CN106554368A - 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106554368A CN106554368A CN201510621112.3A CN201510621112A CN106554368A CN 106554368 A CN106554368 A CN 106554368A CN 201510621112 A CN201510621112 A CN 201510621112A CN 106554368 A CN106554368 A CN 106554368A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- compound
- phenyl
- alkyl
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明涉及一种噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途，本发明所述的噻吩并吡啶类衍生物具有下式(I)所示的结构，其中R1、R2、R3和R4按权利要求书中定义，本发明还包括式(I)化合物的制备方法，其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及光学活性的噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。
背景技术
血栓疾病是由血栓引起的血管腔狭窄和闭塞并导致主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。导致血栓形成的因素有血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纤溶活性低下。临床上用于血栓治疗的药物可分为3类：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。抗血小板药物兼具治疗和预防的作用，是抗血栓药物中的主要品类。抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。目前将抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯吡啶为第二代 ( 噻吩吡啶类，以二磷酸腺苷受体为靶点的一类抗血小板药物，目前临床上应用最为广泛的抗血小板聚集、抗血栓药物 / 非噻吩吡啶类)，如氯吡格雷/普拉格雷，而血小板膜糖蛋IIb/IIIa受体拮抗剂为第三代。作为第二代噻吩吡啶类衍生物，P2Y12-ADP
受体拮抗剂氯吡格雷（clopidogrel）比噻氯吡啶有较好的安全性，阿司匹林与氯吡格雷是目前抗血小板治疗的标准组合，成为抗血栓药物治疗的金标准。但两药合用导致出血发生率增加。
氯吡格雷和普拉格雷均为选择性较高的 P2Y12-ADP 受体拮抗剂。ADP 在血小板的激活中，通过血小板膜上的 3 个受体与血小板结合 ：P2X1 受体，P2Y1 受体和 P2Y12 受体，发挥重要作用。P2Y12 受体属于 GPCR 家族的一员，ADP 与 P2Y12 受体结合后，Gi 蛋白的两个亚单位（αGi，βγ）暴露，αGi 亚单位通过抑制腺苷酸环化酶，使 cAMP 降低，导致血小板糖蛋白
IIb/IIIa 复合物活化，βγ 亚单位可激活磷脂酰肌醇 3 激酶通过一系列细胞内信号传递，导致血小板聚集。P2Y12-ADP受体拮抗剂通过竞争性或非竞争性地与P2Y12受体结合，减少 ADP 的结合位点，减少血小板聚集，起到抗血栓的作用。
氯吡格雷的另一不足为日益受到关注的氯吡格雷抵抗。在临床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrel
resistance) 是一种非常普遍的现象，这种现象的发生率为 4％ -30％，在白人中发生率较低，非洲黑人中其次，而在亚洲人中，氯比格雷抵抗的发生率最高，有可能高达55％。发生氯比格雷抵抗后，带来的后果非常严重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治疗过程中氯吡格雷抵抗的患者更易于发生急性和亚急性支架内血栓，血栓事件发生者的死亡率高达 15％ -45％，再次心肌梗死率高达 60％ -70％。
发生氯吡格雷抵抗的机制很复杂，其中比较为大家认可的机理为 CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由肠胃道吸收进入血液。在血液中，85％的氯吡格雷直接由酯酶代谢成为无活性的代谢产物而排出体外，其中只有 15％的氯吡格雷由CytochromeP450
酶所代谢，参与这一代谢的酶包括 CYP3A4，CYP3A5，CYP2C9，CYP1A2，CYP2B6和CYP2C19，形成硫内酯，然后再由CYP3A4酶代谢为具有抗凝血活性的代谢产物，而发挥抗凝血药效。越来越多的研究表明，发生氯吡格雷抵抗的患者个体肝脏内CYP450酶系的功能较弱或缺失，从而造成氯吡格雷进入体内后无法代谢为硫内酯，再进一步代谢为活性代谢产物而发挥药效。
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于通过对氯吡格雷和普拉格雷的结构改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物，成功避开了CYP450酶系的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了氯吡格雷抵抗问题。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成新型噻吩吡啶类衍生物，从而开发疗效好、副作用小的抗血小板凝聚药物。
具体而言，本发明一个目的在于提供一种噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物。
本发明的另一个目的在于提供所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供以所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物为活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于提供所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。
本发明的还一个目的在于提供采用所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下 ：
一方面，本发明提供式（I）所示的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，
其中：
m为0至2的整数；
R1为氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基；
