,18 (2H, m), 7,25–7,41 (2H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 292 (M+ + 1).
  • Präparation 8
  • 8-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan
  • Auf ähnliche Weise wie in Präparation 1, außer dass 3-Hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan (exo-endo-Isomerengemisch) anstelle von 4-Hydroxypiperidin eingesetzt wurde, wurde die Reaktion durchgeführt. Durch Trennung durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 100/3), wurden 2 Isomere der Titelverbindung, das heißt Isomer A-1 und Isomer B-1, in einer Ausbeute von 45,2 beziehungsweise 24,6 erhalten. Als Ergebnis der Hochleistungsflüssigchromatografie (Säule: TSK-GEL ODS-80TM, mobile Phase: Acetonitril/12 mM KH2PO4 = 45/55, Temperatur: 35°C, Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min) zeigten das Isomer A-1 und Isomer B-1 eine Retentionszeit von 4,0 Minuten beziehungsweise 4,3 Minuten.
  • Isomer A-1
    • Aussehen: Blassgelber Feststoff;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,68–1,06 (4H, m), 1,35 (1H, s), 1,62 (1H, d, J = 13,9 Hz), 1,72 (1H, d, J = 13,9 Hz), 1,82–2,32 (6H, m), 2,39–2,54 (1H, m), 3,05 (1H, s), 3,22 (1H, s), 4,13 (1H, s), 4,64 (1H, s), 6,95–7,80 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 304 (M+ +1).
  • Isomer B-1
    • Aussehen: Blassgelbes Öl;
    • NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,68–1,08 (4H, m), 1,25 (1H, s), 1,46–2,35 (8H, m), 2,38–2,54 (1H, m), 3,18 (1H, s), 3,26 (1H, s), 3,89–4,05 (1H, m), 4,72 (1H, s), 6,96–7,95 (4H, m);
    • Massenspektrum (CI, m/z): 304 (M+ + 1).
  • Präparation 9
  • (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin
  • (a) 3-Ethoxycarbonylmethyliden-1-triphenylmethyl-4-piperidon
  • Zu einer Lösung von 10,6 g (65,1 mmol) 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid und 20,0 g (198 mmol) Triethylamin in 150 ml Dimethylformamid wurden 18,1 g (65,1 mmol) Chlortriphenylmethan bei 60°C in Portionen unter Rühren gegeben, und danach wurde 5 Stunden bei derselben Temperatur weitergerührt. Nach dem Abkühlen wurde das so erhaltene Triethylaminhydrochlorid abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 150 ml Wasser gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 23,0 g (Ausbeute: 98,3) 1-Triphenylmethyl-4-piperidon erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 23,0 g des erhaltenen Produkts und 4,63 g (65,0 mmol) Pyrrolidin in 300 ml Benzol wurde einer azeotropen Entwässerung während 2 Stunden unter Erhitzen und Rückfluss unter Einsatz eines Wasserabscheiders unterworfen. Zu dem Rückstand wurde eine Lösung von 6,63 g (65,0 mmol) Ethylglyoxylat (Polymertyp) in 50 ml Benzol gegeben, und danach wurde erneut 90 Minuten unter Erhitzen und Rückfluss azeotrop entwässert. Nach dem Abkühlen wurden 200 ml Wasser zugegeben, um den Rückstand zu waschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 19/1) gereinigt, wodurch 16,6 g (60,2 Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,15 (3H, t, J = 6,3 Hz), 2,57–2,68 (2H, m), 2,72–2,81 (2H, m), 3,61–3,79 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 6,3 Hz), 6,55 (1H, s), 7,15–7,60 (15H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 426 (M+ + 1).
  • (b) (Ε)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin
  • Zu einer Lösung von 16,6 g (39,1 mmol) 3-Ethoxycarbonylmethyliden-1-triphenylmethyl-4-piperidon in 150 ml Methanol wurden 1,48 g (39,1 mmol) Natriumborhydrid portionsweise unter Eiskühlung zugegeben, und danach wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert worden war, wurden 50 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat zu dem Konzentrat gegeben, um es zu extrahieren. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 16,8 g (100 Ausbeute) 3-Ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin als braunes Öl erhalten wurden.
