CZ20012711A3 - Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu, jejich příprava a jejich pouľití jako inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MMP) a inhibitorů enzymu konvertujícího TNF-alfa (TACE) - Google Patents

Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu, jejich příprava a jejich pouľití jako inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MMP) a inhibitorů enzymu konvertujícího TNF-alfa (TACE) Download PDF

Info

Publication number
CZ20012711A3
CZ20012711A3 CZ20012711A CZ20012711A CZ20012711A3 CZ 20012711 A3 CZ20012711 A3 CZ 20012711A3 CZ 20012711 A CZ20012711 A CZ 20012711A CZ 20012711 A CZ20012711 A CZ 20012711A CZ 20012711 A3 CZ20012711 A3 CZ 20012711A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
piperidine
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ20012711A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Ian Levin
Aranapakam Mudumbai Venkatesan
James Ming Chen
Arie Zask
Vincent Premarana Sandanayaka
Mila Ti Du
Jannie Lea Baker
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ20012711A3 publication Critical patent/CZ20012711A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Description

Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu, jejich příprava a jejich použití jako inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MPP) a inhibitorů enzymu konvertujícího TNF-α (TÁCE)
Oblast techniky
Tento vynález se týká acetyleníckých hydroxamových kyselin, které působí jako inhibitory enzymu konvertujícího TNF-α (TÁCE). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné k léčení nemocí zprostředkovaných TNF-α, jako je například revmatoidní artritida, osteoartritida, sepse, AIDS, ulcerativní kolitida, sclerosis multiplex, Crohnova nemoc a degenerativní poškození chrupavky.
Dosavadní stav techniky
Metaloproteinázy mezibuněčné hmoty (MMPs) jsou skupinou enzymů, které způsobují patologickou destrukci pojivové tkáně a bazálních membrán. Tyto endopeptidázy obsahující zinek zahrnují několik podskupin enzymů, včetně kolagenáz, stromelyzinů a gelatináz. Bylo prokázáno, že gelatinázy jsou ze všech MMPs nej těsnej i spojeny s růstem a šířením nádorů. Například je známo, že hladina exprese gelatináz je zvýšena u maligních onemocnění a že gelatinázy mohou degradovat bazální membránu, což vede k nádorovým metastázám. Nedávno bylo prokázáno, že také patologická angiogeneze, nezbytná pro růst solidních tumorů, obsahuje gelatinázovou složku. Kromě toho existují důkazy, že gelatináza je zapojena do ruptury aterosklerotického plátu. Další chorobné stavy zprostředkované MMPs jsou tyto: restenóza, osteopenie zprostředkované MMP, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí • · · · · · · ·· · · · · · · · ··· diabetická retinopatie retinopatie, proliferativní nedonošených, oční záněty, myopie, nádory oka, oční kůže, růst nádoru, osteoartritida, revmatoidní artritida, septická artritida, ulcerace rohovky, abnormální hojení ran, choroby kostí, proteinurie, aneurysma aorty, degenerativní poškození chrupavky po traumatickém poranění kloubu, demyelinizační onemocnění nervového systému, cirhóza jater, onemocnění ledvinných glomerulů, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětlivá onemocnění střev, nemoci periodontu, makulární degenerace se vztahem k věku, vitreoretinopatie, keratokonus, Sjógrenův syndrom, angiogeneze/neovaskularizace a rejekce štěpu rohovky. (Viz nedávné přehledy: (1) Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley a M. Whittaker, Research Focus, vol. 1, 16-26, 1996, (2) Curr. Opin. Ther. Patents, 4(1), 7-16, 1994, (3) Curr. Medicinal Chem., 2, 743-762, 1995, (4) Exp. Opin. Ther. Patents, 5(2), 1087-110, 1995, (5) Exp. Opin. Ther. Patents, 5(12), 12871196, 1995, (6) Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3), 281-259, 1998.)
Enzym konvertující TNF-α (TACE) katalyzuje tvorbu TNF-a z proteinového prekurzoru TNF-a vázaného na membránu. TNF-α je prozánětlivý cytokin, o kterém se předpokládá, že má úlohu u těchto nemocí: revmatoidní artritida [Shire, M. G., Muller,,· G. W., Exp. Opin. Ther. Patents, 8(5), 531, 1998, Grossman, J. M., Brahn, E. J., Women’s Health, 6(6), 627, 1997, Isomaki,
P., Punnonen, J. Ann. Med., 29, 499, 1997, Camussi, G., Lupia, E., Drugs, 55(5), 613, 1998], septický šok [Mathison, et. al.,
J. Clin. Invest., 81, 1925, 1988, Miethke, et. al., J. Exp.
Med., 175, 91, 1992], rejekce štěpu [Piguet, P. F., Grau, G.
E., et. al., J. Exp. Med., 166, 1280, 1987], kachexie [Beutler, B., Oerami, A., Ann. Rev. Biochem., 57, 505, 1988], anorexie, záněty [Ksontini, R, MacKay, S. L. D., Moldawer, L.
• · • · ·· • ♦ · · · » · · • ······· · · ·· · · • · · « · · · · · ·· · ·· ···· ·· ····
L. Arch. Surg., 133, 558, 1998], městnavé selhání srdeční [Packer, Μ. , Circulation, 92 (6), 1379, 1995, Ferrari, R.,
Bachetti, T., et. al., Circulation, 92(6), 1479, 1995], post-ischemické reperfúzní poškození, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev, resistence na inzulín [Hotamisligil, G. S., Shargill, N. S., Spiegelman, Β. M., et. al. , Science, 259, 87, 1993] a infekce HIV [Peterson, P. K., Gekker, G., et. al., J. Clin. Invest., 89, 574, 1992, Pallares-Trujillo, J., Lopez-Soriano, F. J. ,
Argiles, J. Μ. , Med. Res. Reviews, 15(6), 533, 1995], kromě jeho dobře doložených protinádorových vlastností [Old, L., Science, 230, 630, 1985]. Například výzkum s protilátkami anti-TNF-α a transgenními zvířaty prokázal, že blokáda tvorby TNF-α inhibuje progresi arthritidy [Rankin, E.C., Choy, E.H., Kassimos, D., Kingsley, G.H., Sopwith, A.M., Isenberg, D.A., Panayi, G.S., Br. J. Rheumatol., 34, 334, 1995, Pharmaprojects, Therapeutic Updates, 17 (říj.), aul97-M2Z,
1996] . Toto zjištění bylo nedávno rozšířeno i na člověka, jak bylo popsáno v práci TNF-α in Human Diseases, Current Pharmaceutical Design, 2, 662, 1996.
Předpokládá se, že malá molekula inhibitorů TÁCE by mohla mít potenciál pro léčení rozmanitých chorobných stavů. Ačkoliv je známa celá řada inhibitorů TÁCE, mnoho z nich jsou molekuly peptidů a peptidům podobné, takže se vyskytují problémy s biologickou dostupností a farmakokinetické problémy. Navíc mnohé z těchto molekul jsou neselektivní, takže jsou silné inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a obzvláště MMP-1. Předpokládá se, že inhibice MMP-1 (kolagenáza 1) vyvolává bolesti kloubů v klinických zkouškách inhibitorů MMP [Scrip, 2349, 20, 1998]. Dlouhodobě působící, selektivní, perorálně biologicky dostupné nepeptidové inhibitory TÁCE by • · • ······· · » · · · · *· · ·· ···· ·· ··«· tedy byly vysoce žádoucí pro léčbu chorobných stavů uvedených výše.
Byly popsány sulfonhydroxamové kyseliny jako inhibitory MPPs, obecného vzorce I [Burgess, L.E., Rizzi, J.P., Rawson, D.J., evropská patentová přihláška 818442. Groneberg, R.D., Neuenschwander, K.W., Djuric, S.W., McGeehan, G.M., Bums, C.J., Condom S.M., Morrissette, M.M., Salvino, J.M., Scotese, A.C., Ullrich, J.W., mezinárodní přihláška PCT WO 97/24117. Bender, S.L., Broka, C.A., Cattbell, J.A., Castelhano, A.L., Fisher, L.E., Hendricks, R.T., Sarma, Κ. , evropská patentová přihláška 780386. Venkatesan, A. Μ. , Grosu, G. T., Davis, J, Μ. , Hu, B., 0'Dell, M. J. , mezinárodní přihláška PCT WO 98/38163]. Příkladem inhibitoru z této skupiny inhibitorů MMP je RS-130830 ukázaný níže.
Ve skupině inhibitorů MMP sulfonhydroxamových kyselin byla spojovací část mezi sulfonovou skupinou a skupinou kyseliny hydroxamové rozšířena na tři uhlíky (I, n = 2) bez významné ztráty účinnosti [Barta, T. E., Becker, D. P., Villamil, C. I., Freskos, J. N., Mischke, Β. V., Mullins, P. B., Heintz, R. Μ. , Getman, D. P., McDonald, J. J. , mezinárodní přihláška PCT WO 98/39316. McDonald, J. J., Barta, T. E. , Becker, D. P., * « • ·
Bedell, L. J. , Rao, S. Ν. , Freskos, J. Ν. , Mischke, Β. V., mezinárodní přihláška PCT WO 98/38859].
Byly popsány piperidinsulfonhydroxamové kyseliny vzorce II (η - 1) [Becker, D. P., Villamil, C. L, Boehm, T. L., Getman, D. P., McDonald, J. J., DeCrescenzo, G. A., mezinárodní přihláška PCT WO 98/39315]. Byly popsány podobné piperidinové deriváty, ve kterých byl odstraněn methylen spojující piperidinový kruh se sulf onovou skupinou (II, n = 0) [Venkatesan, A. M., Grosu, G. T. , Davis, J. Μ. , Baker, J. L., mezinárodní přihláška PCT WO 98/37877].
Byly popsány sulfonhydroxamové kyseliny vzorce III, v kterých hydroxylová skupina byla připojena v poloze alfa ke kyselině hydroxamové [Freskos, J. N., Boehm, T. L., Mischke,
Β. V., Heintz, R. Μ. , McDonald, J. J. , DeCrescenzo, G. A.,
Howard, S. C. , mezinárodní přihláška PCT WO 98/39326.
Robinson, R. P., mezinárodní přihláška PCT WO 98/34915] •
HOHNT> HO -s-M V2
ill
Byly popsány inhibitory MMP založené na sulfonové skupině
obecného vzorce IV, které používáj i thiol jako skupinu
chelatující zinek [Freskos, J.N., Abbas, Z.S., DeCrescenzo,
0 ·· 00 ·· 00 4*0 0 · 4 0 » · 0 4
4404 00 0 · « · • ·····»· 4 0 «· · >
• 44 · 0 4 400
4 00 0·04 0· 0000
G.A., Getman, D.P., Heintz, R.M., Mischke, B.V., McDonald, J.J., mezinárodní přihláška PCT WO 98/03164],
Byly popsány inhibitory stromelyzinu obecného vzorce v [Shuker, S.B., Hajduk, P.J., Meadows, R.P., Fesik, S.W., Science, 274, 1531-1534, 1996, Hajduk, P.J., Sheppard, G. ,
Nettesheim, D.G., Olejniczak, E.T., Shuker, S.B., Meadows, R.P., Steinman, D.H., Carrera, Jr., G.M., Marcotte, P.A., Severin, J. , Walter, K., Smith, H., Gubbins, E., Simmer, R., Holzman, T.F., Morgan, D.W., Davidsen, S.K., Summers, J.B., Fesik, S.W., J. Am. Chem. Soc., 119, 5818-5827, 1997,
Olejniczak, E.T., Hajduk, P.J., Marcotte, P.A., Nettesheim, D.G., Meadows, R.P., Edalji, R. , Holzman, T.F., Fesik, S.W., J. Am. Chem. Soc., 119, 5828-5832, 1997, Fesik, S.W., Summers,
J.B., Davidsen, S.K., Sheppard, G.S., Steinman, D.H., Carrera, G.M., Florjancic, A., Holms, J.H., mezinárodní přihláška PCT WO 97/18188).
Salah et al. (Liebigs Ann. Chem., 195, některé deriváty acethydroxamové kyseliny thioskupinou substituovanou arylovou skupinou acethydroxamové kyseliny substituované sulfonylovou substituovanou arylovou skupinou obecného vzorce
1973) popsali substituované a deriváty skupinou 1. Tyto ·· « ·· ···· ·· ···· sloučeniny byly připraveny pro studie .Mannichovy reakce. Následně byla u těchto sloučenin testována jejich fungicidní aktivita.
Některé sulfonkarboxylové kyseliny byly popsány v patentu Spojených Států č. 4 933 367. Bylo prokázáno, že tyto sloučeniny projevují hypoglykemickou aktivitu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových nepeptidových inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MMPs) a enzymu konvertuj ičího TNF-α (TÁCE) s nízkou molekulovou hmotností pro léčení artritidy, nádorových metastáz, tkáňových ulcerací, abnormálního hojení ran, nemocí periodontu, chorob kostí, diabetes (rezistence na inzulín) a infekce HIV.
Podle tohoto vynálezu je poskytnuta skupina sloučenin obecného vzorce I:
O
(I) «· * ·· 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · 9 9 9
9 9999 999 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 · ···· kde :
Rx je vodík, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloheteroalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku,
R2 a R3 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN nebo skupina -CCH,
R7 je vodík, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(O)-Ri, skupina -SO2-Ri, skupina -C(O)-NHRi, skupina -C(O)NR5R6, skupina -C (0) RiNR5R6 , skupina -C(O)-ORX, skupina -C(NH)-NH2.
R5 a R6 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo cykloheteroalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku,
R8, R9, R10 a Rn jsou každý, nezávisle, vodík, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloheteroalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 18 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 18 atomů uhlíku, za podmínky, že jeden z párů R8 a R9, R9 a Ri0 nebo Ri0 a Rn, spolu s atomem nebo atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří cykloalkylový kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloheteroalkylový kruh obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, • fe * · • fe • ·····»· · · fefe fe · • fefe fefefe fefefe •fe · fefe ···· fefe fefe··
R12 je vodík, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloheteroalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
A je 0, S, skupina SO, skupina SO2, skupina NR7 nebo skupina CH2,
X je 0, S, skupina SO, skupina SO2, skupina NR7 nebo skupina CH2,
Y je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, za podmínky, že A a X se nevážou k sousedním atomům z Y, a n je 0 až 2 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
V některých výhodných aspektech vynálezu je Y fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, furanylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina nebo thiadiazolylová skupina, za podmínky, že A a X se nevážou k sousedním atomům z Y.
V ještě dalších výhodných provedeních vynálezu je Y fenylová skupina, thienylová skupina nebo furanylová skupina.
Podle určitých výhodných provedení vynálezu Rs a R9, spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloheteroalkylový kruh obsahující 4 až 8 atomů uhlíku a K je NR7.
Nej výhodnější sloučeniny inhibující metaloproteinázy mezibuněčné hmoty a TÁCE podle tohoto vynálezu jsou:
hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-chlorbenzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, • ······· « · • ♦ · · · 4
4 4 · 4 · 4 hydroxamid l-benzyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-okt-2-ynyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-piperidin-4-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-morfolin-4-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, terc-butylester 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)-4-hydroxykarbamoylpiperidin-1-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanylmethyl)-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfinylmethyl)-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny, « * ·
4 • · ·· 44 • * 4 4 • · 4 4 · 4 4 ·
4 4 4 ·4 4444
4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}-N-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4 -karboxami d, l-benzyl-4-{[3-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}-N-hydroxy-4-piper i d i nka rboxami d,
4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-l-isopropyl-4-piperidinkarboxamid,
4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}-N-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid,
3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}-l-ethyl-N-hydroxy-3-piperidinkarboxamid,
-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}-1-(4-chlorbenzyl)-N-hydroxy-3-piperidinkarboxamid, hydroxamid 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}-1-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}-1-(3-pentanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-chlorbenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulf onyl) piperidin- 4 -karboxylové kyseliny, terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfanyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát,
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]thio}methyl)-N-hydroxypiperidin-4-karboxamid, terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfinyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát,
4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfinyl]methyl]-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid , terc-butyl-4-({[4-{but-2-ynyloxy)fenyl]suífonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-l-karboxylát, terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát, *« » «« · · · · · · • · · · · · · · * t · • · · · ·· · · · · • ······· 9 · · · · · • · · 9 9 9 9 9 9
9 9· 9999 99 9999
1-acetyl-4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl]methyl]-N-hydroxy- 4 -piperidinkarboxamid, hydrochlorid 1-(2-butynyl)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu,
N-l-(terc-butyl)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}methyl)-N-4-hydroxy-1,4-[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}methyl)-N-4-hydroxy-1,4-1]suifonyl}methyl)-N-4-hydroxy-1,4-piperidindikarboxamid, methyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát, benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát, l-benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-4-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid,
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-[(2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxamid,
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}methyl)-N-hydroxy-1- [3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoyl]-4-piperidinkarboxamid,
1-[amino(imino)methyl]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}-methyl)-N-hydroxy-4-1]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}-methyl)-N-hydroxy-4oxy)fenyl]suifonyl}methyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid,
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(4-hydroxy-2-butynyl)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(4-hydroxy-2 -butyny1)-4-piper i dinkarboxamid, trifluoracetát 4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]suifonyl}methyl)-1-ethyl-N-hydroxypiperidin-4-karboxamidu, trifluoracetát 2-chlor-5-(chlormethyl)thiofen-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-1-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]-N-hydroxypiperidin-4-karboxamidu, trifluoracetát 4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl] suifonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4 -karboxamidu,
trifluoracetát 4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(pyridin-3-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxamidu, l-benzoyl-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxypiperidin-4-karboxamid,
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(thien-2-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxamid,
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-l-ethyl-N-4-hydroxypiperidin-1,4-dikarboxamid,
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-4-hydroxy-N-l-fenylpiperidin-1,4-dikarboxamid,
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-l-,Ν-1-diethyl-N-4-hydroxypiperidin-1,4-dikarboxamid,
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-1-(morfolin-4-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxamid,
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-4-hydroxy-N-l-methyl-N-l-fenylpiperidin-1,4-dikarboxamid, oktyl-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-4-[(hydroxyamino) karbonyl]piperidin-1-karboxylát,
4-methoxyfenyl-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-1-karboxylát,
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-1-(fenylsulfonyl)piperidin-4-karboxamid,
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-1- [ (1-methyl-ΙΗ-imidazol-4-yl)sulfonyl]piperidin-4-karboxamid,
1-[2-(benzylamino)acetyl]-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]-sulfonylJmethyl)-N-hydroxypiperidin-4-karboxamid,
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1- (2-morfolin-4-ylacetyl)piperidin-4-karboxamid,
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]piperidin-4-karboxamid, hydroxamid l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4 -karboxylové kyseliny, • · ftft ft • · •ft ·· ·· • · · ft · • · · · · · · ftft · • ······♦ · ft ftft ft ft • ftft · · · ·«· ·· · ftft ···· ·· ···· v
hydroxamid l-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-methoxybenzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensul fonyl ) piperidin-4 -karboxylové kyseliny,
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(pyrolidin-1-karbonyl)-4-piperidinkarboxamid, ethyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-4-[(hydroxyamino)-karbonyl]-1-piperidinkarboxylát,
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(trifluormethyl)sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid,
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(3-pyridinylkarbonyl )-4-piperidinkarboxamid,
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(2-thienylkarbonyl) -4-piperidinkarboxamid,
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid,
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxamid, terc-butyl-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-[(hydroxyamino) karbonyl]-1-piperidinkarboxylát, hydrochlorid 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu, hydrochlorid methyl-({4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinyl}methyl)benzoátu, hydrochlorid 4-({4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-l-piperidinyl}methyl)benzoové kyseliny, hydrochlorid 1-[4-(aminokarbonyl)benzyl]-4-{[4-(2-butynyloxy)-fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu, terc-butyl-4-{ [4 -(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfinyl} -4-[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-1-karboxylát, hydrochlorid hydroxamidů 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfinyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, a ·· * · · ·« · • · hydrochlorid hydroxamidu 1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfinyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, a jejich farmaceutické soli.
Heteroarylová skupina, jak se v tomto textu používá, je mono- nebo bicyklický kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR7, S a O. Heteroarylová skupina j e výhodně
kde K je definován jako O, S nebo skupina -NR7 a R7 je vodík, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(O)-Ri, skupina -SO2-Ri, skupina -C(O)-NHRlř skupina -C(O)NR5R6, skupina -C(O)Ri, skupina NR5R6, skupina -C(O)-OR!, skupina -C(NH)-NH2 .
Výhodné heteroarylové kruhy jsou: pyrolový kruh, furanový kruh, thiofenový kruh, pyridinový kruh, pyrimidinový kruh, • 4 • · ·« 4 · 4 · · 4
4 444· pyridazinový kruh, pyrazinový kruh, triazolový kruh, pyrazolový kruh, imidazolový kruh, isothiazolový kruh, thiazolový kruh, isoxazolový kruh, oxazolový kruh, indolový kruh, ísoindolový kruh. benzofuranový kruh, benzothiofenový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, chinoxalinový kruh, chinazolinový kruh, benzotriazolový kruh, indazolový kruh, benzimidazolový kruh, benzothiazolový kruh, benzisoxazolový kruh a benzoxazolový kruh. Heteroarylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být mono- nebo disubstituovány.
Cykloheteroalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku je definována jako
kde K je O, S nebo skupina NR7 a R7 je, jak bylo definováno výše. Výhodné heterocykloalkylové kruhy zahrnuj í piperidinový kruh, piperazinový kruh, morfolinový kruh, tetrahydropyranový kruh, tetrahydrofuranový kruh nebo pyrolidinový kruh. Heterocykloalkylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být volitelně mono- nebo disubstituovány.
·« · Bé ·· ΒΒ «· • · · ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ
Β β Β Β Β Β · Β · Β • · ΒΒΒΒ Β · Β Β Β Β Β · • Β Β Β Β Β Β Β Β
ΒΒ · tB ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒ
Arylová skupina, jak se v tomto textu používá, se týká fenylová skupiny nebo naftylové skupiny, která volitelně může být mono- nebo disubstituována.
Alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina a perfluoralkylová skupina zahrnují jak skupiny s přímým řetězcem, tak rozvětvené skupiny. Alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina a cykloalkylová skupina mohou být nesubstituovány (uhlíky vázané k vodíku nebo dalším uhlíkům v řetězci nebo kruhu) nebo mohou být mono- nebo polysubstituovány.
Arylalkylová skupina, jak se v tomto textu používá, se týká substituované alkylové skupiny, -alkylarylové skupiny, kde alkylová skupina je nižší alkylová skupina a výhodně obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a arylová skupina je, jak bylo definováno výše.
Heteroarylalkylová skupina, jak se v tomto textu používá, se týká substituované alkylové skupiny, -alkylheteroarylové skupiny, kde alkylová skupina je nižší alkylová skupina a výhodně obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a heteroarylové skupina je, jak bylo definováno výše.
Halogen znamená brom, chlor, fluor a jod.
Vhodné substituenty arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylová skupiny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny a cykloalkylové skupiny jsou bez omezení halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -0R5, skupina =0, skupina -CN, skupina -CORS, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CONR5R6, skupina -S(0)nR5, skupina -0P0 (0R5) 0R6, skupina -PO(OR5)R6, skupina -0C(0)0R5, skupina -OR5NR5R6z ·· 0 Μ· 00 ·· ·· • · 0 0 0 0 9 ···· • · · * 0 0 · 0 0 0 0 0 0000 «00 0000 0 • 00 000 000
0 0C 000« 00 00·0 skupina -OC(O)NR5Re, skupina -C(O)NR5OR6, skupina “COOR5, skupina -SO3H, skupina -NR5R6/ skupina -N [ (CH2) 2] 2NR5, skupina -NR5COR6, skupina -NR5COOR6, skupina -SO2NR5R6, skupina -N02, skupina -N(R5)SO2R6, skupina -NR5CONR5R6, skupina
-NR5C (=NR6)NR5R6, skupina -NR5C (=NR6) N (SO2R5) R6, skupina -NR5C (=NR6) N(C=OR5) R6, -tetrazol-5-ylová skupina, skupina -SO2NHCN, skupina - SO2NHCONR5R6, fenylová skupina, heteroarylová skupina nebo cykloheteroalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, kde skupinu -NR5R6 může tvořit pyrolidinový kruh, piperidinový kruh, morfolinový kruh, thiomorfolinový kruh, oxazolidinový kruh, thiazolidinový kruh, pyrazolidinový kruh, piperazinový nebo azetidinový kruh,
R5 a R6 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo cykloheteroalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku,
R7 je vodík, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(O)-Ri, skupina -SO2-Ri, skupina -C(O)-NHRi, skupina -C(O)-ORi, skupina -C(NH)-NH2, a n je 0 až 2.
Když skupina obsahuje více než jeden substituent se stejným určením, každý z těchto substituentů může být stejný nebo odlišný.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být tvořeny z organických a anorganických kyselin, které například jsou: octová, propionová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, fumarová, maleinová, malonová, mandlová, jablečná, ftalová, ·· · ·
I · · ( • · • · · • ···· chlorovodíková, methansulf onová, toluensulfonová, dusičná, sírová, benzensulfonová, známé přijatelné bromovodíková, fosforečná, naftalensulfonová, kafrsulfonová a podobně kyseliny, když sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje bazickou skupinu. Soli mohou být také tvořeny z organických a anorganických bází, výhodně soli alkalických kovů, například sodíku, lithia nebo draslíku, když sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje kyselou skupinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku a některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy z nich vznikat optické izomery a diastereomery. I když je ukázán bez ohledu na stereochemii, zahrnuje předkládaný vynález tyto optické izomery a diastereomery, a také racemické a rozštěpené, enantiomerně čisté R a S stereoizomery, a také další směsi R a S stereoizomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Uznává se, že jeden optický izomer, včetně diastereomerů a enantiomerů nebo stereoizomerů, může mít prospěšnější vlastnosti než druhý. Tudíž při popisu a nárokování vynálezu, když je popsána jedna racemická směs, se jasně předpokládá, že oba optické izomery, včetně diastereomerů a enantiomerů nebo stereoizomerů v podstatě bez výskytu jiného, jsou také popsány a nárokovány.
Je prokázáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují enzymy MMP-1, MMP-9, MMP-13 a enzym konvertující TNF-α (TÁCE), a jsou tudíž použitelné pro léčení arthritidy, nádorových metastáz, tkáňových ulcerací, abnormálního hojení ran, onemocnění periodontu, rejekce štěpu, rezistence na inzulín, onemocnění kostí a infekce HIV. Konkrétně sloučeniny podle vynálezu inhibují více aktivitu TÁCE in vitro a v buněčném testu a/nebo jsou selektivnější než MMP-1 a jsou tedy použitelné zejména pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF.
• · • ····· ··* · · * · · 0·· ·<*· · · β ·· · ·· ···· ·· ····
Tedy podle předkládaného vynálezu jsou poskytnuty způsoby výroby sloučenin podle předkládaného vynálezu, tyto způsoby zahrnují jeden z následujících kroků:
a) reakci sloučeniny vzorce
kde η, X, Y, A, Rx, R2, definováno výše, nebo sloučeninou vzorce
R3 z R-8 z jejího
R9, R10 a Rn jsou, jak je reaktivního derivátu, se
RiaNHOH kde Ri2 je, jak je definováno výše, za vzniku sloučeniny vzorce I, nebo
b) odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce:
kde η, X, Y, A, Rlz R2, R3, R8, R9, Rioz R11 a Rx2 jsou, jak je definováno výše a R30 je vhodná chránící skupina, jako je například t-butylová skupina, benzylová skupina a trialkylsilylová skupina, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I • · ·· ·♦ ·· ·· ···· ···· • · · · ·· · ·· · • 9 ···· · · · · · · · · • · · ··· ··· • fe · «4 · · ·· · · · ··9 nebo
c) odštěpení pryskyřice nesoucí derivát hydroxamátu obsahující skupinu
kde η, X, Y, A, Ri, R2, R3, Rg, R9, Rxo a Rn jsou, jak je definováno výše, za vzniku sloučeniny vzorce I, nebo
d) rozštěpení směsi (např. racemátů) opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce I, aby se izoloval jeden enantiomer nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomerů nebo diastereomerů, nebo
e) acidifikace bazické sloučeniny vzorce I farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli, nebo
f) konverze sloučeniny vzorce I, která má reaktivní substituční skupinu nebo místo, na sloučeninu vzorce I, která má odlišnou substituční skupinu nebo místo.