R2为氢、羟基或 C1-C10烷基、R5NR6或C1-C10烷氧基，其中R5、R6为氢或 C1-C10烷基；
R3为 C1-C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR7、NR8R9、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Y 取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R7为C1-C10的直链或支链烷基或苄基；R8、R9为C1-C10的直链或支链烷基;
R4为
或
或
，其中R10为 C1-C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR15、NR16R17、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Y 取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R15为C1-C10的直链或支链烷基或苄基；R16、R17为C1-C10的直链或支链烷基;
R11或R12是独立是氢或C1-C8烷基或任选地取代的C1-C8烷基；并且
R13或R14独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或 C(O)R’，其中所述 R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基;
R15为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸；
n为0至8的整数；
L为0至1的整数。
根据本发明的一些实施方式，本发明提供噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，所述噻吩并吡啶衍生物包括下列化合物：
本发明所用术语“药用盐”指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐，例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐、钠盐、镁盐、钾盐、钙盐、胆碱盐、葡甲胺盐等。
所述的溶剂化合物为水合物、醇合物等。
选择和制备药物可接受的盐或溶剂化合物等是本领域技术人员公知技术。
另一方面，本发明还提供上述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，所述制备方法包括使式（）所示化合物与式()、(IV)、(V)、(VI)所示化合物反应的步骤：
其中，R1、R2、R3、R11、R12、R15、n及L如权利要求1中所定义；式（）所示化合物包括顺式结构和反式结构；
R18是F、Cl、Br或I；R19或R20是F、Cl、Br、I或C1-10烷氧基；R21是为 C1-C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR22、NR23R24、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Y 取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R22为C1-C10的直链或支链烷基或苄基；R23、R24为C1-C10的直链或支链烷基。
根据本发明的具体实施方式，本发明的化合物可以通过下述方式的一种或几种制备：
再一方面，本发明还提供含有本发明噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的药物组合物，其包括临床有效剂量的本发明噻吩并吡啶类或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物以及任选的药学可接受的载体。本发明所获得的噻吩并吡啶类或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体可以单独或以药物组合的形式给药。本发明药物组合可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的给药制剂包括胶囊剂、颗粒剂和片剂等。患者吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以用于配制用于胃肠外给药或者透皮给药或者经黏膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统以得到更有利的效果。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于2～120mg/kg；最好24小时的给药量为每公斤20～80mg，也可采用几次给药方式。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例 1 ：化合物I-1的合成
将11.0g（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸溶解在80ml甲醇溶液中，加入5.1g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。残渣在硅胶上通过柱色谱纯化（以DCM/MeOH（二氯甲烷/甲醇）=100：1至80:1洗脱），得产物3.6g；将产物溶解在36ml二氯甲烷中，滴加三氯氧磷2.2g，然后在室温搅拌该混合物12h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-1（1.2g，33.3%），为白色固体。
实施例 2 ：化合物I-1，的合成
合成方法参照实施例1，将（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-1，。
实施例 3 ：化合物I-1，，的合成
合成方法参照实施例1，将（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-1，，。
实施例 4 ：化合物I-2的合成
将11.0g（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸溶解在80ml乙醇溶液中，加入5.1g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。残渣在硅胶上通过柱色谱纯化（以DCM/MeOH（二氯甲烷/甲醇）=100：1至80:1洗脱），得产物3.1g；将产物溶解在31ml二氯甲烷中，滴加三氯氧磷2.2g，然后在室温搅拌该混合物12h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得产物0.8g，将产物溶解在20ml二氯甲烷中，滴加H2O20.5ml,在室温下搅拌该化合物4h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-2（0.4g，50%），为白色固体。