  • Zu dem erhaltenen Produkt wurden 200 ml Tetrahydrofuran und 6,70 g (35,2 mmol) Paratoluolsulfonsäuremonohydrat gegeben, und danach wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter ver mindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Toluol gewaschen, wodurch 10,8 g (86,6 Ausbeute) 3-Ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidinparatoluolsulfonat erhalten wurden.
  • In 80 ml Dimethylformamid wurde das erhaltene Produkt gelöst, und danach wurden 7,84 g (30,5 mmol) α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid und 9,27 g (67,0 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurden 150 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 9/1~4/1) gereinigt, wodurch 7,63 g (69,3 Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,74–0,88 (2H, m), 0,97–1,10 (2H, m), 1,22, 1,25 (insgesamt 3H, jeweils t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 1,75–1,87 (1H, m), 2,00–2,65 (4H, m), 2,89–3,09 (2H, m), 4,11, 4,13 (insgesamt 2H, jeweils q, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 4,46, 4,58 (insgesamt 1H, jeweils d, J = 13,6 Hz, J = 14,1 Hz), 4,77, 4,78 (insgesamt 1H, jeweils s), 6,00 (1H, s), 7,05–7,43 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 362 M+ + 1), 292.
  • Präparation 10
  • (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Präparation 9(b) beschrieben, außer dass 2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzylbromid anstelle von α- Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid eingesetzt wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl in einer Ausbeute von 62,1 erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,10–1,35 (3H, m), 1,70–1,89 (1H, m), 1,91–2,10 (1H, m), 2,41–2,74 (2H, m), 2,82–2,96 (1H, m), 3,14 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,21 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,70, 3,71 (insgesamt 3H, jeweils s), 4,00–4,22 (2H, m), 4,52 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,61 (0,5H, d, J = 13, 9 Hz), 4,82, 4,87 (insgesamt 1H, jeweils s), 5,99, 6,01 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,1–7,7 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 368 (M+ + 1).
  • Präparation 11
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidin
  • In einem Gemisch von 75 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 180 ml Essigsäure wurden 9,72 g (26,9 mmol) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 7 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zum Eintrocknen konzentriert, und danach wurde eine Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 100/3~2/1), wodurch 5,11 g (57% Ausbeute) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-carboxymethyliden-4-hydroxypiperidin erhalten wurden.
  • Zu dem erhaltenen Produkt wurden 50 ml Methylenchlorid und 3,25 g (32,2 mol) Triethylamin gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf –5°C~0°C gekühlt, und danach wurden tropfenweise 1,66 g (15,3 mmol) Ethylchlorcarbonat zugegeben. Man ließ die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen, und bei Raumtemperatur wurde 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 10°C wurden 1,25 g (15,3 mmol) Dimethylaminhydrochlorid und dann 1,54 g (15,3 mmol) Triethylamin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methylenchlorid-Wasser wurde zugegeben, um die Methylenchloridschicht abzutrennen. Die so abgetrennte Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 10/3) gereinigt, wodurch 3,56 g (64,4 Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,75–0,90 (2H, m), 0,93–1,06 (2H, m), 1,62–1,83 (1H, m), 1,85–2,10 (1H, m), 2,10–2,59 (2H, m), 2,75 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 2,83 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 2,89, 2,92, 3,04 (insgesamt 6H, jeweils s), 3,12–3,40 (1H, m), 3,66 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,84 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,00–4,13 (1H, m), 4,68, 4,71 (insgesamt 1H, jeweils s), 6,13 (1H, s), 7,00–7,48 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 361 (M+ + 1).
  • Präparation 12
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Präparation 11, außer dass Methylaminhydrochlorid anstelle von Dimethylaminhydrochlorid eingesetzt wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 55,1 erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,72–0,93 (2H, m), 0,94–1,12 (2H, m), 1,65–1,85 (1H, m), 1,85–2,12 (2H, m), 2,15–2,34 (0,5H, m), 2,4–2,68 (1H, m), 2,70–3,00 (4,5H, m), 3,95–4,20 (2H, m), 4,79 (0,5H, s), 4,85 (0,5H, s), 5,96 (0,5H, s), 5,97 (0,5H, s), 6,60 (0,5H, br, s), 6,83 (0,5H, br, s), 7,05–7,45 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 347 (M+ + 1).