Co se týče postupu a) , reakce může být prováděna postupy v oboru známými, např. reakcí chloridu kyseliny nebo smíšeného derivátu reaktivního anhydridu se sloučeninou vzorce R12NHOH.
Odstranění chránících skupin, jak ukázáno postupem b) , může být prováděno postupy v oboru známými za vzniku kyseliny hydroxamové, viz například schéma 16 níže.
Postup c) může být prováděn s použitím silné kyseliny, jako je například TFA, k odštěpení hydroxamátu z pryskyřice.
• · • · • · • ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999999 9 · · · i 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 *» ·«·· ·· 99 9 9
Co se týče postupu d) , k izolaci konkrétních forem enantiomerů nebo diastereomerů mohou být použity standardní separační techniky. Například racemická směs může být konvertována na směs opticky aktivních diastereoizomerů reakcí s jedním enantiomerem štěpícího činidla (například vytvořením diastereomerní soli nebo vytvořením kovalentní vazby). Výsledná směs opticky aktivních diastereoizomerů může být separována standardními technikami (např. Krystalizací nebo chromatografii) a jednotlivé opticky aktivní diastereoizomery pak mohou být ošetřeny tak, aby se odstranilo štěpící činidlo, a tím by se uvolnil jeden enantiomer sloučeniny podle vynálezu. Pro přímou separaci enantiomerních směsí může být také použita chirální chromatografie (s použitím chirální fáze, eluentu nebo činidla párujícího ionty).
Sloučeniny vzorce I mohou být izolovány ve formě soli farmaceuticky přijatelné kyseliny, např. organické nebo anorganické kyseliny, působením kyselin, jak jsou například popsány výše.
Co se týče postupu e) , sloučeniny vzorce I, které mají reaktivní substituční skupinu, jako je například hydroxyskupina nebo aminoskupina, nebo místo, jako je například -S-, mohou být konvertovány na další sloučeniny vzorce I známým způsobem, např. alkohol na ester nebo ether. Reaktivní místa, jako je například atom síry, mohou být oxidována na skupinu SO nebo skupinu S02 (např. jak je ukázáno ve schématu 4 níže). Je-li nutné, mohou být reaktivní substituční skupiny chráněny během syntézy sloučenin vzorce I a jako poslední krok odstraněny - viz schémata 4 a 17 níže.
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být výhodně připraveny podle jednoho z obecných postupů ukázaných níže.
• · • · • · · » » * · · • t · » I ♦ » » · ·« ····
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde η = 0, X = O, S nebo skupina NR7 a R8 a R9 spojeny s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh se šesti členy obsahující skupinu N-R7, S nebo 0 a A - S, skupinu SO nebo skupinu SO2, jsou připraveny podle jednoho z obecných postupů ukázaných níže.
Jak ukázáno ve schématu 1, vhodně substituovaný derivát merkaptanu byl alkylován při použití derivátu esteru -bromoctové kyseliny ve vroucím chloroformu pod zpětným chladičem s použitím N, N-diisopropylethylaminu jako báze. Takto získaný sulfidový derivát reagoval s vhodně substituovaným derivátem propargylbromidu ve vroucím acetonu pod zpětným chladičem s použitím K2CO3 jako báze. V případě, že X=-N-R7, je N-alkylace prováděna ve směsi DMF a NaH při teplotě místnosti. Takto získaný sulfidový derivát byl oxidován s použitím m-chlorperbenzoové kyseliny v CH2C12 nebo s použitím Oxon ve směsi methanolu a vody. Takto získaný sulfon je konvertován na odpovídající derivát piperidinu reakcí s bis(2chlorethyl)-N-substituovaným derivátem aminu.
« · • · · ·» · · • · · · 9 · ·
9 9 9 9 9 9
9999999 9 9
9 « * · ·«·· • « ·«· 9
Schéma 1 Syntéza:
a. Diisopropylethylamin/CHCl3/RT/3 hodiny, b. K2C03/Aceton/ derivát propargylbromidu, c. Oxon/MeOH:THF/THF/RT, d: K2CO3/ 18-Crown-6/(C4H9) 4NBr/Aceton/bis-2-chlorethyl-N-substituovaný derivát aminu/Reflux, e: NaOH/ THF:MeOH/RT a (COCl) 2/NH2OH.HCl/ Et3N/THF/DMF.
Bis-2-chlorethyl-N-substituované aminy jsou připraveny ze substituovaného diethanolaminu a thionylchloridu. (Schéma 2) . Cyklický produkt získaný výše uvedeným postupem je hydrolyzován na karboxylovou kyselinu a dále konvertován na kyselinu hydroxamovou, jak bylo ukázáno ve schématu 1.
Schéma 2
HCT X)H
HO
OH
Cl^ ^CI a: Diisopropylethylamin/R7Br/CHCl3/Reflux,
Reflux b: SOC12/CH2C12/
Odpovídající sulfidy a sulfoxidy jsou připraveny z výchozích odpovídajících saturovaných heterocyklických derivátů karboxylové kyseliny (schéma 3). N-Boc chráněná isonipekotová kyselina je lithiována s použitím terc-butyllithia a výsledný anion reagoval s vhodně substituovanými disulfidy. Sulfidový derivát je konvertován na hydroxamové kyseliny podle postupu ukázaného výše.
Schéma 3 vy
COOH
II φφφ * · φ φ φφ ··
ΦΦΦ · J · « ♦ Φ · Φ • φ Φ · · ♦ Φ « · · « Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦ » ΦΦ ΦΦΦΦ Φ· ΦΦΦΦ a:terc-butyllithium/-78 °C/THF/bis(4-but-2-ynyloxyfenyl)disulfid, b: (COC1) 2/NH2OH.HCl/Et3N/DMF/CH2Cl2, C : 1. HCl/Dioxan, c:2 :R7Br/Et3N, d:MeOH/30% H202
Tyto sulfidy jsou dále konvertovány na sulfoxidy při použití 30% peroxidu vodíku při teplotě místnosti. Požadované disulfidy jsou připraveny z vhodně substituovaného thiolu a oxidací DMSO/HC1. Tento postup může být použit u jakéhokoliv saturovaného, fúzovaného nebo nefúzovaného heterocyklického derivátu karboxylové kyseliny. {Schéma 4)
Schéma 4
«
0 · ·«·· · « ···· a:terč-butyllithium/-78 °C/THF/bis(4-but-2-ynyloxyfenyl)disulfide, b:(COCl)2/ NH2OH.HCL/Et3N/DMF/CH2Cl2 C: CH2Cl2/HCl/MeOH / R7Br/ Et3N, d:MeOH/30% H2O2, e:Oxon/MeOH/THF/Rt.
Nebo jsou sulfonové deriváty také lithiovány a karbonylovány s použitím bud' suchého ledu nebo plynného C02. (Schéma 5) . Sulfonový derivát může být monoheterocyklický, bicyklický, kondenzovaný s benzenovou skupinou nebo kondenzovaný s heteroarylovými kruhovými systémy, jako je například pyridylový, thienylový, furanylový, pyrazinylový, pyrimidylový a thiazolylový kruh.
a:n-butyllithium a tlumení s C02, b: (COCl) 2/DMF/NH2OH.HCl/Et3N
Kyslíkový analog je připraven (Schéma 6) z vhodně substituovaného ethylesteru alkynyloxybenzensulfonyloctové kyseliny a 2-chlorethyletheru. Odpovídající derivát pyranu je hydrolyzován na karboxylovou kyselinu, která je konvertována na derivát kyseliny hydroxamové.
· • 4 · · · 9 4 « 9 · • · · · ·· · · 4 * • 9 4494 4 4» ··«« 9 • 4 4 ·· 4 4 9 · ·· 9 9 9 4
a : 2 -chlorethyl-ether/K2C03/l8-Crown-6/n- (C4H9) 4Br/Aceton/Reflux, b:10N NaOH/THF/MeOH/RT,
C: (COC1) 2/DMF/NH2OH. HCl/Et3N.
Thioly použité jako meziprodukty pro syntézu sloučenin podle vynálezu jsou vytvořeny podle schématu 7. Tedy, soli sulfonové kyseliny 1, kde ZR50 je hydroxyskupina, thiol nebo substituovaná aminoskupina, mohou být alkylovány acetyleny 2, kde J je vhodná odstupující skupina, jako je například halogen mesylát, tosylát nebo triflát, za vzniku 3. Acetyleny 2 jsou komerčně dostupné nebo známé sloučeniny syntetizovány známými metodami odborníky, kyseliny 3 mohou být konvertovány nebo mohou být Soli sulfonové na odpovídající sulfonylchlorid nebo metodami, jako je jiná sulfonylační činidla 4 známými například reakce s oxalylchloridem, oxychloridem fosforečným nebo další reagencií kompatibilní se substituenty Rx, R2 a R3 a acetylenem. Sulfonylchlorid 4 je pak redukován na odpovídající thiol 5 s použitím trifenylfosfinu ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je například směs dichlormethanu a DMF, při teplotě mezi -20 °C a 30 °C.
Β Β ΒΒΒΒ 4»·· · · « Β
Β Β Β Β Β ΒΒΒΒ ·« ΒΒΒΒ
Schéma 7
Alternativně, disulfid 6 může být konvertován na diacetylen 7 reakcí se sloučeninami 2, pak následuje redukce disulfidové vazby za vzniku požadovaných thiolů 5. Bisacetyleny 7 mohou také být konvertovány na thioly 5 prostřednictvím sulfonylchloridů 4. Alkylace fenolu, thiofenolu, anilinu nebo chráněného anilinu 8 s 2 za vzniku 9, následovaná reakcí s chlor sulf onovou. kyselinou, poskytla sulfonové kyseliny 10, které jsou snadno konvertovány na 4 ·· ·· 9 9 · · · · • · · · ♦ · · « · · • ·»··♦»· · ♦ 9 « · 9
9 9 9 9 9 · 9 ·
9 99 9999 9· 9999 oxalylchloridem nebo podobnými reagenciemi, a dále redukovány na thioly 5. Thiofenoly 11 jsou také prekurzory 5 prostřednictvím protekce thiolů trifenylmethylovou skupinou nebo jinou vhodnou chránící skupinou, alkylací XH, kde X je O, N nebo S a deprotekcí síry.
Schéma 8:
zCOOR3q R9 R11
XRzs
T
A^Z^COOR3O
009 · · ·· 00 90
490 · 0 * » · · 0 0 • ···♦·· · 9 ·0 0 0 • 00 «00 0·0 <? 00 0440 04 «900
Sloučeniny podle vynálezu, kde X je N, O, S, skupina SO nebo skupina SO2, mohou být syntetizovány podle schématu 8 a schématu 9. Alkylace para-disubstituované arylové skupiny 14, nebo jejiho chráněného ekvivalentu, acetylenem 2 v přítomnosti báze, jako je například uhličitan draselný, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například aceton nebo DMF, při teplotě mezi 20 °C a 120 °C, poskytla monopropargylether 15. Odborníci rozpoznají, které chránící skupiny jsou nutné k tomu, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím a zvyšování výtěžku reakce. Potřeba a výběr chránící skupiny pro konkrétní reakci je odborníkům znám. Reakce této sloučeniny s β-propiolaktonem nebo substituovaným derivátem propiolaktonu (kde substituenty jsou definovány výše) v přítomnosti báze, jako je například t-butoxid draselný, v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je například THF nebo DMF, poskytla karboxylovou kyselinu 16. Konverze karboxylové kyseliny 16 na odpovídající kyselinu hydroxamovou 17, je uskutečněna prostřednictvím vytvoření aktivovaného derivátu esteru, jako je například chlorid kyseliny nebo anhydrid kyseliny, a pak následuje reakce s hydroxylaminem. Odborníci rozumí, že když A je síra, ve schématu 8 a všech relevantních následujících schématech může být síra oxidována na odpovídající sulfoxid nebo sulfon v jakémkoliv stádiu po vytvoření thioetheru, při použití vhodného oxidantu, jako je například oxon, vzduch, m-chlorperbenzoová kyselina nebo peroxid vodíku.
Sloučeniny 18 lze také vytvořit z Michaelovy adice sloučenin 15 k cyklickému akrylátesteru nebo substituovanému akrylátesteru (substituenty jsou definovány výše), za vzniku 18, kde R30 je vodík nebo vhodná chránící skupina karboxylové kyselina. Deprotekce esterové skupiny pak poskytla karboxylovou kyselinu, která je konvertována na analogickou kyselin hydroxamovou. Podobně, Michaelova adice mono-chráněné • · *» fe fe · fefefe fefe « · fefe fe · · · • · fefe · ·
1,4-disubstituované arylové skupiny 19, kde XR25 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina, thiol nebo amin, poskytla sloučeninu 20. Odstranění chránící skupiny poskytlo thiol, anilin nebo fenol 21, které mohou být alkylovány derivátem propargylu 2 za vzniku 18. Mono-chráněná sloučenina 19 může také reagovat s β-propionolaktonem za vzniku 22. Alternativně, 22 může být zbavena chránící skupiny, a pak následuje alkylace za vzniku 16 a 17.
Sloučeniny podle vynálezu, kde X je N, O, S, skupina SO nebo skupina SO2 a spojovací část mezi proximálním heteroatomem a kyselinou hydroxamovou je řetězec s jedním nebo třemi uhlíky, mohou být syntetizovány podle schématu 9. Sloučenina 19, kde XR25 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina, thiol nebo amin, může reagovat s esterem 24 nebo laktonem 24a, kde R30 je vodík nebo vhodná chránící skupina karboxylové kyseliny, s vhodně substituovanou odstupující skupinou, jako je například halogen tosylát, mesylát nebo triflát, za vzniku 25. Odstranění maskovací skupiny heteroatomů X sloučeniny 25 pak poskytuje 26, která je dále alkylována derivátem propargylu 2 za vzniku acetylenického esteru 27. Ester 27 může být konvertován na odpovídající kyselin hydroxamovou 28 přes konverzi esteru na karboxylovou kyselinu kyselou nebo bazickou hydrolýzou, a pak následuje konverze na kyselinu hydroxamovou, jak bylo popsáno ve schématu 1. Alternativně, sloučenina 15, připravena tak, jak je ukázáno ve schématu 8, může být alkylována přímo esterem 24 nebo laktonem 24a za vzniku 27, a pak 28. Substituenty na uhlíku alfa vzhledem k hydroxamové kyselině jsou definovány výše.
·· 9 ·* »· ·* ··
9 9 * · · · · · ♦ · · · · ·· * ·· ·
9 ···* 9 * · · · · * · • · · ♦ · · · 9 9 «· · 99 9999 99 9999
Schéma 9
AH
24a (pro A = S) ^pCOOR30
->.
Báze nebo
Sloučeniny podle vynálezu, kde A je methylenová skupina nebo substituovaná methylenová skupina a X je kyslík, mohou být získány podle schématu 10. Estery nebo karboxylové kyseliny 29, komerčně dostupné nebo známé z literatury, jsou konvertovány na odpovídající fenoly, 30. Alkylace fenolu acetylenem 2 dala propargylethery, 31, které jsou konvertovány na odpovídající karboxylové kyseliny a dále na hydroxamové »» 9 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 * · < · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 99 9999 kyseliny, 33, jak bylo popsáno ve schématu 1. Substituenty na Uhlíku alfa vzhledem k hydroxamové kyselině jsou definovány výše.
Schéma 10
-*
R11
COOH
Ri
Ri
Sloučeniny podle vynálezu, kde A je skupina -SO2 a Rs a Rg nejsou vodík, jsou dostupné z výchozího 4-fluorbenzenthiolu 34, jak je ukázáno ve schématu 11. Deprotonace thiolu následovaná reakcí s β-propiolaktonem nebo akrylátesterem nebo derivátem esteru 24 a následnou oxidací výsledného thioetheru poskytuje sulfonovanou kyselinu 35. Nahrazení 4-substituovaného fluoru ve 35 nebo v odpovídajícím esteru derivátem propargylu 36, kde X je N, O nebo S, pak poskytlo sulfon 16. Sloučenina 16 může být konvertována na sloučeniny podle vynálezu podle schématu 1. Fluorarylová skupina 35 může také reagovat s maskovanou hydroxylovou skupinou, thiolem nebo aminoskupinou (HXR40, kde R40 je vhodná chránící skupina) v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, za vzniku 36. Deprotekce 36 následovaná alkylaci acetylenickým derivátem 2 pak poskytla 16.
• 9 • « • · · · • · · • · · · • · 9
9999
»» • · · • · · · • · ···«
Schéma 11
6 1) Báze
v β-propiolakton
SH nebo akrylát
nebo 24.
34
2) Oxidace
“fF>
řt
Ř3 36
-R1
R11
CO2R30
HXR báze
Sloučeniny podle vynálezu, kde X je skupina NH, jsou také dostupné z výchozích vhodných nitroarylových sloučenin 38 (schéma 12) komerčně dostupných Tedy, anion sloučenin β-propiolaktonu nebo může být substituovaného vzniku 40 a použit pro alkylaci derivátu nebo cyklického akrylátesteru za 39, v daném pořadí. Redukce nitroskupiny následovaná alkylaci výsledného anilinu pak poskytla 16. Sloučenina 38 může také být alkylována derivátem esteru 24 za vzniku nitroesteru 40, pak následuje redukce za vzniku odpovídajícího anilinu, analogického ke sloučenině 26 ze schématu 9.
• *
Sloučeniny podle vynálezu, kde Ru, v poloze alfa ke kyselině hydroxamové, je hydroxyskupina, mohou být získány prostřednictvím epoxidů 41, jak je ukázáno ve schématu 13. Tyto epoxidy jsou dostupné oxidací odpovídajících akrylátesterů nebo Darzensovou reakcí alfa-halogenester s ketonem. Reakce epoxidu s thiolem, fenolem nebo anilinem 19 v přítomnosti báze nebo Lewisovy kyseliny, která katalyzovala otevření epoxidového kruhu, poskytla alfa-hydroxyester 42. Deprotekce 42 následovaná alkylací derivátem propargylu 2 poskytla 44. Konverze esteru 44 na analogickou kyselinu hydroxamovou, jak byla popsána ve schématu 1, poté poskytla 45. Sloučeniny 45, kde A je síra, jsou konvertovány na analogické sulfoxidy nebo sulfony oxidací s peroxidem vodíku, vzduchem, oxonm nebo jinou vhodnou reagencií. Podobně, thiol, fenol nebo anilin 15 může reagovat se 41 za vzniku 44. Hydroxylová skupina sloučenin 43 může také být manipulována prostřednictvím své konverze na vhodnou odstupující skupinu, jako je například halogenid nebo sulfonátester, po které »< · ·« 99 ·· 99 · · 9 9 · · · · * · ···· ·· · ·· · 9 9 9999 999 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · 99 9999 ·· 9999 následuje nahrazení různými nukleofily včetně aminu za vzniku 44 .
Schéma 13
AH
Další přístup k alfa-hydroxyhydroxamovým kyselinám podle vynálezu je ukázán ve schématu 14. Sloučenina 15 může být alkylována alkoholem 46 za vzniku 47. Oxidace alkoholu, se
99
9 9
9
9
9
9999 »· · 99 99
9 9 9 9 9 9 · · · · · · • ····· · · · · • 9 9 9 9 9
9 99 9999 současnou oxidací thioetherů nebo bez ní (pro A = S) , poskytla aldehyd 48. Reakce aldehydu 48 s trimethylsilylkyanidem nebo další vhodnou reagencií pak poskytla kyanohydrin 49. Hydrolýza nitrilu 49 na odpovídající karboxylovou kyselinu následovaná konverzí na kyselinu schématu 1, poskytla 50 hydroxamovou, jak byla popsána ve
Schéma 14
Rio,Ru
AH
TMSCN
Sloučeniny popsané v předkládaném vynálezu (z příkladů 30 až 63) byly připraveny jako ve schématu 15 a schématu 16. Ve schématu 15, t-Boc-chráněný ethylisonipekotát 51 byl opatrně alkylován při použití dijodmethanu, aby se získala monojodovaná sloučenina 52. Ta byla dále konvertována na různé deriváty kyseliny hydroxamové, jak je ukázáno ve schématu 15. Ve schématu 16, N-Boc skupina byla selektivně odstraněna s použitím TMSOTf/2,6-lutidinu. Po derivatizaci dusíku byl O-tBu odstraněn při použití TFA v methylenchloridu.
«·* 9t
I · · · » * · ·« * • · · ·· ·»·· ·· ·* • · · « « · · • · ·
9 9 ·· ·»··
Schéma 15
SO3Na
NaOH
(fx7^SO3Na dU · (C0ci)2
II
CH2CI2
DMF
SO2CI PPh3.
CH2CI2
DMF
I!
1. NaOH/MeOH/THF
2. EDC/HOBT/NH2OH
3. HCI
R = BOC R = H ·· ·« • 9 9 9 ·
• · · • · · · • · ···· · • · ·
9·
9 9
9 9
9 9
9999 • 9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
Schéma 16
1. NaOH/MeOH/THF
s^o k CO2Et ,co2h
Alternativně, sloučeniny (kde A = skupina SO2 a n = 0) popsané v příkladech 64 až 74 a 80 byly připraveny tak, jak je ukázáno ve schématu 17.
• ·
• ·
Schéma 17
COOMe
Boc
LDA/ -78° C
1. NaOH/ MeOH/THF
2. EDC,HOBT,NH2OH
HOHN
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny
Krok 1:
K míchanému roztoku 12,6 g (100 mmol) 4-merkaptofenolu a 13,0 g (100 mmol) N,N-diisopropylethylaminu ve 2 00 ml chloroformu byl pomalu při teplotě místnosti přidán roztok 17,0 g (100 mmol) ethylbromacetátu ve 30 ml chloroformu. Poté, co bylo přidávání ukončeno, byla reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a ochlazena na teplotu místnosti. Reakční směs byla promyta důkladně vodou, usušena « · • · •· ·· ·· • · · · · · · ·
nad bezvodým MgSO4, filtrována a koncentrována. Získaný olej ovitý produkt byl přenesen do dalšího kroku bez purifikace.
Krok 2:
Směs 15 g (nadbytek) K2CO3, 5 g (23,6 mmol) ethylesteru (4-hydroxyfenylsulfanyl)octové kyseliny a 9,34 g (35,4 mmol) 1-brom-2-butynu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 8 hodin. Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti a filtrována. Filtrát byl koncentrován a extrahován chloroformem. Chloroformová vrstva byla promyta vodou, usušena nad bezvodým MgSO4, filtrována a koncentrována. Získaný produkt byl přenesen do dalšího kroku bez purifikace. Výtěžek 6,0 g (96%), žlutý olej, MS: 264,0 El (M+H).
Krok 3:
K míchanému roztoku 101 g (380 mmol) ethylesteru (4-but-2ynyloxyfenylsulfanyl)octové kyseliny v 1000 ml směsi MeOH:THF (3:1), bylo přidáno 670,0 g (nadbytek) Oxon v 1000 ml vody při teplotě místnosti. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Reakční směs pak byla naředěna 600 ml chloroformu a filtrována. Organická vrstva byla oddělena a jednou promyta 400 ml saturovaného roztoku NaHSO3. Chloroformová vrstva byla promyta důkladně vodou, usušena a koncentrována. Olejovitý produkt byl rozpuštěn ve 100 ml MeOH a bylo přidáno 600 ml hexanu. Oddělená bezbarvá pevná látka byla filtrována a promyta hexanem. Výtěžek 108 g (96%), tt. 91-93 °C, MS: 297 (M+H)+.
Krok 4:
Směs 22,5 g (150 mmol) diethanolaminu, 25 g (100 mmol) 4-brombenzylbromidu a 19,0 g (150 mmol) N,N-diisopropylethylaminu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu ml chloroformu. Reakční směs pak byla byl extrahován chloroformem. Směs byla usušena nad bezvodým MgSO4, filtrována získaný produkt byl přenesen do dalšího
Výtěžek 33,6 g (99 %) , žlutý olej, MS:
hodin v roztoku 500 koncentrována a zbytek promyta důkladně vodou, a koncentrována. Hrubý kroku bez purifikace.
273,8 (M+H)+.
Krok 5:
33,28 g 122 mmol) 2-[(4-brombenzyl)-(2hydroxyethyl)amino]ethanolu bylo rozpuštěno ve 100 ml methanolického roztoku chlorovodíku při teplotě 0 °C. Methanol byl odstraněn ve vakuu a hydrochlorid byl suspendován ve 300 ml CH2C12. K míchanému roztoku výše uvedené suspenze, bylo pomalu přidáváno 30 g (nadbytek) thionylchloridu při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahřívána na mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs pak byla koncentrována a (4-brombenzyl)-bis-(2-chlorethyl)amin byl použit v dalším kroku bez purifikace. Výtěžek: 47 g (99 %) , hnědá pevná látka, tt 125 °C, MS: 309,8 (M+H)+.
