CZ63099A3 - Cyklické aminoderiváty - Google Patents

Cyklické aminoderiváty Download PDF

Info

Publication number
CZ63099A3
CZ63099A3 CZ99630A CZ63099A CZ63099A3 CZ 63099 A3 CZ63099 A3 CZ 63099A3 CZ 99630 A CZ99630 A CZ 99630A CZ 63099 A CZ63099 A CZ 63099A CZ 63099 A3 CZ63099 A3 CZ 63099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pipd
protected
unprotected
mercapto
substituted
Prior art date
Application number
CZ99630A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300295B6 (cs
Inventor
Fumitoshi Asai
Atsuhiro Sugidachi
Toshihiko Ikeda
Hiroyuki Koike
Teruhiko Inoue
Katsunori Takata
Ryo Iwamura
Jun-Ichiro Kita
Kenji Yoneda
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Ube Industries Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited, Ube Industries Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of CZ63099A3 publication Critical patent/CZ63099A3/cs
Publication of CZ300295B6 publication Critical patent/CZ300295B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Cyklické aminoderiváty
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká cyklických aminóderivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí s vynikajícími inhibičními účinky na agregaci krevních destiček. Tyto sloučeniny inhibují postup arteriosklerózy apod. a jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo při onemocněních jako embolie, trombóza nebo árterioškleróza. Předkládaný vynález se týká přípravku na prevenci nebo léčbu onemocnění jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza, obsahujícího jako účinnou složku předkládané cyklické aminoderiváty, použití předkládaných cyklických aminóderivátů při přípravě farmaceutického přípravku na .prevenci nebo léčbu onemocnění jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza, a způsobu léčby nebo prevence výše uvedených onemocnění zahrnujícího podávání farmaceuticky účinného množství výše uvedených sloučenin teplokrevným živočichům.
Dosavadní stav techniky
Cyklický aminoderivát s inhibičními účinky na agregaci krevních destiček apod., např. derivát hydrOxypyridinu, je znám z [U.S. patentu Č. 4 051 141, Japonské patentové přihlášky Kokai č. Sho 59-27895 (EP99802) a Japonské patentové přihlášky Kokai č. Hei 6-41139 (EP542411)],
Podstata vynálezu
Předkladatelé vynálezu se mnoho let zabývali výzkumem farmakologických účinků cyklických aminóderivátů. Jejich práce vyústila v nalezení specifických cyklických aminóderivátů s vynikajícími inhibičními účinky na agregaci krevních destiček, s inhibičními účinky na postup arteriosklerózy a podobných onemocnění (zejména s inhibičními účinky na agregaci krevních destiček), tedy látek, které jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo (zejména terapeutické) při onemocněních jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza (zejména embolie nebo trombóza).
-λ ςί I *·· *··· · · · · . * ·· * · ····· · ··· ··· . · · · » · · _ 2·- ·· ·· · ·· ··
Předkládaný vynález poskytuje cyklické aminoderiváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s vynikajícími inhibičními účinky na agregaci krevních destiček. Tyto sloučeniny inhibují postup arteriosklerózy apod. a jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo při onemocněních jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza. Předkládaný vynález poskytuje přípravek na prevenci nebo léčbu onemocnění jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza, obsahující jako účinnou složku předkládané cyklické aminoderiváty; poskytuje použití předkládaných cyklických aminoderivátů při přípravě farmaceutického přípravku na prevenci nebo léčbu onemocnění jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza; a způsob léčby nebo prevence výše uvedených onemocnění zahrnující podávání farmaceuticky účinného množství výše uvedených sloučenin teplokrevným živočichům.
Cyklické aminoderiváty předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I.
R1 \
CH-R3 (I) /
R2 kde
R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl (substituentem fenyiu jsou C]_4 alkyl, halogen, Cj.4 alkyl substituovaný fluórem, Cj_4 alkoxy, C 1.4 alkoxy substituovaný fluórem, kyano nebo nitro), je substituovaný nebo nesubstituovaný alifatický C]_g acyl. (substituentem jsou halogen, hydroxyl, Cj-4 alkoxy nebo kyano), substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituentem jsou C}_4 alkyl, halogen nebo C]_4 alkoxy) nebo (Cj_4 alkoxy)karbonyl a • 9 • 9
Rp je substituovaná 3- až 7členná nasycená cyklická aminoskupina, která může vytvářet kondenzované kruhy [povinný substituent této skupiny je chráněná nebo nechráněná merkaptoskupina nebo C 1.4 alkyl substituovaný chráněnou nebo nechráněnou merkaptoskupinou, tato cyklická aminoskupina je výhodně dále substituována skupinou obecného vzorce =CR^R^ (kde R^ a R4 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, C1.4 alkyl, karboxy, (Cj.4 alkoxy)karbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo di-(Ci_4 alkyl)karbamoyl); a chránící skupina uvedené merkaptoskupiny je C]_20 alkanoyl, G3.20 alkenóyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituentem benzoylu je Cj_4 alkyl, halogen nebo Cp_4 alkoxy) nebo (C]_4 alkoxy)karbonylj.
C1.4 alkyl jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro rJ je přímý nebo rozvětvený C1.4 alkyl, např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl nebo isobutyl; výhodné jsou methyl nebo ethyl, nej výhodnější je methyl.
Halogen jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R'l je např. fluór, chlór, bróm nebo jód; výhodný je fluór, chlór, bróm; nejvýhodnější je fluór nebo chlór.
Cj .4 alkyl substituovaný fluórem jako substituent substituovaného, nebo nesubstituovaného fenylu pro je přímý nebo rozvětvený C)_4 alkyl substituovaný fluórem, např. fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2-fluorprppyl, 3-fluorpropyl, 2-fluorbutyl, 3-fluorbutyl nebo 4-fluorbutyl; výhodné jsou difluormethyl nebo trifluormethyl; nejvýhodnější je tri fluormethyl.
C4.4 alkoxy jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R* je přímý nebo rozvětvený C 1.4 alkoxy, např. methoxy, ethoxy, propoxy, • v · φ · · · · 9 · 9 · · · * ··* · 9 · 99·· · ··· ·99 • 9 · 9 9 · · t, 'I 99 9 · · · · isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, t-butoxy nebo isobutoxy; výhodné jsou rnethoxy nebo ethoxy, nejvýhodnější je rnethoxy.
Ci_4 alkoxy substituovaný fluórem jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro RŤ. je přímý nebo rozvětvený C^4 alkoxy substituovaný fluórem, např. fluormethoxy, difluórmethoxy, trifliiormethoxy, 2fluorethóxy, 2-fluorpropoxy, 2-fluorisopropoxy, nebo 4-fluorbutoxy; výhodné jsou difluormethoxy nebo tri fluormethoxy; nejvýhodnější je trifluormethoxy.
Ze substituentů substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R? jsou výhodné methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluórem, rnethoxy, ethoxy, rnethoxy substituovaný fluórem, kyano nebo nitro; výhodnější jsou fluór, chlór, bróm, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyano, nebo nitro; nej výhod něj ší j sou fluór a chlór.
Počet substituentů je výhodně 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2. Poloha substituentů je výhodně 2- nebo 4-, nejvýhodnější je poloha 2-,
Alifatický acy! jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného alifatického Cj.gacylu pro R- je přímý nebo rozvětvený Cpg alkanoyl, např.
— formy l,-acetyl-, -propionyl, butyryl,-isobutyryl, váleryf-isovaleryl, ..pivalo.yl,. haxanoyl,..... heptanoyl nebo oktanoyl; nebo (C3.7 cykloalkyl)karbonyl, např. cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl ‘ Γ (í nebo cykloheptylkarbonyl; výhodné jsou C2-4 alkanoyl nebo (C3_6 cykloalkypkarbonyl; výhodnější jsou acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonyl.
Halogen a C).4 alkoxy jako substituenty substituovaného nebo nesubstituovaného alifatického Cj.g acylu pro jsou stejné skupiny, jako byly · 44
4 4
4 4 4
4 * • 4 uvedeny mezi substituenty fenylu; pro alifatický acyl jsou výhodné fluór, chlór, hydroxyl, methoxy, ethoxy nebo kyano; výhodnější jsou fluór nebo chlór; nejvýhodnější je fluór.
Konkrétní příklady substituovaného alifatického acylu jsou např. fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, trichloracetyl, bromacetyl, jodacetyl, 3fluorpropionyl, 3-chlorpropionyl, 3-brompropionyl, 3-jodpropionyl, 4-fluorbutyryl,
4- chlorbutyryl, 5-fluorváleryl, hydroxyacetyl, 3-hydroxypropionyI, 4-hydroxybutyryl,
5- hydroxyváleryl, methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, 4-methoxybutyryl, 5methoxy valeryl, ethoxyacétyl, 3-ethoxy propionyl, 4-ethoxy butyryl, 5-ethoxy valeryl, kyaňoaceťyl, 3-kyanopropiónyl, 4-kyanobutyryl, 5-kyanováleryl, 2fluorcyklopropylkarbonyl, 2,2-difluorcyklopropylkarbonyl, 2chloreyklopropylkarbonyl, 2-bromcyklopropylkarbonyl, 2-fluorcyklobutylkarbonyl,
2-chlorcyklobutylkarbonyl, 2-fluoreyklopentylkarbonyl, 2-chlorcyklopentylkarbonyl,
2-fluorcyklohexylkárbonyl, 2-chlorcyklohexylkarbonýl, 2-
hydroxycyklopropylkarbonyl, 2-hydroxycykIobutylkarbonyl, 2-
hýdroxycyklopentylkárbónyl, 2 -hydroxy cyklohexy lkarbony 1, 2-
methoxycyklopropylkarbonyl, 2-methoxy cy klobutylkarbony 1, 2-
methoxycyklopentylkarbonyl, 2-methoxycyklohexylkarbonyl, 2-
et hoxycy k lo pro pyl karbony i, 2-ethoxycyklobutylkarbonyl, 2-
ethoxycyklopentylkarbonýl, 2-ethoxyeyklohexylkaťbonyl, 2-
kyanocyklopropy lkarbonyl, 2-kyanocykl obuty lkarbony 1, 2-
kyanocyklopentyikarbonyl, 2-kyanocyklóhexylkarbónyl;
výhodné jsou fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, 3fluorprópionyl, 3-chlorpropionyl, hydroxyacetyl, 3-hydroxy propionyl, methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, ethoxyacetyl, kyanoacetyl, 3-kyanopropionyl,
2-fluorcyklopropylkarbonyl, 2,2-difluorcyklopropylkarbonyl, 2chlorcyklopropylkarbonyl, 2-fluorcyklobutylkarboriýl, 2-chlorcyklobutylkarbonyl, 2fluorcyklopentylkarbonyl, 2-fluorcyklohexylkarbonyl, 2hydroxycyklopropylkarbonyl, 2-methoxycyklopropylkarbonyl, 2ethoxycyklopropylkarbonyl, 2-kyanocyklopropylkarbonyl;
«
Λ 4 4 · · · 4 · ~ §94 99 ·· · *· ·· výhodnější jsou fluoracetyl, dífluoracětyl, trifluoracetyl, chloracetyl, 3ftuorpropionyl, 2-fluorcyklopropylkarbonyl, 2-chlorcyklopropylkarbonyl a 2fluorcyklobutylkarbonyl; a nejvýhodnější jsou fluoracetyl, dífluoracětyl, trifluoracetyl, 3-fluorpropionyl a
2-fluorcyklópropyl- karbonyl.
Cj_4 alkyl, halogen a Cj_4 alkoxy jako substituenty substituovaného nebo nesubstituovaněho benzoylu R~ jsou stejné skupiny, jako byly uvedeny mezi substituenty fenylu; pro benzoýl jsou výhodné substituenty methyl, ethyl, fluór, chlór, methoxy nebo ethoxy, výhodnější jsou fluór nebo chlór; nejvýhodnější je· fluór.
C}_4 alkoxy část skupiny (C j .4 alkoxy)karbonylu pro R^ má stejný význam jako je definováno pro substituenty fenylové skupiny. Výhodné jsou methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; nejvýhodnější je methoxykarbonyl.
Aminová část substituované 3 az 7členné nasycené cyklické aminoskupiny, která můžě vytvářet kondenzované kruhy, je např. C2-8 cyklická aminoskupina obsahující atom kyslíku, dusíku nebo síry, například 1 -aziridinyl, 1-azetidinyl, 1pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2H-hexahydroazepin-l-yl, 7-azabicyklo[3.11]heptan-7yl, 8-azabičyklo[3.2.1:]oktan-8-yl, 9-azabicykló[3.3.1]nonan-9-yl·, 4-morfolinyl, 4thiomorfoiinyi nebo 4-piperazinyl; výhodné jsou 1-azetidinyl, 1 -pyřrolidinyl, 1piperidinyl, 7-azabicyklo[3.1.ÍÍheptan-7-yl, 8-azabicyklo[3.2.í]oktan-8-yl, 9azabicykló[3.3.1]nonan-9-yl, 4-morfolinyl, 4-thiomorfolinyl; výhodnější jsou 1azetidinyl, 1-pyřrolidinyl, 1-piperidinyl, 8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl, · 9azabicyklo[3.3.1]nonan-9-yl, ještě výhodnější jsou 1-azetidinyl, 1-pyřrolidinyl, 1píperidinyl nebo 8-azabicýkló[3.2T]oktan-8-yl; a nejvýhodnější jsou 1-azetidinyl, 1piperídinyl nebo 8-azabicyklo[3.2. l]oktan-8-yl.
Cp.4 alkylová část merkapto-Ci.4 alkylového substituentusubstituované 3 až 7členné nasycené cyklické aminoskupiny pro R·’ a 64.4 alkylová část mono- nebo di-(C}_4 alkyl)karbamoylové skupiny pro R^ nebo jsou stejné skupiny, jako byly
'4 uvedeny mezi substituenty fenylu, (C^ alkyl)karbamoylové skupiny R4 nebo jsou stejné, jako byly uvedeny mezi substituenty R2.
Cl-20 alkanoylová chránící skupina merkaptoskupiny je přímý nebo rozvětvený Cj_20 alkanoyl, např. Cj-g alkanoyl definovaný pro R2, nebo nonanoyl, dekanoyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl nebo ikosanoyl; výhodný je C|_] 2 alkanoyl a nejvýhodnější je C2-5 alkanoyl.
C3-20 alkěnoylová chránící skupina merkaptoskupiny je přímý nebo rozvětvený C3.20 alkenoyl, např. akroyl, methakroyl, 2-búterioyl, 3-butenoyl, 2pentenoyl, 3-penfenoyl, 2-hexenoyl, 3-hexenoyl, 2-oktenoyl, 3-oktenoýl, 5dodécenoyl (zvláště cis-izomer), palmitoleoyl nebo ll-ikosenóyl (zvláště cisizomer); výhodný je Cg_20 alkenoyl, výhodnější je C12-20 alkenoyl, ještě výhodnější je C| 5_2Q alkenoyl, nejvýhodnější jsou paimitoleyl nebo oleyl.
Substituované nebo nesubstituované benzoylové a (<4.4 alkoxy)karbonylové chránící skupiny merkaptoskupiny jsou stejné, jako byly Uvedeny mezi substituenty R2
Výhodné 3 až 7členné nasycené cyklické aminoskupiny, které mohou vytvářet kondenzované kruhy, jsou například 3-(chráriěný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C3.4 alkyl)- 1-azetidinyl, 3(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo Chráněný nebo nechráněný merkapto C.]_ 4 alkyl)-1-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(chránený nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj_4 alkyl)-í-piperidinyl, 4-'(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C14 alkyl)-3(=CR4R5)-1 -pipěridinyl [kde R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle «'· * vodík, Cj_4 alkyl, karboxy, (Cy alkoxy)karbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo di(Cj_4 alkyl)karbamoyl] nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C j.4 alkyl)-bicyklo[3.2.1 joktan-8-yl;
výhodnější jsou 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptométhyl)-1-azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-1-piperidinyl, 4-(čhráněriý nebo nechráněný merkapto)-3(=ČR4R5)-1 -piperidinyt [kde R4 a R^ jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykárbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl nebo diethylkarbamoyl] nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi)-bicyklo[3:2. l]oktan-8-yl;
ještě výhodnější jsou 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-azetidinyl, 3(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-pyrrolídinyl, 3- nebo 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)- 1-piperidinyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3(=CR4R5)-1 -piperidinyl [kde R4 je vodík a R$ je vodík, methyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykárbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl) nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bicyklo[3.2.1]oktan-8-yl;
nejvýhodnější jsou 3-(chraněný nebo nechráněný merkaptó)-l-azetidinyl, 3(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-piperidinyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(=CR4R^)-3-piperidinyl [kde R4 je vodík a R$ je karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykárbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl) nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkápto)bicyklo[3.2. l]oktan-8-yl
Ve sloučenině obecného vzorce I může být atom uhlíku, k němuž je navázána skupina RV asymetrický. Pokud je, vede ke vzniku optických izomerů. Tyto izomery a jejich směsi patří rovněž mezi sloučeniny předkládaného vynálezu. Pokud ' i • · * t • 0 0 · • · * · • 0 0 · 0
0 > 0 0
,í sloučenina obecného vzorce I obsahuje dvojnou vazbu a/nebo dva substituenty spojené do cykloalkylové skupiny nebo cyklické aminoskupiny, vzniká v molekule geometrická cis/trans izomerie. Tyto izomery a jejich směsi patří rovněž mezi sloučeniny předkládaného vynálezu. 1
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ nebo R$ jsou karboxyl, lze snadno převézt na příslušné farmaceuticky přijatelné soli reakcí s bází. Vhodně farmaceuticky přijatelné soli jsou anorganické soli, např. soli alkalických, kovů (sodné, draselné, lithné), kovů alkalických zemin: (vápníku nebo hořčíku), soli kovů (hliníku, železa, zinku, mědi, niklu nebo kobaltu) nebo soli amonné; organické soli např. aminů (t-oktyl aminu, dibenzylaminu, morfolinů, glukozaminu, fenylglycinalkylesteru, ethylendiaminu, N-methylglukaminu, guanidinu, diethyláminu, triethýlaminu, dicýklohexylaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, chlorprokáinu, prokainu, diethanolaminu, N-benžyl-fenethylaminu, piperazinu, tetramethyiamonia nebo tris(hydroxymethyl)aminomethanu; výhodnější jsou soli alkalických kovů (zvláště sodné nebo draselné).
Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce I snadno převézt na příslušné farmaceuticky přijatelné soli reakcí s kyselinou. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou onorganické soli (hydrochlorid, sulfát, nitrát nebo fosfát), organické soli (acetát, propionát, butyrát, benzoát, oxaíát, malonát, sůkcinát, maleát, fumarát, tartarát, citrát, methánsulfonát, ethahsúlfonát, běnzěnsulfohát něbó p-tólúěňsulfóňát, výhodné jšou hydrochlorid, sulfát, nitrát, oxalát, sůkcinát, fumarát nebo methánsulfonát).
Sloučeniny obecného vzorce 1 předkládaného vynálezu rovněž zahrnují hydfatované formy.
Ze sloučenin obecného vzorce I předkládaného vynálezu jsou výhodné následující:
«· ♦ ♦ · ·
0 · * · 0 00
- 10*.-.- ..·
000
00 0 0 0 0
0 0 •00 ···
0 · 0 (1) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy, ethoxy, methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro);
(2) sloučeniny, kde R^ je substituovaný fenyl (substituent je fluór, chlór, bróm, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyano nebo nitro);
(3) sloučeniny, kde je substituovaný fenyl (substituent je fluór nebo chlór);
(4) sloučeniny, kde R^ je substituovaný fenyl, přičemž počet jeho. substituentů je 1 až 3;
(5) sloučeniny, kde je substituovaný fenyl, přičemž počet jeho substituentů je 1 nebo 2;
(6) sloučeniny, kde R^ je substituovaný fenyl, přičemž jeho substituenty jsou v polohách 2- nebo 4-;
(7) sloučeniny, kde je substituovaný nebo nesubstituovaný G2.4 alkanoyl nebo (C'3_g cykloalkyl)karbonyl, (substituent je fluór, chlór, hýdróxýlj méthóxýj ethoxy nebo kyano); substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je methyl, ethyl, fluór, chlór, methoxy nebo ethoxy) nebó (C1.4 alkoxy)karbonyl;
(8) sloučeniny, kde R^ je C2-4 alkanoyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C3-6 cykloalkyl)karbonyt (substituent je fluór nebo chlór), benzoyl nebo (Cq_ 4 alkoxy)karbonyl;
• 9
11’, • 9 1 ·· ·· • 99 · 9 9 · • · 9 9 9 9 9 · • 9 ··«·< 9 999 ··· •· 9 9 9 · • 9 · ♦ · 99 (9) sloučeniny, kde R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklóbutylkarbonyl (substituent je fluór, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl);
(10) sloučeniny, kde R2 je propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;
(11) sloučeniny, kde R3 je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj_4 álkyl)-l-azetidinyl, 3-^chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný nierkapto C]_4 alkyl)-! pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C] .4 alkyl)-1-piperidinyl, 4-(chráněný nebo nechráněný, merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj_4 alkyl)-3-(=GR4R^)-lpiperidinyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto (4.4 alkyl)-bicyklo[3.2. l]oktan-8-yl,
R4 a í<5 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, Cp_4 alkyl, karboxy, (Cμ4 alkoxy) merkapto skupiny je C].2Óa^an°y^ ^3-20 alkenoyl, substituovaný nebo karbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo di-(C 1.4 alkyl)karbamoyl a chránící skupina nesubstituovaný benzoyl (substituent je C j .4 alkyl, halogen nebo Gj_4 alkoxy) nebo (C)_4 alkoxyjkarbonyl;
(12) sloučeniny, kde R3 je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-l-azetidinýl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-lpyrrolidinyl, 3- nebo 4-(ehráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-l-piperidinyl, 4-(chrártěný nebo nechráněný merkapto)3-(~CR4r5)-1-piperidinyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bicyklo[3 2.1]oktan-8-yl, ·· «· ·· · ·* *· ·········«· í· «·*········· « · ·*· « · · «··· · ··· ··« i q· · ···· · * “IZr* ·· ·· · ·· ··
R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy, methoxy karbony!, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, éthylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl nebo díethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je Cj_20 alkanoyl, Cg_20 alkenoyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoýl (substituent je methyl, ethyl, fluór, chlór, methoxy nebo ethoxy) nebo (C]_4 alkoxy)karbonyl;
(13) sloučeniny, kde R3 je 3-(chráněný nebo nechráněný měrkapto)-lazetidinýl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-pyrrolidinyl, 3- nebo 4(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-piperidinyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(-CR4R5)-l-piperidinyl· nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bieyklo[3:2.1]oktan-8•yi,
R4 je vodík a R$ je vodík, methyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C2-6 alkanoyl, palmítoleoyl, oleoyl, benzoyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; a (1.4) sloučeniny, kde R3 je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1azetidinyl; 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-l-piperidinyl; 4-(chráněný nebo-.....
nechráněný merkapto)-3-(=ČR4R5)-l-piperidinyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-rbicyklo[3.2. l]oktan-8-yl,
R4 je vodík á R^ je karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl, a chránící skupina merkapto skupiny je C2_5 alkanoyl, benzoyl, methóxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl.
* 9 • ·
9
9> 9
999 9
9
9 9
9 9 9 E 9 999 9ι 9
9 9
9
9· 99
9 9
9' 9 • 99 99>
9
99
Výhodné pořadí R1 je (1) až (3) a (4) áž (6), pro R2 je (7) až (10) na pro R3 je (11) až (14).
Pro předkládané sloučeniny I lze zvolit libovolnou kombinaci 2 až 4 skupin volených z typů skupin (l).až (3), skupin (4) až (6), skupin (7) až (10) a skupin (11) až (14). Výhodné kombinace zahrnují:
(15) sloučeniny kde R3 je substituovaný fenyl (subštituent je methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy, ethoxy,. methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro), počet substituentů na fenýlu skupiny R^ 1 až 3,
R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný C2-4 alkanqyl nebo (63. 6 cykloalkyl)karbonyl, (subštituent je fluór, chlór, hydroxyl, methoxy, ethoxy nebo kyano); substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je methyl, ethyl, fluór, chlór, methoxy nebo ethoxy) nebo (C]_4 aíkoxy)karbonyl;
(16) sloučeniny kde R^ je substituovaný fenyl (substituent je fluór, chlór, bróm, trifluořmethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyano nebo nitro), počet substituentů na fenyiu skupiny R3 1 nebo 2,
R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný C2.4 álkahoyl nebo (C3, 6 cykloalkyl)karbonyl, (substituent je fluór nebo chlór); benzoyl nebo (Cj._ 4 alkoxy)karbonyl;
(17) sloučeniny kde R^ je substituovaný fenyl (substituent je fluór, chlór, bróm, trifluořmethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyano nebo nitro), poloha substituentů na fenyiu skupiny R3 je výhodně 2- nebo 4-,
- 14%
99
9 9 9 · · *
999
9
99 ·· · ··
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9· 9 9 9999 · »·« »«· « · · · · ·· · »» ··
R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný C2„4 alkanoyl nebo (C3_ 6 cykíoalkyl)karbonyl, (substituent je fluór nebo chlór); benzoyl nebo (Cj_ 4 alkoxy)karbonyl, . „ ____________..
R3 je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný . nebo nechráněný merkapto C{.4 alkyl)-1-azetiďinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj.4 alkyl)-l-pyrrolidinyl, 3nebo 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Gj„4 alkyl)-1-piperidinyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný, nebo nechráněný merkapto Cj_4 alkyl)-3-(=CR4R^)-l-piperidinyl nebo 8aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C}_4 álkyl)-bicyklo[3.2.1 ]Oktan-8-yI, a r5 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, Ci„4 alkyl, karboxy, (C|_4 alkoxy)karbonyl, karbamoýl nebo mono- nebo di-(Cj.4 alkyl)kárbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C).20 alkanoyl, C3.20 alkenoyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je Cj.4 alkyl, halogen nebo C]_4 alkoxy) nebo (Cj_4 alkoxy)karbonyl;
(18) sloučeniny kde R^ je substituovaný fenyl (substituent je fluór nebo chlór); - - .....' ................. --............ -------------- poloha substituentů na fenylu skupiny RV je výhodně 2- nebo 4-,
R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný acetyl, propionyl, isobutyryl, cykloprop.ylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonyl (substituent je fluór, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl),
R3 je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-l-azetídinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný ·« 44 94 9 99 99 * · 9 4 944 44 4' ·
4 4 4 4 4 4 9 . 4 9 4 · · 444.,41 4 4 ·4··ι1'4 »94- ·♦·
Ί <4 4 4449 4 4 ~ U 44 94 99 · 94 44 merkaptomethyl)-l-piperidinyl; 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3(=CR4R5)-l-piperidinyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bicyklo[3.2. l]oktan-8-y],
R4 a R- jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarboriyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, dimethylkarbartioy, nebo diethylkarbamoyt a chránící skupina merkapto skupiny je Cj.jo alkanoyl, Cg_20 alkenoyl, substituovaný nebo něsubštituovaný benzoyl (substituent je methyl, ethyl, fluór, chlór, methoxy nebo ethoxy) nebo (Cj _4 alkoxyjkarbonyl;
(19) sloučeniny kde je substituovaný fenyl (substituent je fluór nebo chlor), poloha substituentu na feny lu skupiny je výhodně 2- nebo 4-,
R2 je propionyl, cyklppropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl,
R- je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(chťáněný nebo nechráněný merkapto)-1-piperidiňyl, 4-(chráněný nebo nechráněný mefkapto)-3-(=CR4R^)-lpiperidinyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo Chráněný nebo ňěěhřáhěňýmerkapťométhýl)-bicykíó[3~2.1]óktan-8-yl, ’
R4 je vodík a je vodík, methyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C2_6 alkanoyl, palmitoleoyl, oleoyl, benzoyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; a (20) sloučeniny kde je substituovaný fenyl (substituent je fluór nebo chlór), *·
9 • ·
• · • f 9
9
9 • · 9 • ·' · · • 9 9999 9
9 9
99' 9
9 9 9
9 9 9
99» 999
9
99 poloha substituentu na fenylu skupiny Rj je výhodně 2- nebo 4-,
R2 je propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, —.
R^.je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-azetid i nyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto).-1-pyrroiidi nyl, 3- nebo 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-piperiďiny I, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(-CR^R^)-k piperidinýl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkaptO; nebo chráněný nebo nechráněnýmerkaptométhyl)-bicykroÍ3.2.1 )oktan-8-yI,
R^ je vodík a R^ je karboxy, methoxykařbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyi nebo diméthýlkarbamóyl a chránící skupina merkapto .skupiny je C2.5 alkanoyl, benzoyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl.
Výše definované sloučeniny jsoii výhodné v pořadí (15.) až (20). Výhodné Sloučeniny obecného vzorce I jsou definovány v tabulce 1.