  • Präparation 13
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin
  • (a) 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-ethyliden-4-piperidon
  • Eine Lösung von 10,0 g (52,9 mmol) 1-Benzyl-4-piperidon und 4,61 g (52,9 mmol) Morpholin in 100 ml Toluol wurde einer azeotropen Entwässerung während 5 Stunden unter Erhitzen und Rückfluss unter Einsatz eines Wasserseparators ausgesetzt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 13,7 g 1-Benzyl-4-morpholino-1,2,5,6-tetrahydropyridin in quantitativer Ausbeute erhalten wurden. Eine Lösung von 1,52 g (34,6 mmol) Acetaldehyd in 20 ml Methylenchlorid wurde auf –40°C unter einer Argonatmosphäre gekühlt, und danach wurden tropfenweise 5,3 ml (43 mmol) Bortrifluorid-Etherkomplex und 7,44 g (28,8 mmol) 1-Benzyl-4-morpholino-1,2,5,6-tetrahydropyridin, das vorstehend erhalten wurde, zugegeben. Nach dem vollständigen Ablauf der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur allmählich erhöht, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Zugeben von Wasser, um die Reaktion abzubrechen, wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 4/1) unterworfen, wodurch 4,68 g (69,7 Ausbeute) 1-Benzyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-piperidon als gelblichbraunes Öl erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,11–1,14 (3H, d, J = 6 Hz), 2,35–2,95 (7H, m), 3,54–3,70 (2H, m), 4,02–4,22 (1H, m), 7,28–7,36 (5H, m).
  • In 100 ml Ethanol wurden 4,68 g (20 mmol) des erhaltenen 1-Benzyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-piperidons gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,5 g 5%iger Palladiumkohlenstoff gegeben, und danach wurde 8 Stunden bei 60°C unter einer Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde der Palladiumkohlenstoff durch Filtration durch Celite entfernt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 2,98 g 3-(1-Hydroxyethyl)-4-piperidon als farbloses Öl in einer quantitativen Ausbeute erhalten wurden.
  • In 20 ml Methylenchlorid wurde das erhaltene Produkt aufgelöst, und zu der erhaltenen Lösung wurden 20 ml einer 15%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung gegeben. Nach der Zugabe von 4,6 g (21 mmol) Di-t-butyldicarbonat unter Rühren wurde das Rühren bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden fortgesetzt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Konzentration durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 4/1) unterworfen, wodurch 1,86 g (38,3 Ausbeute) 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-piperidon als farbloses Öl erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,21 (1,5H, d, J = 7 Hz), 1,25 (1,5H, d, J = 6 Hz), 1,50 (9H, s), 2,40–2,49 (3H, m), 2,98–3,08 (0,5H, m), 3,26–3,33 (1H, m), 3,4–3,90 (2,5H, m), 3,95–3,98 (0,5H, m), 4,08–4,28 (1,5H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 188, 144.
  • Zu einer Lösung von 1,86 g (7,6 mmol) des erhaltenen 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-piperidons in 20 ml Methylenchlorid wurde 0,77 g (7,6 mmol) Triethylamin gegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde 0,88 g (7,6 mmol) Methansulfonylchlorid unter Eiskühlung gegeben, und danach wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Ethylacetat wurde zu dem Rückstand gegeben, und der so ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und danach unter vermindertem Druck durch Eindampfen konzentriert. Das Konzentrat wurde dann in 20 ml Chloroform gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 1,16 g (7,6 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) bei Raumtemperatur gegeben, und danach wurde 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 19/1) unterworfen, wodurch 1,32 g (77,2 Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,49 (9H, s), 1,80 (3H, d, J = 7 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6 Hz), 4,35 (2H, br, s), 6,86 (1H, br, q);
    Massenspektrum (CI, m/z): 170.
  • (b) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin
  • Zu einer Lösung von 1,32 g (5,9 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-ethyliden-4-piperidon in 10 ml Methanol wurden 2,19 g (5,9 mmol) Cerchlorid-7-hydrat unter Eiskühlung gegeben, und danach wurde 0,22 g (5,9 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Chloroform) unterworfen, wodurch 1,33 g 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin in quantitativer Ausbeute als farbloses Öl erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,46 (9H, s), 1,60–1,69 (1H, m), 1,71 (3H, d, J = 7 Hz), 1,80–1,90 (1H, m), 3,50–3,65 (2H, m), 4,04 (1H, br, s), 4,23 (1H, br, t), 5,54 (1H, q, J = 7 Hz);
    Massenspektrum (CI, m/z): 172, 154.