实施例 5 ：化合物I-2，的合成
合成方法参照实施例4，将（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（R）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-2，。
实施例 6 ：化合物I-2，，的合成
合成方法参照实施例4，将（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-2，，。
实施例 7 ：化合物I-3的合成
将11.0g（E）-2-（1 -（（S）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸溶解在80ml正丙醇溶液中，加入5.1g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。残渣在硅胶上通过柱色谱纯化（以DCM/MeOH（二氯甲烷/甲醇）=100：1至80:1洗脱），得产物3.5g；将产物溶解在35ml二氯甲烷中，滴加三氯氧磷2.8g，然后在室温搅拌该混合物12h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得产物0.8g，将产物溶解在20ml二氯甲烷中，滴加H2O22.0ml,在室温下搅拌该化合物4h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-3（0.42g，52.5%），为白色固体。
实施例 8 ：化合物I-3，的合成
合成方法参照实施例7，将（E）-2-（1 -（（S）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1 -（（R）2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-3，。
实施例 9 ：化合物I-3，，的合成
合成方法参照实施例7，将（E）-2-（1 -（（S）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1 -（2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-3，，。
实施例 10 ：化合物I-4的合成
将11.0g（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸溶解在80ml甲醇溶液中，加入5.1g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。残渣在硅胶上通过柱色谱纯化（以DCM/MeOH（二氯甲烷/甲醇）=100：1至80:1洗脱），得产物3.4g；将产物溶解在36ml二氯甲烷中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯4.2g，然后在室温搅拌该混合物12h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-4（1.3g，38.3%），为白色固体。
实施例 11 ：化合物I-4，的合成
合成方法参照实施例10，将（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-4，。
实施例 12 ：化合物I-4，，的合成
合成方法参照实施例10，将（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-4，，。
实施例 13 ：化合物I-5的合成
将11.0g（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸溶解在80ml甲醇溶液中，加入5.1g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。残渣在硅胶上通过柱色谱纯化（以DCM/MeOH（二氯甲烷/甲醇）=100：1至80:1洗脱），得产物2.9g；将产物溶解在31ml二氯甲烷中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯3.7g，然后在室温搅拌该混合物12h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得产物1.0g，将产物溶解在20ml二氯甲烷中，滴加H2O20.6ml,在室温下搅拌该化合物4h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-5（0.5g，50%），为白色固体。
实施例 14 ：化合物I-5，的合成
合成方法参照实施例13，将（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（R）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-5，。
实施例 15 ：化合物I-5，，的合成
合成方法参照实施例13，将（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-5，，。
实施例 16 ：化合物6的合成
将11.0g（E）-2-（1 -（（S）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸溶解在80ml甲醇溶液中，加入5.1g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。残渣在硅胶上通过柱色谱纯化（以DCM/MeOH（二氯甲烷/甲醇）=100：1至80:1洗脱），得产物3.5g；将产物溶解在35ml二氯甲烷中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯4.7g，然后在室温搅拌该混合物12h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得产物1.2g，将产物溶解在20ml二氯甲烷中，滴加H2O22.8ml,在室温下搅拌该化合物4h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-6（0.7g，58.3%），为白色固体。
实施例 17 ：化合物I-6，的合成
合成方法参照实施例13，将（E）-2-（1 -（（S）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1 -（（R）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-6，。
实施例 18 ：化合物I-6，，的合成
合成方法参照实施例13，将（E）-2-（1 -（（S）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1 -（2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-6，，。