·» 4 4 4* · 4 4 4 4 • 4 4 · · 4 4 4 44 4 • 4 4 4 444 4 4* 4 • 4 4 4 4 4 4 4 *4 44 44 4 44 4·
Tabulka 1
R\
CH-R3 (1)
Čomp. No. R1 R2 R3
1 Ph CHO 3-SH-Pyrd
2 2-F-Ph Ac 3-SH-Pyrd
3 3-F-Ph PhCO 3-SH-Pyrd
4 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-SH-Pyrd
5 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd
6 3-Ci-Ph 2,4-diF-PhCO 3-SH-Pyrd
7 . 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-Pyrd
8 . 2-Br-Ph FCffrCO 3-SH-Pyrd
.9 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Pyrd
10 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd
•1,1 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-Pyrd
12 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd
13 4-CN-Ph Prop 3-SH-Pyrd
14 2-FA-Me-Ph ncch2co 3-SH-Pyrd
15..... 2-CF3-Ph oPrCO 3-SH-Pyrd -
16 2-F-4-OMe-Ph McOCH2CO 3-SH-Pyrd
17 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-Pyrd
18 Pent-F-Ph Ac 3-SH-Pyrd ř
19 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-SH-Pyrd
20 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd
21 2,4-di-F-Ph oBuCO 3-SH-Pyrd
22 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-SH-Pyrd
23 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-SH-Pyrd
24 2-F-6-NO2Ph cf3co 3-SH-Pyrd
· • ·
00 • 0 · *
0 0 · • 0 · ·· ♦· • 0 4 ·
0« ·
00 • 0 0 ·
0 0 4
0
00
25 Ph BuOCO 3 SH-Pyrd
26 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Pyrd
27 3-F-Ph EtOCO 3-SH-Pyrd
28 ' — 4-F-Ph PrOCO- ' * 3-SH-Pyrd
29 2-Cl-Ph MeOCO 3-SH-Pyrd
30 3-Cl-Ph i PrOCO 3-SH-Pyrd .
31. 4-CI-Ph i-BuOCO 3,SH-Pyrd
32 Ph CHO 3-(CH2SH)-P.yrd
33 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Pyrd
34 3-F-Ph PhCO 3-(CH2SH)-Pyrd
35 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CH2SH)-Pyrd
36 2-Cl-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd
37' 3-Gl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(CH2SH)-Pyrd
38 4-Cl-Ph i-Bur 3-(CH2SH)-Pyrd
39 2-Br-Ph FCH2CO 3-(CH2SH)-Pyrd
40. 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH2SH)-Pyid
41 2-NO2-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd
42 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd
43 2-CN-Ph c-PiCO 3-(CH2SH)-Pyrd
44 4-ČN-Ph Prop 3-(CH2SH)-Pyrd
45 2-F-4-Me-Pli NCCHjCO 3-(CH2SH)-Pyrd
46 2-CF3-Ph. c-PjCO 3-(CH2SH)-Pyrd
47 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-(CH2SH) Pyrd
48 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH2SH)-Fyrd
49 Pent-F-Ph Ac. 3-(CH2SH)7Pyrd
50 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-(CH2SH)-Pyrd
51 2-F-Ph ; c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd
52 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-(CH2SH>Pyrd
53 2-l?-6-CI-Ph Bur 3-(CH2SH)-Pyrd
54 2-F-6-CN-PH HOCHjCO 3-(CH2SH>Pyrd
55 2-F-6-NO2 -Ph CF3CO 3-(CH2SH)-Pyrd
Doc: FP9723«.<ioc
P80108/FP-9723(PCTyUa-ig/Efigliih translilion of Spec703.02.99 ·· 49 9 «· «9 »*·· · * 9 · · · 9 «99« «·99 9 9 « 9 « 9 999 99 9 9999 9 »·9 99«
9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 »« 99
56 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-Pyrd
57 2-F-Ph MeOCO 3-(CHiSH)-Pyrd
58 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-Pyrd
59'—- 4-F-Ph ------------- PfOCO 3-(CH2SH)-Pyrd ' ~ -
60 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Pyrd
61 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-(CH2SH)-Pyrd
62 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(ClbSH)-Pyrd
63 Ph CHO 4-SH-Pipd
64 2-F-Ph Ac 4-SH-Pipd
65 3-F-Ph PhCO . 4-SH-Pipd
66 4-F-Ph 4-F-PhCO 4-SH-Pipd
67 2-Cl-Ph. c-PrCÓ 4-SH-Pipd
68 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 4-SH-Pipd
69 4-Cl-Ph i-Bur 4-SH-Pipd
70 2-Br-Ph FCHjCO 4-SH-Pipd
71 4-1-Ph 3-Cl-Prop 4-SH-Pipd
72 2-NO2-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd
73 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 4-SH-Pipd
74 2-CN-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd ,
75 4-CN-Ph Prop 4-SH-Pipd
76 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 4-SH-Pipd
77 2-ČF3-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd
78 2-F-4-OMe-Ph McOCIbCO 4-SH-Pipd
79 2-F-Ph ' 2-F-c-PrCO 4-SH-Pipd
80 Pent-F-Ph Ac 4-SH-Pipd
81 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 4-SH-Pipd
82 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd
83 2,4-di-F-Ph c-BuCO 4-SH-Pipd
84 2-F-6-Cl-Ph Bur 4-SH-Pipd
85 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 4-SH-Pipd
86 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 4-SH-Pipd
Doc: FP9723s.doc
Pe0108/FP*9723(PCTytJi-ig/EiLgliih trwulatíon of Spec703,02.99 • 4 ·· 44 4 «4 4« • 4 4 4 4·· 4 4 ·
4 4 · 4444 >«4 4 • 4 444 4 4 4 4444 4 444 4··
4444 «4
44 44 4 4» «4
87 Ph BuOCO 4-SH-Pipd
88 2-F-Ph MeOCO 4-SH-Pipd
89 3-F-Ph EtOCO 4-SH-Pipd
90------- 4-F-Ph ........ PrOCO 4-SH-Pipd -
91 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-Pipd
92 3-Cl-Ph i-PrOCO 4-SH-Pipd
93 4-Cl-Ph i-BuÓCO 4-SH-Pipd
94 Ph CHO 4-(CH2SH)-Pipd
95 2-F-Ph . Ac 4-(CFI2SH)-Pipd
96 3-F-Ph PhCO 4-(CH2SH)-Pipd
97 4-F-Ph 4-F-PhCO 4-(CH2SH)-Pipd
98 2-Cl-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd
99 . 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 4-(CH2SH)-Pipd
100 4-Cl-Ph i-Bur 4-(CH2SH)-Pipd
101 2-Br-Ph FCH2CO 4-(CH2SH)-Pipd
102 4-I-Ph 3:CJ-Próp 4-(Cll2Sil)-Pipd
103 2-NOí-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd
104 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCÓ 4-(CH2SH>Pipd
105 2-CN-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd
106 4-CN-Ph Prop 4-(CH2SH)-Pipd
107 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 4r(CH2SH)-Pipd
108 2-CF3-PI1 c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd
'W 2-F-4-OMe-Ph Mc.OCH?C() 4-(CH2SH>Pipd
110 ' 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd ‘
111 Pcnt-F-Ph Ac . 4-(CH2SH)-Pipd
1.12 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 4-(CH2SH>Pipd
113 2-F-Ph c-PrCO 4-(CH2SH>Pipd
114 2,4-di-F-Ph c-BuCO 4-(CH2SH>Pipd
115 2-F-6-Cl-Ph Bur 4-(CH2SH)-Pipd .
116 2-F-6-CN Ph HOCH2CO 4-(CH2SH>Pipd
117 2-F-6-NO2-Ph CF3ČO 4-(CH2SH)-Pípd
Doc: FP9723s.doc
PSOlO^T-9723(rCTyus-ig/English translalion of Spec703.02.99 ; .: ;;.ι. .
······ * · ·· ·· ·· · ·» »·
118 Ph BuOCO 4-(CH2SH>Pipd
119 2-F-Ph MeOCO 4-(CH2SH>Pipd
120 3-F-Ph EtOCO 4-(CH2SH)-Pipd
121“ 4-F-Ph PrOCO 4-(CH2SH)-Pipd.
122 2-CI-Ph MeOCO 47(CH2SH>Pipd
123 3-Cl-Ph i-PrOCO 4-(CH2SH)-Pipd
124 4-Cl-Ph i-BuOCO 4-(CPI2SH)-Pipd
125 Ph CHO 3-Sll-Pipd
126 2-F-Ph Ac 3-SH-Pipd
127. 3-F-Ph PhCO 3-SH-Pipd
128 4-F-Ph 4TF-PhC0 3-SH-Pipd
.129 2-CI-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd
130 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-SH-Pipd
131 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-Pipd
132 2-Br-Ph . FCH2CO 3-SH-Pipd
133· 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Pipd
134 2-NO2-Ph c-PrCO. 3-SH-Pipd
'135 2-F-Ph 2,2-diF c-PrCO 3-SH-Pipd
136 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd
137 4-CN-Ph Prop 3-SH-Pipd
138 . 2-M-Me-Ph NCCHíCO 3-SH-Pipd
139 ’ 2-CF3-PÍi c-PrČO 3-SH-Pipd
140
2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-SH-Pipd
141 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-Pipd ‘
142 Pent-F-Ph Ac 3-SH-Pipd
143 2,6-dí-F-Ph 3-F-Prop 3-SH-Pipd
144. 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd
145 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-Pipd
146 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-SH-Pipd
147 2-P-ó-CN-Ph HOCHjCO 3-SH-Pipd
348 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-SH-Pipd
Doč: FP9723s.doc
P?0)08/FP-9723(PCT>/tsa-ig/English iranslalion ofSpecJ03.02.99
44 4· 4 4944 *•49 944 4 4 4 4
2ΐ *·«. · · . · · ....
'4 4 4494 4 4
44 44 4 44 44
149 Ph BuOCO 3-SH-Pipd
150 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Pipd
151 3-F-Ph BtOCO 3-SH-Pipd
152 4-F-Ph '---- PrOCO 3-SH-Pipd
153 2-CI-Ph MeOCO 3-SH-Pipd
154 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-SH-Pipd
155 , 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-SH-Pipd
156 Pb CHO 3-(CH2SH)-Pípd
157 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Pipd
158 3-F-Ph PhCO 3-(CH2SH)-Pipd
159 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CH2SH>Pipd
160 2-CI-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd
161 3-CI-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(CH2SH)-Pipd
162 4-Cl-Ph i-Bur 3-(CH2SH)-Pipd
163 2-Br-Ph FCH2CO 3-(CH2SH)-Pipd
164 4-FPh 3-Cl-Prop 3-(ČH2SH)-Pipd
165 2-NOi-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd
166 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd
167 2-CN-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd
168 4-CN-Ph Prop 3-(CH2SH)-Pipd
169 2-F-4-Me-Ph NCCHiCO 3-(Cí 12SH)-Piptl
170' 2-CF3-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd
Τ7Γ 2Tf ^-dMě-PÍT
MeOCH2CO 3-(CtJ2SH)-Pipd
172 2-F-Ph 2-F-c-PrCO’ 3-(CH2SII)-Pipd
173 Pent-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Pipd
174 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-(CH2SH)-Pipd
175 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd
176 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3<CH2SH>Pipd
177 2-F-ó-Cl-Ph Bur 3-(CH2SH)-Pipd
178 2-F-ó-CN-Ph HOCH2CO 3-(CH2SH)-Pipd
179 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-(CH2SH>Pipd
Doc: FP9723s.doc
P80108/FP-9723(PCT)faa-Íg/Engliih translatioo of SpecJOW.99 • · * · B t « (I
Β · · · Β · · · · ♦ · Β · ···· · · ··« « « ·· ·· · · ·· ·Β
180 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-Pipd
181 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH>Pipd .
182 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-Pipd
183 ~ 4-FrPh PrOCO 3-(CH2SH)-Pipd -
184 2-CJ-Ph MeOCO 3-(CH2SH)7Pipd
185 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-(CH2SH)-Pipd
186 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(CH2SH)-Pipd
.187 Ph CHO 3-SH-Azed
188 2-F-Ph Ac 3-SH-Azed
189 3-F-Ph PhCO 3-SH-Azed
190 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-SH-Azed
j 91 2-Cl-Ph c-PiCO 3-SH-Ažed
192 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCÚ 3-SH-Azed
193 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-Azed
194 2-Br-Ph FCH2C0 3-SH-Azed
195 4-I-Ph 3-Cl-Přop 3-SH-Azed
196 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-Azed
197 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-Azed
198 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-Azed
199 4-CN-Ph Prop 3-SH-Azed
200 2-F;-4-Me-Ph NCClhCO 3-SH-Azed
201 2-CFřPh c-PrCO 3-SH-Azed
1
202 2-F-4-OMe-Ph MeOCHíCO 3-SH-Azed
203' 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-Azed '
204 Pent-F-Ph Ag 3-SH-Azed
205 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-SH-Azed
206 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Azed
207. 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-Azed
208 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-SH-Azed
209 2-F-6-CN-Ph HOCHjCO 3-SH-Azed
210 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-SH-Azed
Doc; PP9723s.doc
P80108/FP-9723CPCTyisarig/Englúh tianslation of SptcJ03.02.99 ·» » • · · · ··· · · · ο • · · * 0 O O · · 0 0 *
0··*·0 0 0 00 00 00 O ·· 00
211 Ph BuOCO 3-SH-Azed
212 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Azed
213 3-F-Ph EtOCO 3-SH-Azed
214 4-F-Ph PrOCO 3-SH-Azed
215 2-Cl-Ph MeOCO 3-SH-Azed
216 3-CI-Ph FPrOCO 3-SH-Azed
217 4-ei-Ph i-BuOCO 3-SH-Azed
218 Ph CHO 3-(CH2SH)-Azed
219 2-1-Ph Ác 3-(CIl2SIl)-Azed
220 3-F-Ph PhCO 3-(CH2SH)-Azed
221 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CH2SH>Azed
222 2-Ci-Ph oPrCO 3-(CH2SHf Azed
223 3-CI-Ph 2,4-diF-PhCO 3 (GH2SH)-Azed
224 4-Cl-Ph i-Bur 3-(CH2SH)-Azed
225 2-Br-Ph fch2c:o 3-(CH2SH)-Azed
226 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH?SH)-Azed
227 2-NO,-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed
228 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(Cll2SH)-Azed
229 2-CN-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed
230 4-CN-Ph Prop 3-(CH2SH)-Azed
231 2-F-4-Me-Ph NCClfyCO 3-(CH2SH>Azed
232 2-CF3-PI) c-PiCO 3-(CH2SH)-Azed
233 ...... 2-F-4-OMe-Ph McOCH2CO 3-(CH?SH>Azed
234. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO. ‘ 3-(CH2SH)-Azed
235. Pent-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-A-zcd
23.6 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-(CH2SH)-Azed
237 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed
.238 2,47di:F-Ph c-BuCO 3-(CH2SH)-Azed
239 2-F-6-Cl-Ph Buř 3-(CH2SH)-Azed
240 2-F-6-CN~Ph HOCH2ČO 3-(CH2SH>Azed
241 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-(CH2SH>Azed
Doc: FP9723s.doc
P8010S/FP-9723(PCTyua-ig/Engliíh Iranslation of Spec/03.02.99 « · • ♦ ·· »· b « · « b « · « »· · ·
• ♦ *
242 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-Azed
243 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Azed
244 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-Azed
245 4-F-Ph PrOCO 3-(CH2SH>Azed
246 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Azed
247 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-(CH2SH)-Azed
248 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(CH2SH)-Azed
249 Ph CHO 3-SH-ABOc
250 2-F-Ph Ae 3-SH-ABOc
251 3-F-Ph PhCO 3-SH-ABOc
252 4-F-Pli 4-F-PhCO 3-SH-ABOc
.253 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc
254 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-SH-ABOc
255 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-ABOc
256 2-Br-Ph FCH2CO 3-SH-ABOc
257 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-ABOc
258 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc
259 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-ABOc
260 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc
261 4-CN-Ph Prop 3-SH-ABOc
262 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 3-SH-ABOc
263 2-CFa-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc
264 2-F-4-OMe-Ph MeOCHjCO 3-SH-ABOc
265 ‘ 2-F-Ph 2-F-oPrCO 3-SH-ABOc '
266 Pent-F-Ph Ac 3-SH-ABOc
267 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-SH-ABOc
268 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc
269 2,4-di-F-Ph e-BuCO 3-SH-ABOc
270 2-F-ó-Cl-Ph Buř 3-SH-ABOc
271 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-SH-ABOc
272 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-SH-ABOc
Doc: TP9723i.doc
P80]08/FP‘9723(PCTýts»-ig/&»gIish translation of Spcc703.02.99 ······ · · » * · * «· » · · · ·
273 Ph BuOCO 3-SH-ABOc
274 2-F-Ph MeOCO 3-SH-ABOc
275 3-F-Ph EtOCO 3-SH-ABOc
276—· 4-F-Ph PrOCO 3-SH-ABOc -..... .......
277 2-Cl-Pb MeOCO 3-SH-ABOc
278 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-SH-ABOc
279 4-Gl-Ph j-BuOCO 3-SH-ABOc
280 Ph CHO 3-(CH2SH)-ABOc
281 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-AB0c
282 3-F-Ph PhCO 3-(CH2SH)-AB0c
283 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CH2SH)-ABOc
284 2-Cl-Ph c-PrCO 3 (CH2SH)-ABOc
285 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(C112SH)-ABOc
286 4-Cl-Ph i-Bur 3-(CH2SH)-ABOc
287 2-BrPh FCH2CO 3-(CH2SH)-ABOc
288 44-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH2SH)-ABOc
289 2-N02-Ph c-PrCO 3-(GH2SH)-ABOc
290 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CHSH)-ABOc
291 2-CN-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc
292 4-GN-Ph Prop 3-(CH2SH)-ABÓc
293 2-F-4-Me-Ph NCCIECO 3-(CH2SH)-ABOc
294 ’ 2-CF3-Ph c-PrCO 3-(CH2SH) -ABOc
295 - 2-F~4-OMe:ph MěOCHýCO- — 3“(GI ESH)“AB'Oc ........ ......
296 2-F-Ph ‘ 2-F-c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc
297 Penl-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-ABOc
298 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-(CH2SH)-ABOc
299 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc
300 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-(CH2SH>ABOc
301 2-F-6-Cl-Ph Buř 3-(CH2SH)-ABOc
302 2-F-6-GN-Ph HOCFGCO 3-(CH2SH>ABOc
303 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-(CH2SH)-ABOc
Ďoc: FP9723*.doc
F£0108/FT-9723(PCT)/l3a-ig/Engiish Inmalation of Spcc703.02.99 v
• « • · · · * 9 «
9·9· «4·
9 9 9 9 9
44 94 9
304 Ph BuOCO 3-(CH2S11)-ABOc
305 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-ABOc
306 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)AB0c
30? - 4^F=Ph PrOCO 3-(CH2SH)-ABOc
308 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-ABOc
309 3-Gl-Ph i-PrOCO 3<CH2SH)-AB0c
310 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(CH2SIJ)-ABOc
311 Ph Ac 4rSH-3-(=CH2)Pipd
312 . 2-F-Ph Prop 4-SH-3-{=CH2)Pipd
313 2-Cl-Ph Ac. 4-SH-3-(=CH2)Pipd·
314 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd
315 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3<=CH2)Pipd
316 2-F-Ph Ac 4-SH-3^=CH2)Pipd
317 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd
318 2-F-Ph c-BúCO 4-SH-3-(=CH2)Pípd
319 2-Gl-Ph Buř 4-SH-3-(CH7)Pipd
320 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd
321 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3<ř=CH2)Pipd
322 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=GH2)Pipd
323 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CH2)Pipd
324 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3<=CH2)PÍpd
325 ' 2-GI-Ph EtOCO 4-Sl-I-3^=CH2)Pipd
326 ” -
2-F-Ph ~ PrOCO 4-SH-3-(=CH2)Pip.d
327 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd
328 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(-CH2)Pipd
329 3-F-Ph MeOCO 4-SH-33=CH2)Pipd
330 3-CJ-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd
331 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CH?)Pipd
332 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3<=CH2)Pipd
333 Ph Ac 4-SH-3-(=CIIMe)Pipd
334 2-F-Ph Prop 4-SH-3-{=CHMe)Pipd
Doc: FP9723i.doc
P80108/FP-9723(PCTyisa-ig/Engltsh lramlution of Spec 703.02.99
4 * 4 4 4 · 4 «4 * 4 «4 * *4 ··
335 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
336 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
337 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
338 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHMe)l’ipd ~ - ---------
339 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-fyCHMe)Pipd
340 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
341 . 2-Cl-Ph Buř 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
342 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
343 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
344 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-C CHMe)Pipd
345 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3<=CHMe)Pipd
346 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
347 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
348 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(-ClIMe)Pipd
349 , 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3<=CHMe)Pipd
350 2-F-Ph EtOCO 4-ŠH-3-(=CHMe)PÍpd
351 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3R-CHMe)Pipd
352 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(CHMe)Pipd
353 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
354 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd
355 Ph Ac 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
356 2-F-Ph Prop 4-SH-3<^CHEt)Pipd
357 2-Cl-Ph Ač 4-SI l-3-(=CHBt)Pipd
358 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
359 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
360 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
361 2-Cl-Ph c-PrČO 4-SH-3-(-CHEt)Pipd
362 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
363 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(<?HEt)Pipd
364 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-e=CHEt)Pipd
365 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-[=CHEt)Pipd
Doc: FP9723s.doc
P8010SflT-9723(PCiyisa-ig/EngHííi trandrion of Spec7fl3.O2.99 ·
·* «φ • * « · ··« · * · φ · · V · « · · ··»«·· · · • · ·· · * · * · ►
366 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
367 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
368 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
369- 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=eHEt)Pipd
370 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3r(=CHEt)Pipd
371 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(-CHEt)Pipd
372 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
373 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(-C]dEt)Pipd
374 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
375 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
376 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
377 2-Cl-Ph PlíCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd
378 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(CHPr)Pipd
379 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=GHPr)Pipd.
380 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(-CIIPr)Pipd
381 2-Cl-Ph c-BuČO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd
382 2-F-Ph MeOGO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd
383 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd
384 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd
385 2-Gl-Ph MeOCO 4-SB-3-(=CHPr)Pipd
386 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd
387 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd
388' 2-F-Ph “ Prop 4-SH-3-CCHBu)Pipd
389 2-CÍ-Ph Ac 4-SH-3-(-C13Bu)Pipd
390 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd
391 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd
392 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd
393 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd
394 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd
395 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd
396 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3<=CHBu)Pipd
Doc; FP9723s.doc
P80l08/FP-9723(PCTyisa-ig/EngU5h traulalion ofSpcc703.02.99 »9
9 »9 9
9999 9*9 99*
9 9 · 9 9 «
99 9» 9 99 99
397 Ph Ac 4-SH-3-<=CHCO2Me)Pipd
398 2-F-Ph Prop 4-SH-3<=CHCO2Me)Pipd
399 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CI-ICO2Me)PÍpd
400 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd
401 2-Cl-Ph Prop 4iSH-3-(=CHCO2Me)Pipd
402 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd
403 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3<=CHCO2Me)Pipd
404 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(-CHCO2Me)Pipd
405 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3<=CHCO2Me)Pipd
406 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd
407 2-CJ-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)PÍpd
408 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd
409 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH 3-(=CHCO2Me)Pipd
410 2-F-Ph MeOČO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd
411 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd
412 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCQ2Me)Pipd
413 2-Cl-Ph MeÓCO 4-SH-3-{=CHCO2Me)Pipd
414 2-F-Ph EtOGO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd
415 3-F-Ph MeOCO 4rSIl-3-(=CHCO2Me)Pipd
416 3.C1-PH EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd
417 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(:=CHCO2Me)Pipd
418 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(-CHCO2Me)Pipd
419 Ph Ac 4-$H-3-(=CHCO2Et)Pipd
420 2-F-Ph Prop 4-SH 3-(=CHCO2Et)Pipd
421 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3<=CHCO2Et)Pipd
422 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd
423 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd
424 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(-CHCO2Et)Pipd
425 2-Cl-Ph oPrCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd
426 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd
427 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(=CHCO2Ět)Pipd
Doc: FP9723t.doc
P8OIO8/FP-9723(PCiyUA-ig/Englisb tmnslMion of Spcc703.02,99 ·· ·· ·4 · II ·»
4«·· «44 *444
4 4 4 4444 4 4 4 4 • 4 444« 4 4
II 44 44 t 44 44
428 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd
429 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-p=CHCO2Et)Pipd
430 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-p=CHCO2Et)Pipd
431 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3<=CHCO2Et)Pipd ’ ’ ‘
432. 2-F-Ph . MeOCO 4-SH-3<CHCO2Et)Pipd
433 2-Cl-Ph EtOCO 4-ŠH-3-(-CHCO2Et)Pipd
434 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd
435 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-{=CHCO2Et)Pipd
436 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(-Cl.lCO2Eť)Pipd
437 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=ČHCO2Et)Pipd
438 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2£t)Pipd
439 3-F-Ph . PrOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd
440 2-F-Ph BuOČO 4-SH-3R=CHCd2Et)Pipd
441 2-Cl-Ph PhCO 4-SHA-(=CHCO2Pr)Pipd
442 2-F-Ph Prop 4-SH 3-(=CHCO2Pr)Pipd
'443 2-CÍ-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd
444 2-F-Ph c-PrCO 4 SH-3-(-CHCO2Pr)Pipd
445 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd
446 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd
447 2-Cl-Ph c-PiCO 4-SH-3-(-CHCO2Pr)Pipd
448 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd
449 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3^=GHCO2Pr)Pipd
450 - 2-F-Ph PrOCO 4-ŠH-X=CHCO2Pr)Pipd
451' 2-Cl-Ph PliCC)- 4-SH~3^=CHCÓ2Bu)Pipd
452 2-F-Ph Prop 4-SH-3:<=CHCO2Bu)Pipd
453 2-Cl-Ph. Ac 4-SH-3-{-CHCO2Bu)Pipd
454 2-F-Ph C-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd
455 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd
456 2-F-Ph MeOCO 4-SH 3-p=CHCO2Bu)Pipd
457 2-CI-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd
458 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd
Doc: FP9723s.doc
P8010í/FP-9723(PCTytsa-igZ£iigIish trouUtion of Spcc703.02.99
94 99 4 94 99 ·«·· 9 4 4 · * · ·
4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 9 · 4 · · 4 · 9 *4 99 9 44 44
459 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd
460 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd
461 Pii Ac 4.-SH-3-<=CHCOOH)Pipd
462 2-F-Ph’ Prop 4-SH-3<=CHCOOH)PÍpd.....
463 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd
464 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3<=CHCOOH)Pipd
465 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd
466 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd
467 2-Cl-Ph c-PrCO 4-ŠH-3-(=CHCOOH)Pipd
468 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd .
469 2-ChPh Buř 4-Sli-3-(-CllCOOH)Pipd
470 2-F-Ph PhCO 4 SH-3-(=CHCOOH)Pipd
471 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd
472 2,4.-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd
473 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3ý-CHCOOH)Pipd
474 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd
475 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd
476 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd
477 2-Cl-Ph MeOCO 4-SII-3-{=CHCOOH)Pipd
478 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd
479 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd
480 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd
481 - 3-F-Pli
PrOCO 4-SH-3<=CHCOpH)Pipd
482 2-F-Ph BuOCÓ 4-SH-3<=CHCOOH)Pipd
483 Ph Ac 4-SH-3<CHCONMe2)Pipd
484 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd
485 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONMe2)PÍpd
486 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(-CHCONMe2)Pipd
487 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONMe2)Ptpd
488 2-F-Ph Ac 4-SH-3<=CHCONMe2)Pipd
489 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3ý-CHCONMe2)Pipd
Doc: FP9723s.doc
P80108/FP-9723(PCTyua-ig/£ng1wh Iraralation of Spec703,02.99 *9 99 9* * «β 9· *999 9 · 9 99*9
999 9 999* <9*9 • 9 9 9 ·« 9 9
99 *9 9 99 9«
490 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=<HCONMe2)Pipd
491 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd
492 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(CHCONMe2)Pipd
493 2-Cl-Ph - c-BuCO 4-SH-H^HCONMé2)Pipa---
494 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd
495 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd
496 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONMc2)Pipd
497 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3<=CHCONMe2)Pipd
498 2-F-Ph. PrOCÓ 4-SH-3-(=CHCONMe2)PÍpd
499 2-Cl-Ph MeOCO 4-$H-3<=CHCONMe2)Pipd
500 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONMc2)Pipd
50-1 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHC()NMe2)Pipd
502 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3<-CHCONMe2)Pipd
503 3-F-Ph PrOCO 4-Slí-3-(-CHCONMe2)Pipd
504 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd
505 Ph Ac 4-SH-3<=CHCONHMe)Pipd
506 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
507 2-Gl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
508 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
509 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
510 2-F-Ph Ac 4-$H-3-(=CHCONHMe)PÍpd
511 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
’ 512, 2-F-Ph c-BiiCO 1 4-SH-H=CHCONHMe)Pipd
513 ' 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(=CHCOŇMe2)Pipd
514 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHCONIIMe)Pipd
515 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3Ť=CHCONllMe)PÍpd
516 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3<-CHCONHMe)Pipd
517 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCŮNHMe)Pipd
518 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
519 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=€HCQNHMe)Pipd
520 2-F-Ph PrOCO 4 SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
Doc: FP9723s.doc
P8010WFP-9723(l*CTytsa-ig<EnglÍsh translatioti of SpecJ03.02.99
00 «0 0 00 00 0 · 0 · 4 · 4 0 ·0 0
400 4 0 ··0 0 00 0
0 0 00 010 0 0 00 0 0 0 00 00 0 0 00·· 0 0
00 00 0 00 00
521 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-<=CHCONHMe)Pipd
522 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
523 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
524 3-Cl-Ph EtOCO ------ · ' ^SH-^-CHCONHM^Pipd
525 3-F-Ph. PrOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
526 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(-CHCONHMe)Pipd
527'. 2-CI-Ph PhCO 4-SH-3-{=CHCONH2)Pipd
528 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd
529 2-Čl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONII2)Pipd
53.0 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3X=CHCONH2)Pipd
531 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3A=CHCONH2)PÍpd
532 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3<-CHCONH2)Pipd
533 2-Ci-Ph c-PrCO 4-SH-3-(-CHCONH2)Pipd
534 2-F-Ph EtOCO 4-SiF3-(-CHCONH2)Pipd
535. 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd
536 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-<-CHCONH2)Pipd
537 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3-{=CHCONHEt)Pipd
538 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd
539 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(“CHCONHEt)Pipd
54.0 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd
541 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3Á=CHCONHEl)Pipd
542 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd
543 . 2-Cl-Ph c-PrOO 4SH-3-(-CHCONHF.t)Pipd
544 2-F-Ph EtOCO 4-SHG<=CHCONHEt)Pipd
545 2-Cl-Ph MéOCO 4-SH-3-(-CHCONHEt)Pipd
54.6 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd
547 2-F-Ph Prop 3-SH-Pyrd
548 2-F-Ph Prop 3-SAc-Pyrd
549 2-F-Ph Prop 3-SProp-Pyrd
550 2-Cl-Ph Prop 3-SH-Pyrd
551 2-Cl-Ph Prop 3-SAoPyrd
Doc: FP9723s.doc
P80J08/FP-9723(PCTyua'ig/Etigliíh irautaioh ofSpec703.02.99 ** 0« 0·· 00 00 0000 0 0 0 000 » 000 0 0000 0 00 0
0000 0 0
0 ·0 ·0 0 0 0 ·0;
552 2-F-Ph c-PrCO 3-SAc-Pyrd
553 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-Pyrd
554 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAc-Pyrd
555 2-F-Ph - MeOCO 3-SAc-Pyrd '
556 2-F-Ph MeOCO 3-SProp-Pýrd
557 2-F-Ph EtOCO 3-SAc-Pyrd
558 2-Cl-Ph MeOCO 3-SAc-Pyrd
559 2-Cl-Ph EtOCO 3-SAc-Pyrd
560 . 2-F-Ph Prop 3-CH2ŠH-Pyrd
'561 2-F-Ph Prop 3-CH2SAoPyrd
562 2-F-Ph Prop 3-CH2SProp-Pyrd
563, 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SH-Pyrd
564 2-Cl-Ph Prop 3-CFÍ2SAc-Pyrd
565 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Pyrd
566 2-F-Ph oPrCO 3-CH2SPropPyrd
567 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Pyrd
568 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Pyrd
569 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SProp-Pyrd
570 2-F-Ph EtOCO 3^CH2SAo-Pyrd
571 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Pyrd
572 , ' 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Pyrd
573 2-F-Ph Ac 4-SAc-Pipd
574 2-F-Ph Prop 4-SH-Pipd
575 2-F-Ph Prop 4-SAc-Pipd
576 2-F-Ph Prop 4-SProp-Pipd
577 2-F-Ph Prop 4-SBur-Pipd
578 2-F-Ph Prop 4-SPiv-Pipd
579 2-F-Ph Prop 4-SHxn-Pipd
580 2-F-Ph Prop 4-SPal-Pipd
581 2-F-Ph Prop 4-SStl-Pipd
582 2-F-Ph Prop 4-SOlo-Pipd
Doc; FP9723m1oc
PS0|0R/FP-9723fí*CTyu»’igZEngli»h translalion of Spec J03.02.99 • · •9 44 · »* ·*
4 4 4 4 4 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 · 9 · 9 · « 4 4 4 4 4 · 4 * I 4 I 44' 4 44 44
583 2-F-Ph Prop 4-SCOPh-Pipd
584 2-Cl-Ph Prop 4-SH-Pipd
585 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-Pipd
586 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-Pipd
587 2-Cl-Ph Prop t 4-SBur-Pjpd
588 2-Cl-Ph Prop 4-SPiv-Pipd
589 2-F-Ph c-PrCO 4-SAč-PÍpd
590 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-Pipd
591 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-Pipd
592 2-F-Ph c-PrCG 4-(S-i-Bur)-Pipd
593 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-Pipd
594 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-Pipd
595 2-F-Ph c-PrCO 4-SHxn-Pipd
596 2-F-Ph c-PrCO 4-SLau-Pipd
597 · 2-F-Ph c-PrCO 4-SPal-Pipd
598 2-F-Ph c-PrCO 4-S-Stl-Pipd
599 2-F-Ph c-PrCO 4-SAcr-Pipd
600 2-F-Ph c-PrCO 4-SOlo-Pipd
601 2-F-Ph c-PrCO 4-SCOPh-Pipd
602 2-CPPh c-PrCO 4-SAc-Pipd
603 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-Pipd
604 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-Pipd
605 2-ČÍ-Ph c-PrCO 4-(Š-i-Bur/PTpd
606 2-Cl-Ph c-PrC'0 4-SVal-Pipd '
607 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-Pipd
608 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-Pipd
609 2-F-Ph MeÓCO 4-SProp-Pipd
610 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-Pipd
611 2-F-Ph MeOCO 4-(S-i-Bur)-Pipd
612 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-Pipd
613 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-Pipd
Doc: FP9723s.doc
PÍ010S/FP-9723(PCTyiia-ig/Eng]i3h iranslation of Spec_/03,O2.99 • · ΒΒ ·* * Β· »·
Β Β Β Β · · » ΒΒΒ* ♦ · · · · · · Β Β Β Β · • · ·Β· · · *»·*· · »· »··
Β Β ΒΒΒ* Β Β ·« ΒΒ ΒΒ · ΒΒ «*
614 2-F-Ph MeOCO 4-SHxn-Pipd
615 2-F-Ph MeOCO 4-SLau-Pipd
616 2-F-Ph MeOCO 4-SPal-Pipd
617 2-F-Ph MeOCO 4-S-Stl-Pipri 5
618 2-F-Ph MeOCO 4-SAcr-Pipd.
619 2-F-Ph MeOCO 4-SOlo-Pipd
620 2?F-Ph MeOCO 4-SCOPh-Pipd
621 2-Cl-Ph MeOCO 4-SÁe-Pipd.
622 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-Pipd
623 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-Pipd
624 2-Cl-Pb MeOCO 4-(Sri-Bur)-Pipd
625 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-Pipd
626 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-Pípd
627 2-F-Ph EtOCO 4-SH-Pipd
628 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-Pipd
629 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-Pipd
630 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-Pipd
631 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-Pipd
632 2-F-Ph EtOCO 4-SHxn-Pipd
633 2-F-Ph EtOCO 4-SPal-Pipd
634 2-F-Ph EtOCO 4-SStl-Pipd
635 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-Pipd
636 ' 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-Pipd
637 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-Pipd
638 2-Cl-Ph EtOCO 4-SBur-Pipd
639 2-Cl-Ph EtOCO 4-SPiv-Pipd
640 2-F-Ph Ac 4-CH2SAc-Pipd
641 2-F-Ph Prop 4-CH2SH-Pipd
642 2-F-Ph Prop 4-CH2SAc-Pipd
643 2-F-Ph Prop 4-CH2SProp-Pipd
644 2-F-Ph Prop 4-CH2SBur-Pipd |
Doc; FP9723B.doc
P801O8/FP-9723(PCT)4sa*ig/Engll»h tiaiulalíon of Spec_/03.02.99 «9 *9 9« 9 99 99 • 990 · 9 · 9999 • 999 999« 9 9 · · • 9 ·9* 9 9 9 999« 9 »99 999 • 9 9999 9 9
99 99 9 99 99
645 2-F-Ph Prop 4-CH2SPiv-Pipd
646 2-F-Ph Prop 4-CH2SHxn-Pipd
647 2-F-Ph Prop 4-CH2SPal-Pipd
648 2-F-Ph Prop 4-CH2ŠSiJ-Pipd
649 2-F-Ph. Prop 4-CH2S01o-Pipd
650 2-F-Ph Prop 4-CH2SC0Ph-Pipd
651 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SH-Pipd
652 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SAc-Pipd
653 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SProp-Pípd
654 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SBur-Pipd
655 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SPiv-Pipd
656 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SAc-Pipd
657 2-F-Ph c-PiCO 4-ČH2SProp-Pípd
658 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SBur-Pipd
659 2-F-Ph c-PiCO 4-(CH2S-i-Bur)-Pipd
660 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SVal-Pipd
661 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SPiv-Pipd
662 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SHxn-Pipd
663 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SLau-Pipd
664 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2ŠPaI-Pipd
665 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2S-Stl-Pipd
666 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SAcr-PÍpd
667’ 2-F-Ph c-PrCO 4~CH2SOlo-Pipd
668 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SCOPh-Pipd'
669 2-Cl-Ph c-PrČO 4-CH2SAc-Pipd
670 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SProp-Pipd
671 2-CI-Ph c-PrCO 4-CH2SBur-Pipd
672 2-Cl-Ph c-PrCO 4-(CH2S-i-Bur)-PÍpd
673 2-Cl-Ph oPrCO 4-CH2SVal-Pipd
674 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SPiv-Pipd
675 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SAo-Pipd
Ooc: FP9723s.doc
P80108/FP-9723(PCTytaa-ig/En$IÍ3h líaiislalwn ofSpcc703.02.99 • * • r
4 • 4 • · · • « · · • « * ·· 4
4
4 • 9
676 2-F-Ph MeOCO 4-CHjSProp-Pipd
677 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SBur-Pipd
678 2-F-Ph MeOCO 4-(CH2S-i-Bur)-Pipd
679 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SVál-Pipd
680 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SPiv-Pipd
681 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SHxn-Pipd
682 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SLau-Pipd
683 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SPaJ-Pipd
684 2-F-Ph MeOCO 4-CH2S-Stl-Pipd
685 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SAcr-Pipd
686 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SOlo-Pipd
687 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SCOPh-Pipd
688 . 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SAc-Pipd
689 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SPrap-Pipd
690 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SBur-Pipd
691 2-Cl-Ph MeOCO 4-(CH2S-i-Bur)-Pipd
692 . 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SVa!-PÍpd
693 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SPiv-Pipd
694 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SH-Pípd
695. 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SAc-Pipd
696 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SProp-Pipd
697 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SBur-Pipd
698 ·' 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SPiv-PÍpd
699 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SBxn-Pipd
700 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SPal-Pipd
701 2-F-Ph EtOCO 4 CH2SStl-Pipd
702 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SH-Pipd
703 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SAc-Pipd
704 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SProp-Pipd
705 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SBur-Pipd
706 2-Cl-Ph EtOCO 4-€H2SPiv-Pipd
Doc: FP9723s.doc
Ρβ010δ/ΓΡ-9723(ΡσΐγΐΒΐι-ΐβ/Ειΐβ1ίΛίι tnnslrtioň ofSpcc703.02.99 • « · · · · ·· ·· ·· · • · ·· ·· · · * · • · · ♦ »
707 2-F-Ph Ac 3-SAc-Pipd
708 . 2-F-Ph Prop 3-SH-Pipd
709 2-F-Ph Prop 3-ŠAc-Pipd
710 2-F-Ph .......... Prop ’ ~*7' S^SProp-Pipd
711 2-F-Ph Prop 3-SBuř-Pipd.
712 2-F-Ph Prop 3-SPiv-Pipd
713 2-Cl-Ph Prop 3-SH-Pipd
714 2-Cl-Ph Prop 3-SAc-Pipd
715 2-Cl-Ph Prop 3-SProp-Pipd
716 2rF-Ph c-PrCO 3-SAc-Pipd
717 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-Pipd
718 2-F-Ph c-PrCO 3-SBúr-Pipd
719 2-F-Ph c-PrCO 3-(S-i-Bur)-Pipd
720 ; 2-F-Ph c-PrCO 3SVal-Pipd
721 2-F-Ph c-PrCO 3-SPiv-Pipd
722 2-F-Ph c-PrCO 3-SCOPh-Pipd
723 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAc-Pipd
724 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SPřop-Pipd
725 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SBur-Pipd
726 2-CFPh c-PrCO 3-SVal-Pipd
727 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SPiv-Pipd
728 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-Pipd
729 2Ť-Ph”.’ MeOCO 3-SProp-Pipd
730 2-F-Ph MeOCO 3-SBur-Pipd
731 2-F-Ph MeOCO 3-(S-i-Bur)-Pipd
732 2-F-Ph MeOCO 3-SVal-Pipd
733 2-F-Ph MeOCO 3-SPiv-Pipd
734 2-F-Ph MeOCO 3-SCOPh-Pipd
735 2-Cl-Ph MeOCO 3-SAc-PÍpd
736 2-Cl-Ph MeOCO 3-SProp-Pipd
737 2-Cl-Ph MeOCO 3-SBur-Pipd
Doc; FP9723s.doc
P80108/FP-9723(PCT)/Ua-ig/Englísh tnuislalion of SpccJ03X)2r99 rr • 9
9 4 t · · • · * ·« • 4 4 9 9 9 «9 94 49 9 «« 9 «
738 2-Cl-Ph MeOCO 3-SVal-PÍpd
739 2-Cl-Ph MeOCO 3-SPiv-Pjpd
740 2-F-Ph EtOCO 3-SH-Pipd
741 2-F-Ph ------ EtOCO 3-SAc-Pipd
742 2-F-Ph EtOCO 3-SProp-Pipd
743 2-F-Ph EtOCO 3-SBur-Pipd
744 2-F-Ph EtOCO 3-SPiv-Pipd
745 2-Cl-Ph EtOCO 3-SH-Pipd
746 2-Cl-Ph EtOCO 3-SAc-Pipd
747. 2-Cl-Ph EtOCO 3-SProp-Pipd
748 2<1-Ph EtOCO 3-SBur-Pipd
749 2-Cl-Ph EtOCO 3-SPiv-Pipd
750 2-F-Ph Ac 3-CH2SA&-Pipd
751 2-F-Ph Prop 3-CH2SH-Pipd
752 2-F-Ph Prop 3-CH2SAc-Pipd
753 2-F-Ph Prop 3-CH2SProp-Pipd
754 : 2-F-Ph Prop 3-CH2SBur-Pipd
755 2-F-Ph Prop 3-Cll2SPiv-Pipd
756 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SH-Pipd
757 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SAc-Pipd
758 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SProp-Pipd
759 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SBui-Pipd
760 - ' 2-CÍ-Ph Prop 3-CH2SPiv-Pipd
761 2-F-Ph c-PrCO 3-CIl2SAc-Pipd
762 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SProp-Pipd
763 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SBur-Pipd
764 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2S-i-Bur)-Pipd
765 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2ŠVal-Pipd
766 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SPiv-Pipd
767 2-F-Ph c-PřCO 3-CH2SCOPh-Pipd
768 2-CI-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Pipd
Doc: FP9723a.doc
P80108/FP-9723(PCTyua-ig/EngUsh translation ofSpec703.G2.99 ♦··· · *« · ··«· ····*· · · 00 00 «4 0 0« «0
769 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SProp-Pipd
770 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SBur-Pipd
771 2-Cl-Pb c-PrCO 3-CH2SVal-Pipd
772- 2-Ci-Pl, · c-PrCO------- 3-CH2SPiv-Pipd
773 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SAoPipd
774 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SProp-Pipd
775 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SBur-Pipd
.776 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2S-i-Bur)-Pipd
777 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SVal-Pipd
778 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SPiv-Pipd
779 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SCOPh-Pipd
780 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAo-Pipd
781 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SProp-Pipd
782 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SBur-PÍpd
783 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SVal-Pipd
784 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SPiv-Pipd
785 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SH-Pipd
786 2-F-Ph EtOCO 3-CíhSAoPipd
787 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SProp-Pipd
788 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SBur-Pipd
789 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SPiv-Pipd
790 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SH-Pipd
791 2-Čl-Ph EtOCO Š^HŽŠAcŤŤpd
792 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SProp-Pipd
793 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SBur-Pipd
794 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SPiv-Pipd
795 2-F-Ph Prop 3-SH-Azed
79Ó .. 2-F-Ph Prop 3-SAc-Azed
797 2-F-Ph Prop 3-SProp-Azed
798 ... 2-ClPh Prop 3-SH-Azed
799 2-Cl-Ph Prop 3-SAc-Azed
Doc: Fř9723s.doc
P8ÓI0«/FP-9723(PCTyua-igZEnglish translatíon of SpecJ03-02-99 »1 ·· ·♦ 1« « • * 9 9 · • 99 9 » 999
9 9 9 9 9
9999 94 9
800 2-F-Ph c-PrCO 3-SAc-Azed
801 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-Azed
802 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAc-Azed
803 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-Azed
804 2-F-Ph MeOCO 3-SProp-Azed
805 2-F-Ph EtOCO 3-SAc-Azed
806 2-Cl-Ph MeOCO 3-SAc-Azed
807. .. 2-Cl-Ph EtOCO 3-SAc-Azed
808 2-F-Ph Prop 3-CH2SH-Azed.
809 2-F-Ph Prop 3-CH2SAc-Azed
810 2-F-Ph Prop 3-CH2SProp-Azed
811 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SH-Azed
812 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SAc-Azed
813 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Azed
814 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SProp-Azed
815 2-CI-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Azed
816 2-F-Ph MeOCO 3-CJ J2SAc-Azed
817 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SProp-Azed
818- 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Azed
819 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Azcd
820 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Azed
82] 2-F-Ph Prop 3-SH-ABOc
822 2-F-Ph Ί Prop ϊ-ŠAo-ABOc
823 2-F-Ph Prop 3-SPřop-ABOc
824 2-ČI-Ph Prop 3-SH-ABOc
825 2-Cl-Ph Prop 3-SAe-ABOc
826 2-F-Ph c-PrCO 3-SAc-ABOc
827 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-ABOc
828 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAc-ABOc
829 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-ABOc
830 , 2-F-Ph MeOCO 3-SProp-ABOc
Dóc: FP9723s.doc
P80108/FF-9723(řCTytsa-ig/English Irniulation of Spec703.02.99 • · ·4 «4« 44 · 4 4 4 « 4 4 • ••4 4444 9
831 2-F-Ph EtOCO 3-SAc-ABOc
832 2-CI-Ph MeOCO 3-SAc-ABOc
833 2-CI-Ph EtOCO 3-SAc-ABOc
834 2-F-Ph Prop 3-CH2SH-ABOc
835 2-F-Ph Prop 3-CH2SAc-ABOc
836 2-F-Ph Prop 3-CH2SProp-ABOc
837 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SH-ABOc
83.8 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SAoABÓc
839 2-F-Ph G-PrCO 3-CH2SAc-ABOc
840 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SProp-ABOc
841 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CI12SAo-ABOc
842 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SAc-ABOc
843 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SProp-ABOc
844 2-F-Ph EtOCO 3-CFI2SAoAB0c
845 2-CI-Ph . MeOCO 3-CH2SAoABOc
846 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SAc-ABOc
847 2-F-Ph Prop. 4-SAc-3-C=CH2)Pípd
848 2-F-Ph Prop d-SPropG-f^CHdPipd
849 2-F-Ph Próp 4-SBur-3-(=CH2)Pipd
850 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CH2)Pipd
851 2-FtP1i Prop 4-SPiy-3-(=CH2)Pipd
852 2-Ci-Ph Prop 4-SAc-3-(=CH2)Pjpd
'853 2-čl-Ph Prop 4-SProp-3-(=CH2)Pipd
854 2-F-Ph ' e-PrCO 4-SAc-3-(=CH2)Pipd
855 2-F-Ph c-PrCO 4-SPróp-3-{=CH2)Pipd
856 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CH2)Pipd
857 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CH2)Pipd
858 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CH2)Pipd
859 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CH2)Pipd
860 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAcA<-CH2)Pipd
861 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPrcip-3-{:=CH2)Pipd
Doc: FP9723s4oc
P80108/FP-9723(PCTyisa-igZ£nglish’tntrislatJon of Spcc703.02.99 • · «· * · · ·· · ·
862 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CH2)Pipd
863 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CH2)Pipd
864 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CH2)Pipd
865 ' 2-F-Ph....... MeOCO“ 4-SAc-3-(=CH2)Pipd
866 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CH2)Pipd
867 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CH2)Pipd
868 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=eH2)Pipd
869 2-F-Ph MeOCO 4-SVál-3-{=CH2)Pipd
870 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CH2)Pipd
871 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CH2)Pipd
872 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-{=CH2)Pipd
873 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CH2)PÍpd
874. 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CH2)Pipd
875 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiy-3-(=CH2)Pipd
876 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-fyCH2)Pipd
877 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CH2)Pipd
878 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CH2)Pipd
879 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CH2)Pipd
880 2;F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CH2)Pipd
881 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CH2)Pipd
882 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(CH2)Pipd
883 2-F-Ph Prop 4-SAcr3-(=CHMe)Pipd
884 ' 2-F-Ph' Prop 4-ŠProp-3-(=CHMe)Pipd
885 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CHMe)Pipd
886 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd
887 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(=CHMe)Pipd
888 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHMe)Pipd
889 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHMé)Pjpd
890 2-F-Ph c-PrCO 4-SAo3-(=CHMe)PÍpd
891 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-<=CHMe)Pipd
892 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHMe)Pipd
Doc: FP9723$.doc
P80108/FP-9723(PČTytóíi-igíEnBlish tnuwlalion ofSpccy03.02.99 (V «/ ·· ·· ·· · * · ♦ * · * * · ♦ « · · ·· ·· «» ·
*« * * « ·
893 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHMe)Pipd
894 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd
895 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHMe)Pipd
896. 2-Cl-Ph —; c-PrCO ' 4-S Ac-3-(=CHMe)Pipd
897 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHMe)Pípd
898 . 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(CHMe)Pipd
899 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd
900 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHMě)Pipd
901 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHMe)Pipd
902 2-F-Ph MeOCO . 4-SProp-3-(=CHMe)Pipd
903 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHMe)Pipd
904 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHMe)Pipd
905 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd
906 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHMe)Pipd
907 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-{=CHMe)Pipd
908 2-Ci-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHMe)Pipd
909 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHMe)Pipd
910 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd
911 . 2-CÍ-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHMe)Pipd
912 2-F-Ph EtOCO 4-SAč-3-(=CHMc)Pipd
913 2-F-Ph EtOCO 4-SPiOp-3-(=CHMe)Pipd
914 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHMe)Pipd
915 ' ’ 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=ČHMe)Pipd
916 2-F-Ph ' EtOCO 4 SPiv-3-(=CHMe)Pipd
917 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CIlMe)Pipd
918 2-Cl-Ph EtOCO 4-SPróp-3-(=CHMe)Pipd
919 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHEt)Pipd
920 2-F-Ph Prop 4-SProp:3-(=CHEt)Pipd
921 2-Cl-Ph Prop 4 - S Ac-3-{=CHEt)Pi pd
922 2-F-Ph c-PrCO 4-S Ac-3-(=ClíEt)Pi pd
923 2-F-Ph oPrCO 4-SPrt)p-3%CHEt)Pipd
Doc; FP9723s.doc
P80|08/nN9723{pcTyiAaJg/English translation of Spcc703.02.99 ······ * « ·· ·· t« · ·· ··
924 -2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHEt)Pipd
925 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHEt)Pipd
926 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHEt)Pipd
927- 2-F-Ph-------— c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHEt)Pipd
928 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAe-3-(=CHÉt)Pipd
929 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-{=CHEt)Pípd
930 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-<=CHEt)Pipd
931 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHEt)Pípd
932 2JCPh MeOCO 4-SBur-3-(=CHEt)Pipd
933 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHEt)Pipd
934 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHEt)Pipd
935 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHEt)Pipd
936 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHEt)Pipd
; 937 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHEt)Pipd
938 2-F-Ph EtOCO 4-SAcr3-(=CHEt)Pipd
939 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(-CHEt)Pipd
940 2-Cl-Ph EtOCO 4 SAc-3-(=CHEt)Pipd
941 2-F-Ph Prop 4-SAc-3<=CHPr)Pipd
942 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3^=CHPr)Pipd
943 2-Cl-Ph Prop 4-SAe-3-(=CHPr)Pjpd
944 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3<=CHPr)Pipd
945 2-F-Ph c-PrCO 4-$Prop-3-(=CHPr)Pipd
'946. ’ 2-F-Ph c-PiCO 4-SBiir-3-(=CHPr)Pipd
947 2-F-Ph c-PrCO 4-SVál-3-(=CHPr)Pipd.
948 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHPr)Pipd
949 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiOpr3-(=CHPr)Pipd
950 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd
951 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd
952 2-F-Ph MeOCO 4-SPnop-3^=CHPr)Pipd
953 2-F-Ph MéOCÓ 4-SBur-3<=CHPr)Pipd
954 2-F-Ph MeOCO 4-SVal 3-{=CHPr)Pipd
Doc: FP9723š.dóc
PfiÓlOE/FP-9723(PGTytsa-igZEnglith translation of Spec703,02.99 ·· «· ♦ · · · * · · · ·· · • · · • · · · ·« ·· * · * · • · · ♦ « t · ·» ·· « · · ·» · ·· ·Β
955 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHPr)Pipd
956 2-CIrPh MeOCO 4-ŠAc-3-(=CHPr)PÍpd
957 2-F-Ph EtOCO 4-ŠAc-3-(=CHPr)Pipd
958 2-Cl-Ph ’ ' EtOCO 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd ' '
959 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(~CHPr)Pipd
960 2-F-Ph. Prop 4-S Ac-3 -(=CHBu)Pipd
961 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3<=CHBu)Pipd
962 2-Ci-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd
963 2-F-Ph c-PrCO 4-S Ac-3-(=CHBu.)Pipd
964 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHBij)Pipd
965 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHBu)Pipd
966 . 2-F-Ph. c-PrCO 4-SVal-3-(=CHBu)Pipd
967 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(--CHBu)P]pd
968 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPwp-3-(=CHBu)Pipd
969 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3fyCHBu)Pipd
970 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd
971 2-F-Ph. MeOCO 4-SProp-3-fyCHBu)Pipd
972 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHBu)Pipd
973 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHBu)Pipd
974 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHBu)Pipd
975 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-{=CHBu)Pipd
976 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd
977 ^CFPh....... EtOCO -:-;-r— -Ί 4-SH-3^=CHBu)Pipd
978 2-Cl-Ph ' EtOCO 4-SAc-3-(-CHBu)Pipd
979 2-F-Ph Prop 4-SAc-3<=CHCO2Mc)Pipd
980 2-F-Ph Prop 4-SProp73<=CHCO2Me)Pipd
981 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CHGO2Me)Pipd
982 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CHCO2Me)Pipd
983 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(CHCO2Me)Pipd
984 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=:CHCO2Me)Pipd
985 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-{^HCChMejPi pd
Doc: FP9723s.doc
P80l08/FP-9723{PCTytsa-ig<En£lÍsh Iranahlion orSpcc703.02.99 • « ·· »
♦ * ·· · • · * • · ♦ · • · « ·· · ·· · • · · « • · · 9 • 9 ·· 99
986 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-{=CHCO2Me)Pipd
987 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3<=CllCO2Me)Pipd
988 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2Me)Pipd
989. 2-F-Ph'---- c-PrCO 4-S-i-Bur-3<=CHCO2Me)Pipd...........
990 2-F-Ph c-PrCO 4-SVa!-3<=CHCO2Me)Pipd
991 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd
992 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd
993 2-Cl-Ph c-PrCO 4-Sr»íop-3-(-CHC02Me)PÍpd
994 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2Mé)Pipd
995 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2Me)Pipd
996 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd
997 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd
998 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Me)Pipd
999 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Me)Pipd
1000 2.F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(-CHCO2Me)Pipd
1001 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Me)Pipd
1002 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd
1003 2-Cl-Ph MeOCO 4:SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd
1004 2-CJ-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHC02Me)Pipd
1005 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Me)Pipd
1006 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Me)Pipd
1007 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd
KK)8 “ 2-F-Ph . EtOCO,- ÍŠAc-3-(-CHCO2Me)Pipd
1009 2-F-Ph EtOCO 4-SPróp-3-(=CHCO2Me)Pipd ‘ .
1010 . 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Me)PÍpd
1011 2-F-Ph EtOCO 4-SVaí-3-(=CHCO2Me)Pipd
1012 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHC02Me)Pipd
1013 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd
1014 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCO2MejPipd .