  • In 20 ml Methylenchlorid wurden 1,51 g (6,7 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung gegeben, und dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 11 ml Triethylamin und 1,70 g (6,7 mmol) α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid unter Eiskühlung gegeben, und dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Ethylacetat wurde zu dem Rückstand gegeben, und der so ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 100/1) unterworfen, wodurch 1,52 g (74,9 Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,80–0,88 (2H, m), 0,96-1,06 (2H, m), 1,23 (3H, d, J = 6 Hz), 2,20–2,27 (3H, m), 2,40–2,73 (2H, m), 2,98–3,17 (2H, m), 4,17–4,19 (1H, m), 4,73 (0,5H, s), 4,74 (0,5H, s), 5,73 (1H, br, s), 7,08–7,18 (2H, m), 7,28–7,33 (1H, m), 7,41–7,48 (1H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 304 (M+ +1).
  • Präparation 14
  • 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Präparation 1 beschrieben, außer dass 2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzylbromid anstelle von α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 91,7 erhalten.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,54–1,74 (2H, m), 1,83–1,97 (2H, m), 2,16–2,35 (2H, m), 2,73–2,88 (2H, m), 3,55–3,78 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,53 (1H, s), 7,02–7,53 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 268 (M+ +1).
  • Test 1
  • Verlängerung der Blutungsdauer in Mäusen
  • Gruppen von 10 männlichen ICR-Mäusen (Charles River Japan Inc.) wurden in dem Experiment eingesetzt. Die Testverbindung, die in 5% Gummiarabikum-Lösung suspendiert war, wurde über 3 Tage oral verabreicht (48, 24 und 4 Stunden vor dem Experiment). Jede Maus wurde in einem Käfig gehalten, der Schwanz wurde 5 mm von der Spitze eingeschnitten, und dann wurde der Schwanz (2 cm) in einer auf 37°C erwärmten Natriumchloridlösung eingetaucht. Die Blutungsdauer wurde als der Zeitabstand zwischen dem Zeitpunkt des Aufschneidens bis zum Aufhören des Blutens über einen Zeitraum von 15 Sekunden definiert. Eine Blutungsdauer von mehr als 5 Minuten wurde als 5 Minuten (300 Sekunden) aufgenommen. Die Ergebnisse wurden als Verhältnisse der Blutungsdauer der mit der Testverbindung behandelten und mit der Testverbindung nicht behandelten Gruppe (Kontrolle), bei der die Mäuse eine 5%ige Gummiarabikum-Lösung erhielten, ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 01290001
  • Test 2
  • Antiaggregatorische Wirkung in Ratten
  • Gruppen von 4 weiblichen SD-Ratten (Charles River Japan Inc.) wurden in dem Experiment eingesetzt. Eine Testverbindung, die in 5% Gummiarabikum-Lösung suspendiert war, wurde 4 Stunden vor dem Experiment an Ratten verabreicht. Kontrollratten erhielten 5% Gummiarabikum-Lösung. Die Plättchenaggregation wurde nach dem Verfahren von P. Lumley und P. P. A. Humphrey (J. Pharmacol. Methods, 6, 153–166 (1981)) mit einer leichten Modifikation gemessen. Blut (5,4 ml) wurde von der Bauchaorta von betäubten Ratten unter Einsatz einer 3,8%igen (Gew./Vol.) Natriumcitratlösung (0,6 ml) als Antikoagulans gewonnen. Ein Aliquot des citrierten Blutes (1,2 ml) das in eine Küvette gegeben wurde, wurde bei 37°C gerührt (1000 UpM). 2 Minuten später wurde Blut (0,3 ml) aus der Küvette entnommen, und die Anzahl der Plättchen wurde mit einem automatischen Hämatologieanalysiergerät (E-4000, Toa Iyo Denshi) gemessen, wobei diese Anzahl als die Prä-Aggregationsanzahl der Plättchen bezeichnet wurde. Zu dem verbleibenden Blut (0,9 ml) in der Küvette wurden 0,1 ml 0,05 mM Adenosin-5'-diphosphat (ADP) oder 0,06 mg/ml Kollagen gegeben, um die Plättchenaggregation zu indu zieren. 2 Minuten nach der Zugabe von ADP oder 4 Minuten nach der Zugabe von Kollagen wurde Blut (0,3 ml) aus der Küvette entnommen, und die Anzahl der Plättchen wurde gemessen, wobei diese Anzahl als die Post-Aggregationsanzahl der Plättchen bezeichnet wurde. Die Plättchenaggregation (%) wurde durch die folgende Gleichung bestimmt: 100 × (Prä-Aggregationsanzahl der Plättchen – Post-Aggregationsanzahl der Plättchen)/Prä-Aggregationsanzahl der Plättchen
