ES2229382T3 - Derivados de amina ciclica. - Google Patents

Derivados de amina ciclica.

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Fumitoshi Sankyo Company Limited Asai
Atsuhiro Sankyo Company Limited SUGIDACHI
Toshihiko Sankyo Company Limited Ikeda
Hiroyuki Sankyo Company Limited KOIKE
Teruhiko Ube Industries Ltd. INOUE
Katsunori Ube Industries Ltd. TAKATA
Ryo Ube Industries Ltd. IWAMURA
Jun-ichiro Ube Industries Ltd. KITA
Kenji Ube Industries Ltd. YONEDA
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Sankyo Co Ltd
Ube Industries Ltd
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE AMINA CICLICA REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I) O A SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES QUE TIENEN EXCELENTE EFECTO INHIBITORIO DE LA AGREGACION PLAQUETARIA Y SON UTILES COMO MEDIO PREVENTIVO O REMEDIO PARA PROCESOS DE EMBOLIA, TROMBOSIS O ATEROESCLEROSIS, DONDE R 1 REPRESENTA UN GRUPO FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; R 2 REPRESENTA UN ACILO (C 1 -C 8 ) O UN BENZOILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, UN ALCOXICARBONILO (C SUB,1 -C 4 ) OPCIONALMENTE SUSTITUIDO Y R 3 REPRESENTA UN GRUPO AMINO CICLICO SATURADO DE TRES A SIETE MIEMBROS, SUSTITUIDO, OPCIONALMENTE FUSIONADO.

Description

Derivados de amina cíclica.
Campo de la técnica
La presente invención describe un derivado de amina cíclica o sus sales farmacéuticamente aceptables que tiene una excelente acción inhibidora sobre la agregación plaquetaria, acción inhibidora del progreso de la arteriosclerosis o parecidos y es útil como un agente terapéutico o un agente preventivo contra la embolia, trombosis o arteriosclerosis; una composición para la prevención o tratamiento de la embolia, trombosis o arteriosclerosis que comprende el compuesto anteriormente descrito como un ingrediente efectivo; el uso de éste para la preparación de un fármaco para la prevención o el tratamiento de la enfermedad anteriormente descrita; o un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad anteriormente descrita, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un fármaco del compuesto anteriormente descrito a un animal de sangre caliente.
Antecedentes de la técnica
Es conocido un derivado de una amina cíclica que tiene una acción inhibidora de la agregación plaquetaria o
similares, como por ejemplo, un derivado de hidropiridina. [Ejemplo Patente US Nº 4,051,141, Aplicación Patente
Japonesa Kokai Nº Sho 59-27895 (EP99802) y la Aplicación Patente Japonesa Kokai Nº Hei 6-41139
(EP542411)]
EP-A-0192535 y EP-A-0054442 describe a derivados de tetrahidrotienopiridinona, y EP-A-0281459 y P. Savi y col., Throm. Res. 73, 117 (1994) describe a derivados de tetrahidrotienopiridina, que tienen una acción de inhibición de la agregación plaquetaria y una actividad antitrombosis.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han investigado la acción farmacológica de derivados de amina cíclica durante muchos años. Como resultado, se ha encontrado que los derivados de amina cíclica específicos tienen una excelente acción inhibidora de la agregación plaquetaria, acción de inhibición del progreso de la arteriosclerosis o similares (particularmente, la acción de inhibición de la agregación plaquetaria) y es por consiguiente útil como un agente terapéutico o un agente preventivo (particularmente, un agente terapéutico) contra la embolia, trombosis o arteriosclerosis (particularmente embolia o trombosis), llevando a la finalización de la presente invención.
La presente invención describe un derivado de amina cíclica o una sal farmacéuticamente aceptable que tiene una excelente acción inhibidora de la agregación plaquetaria, acción inhibidora del progreso de la arteriosclerosis o similares y es útil como un agente terapéutico o un agente preventivo contra la embolia, trombosis o arteriosclerosis; una composición para la prevención o tratamiento de la embolia, trombosis o arteriosclerosis que comprende el compuesto anteriormente descrito como un ingrediente efectivo; la utilización del compuesto anteriormente descrito para la preparación de un fármaco para la prevención o tratamiento de la enfermedad anteriormente descrita; o un método para la prevención o tratamiento de la enfermedad descrita anteriormente, que comprende la administración de una cantidad farmacológicamente efectiva del compuesto descrito anteriormente a un animal de sangre
caliente.
El derivado de amina cíclica de acuerdo a la presente invención se representa por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula anterior, R^{1} representa un grupo fenilo substituido o no substitutido (siendo el sustituyente de dicho grupo fenilo un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno, un grupo fluoro-sustituido (alquilo C_{1}-C_{4}), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo fluoro-sustituido (alcoxi C_{1}-C_{4}), un grupo ciano o un grupo nitro).
R^{2} representa un grupo acil alifático C_{1}-C_{8} substituido o no substituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} o un grupo ciano), un grupo benzoilo sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}) o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}), y
R^{3} representa un grupo amino cíclico saturado sustituido, de 3 a 7 miembros, que puede formar un anillo fusionado [siendo el sustituyente no opcional de dicho grupo un grupo mercapto protegido o no protegido o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con un grupo mercapto protegido o no protegido, siendo dicho grupo amino cíclico preferiblemente sustituido adicionalmente con un grupo de fórmula =CR^{4}C^{5} (en el que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}), un grupo carbamoilo o un grupo carbamoilo mono o di-(alquil C_{1}-C_{4}); y siendo el grupo protector de dicho grupo mercapto un grupo alcanoilo C_{1}-C_{20}, un grupo alquenoilo C_{3}-C_{20}, un grupo benzoilo sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}) o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4})].
El grupo alquilo C_{1}-C_{4} en la definición de los sustituyentes para el grupo fenilo sustituido o no sustituido de R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, y puede ser por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo o isobutilo, de los cuales un grupo metilo o etilo es el preferente y un grupo metilo es particularmente preferente.
El átomo de halógeno en la definición de los sustituyentes para el grupo fenilo sustituido o no sustituido de R^{1} puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, de los cuales un átomo de flúor, cloro o bromo es el preferente y un átomo de flúor o cloro es particularmente preferente.
El grupo fluoro sustituido (alquilo C_{1}-C_{4}) en la definición de los sustituyentes para el grupo fenilo sustituido o no sustituido de R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} fluoro sustituido lineal o ramificado, y puede ser, por ejemplo, un grupo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo o 4-fluorobutilo, de los cuales un grupo difluorometilo o trifluorometilo es preferente y un grupo de trifluorometilo es particularmente preferente.
El grupo alcoxi C_{1}-C_{4} en la definición de los sustituyentes para el grupo fenilo sustituido o no sustituido de R^{1} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, y puede ser, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, o isobutoxi, de los cuales un grupo metoxi o etoxi es el preferente y un grupo metoxi es el particularmente preferente.
El grupo fluoro sustituido (alcoxi C_{1}-C_{4}) en la definición de los sustituyentes para un grupo fenilo sustituido o no sustituido de R^{1} es un grupo fluoro sustituido (alcoxi C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, y puede ser, por ejemplo, un grupo fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2-fluoroisopropoxi o 4-fluorobutoxi, de los cuales un grupo difluorometoxi o trifluorometoxi es el preferente y un grupo trifluorometoxi es el particularmente preferente.
Como sustituyente para el grupo fenilo sustituido o no sustituido de R^{1}, un grupo metilo, etilo, un átomo de halógeno, grupo metilo fluoro sustituido, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo metoxi fluoro sustituido, grupo ciano o un grupo nitro es el preferente, de los cuales un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo de trifluorometilo, grupo difluorometoxi, grupo tifluorometoxi, grupo ciano o un grupo nitro es el más preferente y un átomo de flúor o cloro es el particularmente preferente.
El número de dichos sustituyentes preferiblemente varía de 1 a 3, de los cuales 1 ó 2 es el más preferente. La posición del sustituyente es preferiblemente en la posición 2 ó 4, de los cuales la posición 2 es la particularmente preferente.
El grupo acil alifático del grupo acilo alifático C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido de R^{2} es un grupo de alcanoilo
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, y puede ser, por ejemplo, un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo o octanoilo; o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{7}) tal como un grupo ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo o cicloheptilcarbonilo, de los cuales un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{6}) es el preferente y un grupo acetilo, propionilo, isobutirilo, ciclopropilcarbonilo o ciclobutilcarbonilo es el más preferente.
Cada átomo de halógeno y grupo alcoxi C_{1}-C_{4} es un sustituyente para el grupo acil alifático y tiene el mismo significado tal y como se define para los sustituyentes de dicho grupo fenilo, mientras que para el sustituyente del grupo acilo alifático es preferible un átomo de flúor, átomo de cloro, grupo hidroxilo, grupo metoxi, grupo etoxi o grupo ciano, del cual un átomo de flúor o cloro es más preferente y un átomo de flúor es particularmente
preferente.
Los ejemplos específicos del grupo acil alifático sustituido pueden ser, por ejemplo, grupos de fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, bromoacetilo, iodoacetilo, 3-fluoropropionilo, 3-cloropropionilo, 3-bromopropionilo, 3-iodopropionilo, 4-fluorobutirilo, 4-clorobutirilo, 5-fluorovalerilo, hidroxiacetilo, 3-hidroxipropionilo, 4-hidroxibutirilo, 5-hidroxivalerilo, metoxiacetilo, 3-metoxipropionilo, 4-metoxibutirilo, 5-metoxivalerilo, etoxiacetilo, 3-etoxipropionilo, 4-etoxibutirilo, 5-etoxivalerilo, cianoacetilo, 3-cianopropionilo, 4-cianobutirilo, 5-cianovalerilo, 2-fluorociclopropilcarbonilo, 2,2-difluorociclopropilcarbonilo, 2-clorociclopropilcarbonilo, 2-bromociclopropilcarbonilo, 2-fluorociclobutilcarbonilo, 2-clorociclobutilcarbonilo, 2-fluorociclopentilcarbonilo, 2-clorociclopentilcarbonilo, 2-fluorociclohexilcarbonilo, 2-clorociclohexilcarbonilo, 2-hidroxiciclopropilcarbonilo, 2-hidroxiciclobutilcarbonilo, 2-hidroxiciclopentilcarbonilo, 2-hidroxiciclohexilcarbonilo, 2-metoxiciclopropilcarbonilo, 2-metoxiciclobutilcarbonilo, 2-metoxiciclopentilcarbonilo, 2-metoxiciclohexilcarbonilo, 2-etoxiciclopropilcarbonilo, 2-etoxiciclobutilcarbonilo, 2-etoxiciclopentilcarbonilo, 2-etoxiciclohexilcarbonilo, 2-cianociclopropilcarbonilo, 2-cianociclobutilcarbonilo, 2-cianociclopentilcarbonilo y 2-cianociclohexilcarbonilo de los cuales los grupos fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, 3-fluoropropionilo, 3-cloropropionilo, hidroxiacetilo, 3-hidroxipropionilo, metoxiacetilo, 3-metoxipropionilo, etoxiacetilo, cianoacetilo, 3-cianopropionilo, 2-fluorociclopropilcarbonilo, 2,2-difluorociclopropilcarbonilo, 2-clorociclopropilcarbonilo, 2-fluorociclobutilcarbonilo, 2-clorociclobutilcarbonilo, 2-fluorociclopentilcarbonilo, 2-fluorociclohexilcarbonilo, 2-hidroxiciclopropilcarbonilo, 2-metoxiciclopropilcarbonilo, 2-etoxiciclopropilcarbonilo y 2-cianociclopropilcarbonilo son los preferentes, los grupos fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, 3-fluoropropionilo, 2-fluorociclopropilcarbonilo, 2-clorociclopropilcarbonilo y 2-fluorociclopropilcarbonilo son los más preferentes, y los grupos fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, 3-fluoropropionilo y 2-fluorociclopropilcarbonilo son particularmente preferentes.
El grupo alquilo C_{1}-C_{4}, átomo de halógeno y grupo alcoxi C_{1}-C_{4} en la definición del sustituyente para el grupo benzoilo sustituido o no sustituido de R^{2} tienen la misma definición tal y como se define para los sustituyentes de dicho grupo fenilo. Como sustituyente para el grupo benzoilo, un grupo metilo, grupo etilo, átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metoxi o un grupo etoxi es el preferente, de los cuales un átomo de flúor o de cloro es el más preferente y un átomo de flúor es particularmente preferente.
La parte alcoxi C_{1}-C_{4} del grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}) de R^{2} tiene el mismo significado tal y como se define para los sustituyentes de dicho grupo fenilo. Un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo es preferente, de los cuales un grupo metoxicarbonilo es particularmente preferente.
Los ejemplos de la parte amino de los sustituyentes del grupo amino cíclico saturado de 3 a 7 miembros que pueden formar un anillo fusionado son grupos amino cíclico C_{2}-C_{8} que pueden tener un átomo de oxígeno, nitrógeno o sulfuro, y puede ser, por ejemplo, grupos 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 2H-hexahidroazepin-1-ilo, 7-azabiciclo[3.1.1]heptan-7-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo o 4-piperazinilo, de los cuales un grupo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 7-azabiciclo[3.1.1]heptan-7-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 4-morfolinilo o 4-tiomorfolinilo es el preferente, un grupo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo o 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo es más preferente, un grupo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo es aun más preferente y un grupo 1-azetidinilo, 1-piperidinilo o 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo es particularmente preferente.
La parte alquilo C_{1}-C_{4} del grupo alquilo mercapto sustituido C_{1}-C_{4} que es un sustituyente del grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros representados por R^{3}, y la parte alquilo C_{1}-C_{4} del grupo alquilo C_{1}-C_{4} o el grupo mono o di-carbamoilo (alquilo C_{1}-C_{4}) representado por R^{4} o R^{5} tienen el mismo significado tal y como se define por los sustituyentes de dicho grupo fenilo, mientras que el grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}) representado por R^{4} o R^{5} tiene el mismo significado en el anteriormente descrito R^{2}.
El grupo alcanoilo C_{1}-C_{20} que es un grupo protector para el grupo mercapto es un grupo alcanoilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, y puede ser, por ejemplo, un grupo alcanoilo C_{1}-C_{8} tal y como se mostró anteriormente en R^{2}, o un grupo nonanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo o un grupo icosanoilo, de los cuales un grupo alcanoilo C_{1}-C_{12} es preferente y un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6} es más preferente y un grupo alcanoilo C_{2}-C_{5} es particularmente preferente.
Ejemplos del grupo alquenoilo C_{3}-C_{20} que es un grupo protector para el grupo mercapto, son grupos alquenoilo C_{3}-C_{20} lineales o ramificados y pueden ser, por ejemplo, grupos acroilo, metacroilo, 2-butenoilo, 3-octenoilo, 5-dodecenoilo (particularmente cis), palmitoleoilo, oleoilo o 11-icosenoilo (particularmente cis) de los cuales los grupos alquenoilo C_{8}-C_{20} son preferentes, los grupos alquenoilo C_{12}-C_{20}son los más preferentes, los grupos alquenoilo
C_{15}-C_{20} son aún más preferentes y un grupo oleilo o palmitoleoilo es particularmente preferente.
Cada grupo benzoilo sustituido o no sustituido y el grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}) que son grupos protectores para el grupo mercapto tienen el mismo significado tal y como se define anteriormente en R^{2}.
Como grupo amino cíclico saturado sustituido de 3 a 7 miembros que puede formar un anillo fusionado, los preferentes son un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o un alquilo C_{1}-C_{4} mercapto protegido o no protegido)-1-azetidinilo, un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o alquilo C_{1}-C_{4} mercapto protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, un grupo 3 o 4-(mercapto protegido o no protegido o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo, un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido, o un alquilo C_{1}-C_{4} mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo [en el que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo carboxi, un grupo carbonil (alcoxi C_{1}-C_{4}), un grupo carbamoilo, o un grupo carbamoilo mono o di-(alquilo C_{1}-C_{4}) o un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o mercapto alquilo C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-biciclo[3.2.1]octan-8-ilo, los más preferentes son los grupos 3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)-1-azetidinilo, 3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, 3 o 4-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)-1-piperidinilo, 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo (en el que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo carboxi, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo, un grupo etilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo o un grupo dietilcarbamoilo) o grupos 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometil protegido o no protegido)-biciclo[3.2.1]octan-8-ilo, aún más preferentes son los grupos 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-azetidinilo, grupos 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, grupos 3 o 4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupos 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo (en el que R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo carboxi, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo o un grupo dimetilcarbamoilo) o grupos 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-il, y particularmente preferente son los grupos 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupos 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo (en el que R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5} representa un grupo carboxi, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo o un grupo dimetilcarbamoilo) o 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]
octan-8-ilo.
En el compuesto representado por la fórmula (I), un átomo de carbono al cual se enlaza R^{1} puede ser un átomo de carbono asimétrico y siendo ese el caso, existen isómeros ópticos basados en eso. Estos isómeros y mezclas de los mismos se engloban también en el compuesto de la presente invención. Cuando en el compuesto representado por la fórmula (I), se incluye un doble enlace en la molécula de la misma y/o dos sustituyentes se incluyen en el grupo de cicloalquilo o en el grupo de amino cíclico, existen isómeros geométricos cis/trans basados en eso. Estos isómeros y mezclas de los mismos se engloban también en el compuesto de la presente invención.