1015 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2Et)Pipd
1016 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(-CHCO2Et)Pipd
Doc: FP9723s.doc
P8010WP-9723(řCTXUs-ig/EnElish transhtion ofSpec703.02.99 ·* ·· ·· · ·· ·· • ♦ * · Β Β Β Β · ·
ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ Β·Β· • ΒΒΒΒΒ · Β
99 ΒΒ · ΒΒ ΒΒ
1017 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(:'CHCO2Et)Pipd
1018 2-F-Ph Prop 4-SVaI-3-{=CHCO2Et)Pipd
1019 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(=CHCO2Et)Pipd
1020-— 2-ChPh Prop 4-SAc-3<=CHCO2Et)Pipd
1021 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-<=CHCO2Et)Pipd
1022 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Et)Pipd
1023 2-F-Ph c-PrCO 4-SPropG-(=CHCQ2Et)Pipd
1024 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(-CHGO2Et)Pipd
1025 2-F-Ph c-PrCO 4-S-hBur-3-{=CHCO2Et)Pipd
1026 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(^CHCO2Et)Pipd
1027 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Et)Pipd
1028 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3<=CHCO2Et)Pipd
1029 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3<=CHCO2Et)Pipd
1030 2-Cl-Ph c-PrCO. 4-SBur-3-(-CHCQ2Et)Pipd
1031 2-Cl-Ph c-PfCO 4-SVal-3-(CHCO2Et)Pipd
1032 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Et)Pipd
1033 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCQ2Et)Pipd
1034 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3<=CHCO2Et)Pipd
1035 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Et)Pipd
1036 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3<=CHCO2Et)Pipd
1037 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-{=CHCO2Et)Pipd
1038 2-F-Ph . MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2EťjPipd
1039 -
2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3 (=CHCO2Et)Pipd
1040 2-Cl-Ph “ MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Ei)Pipd ’
1041 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(:=CHCO2Et)Pipd
1042 2-CÍ-Ph MeOCO 4-SVal-3-ý=CHCO2Et)Pipd
1043 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Et)Pipd
1044 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-{=CHCO2Et)Pipd
1045 2-F-Ph EtOCO 4-SProp -3-(=CHCO2Et)Pipd
1046 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Et)Pipd ’
1047 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Et)Pipd
Doc: FP9723s.doc
P8010SZFP-9723(PCrytsft-ifi/EngIish translation of Spec703.02;99 » 0 0 · · 0 0 0« 00 ·· 0 00 00
1048 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Et)Pipd
1049 2-Cl-Ph EtOCO 4?SAc-3-{=CHCO2Et)PÍpd
1050 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Et)Pipd
1051...... 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-{=CHCO2Pf)Fípd
1052 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd
1053 - 2-CkPh Prop 4-ŠAc-3-(CHCO2Pr)Pipd
1054 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Pr)Pípd
1055' 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-37(=CHCO2pr)Pipd
1056 ; 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2Pr)Pipd
1057 2-F-Ph c-PrCO 4-SVál-3-(=CHCO2Pr)Pipd
1058 2-F-Ph c-PiCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Pr)Pipd
1059 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp:3-(=CHCO2Pr)Pipd
1060 2-Cl-Ph c-PiCO 4-SAc-3-(=CHCO2Pr)Pipd
1061 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Pr)PÍpd
1062 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3 -(=CHCO2Pr)Pipd
1063 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Pr)Pipd
1064 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Pr)Pipd
1065 2-F-Ph MeOCO 4-SPivT3-(=CHCO2Pr)Pipd
1066 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3j=CHCO2Pr)Pipd
1067 2-F-Ph EtOCO 4-S Ac-3-(-CJICO2Pr)Pipd
1068 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3<=CHCp2Pr)Pipd
1069 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3^=CHCO2Pr)Pipd
10.70 ” 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd
1071 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd
1072 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-{-CHCO2Bu)Pipd
1073 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCp2Bu)Pipd
1074 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3<=CHCO2Bu)Pipd
1075 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCQ2Bu)Pipd
1076 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2Bu)Pipd
1077 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Bu)Pipd
1078 2-Cl-Ph c-PrGO 4-SProp-3-(=CHCO2Bu)Pipd
Doc: FP9723s.doc
P80I08/FP-9723(PCT)rtsa-ig/Etíglish Iranalation ofSpecJ03.02.99 • 4
X
4« *4
4 · 4 • 4 4 4
4 4 «4 44
4 * 4
4 4 4
4 4 • 4 «
4 4 4
4 4 4
4
4« 4 ·
1079 . 2-CFPh c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd
1080 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd
1081 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Bu)Pipd
1082 ’ 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-«HCO2Bu)Pipd ~ ' -
1083 2rF-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHC.O2Bu)Pipd
1084 2,F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Bu)Pipd
1085 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd
1086 2-h-l’h EtOČO 4-SAc-3-(CHCO2Bu)PÍpd
1087 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(-CIÍCO2Bu)Pipd
1088 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(-CHCO2Bu)Pipd
1089 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd
1090 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCO2H)PÍpd
1091 ' 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CHCO2H)Pipd
1092 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CIICÓ2H)Pipd
1093 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(-CFÍCO2H)Pipd
1094 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2H)PÍpd
1095 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(-CHCO2H)Pípd
1096 2-F-Ph c-PrOO 4-SAc-3-(=CHČO2H)Pipd
1097 2-F-Ph e-PrCO 4-SProp-3-(=CHCO2H)Pipd
1098 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2H)Pipd
1099 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-{-CHCO2H)Pipd
1100 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2H)Pipd
ítói. ’ 2-F-Ph e-PrCO 4-SPi v-3-(=CHCO2H)Pipd
1102 2-Ci-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd
1103 2-Cl-Ph c-PrGO 4-SProp-3<=CHCO2H)Pipd
1104 . 2-Cl-Ph e-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2H)Pipd
1105 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVa1-3-(=GHCO2H)Pipd
1106 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2H)Pipd
1107 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd
1108 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3<=CHCO2H)Pipd
1109 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2H)Pipd
Doc: FP9723s.doc
PSO10fi/FP-9723(FCT)/tsa-ig/English Iranslation of Spec703.02-99 ·* ·» ·· ·· • · · · · · · * * · « • * · · · « · fl ·«·· • · · · · · · « ·· ·· H « «· ··
1110 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(----CHCO2H)Pipd
1111 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3<=CHCO2H)Pipd
1112 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2H)Pipd
1113' ~ 2-CI-Ph MeOCO , 4-SAc-3-{=CHCO2H)Pipd
1114 2-CI-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2H)Pipd
1115 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBúr-3-(=CHČO2H)Pipd
1116 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2H)Pipd
111-7 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2H)Pipd
1118 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd
1119 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(-CHCO2H)Pipd
1120 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(CHCO2H)Pipd
1121 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-<=CHCO2H)Pipd
1122 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHCÓ2I-í)Pipd
1123 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(CHCO2H)Pipd
1124 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCO2H)Fipd
1125 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd
1126 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(-CHCONMe2)PÍPd
1127 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd
1128 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-{=CHCONMe2)Pipd
1129 2-F-Ph Prop 4-SPi v-3-(=Cl lCONMe2)Pipd
1130 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd
1131 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(-CÍlCONMe2)Pipd
1132 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHČONMe2)Pipd
1133 ' . 2-F-Ph c-PrCO ’ 4-SProp-3-(=CHČONMe2)Pipd
1134 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd
1135 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCONMe2)Pipd
1.136 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3^CHCONMe2)Pipd
1137 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd
1138 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-{=CHCONMe2)Hpipd
1139 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd
1140 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3 -(=€HCONMe2)P ipd
Doc: FP9723a.doc
P80J08/FP-9723fPCTytia-igíEnglish IranslMion of Spec703.02.99 * 4 4 4 4
4» «4 Μ 4 *4 44
1141 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)PÍpd
1142 2431-Ph . c-PrCO 4-SPiv-3-(-CHCONMe2)Pipd
1143 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd
1144 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-{=CHCONMe2)Pipď
1145 . 2-FrPh MeOCO 4^SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd
1146 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3<=CHCONMe2)Pipd
1147 : 2-F-Ph MeOCO 4-SVat-3-(=CHCONMe2)Pipd
1148 2-F-Ph MeOCO 4-SPjv-3-(-ClICONMe2)Pipd
1149 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd
1150 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-37(=CHCONMe2)Pipd
1151 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd
1152 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal 3ý; ('HCONMe2)Pipd
1153 2-CFPh MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd
1154 2-F-Ph EtOCO 4 SAc-3-(-CHC0NMe2)Pipd
1155 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCONMe?)Pipd
1156 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd
1157 . 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd
1158. 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd
1159 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3<=CHCONMe2)Pipd
1160 2-Cl-Ph EtOCO 4-SPróp-3-(=CHCONMc2)Pipd
1161 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd
1162 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-{=CHCOHNMe)Pipd
1163 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd
1164 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CHCONHMé)Pipd
1165 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd
1166 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd
1.167 2-Cl-Ph Próp 4-SProp,-3-(~CHCONHMe)PÍpd
1168 2-F-Ph č-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)PÍpd
.1169 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3<-CHCONHMe)Pipd
1170 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd
1171 2-F-Ph oPrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCONHMe)PÍpd
Doc: FP9723s.doc
P80108<FP-9723(PCT)rtsa-ig/Engláh tnmlation of Spec703.02,99 <Λ44 *· #4 · #4 44 • 4 4 · · I 4 4 4 ·
4·4· 4444 4 4 4 4 · 444 4 4 4 4444 4 ··· 444
4444 4 4
1172 2-F-Ph c-PrCO 4-ŠVal-3-(=CHCONHMe)Pipd
1173 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd
1174 2-Cl-Ph c-PrCO 4rSAc-3<=CHCONHMe)Hpipd
1175 2-CFPh c-PrCO . -....... 4-SPR5p-3-(=€HCONHMe)Pipd
1176 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd
1177 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCpNHMe)Pipd
1178 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd
1179 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd
.1180 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd
1181 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-{=GHCONHMe)Pipd
1182 ... 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCONHMe)Pipd
1183 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONHMě)Pipd
1 184 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)PÍpd
.1185. 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pjpd
1186 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-<=CHCONHMé)Pipd
1187 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd
1188 2-Cl-Pli MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONHMé)Pipd
1189 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3 -(-CHCONHMe)Pipd
1190 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd
1191 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd
1192 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd
1193 2-F-Ph. EtOCO 4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd
1194 2-F-Ph EtOCO 4-SPtv-3-(=CHCONHMe)Pipd
11'95 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAcr3-(=ClíCONHMe)Pipd
1196 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CFiCONHMe)Pipd
1197 2-F-Ph Prop 4-SAc-3<=CHCÓNH2)Pípd
4198 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipď
1199. 2-CJ-Ph Prop 4-SAc-3-f=CHCONH2)Pipd
1200 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONH2)Pipd
1201 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(-CHCONH2)Pipd
1202 . 2-F-Ph c-PrCO 4-SBiir-3-(=CHCONH2)Pipd
Doc: FP9723s.doc
P8ÓlO8/FP-9723(PCTyua-i^Engllsh Iranslalion of Spec703.O2.99 «'· · * · · · · »♦· ·»· · ♦ ·
1203 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONH2)Pipd
1204 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONH2)PÍpd
1205 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONH2)Pipd
1206 2-Cl-Ph c-PrCO V...... 4-SAc-3-(-CHCONH2)Pipd
1207 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-<=CHCONH2)Pipd
1208 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3.-(=CHCONH2)Pipd
1209 2-F-Ph MeOCO 4-SBiir-3-(=CHCON142)Pipd
1210 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONH2)Pipd
1211 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONH2.)Pipd
1212 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAo3-(=CHCONH2)Pipd
1213 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CFlCONH2)Pipd
1214 2-Cl-Ph EtOCO 4-SFl-3-(=CHCONH2)Pipd
1215 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAe-3-(=CHCONH2)Pipď
.1216 2-F-Ph Prop 4-SAč-3-(=CHCOŇHEt)Pipd
1217 2-CI-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd
1218 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3<=CHCONHEt)PÍpd
1219 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd
1220 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHČONHEt)Pipd
1221 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONHEt)Pipd
1222 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONHEt)Pipd
1223 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONHlit)Pipd
1224 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONHEt)Pipd
1225 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd
1226 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd
1227 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONHEt)Pipd
1228 2-F-Ph MeOCO 4-SBiu-3-(=CHCONHEt)Pipd
1229 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-34=CHCONHEt)Pipd
1230 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONHÉt)Pipd
1231 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(--=CHCONHEt)Pipd
1232 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3<=<HCONHEt)Pipd
1233 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHC.ONHEt)Pipd
Ďoc: FP9723s.doc
P801O8/FP-9723(FCTyise-ig/En6liili uansUlton of SpecJ03.02.99 «· ι· ··· ·· 9· • 99* 9 9 9 9 9 9 9
9·· 9 9 999 9 99 9
9 ·999 9 9
99__9 9 9 99 9 9
1234 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAo3-(=CHCONHEt)Pipd
1235 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-Pipd
1236 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-Pipd
1237 2-F-Ph c-PrCO 4-SČO2Pr-Pipčf
1238 2-F-Ph c-PrCO 4-SČO2-i-Pr-Pipd
1239 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Bu-Pipd
1240 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2-i-Bu-Pipd
1241 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-Pipd
1242 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-Pipd
1243 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Pr-Pipd
1244 . 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2-i-Pr-Pipd
1245 2-Cl-Ph c-PrCO 4:SCO2Bu-Pipd
1246 2-CI-Ph c-PrCO 4-SCO2-i-Bu-Pipd
1247 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Me-Pipd
1.248 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-Pipd
1249 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Me>Pipd
1250 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-Pipd
1251 2-F-Ph Prop 4-SCO2Me-Pipd
1252 2-F-Ph Prop 4-SCO2Et-Pipd
1253 2-Cl-Ph Prop 4-SCO2Me-Pipd
1254 2-Cl-Ph Prop 4-SCO2Et-Pipd
3255 2-F-Ph c-PrCO 3-SCO2Me-Azed
1256 2-F-Ph c-PrCO 3-SCO2El-Azed
1257 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SCQ2Me-Azed
1258 2-Cl-Ph e-PrCO 3-SCO2Et-Azed
.1259 2-F-Ph MeOCO 3-SCO2Mc-Ažed
1260 2-F-Ph MeOCO 3-SCO2Et-Azed
1261 2-CI-Ph MeOCO 3-SCO2Me-Azed
1262 2-CI-Ph MeOCO 3-SCO2Et -Azed
1263 2-F-Ph c-PrCO 3-Cll2SCO2Et-Azed
1264 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SCO2Et-Azed
Doc: FP9723s.doc r80108/FP’9723(PCTyts8‘ig/ĚJiglish Iniutaion of Spec J03.02.99 * 4 · • · 9 · 9
9 9 4 ·
4999 4« »4 49_44_9_49 »♦
1265 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SCO2Et-Azed
1266 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SCO2Et-Azed
1267 2-F-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Pyrd
1268 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Pyrd
1269 2-F-Ph MeOCO 3-SCO2Eí-Pyrd
1270 2-Cl-Ph MeOCO 3-SCO2Et-Pyrd
1271 2-F-Píi e-PrCO 3-SCOzE+Pipd
1.272 2-Cl-Ph c-PiCO 3-SCOzEt-Pipd
1273 2-F-Ph MeOCO 3-SCO2El-PiPd
1274 2-Cl-Ph . MeOCO B-SCOzEt-Pipd
1275 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SCO2Et-Pipd
1276 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SCO2Et-Pipd
1277 2-F-Ph MeOCO · 4-CH2SCO2Et-Pipd
1278 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SCO2Et-Pipd
1279 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Et-AB0c
1280 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-ABOc
1281 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-ABOc
1282 . 2-Cl-Ph MeÓCO 4-SCO2Et-ABOc
1283 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SCO2Et-ABOc
1284 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SCOJEt-ABOc
1285 2-F-Ph c-PrCO 4-SCÓ2Et-3-(=CHMe)Pipd
1286 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHMe)Pípd
1287 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHMe)Pipd
.1288 2-Cl-Ph ' MeOCO 4-SCQ2Et-3-{=CHMe)Pipd
1289 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(-CHEt)Pipd
1290 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2El-3^CHPr)Pipd
1291 2-F-Ph e-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Me)Pipd
1292 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Me)Pipd
1293 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(-CHCO2Me)Pipd
1294 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Me)PÍPd
1295 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd
Doc: FP9723s.doc
P80l08ZFP-9723(PCTytaa-ig/EnglÍsh Iranshlion of SpccJ03.02.99 · · 9 » 9 *
19 «9 · 99 99
1296 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Et)PÍpd
1297 . 2-F-Ph c-PrCO 4-ŠCO2Pr-3-(=GHCO2Et)Pipd
1298 2-F-Ph c-PiGO 4-SCO2Bu-3-(=QtCO2Et)Pipd
1299 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd
1300 2-Cl-Ph c-PrCÓ 4-SCO2Eť-3-(=CHCO2Et)Pipd
1301 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd
1302 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Et)Pipd
1303 2-CÍ-Ph MeOCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd
1304 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Et)Pipd
1305 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2El-3-(=CHCO2Pr)Pipd
1306 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Bu)Pipd
1307. 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2H)Pjpd
1308 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCQ2H)Pipd
1309 2-Cl-Ph c-PiGO 4-SCO2Él-3-(=CHCO2H)Pipd
1310 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2H)Pipd
1311 2-Cl-Ph MeOCO 4-SC02Et-3-(=CHC02H)Pipd
1312 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd
1313 2-Cl-Ph. c-PiGO 4-SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd
1314 2-F-Ph MeOCO 4,SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd
1315 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd
1316 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHMe)Pipd
1317 2-Cl-Ph c-PrGO 4-SCO2Et-3-(CHCONlIMc)Pipd
1318 2-F-Ph MeOCO 4-SGO2Et-3-(=CHCONHMe)Pipd
1319 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Ét-3-(=CHCÓNHEt)Pipd
1320.. 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHEt)Pipd
1321 2-Cl-Ph c-PiGO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHEt)Pipd
1322 2-F-Ph c-PiGO 4-SCO2Et-3-(=CHCONH2)Pipd
1323 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONH2)Pipd
Význam zkratek použitých; v tabulce ABOc: 8-azQbicyklo [3.2. i] oktan-8-yl • 9 * · 9 φ « 449 9 * 99 9 9 499 9 99 9
9 494 4 4 9 9444 4 «44 994
4999 9 9 *4 «9 49 4 49 9«
Ac: acetyl
Aer: aknoyl
Azed: 1-azetidinyl
Bu: butyl i-Bu: isobutyl c-Bu: cyklohutyl Buř: butyryl i-Bur: isobutyryl Et: ethyl Hxn: hexanoyl Lau; lauroyl Me: methyl Olo: oleoyl Pal: palmitoyl Ph: fenyl Pr: propyl c-Pr: cytelopropyl i-Pr: isopropyf Pipd: 1-piperidinyl Piv: pivalo.yl Prop: propionyl Pyrd: 1-pyřrolidinyl Stl: stearoyl Val: valeryl
Z výše: uvedené tabulky jsou výhodné sloučenin^, IQ, H, 12, 15, 17, 20, 21, 26, 29, 36, 41, '42, 43, 46, 48, 50, 51, 52, 57, 60,67, 72, 73, 74, 77,
79, 81, 82, 83, 86, 88, 91, 98, 103, 104, 105, 108, 110, 113,114, 117, 119, 122, 129,
134, 135, 336, 139, 141,144, 148, 150, 153, 160, 165, 166, 167, .170, 172, 174, 175,
181, 184, 191, 196,197, 198, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 210, 212, 215, 222, 227,
228, 229, 232, 234, 236, 237, 241, 243, 246, 250, 253, 258, 259, 260, 263, 265, 267,
268, 272, 274, 277, 284, 287, 289, 290, 291, 294, 296, 299, 305, 308, 312, 314, 317,
318, 320, 324, 327, 334, 336, 337, 339, 340, 342, 343, 346, 349, 356, 358, 360, 361,
362, 364, 368, 371, 380, 382, 383, 385, 390, 392, 393, 395, 400, 403, 404, 407, 410, ·
0· ·· 00 · ♦· ·· • · · · · « · 00*· 0 0· 0 0 000 0 *0 0 * 0 ·»· 00 0 0004 · 400 000
0
413, 420, 422, 424, 425, 426, 428, 429, 432, 435, 444,Ά46,’*447, 4Í4, 45δ* 45?,
459, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 470, 471, 474, 477, 484, 486, 487, 489, 490,
492, 496, 499, 506, 508, 510, 511, 512, 514, 515, 518, 521, 528, 530,-532, 533, 535,
540, 542, 543, 545, 547, 548, 552, 553, 554, 555, 558, 560, 5.65, 568, 571, 574, 575,
584, 585, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603,
607, 608, 609, 610, 613, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 627, 628, 641, 642, 651,
652, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 668, 669, 670, 675, 676, 688, 689, 708, 709, 713,
714, 716, 717, 723, 724, 728, 729, 735, 736, 751, 752, 761, 762, 768, 769, 773, 774,
780, 781,. 7.95, 796, 800, 801, 802, 803, 804, 806, 808, 809, 813, 814, 815, 816, 817,
819, 821, 822, 826, 827, 828, 829, 832, 834, 835, 839, 840, 841, 842/845, 847, 854,
855, 860, 861, 865, 866, 871, 872, 876, 883, 890, 891, 896, 897, 901, 902, 907, 908, '912, 922, 923, 928, 929, 930, 931, 936, 937, 944, 945, 949, 950,.951, 952, 956, 963,
964, 968, 969, 970, 971, 975, 979, 984, 986, 987, 992, 993, 997, 998,.1003, 1004,
1008, 1013, 1015, 1022, 1023, 1024, 1.025, 1026/1027, 1028, 1029, 1033, 1034,
1039, 1040, 1044, 1049, 1054, 1055, 1059, 1060, 1061, 1062, 1066, 1073, 1074,
1078,.1079, 1080, 1081, 1085, 1089, 1090, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099,
1100, ΓΙΟΙ, 1102, 1103, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 1118,
1125, 1130, 1132, 1133, 1138, 1139, 1143, 1144, 1149, 1150, 1)54, 1161,1166, 1168, 1169, 1174, 1175, 1179/1180, 1185, 1186, 1190, 1200, 1201, 1205, 1206, 1207, 1208/1212, 1219, 1220, 1224, 1225, 1226, 1227, 1-231, 1235, 1236, 1241, 1242, 1247, 1248, 1250, 1256, 1258, 1.260, 1279, 1280, 1281, 1285, 1291, 1293, 1295, 1296, 1300, 1301, 1302, 1304, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1314, 1316a, 1 1318, výhodnější jsou sloučeniny č.. .5,10,20,26,29,36,
41,61, 57, 60, 67,-74,-82,-88/91, 98,.113, 119, 122, 129, 134, 141, 144, 150, 153, 160, 175, 181, 184, 191, 198, 203, 206, 212, 215, 222, 237, 243, 246, 253, 258, 268, 274/277, 284, 299, 305, 308, 314, 317, 324, 336, 339, 346, 349,358, 36.1, 368, 371, 380, 382, 383, 390, 392, 400, 403, 410, 413, 422, 425, 432, 435, 444, 446, 447, 449,
454, 456, 462, 464, 467, 471, 474, 477, 486, 489, 496, 499, 508, 511, 518, 521, 530,
532, 533, 540, 542, 543, 552, 553, 554, 555, 558, 565, 568, 574, 589, 590, 591, 594,
595, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 608, 609, 610, 613, 616, 617, 619, 620, 621, 651,
656, 658, 668, 669, 675, 688, 716, 717, 723, 728, 735, 761, 768/773, 780, 800, 802,
803, 806, 813, 816, 826, 828, 829, 832, 839, 841, 854, 860, 865, 890, 896, 901, 922,
- 61 ·· «0 ·· · ·· >·«« 00· ·
00« 0 000· · • « 040 0 0 0 «·«· « «00 000
00*0 · *
00 00 0 0· ·>
930, 944, 951, 963, 986, 987, 992, 997, 1003, 1022, 1023, 1028, 1033, 1039, 1054, 1060, 1061, 1073, 1079, 1089, 1094, 1096, 1098, 1102, 1107, 1109, 1113, 1114,
1132, 1138, 1143,1 149, 1168, 1174, 1179, 1185, 1200, 1207, 1219, 1226, 1236,
1242, 1248, 1250, 1256, 1279, 128], 1296, 1300, 1302, 1304, 1308, 1309, 1310, 1312 a 1316,
Ještě výhodnější jsou sloučeniny Č,- 5, 20, 26, 29, 36, 67, 82, 88, 91, 113, 119, 129, 144, 150, 175, 191, 206, 212, 253, 268, 274, 277, 336,
358, 400, 403, 410, 422, 425, 432, 435, 464, 467, 474, 477, 486, 496, 508, 518, 530,
540, 552, 554, 589, 590, 591, 594, 595, 600, 601, 602, 608, 61.0, .616, 617, 619, 620,
621, 656, 658, 716, 717, 728, 761, 773, 800, 803, 826, 890, 1022, 1023, 1039, 1096,
1098, 1.102, 1107, 1109, 1132, 1143, 1168, 1179, 1200, 1236, 1242, 1248, 1296, 1302,1308,1312 a 1316, a nejvýhodnější sloučeniny jsou:
sloučenina č. .82: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin, sloučenina č. 88: l-(2-fluoi-a-rnethoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopi p erid in, sloučenina č. 91: l-(2-chlor-o>methoxykarbonylbenzyi)-4-merkaptopiperidin,
P· » sloučenina č. 422: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-merkaptopiperidÍn, sloučenina č. 435: l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbo nylmethy 1 id en-4-merkaptopiperi d in, sloučenina Č. 464: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-karboxymethyliden-4-merkaptopiperidin,
BB
- 62 B * ·« BBB • · ♦ * « · «
B ·· B · ··· • V ··· B · 4 · 4 φ · • · · B B a B · 44 a
4» BB sloučenina č. 477: I-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-karboxymethyliden-4-merkaptopiperidin, sloučenina č. 486: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-merkaptopiperidin, sloučenina č. 508: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N’methylkarbamoyl)methyliden-4-merkaptopiperidin, sloučenina č. 589: 4-acétylthio-l-(a-cykíopropylkařbonyl-2- fluo rbenzy 1 )p i p erid iri, sloučenina č: 591: 4-butyrylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, sloučenina č 594: l-(a-cykíopropyÍkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-pivaloyíthiopiperidin, sloučenina č, 601: 4-benzoylthio-l-(oc-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, sloučenina č. 608: 4-acctylthio-l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)piperidin, sloučenina č. 620: 4-benzoylthio-l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)piperidin, sloučenina Č. 621: 4-acetylthio-l-(2-chIor-a-metlioxykarbonyl· benzyljpiperidin, sloučenina č. 800: 3-acetyhhio-l-(a-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)azetidin, sloučenina č. 1022: 4-acetylthio-l-(a-čyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidenpiperidin, sloučenina č. 1039: 4-acetylthió-l-(2-chlór-a-methoxykarbohyl- 63 ·· « • ♦ · · « · · · ·· « b · * ·♦ «V « · · « * · » » · » «« · • · * » «V
-benzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidenpiperidin, sloučenina č. 1132: 4-acetylthio-l-(a-cyklopropyIkarbonyl-2-fluořbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyIidenpiperidin, sloučenina č. 1168: 4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyb2-flu.orbenzyl)-3-(N-methylkarbamoyl)methylidenpiperidin.
Sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu lze připravit následujícími postupy:
Postup A
CH-R3,a (ii) krok AV
R2az
CH-FČb krok A2
TO
M-S-COR6 (IV)
R\
CH-r3c
RV krok A3 ->.
(la)
R\
CH-R3
R2' (I) kde rU2^3 mají výše uvedený význam,
R2a má podobný význam jako R2, pouze na hydroxylu je chránící skupina,
K3a je substituovaná 3 až 7členná nasycená aminocyklická skupina, která může tvořit kondenzované kruhy [povinný substituent této skupiny je hydroxyl nebo hydroxy-C]_4 alkyl, tato cyklická aminoskupina je výhodně dále substituována skupinou obecného vzorce =CR4aR5a (kdé R4a a R$a mají podobný význam jako R4 aR5 , pouze je vynechán karboxyl)],
- 64 0 00 0 ♦ · · 0 0 0
0· 0 0 * © 0
0V0 0 0 00000
0 0 0 0
0» 0· 0· · *0
0 0 00 0 0 00
0 00 00
R3b je podobné jako R3a, pouze místo hydroxylu nebo skupiny obsahující hydroxyl nese R3^ halogen (výhodně chlór nebo bróm), Cj_4 alkansulfonyloxy (výhodně methansiilfonyloxy) případně substituovaná halogenem, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná benzénsulfonylůxy (substituent je (4,4 alkyl, halogen, Cj_ 4 alkoxy nebo nitro, výhodné jsou methyl, chlór, methoxy nebo nitro, nejvýhodnější jsou p-methyl nebo p-nítro),
R3 c je podobné jako R3a, pouze místo hydroxylu nebo skupiny obsahující hydroxyl nese R3C skupinu obecného vzorce -S-COR^ (kde má níže definovaný význam), je Gj_4 alkyl (výhodně methyl) a
M je atom alkalického kovu (např: lithium, sodík nebo draslík, výhodné jsou sodík a draslík).
Příklady hydroxylových chránících skupin jsou cyklické etherové skupiny jako tetráhydropyranyl, methoxymethyl, méthoxymethoxymethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl (substituent je (4.4 alkyl, halogen, C4.4 alkoxy nebo nitro, výhodné jsou methyl, chlor, methoxy nebo nitro, něj výhodnější jsou p-chior a .p-methoxy), nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyloxýkarbonyl (substituent je C 1.4 alkyl, halogen, C ).4 alkoxy nebo nitro, výhodné jsou methyl, chlor, methoxy nebo nitro, nejvýhodnější jsou p-chlor a p-methoxy), z uvedených skupin jsou výhodné tetráhydropyranyl, methoxymethyl, benzyl, p-methoxybenzyl, fychlorbenzyl, benzy loxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl nebo pchlorbenzyíoxykarbonyl, nejvýhodnější jsou benzyl, p-methoxybenzyí, benzyloxykarbonyl a p-methoxybenzyloxykarbonyl,
Postup A je postup syntézy sloučeniny obecného vzorce I.
V kroku A1 se připraví sloučenina obecného vzorce III reakcí sloučeniny Obecného vzorce ÍI s halogénačním nebo sulfonylačním činidlem.
- 65 • 0 00 00 * • · · · « 0 ♦ • 0 · 0 0 000
0 000 00 0 *00
0 0 0 0 0 «000 00 ·
0· <0 0 0 0 0 « 0 0 0
0·· 000 ·
• · ··
Příklady vhodných halogenačních činidel pro krok Al jsou thionylhalogenidy jako thionylchlorid, thionylbromid; trihalogenidy fosforu jako chlorid fosfority, bromid fosfority, pentahalogenidy fosforu jako chlorid fosforečný nebo bromid fosforečný, oxyhalogenidy fosforu jako oxychloríd fosforečný nebo oxybromid fosforečný, nebo tri(fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cj_4 alkylem)fosfintetrachlormethan jako trifenylfosfin-tetřaChlomethan, tritolylfosfin-tetrachlormethan nebo trifenylfosfin-tetrabrommethan, výhodná činidla jsou thionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fošforitý, chlorid fosforečný, trifenýlfošfin-tetrachlomethan nebo trifenylfosfin-tetrabrommethan, nejvýhódnější jsou thionylchlorid, trifenylfosfintětrachlomethan nebo trifenylfosfin-tetrabrommethan.
Příklady vhodných sulfonylačních činidel pro krok Al jsou Cj_ 4 aíkansulfonylhalogenidy případně substituované halogenem, anhydridy Cj. 4 alkansulfonové kyseliny případně substituované halogenem a benzensulfonylhalogenidy případně substituované, výhodná činidla jsou Cj_ 4 alkansulfonylchloridy případně substituované fluórem, C]_4 alkansulfonylbromidý, anhydridy Cj „4 alkansulfonové kyseliny případně substituované fluórem^ benzensulfonylchlorid případně substituovaný nebo benzensulfonylbromid případně substituovaný, výhodnější jsou Cj_2 alkansulfonylchloridy, trifluormethansulfonylchlorid, anhydridy Ci_2 alkansulfonové kyseliny, arthydrid trifluormethansulfonové kyseliny,, benzensulfonylchlorid, toluensulfonýlchlorid nebo nitrobenzensulfonylchlorid, , nejvýhodnější jsou methansulfonylchlorid, trifluormethansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid nebo p-toluensulfonýlchlorid.
Sloučenina obecného vzorce II a halogenaení činidlo se nechají reagovat, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla (výhodně v přítomnosti). Volba rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například uhlovodíky jako hexan, benzen nebo toluen; halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, tetrachíormethan
- 66 ·· ·· • · · · • · · · • · »♦· « · ·« ·· ·· · • · Λ • · ♦ · • · · ···· * · · * · » · « · * » « 9
9 9 9
999 999
9 ·· · Β nebo 1,2-dichlorethán; ethery jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ketony jako aceton nebo methylethylketon; nitrily jako ácetonitril; amidy jako N,Ndimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrroIidon nebo hexamethylfosforamid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; nebo směsí těchto rozpouštědel; výhodné jsou halogenované uhlovodíky.
Reakční teplota závisí na povaze výchozí sloučeniny II, halogenačního činidla a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí -10 áž 200 °C (výhodně 0 až 100 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 min až 24 h (výhodně 1 až 12 h).
Sloučenina obecného vzorce II a sulfonylační činidlo se nechají reagovat v inertním rozpouštědle za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně za přítomnosti). Vhodná rozpouštědla jsou stejná, jako byla uvedena u halogenáce.
Výhodné příklady bází pro sulfonylaci v kroku Al jsou např. hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid lithný, sodný nebo draselný; uhličitany alkalických kovů jako uhličitan lithný, sodný nebo draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný; alkoxidy alkalických kovů jako methoxid lithný nebo sodný, éthoxid sodný nebo t-butoxid draselný; nebo organické aminy jako triethylámin, tributylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4dimethylarninopyridin, pikolin, lutidin, kolidin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-noňen nebo l,8-diažabicykló[5.4.0]-7-undecen, výhodnější jsou uhličitany alkalických kovů nebo organické aminy, nejvýhodnější je uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylámin, tributylamin, pyridin nebo lutidin. Pokud jsou zvoleny kapalné organické aminy, lze je použít ve velkém nadbytku i jáko rozpouštědla.
Reakční teplota závisí na povaze výchozí sloučeniny II, sulfonýlačního činidla a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí -10 až 100 °C (výhodně 0 až
- 67 ♦ · ·» • « * • · · · • « ··· • · · • · ·· ·· · • · • · « · • · · ···· • · · ·· · ·· ·« • 9 · 9 • · * · ·«« ··· • * • · ·· °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 min až 24 h (výhodně 1 až 10 h).
Po skončení reakce se Cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou např, ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořeČnátým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystalizací nebo Sloupcovou chromatografií.
V kroku A2 se připraví sloučenina obecného vzorce Ia reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle.
Volba rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například ethery jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ketony jako aceton nebo methy lethylketon; estery jako ethylacetát nebo butylacetát; alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, isoprópanol nebo butanol, nitrily jako acetonitril; amidy jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo hexamethylfosforamid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxíd; nebo směsi těchto rozpouštědel; výhodné jsou amidy nebo sulfoxidy.
Reakční teplota závisí na povaze výchozích sloučenin III a IV a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí 0 až 200 °C (výhodně 20 až 150 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 mm až 24 h (výhodně 1 až. 12 h).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nernísitélriým s vodou např. ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem horečnatým apód.,
- 68 ♦ ** • · · * · · · • · ··· • · · ·· ·· »· * • · * • · · * • · »··· · • 9 9
9 ·« *· • · · · • · · » ··· ·«· • « *· ·· rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystaiizací nebo sloupcovou chromatografií.
Krok A3 se provádí v případě nutnosti a zahrnuje:
Reakce (a): konverze skupiny -S-COR^ (kde R^ má výše uvedený význam) obsažená ve skupině R3C na merkapto skupinu.
Reakce (b): acylace merkapto skupiny připravené reakcí (a).
Reakce (c): odstranění chránící skupinyz hydroxylu obsaženého v R3a.
Reakce (d): konverze alkoxykarbonýlové skupiny obsažené v R3C na karboxyl.
Reakce (e): izomerizace cis/trans formy vycházející z dvojné vazby přítomné
VŘ3C.
Pořadí kroků lze měnit dle potřeby.
Reakce (a):
, Konverze skupiny -S-COR^ (kde R^ má výše uvedený význam) obsažená ve skupině R3c na merkapto skupinu se provede kyselou nebo alkalickou hydrolýzou příslušné sloučeniny (výhodně kyselou) nebo rozložením přídavkem alkoholu. Tato reakce se provádí obvyklými postupy Organické chemie. Při kyselé hýdrolýze dochází současně k odštěpení methoxymethylové. methoxymethoxymethylové nebo cyklické etherové skupiny, která chrání hydroxyl obsažený v R~a. Při alkalické hýdrolýze dochází současně k převedení alkoxylkarbonylové skupiny obsažené v R3C na karboxyl.
- 69 ♦ ·' ·« ·· » ·· ·· ···· Φ · · · 4 · »··· ·«·· ·«« · • · ··· « ·'- · ··· Φ ··· »·· ··*'·«· ♦ · ·· ·· ·« * ·· ··
Příklady vhodných kyselin pro tuto reakci jsou anorganické kyseliny jako chlorovodík, dusičná, chlorovodíková, sírová, nebo organické kyseliny jako octová, třiffuoroctová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová; výhodné jsou chlorovodík, kyselina chlorovodíková, sírová nebo trifluoroctová, nejvýhodnější jsou chlorovodík a kyselina chlorovodíková.
Příklady vhodných bází pro tuto reakci jsou hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid sodný nebo draselný; uhličitany alkalických kovů jako uhličitan sodný nebo draselný; hydrogeriuhličitany alkalických kovů jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, výhodné jsou hydroxidy alkalických kovů (zvláště hydroxid sodný).
Volba inertního rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například uhlovodíky jako hexan, benzen nebo toluen; halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-dichlorethan; ethery jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ketony jako aceton nebo methylethylketon; alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol nébo butanol; karboxylové kyseliny jako mravenčí, octová, propionová, butanoová; voda nebo směsi těchto rozpouštědel; v případě kyselé hydrolýzy jsou výhodné alkoholy, karboxylové kyseliny, voda a jejich směsi, v případě alkalické hydrolýzy je výhodný alkohol nebo voda.
Reakční teplota závisí na povaze výchozí sloučeniny ía, kyseliny, báze a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí -10 až 70 °C (výhodně 0 až 50 °C), Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 min až 48 h (výhodně 1 až 20 h).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, reakční směs se neutralizuje (poklid je kyselá nebo bazická), rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku,
- 70 00 • 0
0
0
0
0'
• 0 0 •ř ·· ·[ 0 0 0 o # 0000- 0 0 0 0 • 0 0
00 • 0 0 0
0 0 0
000 000
0
0 0 0 zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystalizací nebo sloupcovou chromatografií.
Reakce (b):
Acylace merkapto skupiny v reakci (b) se provádí reakcí odpovídající sloučeniny s acylačním činidlem v inertním rozpouštědle a v přítomnosti či nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti). Tato reakce se provádí podobným způsobem jako reakce kroku Al, pouze se místo sulfonylačního činidla použije některé z níže uvedených acyláčních činidel.
Příklady acylačníeh činidel vhodných pro tuto reakci jsou C2_ 20 alkaňoylhalogenidy, směsné anhydridy kyseliny mravenčí a octové, anhydridy C2_ 20 alkankarboxylových kyselin, €3.20 alkenoylhalogenidy, anhydridy C3. 20 alkenkarboxylových kyselin, substituované nebo nesubstituované benzoyl hatogenidy, substituované nebo nesubstituované anhydridy kyseliny benzoové, nebo C]_4 alkyl halogenkarbonáty, z nichž výhodně jsou C2-20 aikanoyíchioridy nebo bromidy, směsně anhydridy kyseliny mravenčí a octové, anhydridy C2. 20 alkankarboxylových kyselin, €3.20 alkenoylchloridy nebo bromidy, anhydridy C3.20 alkenkarboxylových kyselin, substituované nebo nesubstituované benzoylchloridy nebo bromidy, substituované nebo nesubstituované anhydridy kyseliny benzoové, nebo C 1.4 alkyl chlor- nebo brom-karboríátý, výhodnější jsou C2-20 aikanoyíchioridy nebo bromidy, směsné anhydridy kyseliny mravenči a octové, anhydridy C2-6 alkankarboxylových kyselin, C3.20 alkenoylchloridy, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl chlorid, nebo Cj_4 alkyl ehlorkarbonát, nejvýhodnější jsou C2.20 aikanoyíchioridy, směsné anhydridy kyseliny mravenčí a octové, C3..20 alkenoylchloridy, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoylchlorid, nebo C1.4 alkyl chlorkarbonáty.
- 71 ·· 9 9 t 9 9 9 • 9. ·. 9 · 999 · · «9 ·9 • 9
9; 9 9 «? 9 9 9
9/ 9 999 • 99 • 9. 9 *9 9 9
9 9 ·
9 9 9
99« 999
9. 9 • 9 99
Reakce (c):
Odstranění chránící skupiny z hydroxylu obsaženého v R2a při reakci (c) závisí na povaze chránící skupiny a provásdí se známými postupy organické chemie.
Je-li chránící skupina substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyloxykarbonyl, provádí se odštěpení reakcí odpovídající sloučeniny s vodíkem (obvykle při 1 až 10 atm., výhodně 1 až 3 atm) v inertním rozpouštědle (výhodně alkoholy jako měthanol, ethanol nebo isopropanol, ethery jako diethyletehr, tetrahydrofuran nebo dioxan, aromatické uhlovodíky jako toluen, benzen nebo xylen, alifatické uhlovodíky jako hexan nebo cyklohexan, estery jako ethylacetát nebo butylacetát, organické kyseliny jako octová nebo směs výše uvedených rozpouštědel s vodou) v přítomnosti hydrógenačního katalyzátoru (výhodně Pd/C, oxid platiny, černá platina, rhodium-aluminium oxid, trifenylfosfinrhodium chlorid, pailadium-barium sulfát apod.)
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 0 až 100 °C (výhodně 20 až 80 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle še pohybuje v rozmezí 30 min až 48 h (výhodně 1 až 24 h).
Je-li hydroxylová chránící skupina methoxymethyl, methoxymethoxymethyl nebo cyklická etherová skupina, odštěpení se provádí reakcí odpovídající sloučeniny s kyselinou (vhodné jsou například anorganické kyseliny jako chlorovodík, dusičná, chlorovodíková, sírová, nebo organické kyseliny jako octová, trifluoroctová, meťhansuífonová nebo p-toíuensuífonová, nebo Lewisovy kyseliny jako BF3;
výhodné jsou kyselina chlorovodíková, sírová nebo trifluoroctová, nej výhodnější je kyselina chlorovodíková) v inertním rozpouštědle (např. uhlovodíky jako hexan nebo benzen^ halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, estery jako ethylacetát, ketony jako aceton nebo methylethylketon; alkoholy jako měthanol nebo ethanol, ethery jako. diethyléther, tetrahydrofuran nebo
- 72 «· ♦· ·· · ·· «* « · · · ·*· ···· • · * ί· « * « « · 9 9 9 9 • · ··· ·1 · · ···· · ··· • 9 9 9 9 · 9 »· ·· « «· ·· dioxan, nebo snes výše uvedených rozpouštědel s vodou, výhodné jsou estery, ethery riebo halogenované uhlovodíky).
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -10 až 100 °C (výhodně -5 až 50 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle sé pohybuje v rozmezí 5 min až 48 h (výhodně 30 min aŽ 10 h).
Alternativně lze použít selektivní chránící hydroxylovou skupinu a odstranit ji ye vhodných selektivních podmínkách, nezávisle na reakci převádějící skupinu obecného vzorce -S-COR^ (kde R^ má výše uvedený význam) obsaženou ve skupině R3 c na merkapto skupinu, nebo ná reakci převádějící alkoxykarbonyl obsažený v R3C na karboxyl.
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsí obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, reakční směs se neutralizuje, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nemísítélným s vodou např. ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystalizací, presrážením nebo sloupcovou chromatografií.
Reakce (d):
Konverze alkoxyiové skupiny obsažené v R3C na karboxylovou skupinu v reakci (d) se provádí analogicky jako konverze skupiný obecného vzorce -S-COR^ (kde RČ má výše uvedený význam) na merkapto skupinu v reakci (a). Alternativně lze alkoxylovou skupinu obsaženou v R2C hydrolyzovat narozdíl od R2a, reakcí se silnou kyselinou (např. konc. chlorovodíkovou, konc. sírovou, konc. dusičnou a pod.) v inertním rozpouštědle (např. alifatická karboxylová kyselina jako je octová).
- 73 ·« 00
0· · « 0 0. 0 · 00 0 • 0 0
00 · • 0 • 0
0 ·
0 • 0 • 0 00
0 » 0
0 0 0
00 0 0 0 • 0 00
Reakce (e):
Izomerizace cis/trans formy na dvojné vazbě obsažené v R3C se provádí vystavením odpovídající sloučeniny světlu v inertním rozpouštědle a za přítomnosti či nepřítomnosti (výhodně nepřítomnosti) sensibilátoru.
Vhodným zdrojem světlaje nízkotlaká rtuťová lampa (20 až 100 W, výhodně 32 W), jako sensibilátor lze použít benžofenon, fluoreňon nebó antrachinon.
Tuto reakci lze rovněž ovlivnit přídavkem organické sloučeniny síry, jako je např. dimethyl disulfid, diethyl disulfid nebo difenyl disulfid, které podporují reakci a/nebo potlačují vedlejší reakce.
Volba inertního rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například ethery jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, estery jako éthylacetát nebo butylacetát; alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol; nitrily jako acetonitril, amidy jako N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methyl-2pyfrolidon nebo hexamethylfosforamid; sulfoxidy jako diméthylsulfoxid; nebo směsi těchto rozpouštědel; výhodné jsou alkoholy nebo nitrily.
Reakční teplota závisí na povaze výchozí sloučeniny, zdroje světla a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí -20 až 10Q °C (výhodně 0 až 50 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 5 min až 8 h (výhodně 10 min až 3 h).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nemísitelným. s
- 74 ΒΒ ·· ΒΒ V ΒΒ ·
Β · · Β Β Β · ΒΒβΒ
ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ Β Β · «
Β · Β · Β Β Β
ΒΒ ΒΒ ·· Β ΒΒ ΒΒ vodou např. ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystalizací nebo sloupcovou chromatografií.
Sloučeninu obecného vzorce I lze převést obvyklým postupem na farmaceuticky přijatelnou sůl reakcí s kyselinou. Například reakcí s kyselinou při laboratorní teplotě, 5 min až 1 h, v inertním rozpouštědle (výhodně ethery jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy jako methanol, ethanol nebo halogenované uhlovodíky jako methyl enchlorid nebo chloroform) a oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku.
Výchozí látku II předkládaného vynálezu lže jednoduše připravit následujícími postupy:
Postup Β H—R^a (V) R1'CH-Y R1'gh_r3í
R2a'
R2a z (VI) (Π)
Postup C
(IX) (CH2)m \CH2)„.i.
krok C4
HN (CH2) \CH2)nOH
R4a R$a (XI) (Va)
Postup D z (CH2)m
HN ^OO kr.okDl X (CH2)n / -(VB) krok D2
R4a R5a (IX)
>0 00 0*0 0 0 0 0 * * · 00 0* r8-nz \
0 * * a
0 0 *
0 0 *· 0 (CH2)m \
c=o (CH2)n / (Vlila)
RS-N
krok D3
krok D4
Ř7-N krok D5 •R-7-N (CH2)m \CH2)n.
R4a
Ř5a *0 0 0 0 0
0 0 0
0 «0 *0 (CH2)mxrt) \CH2)n.
(XIV)
HO . R4a RŠa (X)
- 76 • · · · • * * · « 9 999 · · · «
·« • · · • · · ·
9 9999 9
9 9
9
99 • * · · • · · ··· «·· Φ 9 ·* 99
Kde R'l,R2a, R3a, R4a a R^a mají výše uvedený význam, R7 je acidolabilní chránící skupina aminoskupiny, R8 je chránící skupina aminoskupiny odštěpitelná v redukčních podmínkách, Y je halogen (výhodně chlór nebo bróm), m je 0 až 3, n je 1 nebo 2.
Acidolabilní chránící skupina aminoskupiny R7 je např. trityl nebo tbutoxy karbonyl; chránící skupina aminoskupiny odštěpitelná v redukčních podmínkách R8 .je například substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyloxykarbonyl, podobně jako výše uvedené chránící skupiny hydroxylu, výhodné jsou benzyl, p-methoxybenzyl, p-chlorbenzyl, benzy toxy karbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl nebo p-chlorbenzyloxylkarbonyl, nejvýhodňější jsou benzyl a p-methoxybenzyl.
Postup B je postup syntézy sloučěňiny obecného vzorce II.
V kroku B1 se připravuje sloučenina II reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI při 0 až 200 °C (výhodně 20 až 150°C), I až 24 h (výhodně 2 až 15 h) v inertním rozpouštědle (výhodně amidy jako N,Ndimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrroIidon nebo hexamethylfbsforamid nebo siilfoxidy jako dimethylsulfoxid) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu jako uhlicitap sodný nebo draselný)
Hydrolýzou Sloučeniny II lze připravit odpovídající derivát amidu nesoucí jako Ř3a alkoxykarbonyl, podobným postupem jako při reakci (d) ve výše uvedeném kroku A3, postupu A vedoucí k přípravě, odpovídajícího karboxyderivátu; dále se nechá výsledný karboxylový derivát reagovat s Cj_4 alkylhalogenkarbonátem jako je
·· ·
4 • · 4
4 4
449 449 ·
• V 4 9 methylchlorkarbonát, ethylchlorkarbonát, ethylbromkarbonát, propylchlorkarbonát, butylchlórkarbonát nebo isobutylchlorkarbonát, podobným postupem jako při reakci (b) ve výše uvedeném kroku A3, postupu A vedoucí k přípravě odpovídajícího aktivovaného esteru; aktivovaný ester se dále nechá reagovat s amoniakem nebo mono- nebo di-(Cj_4 alky l)aminem. při -10 až 100 °C (výhodně 10 až 50 °C), 1 až 24 h (výhodně 2 až 10 h), v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako dichlorměthan, chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2dichlorethan).
Postup C je postup syntézy sloučeniny obecného vzorce Va, tj: výchozí látka V v postupu B má substituent obecného vzorce =CR4aR5a (kde R4a a R5a mají výše uvedený význam).
V kroku Cl se připravuje sloučenina VIII reakcí sloučeniny VII s tritylhalogenidem jako je např. tritylchlorid nebo tritylbromid, tbutoxykarbonylhálogenidem jako je např. t-butoxykarbonylchlorid nebo tbutoxykarbonylbromid nebo di-t-butyldikarbonátem při 0 až 150 GC (výhodně 20 až 100°C), 1 až 24 h (výhodně 2 až 10 h), v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako dichlorměthan, chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-dichlorethan, amidy jako N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformámid, Nmethylpyrrolidon nebo hexamethylfosforamid nebo sulfoxidy jako dimethylsulfoxid), v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti uhličitanů alkalických kovů jako je uhličitan lithný, sodný a draselný).
V kroku C2 še připravuje sloučenina X reakcí sloučeniny Vlil s di-(C]_ 4 alkylaminem nebo 3 až óčlenným cyklickým aminem (výhodně dimethylamin, diethylamin, pyrrolidin, piperidin nebo morfolin, nejvýhodriěji pyrrolidin, piperidin nebo morfolin), při 60 až 200 °C (výhodně 80 až 150 °C), 30 min až 15 h (výhodně 2 až 10 h), v inertním rozpouštědle (výhodně aromatické uhlovodíky jako benzen,
- 78 <· · · • ♦ · • ♦ «· ·* toluen nebo xylen) za současného provádění azeotropické dehydratace, za vzniku odpovídajícího enaminu; výsledný enamin se dále nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX, pň 60 až 200 °C (výhodně 80 až 150 °C), 30 min až 10 h (výhodně 1 až 5 h), v inertním rozpouštědle (výhodně aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen) za současného provádění azeotropické dehydratace.
V kroku G3 se připravuje sloučenina XI reakcí sloučeniny X s redukčním činidlem (výhodně borohydridem jako je borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný), při 0 až 100 °C (výhodně 5 až 50 °C), 10 min až 6 h (výhodně 30 min až 3 h), v inertním rozpouštědle (výhodně alkoholy jako methanol nebo ethanol).
V kroku C4 se připravuje sloučenina Va odštěpením chránící skupiny z aminoskupiny sloučeniny XI. Tento krok se provede analogicky jako je uvedeno v reakci, (c) kroku A3 v postupu A pro kyselé štěpení hydroxylových chránících skupin.
Postup D je alternativní postup syntézy intermediátu X postupu C.
V kroku Dl se připravuje sloučenina Vlila reakcí sloučeniny VII se substituovaným nebo nesubstituovaným benzylhalogenidem nebo substituovaným nebo nesubstituovaným benzyloxykarbonylhalogeňidem (výhodně chloridem), podobně jako v kroku Cl postupu C.
V kroku D2 se připravuje sloučenina XII reakcí sloučeniny Vlila s di-(Cj_ 4 alkyl)aminem nebo 3 až óčlenným cyklickým aminem (výhodně dimethylamin, diethylamin, pyrrólidin, piperidin nebo morfolin, nejvýhodněji pyrrolidin, piperidin nebo morfolin), podobně jako v kroku C2 postupu C, za vzniku odpovídajícího énamihového derivátu, výsledný enamin se dále nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX, pn -10 až 100 °C (výhodně 10 až 50 °C), 1 až 24 h (výhodně 2 áž 20 h), v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako dichlormethaň, chloroform, tetrachlorméthan nebo 1,2-dichlorethan) v přítomnosti
v *« φφ • · φφφ • · · • · φ • · · φ φ · -φ • φ ♦ * φ· ··» i ♦ φ φ φ φ kyselého katalyzátoru (výhodně Lewisova kyselina jako BF3.etherát, chlorid hlinitý, chlorid titaničitý nebo cíničitý).
V kroku D4 se připravuje sloučenina XVI odštěpením chránící skupiny z aminoskupiny sloučeniny XIII, Tento krok se provede analogicky jako je uvedeno v kroku C l postupu C.
V kroku D5 se připravuje sloučenina X a zahrnuje sulfonylaci sloučeniny XIV analogicky jako v kroku Al postupu A a reakci výsledného sulfonylderivátu s bází (výhodně organickým aminem jako je triethyíamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4dimethylaminopyridin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nónen nebo 1,8diazabicyklo[4.3.0]-7-undecen) při -10 až 100 °C (výhodně 10 až 50 °C), 30 min až 10 h, (výhodně 1 až 5 h) v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-dichlorethan).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, reakční směs se neutralizuje, pokud byla kyselá nebo bazická, oddestiluje se rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. éthylacetátem, organická fáze se vysuší síranem horečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit, krystafizací nebo sloupcovou chromatografií.
-Výchozí látka VI je popsaná- sloučenina, lze ji připravit známými postupy [např. Japonská patentová přihláška Kokai č. Sho. 59-27895 (EP 99802) nebo Japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 6-41139 (EP 542411)]. Výchozí látka V je popsaná sloučenina, lze ji připravit známými postupy [např. J.Org.Chem., 37, 3953 (1972)].
Sloučenina obecného vzorce I předkládaného vynálezu má vynikající inhibiční mi účinky na agregaci krevních destiček, inhibuje postup arteňosklerózy ·« *
- 80 44 ·· • 4 4 4 v · · 4 · · 4 4 · • · *
4« ··
4 4 • · · 4 • 4·«· • 44
4 • 4 «4
4 4 4
4 4 4 ··· ··· « 4
4 4 4 apod. a vzhledem k nízké toxicitě je použitelná jako terapeutické nebo preventivní léčivo při onemocněních jako trombóza, embolie nebo arterioskleróza.
Příklady provedení vynálezu
Dále ,je vynález podrobněji vysvětlen na příkladech, příkladech příprav a příkladech příprav lékových forem. Všechny příklady však slouží jen jako ilustrace a uváděné konkrétní podrobnosti v žádném případě vynález nevymezují.
Příklad 1 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 82) (a) 4-Acetylthio- l-(oc-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin (sloučenina č. 589)
V dichlormethanu (50 ml) byl rozpuštěn l-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-4-hydroxypipcridin (8,0 g; 28,9 mmol) a přidán triethylamin (2,92 g;
28,9 mmol). K výsledné směsi byl přikapán roztok methansulfonylchloridu (3,31 g;
28,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) za chlazení ledem, reakční směs byla dále míchána 1 h při laboratrorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethylaceťát a sražený triethylamin hydrochlorid byl odfiltrován. Filtrát byl Zahuštěn na vakuové odparce a získán surový l-(a-cyklopropylkarbonyI-2fluorbenzyl)-4-methylsulfonyloxypiperidin. K surovému produktu byl přidán dimethylsulfoxid (50 ml) a thioaeetát draselný (19,8 g, 170 mmol) a výsledná směs byla míchána při 50 °C 4 h. Poté byla přidána voda a směs extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla vysušena síranem horečnatým, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek chromatografován na sloupci silikagelu (eluení směs: toluen/ethylacetát - 19/1) a získánčervenohnědý olej. Výsledný olej byl překrystalován z hexanu a získáno 3,6 g (37% hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nahnědlých krystalů.
- 81 • 4 Μ 4« * • · · · 4 *4
44 4 4 44*
4*4444 * 4**4
4 4 * 4 4
4*4 44 4
4«
4 4 4
4 4 4
Teplota tání 78-80 °C;
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,79-0,87 (2H,m), 0,98-1,04 (2H,m), 1,66-1,80 (2H,m), 1,90-2,00 (2H,m), 2,16-2,22 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,32-2,35 (lH,m), 2,702,78 (lH,m), 2,80-2,88 (lH,m), 3,38-3,47 (lH,m), 4,62 (lH,s), 7,08-7,38 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z). 336 (M++l);
IR spektrum (KBr, vmax cm*l): 1689.
(b) 1 -(a-CyklopropyIkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochlorid
V ethanolu (50 ml) byl rozpuštěn 4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)piperidin. Roztokem bylo probubláno úměrné množství plynného chlorovodíku a výsledný roztok se nechal přes noc stát. Dále bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl překrystalován z diethylétheru s výtěžkem 1,95 g (99 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nahnědlých. krystalů.
Teplota tání 135-140 °C;
Elementární analýza pro Cig^óFNOS.HCl.lMHjO vypočteno: C: 57,48 H: 6,48 N: 4,19 nalezeno: C: 57,33 H: 6,43 N: 4,15
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 294 (M++l).
Příklad 2 ...
» l-(2-Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 91) (a) 4-Acetylthio-l-(2-chlor-a-methoxykarboriylbenzyl)- piperidin (sloučenina č, 621)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu byl použit l-(2-chlor-améthoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin, s výtěžkem 37 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě červenohnědeho oleje.
4* «· ·4 • 444 4
4 4 4 4 » · • 44
NMR spektrum (CDCI3, d): 1,60-1,80 (2H,m), 1,85-2,00 (2H,m), 2,10-2,25 (lH,m), 2,30 (3H,s), 2,32-2,48 (lH,m), 2,55-2,75 2,80-2,90 (lH,m), 3,403,60 (lH,m), 3,70 (3H,s), 4,70 (lH,s), 7,20-7,65 (4H,m),
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 342 (M++1).
(b) l-(2-Čhlůr-a-methoxykarboňylbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloríd
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4-acetylthio-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu byl použit' 4-acetylthio-l-(2-chlor-ocmethoxykarboriyl- beňzy))piperidin, s kvantitativním výtěžkem titulní sloučeniny ve formě nahnědlých krystalů.
Teplota tání: 134 až 140 θθ;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 300 (M++l).
Příklad 3
-(2-Fluor-a-méthoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochlórid (sloučenina č, 88) (a) 4-Acetylthio-l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyI)- piperidin (sloučenina č. 608)
Reákce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo I-(otcyklopropylkárbonyl-2-fluorbenzyí)-4-hydroxypiperidinu byl použit l-(2-fluor-amethoxykar.bonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin, s výtěžkem 45,6 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlé amorfní látky.
NMR spektrum (CDCI3, d).: 1,65-1,78 (2H,m), 1,88-1,99 (2H,m), 2,20-2,33 (4H,m), 2,39 (lH,t,J=9,6 Hz), 2,75-2,86 (2H,m), 3,40-3,50 (lH,m), 3,71 (3H,s), 4,53 (lll,s), 7,04-7,49 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 326 (M++l).