  • Die antiaggregatorische Wirkung der Testverbindung wurde durch Vergleich der Plättchenaggregation der mit der Testverbindung behandelten Ratten mit derjenigen von Kontrollratten (ohne Verabreichung der Testverbindung) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 01310001
  • Test 3
  • Antiaggregatorische Wirkung auf menschliche Plättchen
  • Die Plättchenaggregation wurde unter Einsatz eines automatischen Plättchenaggregometers (PAM-8C, Mebanix) nach dem Verfahren von G. V. R. Born (Nature, 194, 927–929 (1962)) unter leichter Modifikation gemessen. Blut wurde aus der Ellenbogenvene gesunder Freiwilliger, welche 2 Wochen lang keine Arzneimittel zu sich genommen hatten, unter Einsatz von 3,8% Natriumcitrat als Antikoagulans (1/9 Volumen des Blutes) gewonnen. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugation (CR5DL, Hitachi) bei 200 × g während 15 Minuten bei Raumtemperatur gewonnen. Plättchenarmes Plasma (PPP) wurde durch weitere Zentrifugation des verbleibenden Blutes bei 2000 × g während 10 Minuten bei Raumtemperatur gewonnen. Die Anzahl der Plättchen in PRP wurde mit einem automatischen Hämatologieanalysiergerät (K-1000, Toa Iyo Denshi) gemessen und unter Einsatz von PPP auf 3 × 108/ml eingestellt. Das wie vorstehend beschrieben hergestellte PRP wurde für das Plättchenaggregationsexperiment eingesetzt. PRP (0,24 ml) wurde in eine Küvette gegeben und in ein Plättchenaggregometer gegeben. Nach der Vorinkubation während 1,5 Minuten bei 37°C wurde 0,01 ml 0,25 mM ADP in die Küvette gegeben, um die Plättchenaggregation zu starten. Die Plättchenaggregation wurde 10 Minuten beobachtet.
  • Die Antiaggregatorische Wirkung der Testverbindung wurde als Inhibition (%) der Aggregation im Vergleich der Plättchenaggregation der Testverbindung zu derjenigen der Kontrolle (ohne Zugabe der Testverbindung) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
  • Tabelle 4
    Figure 01320001
  • Formulierung 1
  • Harte Kapseln
  • Die Verbindung (50 mg) des Beispiels 12 in Pulverform, 128,7 mg Lactose, 70 mg Cellulose und 1,3 mg Magnesiumstearat wurden nach dem Sieben durch ein 60-Mesh-Sieb gemischt. Das erhaltene Pulver wurde in 250 mg Nr. 3 Gelatinekapseln gefüllt, wodurch Kapseln erhalten wurden.
  • Formulierung 2
  • Tabletten
  • Die Verbindung (50 mg) des Beispiels 12 in Pulverform, 124 mg Lactose, 25 mg Cellulose und 1 mg Magnesiumstearat wurden nach dem Tablettieren in einer Tablettiermaschine gemischt, wodurch Tabletten mit jeweils 200 mg erhalten wurden. Diese Tabletten können, falls erforderlich, mit Zucker beschichtet werden.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) hat hervorragende inhibitorische Wirkung gegen Plättchenaggregation oder hervorragende inhibitorische Wirkung gegen das Fortschreiten der Arteriosklerose (insbesondere inhibitorische Wirkung gegen Plättchenaggregation) und hat geringe Toxizität, sodass sie als therapeutisches Mittel oder vorbeugendes Mittel (insbesondere therapeutisches Mittel) gegen Embolie, Thrombose oder Arteriosklerose (insbesondere Embolie oder Thrombose) nützlich ist.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon als therapeutisches oder vorbeugendes Mittel gegen die vorstehend genannte Krankheit eingesetzt wird, kann sie in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen oral verabreicht werden, durch Injektion oder Zäpfchen als solche oder mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoff, wie ein Träger oder Verdünnungsmittel, nicht oral verabreicht werden.