Krok 6:
Míchaná směs bezvodého 10 g (nadbytek) K2CO3, 1 g 18-crown-6, 1,0 g tetrabutylamoniumbromidu, 2,8 g (9,46 mmol) ethylesteru (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 4,9 g (14,2 mmol) (4-brombenzyl)-bis-(2-chlorethyl)aminu, ve 2 00 ml bezvodého acetonu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs pak byla ochlazena a filtrována a filtrát byl koncentrován. Hrubý produkt byl extrahován chloroformem, promyt důkladně vodou, usušen a koncentrován. Hnědě zbarvená látka byla purifikována chromatografií s kolonou se silikagelem za eluce 50% směsí ethylacetátu a hexanu. Výtěžek 1,36 g (27 %) , hnědý olej, MS: 534 (M+H)+
ΒΒΒ · · · · «· · · • Β · · · · · · « · ·
ΒΒΒΒ Β Β Β ΒΒ ·
Β Β ΒΒΒΒ ΒΒΒ ΒΒΒΒ Β
Β Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ
ΒΒ « ΒΒ ΒΒΒΒ Β· ΒΒΒΒ
Krok 7:
1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4 -karboxylové kyselina byla připravena z výchozích látek pro reakci 1,36 g (2,54 mmol) ethylesteru 1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve směsi THF a methanolu (100:50 ml) a 15 ml ION NaOH. Reakčni směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakčni směs pak byla koncentrována a zbytek byl ochlazen a neutralizován koncentrovanou HCI. Oddělená pevná látka byla extrahována 300 ml směsi chloroformu a methanolu (3:1) a promyta vodou. Chloroformová vrstva byla usušena a koncentrována. Produkt byl krystalizován z methanolu. Výtěžek 800 mg (62 %) , špinavě bílá pevná látka, tt 197 °C, MS: 507,9 (M+H) +
Krok 8:
K míchanému roztoku 750 mg (1,5 mmol) 1-(4-brombenzyl)-4(4 -but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a 1 ml DMF v 100 ml CH2C12, bylo po kapkách přidáváno 508 mg (4,0 mmol) oxalylchloridu ve 2 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C. Po přidání byla reakčni směs zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu 1 hodiny. Chlorid kyseliny takto vytvořený byl koncentrován, aby se odstranil nadbytek oxalylchloridu, a opět rozpuštěn ve 3 0 ml CH2C12. V samostatné baňce bylo rozpuštěno 690 mg (10 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu v 10 ml DMF a bylo přidáno 10 g (10 mmol) triethylaminu. Reakčni směs byla dále naředěna 25 ml acetonitrilu a míchána při teplotě 0 °C. Do hydroxylamínu byl pomalu přidáván chlorid kyseliny a poté, co bylo přidávání ukončeno, byla reakčni směs přivedena na teplotu místnosti a míchána po dobu 24 hodin. Reakčni směs byla koncentrována a zbytek byl extrahován chloroformem, promyt důkladně vodou a
45 • · • * • · • · • 9 • · • ·♦ ·· 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999999 9 · · 9 9 9
• · 9 9 9 • · · · 9 9999 99 9 9 9 9
usušen nad bezvodým Na2SO4. Produkt byl purífikován
chromatografii s kolonou se silikagelem za eluce s 10% směsí
methanolu a ethylacetátu. 270 mg hydroxamidu 1-(4-brombenzyl)-4 -(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny bylo izolováno jako hydrochlorid, bílý prášek. Výtěžek 52 %: tt 153 °C, MS: 522,9 (M+H)+, XH NMR (300 MHz,
DMSO-dg): δ 1,85 (t, J=2,04 Hz, 3H) , 2,23 (m, 2H) , 2,49 (m,
2H) , 2,83 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 4,28 (s, 2H) 4,89 (d, J=2,2
Hz, 2H) , 7,18 (d, J= 9 Hz, 2H) , 7,47 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,68 (m, 4H), 9,37 (S, 1H), 10,25 (s, 1H)
Příklad 2
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
2-[(2-hydroxyethyl)-(4-methoxybenzyl)amino]ethanol byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 4). Z výchozích látek pro reakci 10,5 g (100 mmol) diethanolaminu a 15,6 g (100 mmol) 4-methoxybenzylchloridu. Výtěžek 21 g, (98 %), žlutý olej, MS: 226 (M+H)+ bis-(2-chlorethyl)-(4-methoxybenzyl)amin byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 5) . Z výchozí látky pro reakci 11,2 g (50 mmol) 2-[(2-hydroxyethyl)-(4-methoxybenzyl)amino]ethanolu. Výtěžek 14 g (99 %), tmavě hnědá pevná látka s nízkým bodem tání, MS: 263 (M+H)+
Ethylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1. Z výchozích látek pro reakci 2 g (6,73 mmol) ethylesterů (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 2,61 g (8,75 mmol) bis-(2-chlorethyl)-(4-methoxybenzyl)aminu a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 6) bylo izolováno 2,5 g produktu. Výtěžek 2,5 g (77 %) , žlutý olej, MS: 486 (M+H)+ • ·
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena z výchozích látek pro reakci 2,5 g (5,15 mmol) ethylesteru 4-(4-but-2ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve 200 ml směsi THF a methanolu (3:1) a 15 ml ION NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7) . Výtěžek 1,26 g (54 %), špinavě bílá pevná látka, tt 223 °C, MS: 458 (M+H)+
Z výchozích látek pro reakci 1 g (2,19 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1, (krok 8), bylo izolováno 350 mg hydroxamidu 4-(4-but-2ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid, špinavě bílá pevná látka. Výtěžek 31 %, tt 162 °C, MS: 473 (M+H)+, XH NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,86 (t, J= 2,13 Hz, 3H) , 2,23 (m, 2H) , 2,49 (m,
2H) , 2,73 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,77 l (S, 3H) , 4,21 (d, J=
4,26 Hz, 2H) , 4,89 (d, J=2,28 Hz, 2H) , 6,99 (d, J= 8,7 Hz,
2H) , 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,4 HZ, 2H), 7,68 (d, J=
Hz, 2H), 9,37 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 11,17 (s, 1H).
Příklad 3
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4chlorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
2-[(4-chlorbenzyl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 4). Z výchozích látek pro reakci 14,3 g (95 mmol) diethanolaminu a 10,2 g (63 mmol) 4-chlorbenzylchloridu. Výtěžek 12,1 g (84 %), žlutý olej, MS: 230 (M+H) + (4-chlorbenzyl)-bis-(2-chlorethyl)amin byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 5).
9 9 * · ··
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · • 9999999 9 · ·· · · · 9 9 9 9
9 »9 9999
Z výchozí látky pro reakci 12 g (52,4 mmol)2-[(4-chlorbenzyl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanolu. Výtěžek 41,27 g (90 %) , žlutý prášek, tt 115 °C, MS: 303 (M+H) +
Ethylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-chlorbenzyl) plperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6). Z výchozích látek pro reakci 4 g (13,5 mmol) ethylesteru (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 4,9 g (16,2 mmol) (4-chlorbenzyl)-bis-(2-chlorethyl)aminu. Výtěžek 3,5 g (53 %), bílé krystaly, tt 91,8 °C, MS: 490 (M+H) +
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena z výchozích látek pro reakci 3,14 g (6,42 mmol) ethylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1(4-chlorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve 100 ml směsi THF a methanolu (3:1) a 10 ml 10N NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7). Výtěžek 2,37 g (80 %), bílá pevná látka, tt 205 °C, MS: 461,9 (M+H)+
Z výchozích látek pro reakci 2,31 g (5,01 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 790 mg hydroxamidu 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-karboxy-
lové kyseliny jako hydrochlorid, žlutá pevná látka. Výtěžek
31 %, tt 130 °C, MS : 476,9 (M+H)+, XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ
1,856 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,73 -2,89 (m, 4H), 3,37 (d, 2H),
4,28 (m, 2H), 4,89 (d, 2H) , 7,18 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 7,54
(s, 4H), (d, J=8,88 Hz, 2H), 9,40 (s, IH), 10,3 (s, IH).
Příklad 4
Hydroxamid l-benzyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin- 4 -karboxylové kyseliny • · ···· ·«· · · · · · « · · « · · ··· ·· · ·· ···· ·· ····
Bis-(2-chlorethyl)benzylamin byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 5) . Z výchozí látky pro reakci 164,6 g (844 mmol) N-benzyldiethanolaminu. Výtěžek 178,5 g (79 %) , hnědá pevná látka, MS: 231,9 (M+H)+
Ethylester l-benzyl-4- (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6) . Z výchozích látek pro reakci 2 g (6,73 mmol) ethylesteru (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 2,3 g (8,8 mmol) bis(2-chlorethyl)benzylaminu. Výtěžek 3,33 g (99 %) , žlutý olej, MS: 455,9 (M+H)+
1-benzyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4 -karboxylová kyselina byla připravena z výchozích látek pro reakci 3 g (6,6 mmol) ethylesteru l-benzyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve 150 ml směsi THF a methanolu (3:1) a 15 ml ION NaOH, Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7) . Výtěžek 1,65 g (59 %) , špinavě bílý prášek, tt 191 °C, MS: 428 (M+H)+
Z výchozích látek pro reakci 1,55 g (3,63 mmol) 1-benzyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 1,08 g hydroxamidu l-benzyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid, špinavě bílý prášek. Výtěžek 62 %, tt 175 °C, MS: 443 (M+H)+, XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,85 (t, J= 2,16 Hz, 3H) , 2,25 (m, 2H) , 2,49 (m, 4H) , 2,77 (m, 2H) , 4,28 (d, J=4,3 Hz, 2H) , 4,89 (d, J= 2,28, 2H) , 7,18 (m, 2H) , 7,46 (m, 5 Η), 7,73 (m, 2H), 9,36 (s, ÍH), 10,27 (s, ÍH), 11,08 (s, ÍH).
• · · • · · • · · · • · 99 9
9 9
9 9
Příklad 5
Hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
Ethylester (4-pent-2-ynyloxyfenylsulfanyl)octové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 2) . Z výchozích látek pro reakci 5 g (30 mmol) ethylesteru (4-hydroxyfenylsulfanyl)octové kyseliny a 3,7 g (36,6 mmol) 2-pentynylchloridu bylo izolováno 7,15 g produktu. Výtěžek 7,15 g (86 %) , hnědý olej, MS: 278 El (M+H) +
Ethylester (4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 3). Z výchozích látek pro reakci 7,04 g (25,3 mmol) ethylesteru (4-pent-2-ynyloxyfenylsulfanyl)octové kyseliny a 25 g oxonu byl izolován ethylester (4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny. Výtěžek 8 g (99 %) , žlutý olej, MS: 310,9 (M+H)+
Ethylester 1-(4-brombenzyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulf onyl) piperidin-4 -karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6). Z výchozích látek pro reakci 4 g (12,9 mmol) ethylesteru (4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 5,83 g (16,8 mmol) (4-brombenzyl)-bis-(2-chlorethyl)aminu bylo izolováno 2,85 g produktu. Výtěžek 2,85 g (31 %) bílé pevné látky s nízkým bodem tání, MS: 549,9 (M+H)+
1-(4-brombenzyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4 -karboxylová kyselina byla připravena z výchozích látek pro reakci 2,64 g (4,8 mmol) ethylesteru 1-(4-brombenzyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve směsi THF a methanolu (100:50 ml) a 10 ml 10N NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo • · ukázáno v příkladu 1 (krok 7). Výtěžek 1,6 g (65 %) , špinavě bílá pevná látka, tt 217 °C, MS: 521,9 (M+H)+
Z výchozích látek pro reakci 1,55 g (2,98 mmol) l-(4-brombenzyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8) , byl izolováno 200 mg hydroxamidu 1- (4-brombenzyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid, žlutá pevná látka. Výtěžek 12 %, tt 62 °C, MS: 536,9 (M+H)+, ’Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 1,069 (t, J = 7,47 Hz, 3H) , 2,26 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H) , 2,89 (s, 2H) , 3,40 (d, 2H) , 4,26 (d, 2H) , 4,9 (m, 2H) 7,18 (m, 2H) , 7,48 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,66 (m, 4H) , 10,39 (s, 1H) , 11,19 (s, 1H) .
Příklad 6
Hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-okt-2-ynyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny
Ethylester (4-okt-2-ynyloxyfenylsulfanyl) octové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 2). Z výchozích látek pro reakci 5 g (30 mmol) ethylesteru (4-hydroxyfenylsulfanyl)octové kyseliny a 6,9 g (36,6 mmol) 1-brom-2-oktynu bylo izolováno 8,9 g ethylesteru (4-okt-2-ynyloxyfenylsulfanyl)octové kyseliny. Výtěžek 8,9 g (92 %) , žlutý olej, MS: 320 El (M+H)+
Ethylester (4-okt-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 3) . Z výchozí látky pro reakci 8,8 g (27,5 mmol) ethylesteru (4-okt-2-ynyloxyfenylsulfanyl)octové kyseliny bylo izolováno 8,45 g ethylesteru (4-okt-2-ynyloxyfenylsul fonyl) octové kyseliny. Výtěžek 8,45 g (87 %) , žlutý olej, MS: 352 El (M+H)+ • · • · ·· · ·
Ethylester 1-(4-brombenzyl)-4-(4-okt-2-ynyloxybenzensul fonyl) piperidin-4 -karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6). Z výchozích látek pro reakci 4 g (11,4 mmol) ethylesteru (4-okt-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 5,13 g (14,8 mmol) (4-brombenzyl)-bis-(2-chlorethyl)aminu bylo izolováno 1,47 g ethylesteru 1-(4-brombenzyl)-4-(4-okt-2ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny.
Výtěžek 1,47 g (22 %), žlutá pevná látka, MS: 591,9 (M+H)+
1-(4-brombenzyl)-4-(4-okt-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidín-4-karboxylová kyselina byla připravena z výchozí látky pro reakci 1,36 g (2,3 mmol) ethylesteru 1-(4-brombenzyl)-4-(4-okt-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve směsi THF a methanolu (50:50 ml) a 10 ml ION NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7) . Výtěžek 660 mg (51 %) , špinavě bílá pevná látka, tt 199 °C, MS: 562 (M+H)+
Z výchozí látky pro reakci 570 mg (1,01 mmol) 1-(4-brombenzyl)-4-(4-okt-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 100 mg hydroxamidu l-(4-brombenzyl)-4-(4-okt-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid, bílý prášek. Výtěžek 17 %, tt 140 °C, MS: 579 (M+H)+, NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ
0,828 (t, J=7, 14 Hz, 3H) , 1, 25 (m, 6H) , 1, 38 (m, 2H) , 2,27 (m,
2H) , 2,49 (m, 4H) , 2,73 (m, 2H) , 4,03 (m, 2H) , 4,91 (s, 2H) ,
7, 18 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,47 (d, J= = 8,3 . Hz , 2H) , 7,68 (m, 4H) ,
9,43 (s, IH), 10,25 (s, IH), 11,19 (s, IH) .
Příklad 7
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny • · • · • · ·
• · ····
2-[(4-fluorbenzyl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 4). Z výchozích látek pro reakci 15,7 g (150 mmol) diethanolaminu a 14,4 g (100 mmol) 4-fluorbenzylchloridu bylo izolováno 20 g produktu. Výtěžek 20 g (93 %) , žlutý olej, MS: 215 (M+H)+ (4-fluorbenzyl)-bis-(2-chlorethyl)amin byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 5). Z výchozí látky pro reakci 23,6 g (110 mmol) 2-[(4-fluorbenzyl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanolu bylo izolováno 28 g produktu. Výtěžek 28 g (96 %), hnědá pevná látka, tt 98-99 °C, MS: 251 (M+H)+
Ethylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6). Z výchozích látek pro reakci 5 g (16,9 mmol) ethylesteru (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 5,8 g (20,1 mmol) (4-fluorbenzyl)-bis-(2-chlorethyl)aminu bylo izolováno 5,3 g produktu. Výtěžek 5,3 g (67 %) , hnědý olej, MS: 474 (M+H) +
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena z výchozí látky pro reakci 9,5 g (20 mmol) ethylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensul fonyl) -1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve 100 ml směsi THF a methanolu 3:1 a 20 ml 10N NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7) . Výtěžek 5,7 g (63 %) , bílá pevná látka, tt 106-106 °C, MS: 447 (M+H)+
Z výchozí látky pro reakci 5,7 g (13 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 4,1 g hydroxamidu 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-karboxy*· · ·· *· ·· ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999999 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 99 9999
love kyseliny jako hydrochlorid, žlutá pevná látka. Výtěžek:
64%, tt 162-4 °C, MS: 461 (M+H) + , XH NMR (300 MHz, CDC13) :
δ 1,92 (s, 3H), 2,02-2,32 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 3,41 (d, 2H),
4,84 (d, 2H) , 7,01 (d, J = 8,94 Hz, 2H \ Π 1 I / J T 1 , ·' , -- \U, U = 8,88 Hz,
2H) , 7,25 (d, J=9 Hz, 2H) , 7,74 (d, J= = 9,0 Hz, 2H) , 9,4-9,7
(bs, 1H) .
Příklad 8
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl) piperidin-4 -karboxylové kyseliny
4-{[bis-(2-hydroxyethyl)amino]-methyl}benzonitril byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 4) z výchozích látek pro reakci 10,2 g (97 mmol) diethanolaminu a 15,8 g (81 mmol) a-brom-p-tolunitrilu. Výtěžek (68 %), bílá pevná látka: tt 163 °C MS: 221,2 (M+H)+
4-{[bis-(2-chlorethyl)amino]-methyl}benzonitrii byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 5) z výchozí látky pro reakci 33,28 g (122 mmol) 4-{[bis-(2-hydroxyethyl)amino]-methylJbenzonitrilu. Výtěžek g (%), hnědá pevná látka, tt °C, MS: (M+H)+
Ethylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6). Z výchozích látek pro reakci 5,86 g (19,8 mmol) ethylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 5,4 g (18 mmol) 4-kyanobenzyl-bis-(2-chlorethyl)aminu bylo izolováno 4,7 g produktu. Výtěžek (52 %) , jantarový olej, MS: 481,0 (M+H) +
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl)piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena z výchozích látek pro reakci 4 g (8,3 mmol) ethylesteru 4-(4-but-2(8,3 mmol) ethylesteru • 9 9 »· ·· ·· ·· ·*· 9 9 9 9 »9*9
9 9 * 9 9 · *9 9
9 9999 999 9*99 9
9*9 999 999
9 99 9999 9* 9999
-ynyloxybenzensulfonyl)-1(4-kyanobenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve směsi THF a methanolu (60:30 ml) a 10 ml ION NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7). Výtěžek 1,8 g (48 %), špinavě bílá pevná látka, MS: 441,9 (M+H) +
Z výchozí látky pro reakci 1,8 g (4 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 0,20 g hydroxamidu 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid, bílá pevná látka. Výtěžek 20 %, tt 109,6 °C, MS: 468,0 (M+H)+, XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) :
Ó 1,86 (m, 3H) , 2,25 (m, 4H) , 2,5 (m, 2H) , 2,85 (d, 2H) , 4,39 (s, 2Ή) , 4,88 (s, 2H) , 7,15-7,19 (d, J=13,2, 2H) , 7,67-7,70 (d, J=13,5, 2H) , 7,78 (m, 2H), 7,96-7,99 (d, J=9,6, 2H) , 9,42 (s, IH), 10,14 (S, IH), 11,20 (s, IH)
Příklad 9
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny
2-[(2-hydroxyethyl)-(4-methylbenzyl)amino]ethanol byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 4). Z výchozích látek pro reakci 4,84 g (46 mmol) diethanolaminu a 8,5 g (46 mmol) 4-methylbenzylbromidu, bylo izolováno 8,2 g produktu. Výtěžek (85 %) , bílá pevná látka, MS: 210,1 (M+H)+
4-methyl-benzyl-bis-(2-chlorethyl)amin byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 5) .
Z výchozí látky pro reakci 6,0 g (20 mmol) 2-[(2-hydroxyethyl) - (4 -methylbenzyl ) amino] ethanolu bylo izolováno 5,2 g
99
9 9 · • · * « Φ · · φφφ •Φ ΦΦΦΦ
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999 • 4 1 • · · • ΦΦΦ • · ΦΦ·· • Φ ·
9 ·« produktu. Výtěžek: (84 %) , žlutá pevná látka, tt 145-147 °C, MS: 245,9 (M+H) +
Ethylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6). Z výchozích látek pro reakci 5,75 g (19,0 mmol) ethylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 6,04 g (208 mmol) 4-methylbenzyl-bis-(2-chlorethyl)aminu 6,47 g bylo izolováno produktu. Výtěžek: (72 %) , jantarový olej, MS: 470 (M+H) +
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena z výchozí látky pro reakci 6,4 g (13,6 mmol) ethylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve směsi THF a methanolu (30:20 ml) a 15 ml 10N NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7). Výtěžek 2,3 g (48 %), špinavě bílá pevná látka, tt 213 °C MS: 441,9 (M+H) +
Z výchozí látky pro reakci 2,0 g (5,0 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 3,6 g hydroxamidu 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid, špinavě bílá pevná látka. Výtěžek 1,2 g (28 %) , tt 188 °C, MS: 457,0 (M+H) +, NMR (300
MHz, DMSO-dg) : δ 1,86 (s, 3H) , 2,27 (m, 2H) , 2,50 (m, 4H) , 2,64 (m, 2H) , 4,23-4,24 (d, J=4,5, 2H), 4,89 (d, J=l,8, 2H) , 7,167,19 (d, J=9, 2H) , 7,24-7,26 (d, J=7,5, 2H) , 7,37-7,40 (d,
3=8,1, 2H), 9,36 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 11,20 (s, 1H) ·* · <tt ·» ·· >· « » * · · « · #·«· 9 9 9 9 9 9 9 » · * • · ···« «·· · « · · «
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 99 9999
Příklad 10
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
2-[(2-hydroxyethyl)-(3,4-dichlorbenzyl)amino]ethanol byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 4). Z výchozích látek pro reakci 4,84 g (46 mmol) diethanolaminu a 8,97 g (46 mmol) 3,4-dichlorbenzylchloridu, bylo izolováno 9,4 g produktu. Výtěžek (78 %), bílá pevná látka, MS: 264,3 (M+H)+
3,4-dichlorbenzyl-bis-(2-chlorethyl)amin byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 5) . Z výchozích látek pro reakci 10,7 g (41 mmol) 2-[(2hydroxyethyl)-(3,4-dichlorbenzyl)amino]ethanolu, bylo izolováno 10,7 g produktu. Výtěžek: (84 %) , žlutá pevná látka, tt 218-220 °C, MS: 301,8 (M+H)+
Ethylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6) . Z výchozích látek pro reakci 6,1 g (23 mmol) ethylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 8,6 g (25 mmol)
3,4-dichlorbenzyl-bis-(2-chlorethyl)aminu, bylo izolováno 4,9 g produktu. Výtěžek: (41 %) , jantarový olej, MS: 523,8 (M+H) +
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena z výchozí látky pro reakci 8,6 g (16,4 mmol) ethylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve směsi THF a methanolu (40:30 ml) a 15 ml 10N NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7).
t ti
Výtěžek 2,1 g (38 %) , špinavě bílá pevná látka, tt 232 °C MS:
495,9 (M+H) +
Z výchozí látky pro reakci 2,06 g (4,0 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 1,2 g hydroxamidu 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid, špinavě bílá pevná látka. Výtěžek 1,2 g (56 %), tt 213 °C, MS: 510,9 (M+H)+, XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,86 (s, 3H) , 2,30 (m, 2H) , 2,50 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,90 (s, 2H) , 7,16-7,19 (d, J=9, 2H) , 7,51-7,54 (d, J=8,4, 2H) , 7,66-7,69 (d, J=9,0, 2H) , 7,75-7,86 (d, J=ll,7, 2H) , 7,88 (s, IH) , 9,38 (s, IH) ,
10,44 (S, IH), 11,19 (s, IH).
Příklad 11
Hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
Krok 1:
Ethylester (4-prop-2-ynyloxyfenylsulfanyl)octové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 2) . Z výchozích látek pro reakci 2,12 g (10 mmol) ethylesteru (4-hydroxyfenylsulfanyl)octové kyseliny (příklad 1, 1. odstavec) a 1,8 g (15 mmol) propargylbromidu bylo izolováno 2,4 g produktu. Výtěžek: (96 %) , jantarový olej, MS: 251 (M+H)+
Krok 2:
Ethylester (4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 3) . Z výchozí látky pro reakci 2,5 g (10 mmol) • 9 ethylesteru prop-2-ynyloxyfenylsulfanyl)octové kyseliny bylo izolováno 2,8 g ethylesteru (4-prop-2-ynyloxybenzensul fonyl) octové kyseliny. Výtěžek (99 %), hnědý olej, MS: 283 (M+H) +
Krok 3:
Ethyiester 1- (4-brombenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensul fonyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6). Z výchozích látek pro reakci 21,62 g (76,7 mmol) ethylesteru (4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 31,9 g (92 mmol) (4-brombenzyl)-bis-(2-chlorethyl)aminu, bylo izolováno 23 g derivátu esteru. Výtěžek: (58 %) , žlutý olej, MS: 521,9 (M+H)+.
Krok 4:
1-(4-brombenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyselina byla připravena z výchozí látky pro reakci 5 g (9,59 mmol) ethylesteru 1-(4-brombenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve směsi THF a methanolu (150:50 ml) a 15 ml ION NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7) . Výtěžek 3,4 g (72 %) , hnědé pevné látky s nízkým bodem tání, MS: 491,9 (M-H)'
Krok 5:
Z výchozí látky pro reakci 3 g (6,1 mmol) 1-(4-brombenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 580 mg hydroxamidů 1-(4-brombenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid, špinavě bílý prášek. Výtěžek 18 %, tt 155 °C, MS: 508,8 (M+H)+, XH NMR (300 MHz, « · · · · · * · · >· 9 · · · · · · · · · · · ·
DMSO-dg) : S 2,22 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,27 (m, 2H) , 4,96 (d, 3=2,3 Hz, 2H) , 7,2 (d, J=9 Hz, 2H) , 7,48 (m, 2H) , 7,68 (m, 4H) , 9,37 (s, 1H) , 10,36 (s, 1H) ,
11,19 (s, 1H).
Příklad 12
Hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-piperidin-4-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 1,63 g (19,2 mmol) piperidinu naředěného ve 100 ml dioxanu bylo přidáno 5 ml octové kyseliny. Reakce dýmala a byla míchána po dobu 5 minut. K roztoku piperidinu bylo přidáno 5,0 g (9,6 mmol) ethylesteru 1-(4-brombenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, 0,29 g (9,6 mmol) paraformaldehydu a 0,35 g chloridu měďného. Reakční směs zezelenala a byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, kdy zhnědla. Směs pak byla koncentrována a naředěna ledovou vodou, a poté bylo pH směsi upraveno na pH 8 s NH4OH a směs byla extrahována CHC13. Organická vrstva byla 4 krát promyta vodou, a poté usušena nad Na2SO4, a pak koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií s kolonou se silikagelem za eluce směsí 5% methanolu a chloroformu. Výtěžek 5,15 g (87 %), hnědý olej, MS: 309,9 (M+2H)2+, 618,8 (M+H)+
1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-piperidin-l-yl-but-2-ynyloxy)-benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena z výchozí látky pro reakci 4,64 g (7,5 mmol) ethylesteru 1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-piperidin-l-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve směsi THF a methanolu (50:150 ml) a 20 ml 10N
NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo
ukázáno v příkladu 1 (krok 7). Výtěžek 3,35 g (76 %) , špinavě bílá pevná látka, tt 180 °C, MS: 295,9 (M+2H)Z+, 590,9 (M+H)+
Z výchozí látky pro reakci 1,9 g (3,2 mmol) 1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-piperidin-l-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8) , bylo izolováno 810 mg hydroxamidu 1-(4-brombenzyl)-4[4-(4-piperidin-1-yl-but2--ynyloxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid, bledě žlutá pevná látka. Výtěžek 40 %, tt 209. °C, MS: 303,4 (M+2H)2+, 605,9 (M+H) +, JH NMR (300 MHz,
DMSO-d6) : S 1,70 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) , 2,76 (m, 4H) , 3,40 (m,
10H), 4,14 (s, 2H), 4,26 (2H), 7,24 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,51 (d,
J=8,4 Hz, 2H) , 7,67 (m, 4H), 9,39 (s, IH) , 10,45 (s, IH) .
Příklad 13
Hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-morfolin-4-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 1,68 g (19,2 mmol) morfolinu naředěného ve 100 ml dioxanu bylo přidáno 5 ml octové kyseliny. Reakce dýmala a byla míchána po dobu 5 minut. K roztoku piperidinu bylo přidáno 5,0 g (9,6 mmol) ethylesteru 1-(4-brombenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, 0,29 g (9,6 mmol) paraformaldehydu a 0,35 g chloridu měďného. Reakčni směs zezelenala a byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, kdy zhnědla. Směs pak byla koncentrována a naředěna ledovou vodou, a poté bylo pH směsi upraveno na pH 8 s NH40H a směs byla extrahována CHC13. Organická vrstva byla 4 krát promyta vodou, a poté usušena nad Na2S04, a pak koncentrována. Produkt, ethylester 1(4-brombenzyl)-4-[4-(4-morfolin-4-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl] piperidin-4 -karboxylové kyseliny byl purifikován • · • · «· · • · ♦ η · · 9 • · · · · « chromatografií s kolonou se silikagelem za eluce směsí 5% methanolu a chloroformu. Výtěžek 3,0 g (50 %), bezbarvá pevná látka, tt 110 °C, MS: 311 (M+2H)2+, 621 (M+H)+
1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-morfolin-4-yl-but-2-ynyloxy)-benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena z výchozí látky pro reakci 2,87 g (4,6 mmol) ethylesteru 1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-morfolin-4-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve 150 ml směsi THF a methanolu (3:1) a 10 ml 10N NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7) . Výtěžek 2,2 6 g (83 %) , bílý prášek, tt 198 °C, MS: 593,1 (M+H)+
Z výchozí látky pro reakci 2,1 g (3,55 mmol) 1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-morfolin-4-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl] piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1, bylo izolováno 1,8 g hydroxamidu 1(4-brombenzyl)-4-[4-(4-morfolin-4-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl) piperidin- 4 -karboxylové kyseliny jako hydrochlorid, bílá pevná látka. Výtěžek 80 %, tt 94 °C, MS: 304,4 (M+2H)2 +
607,9 (M+H)+, ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg): 2,38 (m, 2H) , 2,46 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,87, (m, 8H) , 4,21 (s, 2H) , 4,26 (s, 2H) , 5,10 (s, 2H) , 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,67 (m, 4H), 9,42 (s, ÍH), 10,69 (s, ÍH), 11,13 (s, ÍH)
Příklady sloučenin kde A = S nebo S=O.