实施例 19 ：化合物I-7的合成
将11.0g（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸溶解在80ml甲醇溶液中，加入5.1g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。残渣在硅胶上通过柱色谱纯化（以DCM/MeOH（二氯甲烷/甲醇）=100：1至80:1洗脱），得产物3.5g；
胆固醇与琥珀酸酐反应得到羧酸，再反应生成酰氯（19.2g），再将其与上述产物在室温下反应10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-7（3.0g，85.7%），为白色固体。
实施例 20 ：化合物I-7，的合成
合成方法参考实施例19，用（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I- 7，（7.9g，71.8%），为白色固体。
实施例 21 ：化合物I-7，，的合成
合成方法参考实施例19，用（E）-2-（1-（1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-7，，（8.5g，77.2%），为白色固体。
实施例 22 ：化合物I-8的合成
将11.0g（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸溶解在80ml甲醇溶液中，加入5.1g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。残渣在硅胶上通过柱色谱纯化（以DCM/MeOH（二氯甲烷/甲醇）=100：1至80:1洗脱），得产物3.1g；将产物溶解在36ml二氯甲烷中，滴加2.6g丙酰氯，然后在室温搅拌该混合物12h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-1（1.2g，38.7%），为白色固体。
实施例 23 ：化合物I-8，的合成
合成方法参考实施例22，用（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（R）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I- 7，（7.9g，71.8%），为白色固体。
实施例 24 ：化合物I-8，，的合成
合成方法参考实施例22，用（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-7，，（8.5g，77.2%），为白色固体。
实施例 25 ：化合物I-9的合成
将11.0g（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸溶解在80ml乙醇溶液中，加入5.1g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。残渣在硅胶上通过柱色谱纯化（以DCM/MeOH（二氯甲烷/甲醇）=100：1至80:1洗脱），得产物3.0g；将产物溶解在35ml二氯甲烷中，滴加乙酰氯2.8g，然后在室温搅拌该混合物12h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得产物0.8g，将产物溶解在20ml二氯甲烷中，滴加H2O21.5ml,在室温下搅拌该化合物4h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-9（0.4g，50.0%），为白色固体。
实施例 26 ：化合物I-9，的合成
合成方法参照实施例25，将（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-9，。
实施例 27 ：化合物I-9，，的合成
合成方法参照实施例25，将（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-9，，。
实施例 28 ：化合物I-10的合成
将11.0g（E）-2-（1 -（（S）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸溶解在80ml乙醇溶液中，加入5.1g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。残渣在硅胶上通过柱色谱纯化（以DCM/MeOH（二氯甲烷/甲醇）=100：1至80:1洗脱），得产物3.5g；将产物溶解在35ml二氯甲烷中，滴加3-甲氧基苯甲酰氯3.4g，然后在室温搅拌该混合物12h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得产物1.g，将产物溶解在20ml二氯甲烷中，滴加H2O22.8ml,在室温下搅拌该化合物4h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-10（0.5g，50.0%），为白色固体。
实施例 29 ：化合物I-10，的合成
合成方法参照实施例28，将（E）-2-（1 -（（S）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1 -（（R）2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-10，。
实施例 30 ：化合物I-10，，的合成
合成方法参照实施例28，将（E）-2-（1 -（（S）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1 -（2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-10，，。
实施例 31 ：化合物I-11的合成
在水浴条件下，N-epsilon-叔丁氧羰基-L-赖氨酸7.6g、N，N’-二环己基碳二亚胺0.91g、4-二甲胺基吡啶0.3g，用无水二氯甲烷 30ml搅拌溶解。随后加入（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸9.0g，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物2.7g,将产物溶解在30ml甲醇中，加入2.7g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用Na2CO3和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩至干，该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-11（0.5g，18.5%），为白色固体。
实施例 32 ：化合物I-11，的合成
制备方法参照实施例31，将（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸与N-epsilon-叔丁氧羰基-L-赖氨酸反应。得到化合物I-11，。