El compuesto (I) de la presente invención se puede convertir con facilidad en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por tratamiento con una base cuando R^{4} o R^{5} representa un grupo carboxi. Los ejemplos de tales sales pueden ser sales inorgánicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como la sal sódica, sal potásica o sal de litio, sales de metales alcalinotérreos tales como la sal de calcio o la sal de magnesio, sales metálicas tales como la sal de aluminio, sal de hierro, sal de zinc, sal de cobre, sal de níquel o sal de cobalto, o una sal de aluminio; o sales de amina, por ejemplo, sales orgánicas tales como la sal de t-octilamina, sal de benzilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de éster alquílico de fenilglicina, sal de etilendiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenziletilendiamina, sal de cloroprocaina, sal de procaina, sal de dietanolamina, sal de N-benzil-fenetilamina, sal de piperazina, sal de tetrametilamonio o sal de aminometantris(hidroximetilo) de los cuales las sales de metales alcalinos (particularmente sal sódica o sal potásica) son los preferentes.
Alternativamente, el compuesto (I) se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por tratamiento con un ácido. Ejemplos de tal sal puede ser, por ejemplo, sales de ácido inorgánico tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato o fosfato, o sales de ácido orgánico, tales como el acetato, propionato, butirato, benzoato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, metansulfonato, etansulfonato, benzensulfonato o p-toluensulfonato, de los cuales un hidrocloruro, sulfato, nitrato, oxalato, succinato, fumarato o metansulfonato es el preferente.
Además, los hidratos del compuesto (I) o sus sales se engloban también en la presente invención.
Como compuesto representado por la fórmula (I) que es un ingrediente efectivo de la presente invención, los siguientes compuestos son los preferentes:
(1) Los compuestos donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo metilo, etilo, halógeno, metil fluoro sustituido, metoxi, etoxi, metoxi fluoro sustituido, ciano o nitro),
(2) Compuestos donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano o nitro),
(3) Compuestos donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor o cloro).
(4) Compuestos donde el número de sustituyentes en el grupo fenilo sustituido representado por R^{1} varía de 1 a 3,
(5) Compuestos donde el número de sustituyentes en el grupo fenilo sustituido representado por R^{1} es 1 ó 2,
(6) Compuestos donde el número de sustituyentes en el grupo fenilo sustituido representado por R^{1} es 2 ó 4,
(7) Compuestos donde R^{2} representa un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} sustituido o no sustituido o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{6}) (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor, cloro, hidroxilo, metoxi, etoxi o ciano), un grupo benzoilo sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo metilo, etilo, flúor, cloro, metoxi o etoxi) o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}),
(8) Compuestos donde R^{2} representa un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{6}) que es sustituido o no sustituido por flúor o cloro, un grupo benzoilo o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}),
(9) Compuestos donde R^{2} representa un grupo acetilo, propionilo, isobutirilo, ciclopropilcarbonilo o ciclobutilcarbonilo, siendo dichos grupos sustituidos o no sustituidos por flúor, o un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
(10) Compuestos donde R^{2} representa un grupo propionilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
(11) Compuestos donde R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o mercapto de alquilo
C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-azetidinilo, grupo (mercapto protegido o no protegido, o mercapto de alquilo
C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3 ó 4-(mercapto protegido o no protegido, o mercapto de alquilo C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo (mercapto protegido o no protegido, o mercapto de alquilo protegido o no protegido C_{1}-C_{4})-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o un mercapto de alquilo protegido o no protegido C_{1}-C_{4})biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupo carboxi, grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}), grupo carbamoilo, o grupo carbamoilo mono o di-(alquilo
C_{1}-C_{4}), y
el grupo protector para el grupo mercapto es un grupo alcanoilo C_{1}-C_{20}, alquenoilo C_{3}-C_{20}, benzoilo sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un grupo alquilo C_{1}-C_{4}), un átomo de halógeno, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}) o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}),
(12) Compuestos donde R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o un mercaptometilo protegido o no protegido)-1-azetidinilo, un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o un grupo mercaptometilo protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3 o 4-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]
octan-8-ilo,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo o dietilcarbamoilo, y
el grupo protector para el grupo mercapto es un grupo alcanoilo C_{1}-C_{20}, alquenoilo C_{8}-C_{20}, benzoilo sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo metilo, etilo, flúor, cloro, metoxi o etoxi) o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4})
(13) Los compuestos donde R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-azetidinilo, grupo
3-(mercapto protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3 ó 4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o un grupo 8-aza-3(mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, o dimetilcarbamoilo, y
el grupo protector para el grupo mercapto es un grupo alcanoilo C_{2}-C_{6}, palmitoleoilo, oleoilo, benzoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y
(14) Compuestos donde R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-azetidinilo, grupo
4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o grupo 8-aza-3(mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, R^{5} representa un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo, y
el grupo protector para el grupo mercapto es un grupo alcanoilo C_{2}-C_{5}, benzoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
R^{1} es preferente en orden de (1) a (3) y (4) a (6), R^{2} es preferente en orden de (7) a (10) y R^{3} es preferente en orden de (11) a (14).
Como compuesto representado por la fórmula (I), se puede utilizar cualquier combinación de los grupos de 2 a 4 seleccionados de la clase que consiste de un grupo de (1) a (3), un grupo de (4) a (6), un grupo de (7) a (10) y un grupo de (11) a (14). Los ejemplos preferentes en dicha combinación incluyen:
(15) Los compuestos donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo metilo, etilo, halógeno, metil fluoro-sustituido, metoxi, etoxi, metoxi fluoro-sustituido, ciano o nitro),
el número de sustituyentes en el grupo fenilo sustituido representado por R^{1} varía de 1 a 3,
R^{2} representa un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} sustituido o no sustituido o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{6}) (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor, cloro, hidroxilo, metoxi, etoxi o ciano), un grupo benzoilo sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo metilo, etilo, flúor, cloro, metoxi o etoxi) o un grupo carbonilo (alcoxi
C_{1}-C_{4}),
(16) Compuestos donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano o nitro),
el número de sustituyentes en el grupo fenilo sustituido representado por R^{1} es 1 ó 2, y
R^{2} representa un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{6}) que se encuentra sustituido o no sustituido por flúor o cloro, un grupo benzoilo o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}),
(17) compuestos donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano o nitro),
la posición del grupo fenilo sustituido o no sustituido representado por R^{1} es 2 ó 4,
R^{2} representa un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{6}) que se encuentra sustituido o no sustituido por flúor o cloro, un grupo benzoilo o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}),
R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o un mercaptoalquilo C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-azetidinilo, grupo 3-(mercapto protegido o no protegido o un mercaptoalquilo C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3 ó 4-(mercapto protegido o no protegido, o un mercaptoalquilo C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido, mercaptoalquilo C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o un mercaptoalquilo C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo carboxi, grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}), grupo carbamoilo, o un grupo carbamoilo mono o di-(alquilo C_{1}-C_{4}), y
el grupo protector para el grupo mercapto es un grupo alcanoilo C_{1}-C_{20}, alquenoilo C_{3}-C_{20}, benzoilo sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}) o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}),
(18) compuestos donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor o cloro),
la posición del sustituyente en el grupo fenilo sustituido representado por R^{1} es 2 ó 4,
R^{2} representa un grupo acetilo, propionilo, isobutirilo, ciclopropilcarbonilo o ciclobutilcarbonilo, siendo dichos grupos no sustituidos o siendo sustituidos por flúor, o un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)-1-azetidinilo, grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3 ó 4-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, etilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo o dietilcarbamoilo, y
el grupo protector para el grupo mercapto es un grupo alcanoilo C_{1}-C_{20}, alquenoilo C_{8}-C_{20}, benzoilo sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo metilo, etilo, flúor, cloro, metoxi o etoxi) o grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}),
(19) compuestos donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un átomo de flúor o cloro),
la posición del sustituyente en el grupo fenil sustituido representado por R^{1} es 2 ó 4,
R^{2} representa un grupo propionilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-azetidinilo, grupo 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3 ó 4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido)[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, R^{5} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo, y
el grupo protector para el grupo mercapto es un grupo alcanoilo C_{2}-C_{6}, palmitoleoilo, oleoilo, benzoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y
(20) compuestos dónde R^{1} representa un grupo fenil sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un átomo de flúor o cloro),
la posición del sustituyente en el grupo fenilo sustituido representado por R^{1} es 2 ó 4,
R^{2} representa un grupo propionilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-azetidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, R^{5} representa un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo, y
el grupo protector del grupo mercapto es un grupo alcanoilo C_{2}-C_{5}, benzoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
Los compuestos anteriormente descritos son preferentes en orden de (15) a (20).
Como compuesto de fórmula (I), los siguientes compuestos en la Tabla 1 se pueden dar como ejemplos preferentes específicos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
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36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
En la Tabla de arriba, las abreviaturas indican los siguientes grupos.
ABOc: 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo
Ac: acetilo
Acr: acroilo
Azed: 1-azetidinilo
Bu: butilo
i-Bu: isobutilo
c-Bu: ciclobutilo
Bur: butirilo
i-Bur: isobutirilo
Et: etilo
Hxn: hexanoilo
Lau: lauroilo
Me: metilo
Olo: oleoilo
Pal: palmitoilo
Ph: fenilo
Pr: propilo
c-Pr: ciclopropilo
i-Pr: isopropilo
Pipd: 1-piperidinilo
Piv: pivaloilo
Prop: propionilo
Pyrd: 1-pirrolidinilo
Stl: estearoilo
Val: valerilo
En la Tabla de arriba, se prefieren los compuestos de los Compuestos Núm. 5, 10, 11, 12, 15, 17, 20, 21, 26, 29, 36, 41, 42, 43, 46, 48, 50, 51, 52, 57, 60, 67, 72, 73, 74, 77, 79, 81, 82, 83, 86, 88, 91, 98, 103, 104, 105, 108, 110, 113, 114, 117, 119, 122, 129, 134, 135, 136, 139, 141, 144, 148, 150, 153, 160, 165, 166, 167, 170, 172, 174, 175, 181, 184, 191, 196, 197, 198, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 210, 212, 215, 222, 227, 228, 229, 232, 234, 236, 237, 241, 243, 246, 250, 253, 258, 259, 260, 263, 265, 267, 268, 272, 274, 277, 284, 287, 289, 290, 291, 294, 296, 299, 305, 308, 312, 314, 317, 318, 320, 324, 327, 334, 336, 337, 339, 340, 342, 343, 346, 349, 356, 358, 360, 361, 362, 364, 368, 371, 380, 382, 383, 385, 390, 392, 393, 395, 400, 403, 404, 407, 410, 413, 420, 422, 424, 425, 426, 428, 429, 432, 435, 444, 446, 447, 449, 454, 456, 457, 459, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 470, 471, 474, 477, 484, 486, 487, 489, 490, 492, 496, 499, 506, 508, 510, 511, 512, 514, 515, 518, 521, 528, 530, 532, 533, 535, 540, 542, 543, 545, 547, 548, 552, 553, 554, 555, 558, 560, 565, 568, 571, 574, 575, 584, 585, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 607, 608, 609, 610, 613, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 627, 628, 641, 642, 651, 652, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 668, 669, 670, 675, 676, 688, 689, 708, 709, 713, 714, 716, 717, 723, 724, 728, 729, 735, 736, 751, 752, 761, 762, 768, 769, 773, 774, 780, 781, 795, 796, 800, 801, 802, 803, 804, 806, 808, 809, 813, 814, 815, 816, 817, 819, 821, 822, 826, 827, 828, 829, 832, 834, 835, 839, 840, 841, 842, 845, 847, 854, 855, 860, 861, 865, 866, 871, 872, 876, 883, 890, 891, 896, 897, 901, 902, 907, 908, 912, 922, 923, 928, 929, 930, 931, 936, 937, 944, 945, 949, 950, 951, 952, 956, 963, 964, 968, 969, 970, 971, 975, 979, 984, 986, 987, 992, 993, 997, 998, 1003, 1004, 1008, 1013, 1015, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1028, 1029, 1033, 1034, 1039, 1040, 1044, 1049, 1054, 1055, 1059, 1060, 1061, 1062, 1066, 1073, 1074, 1078, 1079, 1080, 1081, 1085, 1089, 1090, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 1118, 1125, 1130, 1132, 1133, 1138, 1139, 1143, 1144, 1149, 1150, 1154, 1161, 1166, 1168, 1169, 1174, 1175, 1179, 1180, 1185, 1186, 1190, 1200, 1201, 1205, 1206, 1207, 1208, 1212, 1219, 1220, 1224, 1225, 1226, 1227, 1231, 1235, 1236, 1241, 1242, 1247, 1248, 1250, 1256, 1258, 1260, 1279, 1280, 1281, 1285, 1291, 1293, 1295, 1296, 1300, 1301, 1302, 1304, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1314, 1316 y 1318,
se prefieren más los compuestos de los Compuestos Núm. 5, 10, 20, 26, 29, 36, 41, 51, 57, 60, 67, 74, 82, 88, 91, 98, 113, 119, 122, 129, 134, 141, 144, 150, 153, 160, 175, 181, 184, 191, 198, 203, 206, 212, 215, 222, 237, 243, 246, 253, 258, 268, 274, 277, 284, 299, 305, 308, 314, 317, 324, 336, 339, 346, 349, 358, 361, 368, 371, 380, 382, 383, 390, 392, 400, 403, 410, 413, 422, 425, 432, 435, 444, 446, 447, 449, 454, 456, 462, 464, 467, 471, 474, 477, 486, 489, 496, 499, 508, 511, 518, 521, 530, 532, 533, 540, 542, 543, 552, 553, 554, 555, 558, 565, 568, 574, 589, 590, 591, 594, 595, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 608, 609, 610, 613, 616, 617, 619, 620, 621, 651, 656, 658, 668, 669, 675, 688, 716, 717, 723, 728, 735, 761, 768, 773, 780, 800, 802, 803, 806, 813, 816, 826, 828, 829, 832, 839, 841, 854, 860, 865, 890, 896, 901, 922, 930, 944, 951, 963, 986, 987, 992, 997, 1003, 1022, 1023, 1028, 1033, 1039, 1054, 1060, 1061, 1073, 1079, 1089, 1094, 1096, 1098, 1102, 1107, 1109, 1113, 1114, 1132, 1138, 1143, 1149, 1168, 1174, 1179, 1185, 1200, 1207, 1219, 1226, 1236, 1242, 1248, 1250, 1256, 1279, 1281, 1296, 1300, 1302, 1304, 1308, 1309, 1310, 1312 y 1316,
se prefieren todavía más los compuestos de los Compuestos Núm. 5, 20, 26, 29, 36, 67, 82, 88, 91, 113, 119, 129, 144, 150, 175, 191, 206, 212, 253, 268, 274, 277, 336, 358, 400, 403, 410, 422, 425, 432, 435, 464, 467, 474, 477, 486, 496, 508, 518, 530, 540, 552, 554, 589, 590, 591, 594, 595, 600, 601, 602, 608, 610, 616, 617, 619, 620, 621, 656, 658, 716, 717, 728, 761, 773, 800, 803, 826, 890, 1022, 1023, 1039, 1096, 1098, 1102, 1107, 1109, 1132, 1143, 1168, 1179, 1200, 1236, 1242, 1248, 1296, 1302, 1308, 1312 y 1316, y
se prefieren particularmente los compuestos de:
Compuesto Núm. 82: 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 88: 1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 91: 1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 422: 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 435: 1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 464: 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 477: 1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 486: 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 508: 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 589: 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
Compuesto Núm. 591: 4-butiriltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
Compuesto Núm. 594: 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-pivaloiltiopiperidina,
Compuesto Núm. 601: 4-benzoiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
Compuesto Núm. 608: 4-acetiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
Compuesto Núm. 620: 4-benzoiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
Compuesto Núm. 621: 4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
Compuesto Núm. 800: 3-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)azetidina,
Compuesto Núm. 1022: 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
Compuesto Núm. 1039: 4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
Compuesto Núm. 1132: 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metilidenpiperidina, y
Compuesto Núm. 1168: 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metilidenpiperidina.
Se puede preparar fácilmente el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención mediante el método siguiente:
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Método A
56
En las fórmulas de arriba, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados tal como se describen arriba, R^{2}a tiene un significado similar a R^{2} excepto en que se ha protegido el grupo hidroxilo contenido en R^{2}, R^{3}a representa un grupo amino sustituido, cíclico saturado de 3 hasta 7 miembros que puede formar un anillo fusionado [siendo el sustituyente no opcional de dicho grupo un grupo hidroxilo o un grupo (C_{1}-C_{4} alquil)hidroxilo, estando dicho grupo amino cíclico sustituido más preferiblemente con un grupo de la fórmula =CR^{4}aR^{5}a (en que R^{4} y R^{5}a tienen significados similares a R^{4} y R^{5}, respectivamente, excepto en que se omite un grupo carboxilo)], R^{3}b tiene un significado similar a R^{3}a excepto en que se ha convertido el grupo hidroxilo o la parte hidroxilo contenida en R^{3}a en un átomo de halógeno (preferiblemente, un átomo de cloro o bromo), un grupo alcansulfonilóxido C_{1}-C_{4} (preferiblemente, un grupo metansulfonilóxido) que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, o un grupo bencensulfonilóxido sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un alquilo C_{1}-C_{4}, un halógeno, un alcóxido C_{1}-C_{4} o un nitro, de los cuales se prefiere un metilo, un cloro, un metóxido o un nitro y se prefiere particularmente un p-metilo o un p-nitro), R^{3}c tiene un significado similar a R^{3}a excepto en que se ha convertido el grupo hidroxilo o la parte hidroxilo contenida en R^{3}a en un grupo de la fórmula -S-COR^{6} (en que R^{6} tiene el mismo significado tal como se describe después), R^{6} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} (se prefiere particularmente un grupo metilo) y M representa un átomo de metal alcalino (que puede ser, por ejemplo, litio, sodio o potasio, de los cuales se prefiere sodio o potasio).