Příklad 14
Terc-butylester 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)-4-hydroxykarbamoylpiperidin-1-karboxylové kyseliny ·· • · · » · «· « • ♦ · · • · · · · • ·····♦·
K roztoku 24,7 g (94,2 mmol) trifenylfosfinu a 0,6 ml dimethylformamidu v 25 ml dichlormethanu bylo po kapkách přidáváno 7,69 g (31,4 mmol) roztoku 4-but-2-ynyloxyfenylsulfonylchloridu v dichlormethanu po dobu 30 min. Po dalších 2 hodinách bylo přidáno 20 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a voda. Organická vrstva byla oddělena a koncentrována ve vakuu. Bylo přidáno 50 ml IN vodného hydroxidu sodného a pevná látka byla odstraněna filtrací. Vodná fáze byla promyta diethyletheremem (3x), podrobena působení 50 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahována etherem (3x) . Spojené organické extrakty byly usušeny nad bezvodým sulfátem hořečnatým a koncentrovány za vzniku 3,77 g thiolu jako oleje. Tato látka byla rozpuštěna ve 40 ml dimethylsulfoxidu a byly přidány 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 18 hodinách byl přidán diethylether a organická fáze byla promyta vodou (5x) a usušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu poskytla žlutou pevnou látku, která byla filtrována přes silikagel se směsí hexanu a ethylacetátu za vzniku 3,0 g (80 %) bis-(4-but-2-ynyloxyfenyl)disulfidu jako žluté pevné látky. XH NMR (CDC13:300MHz) : 1,86 (s, -CH3, 3H) , 4,63 (s, -CH2, 2H) , 6,90 (d, ArH, 2H, J = 9 Hz), 7,40 (d, ArH, 2H, J = 9 Hz).
K roztoku 0,62 g (2,7 mmol) N-BOC-isonipekotové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu v -78 °C bylo přidáno 3,4 ml (5,7 mmol) terc-butyllithia (1,7M v hexanu). Po 10 minutách v -78 °C byl žlutý roztok zahřát na 0 °C v ledové lázni. Po 30 minutách byl bezbarvý roztok ochlazen na -78 °C, a hned potom byl přidán 1,0 g (2,8 mmol) bis-(4-but-2-ynyloxy-fenyl)disulfidu jako roztok v 6 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla ponechána zahřát se na 25 °C. Po 1,5 hodině byl přidán ethylacetát, pak následovalo 6 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml vody. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, usušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým a * · »·· » koncentrována ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (směs methanolu a methylenchloridu) poskytla 0,55 g produktu. NMR (DMSO-d6) : 1,38 (s, OtBu, 9H) , 1,5-1,6 (m, CHH, 2H) , 1,84 (s,
CH3, 3H), 1,89-1,99 (m, CHH, 2H), 2,95-3,05 (m, CHH, 2H), 3,63,7 (m, CHH, 2H) , 4,8 (s, CH2, 2H) , 6,95 (d, ArH, 2H, J = 9 Hz), 7,38 (d, ArH, 2H, J = 9 Hz).
0,163 ml dimethylformamidu bylo přidáno k roztoku 1,06 ml oxalylchloridu (2,0M roztok v dichlormethanu) ve 2 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Po 15 minutách bylo přidáno 5 ml roztoku kyseliny v dimethylformamidu a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Po 1 hodině byla reakční směs přidána ke směsi 0,737 g hydrochloridu hydroxylaminu, 2,22 ml triethylaminu, 5,7 ml vody a 22,8 ml tetrahydrofuranu, která byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 15 min. Reakce byla držena při teplotě 0 °C po dobu 18 hodin, a poté byla naředěna dichlormethanem a promyta saturovaným hydrouhličitanem sodným (3x), poté usušena nad koncentrována ve vakuu za vzniku 4- (4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)-4-hydroxykarbamoylpiperidin-l-karboxylové kyseliny. 1H NMR (DMSO-d6) : 1,37 (s, OtBu, 9H) , 1,5-1,6 (m, CHH, 2H) , 1,84 (s,
CH3, 3H), 1,9-2,0 (m, CHH, 2H), 3,05-3,15 (m, CHH, 2H), 3,5-3,6 (m, CHH, 2H) , 4,8 (s, CH2ř 2H) , 6,9 (d, ArH, 2H) , 7,4 (d, ArH, 2H), 8,8 (s, NHOH, 1H), 10,7 (d, NHOH, 1H).
vodným uhličitanem draselným a 480 mg terc-butylesteru
Příklad 15
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
0,175 g (0,4 mmol) terc-butylesteru 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)-4-hydroxykarbamoylpiperidin-1-karboxylové kyseliny připraveného podle metody, jak byla ukázána v příkladu 14
64 • 0 · • · » 0 0 0» * »····· 0 0 0 ·· 0 0 · 00 0 0 · 0 0 «0 0 · * · * 0 0 0 0 0 * ♦ « 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 •0 0000 0· ·0»0
(krok 3) , byl podroben působení 4N kyseliny chlorovodíkové
v 5 ml dioxanu ve 25 °C po dobu 1 hodiny 15 minut. Reakční
směs byla koncentrována ve vakuu, byl přidán diethylether a
výsledný přecipitát byl i solován filtrací za 1ΓΙ7Π -i Iz-i i η O n V W f Λ-t >—<1
hydroxamidu 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: ((M+H) + = 321)
Příklad 16
Hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny
0,15 g (0,5 mmol) hydroxamidu 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny (připraven podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 15) v 5 ml methanolu a 2,5 ml dimethylformamidu byl podroben působení 0,15 ml (1,1 mmol) triethylaminu, pak následovalo 0,13 g (0,53 mmol) 4-brombenzylbromidu. Po ' 6 hodinách byl roztok naředěn ethylacetátem, acidifikován na pH = 6 s IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, promyt postupně vodou, vodným hydrouhličitanem sodným a solankou a usušen nad bezvodým sulfátem sodným. Koncentrace ve vakuu poskytla hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny. XH NMR
1,8 (s, CH3, 3H), 1,9-2,2 (m,
3,4 (s, CH2Ar, 2H) , 4,75 (s, (d, ArH, 2H) , 7,3 (d, ArH,
NHOH, 1H), 10,6 (d, NHOH, spektr.: ((M+H)+ = 489/491)
Příklady sloučenin, kde η = 1
(DMSO-dg) : 1,5-1,6 (m, CHH, 2H) ,
CHH, 4H), 2,5-2,6 (τη, CHH, 2H) ,
ch2, 2H) , 6,9 (d, ArH, 2H), 7,2
2H) , 7,5 (d, ArH, 2H) , 8,8 (s,
1H) . Elektronsprejová hmotová
a A = S, S=O nebo skupina S02 • 0 ·· · ♦ · 0
9 «0 • «0 *
0 * • · · ♦ ··
4· «000
Příklad 17
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanylmethyl)-tetrahydropyr an-4 -karboxy1ové kyse1iny
Sodná sůl 4-but-2-ynyloxybenzensulfonové kyseliny
K roztoku 52,35 g (0,225 mol) 4-hydroxybenzensulfonátu sodného vil isopropanolu a 225 ml l,0N roztoku hydroxidu sodného bylo přidáno 59,96 g (0,45 mol) 1-brom-2-butynu. Výsledná směs byla zahřívána na 70 °C po dobu 15 hodin, a pak byl isopropanol odstraněn evaporací ve vakuu. Výsledný bílý precipitát byl sbírán filtrací, promyt isopropanolem a etherem a usušen ve vakuu za vzniku 56,0 g (100 %) butynyletheru jako bílé pevné látky.
4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid
K roztoku 43,8 ml (0,087 mol) oxalylchloridu ve 29 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C bylo po kapkách přidáváno 6,77 ml (0,087 mol) DMF, pak následovalo 7,24 g (0,029 mol) sodné soli 4-but-2-ynyloxybenzensulfonové kyseliny. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 0 °C, a pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 dnů. Reakční směs poté byla nalita do ledu a extrahována 150 ml hexanu. Organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 6,23 g (88 %) sulfonylchloridu jako žluté pevné látky, tt 63-65 °C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 243,9 (M+) .
But-2-ynyloxybenzen
K roztoku 6,14 g (23,40 mmol) trifenylfosfinu rozpuštěného ve 100 ml benzenu a 50 ml THF bylo přidáno 1,75 ml (23,40 mmol) 2-butyn-l-olu. Po pěti minutách byly do reakce přidány 2,00 g (21,28 mmol) fenolu, rozpuštěného v 10 ml THF, • * • · » • · · · e » · • · ·♦ • · · 0 • · · ♦ · · * • · · « » · * · · • · · · • · » » • · * pak následovalo 3,69 ml (23,40 mmol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, a pak koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na
St Τ η lzartol ií _U ,Α, J- W ethylacetátu požadovaného a hexanu (1:10) propargyletheru
Elektronsprejová hmotová spektr.: 146,0 M+ za vzniku jako čiré
2,18 g (70 kapaliny.
4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid
K roztoku 0,146 g (1,0 mmol) but-2-ynyloxybenzenu v 0,3 ml dichlormethanu v lázni se směsí acetonu a ledu v dusíkové atmosféře byl po kapkách přidáván roztok 0,073 ml (1,1 mmol) chlorsulfonové kyseliny v 0,3 ml dichlormethanu. Poté, co bylo přidávání ukončeno, byla ledová lázeň odstraněna a reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Do reakce pak bylo po kapkách přidáváno 0,113 ml (1,3 mmol) oxalylchloridu, pak následovalo 0,015 ml DMF. Reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, a pak naředěna hexanem a nalita do ledově chladné vody. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena nad sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku 0,130 g (53 %) požadovaného produktu jako světle hnědé pevné látky.
4-but-2-ynyloxybenzenthiol
K roztoku 11,8 g (0,045 mol) trifenylfosfinu rozpuštěného v 10 ml dichlormethanu a 0,3 ml DMF bylo přidáno 3,67 g (0,015 mol) 4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchloridu, rozpuštěného v 15 ml dichlormethanu a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 5 ml IN roztoku HCI byla reakce míchána po dobu 0,5 hodiny, a pak následovalo přidání 15 ml solanky. Organické vrstvy byly odděleny a koncentrovány ve vakuu a zbytek byl naředěn etherem a 2,5N roztokem hydroxidu sodného. Výsledný precipitát byl fe · • · · • · » · • · · · · fe • fefefe odfiltrován a vodná vrstva byla acidifikována na pH 2 a extrahována etherem. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány přes Magnesol® a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí hexanu a etheru (4:1) za vzniku 1,13 g (42 %) thiolu jako žlutého oleje. Cl hmotová spektr.: 179 (M+H).
4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanylmethyl)-tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina
K roztoku 0,112 g (2,81 mmol) 60% hydridu sodného ve 2 ml THF, ochlazeného na 0 °C, byl přidán roztok 0,500 g (2,81 mmol) 4-but-2-ynyloxybenzenthiolu, rozpuštěného ve 3 ml THF. Výsledná směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti, a poté byla ochlazena na 5 °C, pak následovalo přidání 0,518 g (3,65 mmol) čistého 2,7-dioxaspiro [3,5] nonan-1-onu, zatímco byla teplota reakce udržována pod 10 °C. Reakce byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu další 0,5 hodiny, a pak ztlumena s 3 ml 3N roztoku HCl a 3 ml vody. Výsledná směs byla extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány přes sloupec silikagelu a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl triturován hexanem a acetonitrilem a filtrován za vzniku 0,72 g karboxylové kyseliny jako polotuhé látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 319 (M-H)'
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanylmethyl)-tetrahydropyran-4 -karboxylové kyseliny
K roztoku 0,74 g (2,31 mmol) produktu 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanylmethyl)-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny o teplotě 0 °C, rozpuštěného v 7 ml dichlormethanu a 0,175 ml DMF, bylo přidáno 1,27 ml (2,54 mmol) 2M roztoku
4 4 · · · · · * ϊ 4 ···· ♦ 4 4 ···· · * · 4 4 4 4 «44 «« 4 44 4··4 ♦· »··* oxalylchloridu. Reakce byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 hodin, a pak opět ochlazena na 0 °C. Pak byla do reakce přidána směs 0,875 ml (14,2 mmol) 50% roztoku hydroxylaminu, 5,0 ml THF a 2,0 ml t-butanolu. Reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, a pak koncentrována ve vakuu. Zbytek byl extrahován dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (92:8) za vzniku 0,212 g sulfidhydroxamové kyseliny jako bílé pevné látky, tt 135137 °C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 336 (M+H)+
Příklad 18
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,186 g (0,56 mmol) produktu hydroxamidu 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanylmethyl)-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny o teplotě 0 °C, rozpuštěného v 1,2 ml THF a
4,8 ml methanolu, byl po kapkách přidáván roztok 0,619 g (1,008 mmol) Oxon® ve 3 ml vody, zatímco byla teplota reakce udržována pod 20 °C. Poté, co bylo přidávání ukončeno, byla reakce míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs pak byla nalita do ochlazeného roztoku 2,5 ml toluenu a 5 ml ethylacetátu a precipitát byl odfiltrován. Filtrát byl extrahován směsí ethylacetátu a toluenu a spojené organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl triturován směsí ethylacetátu a toluenu (5:2), filtrován a usušen ve vakuu za vzniku 0,12 g (55 %) sulfonhydroxamové kyseliny jako bílé pevné látky, tt 184185 °C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 368 (M+H)+ • · * *
Příklad 19
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfinylmethyl)-tetrahydropyran- 4 -karboxylové kyseliny
K roztoku 0,288 g (0,80 mmol) produktu hydroxamidu 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfanylmethyl)-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny o teplotě 0 °C, rozpuštěného ve 20 ml methanolu, bylo přidáno 7,0 ml 30% roztoku peroxidu vodíku. Reakce byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 24 hodin. Reakční směs pak byla opět ochlazena na 0 °C, ztlumena saturovaným Na2SO4 a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl naředěn vodou a dichlormethanem. Organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (95:5) za vzniku 0,050 g sulfoxidu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 351,9 (M+H) +
Příklad 20
4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4 -karboxamid
Krok 1:
Ethyl-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát g (33,8 mmol) ethylesteru (4-but-2-ynyloxybenzensul fonyl ) octové kyseliny bylo přidáno k míchanému roztoku 12 g uhličitanu draselného, 0,5 g 18-crown-6, 4,75 ml (40,5 mmol)
2-chlorethyletheru a 0,5 g tetrabutylamoniumbromidu ve 200 ml methylethylketonu. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc předtím, než byly soli odfiltrovány a ·
·« ···· filtrát byl koncentrován. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu a promyt vodou. Organická vrstva byla usušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována. Sloučenina byla izolována s použitím chromatografie na koloně se silikagelem za eluce 20% směsí ethylacetátu a hexanu. Bylo izolováno 10,06 g ethyl-4-{[4(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4 -karboxylátu jako žlutého oleje. Výtěžek 80 %, MS: 367,2 (M+H)+
4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 7), z výchozí látky pro reakci 10 g (27,3 mmol) ethyl-4-{ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylátu, 2,7 g bílé pevné látky. tt:197 °C, výtěžek 30 %, MS: 337,2 (M-H)'
Z výchozí hrubé směsi pro reakci 2,59 g (7,66 mmol) 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 1,51 g 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}-N-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-karboxamidu jako špinavě bílé krystaly. Tt:210 °C, výtěžek: 58 %, MS: 354,2 (M+H)+, JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1,85 (t, J=2,28 Hz, 3H) ,
1,92 (m, 2H) , 2,20 (d, J=13,l Hz, 2H) , 3,15 (t, J=ll,52, 2H) ,
3,86 (d d, 2H) , 4,88 (d, J=2,34 Hz, 2H) , 7,16 (d, J=8,7 Hz,
2H), 7,66 (d, J=8,91 Hz, 2H), 9,16 (s, 1H), 11 (s, 1H).
Příklad 21 l-benzyl-4-{[3-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4piperidinkarboxamid
Ethyl[(3-hydroxyfenyl)sulfanyl]acetát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 1), z výchozích látek pro reakci 7,95 g (47,6 mmol) ·« ·
99 ·9
9 9 9 9 ?
9 9 · ? 9 9 9 9
9 9 9
9999 99 9999 ethylbromacetátu a 7,95 g (47,6 mmol) 3-hydroxythiofenolu, 4,21 g žlutého oleje. Výtěžek 41 %, MS: 211,2 (M-H)'
Ethyl{[3-{2-butynyloxy)fenyl]sulfanylJacetát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 2) , z výchozích látek pro reakci 3,87 g (18,3 mmol ethyl[(3-hydroxyfenyl)sulfanyl]acetátu a 2,66 g (20 mmol) 4-brom-2-butynu, 5,16 g žlutého oleje. Výtěžek 100 %, MS(EI): 264,1 (M+H) +
Ethyl{[3-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}acetát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 3) , z výchozích látek pro reakci 5 g (18,9 mmol) ethyl{[3-(2-butynyloxy)fenyl]sulfanyl}acetátu a 23,3 g (37,9 mmol) oxonu, 6,19 g žlutého oleje. Výtěžek 100 %, MS(EI): 296,1 (M+H)+
Ethyl-l-benzyl-4-{[3-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}-4-piperidinkarboxylát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6) , z výchozích látek pro reakci 3 g (10,1 mmol) ethyl{[3-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}acetátu a 2,88 g (10,7 mmol) hydrochloridu benzyl-bis-(2-chlorethyl)aminu, 2,91 g žlutého oleje. Výtěžek 63 %, MS: 456,3 (M+H) + l-benzyl-4-{[3-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 7), z výchozí látky pro reakci
2,9 g (6,37 mmol) ethyl-l-benzyl-4-{[3-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxylátu, 1,10 g špinavě bílý prášek. tt:171 °C, výtěžek 40 %, MS: 428,4 (M+H)+
Z výchozí látky pro reakci 1 g (2,34 mmol) l-benzyl-4-{[3-{2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}-4-piperidinkarboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8) , bylo izolováno 460 mg l-benzyl-4-{[3-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu jako špinavě bílé pevné látky. tt:91,4 °C, výtěžek: 41 %, MS: 443,4 (M+H)+, XH NMR (300
MHz, DMSO-dg) : 1,83 (t, 3H), 2,23-2,27 (m, 2H) , 2,73-2,89 (m, ♦ · 99
-· 9 « • t « · • · · • ···♦
2H), 3,29 (m, 2H) , 3,68 (q, 2H) , 4,31 (m, 1H) , 4,39 (d, J=5 Hz, 1H), 4,85 (d, J=2,25, 2H), 7,25-7,61 (m, 9H) , 9,1 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
Příklad 22
4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-l-isopropyl-4-piperidinkarboxamid
Ethyl-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl)sulfonyl}-l-isopropyl-4-piperidinkarboxylát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6) , z výchozích látek pro reakci 6 g (20,3 mmol) ethylesteru (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 4,88 g (22,3 mmol) hydrochloridu isopropyl[bis(2-chlorethyl)]aminu, 5,28 g hnědého oleje. Výtěžek 64 %, MS: 408,2 (M+H)+
4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-isopropyl-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 7), z výchozí látky pro reakci 5,25 g (13 mmol) ethyl-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-isopropyl-4-piperidinkarboxylátu, 2,06 g žluté pevné látky. tt:233 °C, výtěžek 42 %, MS: 380,1 (M+H)+
Z výchozí látky pro reakci 1,9 g (5 mmol)4-{ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-isopropyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 107 mg 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-l-isopropyl-4-piperidinkarboxamidu jako hnědé pevné
látky. tt:105 °C, výtěžek: 5 %, MS: 395,2 (M+H) \ XH NMR (300
MHz, DMSO-de) : δ 1 ,2 (m, 6H), 1,85 (t, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,73
(m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,57 (m, 1H) , 4,89 (m,
2H), 7,19 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 9,3 (s, 1H), 11,4 (s, 1H).
ftft · ft · ftft · ♦ » ft ftftftft· ftft • ftft * • ft · ft ft ftft·· • ftft • ft ftftftft
Příklad 23
4-{(4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl) -4-piperidinkarboxamid
Ethyl-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-(3-pyridiny1methyl)-4-piperidinkarboxylát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6) , z výchozích látek pro reakci 4 g (16,9 mmol) ethylesteru (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny a 4,18 g (18,6 mmol) hydrochloridu 3-pyridylmethyl-[bis(2-chlorethyl)]aminu, 370 mg hnědého oleje. Výtěžek 5 %, MS: 457,4 (M+H)+
4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6) , z výchozí látky pro reakci 320 mg (0,7 mmol) ethyl-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinkarboxylátu, 150 mg žluté pevné látky. Výtěžek 50 %, MS: 429,2 (M+H)+
Z výchozí látky pro reakci 860 mg (2 mmol) 4—{[4—(2— -butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 800 mg 4—{[4—(2— -butynyloxy) fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinkarboxamidu jako bílé pevné látky. tt:115 °C,
výtěžek: 84 %, MS: 444,1 (M+H)+, ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ
1,86 (t, J=l,98 Hz, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,46 (s, 2H) , 2,84 (m,
2H), 3,46 (d, J=12 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H) , 4,89 (d, 2,1 Hz,
2H) , 7,17 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,85 Hz, 2H), 7,9 . (t,
J=5, 6 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,51 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,87 (d,
J= 4,6 Hz, 1H) , 8,99 (s, 1H), 11,4 (s, 1H) .
999 9
1« 9
9 9 9 9
Příklad 24
3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-ethyl-N-hydroxy-3-piperidinkarboxamid
Krok 1:
l-terc-butyl-3-ethylester piperidin-1,3-dikarboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 5,1 g (33 mmol) ethylnipekotátu v 75 ml CH2CI2 a 3,7 g (36 mmol) triethylaminu bylo po částech přidáváno 7,1 g (33 mmol) di-t-butyldikarbonátu. Reakčni směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, ztlumena ledovou vodou a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla usušena nad sulfátem sodným, filtrována, koncentrována a podrobena chromatografií na koloně se silikagelem se směsí ethylacetátu a hexanu (20:80). 1-terc-butylester 3-ethylester piperidin-1,3-dikarboxylové kyseliny byl izolován jako vosková pevná látka. Výtěžek 6,86 g (82 %). MS (ES): m/z, 258,2 (M+H)+.
Krok 2:
1- (terc-butyl)-3-ethyl-3-{[4-2-butynyloxy)fenyl] sulfonyl}-1,3-piperidindikarboxylát
K míchanému roztoku 7,2 g (28 mmol) diisopropylaminu v 25 ml THF v -78 °C bylo přidáno 19,0 ml (30,8 mmol) n-butyllithia (1,6M roztok v hexanu). Směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Směs pak byla ochlazena na -78 °C a bylo pomalu přidáváno 5,3 g (28 mmol) 1-terc-butylesteru 3-ethylesteru piperidin-1,3-dikarboxylové kyseliny ve 20 ml THF. Reakčni směs byla míchána po dobu 30 minut, a poté bylo pomalu přidáváno 6,4 g (28 mmol) 4-but-2ynyloxybenzensulfonylfluoridu v 15 ml THF. Reakce byla zahřáta na teplotu místnosti a po 4 hodinách ztlumena ledovou vodou a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla usušena nad sulfátem sodným, filtrována, koncentrována a podrobena chromatografií na koloně se silikagelem s 20% směsí >0 00 · · • 0 ·
«
0
000 · . 0 0 0 • 0 ·
0000 0
0 0 0·0 «· »00 ethylacetátu a hexanu za vzniku 1-(terc-butyl)-3-ethyl-3-{ [4-2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1,3-piperidindikarboxylátu jako bílé pevné látky. Výtěžek 9,8 g (76 %) , tt 103,4 °C, MS (ES) :
m/z, 466,4 (M+H)+. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1,07 (t
3H) ,
1,34 (s, 9H) , 3,31 (s, 3H) , 3,84 (m, 2H) , 4,00 (m, 4H) , 4,53 (d, 2H), 4,91 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,71 (d, 2H).
Krok 3:
K míchanému roztoku 5,45 g (11,7 mmol) 1-(terc-butyl)-3-ethyl-3-{[4-2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1,3-piperidindikarboxylátu ve 25 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C byl přidán saturovaný roztok chlorovodíku ve 25 ml methylenchloridu. Po 5 hodinách byl roztok koncentrován za vzniku hydrochloridu ethyl-3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}-3-piperidinkarboxylátu a byl uložen v dusíkové atmosféře. Bílá hygroskopická pevná látka, výtěžek 3,47 g (74 %), MS (ES): m/z, 366,2 (M+H)+
Krok 4:
Ethyl-3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-ethyl-3-piperidinkarboxylát
2,978 (8,0 mmol) hydrochloridu 3-{ [4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}-3-piperidinkarboxylátu, 1,28 g (8 mmol) ethyljodidu a 3,8 g suchého práškového uhličitanu draselného v 60 ml suchého acetonu bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs byla ponechána vychladnout a draselné soli byly filtrovány a koncentrovány. Zbytek byl extrahován chloroformem a promyt H2O, usušen nad sulfátem sodným a koncentrován za vzniku ethyl-3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}-1-ethyl-3-piperidinkarboxylátu. Tento produkt byl použit bez další purifikace. Jantarová guma, výtěžek 3,47 g (99 %), MS (ES): m/z, 394 (M+H)+.
·« φ ·· ·· • · · 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 · • 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9999 ··
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
Krok 5:
3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}-l-ethyl-3-piperidinkarboxylová kyselina
3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl)-l-ethyl-3-oiperidinkarboxylová kyselina byla připravena z výchozí látky pro reakci 3,2 g (8,0 mmol) ethyl-3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}-l-ethyl-3-piperidinkarboxylátu rozpuštěného ve směsi THF a methanolu (15:25 ml) a 15 ml NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7). Výtěžek 2,11 g (71 %), bílá pevná látka: tt
159,2 °C, MS (ES): m/z, 366,3 (M+H) +
Krok 6:
3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}-l-ethyl-N-hydroxy-3-piperidinkarboxamid
Z výchozí látky pro reakci 2,0 g (5,5 mmol) 3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}-l-ethyl-3-piperidinkarboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 0,193 g hydroehloridu 3-{[4-(2-butynyloxy) fenyl]suífonyl}-1-ethyl-N-hydroxy-3-piperidinkarboxamidu
jako bílé pevné látky. Výtěžek 10 %, tt 190,3 °c, MS (ES) :
m/z:405,3 (M+H)+, XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) : g 1,18 (m , 3H) ,
1,97 (m, 2H) , 2, 55 (m, 2H) , 3,21 (m, 5H) , 3,52 9S, 3H) , 3,82
(d, ÍH) , 4,91 (m , 2H) , 7,19 (d, 2H) , 7,51 (s, 5H) , 8, 67 (s,
ÍH), 9,48 (s, ÍH).