实施例 33 ：化合物I-11，，的合成
制备方法参照实施例31，将（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸与N-epsilon-叔丁氧羰基-D-赖氨酸反应。得到化合物I-11，，。
实施例 34 ：化合物I-12的合成
在水浴条件下，N-叔丁氧羰基-L-精氨酸9.3g、N，N’-二环己基碳二亚胺0.91g、4-二甲胺基吡啶0.3g，用无水二氯甲烷 30ml搅拌溶解。随后加入（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸9.0g，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；该残余物通过HPLC分离系统，得到产物3.4g,将产物溶解在34ml甲醇中，加入4.2g对甲苯磺酸，室温搅拌8h，用Na2CO3和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩至干，该残余物通过HPLC分离系统的产物将1.1g，将产物溶解在20ml二氯甲烷中，滴加1.4ml过氧化氢，然在室温搅拌该化合物4h，用水淬灭反应。用Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-12（0.3g，27.2%）为白色固体。
实施例 35 ：化合物I-12，的合成
制备方法参照实施例34，将（E）-2-（1-（（R)-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸与N-叔丁氧羰基-D-精氨酸反应。得到化合物I-12，。
实施例 36 ：化合物I-12，，的合成
制备方法参照实施例22，将（E）-2-（1-（-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸与N-叔丁氧羰基-DL-精氨酸反应。得到化合物I-12，，。
实施例 37 ：抗血小板聚集活性试验
药品及制剂：阳性药为氯吡格雷硫酸盐。阳性药和受试化合物（上述实施例制备）以0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)配成混悬液供动物给药用。
动物 ：Wistar 大鼠，200-250g，雄性，南京市江宁区青龙山动物繁殖场。
仪器 ：血小板聚集仪 (560Ca)，CHRONO-LOG，美国
方法 ：参考 BORN 比浊法 (Nature，1962，194(4832)： 927)，对本发明化合物(上述实施例制备)进行抗血小板聚集的药理活性试验。向富含血小板的血浆 (PRP) 中加入促凝聚物二磷酸腺苷
(ADP) 搅拌，使血小板聚集。血小板的聚集引起光密度的变化，可通过分光光度计检测。此实验可以评价受试化合物在体内或体外给药引起的血小板聚集作用。
抗血小板聚集活性试验：将大鼠随机分组，灌胃给药受试化合物 (使用前用 0.5％羧甲基纤维素混悬)，剂量为 3mg/kg，空白对照组经口灌胃给予同体积的 0.5％
CMC-Na。2h后，腹主动脉取血 (戊巴比妥钠腹腔注射麻醉)，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9∶1，1000rpm 离心 7min，制备富血小板血浆 (PRP)。以贫血小板血浆(PPP)调 PRP，使血小板计数保持在2×106个/ml。取PRP加入测试杯中，37℃孵育 10min，以PRP调零，PPP调100％，以 ADP( 终浓度为 5μM) 为诱导剂，按比浊法用血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。血小板聚集抑制率按下式计算：
血小板聚集抑制率(％)＝[1-( 给药管聚集百分率/对照管聚集百分率)]×100％。
结果下表显示，通过比浊法测得大鼠口服受试化合物后的血小板聚集抑制率，部分实验结果如下表所示。结果表明，大部分受试化合物显示了比氯吡格雷更强的抗血小板聚集活性，并且，(S)-构型化合物（如I-1, 实施例1）比其相应的(R)-构型对映异构体（如I-1’，实施例2）和外消旋体混合物(如I-1”，实施例3) 都显示了更强的抑制血小板聚集作用。
| 药物 | 剂量（mg/Kg) | 动物数量 | 最大聚集率 |
| 空白对照 | - | 6 | - |
| 氯吡格雷硫酸盐 | 5 | 6 | 38.4 |
| 化合物I-1 (实施例1） | 5 | 6 | 42.6 |
| 化合物I-1，(实施例2） | 5 | 6 | 20.1 |
| 化合物I-1，，(实施例3） | 5 | 6 | 19.4 |
| 化合物I-2(实施例4） | 5 | 6 | 48.3 |
| 化合物I-2，(实施例5） | 5 | 6 | 19.7 |
| 化合物I-2，，(实施例6） | 5 | 6 | 11.7 |
| 化合物I-3(实施例7） | 5 | 6 | 53.8 |
| 化合物I-3，(实施例8） | 5 | 6 | 26.8 |
| 化合物I-3，，(实施例9） | 5 | 6 | 10.1 |
| 化合物I-4(实施例10） | 5 | 6 | 46.4 |
| 化合物I-4，(实施例11） | 5 | 6 | 19.5 |
| 化合物I-4，，(实施例12） | 5 | 6 | 12.4 |
| 化合物I-5(实施例13） | 5 | 6 | 43.2 |
| 化合物I-5，(实施例14） | 5 | 6 | 21.6 |
| 化合物I-5，，(实施例15） | 5 | 6 | 19.6 |
| 化合物I-6(实施例16） | 5 | 6 | 59.8 |
| 化合物I-6，(实施例17） | 5 | 6 | 21.7 |
| 化合物I-6，，(实施例18） | 5 | 6 | 15.2 |
| 化合物I-7(实施例19） | 5 | 6 | 46.8 |
| 化合物I-7，(实施例20） | 5 | 6 | 19.5 |
| 化合物I-7，，(实施例21） | 5 | 6 | 11.8 |
| 化合物I-8(实施例22） | 5 | 6 | 50.8 |
| 化合物I-8，(实施例23） | 5 | 6 | 23.6 |
| 化合物I-8，，(实施例24） | 5 | 6 | 10.1 |
| 化合物I-9(实施例25） | 5 | 6 | 64.3 |
| 化合物I-9，(实施例26） | 5 | 6 | 24.4 |
| 化合物I-9，，(实施例27） | 5 | 6 | 13.5 |
| 化合物I-10(实施例28） | 5 | 6 | 57.4 |
| 化合物I-10，(实施例29） | 5 | 6 | 26.3 |
| 化合物I-10，，(实施例30） | 5 | 6 | 13.8 |
| 化合物I-11(实施例31） | 5 | 6 | 49.5 |
| 化合物I-11，(实施例32） | 5 | 6 | 16.1 |
| 化合物I-11，，(实施例33） | 5 | 6 | 9.8 |