  • Die vorstehenden Formulierungen können unter Einsatz von Additiven auf bekannte Weise hergestellt werden. Beispiele von Additiven sind Träger (wie organische Träger, wie Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol oder Sorbitol, Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke oder Dextrin, Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, Akazie, Dextran, oder Pullulan, oder anorganische Träger, wie Silicatderivate, wie leichte wasserfreie Kieselsäure, synthetisches Aluminiumsilicat, Calciumsilicat oder Magnesiumaluminometasilicat, Phosphatsalze, wie Calciumhydrogenphosphat, Carbonate, wie Calciumcarbonat, oder Sulfatsalze, wie Calciumsulfat), Gleitmittel (wie Stearinsäure und Metallstearate, wie Calciumstearat oder Magnesiumstearat, Talk, kolloidales Kieselgel, Wachse, wie Bienenwachs oder Spermaceti, Borsäure, Adipinsäure, Sulfate, wie Natriumsulfat, Glycol, Fumarsäure, Natriumbenzoat, DL-Leucin, Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat oder Magnesiumlaurylsulfat, Kieselsäuren, wie Kieselsäureanhydrid oder Kieselsäurehydrat, oder die vorstehend genannten Stärkederivate), Bindemittel (wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Macrogol oder die vorstehend genannten Träger), Zerfallshilfsmittel (wie Cellulosederivate, wie niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium oder intern vernetztes Carboxymethylcellulosenatrium, oder chemisch modifizierte Stärken oder Cellulosen, wie Carboxymethylstärkenatrium, Carboxymethylstärke oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon), Emulgiermittel (wie kolloidaler Ton, wie Bentonit oder Bienenwachs, Metallhydroxide, wie Magnesiumhydroxid oder Aluminiumhydroxid, anionische oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat oder Calciumstearat, kationische oberflächenaktive Mittel, wie Benzalkoniumchlorid, oder nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Saccharosefettsäureester), Stabilisiermittel (wie Paraoxybenzoate, wie Methylparaben oder Propylparaben, Alkohole, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol oder Phenylethylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Phenolderivative, wie Phenol oder Cresol, Thimerosal; Essigsäureanhydrid, oder Sorbinsäure), geschmacks- oder geruchsmaskierende Mittel (wie allgemein. eingesetzte Süßstoffe, Säuerungsmittel oder Aromen) und Verdünnungsmittel.
  • Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung variiert in Abhängigkeit von den Symptomen und dem Alter des Patienten. Sie wird an einen Erwachsenen in einer Menge von mindestens 1 mg (vorzugsweise 10 mg) und höchstens 1000 mg (vorzugsweise 500 mg) in einer einzelnen Dosis verabreicht, während sie im Fall der oralen Verabreichung in einer Menge von mindestens 0,5 mg (vorzugsweise 5 mg) und höchstens 500 mg (vorzugsweise 250 mg) in einer einzelnen Dosis im Fall der intravenösen Verabreichung verabreicht wird. In Abhängigkeit von den Symptomen wird sie einmal bis sechsmal täglich verabreicht.

Claims (26)

  1. Cyclisches Aminderivat mit der folgenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
    Figure 01350001
    wobei: R1 eine Phenylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C4-Alkylgruppen, Halogenatomen, fluorsubstituierten (C1-C4-Alkyl)-Gruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, fluorsubstituierten (C1-C4-Alkoxy)-Gruppen, Cyanogruppen und Nitrogruppen besteht; R2 bedeutet: eine aliphatische C1-C8-Acylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogenatomen, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen und Cyanogruppen besteht; eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C4-Alkylgruppen, Halogenatomen und C1-C4-Alkoxygruppen besteht; eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe; R3 eine 3- bis 7-gliedrige gesättigte cyclische Aminogruppe darstellt, die einen kondensierten Ring bilden kann, wobei die cyclische Aminogruppe durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: einer Mercaptogruppe, die ungeschützt oder durch eine Gruppe geschützt sein kann, die aus den unten definierten Schutzgruppen ausgewählt ist; und einer C1-C4-Alkylgruppe, die mit einer Mercaptogruppe substituiert ist, die ungeschützt oder durch eine Gruppe geschützt sein kann, die aus den unten definierten Schutzgruppen ausgewählt ist; wobei die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C20-Alkanoylgruppen, C3-C20-Alkenoylgruppen, Benzoylgruppen, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C4-Alkylgruppen, Halogenatomen und C1-C4-Alkoxygruppen besteht, und (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppen besteht; und wobei die cyclische Aminogruppe bevorzugt weiter durch eine Gruppe der Formel =CR4R5 substituiert ist, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxygruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Mono- oder Di-(C1-C4-Alkyl)-Carbamoylgruppe darstellen.