(b) 1 -(2-FluOr-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloríd • 9 *· · « t
- 83 Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4-acetylthio-l-(acyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyl)piperidinu byl použit 4-acetylthío-l-(2-fluor-amethoxykarbonylbenzyljpiperidin, s výtěžkem 97,1 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlé amorfní látky.
NMR spektrum (CDCI3, d): 1,70-2,24 (3H,m), 2,47-3,13 (3,5H,m), 3,21-3,36 (0,5H,m), 3,38-3,72 (2,5H,m), 3,83; 3,84 (celkem 3H,každý s), 3,92-4,02 (0,5H,m), 5,21; 5,24 (celkem 1H,každý s), 7,20-7,93 (4H,m), 12,91-13,34 (lH,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 284 (Μ++Ϊ).
Příklad 4
3-Acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbónyl-2-flUorbenzyl)piperidin (sloučenina č. 716
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo. l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidiriu byl použit l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypiperidin s výtěžkem 69 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě červenohnědého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,75-0,95 (2H,m), 1,00-1,10 (2H,m), 1,45-1,68 (l.H,m), 1,72-1,85 (2H,m), 1,90-2,25 (2H,m), 2,30; 2,32 (celkem 3H, každý s), 2,352,48 (lH,m), 2,80-3,02 (2H,m), 3,05-3,15 (lH,m), 3,16-3,30 (lH,m), 5,12 (lH,s), 7,05-7,45 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 336 (M++l).
Příklad 5 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptopyrrolidin hýdrochlorid (sloučenina č. 20) (a) 4-Acetylthio-l-(a-cyklopropylkárbonyl-2-fluorbenzyl)pyrrolidin (sloučenina č. 552)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(acykloprppylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperÍdinu byl použit l-(a- 84 99 99
9 9 9 »9 9
9 >99
9 9
9 9
9· · • 9
9 9
9·99 cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypyrrolidin, s výtěžkem 51%hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,78-0,85 (2H,m), 0,97-1,02 (2H,m), 1,75-1,78 (lH,m), 2,09-2,15 (lH,m), 2,28 (3H,s), 2,32-3,39 (lH,m), 2,48-2,61 (2H,m), 2,722,80 (ΙΗ,ιη), 2;97-3,10 (lH,m), 3,91-3,97 (lH,m), 4,63; 4,65 (celkem 1H, každý s), 7,06-7,48 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 321 (M++l);
IR spektrum (kapalná membrána, vmax cml): 1692.
(b) l-(a-Cyklopropylkarbonýl-2-fíuorbenzyl)-3-merkapto- pyrrolidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4-acetylthio-l-(acyklopropýlkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidi- nu byl použit 3-acetylthio-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)pyrroIÍdin, s výtěžkem 74 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnědlé amorfní látky.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/ž): 280 (M++l);
IR spektrum (KBr, vmaXcm'l): 1710.
Příklad 6 l-(a-CykíopropylkarbonyI-2-fíuorbenzyl)-3-merkaptoazetidin hydrochlorid (sloučenina č. 206) (a) 4-Acetylthio-l-(a-cyklopřopylkabonyl-2-fluorbenzyl)azetidin (sloučenina č. 800)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(acyk!opropy!karbony!-2-fluorbenzy!)-4-hydroxypiperidinu byl použit l-(acyklopropýlkarboňyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxyazetidin, s výtěžkem 54 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlých krystalů.
Teplota tání: 49 až 52 °C;
- 85 ♦ · ·* ·· * «· »· • · · · «·· · « · < • · · · * »·* · · · · • · ··♦ · » »··«· « ··· ··« ···»· ♦ v ·· ·· ·· « ·· ·«
NMR spektrum (CDC13, d); 0,74-0,87 (2H,m), 0,94-1,01 (2H,m), 1,92-1,98 (lH,m), 2,28 (3H,s), 3,06-3,19 (2H,m), 3,62 (lH,dd,J=4,3; 7,9 Hz), 3,91 (lH,dd,J=4,3; 7,9 Hz), 4,13-4,21 (lH,m), 4,62 (lH,s), 7,07-7,42 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 308 (M++1);
IR spektrum (KBr, vmax cm’): 1695.
(b) l;-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluořbenzyl)-3-merkaptoazetidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příklade 1 (b), pouze místo 4-acetylthio-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy[)piperidinu byl použit 3-acetylthio-l-(occyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)azetidin, s výtěžkem 83 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě bílé amorfní látky.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 266 (M++l),
IR spektrum (KBr, vmax cm'1): 1709,
Elementární analýza pro C^Hj^RsOS HCl. l/ŽTUO vypočteno: C: 54,10 H: 5,84 N: 4,51 nalezeno: C: 53,95 H: 5,68 N: 4,45
Příklad 7
-(a-CyklopropyIkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptomethyl-piperidin hydrochlorid (sloučenina č. 113) * » 4 (a) 4-Acetylthiomethyl-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin (sloučenina č. 656)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(dcyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu byl použit l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxymethylpiperidin, s výtěžkem 51 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
• ···· 0
0 • *
0*
0 0 0
0 0 0
000 ·00
0
00
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,78-0,88 (2H,m), 0,92-1,08 (2H,m), 1,28-1,50 (3H,m), 1,65-1,90 (3H,m), 2,05-2,15 (lH,m), 2,20-2,30 (lH,m), 2,30 (3H,s), 2,80 (2H,d,J=7 Hz), 2,82-2,85 (lH,m), 2,98-3,02 (lH,m), 4,58 (lH,s), 7,05-7,45 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M++l);
(b) l-(a-CyklopropyIkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptomethylpiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4-acetylthio-l-(ctcyklopropylkarbonyl-2-fluorbeňzyl)piperidinu byl použit 4-acetýlthiomethyl-í-(acyklopropylkarbonýI-2-fÍuórbenzyl)piperidin, s výtěžkem 88 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnědlých krystalů.
Teplota tání: 150 až 155 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 308 (M++l );
Elementární analýza pro CiylTjoFNOS HCI.I/4H2O vypočteno: C: 58,61 H: 6,80 N: 4,02 nalezeno: C: 58,70 H: 6,85 N: 3,98
Příklad 8 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptomethylpipendin hydrochlorid (sloučenina č. 175) ( (a) 3-Acetyithiomethyl-l -(ot-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)pipěridin (sloučenina č. 761)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(acyklopropylkařbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hýdroxypiperidinu byl použit l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzýl)-3-hydroxymethylpiperidin, s výtěžkem 75 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
99 99
9 9 9
9 9 9
9 999
9 9 «9
99 99
9 9 9 9 9 9
999 9 99 9 • 9 * 9·99 9 9«9 999
9 9 9 · 99 99
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,81-0,88 (2H,m), 0,94-1,07 (3H,m), 1,56-1,96 (6H,m), 2,13-2,16 (0,5H,s), 2,32 (l,5H,m), 2,67-2,70 (0,5H,m), 2,77-2,91 (4H,m), 4,58 (0,5H,s), 4,59 (0,5H,s), 7,06-7,17 (2H,m), 7,27-7,38 (2H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M^+l),
IR spektrum (kapalná membrána, vmax cni^): 1695.
(b) l-(a-CyklopropylkarbonyL2-fluorbenzyl)-3-merkapto-methýlpiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4-acetylthio-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyljpiperidinu býf použit 3-acetylthiómethyl-l-(aeyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, s výtěžkem 75% hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnědlé amorfní látky.
Hmotnostní spektrum (Cí, m/z): 308 (M^+l);
IR spektium (KBr, v maxcm'1): 1732, 2504.
Příklad 9
8-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkapto-8-azabicyklo[3.2.1]oktan hydrochlorid (sloučenina č. 268) (a) 3-iAcetylthio-8-(a-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzýl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (sloučenina č. 826) r t.
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(acyklopropýlkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidÍnu byl použít izomer A-l (sloučenina příkladu přípravy 8) 8-(a-cyklópropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3hydroxy- -8-azabicyklo[3 2.1]oktanu, s výtěžkem 23,7 % hmotn. titulní sloučeniny (izomer A-2) ve formě bílých krystalů. Podobně byl z izomeru B-l (sloučenina příkladu přípravy 8) připraven druhý izomer (izomer B-2) titulní sloučeniny s výtěžkem 12,4 % hmotn. ve formě nažloutlé amorfní látky. Izomery A-2 a B-2 mají retenční časy 9,7 min, resp. 10,0 min na HPLC (kolona TSK-GEL ODS-80TM,
- 88 00 0 0 0 0
0 0 0
0 0000
0« «0 0
00 0 0 0 · • · « 0
000 000 ·
00 mobilní fáze: acetonitril/11 mmol .Η KH2PO4 = 70/30, průtok -1,0 ml/min, teplota »
OQ.
Izomer A-2
Teplota tání: 113 až 114 °C
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,75-1,01 (4H,m), í,67r2,17 (8H,m)> 2,29 (3H,s), 2,42-2,48 (lH,m), 3,09-3,14 (ΙΗ,ιη), 3,24-3,30 (lH,m), 3,71-3,81 (lH.m), 4,65 (lH,s), 7,03-7,72 (4H,m)'; Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M++l);
Izomer B-2
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,76-1,01 (4H,m), 1,60 (lH,d,J=14,Ó Hz), 1,70 (IH.d,3=14,0 Hz), 1,84-2,04 (3H,m), 2,05-2,17 (lH,m), 2,29 (3H,s), 2,39-2,50 (2H,m), 2,50-2,58 (lH,m), 3,03-3,10 (lH,m), 3,21-3,29 (lH,m), 3,99 (lH,t,J=7,2 Hz), 4,62 (lH,s), 7,03-7,73 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M++l), (b) 8-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkapto-8-azabicyklo[3 ;2.1 joktan * hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4-acetylthio-1-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)pÍperidÍnu byly použity izomery A-2 a B-2 3acetylthio-8-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]-oktaiiu z příkladu 9 (a), s výtěžkem izomerů A-3 a B-3 titulní sloučeniny s výtěžky
61,1 % hmotn. hmotn. resp. 99,2 % hmotn. Izomery A-3 a B-3 mají retenční časy 10,0 min, resp. 9,3 min na HPLC (stanoveno ve stejných podmínkách jako v příkladu 9 (a)).
Izomer A-3
Vzhled: nažloutlé krystaly;
Teplota tání: 181 až 185 °C;
• · · · * · ··· • « · «· ·
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 320 (M++1)
Izomer B-3
Vzhled: našedlá amorfní látka;
(lH,m), 12,28-12,47 (lftm);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 320 (M++l).
Příklad 10 (E)-l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č: 422) (a) (E)-4-Ácetylthio-l-(a“Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidenpiperidin (sloučenina č. 1022)
V dichlormethanu (50 ml) byl rozpuštěn l-(a-cýklopropyl- karbonyl-2fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin (3,28. g; 9,1 mmol) a přidán tetrabrommethan (6,02 g, 18,2 mmol) při laboratorní teplotě. K výsledné směsi byl najednou přidán trifenytfosfín (2,62 g; 9,9 mmol) a reakční směs míchána 1 h při laboratrorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek chromatografován ha sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 19/1) s výtěžkem 2,00 g (52,1 % hmotn.) 4-brom-l-(ót-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)3-ethoxykarbo- nýlmethylidenpiperidin ve formě nažloutlého oleje.
- 90 «»
II • « 4 ·· 4
4« • 4 · *
4 4 · *
4 4
NMR spektrum (CDČ13, d): 0,75-0,88 (2H,m), 0,97-1,11 (2H,m), 1,22; 1,25 (celkem 3H, každý t, J-6,8 Hz; 1=7,3 Hz), 2,05-3,00 (6H,m), 4,11; 4,13 (celkem 2H, každý q, 1=6,8 Hz; J=7,3 Hz), 4,45; 4,60 (celkem 1H, každý d, J=13,6 Hz; J=14,l Hz), 4,77; 4,78 (celkem 1H, každý s), 5,90 (lH,s), 7,05-7,43 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 424 (M++l).
Do ethanolu (30 ml) byl přidán thiocetát draselný (2,14 g; 18,7 mmol) a 4brom-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3ethoxykarbonyímethylidenpiperidin (1,98 g; 4,7 mmol) a směs býla míchána 1 h při laboratorní teplotě a 5 h při 50 °C. Vysrážená sůl byla odfiltrována a filtrát zahuštěn. Zbytek byl chroniátografován na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát 19/1) s výtěžkem 0,95 g (48,2 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDC13, d): 0,78-0,90 (2H,m), 0,99-1,10 (2H,m), 1,22; 1,25 (celkem 3H, každý t, J=6,8 Hz; J=7,3 Hz), 1,82-1,94 (lH,m), 2,13-2,28 (2H,nl), 2,30; 2,31 (celkem 3H, každý š), 2,35-2,90 (3H,m), 3,40 (1H, široký s), 4,11; 4,13 (celkem 2H, každý q, J=6,8Hz; J=7,3 Hz), 4,25-4,40 (lH,m), 4,75; 4,77 (celkem 1H, každý s), 5,93 (TH,s), 7,08-7,38 (4H,m);
Hmotnostní spektrum,(Cl, m/z): 420 (M++l), 350.
(b)' (E)-l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxy-karbonylmethyliden-4merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze byl použit (E)-4acétylthio-l-(a-cyklopropylkarbohyl-2-fluorbenzyl)-3-ethóxykarbonylmethylÍdenpiperidin (0,57 g; 1,3 nimol), s výtěžkem 0,52 g (92 %.hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlých krystalů.
Teplota tání 120 až 152 °C;
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,80-0,93 (lH,m), 0,94-1,06 (IH,m), 1,23 (3H,t,J=7,3 Hz), 1,70-2,20 (5H,m), 2,80-3,06; 3,11-3,39 (celkem 1H, každý m), 3,45- 91 00 ·· • 0 0 · • 0 0 t
0 000
0 0
00
0 0 0·
0 0 «
0 0000
0 0
0
00 0 0 0- 0
0 0 0
000 000
0
0 0 0
3,80 (lH,m), 3,90-4,25 (2H,m), 4,20 (2H,q,J=7,3 Hz), 4,58; 5,05 (celkem 1H, každý m), 5,49 (lH,s), 6,52 (lH,s), 7,15-8,10 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 378 (M++1), 308;
TR spektrum (KBr, vmax cm'^): 1712.
Příklad 11 (E)-l-(a-Cykloprópylkarbonyl-2-flúorbenzyl)-3-karboxymethyliden-4-merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 464)
Ve směsi kyseliny octové (15 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml) byl rozpuštěn (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-ťluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-mefkaptopiperidin (0,44: g; 1,1 mmol) a výsledný roztok se nechal stát 12 dní při laboratorní teplotě na temném místě. Reakční směs byla odpařžena do sucha a odparek překry stal ován z diethyletharu. Krystaly byly odfiltrovány a chromatografovány na sloupci silikagelu (elučni směs: chloroform/methanol = 30/1) s výtěžkem 0,12 g (27 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlých krystalů.
Teplota tání: 109 až 111 °C;
NMR spektrum (CDC13, d): 0,74-0,92 (lH,m), 1,00-1,14 (lH,m), 1,62-1,75 (lH,m), 1,76-1,90 (lH,m), 1,94-2,08 (2H,m), 2,20-2,39 (ΙΗ,πί), 2,50-2,70 (2H,m), 2,90-3,03; 3,08-3,18 (celkem 1H, každý m), .3,41-3,80 (3H,m), 4,11-4,28 (IH,m), 4,90; 5,03 (celkem 1H, každý 4,1=17,6 Hz), 5,98, 6,12 (celkem 1H, každý s), 7,107,55 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M++l), 280;
IR spektrum (KBr, vmax ctíH): 1712.
Příklad 12 (E)-l-(oc-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-karboxymethylidéh-4-merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 464) • Β Ββ «Β Β ΒΒ ΒΒ
ΒΒΒ· ΒΒΒ ΒΒΒΒ
Β Β Β Β ΒΒβΒ Β Β Β Β
Β Β ΒΒ* Β Β Β ΒΒβΒ Β ΒΒΒ ΒΒΒ θ'} « · Β Β · Β Β
- SÍ. it Β Β ΒΒ Β Β ΒΒ
Ve směsí methanolu a acetonitrilu 1:1 (60 ml) byl rozpuštěn (E)-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyI)-3-karboxymethyliden-4-merkaptopiperidin hydrochlorid (0,5 g; 1,3 mmol) a dimethyldisulfid (0,05 ml). Směs byla za stálého míchání vystavena světlu nízkotlaké rtuťové lampy 32 W. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl chromatografován na HPLC (kolona TSK-GEL ODS-80TM, mobilní fáze: acetonitril/voda = 3/7 (obs. 0,016 % hmotn. kys. trifluoroctové), laboratorní teplota) a získány dva stereoizomery titulní sloučeniny, izomer A (14 mg) a izomer B (13,5 mg) jako bily amorfní prášek. Retenční časy pro izomery A a B na HPLC (kolona Inertšil ODS-2, mobilní fáze: acetonitril/voda = 20/80 (obs. 0,02 % hmotn. kys. trifluoroctové), teplota: 27 °C, průtok 1,5 ml/min) 16,5 min, resp. 18,5 min.
Izomer A
NMR spektrum (CD3CN, d): 0,80-1,10 (4H,m), 1,82-1,89 (lH,m), 1,92-2,02 (lH,m), 2,26-2,46 (2H,m), 3,11-3,29 (2H,m), 3,46 (lH,d,>13,6 Hz), 3,81 (lH,d,>14,2 Hz), 5,26 (lH,s), 5,38 (lH,s), 5,73 (lH,s), 7,27-7,59 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M++l), 280;
Izomer B
NMR spektrum (CD3CN, d): 0,80-1,11 (4H,m), 1,79-1,88 (lH,m), 1,95-2,04 (lH,m), 2,28-2,43 (2H,m), 2,86-3,01 (lH,m), 3,03-3,12 (lH,m), 3,52 (lH,d>12,8 Hz), 3,87 (lH,d,J=12,8 Hz), 5,24 (lH,s), 5,29 (lH,s), 5,68 (llfs), 7,257,56 (4H,m),......................
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M++l), 280;
Příklad 13
4-Acetytthio-l-(2-chlor-a-methoxykarbonyl-benzyl)-3-ethóxykarbonylmethylÍdenpiperidin (sloučenina č. 1039)
Reakce byla provedena jako v příkladě 10 (a), pouze místo (E)-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypíperidinu byl použit (É)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxy44
44 • 4 4 ·
4 4 · • 4 444 4
4 4
44
44 • 4 4 4
4 4 4 4
9 ► · 4 4 '4 4 ·4
4 4 4 4 karbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin, s sloučeniny ve formě červenohnědého oleje.
výtěžkem 35,3 % hmotn. titulní
NMR spektrum (CDCI3, d): 1,21; 1,23 (celkem 3H, každý t, J=7,3 Hz), 1,751,92 (ÍH,m), 2,15-2,30 (lH,m), 2,32 (3H,s), 2,-52-2,85 (2H,m), 3,48 (0,5H,d,J=l3,9 Hz), 3,60 (0,5H,d,J=13,9 Hz), 3,71; 3,72 (celkem 3H, každý s), 4,054,14 (2,5H,m), 4,25 (0,5H,d,J=13,9 Hz), 4,13-4,44 (lH,m), 4,83, 4,85 (celkem 1H, každý s), 5,96 (lH,s), 7,15-7,70 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z)·: 426 (M++l).
Příklad 1.4 (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-karboxymethyliden-4merkaptopipéridin hydrochlorid (sloučenina č. 477)
Reakce byla provedena jako v příkladě 11, pouze místo (E)-l-(acyklopropylkarbony!-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonyl-methyliden-4-merkaptopiperidin hydrochloridu byl použit (E)-4-acetylthio-l-(2-ehlor-amethoxykarbony!benzyl)-3rethoxykarbonylmethy!idénpiperidin, s výtěžkem
32,9 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnědlého oleje.
Teplota tání 122 až 130 °C;
NMR spektrum (CDC13, d): 1,90-2,05 (2H,m), 2,70-2,83 (lH,m), 3,49-3,6.0 (lH,m), 3,80; 3,82 (celkem 3H, každý s), 3,95-4,02 (lH,m), 4,08-4,15 (lH,m),.4,704,78 (lH,m), 5,52 (lH,s), 6,51 (lH,s), 7,35-7,60 (4H,m), 8,03-8,15 (lH,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 338 (Μ++1-Γ8 (H2O)).
Titulní sloučenina byla zpracována jako v příkladu 12 a připraven izomer Z titulní sloučeniny.
Příklad 15 (E)-l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)^3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 486)
- 94 ·« 9« 0C 0
0 0 0 0 0
0 · 0 0 0 0 ·
0 *00 00 000 00
0 0 * 0 0
00 00 0
00 0 0 0 0
0 0 0
00» 000
0
00 (a) (E)-4-Acetylthío-1 -(a-cyklopropyIkarbonyl-2-fluor-benzyl)-3-(N,Ndimethylkarbamoyí)methylidehpiperidin (sloučenina 1132)
Reakce byla provedena jako v příkladě 10 (a), pouze místo (E)-j-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidinu byl použit (E)-l-(a-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxy-3(N,N-dimethylkarbamoyl)methylidenpiperidin, s výtěžkem 24,9 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě náhnědlého oleje.
NMR spektrum (CDC13, d); 0,76-0,91 (2H,m), 0,95-1,09 (2H,m), 1,70-1,94 (2H,m), 2,15-2,50 (511,m), 2,70-3,30 (8H,m), 3,55-3,80 (ΙΗ,ιη), 4,28-4,40 (lH,m), 4,68; 4,75 (celkem 1H, každý s), 6,14 (lH,s), 7,05-7,80 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 419 (M++l).
(b) (E)-1 -(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo (E)-4-acetylthio-l(a-cyklopropylkarbonyl-2-ftuorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliděnpiperidinu . byl použit (E)-4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methylidenpiperidin, s výtěžkem 79,1% hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnědlých krystalů.
Teplota tání 106 až 111 °C;
NMR spektrum (CDČI3, d): 0,75-1,55 (4H,m), 1,60-2,50. (4H,m), 2,75-3,35 (7H,m), 3,40-4,80 (4H,m), 5,53 (lH.s), 6,31; 6,60 (celkem 1H, každý s), 7,10-7,90 (4H,m)/12,9 (1H, široký s);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 377 (M++l).;
Příklad 16 (E)-l-(a^cykÍopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-ňiethyl-karbamoyl)methyliden-4merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina Č. 508) * 4
- 95 (a) (E)--4-Acetylthio-l-(a-cyklopFopylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylkarbamoyl)methylidenpiperidin (sloučenina 1168)
Reakce byla provedena jako v příkladě 10 (a), pouze místo. (E)-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonyl-methyliden-4-hydroxypiperidínu byl použit (E)-l-(a-cyklopropy,karbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxy-3-(Nmethylkarbamoyl)methylidenpiperidin, s výtěžkem 13,5 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlých krystalu.
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,75-0,98 (2H,m), 0,98-1,13 (2H,m), 1,50-1,72 (ÍH,m), 3,35 (lH,m), 3,85-4,10 (lH,m), 4,26; 4,28 (celkem . 1H, každý s), 4,79; 4,83 (celkem 1H, každý s), 5,90 (lH,s), 6,05 (1H, široký s), 7,05-7,50 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 405 (M++l).
(b) (E)-1 -(a-Gyklopropylkarbony l-2-fluorbenzyl)-3 -(N-methylkarbamoyl)methyliden-4-merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce býla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo (E)-4-acetylthio-l(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidenpiperidinu byl použit (E)-4-acetylthio-.l-(a-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyl)-3-(N-methyIkarbamoyl)methylidenpiperidin, s výtěžkem 42,5 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnědlých krystalů.
Teplota tání 133 až 141 °C;
NMR spektrum (CDC13, dj: 0,80-1,15 (2H,m), 1,13-1,40 (2H,'m), 1,60-2,08 (5H,m), 2,50-3,05 (3H,m), 3,06-4,50 (5H,m), 5,41; 5,42 (celkem 1H, každý s), 6,09; 6,18 (celkem 1H, každý s), 7,15-7,98 (4H,m), 8,61; 8,81 (celkem 1H; každý široký s),
12,9 (1H, široký s);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z) 363 (M++l).;
Příklad 17 l-(a-cyklopropylkarboňyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden-4-merkaptópiperidm hydrochlorid (sloučenina č. 336)
- 96 «· ·· ·· · *« « · · · « · * · ««·* ··« · · I * ««« · « · »·«· · ··· • · · · · * • · ·« ·· 9 99 (a) 4-Acety1thio-l-(a-cyklopropyÍkarbonyI-2-fluorbenzyl)-3-ethylidenpiperidín (sloučenina 890)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(occyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxýpiperidinu byl použit l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbeňzyl)-3-ethyliden-4“hydfoxypiperidin, s výtěžkem 44,0 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDC13, d); 0,80-0,89 (2H,m), 0,93-1,06 (2H,m), 1,37-1,39 (3H,m), 2,08-2,23 (2H,m), 2,24-2,26 (lH,m), 2,27 (l,5H,s), 2,28 (l,5H,s), 2,41-2,67 (2H,m), 2,89-3,13 (2H,m), 4,00-4,03 (IH,m), 4,69 (0,5H,s), 4,70 (0,5H,s), 5,75 (1H,široký s), 7,07-7,18 (2H,m), 7,28-7,33 (lH,m), 7,43-7,47 (lH,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M++l).
(b) l-(ot-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden-4-merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4-acetylthio-l-(acyklopropylkarbonýl-2-fluorbenzyl)piperidinu byl použit 3-acetylthio-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethylidenpiperidin, s výtěžkem 85,0 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnědlé amorfní látky.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 320 (M++l),
IR spektrum (KBr, vmax cm'3): 1713, 2424.
Příklad 18
4-butyrylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidÍn (sloučenina 591)
V dichlormethanu (5 ml) byl rozpuštěn 1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochlorid (0,50 g; 1,5 mmol) a přidán triethylamin (0,3 g; 3 mmol). K výsledné směsi byl přikapán roztok butyrylchloridu (0,16 g; 1,5 mmol) v dichlormethanu (1 ml) za chlazení ledem a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Dále byla přidána voda a směs extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, rozpouštědlo
- 97 • · · · · · * * φ« φφ φφ · φφ «φ odpařeno za sníženého tlaku a odparek chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 30/1) s výtěžkem 0,32 g (58% hmotn.) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 97 až 98 °C;
NMR spektrum (CDC13, d): 0,76-0,86 (2H,m), 0,91 (3H,t,J=7,3 Hz), 0,951,03 (2H,m), 1,60-1,79 (4H,m), 1,88-1,98 (2H,m), 2,14-2,20 (2H,m), 2,30-2,34 (lH,m), 2,46 . (2H,t,J=7,3 Hz), 2,70-2,78 (Mm), 2,79-2,85 (IH.rft), 3,38-3,48 (lH,m), 4,61 (1H,š), 7,05-7,34 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 364 (M++l);
IR spektrum (KBr, vmaxcm*): 1685.
Příklady 19 až 24
Reakce byly provedeny jako v příkladě 18 s využitím různých halogenidů. kyselin nebo anhýdridů kyselin místo butyrylchloridu, připraveny sloučeniny příkladů 19 až 24.
Příklad 19 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-pivaloylthiopiperidin (sloučenina 594) Použitý:acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: pivaloylchlorid, ....
Výtěžek: 72 % hmotn.,
Vzhled: nahnědlé krystaly;
Teplota tání: 88 až 89 °C';
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,72-0,90 (2H,m), 0,92-1,08 (2H,m), 1,20 (9H,s), 1,601,82 (2H,m), 1,83-2,00 (2H,m), 2,08-2,38 (3H,m), 2,70-2,90 (2H,m), 3,28-3,42 (lH,m), 4,62 (1 H,s), 7,06-7,36 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 378 (M++l);
• *
IR spektrum (KBr, vmax cm_l): 1677.
Příklad 20 l-fa-Cyklopropylkarbonyl^-fluorbenzylJ-Thexanoylthiopipeíidin (sloučenina 595) Použitý acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: hexanoylchlorid;
Výtěžek: 56 % hrnotn.;
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota tání: 64 až 65 °C;
NMR spektrum [CDCI3, d): 0,79-0,84 (2H,m), 0,88 (3H,t,J=7,3 Hz), 0,95-1,05 (2H,ni), 1,26-1,31 (4H,m), 1,60-1,83 (4H,in), 1,85-2,02 (2H,m), 2,12-2,27 (2H,m), 2,32-2,37 (lH,m), 2,49 (2H,t,J=7,3 Hz), 2,72-2,79 (2H,m), 3,40-3,48 (lH,m), 4,63 (lH,s), 7,06-7,38 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 392 (M++1);
IR spektrum (KBr, vmax cm’lj: 1690.
Příklad 21 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-palmitoylťhiopiperidin (sloučenina 597) Použitý acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: paímitoylchlorid;
Výtěžek: 73 % hrnotn.;
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota tání: 71 až 72 °C;
.NMR spektrum (CDCI3, d): 0,77-0,84 (2H,m), 0,88 (3H,t,J=6,8 Hz), 0,94-1,06 (2H,m), 1,11-1,34 (24H,m), 1,55-1,82 (4H,m), 1,87-2,00 (2H,m), 2,10-2,23 (2H,m), 2,27-2,38 (ΙΗ,ηί), 2,48 (2H,t,>7,6 Hz), 2,70-2,89 (2H,m), 3,39-3,49 (lH,m), 4,62 (lH,s), 7,07-7,37 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 532 (M++l).
·· · »4 •
* 4
- 99 Příklad 22
-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-stearoylthiopipeřidin (sloučenina 598) Použitý acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: stearoylchlorid;
Výtěžek: 60,1 % hmotn.;
Vzhled: bí lé krystaly;
Teplota táni: 74 až 75 °C;
NMR spektrum (CDC13, d): 0,77-0,85 (2H,m), 0,88 (3H,t,J=7,l Hž), 0,94-1,06 (2H,m), 1,14-1,34 (28H,m), 1,55-1,85 (4H,rii), 1,88-2,00 (2H,m), 2,09-2,24 (2H,m), 2,26-2,38 (lH,m), 2,48 (2H,t,J=7,3 Hz), 2,70-2,90 (2H,m), 3,39-3,49 (lH,m), 4,63 (lH,s), 7,07-7,36 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 560 (M++l)
Příklad 23 “(a-Cýklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-oleoylthiopiperidin (sloučenina 600) Použitý acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: oleoýlčhlorid;
Výtěžek: 45,0 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota tání: 35 až 37 °C;
NMR spektrum (CDC13, d): 0,77-0,85. (2H,m), 0,88 (3H,t,J=6,8 Hz), 0,94-1,07 (2H,rn), 1,18-1,38 (20H,m), 1,56-1,82 (4H,m), 1,88-2,07 (6H,m), 2,10-2,23 (2H,tn), 2,27-2,38 (ΙΗ,ηΐ), 2,48 (2H,t,J=7,2 Hz), 2,70^2,89 (2H,m), 3,39-3,49 (lH,m), 4,63 (lH,s), 5,27-5,42 (2H,m), 7,07-7,37 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 558 (M++l).
Příklad 24 *· »» ♦ · · · · · * ·· • · · · »·»· «···
- 1θ° - ·..* ' ·..· «· .?
4-Benzoylthio-l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin (sloučenina 601) Použitý acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: benzoylchlorid;
Výtěžek: 39,9 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota tání: 55 až 59 °C;
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,78-0,92 (2H,m), 0,96-1,12 (2H,m), 1,70-2,00 (2H,m),
2,00-2,15 (2H,m), 2,15^2,32 (2H,m), 2,32-2,51 (lHjn), 2,74-2,98 (2H,m), 3,59-3,74 (lH,m), 4,67 (lH,s), 7,12-7,93 (9H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 398 (Μ^+Ι).
Příklady 25 až 28
Reakce byly provedený jako v příkladě 18, pouze místo l-(a-cyklópropylkarbonyl2-flúorbenzyl)-4-merkaptopiperidÍn hydrochloridu byl použit l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochlorid a různé halogenidy kyselin nebo anhydridy kyselin místo butyrylchloridu, připraveny sloučeniny příkladů 25 až 28.
Příklad 25 l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-palmitoylpiperidín (sloučenina 616)
Použitý acylhalogenid.nebo anhydrid kyseliny: palmitoylchlorid;
Výtěžek: 34,7 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota tání: 44 až 47 °C;
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,88 (3H,t,J=6,8 Hz), 1,14-1,34 (24H,m), 1,55-1,78 (4H,m), 1,87-2,00 (2H,m), 2,22-2,45 (2H,m), 2,49 (2H,t,>7,5 Hz), 2,72-2,87 (2H,m), 3,39-3,50 (lH,m), 3,70 (3H,s), 4,53 (lH,s), 7,04-7,49 (4H,m),
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 522 (M++l).
- 101 9 · 9 • 9 * · • * * t • 9 · 9
9 9 • 9 9 ·
9
Příklad 26 l-(2-Fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-stearoylpiperidin (sloučenina 617)
Použitý acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: stearoylchlorid;
Výtěžek: 56,4 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota tání: 50 až 52 °C;
NMR spektrum (CDC13, d): 0,88 (3H,t,J=6,8 Hz), 1,15-1,35 (28H,m), 1,57-1,81 (4H,m), 1,86-1,99 (2H,m), 2,23-2,45 (2H,m),· 2,49 (2H,t,J=7,6 Hz), 2,74-2,88 (2H,m), 3,40-3,50 (lH,m), 3,71 (3H,s), 4,53 (lH,s), 7,04-7,48 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 550 (M++l).
Příklad 27 l-(2-Fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4roleoylpiperidin (sloučenina 619)
Použitý acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: oleoylchlorid;
Výtěžek: 70,4 % hmotn.;
Vzhled: nažloutlý olej
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,88 (3H,t,J=6,8 Hz), 1,15-1,38 (20H,m), 1,58-1,80 (4H,m), 1,88-2,09 (6H,m), 2,22-2,45 (2H,m), 2,49 (2H,t,J=7,6 Hz), 2,74-2,85 (2H,m), 3,39-3,49 (lH,m), 3,70 (3H,s), 4,53 (lH,s), 5,27-5,42 (2H,m), 7,04-7,49 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cí, m/z): 548 (M++l).
Příklad 28
4-Benzoylthio-1 -(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)piperidin (sloučenina 620) Použitý acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: benzoylchlorid;
102 • · · * «·· · ♦ v » ♦ » · · · · · · ·«·» «·«··· · · ·♦ ·· «· · ·Φ ·«
Výtěžek: 71,8 % hmotn.;
Vzhled: žlutý olej
NMR spektrum (CDC13, d): 1,75-1,91 (2H,m), 1,99-2,10 (2H,m), 2,34 (ÍH,t,J=9,6 Hz), 2,45 (lH,t,J=9,6 Hz), 2,81-2,91 (2H,m), 3,62-3,70 (lH,m), 3,72 (3H,s), 4,56 (lH,s), 7,05-7,94 (9H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 388 (MT^+l).
Příklad přípravy 1 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperÍdin
V diměthylformamidu (30 ml) byl rozpuštěn 4-hydroxypiperidin (3,13 g; 31 mmol) a přidán a-cykIopropyIkarbonyl-2-fluorbenzylbromid (7,94 g; 31 mmol) při a uhličitan draselný (4,7 g, 34 mmol). Reakční směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Byla přidána voda a směs extrahována toluenem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs:, chloroform/methanol = 19/1) s výtěžkem 8,00 g (93 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDC13, d): 0,79-0,87 (2H,m), 0,98-1,04 (2H,m), 1,50-1,72 (2H,m), 1,82-1,98 (2H,m), 2,02-2,15 (lH,m), 2,18-2,30 (2H,m), 2,70-2,90 (2H,m),
3,60 (lH,m), 4,62 (1H,S), 7,05-7,45 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cí, m/z):'278 (Mj+1).
Příklad přípravy 2 l-(2-Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo acyklopropylkarbOnyl-2-fluorbenzylbromidu byl použit 2-chlor-a- 103
Η ·· • · « · • 4 4 4' * 4 444 4
4 4 • 4 44
4
4 4
4 4 4
4 4444
4*4
4
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 methoxykarbonylbenzylbromid, s výtěžkem 95 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13, d): 1,55-1,70 (2H,m), 1,80-2,00 (2H,m), 2,22-2,45 (2H,m), 2,65-2,82 2,83-2,98 (lH,m), 3,70 (3H,s), 3,72-3,80 (lH,m), 4,70 (lH,s), 7,20-7,70 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, ni/z); 284 (M++l).
Příklad přípravy 3 l-(a-Cyklopropylkarboňyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4hydroxypiperidinu byl použit 3-hydroxypiperidin, s kvantitativním výtěžkem titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,75-0,95 (2H,m), 1,00-1,10 (2H,m), 1,45-1,68 (3H,m), 1,72-1,95 (ΙΗ,τη), 2,02-2,20 (lH,m), 2,30-2,70 (4H,m), .3,80-3,90 (lH,m), 4,72 (lH,s), 7,05-7,45 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 278 (M++l).
Příklad přípravy 4 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypyrrolidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4hydroxypiperidinu byl použit 3-hydroxypyrrolidin, s výtěžkem 97% hmotn. titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
NMR spektrum (CDC!3, d): 0,79-0,90 (2H,m), 1,00-1,03 (2H,m), 1,70-1,90 (lH,m), 2,02-2,20 (2H,m), 2,41-3,08 (5H,m), 4,28-4,40 (ÍH,m), 4,71; 4,72 (celkem 1H, každý s), 7,07-7,46 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 264 (M++l).
Příklad přípravy 5
0
- 104 00 ·· • Φ» >
• 0 0 ·
0 0 00 00 ·0 * · 0 ·
0·0 00 0
-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxyazetidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4hydroxypiperidinu byl použit 3-hydroxyazetidin, s výtěžkem 66% hmotn. titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,69-0,88 (2H,m), 1,87-1,96 (lH,m), 2,49-3,03 (2H,m), 3,17 (1Ή, široký s), 3,44 (lH,dd,J~6,l;Ó,7 Hz), 3,83 (lH,dd,J=6,7;7,3 Hz), 4,45-4,53 (lH,m), 4,62 (lH,s), 7,07-7,38 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M++ ]).
Příklad přípravy 6 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxymethylpipeřidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4hýdřoxypiperidinu byl použit 4-hydróxymethylpiperidin s kvantitativním výtěžkem titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,75-0,90 (2H,m), 0,92-1,08 (2H,m), 1,28-1,50 (3H,m), 1,65-1,80 (2H,m), 1,85-1,95 (lH,m), 2,05-2,18 (lH,m), 2,19-2,30 (lH,m), 2,80-2,90 (lH,m), 3,00-3,10 (lH,m), 3,40 (2H,d,J=6 Hz), 4,62 (lH,s), 7,05-7,45 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/ž): 292 (M++l). - Příklad.přípravy 7 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbeňzyl)-3-hydroxymethylpiperÍdin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4hydroxypipěridinu byl použit 3-hydroxymethylpiperidin s kvantitativním výtěžkem titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
- 105 00 00 00 · ·· 00 0 0 0 0 0 0 0 · 0 · «
0 · 0 0 0 0 0 0 00 0
0 00 0 0' 0 00000 0 00 0. 000 • 0 00Β0 · 0
00 0« 0 00 00
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,79-0,86 (2H,m), 0,95-1,05 (2H,m), 1,16-1,23 (lH,m), 1,52-1,85 (4H,m), 2,09-2,33 (4H,m), 2,56-2,73 (2H,m), 3,56-3,70 (2H,m),
4,60 (0,5H,s), 4,66 (0,5H,s), 7,05-7,18 (2H,m), 7,25-7,41 (2H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 292 (M++1).
Příklad přípravy 8
8-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxy-8-azabieyklo[3.2.1]oktan
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4hydróxypiperidinu byl použit 3-hydroxy-8-aza- bicyklo[3.2. ljoktan (směs izomerů exo-endo). Produkty byly odděleny sloupcovou chromatografií na silikageiu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 10Ó/3) a získány dva izomery titulní sloučeniny, tj. izomer A-l a B-l s výtěžkem 45,2% hmotn. respektive 24,6% hmotn. Pomocí HPLC (kolona TSK-GEL ODS-80TM, mobilní fáze: acetonitril/12 mrňol.H KH2PO4 =
45/55, průtok 1,0 ml/min, teplota 35 °C) byly stanoveny retenční čas pro izomer A-l 4,0 min a izomer B-l 4,3 min.
Izomer A- l
Vzhled: nažloutlá pevná látka;
NMR spektrum (CDCÍ3, d): 0,68-1,06 (4H,m), 1,35 (lH,s), 1,62 (lH,d,J=13,9 Hz),
1,72 (1H,d,J=13,9 Hž), 1,82-2,32 (6H,m), 2,39-2,54 (lH,m), 3,05 (lH,s), 3,22 (lH,s), 4,13 (1H,s), 4,64 (lH,s), 6,95-7,80 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M++l);
Izomer B-l
Vzhled: nažloutlý olej;
NMR spektrum (CDCI3, d):·0,68-1,08 (4H,m), 1,25 (tH,s), 1,46-2,35 (lH,m), 2,382,54 (lH,m), 3,18 (lH,s), 3,26 (lH,s), 3,89-4,05 (lH,m), 4,72 (lH,s), 6,95-7,95 (4H,m);
»
- 106 9» 99
I 9 9 '
I 9 9 <
9
9 9 9 · · 9 • 9 · 9 9 99 9
9; 9 9 9999 9 999 ·»9
9 9 9 9
9 99 99
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M++l).
Příklad přípravy 9 (E)-l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethýliden-4hydroxypiperidin (a) 3-Ethoxykarbonylmethyliden-l-trifehyImethyl-4-piperidon
K roztoku 4-piperidon monóhydrát hydrochloridu (10,6 g; 65, í mmol) a triethylaminu (20 g; 198 mmol) v dimethylformamidu,(15O mí) byl přidán po částech chlortrifenyl methan (18,1 g; 65,1 mmol) při 60 °C za stálého míchání a reakční směs byla dále míchána 5 h při téže teplotě. Po ochlazení byl vysfážený triethylamin hydrochlorid odfiltrován, filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda (150 ml) a směs extrahována ethylacetátem (300 ml). Organická fáze byla promytá nasyceným solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 23,0 g (98,3 % hmotn.) 1trifenylmethyl-4-piperidonu.
l-Trifenylmethyl-4-piperidon (23,0 g) a pyrrolidin (4,63 g; 65 mmol) byly rozpuštěny v benzenu (300 ml) a směs azeotropicky dehydratována zahříváním k varu pod zpětným chladičem s výužitím sěparátoru vody 2 h . Ke zbytku byl přidán roztok ethylglyoxylátu (polymer) (6,63 g; 65,0 mmol) v benzenů (50 ml) a směs byla azeotropicky dehydratována zahříváním k varu pod zpětným chladičen s využitím sěparátoru vody 1,5 h. Po ochlazení byla směs promyta vodou (200 ml) a organická fáze sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci siiikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 19/1), s výtěžkem 16,6 g (60,2 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, d): 1,15 (3H,t,J=6,3 Hz), 2,57-2,68 (2H,m), 2,722,81 (2H,m), 3,61-3,79 (2H,m), 4,08 (2H,q>6,3 Hz), 6,55 (lH,s), 7,15-7,60 (15H,m),
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 426 (řvÚ+I).
v v
- 107 9· ·· • · · ·
4 4 9 • 4 · 4 4 «4 4 • 4 44 vv v 4 4 4
4 4 4
4 4444
4 4
444
4' (b) K roztoku 3-ethoxykarbonylmethyliden-l-trifenylmethyl-4-piperidonu (16,6 g; 39,1 mmól) v methanolu (Γ50 ml) byl po částech přidán bořohydrid sodný (1,48 g; 39,1 mmol) za chlazení ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a přidána voda (50 ml), ethylacetát (150 ml) á provedena extrakce. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a sušena síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 16,8 g (100% hmotn.) 3-ethoxykarboiiylmethyliden-4hydroxypiperidinu ve formě hnědého oleje.
K výslednému produktu byl přidán tétrahydroíuran (200 ml) a ptoluensulfoňová kyselina monohydrát (6,70,g; 35,2 mmol) a směs míchána 1 h při 50 °C. Po skončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a odparek promyt toluenem s výtěžkem 10,8 g (86,6 % hmotn.) 3-ethoxyka.rbonyl- methyliden4-hydroxypipěridin p-toluensulfonátu.
Výsledný produkt byl rozpuštěn v dimethylformamidu (80 ml) a přidán acyklopropylkárbonyl-2-fluorbenzylbromid (7,84 g; 30,5 mmol) a uhličitan draselný (9,27 g; 67,0 mmol). -Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a 3 h při 50 °C. Po skončení reakce byla přidána voda (150 ml) a směs extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na Sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 9/1 až 4/1), s výtěžkem. 7,63. g (69,3 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDC13, d): 0,74-0,88 (2H,m), 0,97-1,10 (2H,fn), 1,22; 1,25 (celkem 3H, každý t,‘ J=6,8 Hz; J=7,3 Hz), 1,75-1,87(lH,m), 2,00-2,65 (4H,m), 2,893,09 (2H,m), 4,11; 4,13 (celkem 2H, každý q, J=6,8 Hz; J=7,3 Hz), 4,46; 4,58 (celkem 2H, každý d, J-13,6 Hz; J=14,1 Hz), 4,77; 4,78 (celkem 1H, každý s), 6,00 (lHiS), 7,05-7,43 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M++l), 292.
Příklad přípravy 10
108 • * * · • · · * « · 999 « · * ft · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9, 999 999
9 9 9 9 · ·* ·· (E)-l-(2-ChIor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4hydroxypiperidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 9(b), pouze místo acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromidu byl použit 2-chlor-amethoxykarbonylbenzylbromid s výtěžkem 62,1% hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, d): 1,10-1,35 (3H,m), 1,70-1,89 (lH,m), 1,91-2,10 (lH,m), 2,41-2,74 (2H,m), 2,82-2;96 (lH;m), 3,14 (0,5H,d,J^13,9 Hz), 3,21 (0,5H,d,-1=13,9 Hz), 3,70; 3,71 (celkem 1H, každý s), 4,00-4,22 (2H,m), 4,52 (0,51Í,d,j—13,9 Hz), 4,61 (0,5H,d,J=13,9 Hz), 4,82; 4,87 (celkem 1H, každý s), 5,99; 6,01 (celkem 1H, každý s), 7,10-7,70 (4H,m),
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 368 (M++l).
Příklad přípravy 11 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)rnethyliden-4hydroxypiperidin
Ve směsi koncentrované kyseliny Chlorovodíkové (75 ml) a octové (180 ml) byl rozpuštěn l-(a-cykloprOpylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxýpíperÍdÍn (9,72 g; 26,9 mmol) a výsledná směs se nechala 7 dní stát. Poté byla odpařena do sucha za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční směs: chlor oform/methanol = 100/3 až 2/1), s výtěžkem 5,1 l g (57% hmotn.) l.-(a-cyklopropyÍkarbonyI-2fluorbenzyl)-3-karboxy-methyliden-4-h.ydroxypiperidinu.
K výslednému produktu byl přidán měthylenchlorid (50 ml) a triethylámin (3,25 g; 32,2 mmol). Směs byla ochlazena na -5 až 0°C a přikapán ethylchlorkarbonát (1,66 g; 15,3 mmol). Teplota reakční směsi se nechala vystoupit na laboratorní teplotu a směs míchána 30 min. Potě byla ochlazena na 10 °C a přidán dimethylamin hýdrochlorid (1,25 g; 15,3 mmol) a triethylámin (1,54 g; 15,3 mmol). Výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 h. Dále byl přidán
- 109 · » ♦ *«·« • · « · · · · * · ·« * φ · ·*· · · · ··*· * »·· ·«« ·»·· ·« ·* «Ιτ *♦ · ·· methylenchlorid a voda. Organická fáze byla oddělena, sušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční směs: chloroform/methanol = 10/3), s výtěžkem 3,56 g (64,4 % hmotn,) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDC13, d): 0,75-0,90 (2H,m), 0,93-1,06 (2H,m), 1,62-1,83 (lH,m), 1,85-2,10 (lH,m), 2,10-2,59 (2H,m), 2,75 (0,5H,d,>13,9 Hz), 2,83 (0,5H,d,J=I3,9 Hz), 2,89; 2,92; 3,04 (celkem 6H, každý s), 3,12-3,40 (lH,m), 3,66 (0,5H,ď> 13,9 Hz), 3,84 (O,5H,d,J=13,9 Hz), 4,00-4,13 (lH-m), 4,68; 4,71 (celkem 1H, každý s), 6,13 (lH,s), 7,00-7,48 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 361 (M++l).
Příklad přípravy 12 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylkarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 11, pouze místo dimethylamin hydrochloridu byl použit methylamin s výtěžkem 55,1 % hmotn. titulní Sloučeniny ve formě pevné bílé látky.
NMR spektrum (CDCI3, d): 0,72-0,93 (2H,m), 0,94-1,12 (2H,m), 1,65-1,85 (lH,m), 1,85-2,12 (2H,m), 2,15-2,34 (0,5H,m), 2,40-2,68 (lH,m), 2,70-3,00 (4,5H,m), 3,95-4,20 (2H,m), 4,79 (0,5,s), 4,85 (0,5,s), 5,96 (0,5,s), 5,97 (0,5,s), 6,60 (0,5,'široký s), 6,83 (0,5, široký s), 7,05-7,45 (4H,m);·.......... .....
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 347 (M++l).
Příklad přípravy 13 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fíuorbenzyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin (a) 1 -(t-Butoxykarbonyl)-3-ethyl iden-4-piperidin
Roztok l-benzyl-4-piperidonu (10,0 g; 25,9 mmol) a morfolinu (4,61 g;
52,9 mmol) v toluenu (100 ml) byl azeótropicky dehydratován zahříváním k varu pod
- 110 4*4« · ® 4 4444 · 4 · 4 4φ4 4 · · · • 4 4*4 4 4 4 4 · 4 4 4 4*4 4*4
44*4 · · • 4 44 44 4 44 *4 zpětným chladičen s využitím separátoru vody 5 h. Po skončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a kvantitativně získáno 13,7 g 1-benzylmorfolino-l,2,5,6-tetrahydropyridinu. Roztok acetaldehydu (1,52 g; 34,6 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl ochlazen na -40 °C v argonové atmosféře a přikapán BF3 etherát (5,3 mí; 43 mmol) a l-benzyl-morfolino-1,2,5,6- -tetrahydropyridin (7,44 g; 28,8 mmol). Po přidání celého množství teplota postupně vystoupila na laboratorní teplotu a reakční směs stála přes noc. Reakce byla ukončena přídavkem vody. Reakční směs byla extrahována raethylenchloridem. Organická fáze byla promyta solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo . odpařeno za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 4/1), s výtěžkem 4,68 g (69,7 % hmotn.) 1-benzyl3-(l-hydroxyethyl)-4-piperidonu ve formě žlutohnědého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, d): 1,11-1,14 (3H,d,J=6 Hz), 2,35-2,95 (7H,m), 3,54-3,70 (2H,m), 4,02-4,22 (lH,m), 7,28-7,36 (5H,m).
l-Benzyl-3-(l-hydroxyethyl)-4-piperidón (4,68 g; 20 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). K roztoku byla přidán 5% Pd/C (5 g) a směs byla míchána 8 h při 60 °C ve vodíkové atmosféře. Po skončení reakce byl Pd/C odfiltrován na Celitu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a kvantitativně získáno 2,98 g 3-(lhydroxyethyl)-4-piperídonu ve formě bezbarvého oleje.
Výsledný produkt byl rozpuštěn v methylenchloridu (20 ml) a přidán 15% vodný roztok uhličitanu draselného (20 ml). Za stálého míchání byl přidán di-t-butyl dikarbonát (4,6 g; 21 mmol) a míchání pokračovalo ještě 3 h při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 4/1), s výtěžkem 1,86 g (38,3 % hmotn.) l-(t-butoxy- karbonyl)-3-(l-hydroxyéthyl)-4-piperidonu ve formě bezbarvého Oleje.
···« · · · β ·* · • · · * · · · · · · · · ,,, · · ··«*« ·*···· ··· *·· -lil-·» ···· · · φφ φφ φφ Φ φφ
NMR spektrum (CDCI3, d): 1,21 (l,5H,d,J=7 Hz), 1,25 (l,5H,d,J=6 Hz), 1,50 (9H,s), 2,40-2,49 (3H,m), 2,98-3,08 (0,5H,m), 3,26-3,33 (lH,m), 3,40-3,90 (2,5Hjm), 3,95-3,98 (0,5H,m), 4,08-4,28 (l,5H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z); 188, 144.
K roztoku výsledného l-(t-butoxykarbonyl)-3-(l-hydroxyethyl)-4-piperidonu (1,86 g; 7,6 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán triethylamin (0,77 g;
7,6 mmol). Ke směsi byl za chlazení ledem přidán methansulfonylchlorid (0,88 g;
7,6 nimol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přilit ethylacetát a vzniklá sraženina odfiltrována. Zbytek byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu (20 ml) a k roztoku přidán l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en-(DBU) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při téže teplotě 2 h. Po skončení reakce byla reakční zahuštěna ža sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatógrafií na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát =19/1), s výtěžkem 1,32 g (77,2 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, d): 1,49 (9H,s), 1,80 (3H,d,J=7 Hz), 2,54 (2H,d,J=6 Hz), 3,71 (2H,t,J=6 Hz), 4,35 (2H, široký s), 6,86 (1H, široký q);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 170.
- - (b.)-1-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden-4-hydroxypÍperidin
K roztoku b(t-butoxykarbonyl)-3-ethyliden-4-piperidonu (1,32 g; 5,9 mmol) . v methanolu (10 ml.) byl přidán chlorid ceričitý heptahydrát (2,19 g; 5,9 mmol) za chlazení ledem a dále ještě borohydrid sodný (0,22 g; 5,9 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přidána voda směs extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční směs: chloroform), s kvantitativním výtěžkem 1,33 g l-(tbutoxy- karbonyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidinu ve formě bezbarvého oleje.
- 112 ·· ** ·· · ·* ·<·· · · · * »··* ···· · φ · '··· · · · ···· ♦ ·· « · · · ·
NMR spektrum (CDCI3, d): 1,46 (9H,s), 1,60-1,69 (lH,m), 1,71 (3H,d,J=7 Hz), 1,80-1,90 (lH,m), 3,50-3,65 (2H,m), 4,04 (1H, široký s), 4,23 (1H, široký t), 5,54 (lH,q,J=7 Hz),
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 172, 154.
l-(t-Butoxykarbonyl)-3-ethyliden-4-hydřoxypiperidin (l,5í,.g; 6,7 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (20 ml). K výslednému roztoku byla přidána kyselina trifluoroctová (5 ml) za chlazení a reakční směs míchána při laboratorní teplotě 2 h. Za chlazení ledem byl poté přidán triethylamin (11 ml) a a-cyklopropylkárboňyl-2fluorbenzylbromid (1,70 g; 6,7 m) a reakční směs míchána při laboratorní teplotě 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přilit ethylacetát a vzniklá sraženina odfiltrována. Filtrát byl zahuštěn Za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (éhiční směs: chloroform/methanol = 100/1), s výtěžkem 1,52 g (74,9 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
NMR spektrum (CDC13, d): 0,80-0,88 (2H,m), 0,96-1,06 (2H,m), 1,23 (3H,d,J=6 Hz), 2,20-2,27 (3H,m), 2,40-2,73 (2H,m), 2,98-3,17 (2H,m), 4,17-4,19 (lH,m), 4,73 (0,5H,s), 4,74 (0,5H,s), 5,73 (ÍH, široký s), 7,08-7,18 (2H,m), 7,28-7,33 (lH,m), 7,41-7,48 (lH,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M++l);
Příklad přípravy 14 l-(2-Fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin
Reakce byla provedena jako v příkladu přípravy 1, pouze místo acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromidu byl použit 2-fluor-ccmethoxykarbonylbenzylbromid, s výtěžkem 91,7% hmotn. titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, d): 1,54-1,74 (2H,m), 1,83-1,97 (2H,m), 2,16-2,35 (2H,m); 2,73-2,88 (2H,m), 3,55-3,78 (lH,m), 3,70 (3H,s), 4,53 (lH,s), 7,02-7,53 (4Hym);
- 113 ♦ β Β « Β
Β Β ΒΒΒΒ
Β· ΒΒ ΒΒ Β
ΒΒ ΒΒ
Β Β Β Β • Β Β Β
Β« Β ··· • Β
Β Β β Β
Hmotnostní spektrum (Cí, m/z): 268 (M++1),
Test 1
Test prolongovaného krvácení na myších
Pokus byl proveden na skupině 10 myší (samci, ICR; Charles River Japan lne.) Testované sloučeniny byly suspendovány v 5% arabské gumě a perorálně podávány .3 dny (48 h, 24 h a 4 h před započetím pokusu). Každá myš byla upevněna do klece a byla jí odříznuta Špička ocasu 5 mm od konce. Ocas (2.cm) byl ponořen do fyziologického roztoku při teplotě 37 °C. Doba krvácení byla stanovována jako interval od okamžiku přeseknutí do konce krvácení po 15ti sekundách. Doby krvácení kratší než 5 min, byly zaznamenány jako 5 min (300 s). Výsledky byly vyjádřeny jako poměr doby .krvácení u léčené myši ke kontrolní neléčené skupině, v niž myši dostávaly pouze 5% roztok arabské gumy.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Testovaná_Test 1 (poměr trváni krvácení) sloučenina_10 mg/kg_30 mg/kg
Příklad. L(a). . ...1,06... 2,06
Příklad 1 (b) - 1,46
Přiklad 10 (a) >2,75 >2,75
Příklad 13 >2,75 >2,75
Příklad 15 (a) 2,53 >2,75
Příklad 18 1,45 2,57
Příklad 28 1,24 2,16
Test 2
114 44 44 94 · ·· ··
4 4 9 4 · · 4 9 4 «
4444 4 · 4 · 44*4
4 444 44 4 4444 4 444 444 «4·444 ·· «4 4* ·« · *·
Test antiagregacní účinnosti na krysách
Pokus byl proveden na skupině 4 krys (samice SD; Charles River Japan lne,). Testované sloučeniny byly suspendovány v 5% arabské gumě a perorálně podávány krysám 4 h před zahájením pokusu. Kontrolní skupina dostávala roztok 5% arabské gumy. Agregace destiček byla měřeno mírně modifikovaným postupem dle práce Lumley P., Humprey P.P.A., J. Pharmacol. Melhods, 6, 153-166 (1981). Krysy byly anesteti kovány a z abdominální aorty odebrána krev (5,4 ml) s využitím 3,8% (hmotn./obj.) roztoku citrátu sodného (0,6 ml).jako antikoagulačního činidla. Alikvot krve s citrátem (1,2 ml) byl dán do kyvety a míchán při 1000 ot/min, 37 GC. Po 2 min byla z kyvety odebrána krev (0,3 ml) a počet krevních destiček stanoven na automatickém hematólogickém analyzátoru (E-4000, Toa Iyo Denshi). Tato hodnota byla označena jako počet krevních destiček před agregací. Ke zbývající krvi v kyvetě (0,9 ml) byl přidán 0,05’mmol.H adenosin-5'-difosfát (0,1 ml) nebo kolagen (0,06 mg/m.l) a indukována agregace destiček. 2 min po přidání ADP nebo 4 min po přidání kolagenu byla z kyvety odebrána krev (0,3 ml) a stanoven počet krevních destiček. Tato hodnota byla označena jako počet krevních destiček po agregaci. Agregace krevních destiček v procentech byla vypočtena podle následující rovnice:
100 x (hodnota před agregací - hodnota po agregaci)/(hodnota před agregaci)
Antiagregačňí účinnost testovaných sloučenin byla stanovena z porovnání agregace destiček u krys léčených testovanou sloučeninou ke krysám kontrolní skupiny: Výsledky jsou-uvedeny v tabulce 3. -.......- - -------- ----*· * • 4
- 115 β* 4« • 4 4 4 • · 4 · · 4 • · · • 4 4
4*4 444
Tabulka 3
Testovaná_Test 2 (% inhibice) sloučenina_ , IQmg/kg_30 mg/kg
Příklad 1 (a) 5,7 23,3
Přiklad 10 (a) 88,6 . 97,2
Příklad 15 (a) 18,6 95,9
Příklad 18 - 18,3
Příklad 28 - 39,6
Test 3
Test antiagregační účinnosti u lidí
Agregace krevních destiček byla měřena na automatickém agregometru (PAM-8C, Mebanix) mírně modifikovaným postupem dle práce BornG.V.R., Nátuře, 19.4, 927-929 (1962). Krev byla odebrána u zdravých dobrovolníků, kteří neužívali po dobu dvou týdnů žádné léky, s využitím 3,8 % (hmotn./obj.) roztoku citrátu sodného (1/9 objemu krve) jako aňtikoagulaČního činidla. Plazma obohacená destičkami (PRP) byla získána čentrifugaei (CR5DL, Hitachi) při 200 xg, 15 min a .laboratorní teplotě. Plazma s nízkým obsahem krevních destiček (PPP) byla získána další centrifugám zbylé krve při 2000 x g 10 min, laboratorní teplota. Počet krevních destiček ve frakci PRP byl stanoven na automatickém hematologickém analyzátoru (K-1000, Toa lyo Denshi) a adjustován na 3x10^ pomocí PPP. Takto upravená frakce PRP byla použita pro agregaČní experiment. PRP (0,24 ml) byl dán do kyvety a umístěn v agregometru. Po preinkubaci 1,5 min, 37 C byl přidán 0,25 mmol.H roztok ADP (0,01 ml) a indukována agregace. Agregace byla monitorována 10 min.