Los ejemplos de grupo protector para un grupo hidroxilo pueden ser, por ejemplo, grupos éter cíclico tales como el tetrahidrofuranilo o el tetrahidropiranilo, un grupo metoximetilo, un grupo metoximetoximetilo, un grupo bencilo sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un alquilo C_{1}-C_{4}, un halógeno, un alcóxido C_{1}-C_{4} o un nitro, de los cuales se prefiere un metilo, un cloro, un metóxido o un nitro y se prefiere particularmente un p-cloro o un p-metoxi), o un grupo benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un alquilo C_{1}-C_{4}, un halógeno, un alcóxido C_{1}-C_{4} o un nitro, de los cuales se prefiere un metilo, un cloro, un metóxido o un nitro y se prefiere particularmente un p-cloro o un p-metóxido), de los cuales se prefiere un grupo tetrahidropiranilo, un metoximetilo, un bencilo, un p-metoxibencilo, un p-clorobencilo, un benciloxicarbonilo, un p-metoxibenciloxicarbonilo o un p-clorobenciloxicarbonilo y se prefiere particularmente un grupo bencilo, un p-metoxibencilo, un benciloxicarbonilo o un p-metoxibenciloxicarbonilo.
El método A es un método para sintetizar el Compuesto (I).
La etapa A1 es una etapa para sintetizar el compuesto de fórmula (III) y se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (II) con un agente halogenante o un agente sulfonilante.
Los ejemplos del agente halogenante para usar en esta etapa pueden ser, por ejemplo, haluros de tionilo tales como el cloruro de tionilo o el bromuro de tionilo, trihaluros de fósforo tales como el tricloruro de fósforo o el tribromuro de fósforo, pentahaluros de fósforo tales como el pentacloruro de fósforo o el pentabromuro de fósforo, oxihaluros de fósforo tales como el oxicloruro de fósforo o el oxibromuro de fósforo, o tri(fenil, no sustituida o sustituida con un alquilo C_{1}-C_{4})fosfina-tetrahaluros de carbono tales como la trifenilfosfina-tetracloruro de carbono, tritolilfosfina-tetracloruro de carbono o trifenilfosfina-tetrabromuro de carbono, de los cuales se prefiere el cloruro de tionilo, el tricloruro de fósforo, el tribromuro de fósforo, el pentacloruro de fósforo, la trifenilfosfina-tetracloruro de carbono, la tritolilfosfina-tetracloruro de carbono o la trifenilfosfina-tetrabromuro de carbono, y se prefiere particularmente el cloruro de tionilo, la trifenilfosfina-tetracloruro de carbono o la trifenilfosfina-tetrabromuro de carbono.
Los ejemplos del agente sulfonilante para usar en esta etapa pueden ser, por ejemplo, haluros de alcansulfonilo C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos con un halógeno, anhídridos alcansulfónicos C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos con halógenos y los haluros de bencensulfonilo que pueden estar sustituidos, de los cuales se prefieren los cloruros de alcansulfonilo C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos con flúor, los bromuros de alcansulfonilo C_{1}-C_{4}, los anhídridos alcansulfónicos C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos con flúor, el cloruro de bencensulfonilo que puede estar sustituido o el bromuro de bencensulfonilo que puede estar sustituido; se prefieren más los cloruros de alcansulfonilo C_{1}-C_{2}, el cloruro de trifluorometansulfonilo, los anhídridos alcansulfónicos C_{1}-C_{2}, el anhídrido trifluorometansulfónico, el cloruro de bencensulfonilo, el cloruro de toluensulfonilo o el bromuro de nitrobencensulfonilo y se prefieren particularmente el cloruro de metansulfonilo, el cloruro de trifluorometansulfonilo, el cloruro de bencensulfonilo o el cloruro de p-toluensulfonilo.
Se hace reaccionar el compuesto (II) y el agente halogenante en presencia o ausencia (preferiblemente, en presencia) de un disolvente inerte. No existe ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte para usarlo en esta etapa mientras no tenga efectos adversos sobre la reacción, y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo tal como hexano, benceno o tolueno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o 1,2-dicloroetano; un éter tal como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; una cetona tal como acetona o metiletilcetona; un nitrilo tal como acetonitrilo; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o hexametilfosforamida; un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido; o una de sus mezclas, de las cuales se prefieren los éteres o los hidrocarburos halogenados.
Aunque la temperatura de reacción depende de la naturaleza del material de partida (II), del agente halogenante y del disolvente, normalmente es de -10ºC hasta 200ºC (preferiblemente de 0ºC hasta 100ºC). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción o similar pero normalmente se encuentra en el rango de 30 minutos hasta 24 horas (preferiblemente se encuentra en el rango de 1 hora hasta 12 horas).
Se hace reaccionar el compuesto (II) y el agente sulfonilante en un disolvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente en presencia) de una base. Aquí, se pueden usar disolventes inertes similares a aquéllos que se usaron para la reacción entre el Compuesto (II) y el agente halogenante.
Los ejemplos que se prefieren de la base para usar en esta etapa pueden ser, por ejemplo, un hidróxido metálico alcalino tal como el hidróxido de litio, el hidróxido sódico o el hidróxido potásico; un carbonato metálico alcalino tal como el carbonato de litio, el carbonato sódico o el carbonato potásico; un bicarbonato metálico alcalino tal como el bicarbonato sódico o el bicarbonato potásico; un alcóxido metálico alcalino tal como el metóxido de litio, el metóxido sódico, el etóxido sódico o el t-butóxido potásico; o una amina orgánica tal como la trietilamina, la tributilamina, la N-metilmorfolina, la piridina, la 4-dimetilaminopiridina, la picolina, la lutidina, la colidina, el 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno o el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, de los cuales los que más se prefieren son los carbonatos metálicos alcalinos o las aminas orgánicas y se prefieren particularmente el carbonato sódico, el carbonato potásico, la trietilamina, la tributilamina, la piridina o la lutidina. Cuando se usan las aminas orgánicas en forma líquida, se pueden usar en un gran exceso como base y como disolvente al mismo tiempo.
La temperatura de reacción depende de la naturaleza del material de partida (II), del agente sulfonilante y del disolvente, sin embargo, siempre está en el rango de -10ºC hasta 100ºC (preferiblemente de 0ºC hasta 50ºC). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción o similar, sin embargo, normalmente está en el rango de 30 minutos hasta 24 horas (preferiblemente de 1 hora hasta 10 horas).
Después de la finalización de la reacción, se obtiene el compuesto objetivo en cada reacción a partir de la mezcla de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener el compuesto objetivo separando por filtración la materia insoluble, si existe, tal como se desee y separando el disolvente por destilación a presión reducida, o separando el disolvente por destilación a presión reducida, añadiendo agua al residuo, extrayendo con un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como el acetato de etilo, secando sobre sulfato magnésico anhidro o similar y separando después el disolvente por destilación. Si es necesario, se puede llevar a cabo la purificación además de un modo convencional tal como una recristalización o una cromatografía en columna.
La etapa A2 es una etapa para sintetizar el compuesto de fórmula (Ia) y se lleva a cabo haciendo reaccionar el Compuesto (III) con el compuesto de la fórmula (IV) en un disolvente inerte.
No existe ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte para usarlo en esta etapa mientras no tenga efectos adversos en la reacción, y puede ser, por ejemplo, un éter tal como el dietiléter, el tetrahidrofurano o el dioxano; una cetona tal como la acetona o la metiletilcetona; un éster tal como el acetato de etilo o el acetato de butilo; un alcohol tal como el metanol, el etanol, el alcohol propílico, el alcohol isopropílico o el alcohol butílico; un nitrilo tal como el acetonitrilo; una amida tal como la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la N-metil-2-pirrolidona o la hexametilfosforamida; un sulfóxido tal como el dimetilsulfóxido, o una de sus mezclas, de las cuales se prefieren las amidas o los sulfóxidos.
La temperatura de reacción depende de la naturaleza del material de partida (III), del material de partida (IV) y del disolvente, sin embargo, normalmente está en el rango de 0ºC hasta 200ºC (preferiblemente de 20ºC hasta 150ºC). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción o similar, sin embargo, normalmente está en el rango de 30 minutos hasta 24 horas (preferiblemente de 1 hora hasta 12 horas).
Después de la finalización de la reacción, se obtiene el compuesto objetivo en esta reacción a partir de la mezcla de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener el compuesto objetivo separando la materia insoluble por filtración, si existe, tal como se desee y separando el disolvente por destilación a presión reducida, o separando el disolvente por destilación a presión reducida, añadiendo agua al residuo, extrayendo con un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como el acetato de etilo, secando sobre sulfato magnésico anhidro o similar y separando después el disolvente por destilación. Si es necesario, se puede llevar a cabo la purificación además de un modo convencional tal como una recristalización o una cromatografía en columna.
La etapa A3 es una etapa que se realiza si es necesaria y comprende:
Reacción (a): reacción para convertir un grupo de -S-COR^{6} (donde R^{6} tiene el mismo significado que se describe arriba) contenido en R^{3}c en un grupo mercapto,
Reacción (b): reacción para acilar el grupo mercapto formado en la Reacción (a),
Reacción (c): reacción para eliminar el grupo protector del grupo hidroxilo contenido en R^{2}a,
Reacción (d): reacción para convertir el grupo alcoxicarbonilo contenido en R^{3}c en un grupo carboxilo, y
Reacción (e): reacción para isomerizar un forma cis/trans basada en un doble enlace contenida en R^{3}c.
Se puede cambiar el orden de estas etapas según se desee.
Reacción (a)
Se lleva a cabo la reacción para convertir el grupo de -S-COR^{6} (donde R^{6} tiene el mismo significado que se describe arriba) en un grupo mercapto en la Reacción (a) hidrolizando el compuesto correspondiente con un ácido o una base (preferiblemente, ácido) o descomponiéndolo mediante la adición de un alcohol. Se lleva a cabo esta reacción de acuerdo con un modo que se conoce bien en la química orgánica sintética. Cuando se lleva a cabo la hidrólisis con un ácido, se elimina al mismo tiempo el grupo metoximetilo, el grupo metoximetoximetilo o el grupo éter cíclico, que es uno de los grupos protectores del grupo hidroxilo contenido en R^{2}a, mientras que cuando se lleva a cabo la hidrólisis con una base, se convierte el grupo alcoxicarbonilo contenido en R^{3}c en un grupo carboxilo al mismo tiempo.
Los ejemplos del ácido para usar en esta reacción pueden ser, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como el cloruro de hidrógeno, el ácido nítrico, el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, o ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido trifluoroacético, el ácido metansulfónico o el ácido p-toluensulfónico, de los cuales se prefiere el cloruro de hidrógeno, el ácido clorhídrico o el ácido trifluoroacético y se prefiere particularmente el cloruro de hidrógeno o el ácido clorhídrico.
Los ejemplos de la base para usar en esta reacción pueden ser, por ejemplo, un hidróxido metálico alcalino tal como el hidróxido sódico o el hidróxido potásico; un carbonato metálico alcalino tal como el carbonato sódico o el carbonato potásico; o un bicarbonato metálico alcalino tal como el bicarbonato sódico o el bicarbonato potásico, de los cuales se prefieren los hidróxidos metálicos alcalinos (particularmente, el hidróxido sódico).
No existe ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte para usar en esta reacción mientras no tenga efectos adversos en la reacción, y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo tal como el hexano, el benceno o el tolueno; un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono o el 1,2-dicloroetano; un éter tal como el dietiléter, el tetrahidrofurano o el dioxano; una cetona tal como la acetona o la metiletilcetona; un alcohol tal como el metanol, el etanol, el alcohol propílico, el alcohol isopropílico o el alcohol butílico; un ácido carboxílico tal como el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico o el ácido butanoico; agua, o una de sus mezclas, de los cuales se prefiere un alcohol, un ácido carboxílico, agua o una de sus mezclas en el caso de la hidrólisis con un ácido y se prefiere un alcohol o agua en el caso de la hidrólisis con una base.
La temperatura de reacción depende de la naturaleza del material de partida (Ia), del ácido, de la base y del disolvente, sin embargo, normalmente está en el rango de -10ºC hasta 70ºC (preferiblemente de 0ºC hasta 50ºC).
El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción o similar, sin embargo, normalmente está en el rango de 30 minutos hasta 48 horas (preferiblemente de 1 hora hasta 20 horas).
Después de la finalización de la reacción, se obtiene el compuesto objetivo en esta reacción a partir de la mezcla de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener el compuesto objetivo separando por filtración la materia insoluble, si existe, tal como se desee y neutralizando la mezcla de reacción tal como se desee si la mezcla de reacción es ácida o básica y separando el disolvente por destilación a presión reducida, o separando el disolvente por destilación a presión reducida, añadiendo agua al residuo, extrayendo con un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como el acetato de etilo, secando sobre sulfato magnésico anhidro o similar y separando después el disolvente por destilación. Si es necesario, se puede llevar a cabo la purificación además de un modo convencional tal como una recristalización o una cromatografía en columna.
Reacción (b)
Se lleva a cabo la reacción para acilar el grupo mercapto en la Reacción (b) haciendo reaccionar el compuesto correspondiente con un agente acilante en un disolvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente, en presencia) de una base. Se lleva a cabo esta reacción de modo similar a aquél que se describe en la reacción de sulfonilación en la Etapa A1 excepto por el uso del agente acilante que se describe abajo en lugar del agente sulfonilante.
Los ejemplos de agente acilante para usar en esta reacción pueden ser, por ejemplo, haluros de alcanoilo C_{2}-C_{20}, anhídridos de ácido mixtos de ácido fórmico y ácido acético, anhídridos alcancarboxílicos C_{2}-C_{20}, haluros de alquenoilo C_{3}-C_{20}, anhídridos alquencarboxílicos C_{3}-C_{20}, haluros de benzoilo sustituidos o no sustituidos, anhídridos benzoicos sustituidos o no sustituidos o halogenocarbonatos de alquilo C_{1}-C_{4}, de los cuales se prefieren los cloruros o bromuros de alcanoilo C_{2}-C_{20}, los anhídridos de ácido mixtos de ácido fórmico y ácido acético, los anhídridos alcancarboxílicos C_{2}-C_{20}, el cloruro o el bromuro de alquenoilo C_{3}-C_{20}, los anhídridos alquencarboxílicos C_{3}-C_{20}, el cloruro o el bromuro de benzoilo sustituido o no sustituido, los anhídridos benzoicos sustituidos o no sustituidos, o los cloro- o los bromo-carbonatos de alquilo C_{1}-C_{4}, se prefieren más los cloruros de alcanoilo C_{2}-C_{20}, los anhídridos de ácido mixtos de ácido fórmico y ácido acético, los anhídridos alcancarboxílicos C_{2}-C_{6}, los cloruros de alquenoilo C_{3}-C_{20}, el cloruro de benzoilo sustituido o no sustituido o los clorocarbonatos de alquilo C_{1}-C_{4} y se prefieren particularmente los cloruros de alcanoilo C_{2}-C_{20}, los anhídridos de ácido mixtos de ácido fórmico y ácido acético, los cloruros de alquenoilo
C_{3}-C_{20}, el cloruro de benzoilo sustituido o no sustituido o los clorocarbonatos de alquilo C_{1}-C_{4}.
Reacción (c)
La reacción para eliminar el grupo protector del grupo hidroxilo contenido en R^{2}a en la Reacción (c) depende de la naturaleza del grupo protector y se lleva a cabo de un modo que se conoce bien en la química orgánica sintética.
Cuando el grupo protector del grupo hidroxilo es un grupo bencilo sustituido o no sustituido o un grupo benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, se lleva a cabo la eliminación haciendo reaccionar el compuesto correspondiente con hidrógeno (normalmente a 1 hasta 10 veces la presión atmosférica, preferiblemente a 1 hasta 3 veces la presión atmosférica) en un disolvente inerte (preferiblemente, un alcohol tal como el metanol, el etanol o el isopropanol, un éter tal como el dietiléter, el tetrahidrofurano o el dioxano, un hidrocarburo aromático tal como el tolueno, el benceno o el xileno, un hidrocaburo alifático tal como el hexano o el ciclohexano, un éster tal como el acetato de etilo o el acetato de butilo, un ácido graso tal como el ácido acético, o una mezcla de las arriba ejemplificadas, disolvente orgánico y agua) en presencia de un catalizador de hidrogenación catalítica (preferiblemente, paladio-carbono, óxido de platino, platino negro, óxido de aluminio-rodio, trifenilfosfina-cloruro de rodio, paladio-sulfato de bario o similares).
La temperatura de reacción normalmente está en el rango de 0ºC hasta 100ºC (preferiblemente de 20ºC hasta 80ºC). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción o similar, sin embargo, normalmente está en el rango de 30 minutos hasta 48 horas (preferiblemente de 1 hora hasta 24 horas).