Příklad 25
3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}-1-(4-chlorbenzyl)-N-hydroxy-3-piperidinkarboxamid ·· ♦· • · • 9 *« · • « · • 9 9 · ♦ ···«* ♦
« • 9 9 9
9 9
9999 «
Krok 1:
Ethyl-3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-(4-chlorbenzyl)-3-piperidinkarboxylát
Z výchozích látek pro reakci 1,1 g (2,7 mmol) hydrochloridu ethyl-3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-3-piperidinkarboxylátu a 0,485 (3,0 mmol) 4-chlorbenzylchloridu v 50 ml suchého acetonu a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 24, (krok 4), byl izolován ethyl-3-{[4-(2-butynyloxy) fenyl]sulfonyl}-l-(4-chlorbenzyl)-3-piperidinkarboxylát jako hnědý olej. Tento produkt byl přenesen do dalšího kroku bez další purifikace. Výtěžek 1,66 g (99 %) , MS (ES): m/z:491,3 (M+H)+
Krok 2:
3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl)sulfonyl}-l-(4-chlorbenzyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina
3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-(4-chlorbenzyl)-1-3-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena z výchozí látky pro reakci 1,64 g (3,3 mmol) ethyl-3-{ [4-(2-butynyloxy) fenyl]-sulfonyl}-1-(4-chlorbenzyl)-3-piperidinkarboxylátu rozpuštěného ve směsi THF a methanolu (15:50 ml) a 15 ml NaOH. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 1 (krok 7), výtěžek 1,11 g (75 %) , bílá pevná látka: tt 115,2 °C, MS (ES): m/z, 462,1 (M+H)+
Krok 3:
3-{ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-(4-chlorbenzyl)-N-hydroxy-3-piperidinkarboxamid
Z výchozí látky pro reakci 1,1 g (2,4 mmol) 3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-(4-chlorbenzyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1, (krok 8), bylo izolováno 0,48 g hydrochloridu 3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-(4-chlorbenzyl)-3-N1 1 111· 1 ♦ · ·» ·· ·· 119 1 1111
1111 1 1 111 111 11 1111
-hydroxy-3-piperidinkarboxamidu jako bílé pevné látky
43 %, tt 124,4 °C, MS (ES): m/z:477,l (M+H)+, Έ NMR
DMSO-dg) : £ 2,0 (τη, 2H) , 3,39 (m, 5H) , 4,27 (d, 2H) ,
2H) , 7,14 (d, 2H) , 7,15 (m, 4H), 7,61 (d, 2H) , 8,95
9,46 (s, 1H).
. Výtěžek (300 MHz, 4,89 (m, fa 1U1 \ k—' / -uXl/ t
Příklad 26
Hydroxamid 4-{ (4-(2-butynyloxy)fenyl)sulfonyl}-1-(4 -(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny
Směs 2,1 g (20 mmol) diethanolaminu, 5,9 g (20 mmol) 4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)benzylchloridu a 10 g K2CO3 (nadbytek) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem ve 100 ml acetonu po dobu 24 hodin. Nakonec byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a filtrována. Byla koncentrována do sucha a opět rozpuštěna ve 200 ml toluenu a 6,75 g (50 mmol) thionylchloridu. Směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 1 hodiny a oddělená hnědá pevná látka, bis-(2-chlorethyl)-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-amin, byla filtrována a usušena. Hrubý produkt byl přenesen do dalšího kroku bez purifikace. Výtěžek: 7,0 g (89 %) .
Ethylester 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-[4- (2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6), z výchozích látek pro reakci 2,9 g (10,0 mmol) ethyl{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}acetátu a 4,3 g (10 mmol) bis-(2-chlorethyl)-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]amindihydrochloridu, bylo izolováno 2,8 g produktu (hnědý olej). Výtěžek 48%, MS: 583 (M+H)+
4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 ·· · • · · • · · · • · ··· • · · ·· · ·· ·· ·· ··
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 9999 (krok 7), z výchozí látky pro reakci 3,0 g (5,15 mmol) ethylesteru 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy) benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny,
2,2 g bílý prášek. tt:172 °C, výtěžek 77 %, MS: 555 (M+H)+
Z výchozí látky pro reakci 5,0 g (9,0 mmol) 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)-benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), 1,8 g hydroxamidu 4-{ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)-benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny bylo izolováno jako žluté porézní pevné látky. Dihydrochlorid byl připraven rozpuštěním volného aminu s methanolickou chlorovodíkovou kyselinou. tt:124 °C, výtěžek: 1,8 g (32 %), MS: 570 (M+H)+.
Příklad 27
Hydroxamid 4-{(4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-(3-pentanyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny
Ethylester 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-(3-pentanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6), z výchozích látek pro reakci 8,8 g (30,0 mmol) ethyl{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}acetátu a 7,4 g (30 mmol) bis-(2-chlorethyl)-(3-pentanyl)amindihydrochloridu, bylo izolováno 3,5 g produktu (hnědý olej). Výtěžek 26 %, MS: 436 (M+H)+
4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-(3-pentanyl)piperidin-4 -karboxylová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 7) , z výchozí látky pro reakci 3,0 g (6,8 mmol) ethylesteru 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl)sulfonyl}-l-(3-pentanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, 2,5 g porézní žlutá pevná látka. tt:98 °C, výtěžek 90 %, MS: 408 (M+H)+ ·· ·· • · • · · • ···· • · ·· • · · · • · · * · · ·
9 9
9999 • · 9 9
9 9
9 » · • · 9
9999
Z výchozí látky pro reakci 2,5 g (6,1 mmol) 4-{ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-(3-pentanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), bylo izolováno 1,8 g hydroxamidu 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-(3-pentanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako žluté porézní pevné látky. Hydrochlorid byl připraven rozpuštěním volného aminu s methanolickou chlorovodíkovou kyselinou. tt:101-103 °C, výtěžek: 1,1 g (42 %) , MS: 460 (M+H)+. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1,8 (t,
6H) , 1,5-1,7 (m, 6H) , 1,9 (s, 3H) , 2,3-2,7. (m, 8H) , 3,0 (m, 2H) , 3,4 (s, 3H) , 3,6 (d, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H), 9,3 (s, IH), 9,8 (s, IH), 11,2 (s, IH).
Příklad 28
Hydroxamid 1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulf onyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny
Ethylester 1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6) , (35,0 mmol) kyseliny ethylesteru (připraven z výchozích látek pro reakci 10,0 g (4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové tak, jak bylo popsáno v příkladu 11, kroky 1 a 2) a 10,5 g (35 mmol) hydrochloridu 4-methoxybenzyl)-bis-(2-chlorethyl)-aminu, bylo izolováno 6,0 g produktu (hnědý olej). Výtěžek 36 %, MS: 472 (M+H)+
1-(4-methoxybenzyl-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4 -karboxylové kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 7) , z výchozí látky pro reakci 6,0 g (12,73 mmol) ethylesteru 1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxy81 love kyseliny, 5,0 g, porézní žlutá pevná látka. tt:208 °C, výtěžek 92%, MS: 444 (M+H)+
Z výchozí látky pro reakci 6,0 g (13,5 mmol) 1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), byly izolovány 2,0 g hydroxamidu 1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako žluté porézní pevné látky. Hydrochlorid byl připraven rozpuštěním volného aminu s methanolickou chlorovodíkovou kyselinou. tt:150 °C, výtěžek: 2,0 g (29 %) , MS: 459 (M+H)+. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): § 2,3-2,8 (m, 6H) ,
3,3 (d, 2H) , 3,5 (s, 3H) , 4,2 (s, 2H) , 5,0 (s, 2H) , 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 10,9 (s, IH), 11,2 (S, IH).
Příklad 29
Hydroxamid 1-(4-chlorbenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensul fonyl) piper idin- 4 -karboxylové kyseliny i
Ethylester 1-(4-chlorbenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 6), z výchozích látek pro reakci 10,0 g (35,0 mmol) ethylesteru (4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)octové kyseliny (připraven tak, jak bylo popsáno v příkladu 11, krok 1 a 2) a 10,5 g (35 mmol) hydrochloridu 4-chlorbenzyl)-bis-(2-chlorethyl)-aminu, bylo izolováno 8,0 g produktu (hnědý olej). Výtěžek 48 %, MS: 475 (M+H)+
1-(4-chlorbenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4 -karboxyíová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 1 (krok 7) , z výchozí látky pro reakci 6,0 g (12,63 mmol) ethylesteru 1-(4-chlor• · · · fe · · fe ·
benzyl) -4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, 5,0 g, porézní žlutá pevná látka. tt:205 °C, výtěžek 92 %, MS: 448 (M+H)+
Z výchozí látky pro reakci 6,0 g (13,4 mmol) 1-(4-chlorbenzyl) -4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 1 (krok 8), byly izolovány 2,0 g hydroxamidu 1-(4-chlorbenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako žluté porézní pevné látky. Hydrochlorid byl připraven rozpuštěním volného aminu s methanolickou chlorovodíkovou kyselinou. tt:146 °C, výtěžek: 4,0 g (59 %), MS: 499 (M+H). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : J* 2,0-2,5 (m, 6H) , 3,2 (d, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 11,0 (s, IH), 11,2 (s, IH).
Příklad 30
Terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfanyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát
Krok 1:
Terc-butylester ethylester piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny
K roztoku 4,72 g (0,03 mmol) ethylisonipekotátu ve 30 ml THF bylo pomalu přidáváno 7,2 g (0,03 mmol) di-terc-butyldikarbonátu při teplotě místnosti. Výsledná směs byla míchána po dobu dvou hodin a naředěna EtOAc. Organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:9) za vzniku 7,528 g (97 %) požadovaného produktu jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr. 258,3 (M+H)+ · · * »9 9
9 9
9 9 •9 999» • « · « • 9 ♦
Krok 2:
1-(terc-butyl) 4-ethyl-4-(jodmethyl)piperidin-l,4-dikarboxylát K roztoku 12,8 g (49,74 mmol) terc-butylesteru ethylesteru piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny v 73 ml suchého THF v dusíkové atmosféře v -42 °C bylo po kapkách přidáváno 24,87 ml (49,74 mmol) 2M diisopropylaminu lithného ve směsi heptanu, THF a ethylbenzenu tak, aby se nepřesáhlo -40 °C. Po jedné hodině byly přidány 4,0 ml (49,74 mmol) dijodmethanu a roztok byl přes noc zahřát na teplotu okolí. Výsledný roztok byl naředěn H2O a extrahován ethylacetátem. Organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 18,84 g(95 %) požadovaného produktu jako hnědého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 398,2 (M+H)+
Krok 3:
Sodná sůl 4-but-2-ynyloxybenzensulfonové kyseliny
K roztoku 52,35 g (0,225) 4-hydroxybenzensulfonátu sodného vil isopropanolu a 225 ml l,0N roztok hydroxidu sodného bylo přidáno 59,96 g (0,45mol) 1 brom-2-butynu. Výsledná směs byla zahřívána na 70 °C po dobu 15 hodin, a pak byl isopropanol odstraněn evaporací ve vakuu. Výsledný bílý precipitát byl sbírán filtrací, promyt isopropanolem a etherem a usušen ve vakuu za vzniku 45,08 g (81 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
Krok 4:
4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid
K míchanému roztoku 47,8 ml (0,545 mol) oxalylchloridu při teplotě 0 °C ve 240 ml CH2C12 bylo po kapkách přidáváno 43,0 ml DMF roztoku sodné soli 4-but-2-ynyloxybenzensulfonové kyseliny. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, a pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a · 0 0 0« míchána po dobu 18 hodin. Reakce byla poté nalita do ledu a extrahována hexanem. Organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 42,0 g (95 %) požadovaného produktu jako žluté pevné látky.
0 0 0 0
0 0 «0 ·
Krok 5:
4-but-2-ynyloxybenzenthiol
K roztoku 11,8 g (0,045 mol) trifenylfosfinu v 10 ml CH2C12 a 0,3 ml DMF byl po kapkách přidáván roztok 4-but-2-ynyloxybenzensul fonyl chloridu v 15 ml CH2C12. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak bylo přidáno 5 ml IN HCI, směs byla míchána po dobu 30 min, a pak bylo přidáno 15 ml solanky. Organické vrstvy byly odděleny a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl naředěn etherem a filtrován nerozpustné látky. Filtrát byl promyt 2,5N NaOH a vodný roztok byl oddělen, acidifikován a extrahován etherem. Organické vrstvy byly promyty H2O, solankou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 1,54 g (58 %) požadovaného produktu jako bledě žlutého oleje.
Krok 6 ·.
1-(terc-butyl)-4-ethyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfanyl}-methyl)-1,4-piperidindikarboxylát
Směs 0,294 g (0,74 mmol) 1-(terc-butyl)-4-ethyl-4-(jodmethyl)piperidin-l,4-dikarboxylátu, 0,145 (0,814 mmol)
4-but-2-ynyloxybenzenthiolu a 0,204 g (1,48 mmol) K2CO3 ve 2,0 ml DMF byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Výsledná směs byla naředěna EtOAc, promyta H2O, solankou, usušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí EtOAc a hexanu (1:19) za vzniku 0,328 g (99 %) požadovaného produktu • » • · ♦ • · ♦ · « · « · · <» « jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 448,3 (M+H) +
Krok 7:
Mono-terc-butylester 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanylmethyl)-piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny
Směs 0,288 g (0,0643 mmol) 1-(terc-butyl)-4-ethyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfanyl}methyl)-1,4-piperidindikarboxylátu, 3,25 ml IN NaOH, 3,25 ml THF a 3,25 ml MeOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Organické vrstvy byly odstraněny a zbytek byl naředěn H2O, acidifikován a extrahován EtOAC. Organické vrstvy byly promyty H2O, solankou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,241 g (89 %) požadovaného produktu jako špinavě bílé gumy. Elektronsprejová hmotová spektr.: 464,3 (M+FA-H)
Krok 8:
Terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfanyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát
K roztoku 0,204 g (0,49 mmol) mono-terc-butylester 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl-methyl)piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny, 0,079 g (0,58 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu ve 2,5 ml DMF bylo přidáno 0,112 g (0,84 mmol) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, poté přidány 0,3 ml 50% vodného hydroxylaminu a mícháno po dobu 18 hodin. Výsledná směs byla naředěna EtOAc, promyta H2O, solankou, usušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí 1,5% MeOH a CH2Cl2 za vzniku 0,077 g (36 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 435,2 (M+H) + * ♦ » « «
Příklad 31
4- ({ [4-(but-2-ynyloxy)fenyl]thio}methyl)-N-hydroxypiperidin-4-karboxamid
K roztoku 0,143 g (0,033 mmol) terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfanyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylátu v 5 ml CH2C12 a 1 ml MeOH bylo přidáno 5 ml 4M HCI v dioxanu a mícháno po dobu 1 hodiny. Reakce byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl triturován etherem a filtrován za vzniku 0,093 g (76 %) požadovaného produktu jako bledě oranžové pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.:
335,3 (M+H)+
Příklad 32
Terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfinyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát
Ke směsi 0,24 g (0,55 mmol) terc-butyl-4-({ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfanyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylátu při teplotě 0 °C v 7 ml MeOH bylo po kapkách přidáváno 3,5 ml 30% peroxidu vodíku. Reakce byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 18 hodin. Reakce byla ochlazena na 0 °C a ztlumena 3,5 ml saturovaného roztoku Na2SO4. Organické vrstvy byly odstraněny a vodný roztok byl extrahován CH2C12. Organické vrstvy byly promyty H2O, solankou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl triturován etherem za vzniku 0,166 g (67 %) požadovaného produktu jako špinavě bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 451,3 (M+H)+ •« · ·· ·· * · ·· ··· ··*« · · · * • » · · · » · ♦ · * • · ···· · · · ·····
Příklad 33
4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfinyl]methyl]-N-hydroxy-4-piperidi nkarboxami d
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfinyl}methyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 31. Z výchozí látky pro reakci 0,082 g (0,18 mmol) terc-butyl-4-({ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfinyl}-methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylátu, bylo izolováno 0,066 g (95 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 351,2 (M+H)+
Příklad 34
Terc-butyl-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]suifonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-1-karboxylát
K roztoku 0,422 g (0,97 mmol) terc-butyl-4-({ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfanyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylátu v 8 ml MeOH, 4 ml CH2C12 a 2 ml THF, byl přidán roztok 1,79 g (2,91 mmol) OXON v 8 ml H2O a míchán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Pevná látka byla filtrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl naředěn EtOAc, promyt H2O, solankou, usušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován za vzniku 0,351 g (77 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 467,3 (M+H)+
Příklad 35
Terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyljmethyl)-4- [ (hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát
Terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 31. Z výchozí látky pro reakci 0,10 g (0,214 mmol) terc-butyl-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-piperidin-1-karboxylátu bylo izolováno 0,074 g (86 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 367,3 (M+H)+
Příklad 36 l-acetyl-4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl]methyl]-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid
Krok 1:
l-terc-butyl-4-ethylester 4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]-suífonyl]methyl]-1,4-piperidin dikarboxylové kyseliny
K roztoku 1,66 g (3,7 mmol) 1-(terc-butyl)-4-ethyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfanyl}methyl)-1,4-piperidindikarboxylátu (připraven v příkladu 30, krok 6) ve 20 ml CH2CI2 bylo přidáno 17,38 g (14,7 mmol) tetrabutylamoniumoxonu a roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakce byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl naředěn EtOAc, promyt H2O, 5% KHSO4, solankou, usušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován za vzniku 1,69 g (95 %) požadovaného produktu jako bledě žluté gumy. Elektronsprejová hmotová spektr.: 480,3 (M+H)+
Krok 2:
Ethylester 4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl)methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny
Ethylester 4- [ [ [4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl]methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 31. Z výchozí látky pro « * • 9 « 9 9 9 9
reakci 1,62 g (3,4 mmol) l-terc-butyl-4-ethylesteru 4-[ [ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-1,4-piperidindikarboxylové kyseliny, bylo izolováno 1,335 g (95 %) požadovaného produktu jako žlutohnědé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.:
380,2 (M+H)+
Krok 3:
Ethylester l-acetyl-4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl]-methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny
K roztoku 0,24 g (0,576 mmol) ethylesterů 4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny, 0,32 ml triethylaminu a katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu v 6,0 ml CH2C12 byl přidán roztok 0,068 ml (0,864 mmol) acetylchloridu v 1,0 ml CH2C12. Reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a promyta H2O, solankou, usušena nad MgSO4, filtrována přes lože ze silikagelu a koncentrována za vzniku 0,242 g (100 %) požadovaného produktu jako bezbarvé gumy. Elektronsprejová hmotová spektr.: 422,2 (M+H)+
Krok 4:
l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)piperidin-4-karboxylové kyselina l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)piperidin-4-karboxylové kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30, (krok 7) . Z výchozí látky pro reakci 0,22 g (0,524 mmol) ethylesterů l-acetyl-4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl] sulfonyl]methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny bylo izolováno 0,141 g požadovaného produktu jako bledě žluté pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 438,2 (M+FA-H)' • · ·
Krok 5:
l-acetyl-4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl] methyl]-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid l-acetyl-4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30 (krok 8) . Z výchozí látky pro reakci 0,122 g (0,31 mmol) l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny bylo izolováno 0,048 g (38 %) požadovaného produktu jako bledě žluté pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 409,2 (M+H) +
Příklad 37
Hydrochlorid 1-(2-butynyl)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu
Krok 1:
Ethylester 1-(2-butynyl}-4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl]-methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny
Směs 0,208 g (0,5 mmol) ethylesteru 4-[[[4-(2butynyloxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny, 0,044 ml (0,53 mmol) l-brom-2-butynu a 0,138 g (1,0 mmol) K2CO3 v 5,0 ml DMF byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Reakce byla naředěna EtOAc a promyta H20, solankou, usušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí EtOAc a hexanu (1:1) za vzniku 0,183 g (85 %) požadovaného produktu jako bledě žluté gumy. Elektronsprejová hmotová spektr.: 432,2 (M+H)+ • ·
Krok 2:
1-(2-butynyl)-4-[4-(2-butynyloxy)benzensulfonylmethyl]piperidin-4 -karboxylová kyselina
1-(2-butynyl)-4-[4-(2-butynyloxy)benzensulfonylmethyl]-piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 3 0 (krok 7) . Z výchozí látky pro reakci 0,153 g (0,354 mmol) ethylesteru l-(2-butynyl)-4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny, bylo izolováno 0,12 g (84 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 404,2 +H) +
Krok 3:
Hydrochlorid 1-(2-butynyl)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu
Hydrochlorid 1-(2-butynyl)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30 (krok 8). Z výchozí látky pro reakci 0,15 g (0,34 mmol) l-(2-butynyl)-4-[4-(2-butynyloxy)benzensulfonylmethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny bylo izolováno 0,05 g požadovaného produktu, který byl rozpuštěn v 1,0 ml CH2C12 a podroben působení 0,225 ml 1M HCl v CH2C12. Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl triturován etherem za vzniku 0,044 g (28 %) požadovaného produktu hydrochloridu jako béžové pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 419,2 (M+H)+
Příklad 38
N-l- (terc-butyl)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-4-hydroxy-1,4-[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-492
-hydroxy-1,4-1]sulfonyl}methyl)-N-4-hydroxy-1,4-piperidindikarboxamid
Krok 1:
Ethylester l-terc-butylkarbamoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,097 ml (0,85 mmol) terc-butylisokyanátu v 8,0 ml CH2C12, bylo přidáno 0,337 g (0,81 mmol) ethylesteru 4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl]methyl] -4-piperidinkarboxylové kyseliny (připraven z příkladu 36, krok 2) a 0,135 ml (0,97 mmol) triethylaminu a roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakce byla naředěna CH2C12 a promyta H2O, solankou, usušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl triturován směsí etheru a hexanu (1:1) za vzniku 0,284 g (73 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 479,2 (M+H) +
Krok 2:
1-[(terč-butylamino)karbonyl]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)4-onyl]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina
1-[(terč-butylamino)karbonyl]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)-4-onyl]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30 (krok 7). Z výchozí látky pro reakci 0,259 g (0,54 mmol) ethylesteru l-terc-butylkarbamoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulf onylmethyl) piperidin-4 -karboxylové kyseliny, bylo izolováno 0,169 g (69 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 451,4 (M+H)+ • · ···· • · ft • ftft · • ft · « ft • ftftftft· · · • ftft · • ft ftft • ftft · • · · • ftft • ftft ft · ftftftft
Krok 3:
N-l-(terc-butyl)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-4-hydroxy-1,4-[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-4-hydroxy-1,4-1]sulfonyl}methyl)-N-4-hydroxy-1,4-piperidindikarboxamid
N-l-(terc-butyl)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-N-4-hydroxy-1,4-[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-N-4-hydroxy-1,4-1]sulfonyl}methyl)-N-4-hydroxy-1,4 -piperidindikarboxamid byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30 (krok 8). Z výchozí látky pro reakci 0,149 g (0,33 mmol) 1- [ (terc-butylamino)karbonyl]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-onyl]-4-({[4(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny, bylo izolováno 0,077 g požadovaného produktu jako bledě žluté pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.:
466,3 (M+H) +
Příklad 39
Methyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát
Krok 1 ·.
Ethyiester methylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny
K roztoku 0,354 g (0,85 mmol) ethylesteru 4-[ [ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny v 1,0 ml CH2C12 v dusíkové atmosféře byl po kapkách přidáván roztok 0,462 ml (1,87 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl) acetamidu v 0,5 ml CH2C12 a byl míchán po dobu 1 hodiny. Reakce byla ochlazena na 0 °C a po kapkách byl přidáván roztok 0,079 ml (1,02 mmol) methylchloroformiátu v 0,5 ml CH2C12.
Reakce byla ponechána za míchání při teplotě místnosti po dobu
0
0 0 0
0· 0
0000 00« 0 0 0 0 0 0 • 00 0000 • 0
0 0 hodiny a ochlazena na 0 °C, ztlumena roztokem pufru s pH 7 a extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly promyty H20, solankou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí EtOAc a hexanu (1:2) za vzniku 0,315 g (85 %) požadovaného produktu jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 438,3 (M+H) +
Krok 2:
Monomethylester
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)-piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny
Monomethylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)-piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30 (krok 7). Z výchozí látky pro reakci 0,277 g (0,633 mmol) ethylesteru methylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny, bylo izolováno 0,175 g (67 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 410,2 (M+H) +
Krok 3:
Methyl-4-({[4-{2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát
Methyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[ (hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 3 0 (krok 8) . Z výchozí látky pro reakci 0,15 g (0,366 mmol) monomethylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)piperidin- 1, 4 -dikarboxylové kyseliny, bylo izolováno 0,053 g (34 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 425,3 (M+H)+
• · ·· ··»· ··
Příklad 40
Benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbony!]-1-piperidinkarboxylát
Krok 1:
Benzylester ethylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny
Benzylester ethylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl}-piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny byl připraven' podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 3 9 (krok 1) . Z výchozí látky pro reakci 0,312 g (0,75) ethylesteru 4-[ [ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl)methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny, bylo izolováno 0,337 g (87 %) požadovaného produktu jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 514,2 (M+H)
Krok 2:
Monobenzylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny
Monobenzylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)-piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30 (krok 7). Z výchozí látky pro reakci 0,32 g (0,623 mmol) benzylester ethylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny, bylo izolováno 0,2 g požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 484,2 (M-H)
Krok 3:
Benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4- [ (hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát
99
9 9 9
9 ·
9 9 9
9·9
9999 « · ·
• · · • 9 9 9
9 9999
9 9
Benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30, (krok 8). Z výchozí látky pro reakci 0,18 g (0,37 mmol) monobenzylesteru 4 -(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny, bylo izolováno 0,106 g (57 %) požadovaného produktu jako špinavě bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 501,3 (M+H)+
Příklad 41 l-benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-hydroxy-4-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid
Krok 1:
Ethyl-l-benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-4-4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-4-piperidinkarboxylát
Ethyl-l-benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-4-4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-4-piperidinkarboxylát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 37 (krok 1). Z výchozí látky pro reakci 0,312 g (0,75 mmol) ethylesteru 4-[[ [4-(2-butynyloxy)fenyl)sulfonyl]-methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny (připraven v příkladu 36, krok 2), bylo izolováno 0,265 g požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 470,2 (M+H) +
Krok 2:
l-benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-4-piperidinkarboxybenzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina ·♦ * »4 ·4 ·· ·· « · ···· · · · · • 4 · · 4 4 4 44 4 • 4 ···· *·· 4444 · • 44 4 · 4 444 ·· 4 »· ·Α·4 »4 ··»· l-benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-piperidinkarboxybenzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30 (krok 7).