Antiagregační účinnost testovaných sloučenin byla vyjádřena jako % inhibice agregace u skupiny léčené testovanou sloučeninou ke kontrolní skupině (neužívající testované sloučeniny). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
·· 4
44 • 44« · 4 · · 4 4 · v 4 β 4 4 4 * · · · · · liz · · 4·4 · * · ··♦* ♦ ··· ··· “ 1LO “ 4 · «444 4 ·
4« 44 « 44 44
Tabulka 4
Testovaná _Test. 3 (% inhibice) sloučenina_lOj/g/kg_30 ng/kg
Příklad 1 (b) 48,6 70,6
Příklad 12 41,2 68,9
Příklad přípravy lékové formy 1
Tvrdé kapsle
Sloučenina příkladu 12 (50 mg) v práškové formě, laktóza (128,7 mg), celulóza (70 mg) a magnézium stearát (1,3 mg) byly smíchány a směs prosáta sítem 60 mesh. Výsledný prášek byl rozplněn do 250 mg želatinových kapslí č. 3.
Přiklad přípravy lékové formy 2
Tablety
Sloučenina příkladu 12 (50 mg) v práškové formě, laktóza (124 mg), celulóza (25 mg) a magnézium stearát (1 mg) byly smíchány a tabletovány , v tabletovacím zařízení. Byly připraveny tablety po 200 mg. Tyto tablety lze potahovat cukrem.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I ye formě terapeutických nebo preventivních léčiv pro výše uvedená onemocnění jsou podávány perorálhě (tablety, kapsle, granule, prášky nebo syrupy), injekčně nebo pomocí čípků, buď samotné nebo ve směsi s vhodnými farmaceuticky přijatelnými přísadami, tj. excipienty nebo
Výše uvedené přípravky lze připravit známými postupy oblasti techniky s využitím přísad. Příkladem přísad jsou excipienty (např. organické excipienty jako cukerné deriváty, např. laktóza, sacharóza, glukóza, mannit nebo sorbit; deriváty škrobu jako obilný škrob, bramborový škrob, α-Škrob nebo dextrin; deriváty celulózy jako krystalická celulóza; akáciová pryskyřice; dextran; nebo pullulan; nebo
117 ·· «9 · · ♦ · · · a * · · · · » · · · · a a« a a · ♦ · a ♦· » a a a«a a a »···« a ·· ·»· • a a · a · · a* a· ·« · »· ·· anorganické excipienty jako křemíkaté deriváty, např. lehká bezvodá kys. křemičitá, syntetický aluminosilikát, křemicitan vápenatý nebo hlinitokřemiČitan horečnatý; fosfátové soli jako hydrogenfosforečnan vápenatý; uhličitany jako uhličitan vápenatý, sírany jako síran vápenatý), lubrikanty (např. kys. stearová a její soli s kovovými kationty např. vápenatá nebo hořečnatá; talek; koloidní křemík; vosky jako včelí vosk nebo spermaceti; kys. boritá; kys. adipová; sírany jako síran sodný; glykol; kys. fumarová; benzoát sodný; DL-leucín; íáurylsulfáty jako laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; kyseliny křemičité jako anhydrid kyseliny křemičité nebo hydrát kyseliny křemičité; výše uvedené deriváty škrobu), . pojivá (např. hydroxypropylcelůlóza, hydroxypropylmethylcelulóza, .polyvinylpyrrolidon, makrogof nebo dříve uvedené excipienty), ďegradabilrií Činidla (např. deriváty celulózy jako nízko substituovaná hydroxypropylcelůlóza, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxyméthylcelulózy, vnitřně zesíťovaná sodná sůl karboxyméthylcelulózy, chemicky modifikované škroby nebo celulózy jako sodná sůl karboxýmethylovaného škrobu, karboxymethylovaný škrob nebo zesíťovaný polyvinylpyrrolidon), emulsifikátory (např. koloidní jíl jako bentonit nebo včelí vosk, hydroxidy kovů jako hydroxid hořečnatý nebo hydroxid hlinitý; aniontové povrchově aktivní látky jako laurylsulfát sodný nebo stearát vápenatý; kationtové povrchově aktivní látky jako benzalkonium chlorid; nebo neiontové povrchově aktivní látky jako polyoxyethylenalkylether, ester poolyoxyethylensorbitu s mastnou kyselinou nebo ester mastné kyseliny se sacharózou), stabilizátory (např. paraoxybenzoáty jako methylpařaben nebo propylparaben; alkoholy jako chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenylethylalkohol; benzalkonium chlorid, fenolově deriváty jako fenol nebo kresol; thimerosal, anhydrid kyseliny octové nebo kys. sorbová), činidla maskující chuť nebo zápach (např. běžně používaná sladidla, okyselující látky nebo vůně) a ředidla.
Dávka předkládané sloučeniny záleží na symptomech a věku pacienta. Dospělému pacientovi se obvykle podává minimálně 1 mg (výhodně 10 mg) a maximálně 1000 mg (výhodně 500 mg) v jedné dávce při perorálním podávání a minimálně 0,5 mg (výhodně 5 mg) a maximálně 500 mg (výhodně 250 mg) v jedné dávce při intravehózním podávání. Léky jsou podávány 1 až 6x denně podle příznaků onemocnění.
118 • · 4« ·· * ·· · >44* · * * · · 4 · • 4« 4 4·· * 4 4 * > * ·*« · 4 4 44·4 » 44· 444
4*44 4 4 • 4 44 ·> * ·* ··
Průmyslová využitelnost
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I mají vynikající inhibični účinky na agregaci krevních destiček a inhibují postup arteriosklerózy (zejména antiagregační účinky). Mají nízkou toxicitu a jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo (zejména terapeutické) při onemocněních jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza (zejména embolie nebo trombóza).

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Cyklický aminoderivát obecného vzorce I:
    R1 \
    CH-R3 (I) /
    R2 kde
    RÍ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. (substituentem fenyiu jsou C 1.4 alkyl, halogen, C 1.4 alkyl substituovaný fluórem, Cj.4 alkoxy, C1.4 alkoxy substituovaný fluórem, kyano nebo nitro),
    R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný alifatický C^.g acyl (substituentem jsou halogen, hydroxyl, Cp. 4 alkoxy nebo kyano), substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituentem jsou C^4 alkyl, halogen nebo C{.4 alkoxy) nebo (Ci,4 alkoxy)karbonyl a
    R3 je substituovaná 3- až 7členná nasycená cyklická aminoskupina, která můře vytvářet kondenzované kruhy [povinný substituent této skupiny je chráněná nebo nechráněná merkaptoskupina nebo Cj,4 alkyl substituovaný chráněnou nebo nechráněnou merkaptoskupinou, tato cyklická aminoskupina je výhodně dále substituována skupinou obecného vzorce =CR^R^ (kde R3 a R^ jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, Cj,4 alkyl, karboxy, (C]_4 alkoxy)karbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo di-(Cj_4 alkyl)karbamoyl); a chránící skupina uvedené merkaptoskupiny je C4.2O alkanoyl, C3.20 alkenoyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituentem benzoylu je C]_4 alkyl, halogen nebo Cj_ 4 alkoxy) nebo (C]_4 aikoxy)karbonyl];
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, v y z n a č u j í c i se t í m , že RÍ je substituovaný fenyl (substituentem je methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný
    - 120 3* ·· *· • · · ·
    4 · · * 4*4»
    4 4 *
    4« ·· •4 · ·· «· * 4 4 4 4 4 4 * 44* · · · *
    4 44444 4 44 4 444
    4 4 4 · ·
    44 · ♦· ·· fluorem, methoxy, ethoxy, methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro), nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, v y z n ačující se tím, že je substituovaný fenyl (substituentem je fluór, chlór, bróm, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyano nebo nitro), nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Cyklický aminóděrivát podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e t í m, že R^ je substituovaný fenyl (substituentem je fluór nebo chlór), nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, vyznačující se t í m, že R^ je substituovaný fenyl, přičemž počet jeho substituentů je 1 až 3, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, vyznačující se t i m , že R^ je substituovaný fenyl, přičemž počet jeho substituentů je 1 nebo 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Cyklický aminoderivát podle nároku I, vyznačující se tí m , že R.l je substituovaný fenyl, přičemž jeho substituenty jsou v polohách 2- nebo 4-, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, v y z n ač uj í c í se tím, že R^ je substituovaný nebo nesubstituovaný C2.4 alkanoyl nebo (C3. 6 cykloalkyl)karbonyl (substituent je fluór, chlór, hydroxyl, methoxy, ethoxy nebo kyano), substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je methyl, ethyl, fluór, chlór, methoxy nebo ethoxy) nebo (C]_4 alkoxy)karbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    V»
    121 ΒΒ Β Β • * *· ·· • Β Β Β · • · Β · ·
    Β · ΒΒΒ Β Β Β ΒΒΒ» « Β ΒΒΒΒ
    Β · Β Β ·· · • ··
    Β ΒΒΒ
  9. 9. Cyklický aminoděrivát podle nároku 1, vyznačující se tím, že R“ je C2-4 alkanoyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C3_ 5 cykloalkyl)karbonyl (substituent je fluór nebo chlór), benzoyl nebo (C]_
    4 alkoxy)karbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Cyklický aminoděrivát podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se ť í m , že je substituovaný nebo nesubstituovaný acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl, eyklobutylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbortyl (substituent je fluór), nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Cyklický aminoděrivát podle nároku 1,vyznačující se tím, že R^ je propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12, Cyklický aminoděrivát podle nároku 1, vyznačuj í cí se tí m, že je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C),4 alkyl)-1-azetidinyl, 3-(chráněny nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C}_4 alkyl)-I-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(Chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C]_4 alkyl)-lpiperidiriyl, 4-(chránený nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj.4 alkyl)-3-(=CR4R^)-l-piperidinyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C]_4 alkyl)bicyklo[3.2, l]okXan-=8-yl,
    Ř4 a R^ jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, C|_4 alkyl, karboxy, (C[~4 alkoxy)karbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo di-(Cj.4 alkyl)karbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C ] _20 alkanoyl, C3_20 alkenoyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je C4.4 alkyl, halogen nebo Ci_4 alkoxy) nebo (Cj_4 alkoxy)karbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Cyklický aminoděrivát podle nároku Ί,vyznačující se t í m, že R^ je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný v* ·
    - 122 ·« »· • · · · ♦ · · · • · · ·· ·· ·· • · • · · · « · ♦·· • ♦ « ·· « ·« ·· • » · · • · · · * ♦·· « · ·· ·· merkaptomethy 1)-1-azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-l -pyřrolidinyl, 3- nebo 4-(chránený nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-lpiperidínyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(=CR4R^)-l-piperidinyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethy l)-bicyklo[3.2.1 Joktan-8-yl,
    R4 a RS jsou stejně nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethyl karbamoyt, dimethylkarbamoyl nebo diethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C]_20 alkanoyl, Cg_20 alkenoyi, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoýl (substituent je methyl, ethyl, fluór, chlór, methoxy nebo ethoxy), methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, v y z n a č u j i c i s e t í m , že R3 je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-pyřrolidinyl, 3- nebo 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)- 1-piperidinyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(=CR4PD )-lpiperidinyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bicyklo[3.2, l]oktan-8-yl,
    R4 je vodík a R$ je vodík, methyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C2-6 alkanoyl, palmitoleoýl, oleoyl, benzoýl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, v y z n a č u j í c i s e t i m, že R3 je 3-(chráňěný nebo nechráněný merkapto)-l-azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)- 1-piperidinyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3(=CR4R^)-1-piperidinyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)bicyklo[3.2. l]oktan-8-yl,
    - 123 ♦· · * · · • · · · • * · ·· · * · · ·· • v · · • * · · «·♦ ·«· » ·
    R4 je vodík a R$ je karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl, a chránící skupina merkapto skupiny je C2_5 alkanoyl, benzoyl, methoxykarbonyl. nebo ethoxykarbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 16. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e tím, že R1 je substituovaný fenyl (substituent je methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy, ethoxy, methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro), počet substituentů na fenylu Skupiny R1 je 1 až 3,
    R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný C2-4 alkanoyl nebo (C3_ 5 cykloalkýl)karbonyl (substituent je fluór, chlór, hydroxyl, methoxy, ethoxy nebo kyano), substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je methyl, ethyl, fluór, chlór, methoxy nebo ethoxy) nebo (C 1.4 alkoxy)karbonyl, nebo farmaceuticky přijatelné soli definovaných látek.
  17. 17. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, v y z n a č u j i c í s e t i m , že R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluór, chlór, bróm, trifluormethyl, difluórmethoxy, trifluormethoxy, kyano nebo nitro), počet substituentů na fenylu skupiny R1 je l až 2,
    R2 je C2-4 alkanoyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C3_ 5 cýkloalkyl)karbonyl (substituent je fluór nebo chlór), benzoyl nebo (Cj_ 4 alkoxy)kařbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, vyznačující se t í m , že R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluór, chlór, brom, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyano nebo nitro), poloha substituentů na fenylu skupiny R1 jé 2- nebo 4-,
    R2 je C2.4 alkanoyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C3.
    6 cykloalkyl)karbonyl (substituent je fluór nebo chlór), benzoyl nebo (C{_ 4 alkoxy)karbonyl, •9 99 » · · » 9 9 • 9 9 » · 9 9 9 «« • · 9 9 9 · 9» 9 «· · · 9 9999 « *·· ··· • 9 · · ·· « ·· · 9« ·· merkapto, nebo chráněný nebo 3-(chráněný nebo nechráněný
    - 124 R3 je 3-(chráněný nebo nechráněný nechráněný merkapto Cj_4 alkyl)- 1-azetidinyl, merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C].zj alkyl)-l-pyrrolidinyl, 3nebo 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C]_4 alkylj-bpiperidinyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C 1.4 alkyl)-3-(=CR4R5)-l -piperidinyl nebo 8azá-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C] .4 alkyl)-bičýklo[3,2. l]oktan-8-yl,
    R4 a R^ jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, C j .4 alkyl, karboxy, (C[„4 .alkoxy)karbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo.di-(C 1.4 alkyl)karbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C}_20 alkanoyl, C3.20 alkenoyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je C|.4 alkyl, halogen nebo C|_4 alkoxy) nebo (C)_4 alkoxy)karbónyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, vy zn aČují c í se tím,želd je substituovaný fenyl (substituent je fluór nebo chlór), poloha substituentů na feny lu je 2- nebo 4-,
    R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný acetyl, propionyl, isobutyryl,.. cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonyl (substituent je fluór, methoxykarbonyl nebo eth oxy karbony 1),
    - .......R3 je -3-(chráněný nebo -nechráněný- merkapto, - nebo- chráněný, -nebo nechráněný merkaptomethyl)- 1-azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný . merkaptomethyl)- 1-pyrrolidiny 1, 3- nebo 4(čhráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-l-piperidiriy], 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3(=CR4R5)-1-piperidinyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bicyklo[3.2.1]oktan-8-yl,
    R^ a R^ jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, éthylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl nebo diethylkarbamoyl a
    - 125 44 44 • 4 4 4 • i 4 4 4
    444 44«
    4 4
    4« 44 * ····»· · ··· . * · · · · ·* ·· ·* * chránící skupina merkapto skupiny je Cj_20 alkanoyl, Cg.20 alkenoyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je methyl, ethyl, fluór, chlór, methoxy nebo ethoxy) nebo (C]_4 alkoxy)karbonyí, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  20. 20. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že R4 je substituovaný fenyl (substituent je fluór nebo chlór), poloha substituentů na fenylu je 2- nebo 4-,
    R2 je propionyl, cyklopropýlkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl,
    R2 je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-azetid myl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapťo)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(chráňěný nebo nechráněný merkapto)-bpiperidinyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(=CR4R^)-lpiperidinyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bieyklo[3.2.1 joktan-8-yl,
    R4 je vodík a R$ je vodík, methyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C2-6 alkanoyl, palmitoleoyl, oleoyl, benzoyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    '
  21. 21.......Cyklický aminoderivát'podlenárokul,-v y-z n a č u j ící- se tím, že R^------ je substituovaný.fenyl (substituent je fluór nebo chlór),
    - poloha substituentů na fenylu je 2- nebo 4-,
    R2 je propionyl, cyklopropy lkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl,
    R^ je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)- 1-azetidinyl, 3-(cliráhěný nebo nechráněný merkapto)- 1-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(chráněňý nebo nechráněný merkapto)-l-piperidinyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(=CR4R^)-lpiperidinyl nebo 8-aža-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bicvklo[3:2.1 ]oktan-8-yl,
    - 126 J ♦· ··
    0 0 0 * • · 0 ·
    0 · 0 00
    0 · ·
    00 00
    0· 0 0 · ·
    0 · 0 ·
    0 » 0 00 «00
    00 « «0 00 0 0 0 0 0 0 0 0
    0 00· 00· « · • 0 ··
    R4 je vodík a R$ je karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbámoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C2-5 alkanoyl, benzoyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    '
  22. 22. Cyklický aminoderivát podle nároku 1 volený ze skupiny látek zahrnující: l-(a-cyklopropýlkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin, l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin, l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyIiden-4merkaptopiperidin, l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4mérkaptopiperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-karboxymethyliden-4-merkaptopiperidin, l-(2-chlor-a-méthoxykarbonylbenzyl)-3-karboxymethyliden- -4-měrkaptopiperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethyl- karbamoyl)methyliden4-merkaptopiperidin, l-(a-cyklopropyikarbonyl-2-f1uorbenzy])-3-(N-methylkarbamoyl)methylidem4merkaptopiperidin,
    4-acetylthio- ]-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin,
    4-butyrylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyi)-4-pivaloylthio- piperidin,
    4-benzoylthío-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin,
    4-acetylthio-l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)piperidin,
    4-benzoylthÍo-l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)pipěridin,
    4-acetylthio-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)piperidin,
    3- acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)azetidin,
    4- acetylthio-l-(a-cyktopropylkarboňyl-2-fluorbenzyí)-3-ethoxykarboriylmethylidenpiperidin,
    - 127 J
    4« 44
    4 · · ·
    4 · · · • » 444 • 4 • · ·
    4 4444 4
    4 4 4
    4* 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4 • 44 44· • 4
    44 44
    4-acetylthio-l-(2-ch1or-a-methoxykarbonyl-benzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidenpiperidin,
    4-acetylthio-l-(a-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methylidenpiperidin,
    4-acetylthÍo-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylkarbamoyl)methylidenpiperidin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  23. 23. Přípravek na prevenci a léčbu embolie, vy z načuj i c i se t í m , že obsahuje jako účinnou složku cyklický aminoderivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
  24. 24. Přípravek na prevenci a léčbu trombózy, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku cyklický aminoderivát podle kteréholiv z nároků 1 až 22, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  25. 25. Přípravek na prevenci a léčbu arterosklerózy, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku cyklický amirioderivát podle kteréholiv z nároků 1 áž 22, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  26. 26. Použití cyklického aminoderivátu podle kteréholiv z nároků 1 až 22 na přípravu léčiva na prevenci a léčbu embolie, nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky.
  27. 27, Použití cyklického aminoderivátu podle kteréholiv z nároků 1 až 22 na přípravu léčiva na prevenci a léčbu trombózy, nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky.
  28. 28. Použití cyklického aminoderivátu podle kteréholiv z nároků 1 až 22 na přípravu léčiva na prevenci a léčbu arterosklerózy, nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky.
    128 - • ·4 • ♦ 4
    4 4 ·
    4 44* • 4 ·
    4 4 4
    4 4 4 ·
    4 4 444
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 ·44 444
    4 4
  29. 29, Způsob prevence nebo léčby embolie, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství cyklického aminoderivátu podle kteréholiv z nároků 1 až 22 teplokrevným živočichům, nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky.
  30. 30. Způsob prevence nebo léčby trombózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství cyklického aminoderivátu podle kteréholiv z nároků 1 až 22 teplokrevným živočichům, nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky. - .
  31. 31. Způsob prevence nebo léčby arterosklerózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství cyklického aminoderivátu podle kteréholiv z nároků 1 až 22 teplokrevným živočichům, nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky.
CZ0063099A 1996-08-28 1997-08-28 Cyklické aminoderiváty CZ300295B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22650796 1996-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ63099A3 true CZ63099A3 (cs) 1999-07-14
CZ300295B6 CZ300295B6 (cs) 2009-04-15

Family

ID=16846212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0063099A CZ300295B6 (cs) 1996-08-28 1997-08-28 Cyklické aminoderiváty

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6087379A (cs)
EP (1) EP0934928B1 (cs)
KR (1) KR100417887B1 (cs)
CN (1) CN1192019C (cs)
AT (1) ATE279389T1 (cs)
AU (1) AU715531B2 (cs)
CA (1) CA2263983C (cs)
CZ (1) CZ300295B6 (cs)
DE (1) DE69731218T2 (cs)
ES (1) ES2229382T3 (cs)
HU (1) HU228082B1 (cs)
IL (1) IL128690A (cs)
NO (1) NO312955B1 (cs)
NZ (1) NZ334389A (cs)
PT (1) PT934928E (cs)
RU (1) RU2163596C2 (cs)
WO (1) WO1998008811A1 (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID25589A (id) * 1998-02-27 2000-10-19 Sankyo Company Ltd Cs Senyawa-senyawa amino siklik
WO2001094304A1 (fr) * 2000-06-08 2001-12-13 Kaneka Corporation Procede de production d'esters sulfoniques
WO2005051913A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Sankyo Company, Limited ヘテロアリール環を有する環状アミン誘導体
BRPI0512535A (pt) 2004-06-24 2008-03-25 Incyte Corp compostos de piperidinas n-substituìdas, suas composições e métodos de modulações
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
US20090306059A1 (en) * 2005-05-13 2009-12-10 Tomio Kimura Cyclic amine derivative having substituted alkyl group
WO2006126676A1 (ja) * 2005-05-27 2006-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体
EP1940399A2 (en) * 2005-08-19 2008-07-09 Eli Lilly & Company Use of par-i/par- 4 inhibitors for treating or preventing vascular diseases
KR101044559B1 (ko) * 2007-09-20 2011-06-28 국제약품공업주식회사 티올 화합물의 산부가염 및 그의 제조방법
BRPI1016130A2 (pt) * 2009-04-02 2017-03-28 Shionogi & Co composto, composição farmacêutica, e , métodos para tratar ou prevenir um distúrbio e uma condição.
DE202009018503U1 (de) 2009-04-30 2011-11-16 Saint-Gobain Sekurit Deutschland Gmbh & Co. Kg Infrarotstrahlung abschirmendes, für sichtbares Licht transparentes Laminat mit einem für Infrarotstrahlung durchlässigen optischen Fenster
WO2013024376A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of atherothrombosis
US9303038B2 (en) 2011-09-06 2016-04-05 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
JP2015519333A (ja) 2012-05-07 2015-07-09 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 神経疾患の治療のための組成物および方法
WO2013168021A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168014A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9394288B2 (en) 2012-05-10 2016-07-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9242939B2 (en) 2012-05-10 2016-01-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
CN104583182A (zh) 2012-05-23 2015-04-29 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗粘膜炎的组合物和方法
CN104603097A (zh) 2012-05-23 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗多发性硬化症的组合物和方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
CA2873096A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
WO2014037834A2 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
WO2014118649A2 (en) * 2013-01-19 2014-08-07 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of cardiovascular diseases
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
CA2976314C (en) 2014-09-26 2021-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
ES2799309T3 (es) 2014-09-29 2020-12-16 Cellix Bio Private Ltd Compuestos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
CN107428697A (zh) 2015-01-06 2017-12-01 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗炎症和疼痛的组合物和方法
CN106554302A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554368A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554303A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN105481760A (zh) * 2016-01-20 2016-04-13 天津药物研究院有限公司 衍生化的替比格雷活性代谢产物的制备方法
CN111484446A (zh) * 2020-04-02 2020-08-04 北京翼方生物科技有限责任公司 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (cs) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2495156A1 (fr) * 1980-11-28 1982-06-04 Sanofi Sa Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
JPH07503459A (ja) * 1992-01-21 1995-04-13 グラクソ、グループ、リミテッド 酢酸誘導体
EP0621037B1 (de) * 1993-04-23 1999-07-07 Hoechst Aktiengesellschaft Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU698748B2 (en) * 1993-09-17 1998-11-05 Brigham And Women's Hospital Use of nitric oxide-adducts to prevent thrombosis on artificial and vascular surfaces

Also Published As

Publication number Publication date
EP0934928B1 (en) 2004-10-13
NZ334389A (en) 2001-05-25
CZ300295B6 (cs) 2009-04-15
IL128690A (en) 2003-03-12
NO312955B1 (no) 2002-07-22
WO1998008811A1 (fr) 1998-03-05
ES2229382T3 (es) 2005-04-16
KR20000035839A (ko) 2000-06-26
PT934928E (pt) 2004-12-31
US6087379A (en) 2000-07-11
NO990951D0 (no) 1999-02-26
CN1235596A (zh) 1999-11-17
AU4031297A (en) 1998-03-19
EP0934928A4 (en) 2001-05-09
RU2163596C2 (ru) 2001-02-27
EP0934928A1 (en) 1999-08-11
CN1192019C (zh) 2005-03-09
AU715531B2 (en) 2000-02-03
IL128690A0 (en) 2000-01-31
CA2263983C (en) 2006-03-21
KR100417887B1 (ko) 2004-02-11
DE69731218D1 (de) 2004-11-18
DE69731218T2 (de) 2005-06-30
ATE279389T1 (de) 2004-10-15
CA2263983A1 (en) 1998-03-05
HU228082B1 (en) 2012-10-29
NO990951L (no) 1999-04-27
HUP9903762A2 (hu) 2000-02-28
HUP9903762A3 (en) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ63099A3 (cs) Cyklické aminoderiváty
DE69907166T2 (de) Zyklische aminoverbindungen
JP2843921B2 (ja) Ｐ物質拮抗剤としてのベンジルオキシキヌクリジン
ES2672992T3 (es) Compuesto aromático
BG100715A (bg) Морфолини и тиоморфолини като антагонисти на тахикининови рецептори
HUT68957A (en) Azanorbornane derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as effective substance
AU2001273942A1 (en) Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treament of neurodegenerative disorders
EP1278728A1 (en) Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treatment of neurodegenerative disorders
US6358980B1 (en) Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US7253205B2 (en) Gem-disubstituted cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
JP3907029B2 (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP3274088B2 (ja) 環状アミン誘導体
US6753337B2 (en) Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
JP3856185B2 (ja) 環状アミノ化合物
CZ20012711A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu, jejich příprava a jejich pouľití jako inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MMP) a inhibitorů enzymu konvertujícího TNF-alfa (TACE)
MXPA01007573A (en) Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
JPH0788356B2 (ja) アザノルボルナン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170828