| 化合物I-12(实施例34） | 5 | 6 | 58.1 |
| 化合物I-12，(实施例35） | 5 | 6 | 19.3 |
| 化合物I-12，，(实施例36） | 5 | 6 | 10.1 |
Claims (8)
1.式(I)所示的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，
其中：
m为0至2的整数；
R1为氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基；
R2为氢、羟基或 C1-C10烷基、R5NR6或C1-C10烷氧基，其中R5、R6为氢或 C1-C10烷基；
R3为 C1-C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR7、NR8R9、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Y 取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R7为C1-C10的直链或支链烷基或苄基；R8、R9为C1-C10的直链或支链烷基;
R4为 或
或
，其中R10为 C1-C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR15、NR16R17、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Y 取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R15为C1-C10的直链或支链烷基或苄基；R16、R17为C1-C10的直链或支链烷基;
R11或R12是独立是氢或C1-C8烷基或任选地取代的C1-C8烷基；并且
R13或R14独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或 C(O)R’，其中所述 R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基;
R15为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸；
n为0至8的整数；
L为0至1的整数。
2.根据权利要求1所述的氨基酸可为D型、L型和DL型。
3.根据权利要求1所述的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，所述衍生物包括下列化合物：
。
4. 一种权利要求 1 至 2 中任一项所述的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法，所述制备方法包括使式()所示化合物与式()、(IV)、(V)所示化合物反应的步骤：
其中，R1、R2、R3、R11、R12、R15、n及L如权利要求1中所定义；式（）所示化合物包括顺式结构和反式结构；
R18是F、Cl、Br或I；R19或R20是F、Cl、Br、I或C1-10烷氧基；R21是为 C1-C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR22、NR23R24、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Y 取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R22为C1-C10的直链或支链烷基或苄基；R23、R24为C1-C10的直链或支链烷基。
5.含有权利要求1所述的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其中含有一种或几种药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或根据权利要求3至5中所述的药物组合物在制备血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510621112.3A CN106554368A (zh) | 2015-09-25 | 2015-09-25 | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510621112.3A CN106554368A (zh) | 2015-09-25 | 2015-09-25 | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106554368A true CN106554368A (zh) | 2017-04-05 |
Family
ID=58415654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510621112.3A Pending CN106554368A (zh) | 2015-09-25 | 2015-09-25 | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106554368A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111848497A (zh) * | 2020-07-28 | 2020-10-30 | 内蒙古医科大学 | 氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用 |
| WO2022022559A1 (en) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | Shanghai Curegene Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiplatelet drugs and uses thereof |
| WO2023144782A1 (zh) * | 2022-01-28 | 2023-08-03 | 上海柯君医药科技有限公司 | 抗血小板药物的药物组合物及其用途 |
| US20230295089A1 (en) * | 2020-07-29 | 2023-09-21 | Shanghai Curegene Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiplatelet drugs and uses thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11315020A (ja) * | 1998-02-27 | 1999-11-16 | Sankyo Co Ltd | 環状アミン誘導体を含有する医薬 |
| CN1235596A (zh) * | 1996-08-28 | 1999-11-17 | 三共株式会社 | 环胺衍生物 |
| CN1298389A (zh) * | 1998-02-27 | 2001-06-06 | 三共株式会社 | 环胺化合物 |