Z výchozí látky pro reakci 0,25 g (0,53 mmol) ethyl-1-benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-piperidinkarboxylátu, bylo izolováno 0,227 g (90 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 442,2 (M+H) +
Krok 3:
l-benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-4-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid l-benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-4-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 3 0 (krok 8) . Z výchozí látky pro reakci 0,211 g (0,44 mmol) l-benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)-4-piperidinkarboxylové-benzyl-4 -({[4-(2-butynyloxy)fenyl)sulfonyl}methyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny, bylo izolováno 0,108 g požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 457,2 (M+H) +
Příklad 42
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-[(2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxamid
9 ·* ·Γ ·· *· ··« 9 · · · 9^99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 «···* 999 9999 · ··· · · · 9 · ·
9 99 9999 99 9999
Krok 1:
Ethyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-1-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxylát
Ethyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl)methyl)-1-[(2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-5-yl)karbonyl] -4-piperidinkarboxylát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30 (krok 8). Z výchozích látek pro reakci 0,333 g (0,8 mmol) ethylesteru 4-[[ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl]-methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny a 0,168 g (0,96 mmol) 2,2,5-trimethyl-(1,3)dioxan-5-karboxylové kyseliny, bylo izolováno 0,339 g (79 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 536,1 (M+H) +
Krok 2:
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-1- [ (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-1-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30 (krok 7) . Z výchozí látky pro reakci 0,299 g (0,558 mmol) ethyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-1-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4piperidinkarboxylátu, bylo izolováno 0,235 g (83 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 506,2 (M-H)'
Krok 3:
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxamid
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-[(2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidin99 karboxamid byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 3 0 (krok 8) . Z -výchozí látky pro reakci 0,22 g (0,433 mmol) 4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-1-[(2,2,5-trimethyl-l,3-aioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny, 0,16 g požadovaného produktu bylo izolováno jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 523,2 (M+H)+
Příklad 43
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1- [3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoyl]-4-piperidinkarboxamid
Směs 0,106 g (0,2 mmol) 4-({ [4-(2-butynyloxy)fenyl]- sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-[(2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-5-yl) karbonyl]-4-piperidinkarboxamidu a 2 ml IN HCI ve 2 ml THF byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakce byla naředěna EtOAc, promyta H2O, saturovaným NaHCO3, solankou, usušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl triturován etherem za vzniku 0,67 g (71 %) požadovaného produktu jako špinavě bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 483,2 (M+H)+
Příklad 44
1-(amino(imino)methyl]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-N-hydroxy-4-1]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl} -methyl)-N-hydroxy-4-oxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid
Krok 1:
N,N'-t-Boc-chráněná thiomočovina
100
K míchanému roztoku 0,57 g (7,5 mmol) thiomočoviny ve 150 ml THF v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C bylo přidáno 1,35 g (33,8 mmol) 60% NaH v minerálním oleji. Po 5 minutách byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a bylo přidáno 3,6 g (16,5 mmol) diterc-butyldikarbonátu. Po 30 minutách byla ledová lázeň odstraněna a reakce byla míchána po dobu 2 hodin. Reakce byla, poté ztlumena saturovaným roztokem NaHCO3, nalita do vody a 3x extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly promyty H2O, solankou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl triturován hexanem za vzniku 1,72 g (83 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
Krok 2:
Terc-butyl-4-[(terč-butoxyamino)karbonyl]-4-({[4-(2-yloxy)-fenyl]sulfonyl}methyl)-1-piperidinkarboxylát
Terc-butyl-4-[(terč-butoxyamino)karbonyl]-4-({[4-(2-yloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-1-piperidinkarboxylát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30 (krok 8). Z výchozích látek pro reakci 2,53 g (5,6 mmol) mono-terc-butylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)-piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny a 1,4 g (11,2 mmol) hydrochloridu O-terc-butyl-hydroxylaminu, bylo izolováno 2,31 g (79 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 523,2 (M+H) +
Krok 3:
N-(terc-butoxy)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl) -4-[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-piperidinkarboxamid
K roztoku 3,0 g (5,5 mmol) terc-butyl-4-[(terc-butoxyamino)karbonyl]-4-({[4-(2-yloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-1-piperidinkarboxylátu v 6 ml CH2C12 bylo přidáno 1,1 ml (6,05 mmol) • · • · · • · · · ξ, ♦ ····
101 trimethylsilyltrifluormethylsulfonátu, pak následovalo 0,7 ml 2,6-lutidin. Reakce byla míchána po dobu 1 hodiny a naředěna CH2C12. Organické vrstvy byly promyty H20, saturovaným NaHCO3, solankou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 2,01 g (86 %) požadovaného produktu jako špinavě bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 423,2 (M+H)+
Krok 4:
Terc-butylester[ [4- [ (terc-butoxyamino)karbonyl]-4-[[[4-(2-[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-piperidinkarboxamidbutoxykarbonyl)amino]methylen]karbamové kyseliny
Ke směsi 0,127 g (0,3 mmol) N-(terc-butoxy)-4-({ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)-4-piperidinkarboxamidu, 0,091 g (0,33 mmol) di-t-boc-chráněné thiomočoviny (získané z kroku 1) a 0,092 ml triethylaminu v 3 ml DMF bylo přidáno 0,09 g (0,33 mmol) chloridu rtufnatého a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Reakce byla naředěna EtOAc a filtrována přes lože z celitu. Organické vrstvy byly promyty H2O, solankou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl triturován hexanem za vzniku požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 665,5 (M+H) +
Krok 5:
1-[amino(imino)methyl]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-N-hydroxy-4-1]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-N-hydroxy-4oxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid
Směs 0,135 g (0,2 mmol) terc-butylesteru[[4-[(terc-butoxyamino) karbonyl]-4-[[[4-(2-(4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-4-piperidinkarboxamidbutoxykarbonyl)amino]methylen]«, · · «· «·
ΦΦΦ φφφφ · • · · · ·· · ·· · • φφφφφ·· · · · · · Φ • · · ··· · · · «4 · € · ΦΦΦΦ ·· ····
102
-karbamové kyseliny a 3 ml trifluoroctové kyseliny ve 2 ml CH2Cl2 byla zahřívána v 60 °C po dobu 24 hodin. Reakce byla koncentrována ve vakuu a byla podrobena preparátivní HPLC za vzniku 0,032 g (31 %) požadovaného produktu jako béžové pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 409,3 (M+H) +
Příklad 45
4-({[4-{2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(4-hydroxy-2-butynyl)-fenyl]suífonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(4-hydroxy-2-butynyl)-4-piperidinkarboxamid
Krok 1:
Ethyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}methyl)-1-(4-{[(3-chloranilino)karbonyl]oxy}-2-butynyl)-4-piperidinkarboxylát
Ethyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl}methyl)-1-(4-{[(3-chloranilino)karbonyl]oxy}-2-butynyl)-4-piperidinkarboxylát byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 37 (krok 1). Z výchozí látky pro reakci 0,291 g (0,7 mmol) ethylesteru 4-[[ [4-(2-butynyloxy)fenyl]suífonyl]-methyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny a 0,19 g (0,735) 4chlor-2-butynyl-(3-chlorfenyl)karbamátu, bylo izolováno 0,27 g (64 %) požadovaného produktu jako bledě žlutého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 601,3 (M+H)+
Krok 2:
Ethyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-1-(4-hydroxy-2-butynyl)-4-nyloxy)fenyl]suífonyl}methyl)-1-(4-hydroxy-2-butynyl)-4-piperidinkarboxylát
Roztok 0,22 g (0,366 mmol) ethyl-4-({[4-(2-butynyloxy)-fenyl]suífonyl}methyl)-1-(4-{[(3-chloranilino)karbonyl]oxy}-2-butynyl)-4-piperidinkarboxylátu (z kroku 1) a 0,019 g (0,44 mmol) hydrátu hydroxidu lithného ve 4 ml MeOH byl * · « » • · · · ·<· * • · 9
9 99 9 ·
103 zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakce byla koncentrována, naředěna H2O, acidifikována na pH 3 a extrahována CH2C12. Organické vrstvy byly promyty H2O, solankou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí 3% MeOH a CH2C12 za vzniku 0,12 g (73 %) požadovaného produktu jako žlutého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 448,3 (M+H) +
Krok 3:
4- ({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}methyl)-1-(4-hydroxy-2-butynyl)-4-nyl]sulfonyl)methyl)-(4-hydroxy-2-butynyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}methyl)-1-(4-hydroxy-2-butynyl)-4-ynyl]suifonyl}methyl)-1-(4-hydroxy-2-butynyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 3 0 (krok 7) . Z výchozí látky pro reakci 0,115 g (0,257 mmol) ethyl-4-({ [4- (2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}methyl)-1-(4-hydroxy-2-butynyl)-4-piperidinkarboxylátu, bylo izolováno 0,08 g (74 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 420,4 (M+H)+
Krok 4:
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonylJmethyl)-N-hydroxy-1-(4-hydroxy-2-butynyl)-fenyl]suifonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(4-hydroxy-2-butynyl)-4-piperidinkarboxamid
4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(4-hydroxy-2-butynyl)fenyl]sulfonyl)methyl)-N-hydroxy-1- (4-hydroxy-2-butynyl)-4-piperidinkarboxamid byl připraven podle obecné metody, jak byla ukázána v příkladu 30 (krok 8). Z výchozí látky pro reakci 0,073 g (0,174 mmol) 4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}methyl)-1-{4-hydroxy-2-butynyl)-4• · 9 ·
9 9 9 «· · • · ♦ • · · · • 9 99 99 A
9 9 fit »
9 99 9
9
9
104
-nyl]sulfonyl}methyl)-1-(4-hydroxy-2-butynyl) karboxylové kyseliny, bylo izolováno požadovaného produktu jako bílé pevné látky hmotová spektr.: 435,3 (M+H) +
-4-piperidin0,026 g (34 %) . Elektronsprejová
Metody pro syntézu v kapalné fázi sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou ukázány v následujícím schématu.
SO2\.CONHOtBu
SO2\.CONHOH ó
Příklad 46
Trifluoracetát 4- ({ [4- (but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-1-ethyl-N-hydroxypiperi din-4-karboxamidu
Krok A:
Roztok 0,097 g (0,23 mmol) N-(terc-butoxy)-4-({ [4-2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl-4-piperidinkarboxamidu, 0,019 ml (0,24 mmol) ethyljodidu a 0,096 ml (0,69 mmol) triethylaminu ve 2 ml CH2C12 byl třepán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, a pak koncentrován ve vakuu.
Krok B:
Roztok zbytku z kroku A v 1 ml CH2Cl2 a 1 ml kyseliny trifluoroctová byl zahříván v 50 °C po dobu 2 hodin, a pak koncentrován ve vakuu za vzniku požadovaného produktu.
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány podle postupů pro trifluoracetát 4-({ [4-(but-2-ynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)-1-ethyl-N-hydroxypiperidin-4-karboxamidu s použitím příslušných reagencií.
« · • · »♦·» • · · · • a a a a a • « · «a *
a a a a ♦ a ♦ a » • ♦ « · a a «»»·
105
Příklad 47
Reagencie - 0,029 ml (0,24 mmol) 2-chlor-5-(chlormethyl)-thiofenu
Trifluoracetát 4 -({ [4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-1-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]-N-hydroxypiperidin-4-karboxamidu
Příklad 48
Reagencie - 0,0496 g (0,24 mmol) hydrochloridu 4-pikolylchloridu
Trifluoracetát 4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-karboxamidu
Příklad 49
Trifluoracetát 4-({[4-{but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(pyridin-3-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxamidu
Krok A:
Roztok 0,097 g (0,23 mmol) N- (terc-butoxy)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl-4-piperidinkarboxamidu, 0,064 ml (0,64 mmol) triethylaminu, 0,061 g (0,34 mmol) hydrochloridu nikotinoylchloridu a 0,002 g 4-dimethylaminopyridinu ve 2 ml CH2C12 byl třepán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, a pak koncentrován ve vakuu.
Krok B:
stejný jako krok B příkladu 46.
•» · φ · · * · · * · » · · « ♦ φ * φφφφ φφφφ ♦ φ φ φ ♦ · » ΦΦΦΦΦ·· · φ · φ · φ • φ φ φφφ « φ φ φφ φ φ» φφφφ ·· φφφφ
106
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány podle postupů pro trifluoracetát 4 ({ [4-(but-2-ynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(pyridin-3-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxamidu s použitím příslušných reagencií.
Příklad 50
Reagencie - 0,04 ml (0,276 mmol) benzoylchloridu l-benzoyl-4-({[4-{but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxyp iperidin-4-karboxami d
Příklad 51
Reagencie - 0,037 ml (0,276 mmol) 2-thiofenkarbonylchloridu
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(thien-2-ylkarbonyl) piperidin-4-karboxamid
Příklad 52
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-l-ethyl-N-4-hydroxypiperidin-1,4-dikarboxamid
Krok A:
Roztok 0,097 g (0,23 mmol) N-(terc-butoxy)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl-4-piperidinkarboxamidu, 0,064 ml (0,64 mmol) triethylaminu a 0,02 ml (0,253 mmol) ethylisokyanátu ve 2 ml CH2C12 byl třepán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, a pak koncentrován ve vakuu.
0· ·· ·· ·· »0 · W »0 »
0 0 0 0 • 0 * · · 0 • 0000 00 0000
107
Krok B:
stejný jako krok B příkladu 46.
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány podle postupů pro příklad 52 s použitím příslušných reagencií.
Příklad 53
Reagencie - 0,275 ml (0,253 mmol) fenylisokyanátu
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-4-hydroxy-N-1-fenylpiperidin-1,4-dikarboxamid
Příklad 54
Reagencie - 0,32 ml (0,253 mmol) diethylkarbamylchloridu
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-l-,N-1-diethyl-N-4-hydroxypiperidin-1,4-dikarboxamid
Příklad 55
Reagencie - 0,0295 ml (0,253 mmol) morfolinkarbonylchloridu
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl)methyl)-N-hydroxy-1-(morfolin-4-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxamid
Příklad 56
Reagencie - 0,043 g (0,253 mmol) methylfenylkarbamoylchloridu
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-4-hydroxy-N-l-methyl-N-1-fenylpiperidin-1,4-dikarboxamid
108
Příklad 57
Oktyl-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-I-karboxylát
Krok A:
Roztok 0,097 g (0,23 mmol) N-(terc-butoxy)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonylJmethyl-4-piperidinkarboxamidu, 0,0495 ml (0,253 mmol) oktylchloroformiátu a 0,08 ml (0,46 mmol) diisopropylethylaminu ve 2 ml CH2C12 byl třepán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, a pak koncentrován ve vakuu.
Krok B:
stejný jako krok B příkladu 46.
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány podle postupů pro příklad 57 s použitím příslušných reagencií.
Příklad 58
Reagencie - 0,038 ml (0,253 mmol) 4-methoxyfenylchloroformiátu
4-methoxyfenyl-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-1-karboxylát
Příklad 59
Reagencie - 0,0323 ml (0,253 mmol) benzensulfonylchloridu
4-({[4-{but-2-ynyloxy)fenyl)sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(fenylsulfonyl)piperidin-4-karboxamid • · « · • · ♦ ♦ « · ·
Příklad 60
Reagencie - 0,0457 g (0,253 mmol) 1-methylimidazol-4-sulfonylchloridu ·> * * * • · · ·· · · · 999 9
109
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-1- [ (1-methyl-IH-imidazol-4-yl)sulfonyl)piperidin-4-karboxamid
Příklad 61
1-[2-(benzylamino)acetyl)-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]-sulfonylJmethyl)-N-hydroxypiperidin-4-karboxamid
Krok A:
Roztok 0,097 g (0,23 mmol) N-(terc-butoxy)-4-({ [4-2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-4-(4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonylJmethyl-4-piperidinkarboxamidu, 0,064 ml (0,64 mmol) triethylaminu, 0,064 ml (0,64 mmol) chloracetylchloridu a 0,002 g 4-dimethylaminopyridinu ve 2 ml CH2C12 byl třepán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Roztok pak byl podroben působení 0,075 ml (0,69 mmol) benzylaminu a byl třepán po dobu 18 hodin, a pak koncentrován ve vakuu.
Krok B:
stejný jako krok B příkladu 46.
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány podle postupů pro příklad 61 s použitím příslušného aminu jako reagencie.
• β · fefe 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999999 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9999
110
Příklad 62
Reagencie - 0,060 ml (0,69 mmol) morfolinu
4- ({ [4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(2-morfolin-4-ylacetyl)piperidin-4-karboxamid
Příklad 63
Reagencie - 0,076 ml (0,69 mmol) N-methylpiperazinu
4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]piperidin-4-karboxamid
Příklad č. HPLC retenční čas (min.) MS2 (M+H)T
46 1,85 395
47 2,20 498
48 1,71 458
49 2,11 472
52 2,30 438
53 2,85 486
57 3,80 523
58 2,98 517
54 2,87 466
55 2,33 480
56 2,84 500
59 2,92 507
60 2,40 511
50 2,67 471
51 2,64 477
61 2,14 514
62 1,86 494
63 1,84 507
1 podmínky kapalinové chromatografie: Hewlett Packard 1100, YMC ODS-A 4,6 mm x 50 mm 5 kolona ve 23 °C, 10 μΐ injekce: Rozpouštědlo A: 0,05% TFA/voda, Rozpouštědlo B: 0,05% TFA/acetonitril, gradient: čas 0:98% A: 1 min: 98% A, 7 min: 10% A, 8 min: 98% A, retenční čas 1 min., rychlost průtoku 2,5 ml/min, detekce: 220 a 254 nm DAD 2 podmínky hmotové spektr.: API-elektrosprej ·· ·* • · · 9 ···· · · · ·· *
9 9999 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 · · · • « a a· ···· · * 9··a
111
Příklad 64
Hydroxamid 1-acetyl-4- (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4 -karboxylové kyseliny
Krok 1:
4-but-2-ynyloxybenzensulfonylfluorid
K roztoku 2,0 g (8,18 mmol) 4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchloridu (připraven z příkladu 30, krok 4) v 10 ml acetonitrilu bylo přidáno 2,85 g (16,3 mmol) KF-CaF2 a výsledná směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla filtrován a filtrát byl koncentrován. Hrubý produkt byl rozpuštěn v EtOAc a promyt vodou. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za zisku 1,5 g (80 %) produktu jako pevné látky.
Krok 2:
Terc-butylester methylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulf onyl) piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny
K roztoku 1,58 ml (11,3 mmol) diisopropylaminu v 25 ml THF při teplotě 0 °C bylo přidáno 4,68 ml (11,7 mmol) 2,5M n-BuLi a výsledná směs byla míchána po dobu 15 min při stejné teplotě. Reakční směs byla ochlazena na -78 °C a byl přidán roztok 2,67 g (11,0 mmol) 1-(terc-butyl)-4-methyl-l, 4-piperidinkarboxylátu (připraven v příkladu 30, krok 1) v 40 ml THF. Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny a byl k ní přidán roztok 2,5 g (11,0 mmol) 4-but-2-ynyloxybenzensul fonyl fluoridu v 25 ml THF. Po míchání po dobu 4 hodin při teplotě místnosti byla reakce ztlumena saturovaným vodným roztokem NH4C1 a extrahována EtOAc, a usušena nad bezvodým Na2SO4. Hrubý produkt byl purifikován chromatografií na silikagelu za zisku 2,6 g (53 %) produktu jako pevné látky, ·« · ·· ·· · ··· · · ♦ · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 <
> · 9999 9 9 9 9999 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 * 99 9999 99 9999
112 ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : <5* 1,44 (s, 9Η) , 1,87 (m, 3Η) , 1,98 (m, 2Η) , 2,32 (m, 2Η) , 2,62 (m, 2Η) , 3,74 (s, 3Η) , 4,17 (τη, 2Η) , 4,74 (m, 2Η) , 7,09 (d, 2Η, J= 7,2 Hz), 7,71 (d, 2H, J= 7,2 Hz) .
Krok 3:
Methylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 500 mg (1,11 mmol) produktu z kroku 2 v 10 ml methylenchloridu byly přidány 2 ml 4M HCl a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pevná látka byla filtrována, promyta etherem za zisku 410 mg (95 %) produktu jako pevné látky. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : J 1,86 (m,
3H) , 2,52 (m, 4H) , 2,89 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 4,74 (m, 2H) , 7,10 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,69 (d, 2H, J= 8,7 Hz) .
Krok 4:
Methylester l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-píperidin-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 105 mg (0,23 mmol) produktu z kroku 3 v 1 ml methylenchloridu bylo přidáno 93 mg (0,92 mmol) triethylaminu, 18 mg (0,23 mmol) acetylchloridu, a pak následovalo katalytické množství dimethylaminopyridinu. Výsledná směs byla míchána po dobu 8 hodin při teplotě místnosti, ztlumena vodou a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována za vzniku 75 mg (80 %) produktu jako pevné látky.
Krok 5:
l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina ·» * • · ·· ·· ·* ·♦ • ·» * · ♦ · 9 • · · · ·· · · · < * ······· · · · · * ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 99 9999
113
Roztok 240 mg (0,61 mmol) esteru z kroku 4 a 18 mg (0,75 mmol) hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody (3:3:2) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Směs byla koncentrována, acidifikována na pH 3 až 5 s IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou a usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytlo kyselinu. Výtěžek: 200 mg (87 %). XH NMR (300 MHz, aceton-ds) : δ 1,84 (t, 3H, J= 2,8 Hz), 1,90-2,05 (m, 2H) , 2,06 (s, 3H) , 2,25-2,51 (m, 3H) , 3,06 (m, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 4,63 (m, 1H), 4,86 (q, 1H, J=2,0).
Krok 6:
Hydroxamid l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4 -karboxylové kyseliny
K roztoku 180 mg (0,48 mmol) l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulf onyl) piperidin-4 -karboxylové kyseliny v dimethylformamidu bylo přidáno 77 mg (0,57 mmol) hydroxybenzotriazolu, pak následovalo 127 mg (0,66) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,078 ml (0,71 mmol) N-methylmorfolinu. Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, kdy bylo přidáno 0,145 ml (2,37 mmol) 50% vodného roztoku hydroxylaminu a směs byla míchána po dobu 15 hodin při stejné teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a k hrubému produktu byla přidána směs ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla oddělena a promyta postupně IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, saturovaným vodným hydrouhličitanem sodným a vodou. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za zisku 100 mg (53 %) produktu jako pevné látky. XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,64 (m, 1H) , 1,85 (m, 3H) , 1,99 (s, 3H) ,
2,31 (m, 4H) , 2,83 (m, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 4,41 (m, 1H) , 4,88 ·· 0 90 99
9 0 0 0 0 0
0 0 0 9 9 9
0000000 0 ·
9 0 0 0 0
9 09 9099 ··
114 (m, 2H) , 7,16 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 9,0 Hz),
9,20 (m, 1H), 11,00 (m, 1H), MS-ES:m/z, 395,2 (M+H)+.
Příklad 65
Hydroxamid l-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4 -karboxylové kyseliny
Krok 1:
Methylester l-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4 -karboxylové kyseliny
K roztoku 400 mg (1,03 mmol) methylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové v 10 ml chloroformu bylo přidáno 416 mg triethylaminu, 144 μΐ (1,24 mmol) následovalo katalytické množství
Výsledná směs byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, ztlumena vodou a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována za vzniku 375 mg (80 %) produktu jako pevné látky. MS-ES:m/z, 456,1 (M+H)+.
kyseliny, (4,12 mmol) benzoylchloridu, pak dimethylaminopyridinu.
Krok 2:
1-benzoyl-4 -(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina
1-benzoyl-4 -(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena z výchozích látek pro reakci 300 mg (0,66 mmol) methylesteru l-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny a mg (0,75 mmol) hydroxidu lithného. Výsledná reakční směs byla zpracována tak, jak bylo ukázáno v příkladu 64, (krok 5). Výtěžek: 250 mg (86 %) kyseliny. HR-MS: m/z, výpočet pro
C23H23NO6S 442,1319, změřeno 442,1317.
•-4 • 4 4 4· 44
444 4 * · · 4444
44«· 4 4 4 44 4
4 4444 4 4 4 444 4 4
444 444 444 • 4 4 44 444· 44 4444
115
Krok 3:
Hydroxamid 1-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
Obecný postup pro krok 6 (příklad 64) byl následován s použitím 100 mg (0,23 mmol) l-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu, 36 mg (0,27 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 62 mg (0,32 mmol) hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, 0,038 ml (0,35 mmol) N-methylmorfolinu a 0,083 ml (1,15 mmol) hydroxylaminu za zisku 40 mg (38 %) produktu jako pevné látky. MS-ES:m/z, 457,2 (M+H)+.
Příklad 66
Hydroxamid 1-(4-methoxybenzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxy benzensulfonyl) piperidin-4 -karboxylové kyseliny
Krok 1:
Methylester 1-(4-methoxybenzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensul fonyl) piper idin- 4 -karboxylové kyseliny
K roztoku 260 mg (0,77 mmol) methylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny v 7 ml chloroformu bylo přidáno 311 mg (3,08 mmol) triethylaminu, 158 mg (0,92 mmol) 4-methoxybenzoylchloridu, pak následovalo katalytické množství dimethylaminopyridinu. Výsledná směs byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, ztlumena vodou a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována za vzniku 280 mg (75 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C25H27NO7S 486,1581, změřeno 486,1576.
• · • · ·« · ·» • · · 9 • · ft · 9 9 9 9 9 * • · ftftftft 9 · ft ftftftft ft • ftft ftftft ftft· ftft · ftft ftftftft ftft ftftftft
116
Krok 2:
1-(4-methoxybenzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina
1-(4-methoxybenzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina byla připravena podle postupu z přikladu 64 (krok 5) . Z výchozích látek pro reakci 250 mg (0,52 mmol) methylesteru 1-(4-methoxybenzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1) a 1,03 ml (1,03 mmol) IN hydroxidu sodného, bylo izolováno 150 mg (62 %) kyseliny. HR-MS: m/z, výpočet pro C24H25NO7S 472,1425, změřeno 472,1426.
Krok 3:
Hydroxamid 1-(4-methoxybenzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
Hydroxamid 1-(4-methoxybenzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny byl připraven podle postupu z příkladu 64 (krok 6) . Z výchozích látek pro reakci 90 mg (0,19 mmol) 1-(4-methoxybenzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu, 31 mg (0,23 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 51 mg (0,27 mmol) hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, 0,031 ml (0,28 mmol) N-methylmorfolinu a 0,068 ml (0,95 mmol) hydroxyl ami nu, bylo izolováno 70 mg (76 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C24H26N2O7S 487,1534, změřeno 487,1531.
Příklad 67
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(pyrolidin-1-karbonyl)-4-piperidinkarboxamid
0 00 «· • 00 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0
0000000 0 <0 0 0 0 « 0 0
0 00 0000
0
117
Krok 1:
Methylester 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(pyrolidin-1-karbonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 400 mg (1,-03 mmol) methylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny v 10 ml chloroformu bylo přidáno 208 mg (2,06 mmol) triethylamínu, 206 mg (1,54 mmol) pyrolidinkarbonylchloridu, pak následovalo katalytické množství dimethylaminopyridinu. Výsledná směs byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, ztlumena vodou a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována za vzniku 400 mg (87 %) produktu jako pevné látky, MS-ES:m/z, 449,3 (M+H)+.
Krok 2:
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(pyrolidin-1-karbonyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(pyrolidin-1-karbonyl) piperidin-4 -karboxylová kyselina byla připravena podle postupu z příkladu 64 (krok 5) . Z výchozí látky pro reakci 250 mg (0,52 mmol) methylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulf onyl) -1-(pyrolidin-l-karbonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve 4 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1) a 1,03 ml (1,03 mmol) IN hydroxidu sodného, bylo izolováno 150 mg (62 %) kyseliny. HR-MS: m/z, výpočet pro C24H25NO7S 472,1425, změřeno 472,1426.
Krok 3:
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(pyrolidinl-karbonyl) -4-piperidinkarboxamid byl připraven podle postupu z příkladu 64 (krok 6) . Z výchozích látek pro reakci 2 55 mg (0,23 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(pyrolidin-l-karbonyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny v 6 ml dimethylformamidu, 96 mg (0,71 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, »« · ·· ·· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9999 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 99 9999
118
157 mg (0,82 mmol) hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,099 ml (0,84 mmol) N-methylmorfolinu a 0,181 ml (2,8 mmol) hydroxylaminu, bylo izolováno 150 mg (60 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, vypočet pro C2iH27N3O6S 450,1693, změřeno 450,1692.
Příklad 68
Ethyl-4-(4-but-ynyloxybenzensulfonyl)-4-[(hydroxyamino)-karbonyl]-1-piperidinkarboxylát
Krok 1:
l-ethyl-4-methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1,4-piperidindikarboxylát
K roztoku 400 mg (1,03 mmol) methylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny v 10 ml chloroformu bylo přidáno 865 mg (10,3 mmol) hydrouhličitanu sodného, 0,147 ml (1,54 mmol) ethylchloroformiátu. Výsledná směs byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, ztlumena vodou a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována za vzniku 425 mg (98 %) produktu jako pevné látky. MS-ES:m/z, 424,4 (M+H)+.
Krok 2:
1-(ethylkarbonyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-piperidinkarboxylová kyselina
1-(ethylkarbonyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle postupu z příkladu 64 (krok 5) . Z výchozí látky pro reakci 400 mg (0,95 mmol) l-ethyl-4-methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1,4-piperidindikarboxylátu v 8 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody (1:1:0,5) a 50 mg (2,04 mmol)
0« 0 • 0
119 hydroxidu lithného, bylo izolováno 340 mg (88 %) kyseliny. HRMS: m/z, výpočet pro C19H23NO7S 408,1122, změřeno 408,1126.