Se lleva a cabo la eliminación, cuando el grupo protector del grupo hidroxilo es un grupo metoximetilo, un grupo metoximetoximetilo o un grupo éter cíclico, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto correspondiente con un ácido (por ejemplo, un ácido inorgánico tal como el cloruro de hidrógeno, el ácido nítrico, el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, un ácido orgánico tal como el ácido acético, el ácido trifluoroacético, el ácido metansulfónico o el ácido p-toluensulfónico, o un ácido de Lewis tal como el trifluoruro de boro, de los cuales se prefiere un ácido inorgánico o un ácido orgánico y se prefiere más el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido trifluoroacético) en un disolvente inerte (un hidrocarburo tal como el hexano o el benceno, un hidrocarburo halogenado tal como el cloruro de metileno, el cloroformo o el tetracloruro de carbono, un éster tal como el acetato de etilo, una cetona tal como la acetona o la metiletilcetona, un alcohol tal como el metanol o el etanol, un éter tal como el dietiléter, el tetrahidrofurano o el dioxano, o una mezcla del disolvente que se ejemplifica arriba con agua, de los cuales se prefiere un éster, un éter o un hidrocarburo halogenado).
La temperatura de reacción normalmente está en el rango de -10ºC hasta 100ºC (preferiblemente de 5ºC hasta 50ºC). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción o similar, sin embargo, normalmente está en el rango de 5 minutos hasta 48 horas (preferiblemente de 30 minutos hasta 10 horas).
Alternativamente, se puede eliminar el grupo protector del grupo hidroxilo selectivamente cambiando la naturaleza del grupo protector del grupo hidroxilo y seleccionando las condiciones de reacción, distinguiendo de este modo esta reacción de la reacción para convertir el grupo de la fórmula -S-COR^{6} (donde R^{6} tiene el mismo significado que se describe arriba) contenido en R^{3}c en un grupo mercapto o la reacción para convertir el grupo alcoxicarbonilo contenido en R^{3}c en un grupo carboxilo.
Después de la finalización de la reacción, se obtiene el compuesto objetivo en esta reacción a partir de la mezcla de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener el compuesto objetivo neutralizando la mezcla de reacción según se desee, separando la materia insoluble por filtración, si existe, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como el acetato de etilo, lavando con agua y separando después el disolvente por destilación. Si es necesario, se puede purificar más el compuesto objetivo así obtenido de un modo convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna.
Reacción (d)
Se lleva a cabo la reacción para convertir el grupo alcoxicarbonilo contenido en R^{3}c en un grupo carboxilo en la Reacción (d) de modo similar a aquél que se describe en la reacción para convertir el grupo de la fórmula -S-COR^{6} (donde R^{6} tiene el mismo significado que se describe arriba) en un grupo mercapto en la Reacción (a). Alternativamente, se puede hidrolizar el grupo alcoxicarbonilo de R^{3}c, distinguiéndolo de aquél de R^{2}a, haciéndolo reaccionar con un ácido fuerte (ej. Ácido clorhídrico concentrado, ácido sulfúrico concentrado, ácido nítrico concentrado o similar) en un disolvente inerte (ej. Un ácido caboxílico alifático tal como el ácido acético).
Reacción (e)
Se lleva a cabo la reacción para isomerizar la forma cis/trans basada en un doble enlace contenida en R^{3}c en la Reacción (e) exponiendo el compuesto correspondiente a la luz en un disolvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente en ausencia) de un sensibilizador.
La fuente de luz para usar para la exposición a la luz es una lámpara de mercurio de baja presión (20 W hasta 100 W, preferiblemente 32W) y se usa, como sensibilizador, benzofenona, fluorenona o antraquinona.
También se puede efectuar esta reacción añadiendo un compuesto tipo sulfuro orgánico tal como el disulfuro de dimetilo, el disulfuro de dietilo o el disulfuro de difenilo con el objetivo de promover la reacción y/o suprimir la reacción secundaria.
No existe ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte para usar en esta reacción mientras no tenga efectos adversos en la reacción, y puede, por ejemplo, incluir un éter tal como el dietiléter, el tetrahidrofurano o el dioxano; un éster tal como el acetato de etilo o el acetato de butilo; un alcohol tal como el metanol, el etanol, el alcohol propílico, el alcohol isopropílico o el alcohol butílico; un nitrilo tal como el acetonitrilo, una amida tal como la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la N-metil-2-pirrolidona o la hexametilfosforamida; un sulfóxido tal como el dimetilsulfóxido; o una de sus mezclas, de los cuales se prefieren los alcoholes o los
nitrilos.
La temperatura de reacción depende de la naturaleza del material de partida, de la fuente de luz y del disolvente, sin embargo, normalmente está en el rango de -20ºC hasta 100ºC (preferiblemente de 0ºC hasta 50ºC). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción o similar, sin embargo, normalmente está en el rango de 5 minutos hasta 8 horas (preferiblemente de 10 minutos hasta 3 horas).
Después de la finalización de la reacción, se obtiene el compuesto objetivo en esta reacción a partir de la mezcla de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener el compuesto objetivo separando la materia insoluble por filtración, si existe, tal como se desee y separando después el disolvente por destilación a presión reducida, o separando el disolvente por destilación a presión reducida, añadiendo agua al residuo, extrayendo con un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como acetato de etilo, secando sobre sulfato magnésico anhidro o similar y separando después el disolvente por destilación. Si es necesario, se puede llevar a cabo la purificación además de un modo convencional tal como una recristalización, o una cromatografía en columna.
Se puede convertir el compuesto (I) en su sal farmacéuticamente aceptable tratándolo con un ácido de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener haciéndolo reaccionar con el ácido correspondiente a temperatura ambiente durante 5 minutos hasta 1 hora en un disolvente inerte (preferiblemente, un éter tal como el dietiléter, el tetrahidrofurano o el dioxano, un alcohol tal como el metanol o el etanol o un hidrocarburo halogenado tal como el cloruro de metileno o el cloroformo) y separando después el disolvente por destilación a presión
reducida.
Se puede preparar el material de partida (II) de la presente invención fácilmente de acuerdo con los métodos que se describen abajo:
Método B
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Método C
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Método D
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En la fórmula de arriba, R^{1}, R^{2}a, R^{3}a, R^{4}a y R^{5}a tienen los mismos significados que se describen arriba, R^{7}representa un grupo protector para el grupo amino eliminable bajo condiciones ácidas, R^{8}representa un grupo protector para el grupo amino eliminable bajo condiciones reductoras, Y representa un átomo de halógeno (preferiblemente, un átomo de cloro o de bromo), m significa 0 hasta 3 y n significa 1 ó 2.
El grupo protector para el grupo amino eliminable bajo condiciones ácidas de R^{7}, puede ser, por ejemplo, un grupo tritilo o un grupo t-butoxicarbonilo, mientras que el grupo protector para el grupo amino eliminable bajo condiciones reductoras de R^{8}, puede ser, por ejemplo, un grupo bencilo sustituido o no sustituido o un grupo benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido similar al grupo protector del grupo hidroxilo que se describe arriba, de los cuales se prefiere el grupo bencilo, el p-metoxibencilo, el p-clorobencilo, el benciloxicarbonilo, el p-metoxibenciloxicarbonilo o el p-clorobenciloxicarbonilo y se prefiere particularmente el grupo bencilo o el p-metoxibencilo.
El Método B es un método para sintetizar el Compuesto (II).
La etapa B1 es una etapa para sintetizar el Compuesto (II) y comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) a 0ºC hasta 200ºC (preferiblemente 20ºC hasta 150ºC) durante 1 hasta 24 horas (preferiblemente, 2 hasta 15 horas) en un disolvente inerte (preferiblemente, una amida tal como la N,N-dimetilacetamida, la N,N-dimetilformamida, la N-metilpirrolidona o la hexametilfosforamida o un sulfóxido tal como el dimetilsulfóxido) en presencia o ausencia de una base (preferiblemente en presencia de un carbonato metálico alcalino tal como el carbonato sódico o el carbonato potásico).
Se puede preparar un derivado amida correspondiente hidrolizando el Compuesto (II) teniendo como R^{3}a un grupo alcoxicarbonilo de un modo similar a aquél que se describe en la Reacción (d) en la Etapa A3 del Método A que se describe arriba para preparar el carboxiderivado correspondiente, haciendo reaccionar el carboxiderivado resultante con un halogenocarbonato de alquilo C_{1}-C_{4} tal como el clorocarbonato de metilo, el clorocarbonato de etilo, el bromocarbonato de etilo, el clorocarbonato de propilo, el clorocarbonato de butilo o el clorocarbonato de isobutilo de un modo similar a aquél que se describe en la Reacción (b) de la Etapa A3 del Método A para preparar el derivado éster activo correspondiente, y haciendo reaccionar después el derivado éster activo resultante con amoníaco o con una mono- o di-(C_{1}-C_{4} alquil)amina a -10ºC hasta 100ºC (preferiblemente, 10ºC hasta 50ºC) durante 1 hasta 24 horas (preferiblemente, 2 hasta 10 horas) en un disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o 1,2-dicloroetano).
El Método C es un método para sintetizar el Compuesto (Va), esto es, el material de partida (V) en el Método B que tiene un sustituyente representado por la fórmula =CR^{4}aR^{5}a (donde R^{4}a y R^{5}a tienen el mismo significado que se describe arriba).
La etapa C1 es una etapa para sintetizar el compuesto representado por la fórmula (VIII) y comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VII) con un haluro de tritilo tal como el cloruro de tritilo o el bromuro de tritilo, un haluro de t-butoxicarbonilo tal como el cloruro de t-butoxicarbonilo o el bromuro de
t-butoxicarbonilo o un dicarbonato de di-t-butilo a 0ºC hasta 150ºC (preferiblemente, 20ºC hasta 100ºC) durante 1 hasta 24 horas (preferiblemente 2 hasta 10 horas) en un disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono o el 1,2-dicloroetano, una amida tal como la
N,N-dimetilacetamida, la N,N-dimetilformamida, la N-metilpirrolidona o la hexametilfosforamida o un sulfóxido tal como el dimetilsulfóxido) en presencia o ausencia de una base (preferiblemente en presencia de un carbonato metálico alcalino tal como el carbonato de litio, el carbonato sódico o el carbonato potásico).
La etapa C2 es una etapa para sintetizar el compuesto representado por la fórmula (X) y comprende hacer reaccionar el Compuesto (VIII) con una di-(C_{1}-C_{4} alquil)amina o una amina cíclica de 3 hasta 6 miembros (preferiblemente, dimetilamina, dietilamina, pirrolidina, piperidina or morfolina y en particular preferiblemente, pirrolidina, piperidina or morfolina) a 60ºC hasta 200ºC (preferiblemente 80ºC hasta 150ºC) durante 30 minutos hasta 15 horas (preferiblemente 1 hora hasta 10 horas) en un disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo aromático tal como el benceno, el tolueno o el xileno) mientras se lleva a cabo una deshidratación azeotrópica, preparando de este modo el correspondiente derivado enamina; y haciendo reaccionar después el derivado de enamina resultante con un compuesto de fórmula (IX) a 60ºC hasta 200ºC (preferiblemente 80ºC hasta 150ºC) durante 30 minutos hasta 10 horas (preferiblemente 1 hora hasta 5 horas) en un disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo aromático tal como el benceno, el tolueno o el xileno) mientras se lleva a cabo la deshidratación azeotrópica.
La etapa C3 es una etapa para sintetizar el compuesto de la fórmula (XI) y comprende hacer reaccionar el Compuesto (X) con un agente reductor (preferiblemente, un compuesto borohidruro tal como el borohidruro sódico o el cianoborohidruro sódico) a 0ºC hasta 100ºC (preferiblemente, 5ºC hasta 50ºC) durante 10 minutos hasta 6 horas (preferiblemente, durante 30 minutos hasta 3 horas) en un disolvente inerte (preferiblemente,un alcohol tal como el metanol o el etanol).
La etapa C4 es una etapa para sintetizar el Compuesto (Va) y se lleva a cabo mediante la eliminación del grupo protector a partir del grupo amino del compuesto (XI). Se lleva a cabo esta etapa de un modo similar a aquél que se describe en la Reacción (c) de la Etapa A3 del Método A para la eliminación del grupo protector del grupo hidroxilo bajo condiciones ácidas.
El Método D es un método alternativo para sintetizar el Intermedio (X) del Método C.
La Etapa D1 es una etapa para sintetizar el Compuesto de fórmula (VIIIa). Se tratan el compuesto (VII) y un haluro de bencilo sustituido o no sustituido o un haluro de benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido (preferiblemente, cloruro) de un modo similar a aquél que se describe en la Etapa C1 del Método C.
La Etapa D2 es una etapa para sintetizar el Compuesto de fórmula (XII) y comprende hacer reaccionar el Compuesto (VIIIa) con una di-(C_{1}-C_{4} alquil)amina o una amina cíclica de 3 hasta 6 miembros (preferiblemente, la dimetilamina, la dietilamina, la pirrolidina, la piperidina o la morfolina y particularmente preferiblemente, la pirrolidina, la piperidina o la morfolina) de un modo similar a aquél que se describe en la etapa anterior de la Etapa C2 del Método C, preparando de este modo el correspondiente derivado enamina; y haciendo reaccionar el derivado enamina resultante con el compuesto de la fórmula (IX) a -10ºC hasta 100ºC (preferiblemente, 10ºC hasta 50ºC) durante 1 hasta 24 horas (preferiblemente, 2 hasta 20 horas) en un disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono o el 1,2-dicloroetano) en presencia de un catalizador ácido (preferiblemente, un ácido de Lewis tal como el complejo trifluoruro de boro-éter, el cloruro de aluminio, el tetracloruro de titanio o el tetracloruro de estaño).
La Etapa D3 es una etapa para sintetizar el compuesto de la fórmula (XIII) y se lleva a cabo mediante la eliminación del grupo protector del grupo amino del Compuesto (XII). Se lleva a cabo esta etapa de un modo similar a aquél que se describe en la Reacción (C) de la Etapa A3 del Método A para la eliminación del grupo protector del grupo hidroxilo bajo condiciones reductoras.
La Etapa D4 es una etapa para sintetizar el Compuesto de la fórmula (XIV) y se lleva a cabo mediante la protección del grupo amino del Compuesto (XIII). Se lleva a cabo esta etapa de un modo similar a aquél que se describe en la Etapa C1 del Método C.
La Etapa D5 es una etapa para sintetizar el Compuesto (X) y comprende sulfonilar el Compuesto (XIV) de un modo similar a aquél que se describe en la Etapa A1 del Método A y haciendo reaccionar el derivado sulfonilóxido resultante con una base (preferiblemente, una amina orgánica tal como la trietilamina, la N-metilmorfolina, la piridina, la 4-dimetilaminopiridina, el 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno o el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno) a -10ºC hasta 100ºC (preferiblemente 10ºC hasta 50ºC) durante 30 minutos hasta 10 horas (preferiblemente, durante 1 hora hasta 5 horas) en un disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono o el 1,2-dicloroetano).
Después de la finalización de la reacción, se obtiene el compuesto objetivo en cada reacción a partir de la mezcla de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener el compuesto separando la materia insoluble por filtración, si existe, tal como se desee, neutralizando la mezcla de reacción cuando ésta sea ácida o básica y separando después el disolvente por destilación a presión reducida, o separando el disolvente por destilación a presión reducida, añadiendo agua al residuo, extrayendo con un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como acetato de etilo, secando sobre sulfato magnésico anhidro o similar y separando después el disolvente por destilación. Si es necesario, se puede llevar a cabo la purificación además de un modo convencional tal como una recristalización, o una cromatografía en columna.
Se conoce o se prepara el material de partida (VI) mediante un método conocido [por ejemplo, Japanese Patent Application Kokai Núm. Sho 59-27895 (EP 99802) o Japanese Patent Application Kokai Núm. Hei 6-41139 (EP542411)]. Se conoce o se prepara el material de partida (V) mediante un método conocido [por ejemplo, J. Org. Chem. 1972, 37, 3953].
El Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención tiene una acción inhibitoria de agregación de plaquetas o una inhibición del progreso de la arterioesclerosis excelentes y tiene baja toxicidad de modo que es útil como un agente terapéutico o un agente preventivo para la trombosis, la embolia o la arterioesclerosis.
Mejores métodos para llevar a cabo la invención
Se describirá más adelante la presente invención en mayor detalle mediante ejemplos, preparaciones, ensayos y formulaciones.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 82) (a) 4-Acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 589)
Se disolvieron 8,0 g (28,9 mmol) de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina en 50 ml de diclorometano, seguido de la adición de 2,92 g (28.9 mmol) de trietilamina. Sobre la mezcla resultante, se añadió gota a gota una solución de 3,31 g (28,9 mmol) de cloruro de metansulfonilo en 10 ml de diclorometano bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó por destilación el disolvente a presión reducida. Se añadió acetato de etilo sobre el residuo y se separó por filtración el hidrocloruro de trietilamina así precipitado. Se concentró el filtrado mediante evaporación a presión reducida, de donde se obtuvo el crudo de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-metilsulfoniloxipiperidina. Sobre el producto crudo, se añadieron 50 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) y 19,8 g (170 mmol) de tioacetato potásico y se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 4 horas. Después de la adición de agua, se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro. Se separó por destilación el disolvente a presión reducida y se sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 19/1), de donde se obtuvo un aceite marrón rojizo. Se cristalizó el aceite resultante a partir de hexano, de donde se obtuvieron 3,6 g del compuesto título como cristales marrón claro (rendimiento: 37%).
Punto de fusión: 78ºC hasta 80ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,79-0,87(2H, m), 0,98-1,04(2H, m), 1,66-1,80(2H, m), 1,90-2,00(2H, m), 2,16-2,22(2H, m), 2,28(3H, s), 2,32-2,35(1H, m), 2,70-2,78(1H, m), 2,80-2,88(1H, m), 3,38-3,47(1H, m), 4,62(1H, s), 7,08-7,38(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 336 (M^{+} +1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1} ): 1689.
(b) Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptopiperidina
Se disolvieron 2,00 g (5,97 mmol) de 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina en 50 ml de etanol. Se burbujeó una cantidad adecuada de cloruro de hidrógeno gas en esta solución y se permitió que la solución resultante se mantuviera una noche a temperatura ambiente. Se separó por destilación el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo a partir de dietiléter, de donde se obtuvieron 1,95 g del compuesto título como cristales ligeramente marrones (rendimiento: 99%).
Punto de fusión: 135 hasta 140ºC;
Anál. Calc. para C_{16}H_{20}FNOS\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O: C, 57,48; H, 6,48; N, 4,19;
Hallado: C, 57.33; H, 6.43; N, 4.15;
Espectro de masas (CI, m/z): 294 (M^{+} +1).
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 91) (a) 4-Acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 621)
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de 1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-hidroxipiperidina en vez de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón rojizo con un rendimiento del 37%.
Espectro de RMN(CDCl_{3}, \delta): 1,60-1,80(2H, m), 1,85-2,00(2H, m), 2,10-2,25(1H, m), 2,30(3H, s), 2,32-2,48(1H, m), 2,55-2,75(1H, m), 2,80-2,90(1H, m), 3,40-3,60(1H, m), 3,70(3H, s), 4,70(1H, s), 7,20-7,65(4H, m);
Espectro de masas(CI, m/z): 342 (M^{+} +1).
(b) Hidrocloruro de 1-(2-Cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de 4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina en vez de 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como cristales ligeramente marrones con un rendimiento cuantitativo.
Punto de fusión: 134 hasta 140ºC;
Espectro de masas (CI, m/z): 300 (M^{+} +1).
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 88) (a) 4-Acetiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 608)
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de 1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-hidroxipiperidina en vez de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un sólido amarillo claro (amorfo) con un rendimiento del 45,6%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,65-1,78(2H, m), 1,88-1,99(2H, m), 2,20-2,33(4H, m), 2,39(1H, t, J=9,6Hz), 2,75-2,86(2H, m), 3,40-3,50(1H, m), 3,71(3H, s), 4,53(1H, s), 7,04-7,49(4H, m);
Espectro de Masas(CI, m/z): 326 (M^{+} +1).
(b) Hidrocloruro de 1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina
Se obtuvo el compuesto título de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de 4-acetiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina en vez de 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina, como un sólido amarillo claro (amorfo) con un rendimiento del 97,1%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,70-2,24(3H, m), 2,47-3,13(3,5H, m), 3,21-3,36(0,5H, m), 3,38-3,72(2,5H, m), 3,83, 3,84(3H total, cada singulete), 3,92-4,02 (0,5H, m), 5,21, 5,24(1H total, cada singulete), 7,20-7,93(4H, m), 12,91-13,34(1H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 284 (M^{+} +1).
Ejemplo 4 3-Acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 716)
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxipiperidina en vez de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón rojizo con un rendimiento del 69%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,75-0,95(2H, m), 1,00-1,10(2H, m), 1,45-1,68(1H, m), 1,72-1,85(2H, m), 1,90-2,25(2H, m), 2,30, 2,32(3H total, cada singulete), 2,35-2,48(1H, m), 2,80-3,02(2H, m), 3,05-3,15(1H, m), 3,16-3,30(1H, m), 5,12(1H, s), 7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 336 (M^{+} +1).
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-mercaptopirrolidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 20) (a) 3-Acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)pirrolidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 552)
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxipirrolidina en vez de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento del 51%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,78-0,85(2H, m), 0,97-1,02(2H, m), 1,75-1,78(1H, m), 2,09-2,15(1H, m), 2,28(3H, s), 2,32-3,39(1H, m), 2,48-2,61(2H, m), 2,72-2,80(1H, m), 2,97-3,10(1H, m), 3,91-3,97(1H, m), 4,63, 4,65 (1H total, cada singulete), 7,06-7,48(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 321 (M^{+} +1);
Espectro de IR (membrana líquida, \nu_{máx} cm^{-1}): 1692.
(b) Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-mercaptopirrolidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de 3-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)pirrolidina en vez de 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un sólido ligeramente marrón (amorfo) con un rendimiento del 74%.
Espectro de masas (CI, m/z): 280 (M^{+} +1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1}): 1710.
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-mercaptoazetidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 206) (a) 3-Acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)azetidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 800)
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxiazetidina en vez de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como cristales amarillo claro con un rendimiento del 54%.
Punto de fusión: 49 hasta 52ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,74-0,87(2H, m), 0,94-1,01(2H, m), 1,92-1,98(1H, m), 2,28(3H, s), 3,06-3,19(2H, m), 3,62(1H, dd, J=7,3,7,9Hz), 3,91(1H, dd, J=7,3,7,9Hz), 4,13-4,21(1H, m), 4,62(1H, s), 7,07-7,42(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 308 (M^{+} +1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1}): 1695.
(b) Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-mercaptoazetidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de 3-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)azetidina en vez de 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un sólido blanco (amorfo) con un rendimiento del 83%.
Espectro de masas (CI, m/z): 266 (M^{+} +1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1}): 1709;
Anál. Calc. para C_{14}H_{16}FNOS\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C, 54,10; H, 5,84; N, 4,51;
Hallado: C, 53,95; H, 5,68; N, 4,45.
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptometilpiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 113) (a) 4-Acetiltiometil-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina (Compuesto Núm. 656 Ejemplificado)
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroximetilpiperidina en vez de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento del 51%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,78-0,88(2H, m), 0,92-1,08(2H, m), 1,28-1,50(3H, m), 1,65-1,90(3H, m), 2,05-2,15(1H, m), 2,20-2,30(1H, m), 2,30(3H, s), 2,80(2H, d, J=7Hz), 2,82-2,85(1H, m), 2,98-3,02(1H, m), 4,58(1H, s), 7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 350 (M^{+} +1).
(b) Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptometilpiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de
4-acetiltiometil-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina en vez de 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como cristales marrón claro con un rendimiento del 88%.
Punto de fusión: 150-155ºC;
Espectro de masas (CI, m/z): 308 (M^{+} +1);
Anál. Calc. para C_{17}H_{20}FNOS\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O: C, 58,61; H, 6,80; N, 4,02;
Hallado: C, 58,70; H, 6,85; N, 3,98.
Ejemplo 8 Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-mercaptometilpiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 175) (a) 3-Acetiltiometil-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 761)
Se realizó la reacción de un modo similar al Ejemplo 1(a) excepto por el uso de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroximetilpiperidina en vez de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento del 75%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,81-0,88(2H, m), 0,94-1,07(3H, m), 1,56-1,96(6H, m), 2,13-2,16(0,5H, m), 2,29(1,5H, s), 2,32(1,5H, s), 2,67- 2,70(0,5H, m), 2,77-2,91(4H, m), 4,58(0,5H, s), 4,59(0,5H, s), 7,06-7,17(2H, m), 7,27-7,38(2H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 350 (M^{+} +1);
Espectro de IR (membrana líquida, \nu_{máx} cm^{-1} ): 1695.
(b) Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-mercaptometilpiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de 3-acetiltiometil-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina en vez de 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como sólido marrón claro (amorfo) con un rendimiento del 75%.
Espectro de masas (CI, m/z): 308 (M^{+} +1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1}): 1712, 2504.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 8-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-mercapto-8-azabiciclo[3.2.1]octano (Compuesto Ejemplificado Núm. 268) (a) 3-Acetiltio-8-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (Compuesto Ejemplificado Núm. 826)
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso del Isómero A-1 (Compuesto de la Preparación 8) del 8-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano en vez de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título (Isómero A-2) como cristales blancos con un rendimiento del 23,7%. Similarmente, se obtuvo el otro isómero (Isómero B-2) del compuesto título como un sólido amarillo claro (amorfo) con un rendimiento del 12,4% usando el Isómero B-1 (Compuesto de la Preparación 8). Los isómeros A-2 y B-2 exhibieron tiempos de retención de 9,7 minutos y 10,0 minutos respectivamente como resultado de la cromatografía líquida de alta resolución (columna: TSK-GEL ODS-80TM, fase móvil: acetonitrilo/ KH_{2}PO_{4} 11mM = 70/30, velocidad de flujo: 1,0 ml/min, temperatura: 35ºC).
Isómero A-2
Punto de fusión: 113 hasta 114ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,75-1,01(4H, m), 1,67-2,17(8H, m), 2,29(3H, s), 2,42-2,48(1H, m), 3,09-3,14(1H, m), 3,24-3,30(1H, m), 3,71-3,81(1H, m), 4,65(1H, s), 7,03-7,72(4H, m);
Espectro de masas(CI, m/z): 362 (M^{+} +1);
Isómero B-2
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,76-1,01(4H, m), 1,60(1H, d, J=14,0 Hz), 1,70(1H, d, J=14,0Hz), 1,84-2,04(3H, m), 2,05-2,17(1H, m), 2,29(3H, s), 2,39-2,50(2H, m), 2,50-2,58(1H, m), 3,03-3,10(1H, m), 3,21-3,29(1H, m), 3,99(1H, t, J=7,2Hz), 4,62(1H, s), 7,03-7,73(4H, m);
Espectro de Masas(CI, m/z): 362 (M^{+} +1).
(b) Hidrocloruro de 8-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-mercapto-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de los Isómeros A-2 y B-2 de 3-acetiltio-8-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano en el Ejemplo 9(a) en vez de 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina, de donde se obtuvieron los Isómeros A-3 y B-3 del compuesto título con rendimientos del 61,1% y 99,2%, respectivamente. Los isómeros A-3 y B-3 exhibieron tiempos de retención de 10,0 minutos y 9,3 minutos, respectivamente, como resultado de la cromatografía líquida de alta resolución (tal como se midió bajo condiciones similares a aquéllas del Ejemplo 9(a)).
Isómero A-3
Apariencia: cristales amarillo claro;
Punto de fusión: 181 hasta 185ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,84-0,95(1H, m), 0,95-1,07(1H, m), 1,07-1,36(2H, m), 1,80-2,46(8H, m), 2,83-2,98(1H, m), 3,28-3,47(1H, m), 3,54(1H, s), 4,21(1H, s), 5,17(1H, s), 7,18-7,52(4H, m), 8,57(1H, s), 12,40-12,71(1H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 320 (M^{+} +1)
Isómero B-3
Apariencia: sólido gris claro (amorfo);
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,84-0,93(1H, m), 0,95-1,05(1H, m), 1,15-1,32(2H, m), 1,72-2,05(3H, m), 2,00-2,45(2H, m), 2,55-2,65(1H, m), 2,76-2,86(1H, m), 3,55(1H, s), 3,70-3,80(3H, m), 4,23(1H, s), 5,21(1H, s), 7,19-7,50(4H, m), 8,50-8,58(1H, m), 12,28-12,47(1H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 320 (M^{+} +1).
Ejemplo 10 Hidrocloruro de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina hydrochloride (Compuesto Ejemplificado Núm. 422) (a) (E)-4-Acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3 etoxicarbonilmetilidenpiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 1022)
Se disolvieron 3,28 g (9,1 mmol) de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina en 50 ml de cloruro de metileno anhidro, seguido de la adición de 6,02 g (18,2 mmol) de tetrabromuro de carbono a temperatura ambiente. Sobre la mezcla resultante, se añadieron 2,62 g (18,2 mmol) de trifenilfosfina en una porción y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Después de la concentración de la mezcla de reacción, se purificó el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 19/1), de donde se obtuvieron 2,00 g (rendimiento: 52,1%) de 4-bromo-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina como un aceite amarillo claro.
Espectro de RMN(CDCl_{3}, \delta): 0,75-0,88(2H, m), 0,97-1,11(2H, m), 1,22, 1,25(3H total, cada t, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 2,05-3,00(6H, m), 4,11, 4,13(2H total, cada cuadruplete, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 4,45, 4,60(1H total, cada doblete,
J=13,6Hz, J=14,1Hz), 4,77, 4,78(1H total, cada singulete), 5,90(1H, s), 7,05-7,43(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 424 (M^{+} +1).
Se añadieron 2,14 g (18,7 mmol) de tioacetato potásico y 1,98 g (4,7 mmol) de 4-bromo-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina, que se habían obtenido arriba, sobre 30 ml de etanol anhidro, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 50ºC durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción para eliminar la sal precipitada, seguido de concentración. Se purificó el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice(disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 19/1), de donde se obtuvieron 0,95 g (rendimiento: 48,2%) del compuesto título como un aceite amarillo claro.
Espectro de RMN(CDCl_{3}, \delta): 0,78-0,90(2H, m), 0,99-1,10(2H, m), 1,22, 1,25(total 3H, cada triplete, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 1,82-1,94(1H, m), 2,13-2,28(2H, m), 2,30, 2,31(3H total, cada singulete), 2,35-2,90(3H, m), 3,40(1H,señal ancha), 4,11, 4,13(2H total, cada cuadruplete, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 4,25-4,40(1H, m), 4,75, 4,77(1H total, cada singulete), 5,93(1H, s), 7,08-7,38(4H, m);
Espectro de masas(CI, m/z): 420 (M^{+} +1), 350.
(b) Hidrocloruro de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(b) usando 0,57 g (1.3 mmol) de (E)-4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina, a partir de la cual se obtuvieron 0,52 g (rendimiento: 92%) del Compuesto título como cristales blancos amarillentos claros.
Punto de fusión: 120 hasta 125ºC;
Espectro de RMN(CDCl_{3}, \delta): 0,80-0,93(1H, m), 0,94-1,06(1H, m), 1,23(3H, t, J=7,3Hz), 1,70-2,20(5H, m), 2,80-3,06, 3,11-3,39(1H total, cada multiplete), 3,45-3,80(1H, m), 3,90-4,25(2H, m), 4,20(2H, q, J=7,3Hz), 4,58,5,05(1H, cada multiplete), 5,49(1H, s), 6,25(1H, s), 7,15-8,10(4H, m);
Espectro de masas(CI, m/z): 378(M^{+} +1), 308;
Espectro de IR(KBr, \nu_{máx}cm^{-1}): 1712.
Ejemplo 11 Hidrocloruro de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 464)
Se disolvieron 0,44 g (1,1 mmol) de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina en un disolvente mixto de 15 ml de ácido acético y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y se permitió que la solución resultante se mantuviera 12 días a temperatura ambiente en un lugar oscuro. Se concentró la mezcla de reacción a sequedad, seguido de la cristalización a partir de éter etílico. Se purificaron los cristales que se recogieron por filtración mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: cloroformo/metanol = 30/1), de donde se obtuvieron 0,12 g (rendimiento 27%) del compuesto título como cristales blancos amarillentos claros.
Punto de fusión: 109 hasta 111ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,74-0,92(1H, m), 1,00-1,14(1H, m), 1,62-1,75(1H, m), 1,76-1,90(1H, m), 1,94-2,08(2H, m), 2,20-2,39(1H, m), 2,50-2,70(2H, m), 2,90-3,03, 3,08-3,18 (1H total, cada multiplete), 3,41-3,80(3H, m), 4,11-4,28(1H, m), 4,90, 5,03(1H total, cada dbolete, J=17,6Hz), 5,98, 6,12(1H total, cada singulete), 7,10-7,55(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 350(M^{+} +1), 280;
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx}cm^{-1}): 1712.
Ejemplo 12 Trifluoroacetato de (Z)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 464)
Se disolvieron 0,50 g (1,3 mmol) de hidrocloruro de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina y 0,05 ml de sulfuro de dimetilo en 60 ml de un disolvente mixto de metanol y acetonitrilo (1:1), seguido de exposición a la luz durante 90 minutos bajo enfriamiento usando una lámpara de mercurio de baja presión de 32 W. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción mediante evaporación a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía líquida de alta resolución (columna: TSK-GEL ODS-80TS, fase móvil; acetonitrilo/agua = 3/7 (conteniendo un 0,016% de ácido trifluoroacético), temperatura: temperatura ambiente), de donde se obtuvieron dos diastereoisómeros del compuesto título, es decir, 14,0 mg (Isómero A) y 13,5 mg (Isómero B), cada uno como un polvo blanco (amorfo). Los tiempos de retención del Isómero A y del Isómero B en la cromatografía líquida de alta resolución (columna: Inertsil ODS-2, fase móvil: acetonitrilo/agua = 20/80 (conteniendo un 0,02% de ácido trifluoroacético), temperatura: 27ºC, velocidad de flujo: 1,5 ml/min) fueron 16,5 minutos y 18,5 minutos, respectivamente.