  2. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent der Gruppe Methyl, Ethyl, Halogen, fluorsubstituiertes Methyl, Methoxy, Ethoxy, fluorsubstituiertes Methoxy, Cyano oder Nitro ist).
  3. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano oder Nitro ist).
  4. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent der Gruppe Fluor oder Chlor ist).
  5. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist.
  6. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist.
  7. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie Anspruch 1 definiert, wobei die Position der Substituenten an der durch R1 dargestellten substituierten Phenylgruppe 2 oder 4 ist.
  8. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R2 folgendes darstellt: eine C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)-Carbonylgruppe, wobei die Gruppe unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt, die aus Fluor- und Chloratomen und Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy- und Cyanogruppen besteht; eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor- und Chloratomen und Methyl-, Ethyl-, Methoxy- und Ethoxygruppen besteht; oder eine (C2-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe.
  9. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R2 eine C2-C4-Alkanoyl- oder (C1-C4-Cycloalkyl)-Carbonylgruppe, die unsubstituiert oder durch Fluor oder Chlor substituiert ist, eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe darstellt.
  10. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R2 eine Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Cyclopropylcarbonyl- oder Cyclobutylcarbonylgruppe darstellt, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch Fluor oder eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe substituiert sind.
  11. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt.
  12. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R3 darstellt: eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-azetidinylgruppe; eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-pyrrolidinylgruppe; eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-piperidinylgruppe; eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Mono- oder Di-(C1-C4-Alkyl)-Carbamoylgruppe darstellen; oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe; und die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C20-Alkanoylgruppen, C3-C20-Alkenoylgruppen, Benzoylgruppen, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C4-Alkylgruppen, Halogenatomen und C1-C4-Alkoxygruppen besteht, und (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppen besteht.
  13. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R3 darstellt: eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-azetidinylgruppe; eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-pyrrolidinylgruppe; eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-piperidinylgruppe; eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diethylcarbamoylgruppe darstellen; oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto- oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe; und die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C20-Alkanoylgruppen, C8-C20-Alkenoylgruppen, Benzoylgruppen, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Methoxy und Ethoxy besteht, und Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen besteht.
  14. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R3 darstellt: eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-azetidinylgruppe; eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-pyrrolidinylgruppe; eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-piperidinylgruppe; eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe; wobei R4 ein Wasserstoffatom darstellt und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder Dimethylcarbamoylgruppe darstellt; oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe; und wobei die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C2-C6-Alkanoyl-, Palmitoleoyl-, Oleoyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen besteht.
  15. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei R3 darstellt: eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-azetidinylgruppe; eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-piperidinylgruppe; eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe; wobei R4 ein Wasserstoffatom darstellt, und R5 eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder Dimethylcarbamoylgruppe darstellt; oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe; und wobei die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C2-C5-Alkanoyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen besteht.
  16. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei: R1 eine Phenylgruppe darstellt, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Methyl, Ethyl, Halogen, fluorsubstituiertem Methyl, Methoxy, Ethoxy, fluorsubstituiertem Methoxy, Cyano oder Nitro; und R2 bedeutet: eine C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)-Carbonylgruppe, wobei die Gruppe unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor- und Chloratomen und Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy- und Cyanogruppen besteht; eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor- und Chloratomen und Methyl-, Ethyl-, Methoxy- und Ethoxygruppen besteht; oder eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe.
  17. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei: R1 eine Phenylgruppe darstellt, die durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano und Nitro; und R2 eine C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)-Carbonylgruppe, die unsubstituiert oder durch Fluor oder Chlor substituiert ist, eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe darstellt.
  18. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei: R1 eine Phenylgruppe darstellt, die an der 2- oder 4-Position durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano und Nitro besteht; R2 eine C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)-Carbonylgruppe, die unsubstituiert oder durch Fluor oder Chlor substituiert ist, eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe darstellt; und R3 darstellt: eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-azetidinylgruppe; eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-pyrrolidinylgruppe; eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-1-piperidinylgruppe; eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Mono- oder Di-(C1-C4-Alkyl)-Carbamoylgruppe darstellen; oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto- oder geschützte oder ungeschützte Mercapto-C1-C4-Alkyl)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe; und die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C20-Alkanoylgruppen, C3-C20-Alkenoylgruppen, Benzoylgruppen, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C4-Alkylgruppen, Halogenatomen und C1-C4-Alkoxygruppen besteht, und (C1-C4-Alkoxy)-Carbonylgruppen besteht.
  19. Cyclisches Aminderivat oder pharmakologisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei: R1 eine Phenylgruppe darstellt, die an der 2- oder 4-Position durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist; R2 eine Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Cyclopropylcarbonyl-, Cyclobutylcarbonylgruppe darstellt, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch Fluor oder eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe substituiert sind; R3 darstellt: eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-azetidinylgruppe; eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-pyrrolidinylgruppe; eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto-, oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-1-piperidinylgruppe; eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diethylcarbamoylgruppe darstellen; oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto- oder geschützte oder ungeschützte Mercaptomethyl)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe; und die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C20-Alkanoylgruppen, C8-C20-Alkenoylgruppen, Benzoylgruppen, die unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Methoxy und Ethoxy besteht, und Methoxycarbonyl- und (C1-C4-Alkoxy)-carbonylgruppen besteht.
  20. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei: R1 eine Phenylgruppe darstellt, die an der 2- oder 4-Position durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist; R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt; und R3 darstellt: eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-azetidinylgruppe; eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-pyrrolidinylgruppe; eine 3- oder 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-piperidinylgruppe; eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe; wobei R4 ein Wasserstoffatom darstellt, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder Dimethylcarbamoylgruppe darstellt; oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe, wobei die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C2-C6-Alkanoyl-, Palmitoleoyl-, Oleoyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen besteht.
  21. Cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, wobei: R1 eine Phenylgruppe darstellt, die an der 2- oder 4-Position durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist; R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt; und R3 darstellt: eine 3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-azetidinylgruppe; eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-1-piperidinylgruppe; eine 4-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)-3-(=CR4R5)-1-piperidinylgruppe; wobei R4 ein Wasserstoffatom darstellt, und R5 eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder Dimethylcarbamoylgruppe darstellt; oder eine 8-Aza-3-(geschützte oder ungeschützte Mercapto)bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe, wobei die optionale Schutzgruppe für die Mercaptogruppen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C2-C5-Alkanoyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen besteht.
  22. Cyclisches Aminderivat nach Anspruch 1, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin, 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidin, 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-mercaptopiperidin, 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-mercaptopiperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-carboxymethyliden-4-mercaptopiperidin, 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-carboxymethyliden-4-mercaptopiperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N- dimethylcarbamoyl)methyliden-4-mercaptopiperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl-3-(N-methylcarbamoylmethyliden-4-mercaptopiperidin, 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, 4-Butyrylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-pivaloylthiopiperidin, 4-Benzoylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, 4-Acetylthio-1-(2-fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)piperidin, 4-Benzoylthio-1-(2-fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)piperidine, 4-Acetylthio-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)piperidine, 3-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)azetidin, 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin, 4-Acetylthio-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin, 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methylidenpiperidin und 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)methylidenpiperidin, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil ein cyclisches Aminderivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie in einem der Ansprüche 1 bis 22 definiert enthält.
  24. Verwendung eines cyclischen Aminderivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon wie in einem der Ansprüche 1 bis 22 definiert, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von Embolie.
  25. Verwendung eines cyclischen Aminderivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon wie in einem der Ansprüche 1 bis 22 definiert, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombose.
  26. Verwendung eines cyclischen Aminderivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon wie in einem der Ansprüche 1 bis 22 definiert, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von Arteriosklerose.
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