Krok 3:
Ethyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-4-[(hydroxyamino)-karbonyl]-1-piperidinkarboxylát
Ethyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-4-[(hydroxyamino)-karbonyl]-1-piperidinkarboxylát byl připraven podle postupu z příkladu 64 (krok 6) . Z výchozích látek pro reakci 225 mg (0,55 mmol) 1-(ethylkarbonyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-piperidinkarboxylové kyseliny v 6 ml dimethylformamidu, 89 mg (0,66 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 148 mg (0,77 mmol) hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, 0,091 ml (0,86 mmol) N-methylmorfolinu a 0,168 ml (2,75 mmol) hydroxylaminu, bylo izolováno 150 mg (64 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C19H24N2O7S 425,1377, změřeno 425,1375.
Příklad 69
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(trifluormethyl)sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid
Krok 1:
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(trifluormethyl)-sulfonyl]-4-piperidinkarboxylát
K roztoku 350 mg (0,90 mmol) methylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny v 10 ml chloroformu bylo přidáno 182 mg (1,81 mmol) triethylaminu, 0,125 ml (1,17 mmol) trifluormethansulfonylchloridu, pak následovalo katalytické množství dimethylaminopyridinu. Výsledná směs byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, ztlumena vodou a extrahována methylenchloridem.
• 4 ·»··· 9 4 • · · ·
120
Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována za vzniku 245 mg (56 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C18H20F3NO7S2 484,0706, změřeno 484,0700.
Krok 2
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(trifluormethyl)-suífonyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(trifluormethyl)-suífonyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle postupu z příkladu 64 (krok 5) . Z výchozí látky pro reakci 225 mg (0,47 mmol) methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzen-sulfonyl)-1-[(trifluormethyl)suífonyl]-4-piperidinkarboxylátu v 8 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody (1:1:0,5) a 24 mg (0,98 mmol) hydroxidu lithného, bylo izolováno 175 mg (80 %) kyseliny. MS-ES:m/z, 468,1 (M-H)’.
Krok 3:
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(trifluormethyl)suífonyl]-4-piperidinkarboxamid
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(trifluormethyl)suífonyl]-4-piperidinkarboxamid byl připraven podle postupu z příkladu 64 (krok 6) . Z výchozích látek pro reakci 145 mg (0,31 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-l-[(trifluormethyl)suífonyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve 3 ml dimethylformamidu, 50 mg (0,37 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 83 mg (0,47 mmol) hydroehloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, 0,051 ml (0,47 mmol) N-methylmorfolinu a 0,095 ml (1,55 mmol) hydroxylaminu, bylo izolováno 90 mg (60 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C17H19F3N2O7S2 485,0659, změřeno 485,0666^
121
Příklad 70
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(3-pyridinylkarbonyl) -4-piperidinkarboxamid
Krok 1:
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinkarboxylát
K roztoku 500 mg (1,29 mmol) methylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu bylo přidáno 443 mg (4,39 mmol) triethylaminu, 276 ml (1,55 mmol) nikotinylchloridu, pak následovalo katalytické množství dimethylaminopyridinu. Výsledná směs byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, ztlumena vodou a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována za vzniku 460 mg (78 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C23H24N2O6S 457,1428, změřeno
457,1428.
Krok 2:
4- (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle postupu z příkladu 64 (krok 5) . Z výchozí látky pro reakci 430 mg (0,94 mmol) methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinkarboxylátu v 8 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1) a 1,89 ml (1,89 mmol) IN hydroxidu sodného vzniklo 235 mg(57 %) kyseliny. HR-MS: m/z, výpočet pro C22H22N2O6S 443, 1271, změřeno 443,1270.
122
Krok 3:
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(3-pyridinylkarbonyl) -4 -piperidinkarboxamid byl připraven podle postupu z příkladu 64 (krok 6) . Z výchozích látek pro reakci 195 mg (0,44 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridiny1karbonyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu, 72 mg (0,53 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 119 mg (0,62 mmol) hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, 0,072 ml (0,66 mmol) N-methylmorfolinu a 0,135 ml (2,2 mmol) hydroxylaminu, bylo izolováno 65 mg (32 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C22H23N3O6S 458,1380, změřeno 458,1373.
Příklad 71
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(2-thienylkarbonyl) -4-piperidinkarboxamid
Krok 1:
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl (-4-piperidinkarboxylát
K roztoku 500 mg (1,29 mmol) methylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu bylo přidáno 261 mg (2,58 mmol) triethylaminu, 227 mg (1,55 mmol) thiofenylkarbonylchloridu, pak následovalo katalytické množství dimethylaminopyridinu. Výsledná směs byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, ztlumena vodou a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována za vzniku 480 mg (81 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C22H23NO6S2 462,1040, změřeno
462,1039.
·· ·· « « · · • · · • · ·· • · · • · • · · • · · · · · • · · · · • · ·
123
Krok 2 :
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle postupu z příkladu 64 (krok 5) . Z výchozí látky pro reakci 435 mg (0,94 mmol) methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-4-piperidinkarboxylátu v 8 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1) a 1,89 ml (1,89 mmol) IN hydroxidu sodného vzniklo 360 mg (86 %) kyseliny. HR-MS: m/z, výpočet pro C2iH21NO6S= 448,0883, změřeno 448,0882.
Krok 3:
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(2-thienylkarbonyl)-4-piperidinkarboxamid
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(2-thienylkarbonyl)-4-piperidinkarboxamid byl připraven podle postupu z příkladu 64 (krok 6) . Z výchozích látek pro reakci 335 mg (0,75 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny v 7 ml dimethylformamidu, 121 mg (0,90 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 201 mg (1,05 mmol) hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, 0,124 ml (1,13 mmol) N-methylmorfolinu a
0,229 ml (3,75 mmol) hydroxylaminu, bylo izolováno 216 mg (62 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C21H22N2O6S2 463,0992, změřeno 463,0988.
Příklad 72
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]4-piperidinkarboxamid • · a · • a · · · aaa aaa • · · · · · a ······· a aa aaa· «a
124
Krok 1:
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(4-methoxyfenyl)-sulfonyl]-4-piperidinkarboxylát
K roztoku 500 mg (1,29 mmol) methylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensul fonyl) piperidin- 4 -karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu bylo přidáno 261 mg (2,58 mmol) triethylaminu, 320 mg (1,55 mmol) 4-methoxyfenylsulfonylchloridů, pak následovalo katalytické množství dímethylaminopyridinu. Výsledná směs byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, ztlumena vodou a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována za vzniku 590 mg (88 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C24H27NO8S2 522,1251, změřeno 522,1252.
Krok 2:
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(4-methoxyfenyl)-sulfonyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(4-methoxyfenyl)-sulfonyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle postupu z příkladu 64 (krok 5) . Z výchozí látky pro reakci 545 mg (1,04 mmol) methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-piperidinkarboxylátu v 8 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1) a 2,09 ml (2,09 mmol) 1 N hydroxidu sodného za zisku 446 mg (85 %) kyseliny. HR-MS: m/z, výpočet pro C23H25NO8S2 508,1094, změřeno 508,1073.
Krok 3:
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(4-methoxyfenyl) sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(4-methoxyfenyl) sulfonyl] -4-piperidinkarboxamid byl připraven podle • · • ·
9 9
9 9
9 9
9999 • · · • · · · • · · · · ·
9 9
9 9
9 99 9
125 postupu z příkladu 64 (krok 6) . Z výchozích látek pro reakci 402 mg (0,79 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[ (4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny v 8 ml dimethylformamidu, 128 mg (0,95 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 212 mg (1,11 mmol) hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, 0,130 ml (1,19 mmol) N-methylmorfolinu a 0,242 ml (3,95 mmol) hydroxylaminu, bylo izolováno 3 96 mg (96 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C23H26N2O8S2 523,1203, změřeno 523,1198.
Příklad 73
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxamid
Krok 1:
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-((2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxylát
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(2,2,5-trimethyl-1, 3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxylát byl připraven podle postupu z příkladu 64 (krok 6) . Z výchozích látek pro reakci 500 mg (1,29 mmol) methylesteru -ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové v 10 ml dimethylformamidu, 224 mg (1,29 mmol trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)karboxylové kyseliny, (1,56 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 346 mg
1- [3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (1,94 mmol) N-methylmorfolinu, za zisku
385 mg(59 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C25H33NO8S 508,2000, změřeno 508,1998.
4- (4-but-2kyseliny ' (2,2,52 09 mg (1,81 mmol) hydrochloridu a 0,212 ml • · ·
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4
4
4 44 44 44
4 4 4 · 4 4
4 4 4 ·
4 4
4444
126
Krok 2:
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina byla připravena podle postupu z příkladu 40 (krok 5) . Z výchozí látky pro reakci 335 mg (0,66 mmol) methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-5-yl)-karbonyl]-4-piperidinkarboxylátu ve 4 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1) a 1,3 ml (1,3 mmol) IN hydroxidu sodného za zisku 315 mg (97 %) kyseliny. HR-MS: m/z, výpočet pro C24H3iNO8S 494,1843, změřeno 494,1835.
Krok 3:
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxamid
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxamid byl připraven podle postupu z příkladu 64 (krok 6) . Z výchozích látek pro reakci 280 mg (0,57 mmol) 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[(2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-5-yl)-karbonyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny v 6 ml dimethylformamidu, 92 mg (0,57 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 153 mg (0,80 mmol) hydrochloridu 1-[3(dimethylamino)-propyl]ethylkarbodiimidu, 0,094 ml (0,85 mmol) N-methylmorfolinu a 0,174 ml (2,85 mmol) hydroxylaminu, bylo izolováno 180 mg (62 %) produktu jako pevné látky. HR-MS: m/z, výpočet pro C24H32N2O8S 531,1771, změřeno 531,1768.
Příklad 74
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoyl]-4-piperidinkarboxamid • · · fe · fefe fefe fefe • fefe fefefefe «··· • fefefe · · · fefe · • ····· fefefe fefe·· · fe·· fefefe fefefe fefe · fefe ···· fefe fefefe·
127
K roztoku 150 mg (0,29 mmol) produktu z příkladu 73 ve 2 ml tetrahydrofuranu byly přidány 2 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs byla míchána po dobu 4 hodin. Organická vrstva byla promyta hydrouhličitanem sodným, solankou a usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za zisku 40 mg (29 %) produktu. HR-MS: m/z, výpočet pro C2iH28N2O8S 469,1639, změřeno 469,1637.
Příklad 75
Terc-butyl-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl} -4- [(hydroxyamino) karbonyl]-1-piperidinkarboxylát
Krok 1:
1-(terč-butoxykarbonyl)-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxylová kyselina
Roztok 15 g (33,2 mmol) terc-butylesteru methylesteru 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny (z příkladu 64, krok 2) ve 100 ml vody, 50 ml methanolu a 50 ml tetrahydrofuranu byl podroben působení 2,73 g (66,4 mmol) hydrátu hydroxidu lithného a byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a filtrována přes celit. K filtrátu byla přidána vodná IN kyselina chlorovodíková. Byla získána hustá guma, která byla rozpuštěna v dichlormethanu a promyta vodou. Koncentrace organická fáze poskytla 14,9 g pěny. Triturace diethyletherem poskytla 1-(tercbutoxykarbonyl)-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxylovou kyselinu jako bílého prášku. Elektrosprej MS m/z, 482 (M-H)'.
128
Krok 2:
Terc-butyl-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}-4-[(hydroxyamino) karbonyl]-1-piperidinkarboxylát
3,53 ml (46 mmol) dimethylformamidu bylo přidáno k roztoku
22,9 ml oxalylchloridu (2,0M roztok v díchlormethanu) v 25 ml díchlormethanu při teplotě 0 °C. Po 15 minutách byl přidán roztok 10 g (22,9 mmol) 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}-4-piperidinkarboxylové kyseliny v dimethylformamidu a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Po 1 hodině byla reakční směs přidána ke směsi 16 g (229 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 48 ml (344 mmol) triethylaminu, 123 ml vody a 500 ml tetrahydrofuranu, která byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 15 minut. Reakce byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Po 18 hodinách byla reakce naředěna ethylacetátem a promyta saturovaným vodným hydrouhličitanem sodným (3x), a poté usušena nad uhličitanem draselným a koncentrována ve vakuu. Triturace diethyletherem poskytla 6,3 g terc-butyl-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylátu jako bílého prášku. XH NMR (DMSO-ds, 300 MHz): δ 1,38 (s, 9H, t-butyl), 1,6-1,7 (m, 2H, CHH), 1,85 (t, 3H, CH3, J = 2,2 Hz), 2,2-2,3 (m, 2H, CHH), 2,5-2,7 (m, 2H,
NCHH) , 3,9-4,0 (m, 2H, NCHH) , 4,87 (q, 2H, OCH2, J = 2,2 Hz),
7,1-7,7 (m, 4H, ArH). Elektrosprej MS m/z, 453 (M+H)+
Příklad 76
Hydrochlorid 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]suifonyl}-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu
K 6,3 g (13,9 mmol) terc-butyl-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]-suifonyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylátu (připraven z příkladu 75) byla přidána 4N kyselina • ·
ΒΒ ·
• · ···· • B · • · · · B • Β B B · · Β Β B
• · · • · Β « · B ·« ····
129
chlorovodíková v dioxanu. Po 6 hodinách byla reakčni směs
koncentrována ve vakuu. Byl přidán methanol a výsledná směs
byla koncentrována ve vakuu. Byl přidán dichlormethan a odstraněn ve vakuu (2x) . Triturace diethyletherem poskytla 5,14 g hydrochloridu 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu jako bílého prášku. XH NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 1,86 (t, 3H, CH3, J = 2,2 Hz), 2,0-2,7 (m, 8H, CH2) , 4,89 (q, 2H, OCH2, J = 2,2 Hz), 7,1-7,8 (m, 4H, ArH), 8,8-11,0 (m, 4H, NH2, NHOH) . Elektrosprej MS m/z, 353 (M+H) +
Příklad 77
Hydrochlorid methyl-((4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinyl}methyl)benzoátu
K 2,5 g (6,43 mmol) hydrochloridu 4-{[4-(2-butynyloxy)-fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu (připraven z příkladu 76) a 1,62 g (7,07 mmol) methyl-4- (brommethyl)benzoátu ve 100 ml methanolu v 50 °C bylo přidáno 2,25 ml (16,1 mmol) triethylaminu. Po 30 minutách bylo přidáno dalších 50 ml methanolu. Po 18 hodinách byla reakčni směs koncentrována ve vakuu a byla přidána 10 ml IN vodná kyselina chlorovodíková a voda. Výsledná pevná látka byla izolována a bylo k ní přidáno 20 ml methanolu a IN kyselina chlorovodíková v 15 ml diethyletheru. K výslednému roztoku byl přidán diethylether. Triturace precipitátu poskytla 2,4 g hydrochloridu methyl-({4-{ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-l-piperidinyl}methyl)benzoátu jako bílého prášku. ΧΗ NMR (DMSO-d6, 3 00 MHz) : δ 1,85 (t, 3H, CH3ř J = 2,2 Hz), 2,1-3,5 (m, 8H, CH2) , 3,87 (S, 3H, OCH3) , 4,40 (bd s, 2H, NCH2Ar) , 4,89 (q, 2H, OCH2, J = 2,2 Hz) , 7,1-8,1 (m, 8H, ·
99 ·· ·0
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 0 0 · ·· ·
0 0000 0 0 0 0000 0 000 000 000 00 0 00 0000 00 0000
130
ArH), 9,3-11,2 (m, 3Η, NH, ΝΗΟΗ) . Elektrosprej MS m/z, 501,5 (M+H) +
Příklad 78
Hydrochlorid 4-({4-{ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinyl}methyl)benzoové kyseliny
K 0,072 g (0,134 mmol) hydrochloridu methyl-({4-{ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinyl } methyl ) benzoátu (připraven z příklad 77) v 1 ml methanolu bylo přidáno 0,5 ml IN vodného hydroxidu sodného. Po 18 hodinách bylo přidáno 0,5 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a reakční směs byla koncentrována ve vakuu. Byla přidána voda a precipitát byl triturován za vzniku 0,040 g hydrochloridu 4-({4-{ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinyl}methyl)benzoové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky. •’Ή NMR (DMSO-ds, 300 MHz): δ 1,85 (t, 3H, CH3, J = 2,2 Hz), 2,1-3,5 (m, 8H, CH2) , 4,37 (bd s, 2H, NCH2Ar) , 4,89 (q, 2H, OCH2, J = 2,2 Hz), 7,08,1 (m, 8H, ArH), 9,3-11,2 (m, 3H, NH, ΝΗΟΗ), 13,1 (bd s, 1H,
COOH). Elektrosprej MS m/z, 487,1 (M+H) +
Příklad 79
Hydrochlorid 1-[4-(aminokarbonyl)benzyl]-4-{[4-(2-butynyloxy)-fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu
K 0,20 g hydrochloridu methyl-({4-{[4-(2-butynyloxy)-fenyl]sulfonyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinyl}-methyl) benzoátu (z příkladu 77) v 10 ml methanolu byly přidány 4 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného. Po • 9 · ·· 0· ·· ·· • * · 9000 0000
0000 0· 9 99 0
0000000 0 0 00 0 0 • 00 000 000 00 0 00 0000 00 0000
131 několika týdnech byla reakční směs koncentrována ve vakuu a podrobena chromatografií na silikagelu (směs methanolu a dichlormethanu) za vzniku bílého prášku, který byl rozpuštěn v dichlormethanu a methanolu. Byla přidána IN kyselina chlorovodíková v diethyletheru, a pak následovalo přidání dalšího diethyletheru. Triturace poskytla 0,106 g hydrochloridu 1-[4(aminokarbonyl)benzyl]-4-{[4-(2-butynyloxy)-fenyl] sulfonyl}-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu jako bílého prášku. XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 1,85 (t, 3H, CH3, 3 = 2,2
Hz) , 2,2-3,5 (m, 8H, CH2) , 4,33 (bd s, 2H, NCH2Ar) , 4,89 (q,
2H, OCH2, J = 2,2 Hz), 7,1-8,0 (m, 8H, ArH) , 7,47 (s, 1H,
CONH), 8,04 (s, 1H, CONH), 9,35 (bd s, 1H, NHOH), 10,44 (bd s, 1H, NHOH), 11,1 (s, 1H, NH). Elektrosprej MS m/z, 486,3 (M+H) +
Příklad 80
Terc-butyl-4-{[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfinyl}-4[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-1-karboxylát
K 0,30 g terc-butyl-4-{[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfanyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-1-karboxylátu (získaného z příkladu 14) v 10 ml methanolu byly přidány 3 ml 30% vodného peroxidu vodíku. Po 3 dnech byla přidána voda a dichlormethan a organická fáze byla promyta vodným Na2SO3. Koncentrace organické fáze poskytla látku, která byla rozpuštěna v 8 ml methanolu a podrobena působení 30% vodného peroxidu vodíku. Po několika dnech zpracování, jak uvedeno výše, poskytla 0,26 g terc-butyl-4-{[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfinyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-1-karboxylátu jako bezbarvé pěny. ’Ή NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 1,38 (s, 9H, t-butyl) , 1,5-1,7 (m, 2H, CHH) , 1,85 (t, 3H, CH3, J = 2,2 Hz), 2,1-2,2 (m, 2H, CHH) ,
2,5-2,7 (m, 2H, NCHH) , 3,8-4,0 (m, 2H, NCHH) , 4,81 (q, 2H,
00 ·· 00 0 00 0 0 0*0 0000 00 0 00 0 0 0 0000 000 0000 0 000 000 000
0 00 0000 00 0000
132
OCH2, J = 2,2 Hz), 7,1-7,4 (m, 4H, ArH), 9,1 (s, 1H, NHOH),
10,8 (s, 1H, NHOH). Elektrosprej MS m/z, 437,2 (M+H) +
Příklad 81
Hydrochlorid hydroxamidu 4-(4-(but-2-ynyloxybenzensulfinyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny
K 0,26 g terc-butyl-4-{[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfinyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-1-karboxylátu (připraven v příkladu 80) byla přidána 4N kyselina chlorovodíková ve 4 ml dioxanu. Po 1 hodině byla reakční směs koncentrována ve vakuu. Byl přidán methanol a odstraněn ve vakuu. Byl přidán dichlormethan a odstraněn ve vakuu (3x) za vzniku 0,19 g hydrochloridu hydroxamidu 4-(4-(but-2-ynyloxybenzensulfinyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako žluté pevné látky. XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 1,86 (t, 3H, CH3, J = 2,2 Hz), 1,7-2,8 (m, 8H, CH2) , 4,82 (q, 2H, OCH2, J = 2,2 Hz), 7,1-7,5 (τη, 4H, ArH), 8,4-11,0 (m, 4H, NH2, NHOH). Elektrosprej MS m/z, 337,2 (M+H) +
Příklad 82
Hydrochlorid hydroxamidu 1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfinyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,162 g (0,434 mmol) hydrochloridu hydroxamidu 4-(4-(but-2-ynyloxybenzensulfinyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny (připraven v příkladu 81) a 0,120 g (0,478 mmol) 4brombenzylbromidu v methanolu bylo přidáno 0,13 ml (0,91 mmol) triethylaminu. Po 4 hodinách byla reakční směs koncentrována ve vakuu a podrobena chromatografii na silikagelu (směs methanolu a dichlormethanu) za vzniku olej ovité pevné látky, φφφφ φφ φφ φ* «φ φ · · · φ · * · • φ · φ · φ φ · φφφφ φ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφφφ
133 která byla rozpuštěna v dichlormethanu. K roztoku byl přidán 1 ml IN kyseliny chlorovodíkové v etheru. Koncentrace ve vakuu poskytla 0,102 g hydrochloridu hydroxamidu 1-(4-brombenzyl)4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfinyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako žlutohnědé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,85 (t, 3H, CH3, J = 2,2 Hz), 1,9-3,5 (m, 8H, CH2) , 3,87 (S, 3H, OCH3) , 4,3 (bd s, 2H, NCH2Ar) , 4,82 (q, 2H, OCH2, J = 2,2 Hz), 7,0-7,8 (m, 8H, ArH), 9,2-11,1 (m, 3H, NH, NHOH).
Elektrosprej MS m/z, 505,1/507,2 (M+H)+
Farmakologie
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly hodnoceny jako inhibitory enzymů MMP-1, MMP-9, MMP-13 a enzymu konvertujícího TNF-α (TÁCE). Použité postupy standardních farmakologických testů a získané výsledky, které prokázaly tento biologický profil, jsou ukázány níže.
Postupy testů měření inhibice MMP-1, MMP-9 a MMP-13
Postupy standardních farmakologických testů jsou založeny na štěpení thiopeptidových substrátů, jako je například Ac-Pro-Leu-Gly(2-merkapto-4-methylpentanoyl)Leu-Gly-OEt metaloproteinázami mezibuněčné hmoty MMP-1, MMP-13 (kolagenázy) nebo MMP-9 (gelatináza), které má za následek uvolnění substrátového produktu, který reagoval kolorimetricky s DTNB (5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoová kyselina)). Enzymová aktivita je měřena rychlostí zesílení intenzity barvy. Thiopeptidový substrát je připraven čerstvý jako 20mM zásobní roztok ve 100% DMSO a DTNB je rozpuštěn ve 100% DMSO jako lOOmM zásobní roztok a uložen ve tmě při teplotě místnosti. Jak substrát tak DTNB jsou před použitím společně naředěny na lmM koncentraci substrátovým pufrem (50mM HEPES, pH 7,5, 5mM CaCl2) . Zásobní roztok enzymu je naředěn pufrem (50mM HEPES, pH 7,5, 5mM CaCl2, 0,02% Brij) na požadovanou konečnou ·* · 9» 99 99 »· »** * » « · · · » 9 i 9 9 9 9 9 9 9 9 · ► · 999 » · · 9 9 9 · · · ·· » · · ·* ·*·9 ·
1· 9999
134 koncentraci. Pufr, enzym, vehikulum nebo inhibitor a DTNB/substrát jsou přidány v tomto pořadí na 96 jamkovou destičku (celkový objem reakce 200 μΐ) a zesílení intenzity barvy je monitorováno spektrofotometricky po dobu 5 minut ve 405 nm na přístroji na odečítání destiček a zesílení intenzity barvy v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.
Nebo je použit fluorescenční peptidový substrát. V tomto testu peptidový substrát obsahuje fluorescenční skupinu a skupinu zhášejíc! fluorescenci. Po štěpeni substrátu MMP je vzniklá fluorescence kvantifikována na , fluorescenčním přístroji na odečítání destiček pufru HCBC (50mM HEPES, pH 7,0, 5mM CaT, 0,02% Brij, 0,5% cystein) s lidskou rekombinantní MMP-1, MMP-9 nebo MMP-13. Substrát je rozpuštěn v methanolu a uložen zmražený v lmM alikvotech. Pro test byly substrát a enzymy naředěny v pufru HCBC na požadované koncentrace. Sloučeniny byly přidány na 96 jamkovou destičku obsahující enzym a reakce začala přidáním substrátu. Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 nm) po dobu 10 minut a zvýšení fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.
Pro každý test, s thiopeptidem nebo fluorescenčním peptidem, je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce. Je potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85). Je vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05) s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislosti na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl jsou stanoveny s použitím lineární regrese.
Test probíhá v testovacím +2
Postup testu pro měření inhibice TÁCE
Na 96 jamkových černých mikrotitračních destičkách byl do každé jamky dán roztok složený z 10 μΐ TÁCE (konečná ·· · · ····· ···· ·< * · * * • · ···· · · * · · · · · ··· · · · ··· ·· · ·· ···· ·· ····
135 koncentrace 1 pg/ml), 70 μΐ pufru Tris, pH 7,4, obsahujícího 10% glycerol (konečná koncentrace 10 mM) a 10 μΐ roztoku testované sloučeniny v DMSO (konečná koncentrace 1 μΜ, DMSO koncentrace <1%) a inkubován po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Reakce je zahájena přidáním fluorescenčního peptidylového substrátu (konečná koncentrace 100 μΜ) do každé jamky, a poté je destička třepána na třepačce po dobu 5 sekund.
Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 420 nm) po dobu 10 minut a zvýšení fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka. Je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce.
Je potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85). Je vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05) s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislosti na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl jsou stanoveny s použitím lineární regrese.
Diferenciační test rozpustných proteinů lidských monocytárnich buněk THP-1 (test rozpustného proteinu THP-1
Mitogenní stimulace buněk THP-1 způsobuje diferenciaci na buňky podobné makrofágům s doprovodnou sekrecí nádorového nekrotického faktoru (TNF-α) a receptoru TNF (TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60) a interleukinu-8 (IL-8), spolu s dalšími proteiny. Kromě toho, nestimulované THP-1 buňky ztrácejí v průběhu času expresi obou receptorů p75/80 a p55/60. Uvolnění na membráně navázaného TNF-α a možná TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60, ale ne IL-8, je zprostředkováno enzymem nazývaným enzym konvertující TNF-α nebo TÁCE. Tento test může být použit pro průkaz buď inhibičního nebo stimulačního účinku ·· ·· • · · · · tt · · · ·· · ·· * • ······· · · · · · * tttttt · · · ··· •tt · ·· ···· ·· ···· ·· · • ·
136 sloučenin na enzym TÁCE a jakéhokoliv cytotoxického působení sloučenin.
(z ATCC) jsou z buněčné linie lidských byly získány z periferní krve pacienta starého jeden rok s akutní monocytovou být pěstovány v tkáňové kultuře a buňky podobné makrofágům stimulací
Buňky THP-1 monocytů, které mužského leukémií.
diferenciovány s mitogeny.
Pro provádění pohlaví
Mohou na testu byly buňky THP-1 zásobního roztoku z ATCC, který byl pěstován předem, a pak opět zmražen v množství 5 x 10 /ml/lahvičku. Jedna lahvička byla nasazena do baňky T25 se 16 ml média RPMI-1640 s glutamaxem (Gibco), obsahujícího 10% fetální bovinní sérum, 100 jednotek/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu a 5 x 10’5 M 2-merkaptoethanolu (médium THP-1). Každá lahvička buněk byla pěstována přibližně dva týdny před použitím v testu, a poté byly buňky použity pouze 4 až 6 týdnů pro screening sloučenin. Buňky byly dále pěstovány v pondělí a čtvrtky do koncentrace 1 nasazovaný ze x 105/ml.