\newpage
Isómero A
Espectro de RMN (CD_{3}CN, \delta): 0,80-1,10(4H, m), 1,82-1,89(1H, m), 1,92-2,02(1H,m), 2,26-2,46(2H, m), 3,11-3,29(2H, m), 3,46(1H, d, J=13,6Hz), 3,81(1H, d, J=14,2Hz), 5,26(1H, s), 5,38(1H, s), 5,73(1H, s), 7,27-7,59(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 350(M^{+} +1), 280
Isómero B
Espectro de RMN (CD_{3}CN, \delta): 0,80-1,11(4H, m), 1,79-1,88(1H, m), 1,95-2,04(1H, m), 2,28-2,43(2H, m), 2,86-3,01(1H, m), 3,03-3,12(1H, m), 3,52(1H, d, J=12,8Hz), 3,87(1H, d, J=12,8Hz), 5,24(1H, s), 5,29(1H, s), 5,68(1H, s), 7,25-7,56(4H, m);
Espectro de masas(CI, m/z): 350(M^{+} +1), 280.
Ejemplo 13 (E)-4-Acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 1039)
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 10(a) excepto por el uso de (E)-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina en vez de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto Título como un aceite marrón rojizo claro con un rendimiento del 35,3%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21, 1,23(3H total, cada triplete, J=7,3Hz), 1,75-1,92(1H, m), 2,15-2,30(1H, m), 2,32(3H, s), 2,52-2,85(2H, m), 3,48(0,5H, d, J=13,9Hz), 3,60(0,5H, d, J=13,9Hz), 3,71, 3,72(3H total, cada singulete), 4,05-4,14(2,5H, m), 4,25(0,5H, d, J=13,9Hz), 4,31-4,44(1H, m), 4,83, 4,85(1H total, cada singulete), 5,96(1H, s), 7,15-7,70(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 426 (M^{+} +1).
Ejemplo 14 Hidrocloruro de (E)-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 477)
Se realizó la reacción de un modo similar al Ejemplo 11 excepto por el uso de (E)-4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina en vez del hidrocloruro de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón claro con un rendimiento del 32,9%.
Punto de fusión: 122 hasta 130ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,90-2,05(2H, m), 2,70-2,83(1H, m), 3,49-3,60(1H, m), 3,80, 3,82 (3H total, cada singulete), 3,95-4,02(1H, m), 4,08-4,15(1H, m), 4,70-4,78(1H, m), 5,52(1H, s), 6,51(1H, s), 7,35-7,60(4H, m), 8,03-8,15(1H, m);
Espectro de Masas (CI, m/z): 338 (M^{+} +1-18(H_{2}O))
Se trató el compuesto título como en el Ejemplo 12, de donde se puede preparar el Isómero Z del compuesto título.
Ejemplo 15 Hidrocloruro de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 486 Ejemplificado) (b) (E)-4-Acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metilidenpiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 1132)
Se realizó la reacción de un modo similar al Ejemplo 10(a) excepto por el uso de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxi-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metilidenpiperidina en vez de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón claro con un rendimiento del 24,9%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,76-0,91(2H, m), 0,95-1,09(2H, m), 1,70-1,94(2H, m), 2,15-2,50(5H, m), 2,70-3,30(8H, m), 3,55-3,80(1H, m), 4,28-4,40(1H, m), 4,68, 4,75 (1H total, cada s), 6,14(1H, s), 7,05-7,80(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 419 (M^{+} +1).
(b) Hidrocloruro de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar al Ejemplo 1(b) excepto por el uso de (E)-4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metilidenpiperidina en vez de (E)-4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como cristales marrón claro con un rendimiento del 79,1%.
Punto de fusión: 106 hasta 111ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,75-1,55(4H, m), 1,60-2,50(4H, m), 2,75-3,35(7H, m), 3,40-4,80(4H, m), 5,53(1H, s), 6,31,6,60(1H total, cada singulete), 7,10-7,90(4H, m), 12,9(1H, señal ancha);
Espectro de masas (CI, m/z): 377(M^{+} +1),
Ejemplo 16 Hidrocloruro de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 508) (b) (E)-4-Acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metilidenpiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 1168 Ejemplificado)
Se realizó la reacción de un modo similar al Ejemplo 10(a) excepto por el uso de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxi-3-(N-metilcarbamoil)-metilidenpiperidina en vez de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como cristales amarillo claro con un rendimiento del 13,5%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,75-0,98(2H, m), 0,98-1,13(2H, m), 1,50-1,72(1H, m), 1,72-1,90(1H, m), 1,91-2,10(1H, m), 2,10-2,45(5H, m), 2,55-3,05(5H, m), 3,05-3,35(1H, m), 3,85-4,10(1H, m), 4,26, 4,28 (1H total, cada singulete), 4,79, 4,83(1H total, cada singulete), 5,90(1H, s), 6,05(1H, señal ancha), 7,05-7,50(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 405(M^{+} +1).
(b) Hidrocloruro de (E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar al Ejemplo 1(b) excepto por el uso de (E)-4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)-metilidenpiperidina en vez de (E)-4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como cristales marrón claro con un rendimiento del 42,5%.
Punto de fusión: 133 hasta 141ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,80-1,15(2H, m), 1,13-1,40(2H, m), 1,60-2,08(5H, m), 2,50-3,05(3H, m), 3,06-4,50(5H, m), 5,41, 5,42 (1H total, cada singulete), 6,09, 6,18(1H total, cada singulete), 7,15-7,98(4H, m), 8,61, 8,81 (1H total, cada señal ancha), 12,9 (1H, señal ancha);
Espectro de masas (CI, m/z): 363(M^{+} +1).
Ejemplo 17 Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etiliden-4-mercaptopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 336) (a) 4-Acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etilidenpiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 890)
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etiliden-4-hidroxipiperidina en vez de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento del 44,0%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,80-0,89(2H, m), 0,93-1,06(2H, m), 1,37-1,39(3H, m), 2,08-2,23(2H, m), 2,24-2,26(1H, m), 2,27(1,5H, s), 2,28(1,5H, s), 2,41-2,67(2H, m), 2,89-3,13(2H, m), 4,00-4,03(1H, m), 4,69(0,5H, s), 4,70(0,5H, s), 5,75(1H, señal ancha), 7,07-7,18(2H, m), 7,28-7,33(1H, m), 7,43- 7,47(1H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 362 (M^{+} +1).
(b) Hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etiliden-4-mercaptopiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar al Ejemplo 1(b) excepto por el uso de 3-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etilidenpiperidina en vez de 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina, de donde se obtuvo el Compuesto título como un sólido marrón claro (amorfo) con un rendimiento del 85,0%.
Espectro de masas (CI, m/z): 320 (M^{+} +1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1}): 1713, 2424.
Ejemplo 18 4-Butiriltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 591)
Se disolvieron 0,50 g (1,5 mmol) de hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptopiperidina en 5 ml de diclorometano, seguido de la adición de 0,3 g (3 mmol) de trietilamina. Sobre la mezcla resultante, se añadió gota a gota una solución de 0,16 g (1,5 mmol) de cloruro de butirilo en 1 ml de diclorometano bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua sobre la mezcla de reacción, seguido de extracción con diclorometano. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró el disolvente mediante evaporación a presión reducida y se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 30/1), de donde se obtuvieron 0,32 g (rendimiento: 58%) del compuesto título como cristales blancos.
Punto de fusión: 97 hasta 98ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,76-0,86(2H, m), 0,91(3H, t, J=7,3Hz), 0,95-1,03(2H, m), 1,60-1,79(4H, m), 1,88-1,98(2H, m), 2,14-2,20(2H, m), 2,30-2,34(1H, m), 2,46(2H, t, J=7,3Hz), 2,70-2,78(1H, m), 2,79-2,85(1H, m), 3,38-3,48(1H, m), 4,61(1H, s), 7,05-7,34(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 364 (M^{+} +1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx}cm^{-1}): 1685.
Ejemplos 19 hasta 24
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 18 usando varios haluros de ácido o anhídridos de ácido en vez de cloruro de butirilo, de donde se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 19 hasta 24.
Ejemplo 19 1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-pivaloiltiopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 594)
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado: cloruro de pivaloilo;
Rendimiento: 72%;
Apariencia: cristales marrón claro;
Punto de fusión: 88 hasta 89ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,72-0,90(2H, m), 0,92-1,08(2H, m), 1,20(9H, s), 1,60-1,82(2H, m), 1,83-2,00(2H, m), 2,08-2,38(3H, m), 2,70-2,90(2H, m), 3,28-3,42(1H, m), 4,62(1H, s), 7,06-7,36(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 378 (M^{+} +1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx}cm^{-1}): 1677.
Ejemplo 20 1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hexanoiltiopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 595)
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado: cloruro de hexanoilo;
Rendimiento: 56%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 64 hasta 65ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,79-0,84(2H, m), 0,88(3H, t, J=7,3Hz), 0,95-1,05(2H, m), 1,26-1,31(4H, m), 1,60-1,83(4H, m), 1,85-2,02(2H, m), 2,12-2,27(2H, m), 2,32-2,37(1H, m), 2,49(2H, t, J=7,3Hz), 2,72-2,79(2H, m), 3,40-3,48(1H, m), 4,63(1H, s), 7,06-7,38(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 392 (M^{+} +1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx}cm^{-1}): 1690.
Ejemplo 21 1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-palmitoiltiopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 597)
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado: cloruro de palmitoilo;
Rendimiento: 73%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 71 hasta 72ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,77-0,84(2H, m), 0,88(3H, t, J=6,8Hz), 0,94-1,06(2H, m), 1,11-1,34(24H, m), 1,55-1,82(4H, m), 1,87-2,00(2H, m), 2,10-2,23(2H, m), 2,27-2,38(1H, m), 2,48(2H, t, J=7,6Hz), 2,70-2,89(2H, m), 3,39-3,49(1H, m), 4,62(1H, s), 7,07-7,37(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 532 (M^{+} +1).
Ejemplo 22 1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-estearoiltiopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 598)
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado: cloruro de estearoilo;
Rendimiento: 60,1%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 74 hasta 75ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,77-0,85(2H, m), 0,88(3H, t, J=7,1Hz), 0,94-1,06(2H, m), 1,14-1,34(28H, m), 1,55-1,85(4H, m), 1,88-2,00(2H, m), 2,09-2,24(2H, m), 2,26-2,38(1H, m), 2,48(2H, t, J=7,3Hz), 2,70-2,90(2H, m), 3,39-3,49(1H, m), 4,63(1H, s), 7,07-7,36(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 560 (M^{+} +1).
Ejemplo 23 1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-oleoiltiopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 600)
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado: cloruro de oleoilo;
Rendimiento: 45,0%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 35 hasta 37ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,77-0,85(2H, m), 0,88(3H, t, J=6,8Hz), 0,94-1,07(2H, m), 1,18-1,38(20H, m), 1,56-1,82(4H, m), 1,88-2,07(6H, m), 2,10-2,23(2H, m), 2,27-2,38(1H, m), 2,48(2H, t, J=7,2Hz), 2,70-2,89(2H, m), 3,39-3,49(1H, m), 4,63(1H, s), 5,27-5,42(2H, m), 7,07-7,37(4H, m) ;
Espectro de masas (CI, m/z): 558 (M^{+} +1).
Ejemplo 24 4-Benzoiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 601)
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado: cloruro de benzoilo;
Rendimiento: 39,9%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 55 hasta 59ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,78-0,92(2H, m), 0,96-1,12(2H, m), 1,70-2,00(2H, m), 2,00-2,15(2H, m), 2,15-2,32(2H, m), 2,32-2,51(1H, m), 2,74-2,98(2H, m), 3,59-3,74(1H, m), 4,67(1H, s), 7,12-7,93(9H, m);
Espectro de Masas (CI, m/z): 398 (M^{+} +1).
Ejemplos 25 hasta 28
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 25 hasta 28 de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 18 excepto por el uso de hidrocloruro de 1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina en vez de hidrocloruro de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptopiperidina y varios haluros de ácido o anhídridos de ácido en vez del cloruro de butirilo.
Ejemplo 25 1-(2-Fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-palmitoiltiopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 616)
Haluro de ácido o anhídrido de ácido para emplear: cloruro de palmitoilo;
Rendimiento: 34,7%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 44 hasta 47ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88(3H, t, J=6,8Hz), 1,14-1,34(24H, m), 1,55-1,78(4H, m), 1,87-2,00(2H, m), 2,22-2,45(2H, m), 2,49(2H, t, J=7,5Hz), 2,72-2,87(2H, m), 3,39-3,50(1H, m), 3,70(3H, s), 4,53(1H, s), 7,04-7,49(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 522 (M^{+} +1).
Ejemplo 26 1-(2-Fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-estearoiltiopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 617)
Haluro de ácido o anhídrido de ácido para emplear: cloruro de estearoilo;
Rendimiento: 56,4%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 50 hasta 52ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88(3H, t, J=6,8Hz), 1,15-1,35(28H, m), 1,57-1,81(4H, m), 1,86-1,99(2H, m), 2,23-2,45(2H, m), 2,49(2H, t, J=7,6Hz), 2,74-2,88(2H, m), 3,40-3,50(1H, m), 3,71(3H, s), 4,53(1H, s), 7,04-7,48(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 550 (M^{+} +1).
Ejemplo 27 1-(2-Fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-oleoiltiopiperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 619)
Haluro de ácido o anhídrido de ácido para emplear: cloruro de oleoilo;
Rendimiento: 70,4%;
Apariencia: aceite amarillo claro;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88(3H, t, J=6,8Hz), 1,15-1,38(20H, m), 1,58-1,80(4H, m), 1,88-2,09(6H, m), 2,22-2,45(2H, m), 2,49(2H, t, J=7,6Hz), 2,74-2,85(2H, m), 3,39-3,49(1H, m), 3,70(3H, s), 4,53(1H, s), 5,27-5,42(2H, m), 7,04-7,49(4H, m) ;
Espectro de masas (CI, m/z): 548 (M^{+} +1).
Ejemplo 28 4-Benzoiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina (Compuesto Ejemplificado Núm. 620)
Haluro de ácido o anhídrido de ácido para emplear: cloruro de benzoilo;
Rendimiento: 71,8%;
Apariencia: aceite amarillo;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,75-1,91(2H, m), 1,99-2,10(2H, m), 2,34(1H, t, J=9,6Hz), 2,45(1H, t, J=9,6Hz), 2,81-2,91(2H, m), 3,62-3,70(1H, m), 3,72(3H, s), 4,56(1H, s), 7,05-7,94(9H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 388 (M^{+} +1).
Preparación 1
1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina
Se disolvieron 3,13 g (31 mmol) de 4-hidroxipiperidina en 30 ml de dimetilformamida (DMF), seguido de la adición de 7,94 g (31 mmol) de bromuro de \alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo y 4,7 g (34 mmol) de carbonato potásico. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con tolueno. Se secó la capa orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro. Se concentró el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: cloroformo/metanol = 19/1), de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón (rendimiento: 93%).
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,79-0,87(2H, m), 0,98-1,04(2H, m), 1,50-1,72(2H, m), 1,82-1,98(2H, m), 2,02-2,15(1H, m), 2,18-2,30(2H, m), 2,70-2,90(2H, m), 3,60-3,74(1H, m), 4,62(1H, s), 7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 278 (M^{+} +1).
Preparación 2
1-(2-Cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-hidroxipiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso del bromuro de 2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencilo en vez del bromuro de \alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite incoloro con un rendimiento del 95%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,55-1,70(2H, m), 1,80-2,00(2H, m), 2,22-2,45(2H, m), 2,65-2,82(1H, m), 2,83-2,98(1H, m), 3,70(3H, s), 3,72-3,80(1H, m), 4,70(1H, s), 7,20-7,70(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 284 (M^{+} +1).
Preparación 3
1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxipiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
3-hidroxipiperidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento sustancialmente cuantitativo.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,75-0,95(2H, m), 1,00-1,10(2H, m), 1,45-1,68(3H, m), 1,72-1,95(1H, m), 2,02-2,20(1H, m), 2,30-2,70(4H, m), 3,80-3,90(1H, m), 4,72(1H, s), 7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 278 (M^{+} +1).
\newpage
Preparación 4
1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxipirrolidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
3-hidroxipirrolidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite amarillo con un rendimiento del 97%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,79-0,90(2H, m), 1,00-1,03(2H, m), 1,70-1,90(1H, m), 2,02-2,20(2H, m), 2,41-3,08(5H, m), 4,28-4,40(1H, m), 4,71, 4,72(1H total, cada singulete), 7,07-7,46(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 264 (M^{+} +1).
Preparación 5
1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxiazetidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
3-hidroxiazetidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como cristales blancos con un rendimiento del 66%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,69-0,88(2H, m), 0,90-1,07(2H, m), 1,87-1,96(1H, m), 2,94-3,03(2H, m), 3,17(1H, señal ancha), 3,44(1H, dd, J=6,1, 6,7Hz), 3,83(1H, dd, J=6,7, 7,3Hz), 4,45-4,53(1H, m), 4,62(1H, s), 7,07-7,38(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 250 (M^{+} +1).
Preparación 6
1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroximetilpiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
4-hidroximetilpiperidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento sustancialmente cuantitativo.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,75-0,90(2H, m), 0,92-1,08(2H, m), 1,28-1,50(3H, m), 1,65-1,80(2H, m), 1,85-1,95(1H, m), 2,05-2,18(1H, m), 2,19-2,30(1H, m), 2,80-2,90(1H, m), 3,00-3,10(1H, m), 3,50(2H, d, J=6Hz), 4,62(1H, s), 7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 292 (M^{+} +1).
Preparación 7
1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroximetilpiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
3-hidroximetilpiperidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite amarillo claro con un rendimiento sustancialmente cuantitativo.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,79-0,86(2H, m), 0,95-1,05(2H, m), 1,16-1,23(1H, m), 1,52-1,85(4H, m), 2,09-2,33(4H, m), 2,56-2,73(2H, m), 3,56-3,70(2H, m), 4,60(0,5H, s), 4,66(0,5H, s), 7,05-7,18(2H, m), 7,25-7,41(2H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 292 (M^{+} +1).
Preparación 8
8-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano (mezcla de isómeros exo-endo) en vez de 4-hidroxipiperidina. Se obtuvieron dos isómeros del compuesto título, es decir, el Isómero A-1 y el Isómero B-1, mediante separación a través de cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 100/3), con un rendimiento del 45,2% y el 24,6%, respectivamente. Como resultado de la cromatografía líquida de alta resolución (columna: TSK-GEL ODS-80TM, fase móvil: acetonitrilo/ KH_{2}PO_{4} 12 mM = 45/55, temperatura: 35ºC, velocidad de flujo: 1.0 ml/min.), el Isómero A-1 y el Isómero B-1 mostraron un tiempo de retención de 4,0 minutos y 4,3 minutos respectivamente.
\newpage
Isómero A-1
Apariencia: sólido amarillo claro;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,68-1,06(4H, m), 1,35(1H, s), 1,62 (1H, d, J=13,9Hz), 1,72(1H, d, J=13,9Hz), 1,82-2,32(6H, m), 2,39-2,54(1H, m), 3,05(1H, s), 3,22(1H, s), 4,13(1H, s), 4,64(1H, s), 6,95-7,80(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 304 (M^{+} +1).
Isómero B-1
Apariencia: aceite amarillo claro;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,68-1,08(4H, m), 1,25(1H, s), 1,46-2,35(8H, m), 2,38-2,54(1H, m), 3,18(1H, s), 3,26(1H, s), 3,89-4,05(1H, m), 4,72(1H, s), 6,96-7,95(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 304 (M^{+} +1).
Preparación 9
(E)-1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina (a) 3-Etoxicarbonilmetiliden-1-trifenilmetil-4-piperidona
Se añadieron 18,1 g (65,1 mmol) de clorotrifenilmetano a una solución de 10,6 g (65,1 mmol) de hidrocloruro de 4-piperidona monohidratado y 20,0 g (198 mmol) de trietilamina en 150 ml de dimetilformamida a 60ºC en porciones bajo agitación, seguido de agitación durante 5 horas más a la misma temperatura. Después de enfriar, se separó por filtración el hidrocloruro de trietilamina que se precipitó así y se concentró el filtrado mediante evaporación a presión reducida. Se añadieron 150 ml de agua sobre el residuo, y se extrajo la mezcla resultante con 300 ml de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con cloruro sódico saturado y se secó después sobre sulfato magnésico anhidro. Se concentró el disolvente mediante evaporación a presión reducida, de donde se obtuvieron 23,0 g (rendimiento: 98,3%) de 1-trifenilmetil-4-piperidona.
Se sometió una solución de 23,0 g del producto resultante y 4,63 g (65.0 mmol) de pirrolidina en 300 ml de benceno a deshidratación azeotrópica durante 2 horas bajo calefacción y a reflujo usando un separador de agua. Sobre el residuo, se añadió una solución de 6,63 g (65,0 mmol) de glioxilato de etilo (tipo polímero) en 50 ml de benceno, seguido de deshidratación azeotrópica de nuevo durante 90 minutos bajo calefacción y a reflujo. Después de enfriar, se añadieron 200 ml de agua para lavar el residuo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato magnésico anhidro. Se concentró el disolvente mediante evaporación a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo =19/1), de donde se obtuvieron 16,6 g (rendimiento: 60,2%) del compuesto título como un aceite amarillo claro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,15(3H, t, J=6,3Hz), 2,57-2,68(2H, m), 2,72-2,81(2H, m), 3,61-3,79(2H, m), 4,08(2H, c, J=6,3Hz), 6,55(1H, s), 7,15-7,60(15H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 426 (M^{+} +1).
(b) (E)-1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina
Se añadieron 1,48 g (39,1 mmol) de borohidruro sódico en porciones bajo enfriamiento con hielo sobre una solución de 16,6 g (39,1 mmol) de 3-etoxicarbonilmetiliden-1-trifenilmetil-4-piperidona en 150 ml de metanol, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se concentró la mezcla de reacción mediante evaporación a presión reducida, se añadieron 50 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo sobre el concentrado para la extracción. Se lavó la capa orgánica con cloruro sódico saturado y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se separó entonces por destilación el disolvente a presión reducida, de donde se obtuvieron 16,8 g (rendimiento: 100%) de
3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina como un aceite marrón.
Sobre el producto resultante, se añadieron 200 ml de tetrahidrofurano y 6,70 g (35,2 mmol) de ácido para-toluensulfónico monohidratado, seguido de agitación a 50ºC durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, se separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se lavó el sólido resultante con tolueno, de donde se obtuvieron 10,8 g (rendimiento: 86,6%) de para-toluensulfonato de 3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina.
Se disolvió el producto resultante en 80 ml de dimetilformamida, seguido de la adición de 7,84 g (30,5 mol) de bromuro de \alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo y 9,27 g (67,0 mmol) de carbonato potásico. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50ºC durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, se añadieron 150 ml de agua sobre la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con cloruro sódico saturado y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se separó entonces por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 9/1 \sim 4/1), de donde se obtuvieron 7,63 g (rendimiento: 69,3%) del compuesto título como un aceite amarillo claro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,74-0,88(2H, m), 0,97-1,10(2H, m), 1,22,1,25(3H total, cada triplete, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 1,75-1,87(1H, m), 2,00-2,65(4H, m), 2,89-3,09(2H, m), 4,11, 4,13 (2H total, cada cuadruplete, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 4,46, 4,58(1H total, cada doblete, J=13,6Hz, J=14,1Hz), 4,77, 4,78(1H total, cada singulete), 6,00(1H, s), 7,05-7,43(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 362 (M^{+} +1), 292.
Preparación 10
(E)-1-(2-Cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél que se describe en la Preparación 9(b) excepto por el uso del bromuro de 2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencilo en vez del bromuro de \alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite amarillo con un rendimiento del 62,1%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,10-1,35(3H, m), 1,70-1,89(1H, m), 1,91-2,10(1H, m), 2,41-2,74(2H, m), 2,82-2,96(1H, m), 3,14(0,5H, d, J=13,9Hz), 3,21(0,5H, d, J=13,9Hz), 3,70, 3,71 (3H total, cada singulete), 4,00-4,22(2H, m), 4,52 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,61(0,5H, d, J=13,9Hz), 4,82, 4,87(1H total, cada singulete), 5,99, 6,01 (1H total, cada singulete), 7,1-7,7(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 368 (M^{+} +1).
Preparación 11
1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metiliden-4-hidroxipiperidina
Se disolvieron 9,72 g (26,9 mmol) de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina en una mezcla de 75 ml de ácido clorhídrico concentrado y 180 ml de ácido acético y se permitió que la solución resultante se mantuviera a temperatura ambiente durante 7 días. Se concentró la mezcla de reacción a sequedad a presión reducida, seguido de cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente eluyente: clorformo/metanol = 100/3 \sim 2/1), de donde se obtuvieron 5,11 g (rendimiento: 57%) de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-carboximetiliden-4-hidroxipiperidina.
Sobre el producto resultante, se añadieron 50 ml de cloruro de metileno y 3,25 g (32,2 mol) de trietilamina. Se enfrió la mezcla resultante a -5ºC \sim 0ºC, seguido de la adición gota a gota de 1,66 g (15,3 mmol) de clorocarbonato de etilo. Se permitió que la temperatura de reacción subiera de nuevo hasta temperatura ambiente, punto en que se llevó a cabo la agitación durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 10ºC, se añadieron 1,25 g (15,3 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina y después, 1,54 g (15,3 mmol) de trietilamina sobre ello. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió cloruro de metileno-agua para separar la capa de cloruro de metileno. Se secó la capa que se separó de este modo sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró entonces mediante evaporación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: cloroformo/metanol = 10/3), de donde se obtuvieron 3,56 g (rendimiento: 64,4%) del compuesto título como un aceite amarillo claro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,75-0,90(2H, m), 0,93-1,06(2H, m), 1,62-1,83(1H, m), 1,85-2,10(1H, m), 2,10-2,59(2H, m), 2,75(0,5H, d, J=13,9Hz), 2,83(0,5H, d, J=13,9Hz), 2,89, 2,92, 3,04(6H total, cada singulete), 3,12-3,40(1H, m), 3,66(0,5H, d, J=13,9Hz), 3,84(0,5H, d, J=13,9Hz), 4,00-4,13(1H, m), 4,68, 4,71 (1H total, cada singulete), 6,13(1H, s), 7,00-7,48(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 361 (M^{+} +1).
Preparación 12
1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metiliden-4-hidroxipiperidina
Se realizó la reacción de un modo similar a la Preparación 11 excepto por el uso de hidrocloruro de metilamina en vez de hidrocloruro de dimetilamina, de donde se obtuvo el compuesto título como un sólido blanco con un rendimiento del 55,1%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,72-0,93(2H, m), 0,94-1,12(2H, m), 1,65-1,85(1H, m), 1,85-2,12(2H, m), 2,15-2,34(0,5H, m), 2,4-2,68(1H, m), 2,70-3,00(4,5H, m), 3,95-4,20(2H, m), 4,79(0,5H, s), 4,85(0,5H, s), 5,96(0,5H, s), 5,97(0,5H, s), 6,60(0,5H, señal ancha), 6,83(0,5H, señal ancha), 7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 347 (M^{+} +1).
Preparación 13
1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etiliden-4-hidroxipiperidina (a) 1-(t-Butoxicarbonil)-3-etiliden-4-piperidona
Se sometió una solución de 10,0 g (52,9 mmol) de 1-bencil-4-piperidona y 4,61 g (52,9 mmol) de morfolina en 100 ml de tolueno a deshidratación azeotrópica durante 5 horas bajo calefacción y reflujo usando un separador de agua. Después de la finalización de la reacción, se separó el disolvente por destilación a presión reducida, de donde se obtuvieron 13,7 g de 1-bencil-4-morfolino-1,2,5,6-tetrahidropiridina con un rendimiento cuantitativo. Se enfrió a -40ºC una solución de 1,52 g (34,6 mmol) de acetaldehído en 20 ml de cloruro de metileno bajo una atmósfera de argón, seguido de la adición gota a gota de 5,3 ml (43 mmol) de un complejo de trifluoruro de boro-éter y 7,44 g (28,8 mmol) de 1-bencil-4-morfolino-1,2,5,6-tetrahidropiridina que se había obtenido arriba. Después de la finalización de la adición gota a gota, se subió la temperatura gradualmente y se permitió que la mezcla de reacción se mantuviera una noche a temperatura ambiente. Después de la adición de agua para finalizar la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró mediante evaporación a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 4/1), de donde se obtuvieron 4,68 g (rendimiento: 69,7%) de 1-bencil-3-(1-hidroxietil)-4-piperidona como un aceite marrón
amarillento.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,11-1,14(3H, d, J=6Hz), 2,35-2,95(7H, m), 3,54-3,70(2H, m), 4,02-4,22(1H, m), 7,28-7,36(5H, m).
Se disolvieron 4,68 g (20 mmol) de la 1-bencil-3-(1-hidroxietil)-4-piperidona resultante en 100 ml de etanol. Sobre la solución resultante, se añadieron 0,5 g de paladio-carbono al 5%, seguido de agitación a 60ºC durante 8 horas bajo una atmósfera de hidrógeno gas. Después de la finalización de la reacción, se eliminó el paladio-carbono mediante filtración a través de Celite. Se separó entonces el disolvente por destilación a presión reducida, de donde se obtuvieron 2,98 g de 3-(1-hidroxietil)-4-piperidona como un aceite incoloro con un rendimiento
cuantitativo.
Se disolvió el producto resultante en 20 ml de cloruro de metileno, y se añadieron 20 ml de una solución de carbonato potásico acuoso al 15% sobre la solución resultante. Posteriormente a la adición de 4,6 g (21 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo bajo agitación, se llevó a cabo la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas más. Después de la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con cloruro sódico saturado y se secó entonces sobre sulfato sódico anhidro. Se sometió el residuo obtenido por concentración mediante evaporación a presión reducida a cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 4/1), de donde se obtuvieron 1,86 g (rendimiento: 38,3%) de 1-(t-butoxicarbonil)-3-(1-hidroxietil)-4-piperidona como un aceite incoloro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21(1,5H, d, J=7Hz), 1,25(1,5H,d, J=6Hz), 1,50(9H, s), 2,40-2,49(3H, m), 2,98-3,08(0,5H, m), 3,26-3,33(1H, m), 3,40-3,90(2,5H, m), 3,95-3,98(0,5H, m), 4,08-4,28(1,5H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 188, 144.
Se añadieron 0,77 g (7,6 mmol) de trietilamina sobre una solución de 1,86 g (7,6 mmol) de la 1-(t-butoxicarbonil)-3-(1-hidroxietil)-4-piperidona resultante en 20 ml de cloruro de metileno. Sobre la mezcla resultante, se añadieron 0,88 g (7,6 mmol) de cloruro de metansulfonilo bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió acetato de etilo sobre el residuo y se separó por filtración el sólido que se precipitó así, seguido de concentración mediante evaporación a presión reducida. Se disolvió entonces el concentrado en 20 ml de cloroformo. Sobre la solución resultante, se añadieron 1,16 g (7,6 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción mediante evaporación a presión reducida y se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/ acetato de etilo = 19/1), de donde se obtuvieron 1,32 g (rendimiento: 77,2%) del compuesto título como un aceite incoloro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,49(9H, s), 1,80(3H, d, J=7Hz), 2,54(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=6Hz), 4,35(2H, señal ancha), 6,86(1H, cuadruplete ancho);
Espectro de masas (CI, m/z): 170.
(b) 1-(\alpha-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etiliden-4-hidroxipiperidina
Se añadieron 2,19 g (5,9 mmol) de cloruro de cerio heptahidratado bajo enfriamiento con hielo sobre una solución de 1,32 g (5,9 mmol) de 1-(t-butoxicarbonil)-3-etiliden-4-piperidona en 10 ml de metanol, seguido de la adición de 0,22 g (5,9 mmol) de borohidruro sódico. Se agitó entonces la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la eliminación del disolvente mediante destilación a presión reducida, se añadió agua al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y se concentró mediante evaporación a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: cloroformo), de donde se obtuvieron 1,33 g de 1-(t-butoxicarbonil)-3-etiliden-4-hidroxipiperidina con un rendimiento cuantitativo como un aceite incoloro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46(9H, s), 1,60-1,69(1H, m), 1,71 (3H, d, J=7Hz), 1,80-1,90(1H, m), 3,50-3,65(2H, m), 4,04(1H, señal ancha), 4,23(1H, triplete ancho), 5,54(1H, c, J=7Hz);
Espectro de masas (CI, m/z): 172, 154.
Se disolvieron 1,51 g (6,7 mmol) de 1-(t-butoxicarbonil)-3-etiliden-4-hidroxipiperidina en 20 ml de cloruro de metileno. Sobre la solución resultante, se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Sobre la mezcla de reacción, se añadieron 11 ml de trietilamina y 1,70 g (6,7 mmol) del bromuro de \alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió acetato de etilo sobre el residuo y se separó por filtración el sólido que se precipitó así. Se concentró entonces el filtrado mediante evaporación a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: cloroformo/metanol = 100/1), de donde se obtuvieron 1,52 g (rendimiento: 74,9%) del compuesto título como un aceite amarillo.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,80-0,88(2H, m), 0,96-1,06(2H, m), 1,23(3H, d, J=6Hz), 2,20-2,27(3H, m), 2,40-2,73(2H, m), 2,98-3,17(2H, m), 4,17-4,19(1H, m), 4,73(0,5H, s), 4,74(0,5H, s), 5,73(1H, señal ancha), 7,08-7,18(2H, m), 7,28-7,33(1H, m), 7,41-7,48(1H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 304 (M^{+} +1).
Preparación 14
1-(2-Fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-hidroxipiperidina
Se obtuvo el compuesto título de un modo similar a aquél que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso del bromuro de 2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencilo en vez del bromuro de \alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo, como un aceite incoloro con un rendimiento del 91,7%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,54-1,74(2H, m), 1,83-1,97(2H, m), 2,16-2,35(2H, m), 2,73-2,88(2H, m), 3,55-3,78(1H, m), 3,70(3H, s), 4,53(1H, s), 7,02-7,53(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 268 (M^{+} +1).
Ensayo 1
Prolongación del tiempo de sangrado en ratones
Se usaron en el experimento grupos de 10 ratones ICR macho (Charles River Japan Inc.). Se administró oralmente el compuesto prueba suspendido en solución de goma arábiga al 5% durante 3 días (48, 24 y 4 horas antes del experimento). Se situó cada ratón en un retenedor, se transeccionó la cola a 5 mm de la punta, y entonces su sumergió la cola (2 cm) en solución salina calentada a 37ºC. Se definió el tiempo de sangrado como un intervalo entre el tiempo de transección y hasta que el sangrado paró tras un período de 15 segundos. Se registraron tiempos de sangrado más allá de 5 minutos como 5 minutos (300 segundos). Se expresaron los resultados como relaciones entre los tiempos de sangrado de los tratados con el compuesto prueba y los grupos no tratados (control) en los cuales los ratones recibieron solución de goma arábiga al 5%. Se muestran los resultados en la
Tabla 2.
TABLA 2 
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61 
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Ensayo 2
Acción antiagregatoria en ratas
Se usaron en el experimento grupos de 4 ratas SD hembra (Charles River Japan Inc.). Se administró oralmente el compuesto prueba suspendido en solución de goma arábiga al 5% 4 horas antes del experimento. Las ratas de control recibieron solución de goma arábiga al 5%. Se midió la agregación de plaquetas de acuerdo con el método de P. Lumley y P.P.A. Humphrey (J. Pharmacol. Methods, 6, 153-166 (1981)) con una ligera modificación. Se recogió sangre (5,4 ml) de la aorta abdominal de ratas anestesiadas usando una solución (0,6 ml) de citrato sódico al 3,8% (peso/volumen) como anticoagulante. Se agitó una alícuota de sangre citrada (1,2 ml) que se había añadido a la cubeta a 37ºC (1000 rpm). Dos minutos después, se tomó sangre de la cubeta (0,3 ml), y se midió el número de plaquetas mediante un analizador de hematología automático (E-4000, Toa Iyo Denshi), que se designó como el número de pre-agregación de plaquetas. Se añadieron sobre la sangre restante (0,9 ml) en la cubeta 0,1 ml de adenosina-5'-difosfato 0,05 mM (ADP) o colágeno 0,06 mg/ml para inducir la agregación de las plaquetas. Dos minutos después de la adición de ADP o 4 minutos después de la adición de colágeno, se tomó sangre (0,3 ml) de la cubeta, y se midió el número de plaquetas, que se designó como el número de post-agregación de plaquetas. Se determinó la agregación de plaquetas (%) mediante la siguiente ecuación:
100 x (número de pre-agregación de plaquetas - número de post-agregación de plaquetas) / número de pre-agregación de plaquetas
Se determinó la agregación del compuesto prueba comparando la agregación de plaquetas de las ratas tratadas con el compuesto prueba con el de las ratas de control (sin administración del compuesto prueba). Se muestran los resultados en la Tabla 3.
TABLA 3
62
Ensayo 3
Acción antiagregatoria en plaquetas humanas
Se midió la agregación de plaquetas usando un agregómetro de plaquetas automático (PAM-8C, Mebanix) mediante el método de G.V.R. Born (Nature, 194, 927-929 (1962)) con una ligera modificación. Se recogió la sangre de la vena antecubital de voluntarios sanos que no habían tomado ninguna medicación durante 2 semanas usando citrato sódico al 3,8% como anticoagulante (1/9 volumen de sangre). Se obtuvo plasma rico en plaquetas (PRP) mediante centrifugación (CR5DL, Hitachi) a 200 x g durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se obtuvo plasma pobre en plaquetas (PPP) mediante más centrifugación de la sangre restante a 2000 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se midió el número de plaquetas en PRP mediante un analizador de hematología automático (K-1000, Toa Iyo Denshi), y se ajustó a 3 x 10^{8}/ml usando PPP. Se usó el PRP preparado tal como se describió arriba para el experimento de agregación de plaquetas. Se añadió PRP (0,24 ml) a la cubeta y se dispuso en el agregómetro de plaquetas. Después de la pre-incubación durante 1,5 minutos a 37ºC, se añadieron 0,01 ml de ADP 0,25 mM a la cubeta para iniciar la agregación de plaquetas. Se monitorizó la agregación de plaquetas durante 10 minutos.
Se expresó la acción antiagregatoria del compuesto prueba como inhibición (%) de agregación comparando la agregación de plaquetas del compuesto prueba con la del control (sin adición del compuesto prueba). Se muestran los resultados en la Tabla 4.
TABLA 4
63
Formulación 1
Cápsulas duras
Se mezclaron el compuesto (50 mg) del Ejemplo 12 en forma de polvo, 128,7 mg de lactosa, 70 mg de celulosa y 1,3 mg de estearato magnésico, seguido del tamizado a través de un tamiz de 60 mesh. Se extendió el polvo resultante en cápsulas de gelatina de 250 mg del Núm. 3, de donde se obtuvieron cápsulas.
Formulación 2
Tabletas
Se mezclaron el compuesto (50 mg) del Ejemplo 12 en forma de polvo, 124 mg de lactosa, 25 mg de celulosa y 1 mg de estearato magnésico, seguido del comprimido en una máquina de tabletas, de donde se obtuvieron tabletas, cada una de 200 mg. Se pueden recubrir estas tabletas con azúcar si es necesario.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invencion tiene una acción inhibitoria de agregación de plaquetas excelente o una acción inhibitoria del progreso de la arterioesclerosis excelente (particularmente, acción inhibitoria de la agregación de plaquetas) y tiene baja toxicidad de modo que es útil como un agente terapéutico o un agente preventivo (particularmente, agente terapéutico) para embolias, trombosis o arterioesclerosis (particularmente, embolias o trombosis).
Cuando se usa el compuesto (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la presente invención como un agente terapéutico o un agente preventivo para la enfermedad que se describió arriba, se puede administrar oralmente en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes, no oralmente mediante inyección o supositorio por sí mismo o mezclado con un aditivo farmacéuticamente aceptable adecuado tal como un excipiente o un diluyente.
Se pueden preparar las formulaciones de arriba de una manera que se conoce bien usando aditivos. Los ejemplos de los aditivos pueden ser excipientes (por ejemplo, excipientes orgánicos tales como derivados de azúcares, p.Ej., lactosa, sucrosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados del almidón, p.Ej., almidón de maíz, fécula de patata, almidón-\alpha o dextrina; derivados de la celulosa, p.Ej., celulosa cristalina; acacia; dextrano; o pululano; o excipientes inorgánicos tales como los derivados del silicato, e.g., ácido silícico anhidro ligero, silicato de alúmina sintético, silicato cálcico o aluminometasilicato magnésico; sales de fosfato, p.Ej., hidrogenofosfato cálcico; carbonatos, p.Ej., carbonato cálcico; o sales de sulfato, p.Ej., sulfato cálcico), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico y estearatos metálicos, tales como el estearato cálcico o el estearato magnésico; talco; sílice coloidal; ceras tales como el própolis o el espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como el sulfato sódico; glicol; ácido fumárico; benzoato sódico; DL leucina; sulfatos de laurilo tales como el sulfato de laurilo sódico o el sulfato de laurilo magnésico; ácidos silícicos tales como el anhídrido del ácido silícico o el ácido silícico hidratado; o los derivados del almidón que se han descrito arriba), aglutinantes (por ejemplo, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la polivinilpirrolidona, el macrogol o los excipientes que se han mencionado previamente), agentes de desintegración (por ejemplo, los derivados de celulosa tales como la hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, la carboximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa de calcio o la carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada internamente; o los almidones o las celulosas químicamente modificados tales como el carboximetilalmidón de sodio, el carboximetilalmidón o la polivinilpirrolidona entrecruzada), emulsionantes (por ejemplo, la arcilla coloidal tal como la bentonita o el própolis; hidróxidos metálicos tales como el hidróxido magnésico o el hidróxido de aluminio; surfactantes aniónicos tales como el laurilsulfato sódico o el estearato cálcico; surfactantes catiónicos tales como el cloruro de benzalconio; o surfactantes no iónicos tales como el polioxietilenalquiléter, un éster del ácido graso del polioxietilensorbitan o un éster del ácido graso de la sucrosa), estabilizantes (por ejemplo, paraoxibenzoatos tales como el metilparabeno o el propilparabeno; alcoholes tales como el clorobutanol, el alcohol bencílico o el alcohol feniletílico; el cloruro de benzalconio, los derivados del fenol tales como el fenol o el cresol; el timerosal; el anhídrido del ácido acético; o el ácido sórbico), agentes enmascarantes de gusto u olor (por ejemplo, endulzantes usados generalmente, acidulantes o condimentos) y diluyentes.
La dosis del compuesto de la invención variará dependiendo de los síntomas y edad del paciente. Se administra a un adulto en una cantidad de 1 mg (preferiblemente 10 mg) como mínimo y 1000 mg (preferiblemente 500 mg) como máximo en una dosis única mientras que en el caso de la administración oral, se administra en una cantidad de 0,5 mg (preferiblemente 5 mg) como mínimo y 500 mg (preferiblemente 250 mg) como máximo en una dosis única en el caso de la administración intravenosa. Se administra de una a seis veces al día de acuerdo con el síntoma.

Claims (26)

1. Un derivado amina cíclico que tiene la siguiente fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable:
60
donde:
R^{1} representa un grupo fenilo que puede no estar sustituido o sustituido por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos fluorosustituidos-(C_{1}-C_{4} alquilo), grupos alcóxido C_{1}-C_{4}, grupos fluorosustituidos-(C_{1}-C_{4} alcóxido), grupos ciano y grupos nitro;
R^{2} representa:
un grupo acilo alifático C_{1}-C_{8} que puede no estar sustituido o sustituido por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcóxido C_{1}-C_{4},y grupos ciano;
un grupo benzoilo que puede no estar sustituido o sustituido por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, y grupos alcóxido C_{1}-C_{4;}o
un grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo;
R^{3} representa un grupo amino cíclico saturado de 3 hasta 7 miembros, que puede formar un anillo fusionado, estando sustituido dicho grupo aminocíclico por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en:
un grupo mercapto que puede no estar protegido o protegido por un grupo que se selecciona a partir de los grupos protectores que se definen abajo; y
un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con un grupo mercapto que puede no estar protegido o protegido por un grupo que se selecciona a partir de los grupos protectores que se definen abajo;
se selecciona el grupo protector opcional para dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos alcanoilo C_{1}-C_{20}, grupos alquenoilo C_{3}-C_{20}, grupos benzoilo que pueden no estar sustituidos o sustituidos por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno y grupos alcóxido C_{1}-C_{4}, y grupos (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo;
y estando preferiblemente dicho grupo amino cíclico más sustituido con un grupo de la fórmula =CR^{4}R^{5}, donde R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo, un grupo carbamoilo o un grupo mono- o di-(C_{1}-C_{4} alquil)carbamoilo.
2. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo metilo, etilo, halógeno, metilo fluoro-sustituido, metóxido, etóxido, metóxido fluoro-sustituido, ciano o nitro).
3. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometóxido, trifluorometóxido, ciano o nitro).
4. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor o cloro).
5. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{1} representa un grupo fenilo que está sustituido por 1 hasta 3 sustituyentes.
6. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{1} representa un grupo fenilo que se sustituye por 1 hasta 2 sustituyentes.
7. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde la posición de los sustituyentes sobre el grupo fenilo sustituido que se representa por R^{1} es 2 ó 4.
8. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{2} representa:
un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} o un (C_{3}-C_{6} cicloalquil)carbonilo, no estando dicho grupo sustituido o estando sustituido por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de flúor y cloro y grupos hidroxilo, metoxi, etoxi y ciano;
un grupo benzoilo que puede no estar sustituido o sustituido por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de flúor y cloro y grupos metilo, etilo, metoxi y etoxi; o
un grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo.
9. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{2} representa un alcanoilo C_{2}-C_{4} o un grupo (C_{3}-C_{6} cicloalquil)carbonilo que no está sustituido o está sustituido por flúor o cloro, un grupo benzoilo o un grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo.
10. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{2} representa un grupo acetilo, propionilo, isobutirilo, ciclopropilcarbonilo o ciclobutilcarbonilo, siendo dichos grupos no sustituidos o sustituidos por flúor, o un grupo metoxicarbonilo o un etoxicarbonilo.
11. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{2} representa un grupo propionilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
12. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o un alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o un alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- o 4-(mercapto protegido o no protegido, o un alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido, o un alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo, donde R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo, un grupo carbamoilo, o un grupo mono- o di-(C_{1}-C_{4} alquil)carbamoilo; o
un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o un alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no protegido) biciclo[3.2.1]octan-8-ilo; y
se selecciona el grupo protector opcional para dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos alcanoilo C_{1}-C_{20}, grupos alquenoilo C_{3}-C_{20}, grupos benzoilo que pueden no estar sustituidos o sustituidos por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno y grupos alcóxido C_{1}-C_{4}, y grupos (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo.
13. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o un mercaptometilo protegido o no protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o un mercaptometilo protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- o 4-(mercapto protegido o no protegido, o un mercaptometil protegido o no protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo, donde R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo o dietilcarbamoilo; o
un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o un mercaptometilo protegido o no protegido) biciclo[3.2.1]octan-8-ilo; y
se selecciona el grupo protector opcional para dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos alcanoilo C_{1}-C_{20}, grupos alquenoilo C_{8}-C_{20}, grupos benzoilo que pueden no estar sustituidos o sustituidos por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, flúor, cloro, metoxi y etoxi, y los grupos metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
14. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- o 4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo, donde R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo; o
un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo; y
se selecciona el grupo protector opcional para dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en los grupos alcanoilo C_{2}-C_{6}, palmitoleoilo, oleoilo, benzoilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
15. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo, donde R^{4} representa un átomo de hidrógeno, y R^{5} representa un grupo carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo; o
un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo; y
se selecciona el grupo protector opcional de dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos alcanoilo C_{2}-C_{5}, benzoilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
16. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo que se sustituye por 1 hasta 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, halógeno, metilo fluoro-sustituido, metóxido, etóxido, metóxido fluoro-sustituido, ciano y nitro; y
R^{2} representa:
un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} o un (C_{3}-C_{6} cicloalquil)carbonilo, estando dicho grupo no sustituido o sustituido por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de flúor y cloro y grupos hidroxilo, metóxido, etóxido y ciano;
un grupo benzoilo que puede no estar sustituido o sustituido por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de flúor y cloro y grupos metilo, etilo, metóxido y etóxido; o un grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo.
17. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo que se sustituye por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano y nitro; y
R^{2} representa un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} o un (C_{3}-C_{6} cicloalquil)carbonilo que no está sustituido o sustituido por flúor o cloro, un grupo benzoilo o un grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo.
18. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo que se sustituye en la posición 2- ó 4- por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano y nitro; y
R^{2} representa un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} o un (C_{3}-C_{6} cicloalquil)carbonilo que no está sustituido o sustituido por flúor o cloro, un grupo benzoilo o un grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo.
R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptoalquil C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- ó 4-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptoalquil C_{1}-C_{4}protegido o no protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido, o alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo, donde R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo, un grupo carbamoilo, o un grup mono- o di-(C_{1}-C_{4} alquil)carbamoilo; o
un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no protegido) biciclo[3.2.1]octan-8-ilo; y
se selecciona el grupo protector opcional para dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos alcanoilo C_{1}-C_{20}, grupos alquenoilo C_{3}-C_{20}, grupos benzoilo que pueden no estar sustituidos o sustituidos por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno y grupos alcóxido C_{1}-C_{4}, y grupos (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo.
19. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo sustituido en la posición 2- ó 4- por un átomo de flúor o de cloro;
R^{2} representa un grupo acetilo, propionilo, isobutirilo, ciclopropilcarbonilo o ciclobutilcarbonilo, estando dichos grupos no sustituidos o sustituidos por flúor, o un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- ó 4-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo, donde R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo or dietilcarbamoilo; o
un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo; y
se selecciona el grupo protector opcional para dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos alcanoilo C_{1}-C_{20}, grupos alquenoilo C_{8}-C_{20}, grupos benzoilo que pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en grupos metilo, etilo, flúor, cloro, metoxi y etoxi, y (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo.
20. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptble tal como se define en la reivindicacion 1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo sustituido en la posición 2- ó 4- por un átomo de flúor o de cloro;
R^{2} representa un grupo propionilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; y
R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- ó 4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo, donde R^{4} un átomo de hidrógeno y R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, o dimetilcarbamoilo; o
un grupo 8-aza-3-( mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo;
Se selecciona el grupo protector opcional para dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos alcanoilo C_{2}-C_{6}, palmitoleoilo, oleoilo, benzoilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
21. El derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo sustituido en la posición 2- ó 4- por un átomo de flúor o de cloro;
R^{2} representa un grupo propionilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; y
R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-1- piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo, donde R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5} representa un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo; o
un grupo 8-aza-3-( mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo;
se selecciona el grupo protector opcional para dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos alcanoilo C_{2}-C_{5}, benzoilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
22. El derivado amina cíclica de la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo que consiste en:
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptopiperidina,
1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina,
1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina,
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina,
1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina,
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina,
1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina,
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina,
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina,
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
4-butiriltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-pivaloiltiopiperidina,
4-benzoiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
4-acetiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
4-benzoiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
3-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)azetidina,
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metilidenpiperidina y
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metilidenpiperidina,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente efectivo un derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22.
24. Uso de un derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22 para la preparación de un producto farmacéutico para la prevención y el tratamiento de la embolia.
25. Uso de un derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22 para la preparación de un producto farmacéutico para la prevención y el tratamiento de la trombosis.
26. Uso de un derivado amina cíclica o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22 para la preparación de un producto farmacéutico para la prevención y el tratamiento de la arterioesclerosis.
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