-
2015
- 2015-09-25 CN CN201510621112.3A patent/CN106554368A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1235596A (zh) * | 1996-08-28 | 1999-11-17 | 三共株式会社 | 环胺衍生物 |
| JPH11315020A (ja) * | 1998-02-27 | 1999-11-16 | Sankyo Co Ltd | 環状アミン誘導体を含有する医薬 |
| CN1298389A (zh) * | 1998-02-27 | 2001-06-06 | 三共株式会社 | 环胺化合物 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111848497A (zh) * | 2020-07-28 | 2020-10-30 | 内蒙古医科大学 | 氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用 |
| WO2022022559A1 (en) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | Shanghai Curegene Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiplatelet drugs and uses thereof |
| US20230295089A1 (en) * | 2020-07-29 | 2023-09-21 | Shanghai Curegene Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiplatelet drugs and uses thereof |
| US11834413B2 (en) | 2020-07-29 | 2023-12-05 | Shanghai Curegene Pharmaceutical Co Ltd. | Antiplatelet drugs and uses thereof |
| WO2023144782A1 (zh) * | 2022-01-28 | 2023-08-03 | 上海柯君医药科技有限公司 | 抗血小板药物的药物组合物及其用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI641609B (zh) | 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽及其製備方法 | |
| CN106554368A (zh) | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| UA125516C2 (uk) | Заміщені діазагетеробіциклічні сполуки та їх застосування | |
| CN106554303A (zh) | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2019144885A1 (zh) | 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的大环化合物 | |
| JP2021500366A (ja) | 置換されているイミダゾピリジンアミド類及びそれらの使用 | |
| EP3476854B1 (en) | Antiviral precursor drug nucleoside cyclophosphate compound and use thereof | |
| CN111635309A (zh) | 一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途 | |
| WO2011131034A1 (zh) | 4'-去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN106467546A (zh) | 氯吡格雷衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2012022101A1 (zh) | 二吲哚甲烷及前体和衍生物在制备治疗肝病药物中的应用 | |
| CN103058972B (zh) | 一类含环己烷结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 | |
| KR102502749B1 (ko) | 간 전달 엔테카비어 프로드러그 뉴클레오티드 시클로 포스페이트 화합물 및 응용 | |
| WO2005121112A1 (ja) | ６－ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩からなる医薬組成物 | |
| CN111635315A (zh) | 一种解热镇痛药物及其制备方法和应用 | |
| WO2017148290A1 (zh) | 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物 | |
| CN106554302A (zh) | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107922448B (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| JP2022062193A (ja) | 不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジン誘導体、その調製方法および使用 | |
| CN107304215A (zh) | 噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| KR20230031320A (ko) | 2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에틸 피리딘-3-카르복실레이트의 결정 형태 및 합성 방법 | |
| CN106554369A (zh) | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2011113173A1 (zh) | 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途 | |
| CN112778371B (zh) | 一种噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2017220028A1 (zh) | 肝递送抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170405 |