Pro provádění testu byly buňky THP-1 inkubovány společně na 24 jamkové destičce s 50 ml/jamku zásobního roztoku 24 mg/ml lipopolysacharidu (LPS) (Calbiochem Lot č. B13189) ve 37 °C v 5% CO2 v koncentraci 1,091 x 106 buněk/ml (1,1 ml/jamku) celkem 24 hodiny. Současně bylo naneseno do příslušných jamek 50 ml/jamku léčiva, vehikula nebo média THP1 za vzniku konečného objemu 1,2 ml/jamku. Standardy a testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO v koncentraci 36 mM a odtud ředěny na příslušné koncentrace v médiu THP-1 a přidány do jamek na začátku Ínkubačního období za vzniku konečné koncentrace 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM a 100 nM. Expozice buněk DMSO byla omezena 0,1% konečnou koncentrací. Do pokusu byly zahrnuty jamky s pozitivními kontrolami, do kterých byl přidán mitogen, ale ne žádné
137 léčivo. Byly také zahrnuty kontrolní jamky s vehikulem, které byly totožné s jamkami pozitivních kontrol, s výjimkou, že byl přidán DMSO za vzniku konečné koncentrace 0,083%. Do pokusu byly zahrnuty jamky s negativními kontrolami, které obsahovaly vehikulum, ale k buňkám nebyl přidán žádný mitogen nebo léčivo. U sloučenin může být hodnocen jejich účinek na bazální (nestimulovanou) ztrátu exprese receptoru nahrazením LPS médiem THP-1 v množství 50 ml/jamku. Destičky byly umístěny do inkubátoru nastaveného na 5% CO2 a na 37 °C. Po 4 hodinách inkubace bylo odstraněno 300 ml/jamku supernatantu tkáňové kultury (TCS) pro použití v testu ELISA s TNF-α. Po 24 hodinách inkubace bylo odstraněno TCS v množství 700 ml/jamku a použito pro analýzu v testech ELISA s TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 a IL-8.
Kromě toho byly ve 24 hodinových intervalech a v každé ošetřené skupině sbírány buňky resuspendováním v médiu THP-1 v množství 500 μΐ/jamku a přeneseny do zkumavek FACS. Do každé zkumavky byly přidány 2 ml 0,5 mg/ml zásobního roztoku propidiumjodidu (PI) (Boehringer Mannheim kat. č. 1348639). Vzorky byly zpracovány na přístroji pro průtokovou cytometrii Becton Dickinson FaxCaliber FLOW a množství barvení vychytané každou buňkou bylo měřeno ve vlnové délce vzdáleného červeného světla (FL3). Pouze buňky s narušenou membránou (mrtvé nebo umírající) mohou vychytávat PI. Procento živých buněk je vypočteno z počtu buněk neobarvených PI, děleného celkovým počtem buněk ve vzorku. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro srovnaný skupinu s hodnotami stimulovanou (pozitivní kontrola skupiny ošetřené léčivem byly životaschopnosti vypočtenými pro mitogenem a ošetřenou vehikulem s vehikulem), aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině. Tato hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.
• ·
138
Množství rozpustného TNF-α, TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60 a IL-8 v TCS buněčných kultur THP-1 byla získána s komerčně dostupnými testy ELISA od firmy R&D Systems extrapolací ze standardní křivky vytvořené se standardy ze souprav. Počty buněk, které buď vychytaly nebo vyloučily PI, byly měřeny na přístroji pro průtokovou cytometrii a vizualizovány histogramy s použitím komerčně dostupného software Cytologie pro každou ošetřenou skupinu včetně všech kontrol.
Biologická variabilita velikosti odpovědi buněčných kultur THP-1 vyžadovala, aby pokusy byly srovnány na základě procentové změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem pro každou koncentraci léčiva. Procento změny každého rozpustného proteinu vyhodnocené proti pozitivní kontrole s vehikulem bylo vypočteno pro každou koncentraci sloučeniny podle následujícího vzorce:
pg/ml (slouč.) - pg/ml (poz. k. s vehik.) % změny =_ x 100 pg/ml (poz. k. s vehik.) - pg/ml (neg. k. s vehik.)
Ve studiích s rozpustnými proteiny (TNF-α, p75/80, p55/60, IL-8) za stimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Ve studiích s rozpustnými proteiny (reeeptory p75/80 a p55/60) za nestimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem podle následujícího vzorce:
pg/ml (slouč. neg. K.) - pg/ml (neg. k. s vehik.) % změny =____ x 100 pg/ml (neg. k. s vehik.)
99 • « ·
139
Pro každou sloučeninu byly vypočteny hodnoty IC50 analýzou nelineární regresí s použitím software vyrobeného na objednávku používajícího statistický soubor programů JUMP.
Ve studiích životaschopnosti buněk byla určována životaschopnost (nevychytávání PI) sloučeného obsahu ze dvojice jamek a výsledky byly vyjádřeny jako % změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro skupiny ošetřené sloučeninami byly srovnány s hodnotou životaschopnosti vypočtenou pro pozitivní kontrolu s vehikulem, aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině, jak uvedeno níže. Hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.
% živých buněk (sloučenina) % změny = _ ___ -1 χ 100 % živých buněk (poz. k. s vehik.)
Seznam použité literatury:
Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I. and Gullberg, U. , Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor form, Lymphokine Cytokine Res., 13, 203-211, 1994.
Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R. and Granger, G., The regulation of TNF mRNA syntéza, membrane expression and release PMA- and LPSstimulated human monocytic THP-1 cells in vitro, Cellular Immun., 138, 1-10, 1991.
Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno,
T. and Tada, K., Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1)., Int. J. Cancer.
26, 1711-176, 1980.
• · · · » » · • · • 9 «
140
Výsledky ín vitro inhibice metaloproteináz mezibuněčné hmoty uvedené výše, inhibice TÁCE a standardních farmakologických testů THP jsou uvedeny v tabulce 1 níže.
Tabulka 1:
Příklad č. TÁCE ICso* THP @3 MMP1 ICscf MMP9 IC50 d MMP13 IC50 a
1 65 46¾ 3,3 385 155
2 82 68% 2,57 164 39,6
3 55 34% 9 280 90
4 90 25% 2,6 148 47,3
5 188 30% 0,3 400 180
6 393 NT 32,9% 58,9% 60%
7 123 21 % 2,5 225 59,4
8 195 21 % 4,7 218 72
9 166 12% 2,1 96,2 35,2
10
11 98 7% 0,143 5,8 3,1
12 41,8% +58 15 1000 1500
13 882 +69% 10 2000 800
14 67% NT 26% 21% 32%
15 38% NT 24% 25% 24%
16 46% NT 10 2056 1465
17 139 0 10 2296 946
18 11,4 45% 10 1276 98
19 74 4% 10 10000 1321
20 30,1 47% 2643 nM 568 121
21 509 6% > 10 3504 858
22 48,4% 5% > 10 1814 1076
23 86,2 62% 3206 nM 160 64,4
24 180 41% 5671 nM 2078 463
25 695 3% > 10 2740 1177
26 136 63% 1994 nM 25,1 22,1
27 168 13% > 10 1542 426
28 150 13% 106 nM 15,4 5,3
29 127 13% 91 nM 16 4,7
30 102 0 >10 5899 2911
31 314 8 >10 >10000 >10000
32 100 0 >10 >10000 2752
33 327 8 >10 -5000 -10000
34 33 68 -10 1393 102
35 57 14 >10 >10000 -10000
36 4,8 58 3,9 2828 380
37 18 NT 8,6 8575 1024
38 19 53 -10 1443 279
· • 4 4 » φ
Φ Φ (1 · • · * 1 • · 4 Φ *
ΦΦΦΦ* Φ * * · * · • · ·
141
Přiklad č. TACE ICso THP @3 Mb MMP1 IC50 c MMP9 IC50 a MMP13 ICso
39 11 NT 3,77 4275 809
40 63 41 0,707 425 36
41 37 60 2,677 1121 254
42 12 78% -10 >10000 1627
43 13 66 -10 >10000 1640
44 56 49 35% 50,6% 2381
45 25 48 3,8 3584 423
46 105 NT NT NT 55,6%
47 227 NT NT NT 275
48 66 NT NT NT 1035
49 32,6 NT NT NT 1727
50 18,3 NT NT NT 352
51 21,5 NT NT NT 403
52 41,8 NT NT NT 3710
53 20,8 NT NT NT 1165
54 32,2 NT NT NT 104
55 70,7 NT NT NT 600
56 31,1 NT NT NT 3,2
57 694 NT NT NT 458
58 21,1 NT NT NT 179
59 53,3 NT NT NT 11,2
60 38,4 NT NT NT 8,0
61 56,4 NT NT NT 575
62 64,6 NT NT NT 64,6
63 66,6 NT NT NT 2229
64 47 30 4,076 560 136
65 73 3 3,532 448 105
66 106 73 2,768 430 81
67 72 18 2,028 853 345
68 77 10 2,249 1333 503
69 115 14 3,999 1246 499
70 87 62 2,963 639 113
71 113 14 3,117 811 183
72 221 56 4,157 1211 369
73 NT NT NT NT NT
74 132 39 4,338 963 287
75 134 -4 2,588 1951 284
76 201 26 4,503 7886 4019
77 114 52 2,187 149 349
78 64,5 64 1,051 364 73,7
79 70 83 2,420 129 50,6
80 90 -7 186 122 40
81 277 25 1,877 1035 593
82 135 16 257 125 62
a ηΜ nebo % inhibice ·· ·· • » ·
142 b = % inhibice c = M nebo % inhibice, není-li uvedeno jinak
Na základě výsledků získaných ve standardních farmakologických testech popsaných výše, bylo prokázáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory enzymů MMP-1, MMP-9, MMP-13 a enzymu konvertujícího TNF-α (TÁCE) a jsou tudíž použitelné pro léčení chorobných stavů, jako je například artritida, nádorové metastázy, tkáňové ulcerace, abnormální hojení ran, nemoci periodontu, rejekce štěpu, rezistence na inzulín, choroby kostí a infekce HIV.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také použitelné pro léčbu nebo inhibici patologických změn zprostředkovaných metaloproteinázami mezibuněčné hmoty, jako je například ateroskleróza, tvorba aterosklerotického plátu, zúžení koronární trombózy rupturou aterosklerotického plátu, restenóza, osteopenie zprostředkované MMP, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí kůže, angiogeneze, nádorové metastázy, růst nádorů, osteoartritida, revmatoidní artritida, septická artritida, ulcerace rohovky, proteinurie, aneurysma aorty, degenerativní poškození chrupavky po traumatickém poranění kloubu, demyelinizačni onemocnění ; nervového systému, cirhóza jater, onemocnění ledvinných glomerulů, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětlivá onemocnění střev, makulární degenerace se vztahem k věku, diabetická retinopatie, proliferativní vitreoretinopatie, retinopatie nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjógrenúv syndrom, myopie, nádory oka, oční angiogeneze/neovaskularizace a rejekce štěpu rohovky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány čisté nebo s farmaceutickým nosičem pacientovi, který to potřebuje. Farmaceutický nosič může být pevný nebo tekutý.
• » • · ♦ * • 9 ·· • · · * • · * • · · « « « · C · « ·
143
Vhodné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou také působit jako aromatizační činidla, lubrikanty, solubilizační činidla, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky, pomocné komprimační látky, pojivá nebo rozvolňovadla tablet nebo obalovací látky. V prášcích je nosič jemně mletá pevná látka, která je ve směsi s jemně mletou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka smíchána ve vhodném poměru s nosičem majícím nezbytné kompresní vlastnosti a slisována na požadovaný tvar a velikost. Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosfát vápenatý, stearát hořečnatý, talek, sacharidy, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, polyvinylpyrolidin, vosky s nízkým bodem tání a iontoměničové pryskyřice.
Tekuté nosiče mohou být použity při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle tohoto vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném tekutém nosiči, jako je například voda, organické rozpouštědlo, směs obou nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Tekutý nosič může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva, jako například solubilizační činidla, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromatizační činidla, suspendující činidla, zahušúovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo regulátory osmózy. Vhodné příklady tekutých nosičů pro perorální a parenterální podávání zahrnují vodu (obsahující zejména aditiva, jak jsou uvedená výše, např., deriváty celulózy, výhodně roztok karboxymethylcelulózy sodné), alkoholy (včetně jednosytných alkoholů a vícesytných alkoholů, např. glykolů) a jejich deriváty a oleje (např. frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální podávání může nosič také být olejnatý ester, jako je například ethyloleát a ·· · ·· ‘ · * * i ϊ « · « · · · · « 9 9 9 · » 9 9 9 * • 99 · · · · 99 «99»
144 isopropylmyristát. Sterilní tekuté nosiče byly použity ve sterilních tekutých přípravcích pro parenterální podávání.
Tekuté farmaceutické přípravky, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze, mohou být použity například pro intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky mohou také být podávány intravenózně. Při perorálním podávání mohou přípravky být buď v tekuté nebo pevné formě.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány rektálně ve formě běžných čípků. Pro podávání intranazálním způsobem nebo intrabronchiální inhalací či insuflací, mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do vodného nebo částečně vodného roztoku, který pak může být použit ve formě aerosolu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být podávány transdermálně při použití transdermální náplasti obsahující účinnou sloučeninu a nosič, který je vůči aktivní sloučenině inertní, pro kůži není toxický a umožňuje aplikaci agens pro systémovou absorpci do krevního oběhu prostřednictvím kůže. Nosič může také mít celou řadu forem, jako jsou například krémy a masti, pasty, gely a okluzní systémy. Krémy a masti mohou být viskózní tekuté nebo polotuhé emulze typu buď olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty složené z absorpčních prášků dispergovaných v petrolatum nebo hydrofilním petrolatum obsahující účinnou složku mohou být také vhodné. Celá řada okluzních systémů může být použita pro uvolnění účinné složky do krevního oběhu, jako je například semipermeabilní membrána pokrývající rezervoár obsahující účinnou složku s nosičem nebo bez něj nebo matrici obsahující účinnou složku. Další okluzní systémy jsou známy v literatuře.
Dávkování použité v léčení specifického pacienta trpícího chorobným stavem závislým na MMP nebo TÁCE musí být subjektivně určeno ošetřujícím lékařem. Uznávané proměnné zahrnují závažnost dysfunkce a hmotnost, věk a charakter
145 <* * «· ·· ·♦ *· • · · · · · * · ····*·· * · « « ···· ·· «»·» reakce pacienta. Léčeni obecně začíná dávkami menšími, než je optimální dávka sloučeniny. Potom je dávka zvyšována, dokud není dosaženo optimálního účinku za daných podmínek. Přesné dávky pro perorální, parenterální, nazální nebo intrabronchiální podávání budou určeny ošetřujícím lékařem na základě zkušenosti s jednotlivými léčenými pacienty a se standardními lékařskými principy.
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové lékové formě, např. jako tablety nebo tobolky. V této formě je přípravek dále rozdělen na jednotkové dávky obsahující příslušná množství účinné složky, jednotková léková forma může být v baleních, jako například zabalené prášky, lahvičky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo sáčky obsahující tekutiny. Jednotková léková forma je například samotná tobolka nebo tableta nebo v každém balení je odpovídající počet lékových forem.

Claims (7)

  1. Ri je vodík, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující
  2. 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloheteroalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku,
    R2 a R3 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN nebo skupina -CCH, R7 je vodík, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(O)-Rlř skupina -SO2-Ri, skupina -C(O)-NHRi, skupina -C(O)NR5R6, skupina -C (0) RiNR5Rs, skupina -C(O)-ORi, skupina -C(NH)-NH2.
    Rs a R6 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo cykloheteroalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, a a a · · · · * · * · a a a · · · · · * · · • a · a ·· · * · · • ·····>· a * ·· · * a a a a a a · · · • a a a a a··· · * a · a a
    147
    Rs, R9, Rio a Rn jsou každý, nezávisle, vodík, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloheteroalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 18 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 18 atomů uhlíku, za podmínky, že jeden z párů R8 a R9, R9 a Ri0 nebo Ri0 a RX1, spolu s atomem nebo atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří cykloalkylový kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloheteroalkylový kruh obsahující 4 až 8 atomů uhlíku,
    R12 je vodík, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloheteroalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    A je 0, S, skupina SO, skupina S02, skupina NR7 nebo skupina CH2,
    X je 0, S, skupina SO, skupina S02, skupina NR7 nebo skupina CH2,
    Y je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, za podmínky, že A a X se nevážou k sousedním atomům z Y, a n je 0 až 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Sloučenina podle nároku 1 kde Y je fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, furanylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina nebo thiadiazolylová skupina. 3. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, která
    zahrnuje sloučeniny:
    hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, • 0 * · · * • 0 0 » 0 · ·
    0 0 ·
    0 0 0»
    148 hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-chlorbenzyl) -piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid l-benzyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin -4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl) -piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-okt-2-ynyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-fluorbenzyl) -piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl) -piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl) -piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-piperidin-4-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-[4-(4-morfolin-4-yl-but-2-ynyloxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, terc-butylester 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)-4-hydroxykarbamoylpiperidin-1-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxyfenylsulfanyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4- (4-but-2-ynyloxyfenylsulfanylmethyl)-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny, ft ft
    149 hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonylmethyl)-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfinylmethyl)-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny,
    4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid,
    1-benzyl-4-{[3 -(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid,
    4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-isopropyl-4-piperidinkarboxamid,
    4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinkarboxamid,
  3. 3-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-ethyl-N-hydroxy-3-piperidinkarboxamid ,
    3- {[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-1-(4-chlorbenzyl)-N-hydroxy-3 -piperidinkarboxamid, hydroxamid 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-l-(3-pentanyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-chlorbenzyl)-4-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfanyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát,
  4. 4- ({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]thio}methyl)-N-hydroxypiperidin-4-karboxamid, terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfinyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát,
    4 - [ [ [4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfinyl]methyl]-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid , ·· · »· • · ♦ · · • · · ♦ · · • · ···· · · · « · · · · ·· · ·· ·· ·· ♦ · · · • · * • · · • · * ·· ····
    150 terc-butyl-4-({[4-{but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-1-karboxylát, terc-butyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát, l-acetyl-4-[[[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-N-hydroxy-4 -piperidinkarboxamid, hydrochlorid 1-(2-butynyl)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulf onyl}methyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu,
    N-l-(terc-butyl)-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-4-hydroxy-l,4-[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl) -N-4-hydroxy-1,4-1]sulfonylJmethyl)-N-4-hydroxy-1,4-piperidindikarboxamid, methyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát, benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-4- [(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát, l-benzyl-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-4 -butynyloxy) fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-4-piperid i nkarboxami d,
    4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-1-[(2,2,5-trimethyl-l,3 -dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxamid,
    4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-1-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoyl]-4-piperidinkarboxamid, l-[amino(imino)methyl]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJ-methyl)-N-hydroxy-4-1]-4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-methyl)-N-hydroxy-4oxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamid,
    4-({[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-1-(4-hydroxy-2-butynyl)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-1-(4-hydroxy-2 -butyny1)-4-piperidinkarboxamid, trifluoracetát 4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-1-ethyl-N-hydroxypiperidin-4-karboxamidu, • · fefe fe • fe ·· > fefe <
    151 trifluoracetát 2-chlor-5-(chlormethyl)thiofen-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-1-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]-N-hydroxypiperidin-4-karboxamidu, trifluoracetát 4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonylJmethyl)-N-hydroxy-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-karboxamidu, trifluoracetát 4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(pyridin-3-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxamidu, l-benzoyl-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxypiperidin-4-karboxamid,
    4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(thien-2-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxamid,
    4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-l-ethyl-N-4-hydroxypiperidin-1,4-dikarboxamid,
    4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-4-hydroxy-N-l-fenylpiperidin-1,4-dikarboxamid,
    4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-l-,Ν-1-diethyl-N-4-hydroxypiperidin-l,4-dikarboxamid,
    4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(morfolin-4-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxamid,
    4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-4-hydroxy-N-l-methyl-N-l-fenylpiperidin-1,4-dikarboxamid, oktyl-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino )karbonyl]piperidin-1-karboxylát,
    4-methoxyfenyl-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-4-[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-l-karboxylát,
    4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(fenylsulfonyl)piperidin-4-karboxamid,
    4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-[(1-methyl-IH-imidazol-4-yl)sulfonyl]piperidin-4-karboxamid,
    1-[2-(benzylamino)acetyl]-4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]-sulfonyl}methyl)-N-hydroxypiperidin-4-karboxamid,
    4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-(2-morfolin-4-ylacetyl)piperidin-4-karboxamid,
    Β Β ΒΒΒ Β ΒΒΒ·
    Β Β
    152
    4-({[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfonyl}methyl)-N-hydroxy-1-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]piperidin-4-karboxamid, hydroxamid l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin- 4 -karboxylové kyseliny.
    hydroxamid l-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4 -karboxylové kyseliny, hydroxamid 1-(4-methoxybenzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny,
    4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(pyrolidin-1-karbonyl)-4-piperidinkarboxamid, ethyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-4-[(hydroxyamino)-karbonyl]-1-piperidinkarboxylát,
    4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(trifluormethyl)sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid,
    4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(3-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinkarboxamid,
    4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-(2-thienylkarbonyl) -4-piperidinkarboxamid,
    4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid,
    4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-1-[(2,2,5-trimethyl-l, 3-dioxan-5-yl)karbonyl]-4-piperidinkarboxamid, terc-butyl-4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylát, hydrochlorid 4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-p iperidinkarboxamidu, hydrochlorid methyl-({4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl} -4-[(hydroxyamino)karbonyl]-l-piperidinyl}methyl)benzoátu, hydrochlorid 4-({4-{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl} - 4-[(hydroxyamino)karbonyl]-l-piperidinyl}methyl)benzoové kyseliny, hydrochlorid 1-[4-(aminokarbonyl)benzyl]-4-{[4-(2-butynyloxy)-fenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu, • 9 · 99 99 9« 99
    99« 0 90 # ··9 0
    9 9·· 99 · 99 · • 9 9999 999 9*99 9
    999 999 «99 ·« · 09 0000 00 0000
    153 terc-butyl-4-{[4-(but-2-ynyloxy)fenyl]sulfinyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]piperidin-l-karboxylát, hydrochlorid hydroxamidu 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfinyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny, a hydrochlorid hydroxamidu 1-(4-brombenzyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfinyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, a jejich farmaceutické soli.
    4. Způsob inhibice patologických změn zprostředkovaných enzymem konvertujícím TNF-α (TÁCE) u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny mající vzorec I, jak je definován v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Způsob podle nároku 4vyznačující se tím, že léčený chorobný stav je revmatoidní artritida, rejekce štěpu, kachexie, zánět, horečka, rezistence na inzulín, septický šok, městnavé srdeční selhání, zánětlivé onemocnění centrální nervový systém, zánětlivá onemocnění střev nebo infekce HIV.
  6. 6. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu mající vzorec I, jak je definován v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
  7. 7. Způsob výroby sloučenin vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje jeden z následujících kroků:
    a) reakci sloučeniny vzorce • · »·
    99 99 kde η, X, Y, A, Ri, R2, R3, Rs, definováno v nároku 1, nebo její sloučeninou vzorce
    Rg, R10 a R11 jsou, jak je o reaktivního derivátu, se
    R12NHOH kde R12 je, jak je definováno v nároku 1, za vzniku sloučeniny vzorce I, nebo
    b) odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce:
    NR12OR30 kde η, X, Y, A, Ri, R2, R3, Rs, R9, R10, R11 a R12 jsou, jak je definováno v nároku 1, a R30 je vhodná chránící skupina, jako je například t-butylová skupina, benzylové skupina a trialkylsilylová skupina, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I nebo
    c) odštěpení pryskyřice nesoucí derivát hydroxamátu obsahující skupinu
    155 kde η, X, Y, A, Rx, R2/ R3, R8, Rg, R10 a Rn jsou, jak je definováno v nároku 1, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde RX2 je vodík, nebo
    d) rozštěpení směsi (např. racemátů) opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce I, aby se izoloval jeden enantiomer nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomerů nebo diastereomerů, nebo
    e) acidifikace bazické sloučeniny vzorce I farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli, nebo
    f) konverze sloučeniny vzorce I, která má reaktivní substituční skupinu nebo místo, na sloučeninu vzorce I, která má odlišnou substituční skupinu nebo místo.
CZ20012711A 1999-01-27 2000-01-27 Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu, jejich příprava a jejich pouľití jako inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MMP) a inhibitorů enzymu konvertujícího TNF-alfa (TACE) CZ20012711A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23803899A 1999-01-27 1999-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012711A3 true CZ20012711A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=22896246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012711A CZ20012711A3 (cs) 1999-01-27 2000-01-27 Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu, jejich příprava a jejich pouľití jako inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MMP) a inhibitorů enzymu konvertujícího TNF-alfa (TACE)

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JP2002535390A (cs)
KR (1) KR20010101732A (cs)
AR (1) AR035312A1 (cs)
AT (1) ATE309986T1 (cs)
AU (1) AU769418B2 (cs)
CA (1) CA2356313A1 (cs)
CZ (1) CZ20012711A3 (cs)
DE (1) DE60024056D1 (cs)
EA (1) EA200100806A1 (cs)
HU (1) HUP0200223A3 (cs)
IL (1) IL144345A0 (cs)
NZ (1) NZ512566A (cs)
ZA (1) ZA200105222B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060058350A1 (en) * 2002-12-26 2006-03-16 Carna Biosciences, Inc. Alkynyl-substituted azasugar derivative and drug containing the same as the active ingredient
CN101595107A (zh) * 2006-06-30 2009-12-02 先灵公司 能提高p53活性的有取代哌啶及其用途
NZ589492A (en) * 2008-06-02 2012-06-29 Cipla Ltd Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001513771A (ja) * 1997-02-27 2001-09-04 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのｎ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリール、またはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド
ID25639A (id) * 1998-02-19 2000-10-19 American Cyanamid Co Alkil, aril atau heteroarilamida tersubstitusi n-hidroksi-2-(alkil, aril, atau heteroaril sulfanil, sulfinil atau sulfonil)-3 sebagai inhibitor matriks mataloproteinase

Also Published As

Publication number Publication date
AU2630500A (en) 2000-08-18
ATE309986T1 (de) 2005-12-15
AR035312A1 (es) 2004-05-12
AU769418B2 (en) 2004-01-29
NZ512566A (en) 2004-02-27
CA2356313A1 (en) 2000-08-03
ZA200105222B (en) 2002-09-25
HUP0200223A2 (en) 2002-06-29
EA200100806A1 (ru) 2002-08-29
IL144345A0 (en) 2002-05-23
HUP0200223A3 (en) 2002-12-28
JP2002535390A (ja) 2002-10-22
KR20010101732A (ko) 2001-11-14
DE60024056D1 (de) 2005-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
AU766792B2 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU775701B2 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
JP2003528079A (ja) 複素環式側鎖含有メタロプロテアーゼ阻害剤
US6358980B1 (en) Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
NO314302B1 (no) Matriksmetalloproteinase-inhibitorer, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding
CZ300295B6 (cs) Cyklické aminoderiváty
CZ20013038A3 (cs) Aromatická sulfonhydroxamová kyselina, inhibitor metaloproteázy
JP2004513063A (ja) 細胞接着阻害抗炎症および免疫抑制化合物
WO2003007954A2 (en) Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
AU4971800A (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
CZ20012707A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu jako inhibitory TACE
US6753337B2 (en) Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
CZ20012711A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu, jejich příprava a jejich pouľití jako inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MMP) a inhibitorů enzymu konvertujícího TNF-alfa (TACE)
US6683078B2 (en) Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
US6794511B2 (en) Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
MXPA01007573A (en) Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors